Zercepac 150 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 60 mg, humanizovanou IgGl monoklonální protilátku, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk (z ovarií čínského křečíka) a purifikována pomocí afinitní a iontově výměnné chromatografie, včetně specifického procesu inaktivace a odstranění virů. Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg, humanizovanou IgGl monoklonální protilátku, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk (z ovarií čínského křečíka) a purifikována pomocí afinitní a iontově výměnné chromatografie, včetně specifického procesu inaktivace a odstranění virů. Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420 mg, humanizovanou IgGl monoklonální protilátku, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk (z ovarií čínského křečíka) a purifikována pomocí afinitní a iontově výměnné chromatografie, včetně specifického procesu inaktivace a odstranění virů. Rekonstituovaný roztok Zercepac obsahuje trastuzumabum 21 mg/ml. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna 60mg lahvička obsahuje 0,24 mg polysorbátu 20. Jedna 150mg lahvička obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20. Jedna 420mg lahvička obsahuje 1,7 mg polysorbátu 20. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Bílý až světle žlutý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Karcinom prsu Metastazující karcinom prsu Přípravek Zercepac je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu:

v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 režimy chemoterapie. Předchozí chemoterapie musela zahrnovat alespoň antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které nejsou tyto látky vhodné. Pacienti s pozitivitou hormonálních receptorů museli rovněž podstoupit neúspěšnou hormonální léčbu, s výjimkou pacientů, pro které není hormonální léčba vhodná.

v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná.

v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění.

v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, které dosud nebyly léčené trastuzumabem.

Časný karcinom prsu Přípravek Zercepac je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu:

po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní) (viz bod 5.1).

po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem.

v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu.

v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Zercepac v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění (včetně inflamatorního) nebo nádoru > 2 cm v průměru (viz body 4.4 a 5.1).

Přípravek Zercepac má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, jejichž nádory mají buď zvýšenou expresi HER2 nebo vykazují amplifikaci genu HER2 stanovenou přesnou a ověřenou metodou (viz body 4.4 a bod 5.1). Metastazující adenokarcinom žaludku Přípravek Zercepac v kombinaci s kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění. Přípravek Zercepac má být podáván pouze pacientům s metastazujícím karcinomem žaludku, jejichž nádory mají zvýšenou expresi HER2 definovanou jako IHC 2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem 3

SISH nebo FISH nebo IHC 3+ výsledek. Je třeba použít přesné a ověřené testovací metody (viz body 4.4 a bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je nezbytné provést testování HER2 (viz body 4.4 a bod 5.1). Léčba přípravkem Zercepac má být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické chemoterapie (viz bod 4.4), přípravek má podávat pouze zdravotnický pracovník. Přípravek Zercepac k intravenóznímu podání není určený k subkutánnímu podání a smí být podán pouze intravenózní infuzí. Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a podávaný lék je přípravek Zercepac (trastuzumab) a nikoliv jiný přípravek obsahující trastuzumab (např. trastuzumab emtansin nebo trastuzumab deruxtecan). Dávkování Metastazující karcinom prsu Třítýdenní režim Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky. Týdenní režim Doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Zercepac je 4 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka přípravku Zercepac je 2 mg/kg tělesné hmotnosti 1x za týden, zahajuje se jeden týden po podání nasycovací dávky. Podávání v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem V pivotních studiích (H0648g, M77001) byl paklitaxel nebo docetaxel podáván jeden den po první dávce trastuzumabu (informace o dávkování – viz Souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro paklitaxel nebo docetaxel) a okamžitě po každé následující dávce trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Podávání v kombinaci s inhibitorem aromatázy V pivotní studii (BO16216) byly trastuzumab a anastrozol podávány od prvního dne. Nebyla stanovena žádná omezení týkající se relativního načasování podání trastuzumabu a anastrozolu (dávkování viz SmPC pro anastrozol nebo další inhibitory aromatázy). Časný karcinom prsu Třítýdenní a týdenní režim V třítýdenním režimu je doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Zercepac 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka přípravku Zercepac je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky. V týdenním režimu (úvodní nasycovací dávka 4 mg/kg následovaná dávkou 2 mg/kg každý týden) souběžně s paklitaxelem po chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem. Dávkování kombinovaných režimů chemoterapie viz bod 5.1.

Metastazující adenokarcinom žaludku Třítýdenní režim Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky. Karcinom prsu a adenokarcinom žaludku Trvání léčby Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu nebo s metastazujícím adenokarcinomem žaludku mají být léčeni přípravkem Zercepac do progrese onemocnění. Pacienti s časným karcinomem prsu mají být léčeni přípravkem Zercepac po dobu 1 roku nebo do rekurence onemocnění, pokud k rekurenci dojde dříve; u časného karcinomu prsu není doporučeno prodlužování léčby po dobu delší než 1 rok (viz bod 5.1). Snížení dávky V průběhu klinických studií nebylo prováděno žádné snižování dávky přípravku Zercepac. Léčba může pokračovat v průběhu období reverzibilní, chemoterapií navozené myelosuprese, avšak v takovém případě je nutné pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich nerozvíjejí komplikace neutropenie. Informace týkající se snižování dávek nebo dočasného přerušení podávání paklitaxelu, docetaxelu nebo inhibitoru aromatázy jsou uvedeny v SmPC příslušného přípravku. Pokud procento ejekční frakce levé komory (LVEF) poklesne o ≥ 10 procentních bodů od vstupního vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF nebo pokud hodnoty dále klesají nebo pokud se objeví příznaky městnavého srdečního selhávání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby přípravkem Zercepac, pokud u jednotlivého pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni. Vynechání dávky Jestliže pacient vynechal dávku přípravku Zercepac a od vynechané dávky uplynul jeden týden nebo méně, má být co nejdříve podána obvyklá udržovací dávka (2 mg/kg v týdenním režimu, 6 mg/kg v třítýdenním režimu). Nevyčkávejte do dalšího plánovaného cyklu. Následné udržovací dávky mají být podávány v odstupu 7 dní v týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním režimu. Pokud pacient vynechal dávku přípravku Zercepac a od vynechané dávky uplynulo více než jeden týden, má být co nejdříve podána opakovaná nasycovací dávka (4 mg/kg v týdenním režimu, 8 mg/kg v třítýdenním režimu) po dobu přibližně 90 minut. Následují udržovací dávky (2 mg/kg v týdenním režimu, 6 mg/kg v třítýdenním režimu) mají být podávány v odstupu 7 dní v týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním režimu. Zvláštní populace Studie zaměřené speciálně na posouzení farmakokinetiky u starších pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly prováděny. Farmakokinetické analýzy provedené u skupin pacientů podle věku a poruchy funkce ledvin neprokázaly vliv těchto faktorů na distribuci a vylučování trastuzumabu. Pediatrická populace Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Zercepac u pediatrické populace. Způsob podání Přípravek Zercepac je určen pouze k intravenóznímu podání. Nasycovací dávka se podává formou intravenózní infuze trvající 90 minut. Nepodávejte jako intravenózní injekci nebo bolus. Intravenózní infuze přípravku Zercepac má být podávána zdravotníky, kteří mají prostředky k řešení anafylaxe a má být dostupné záchranné vybavení. Pacienti musí být sledováni alespoň šest hodin po zahájení první

5. infuze a dvě hodiny po zahájení následných infuzí s ohledem na možnost vzniku horečky, třesavky

nebo dalších příznaků spojených s podáváním infuze (viz body 4.4 a bod 4.8). Přerušení nebo zpomalení infuze může napomoci při zvládání takových příznaků. Po ústupu příznaků může být infuze znovu zahájena. Pokud je úvodní nasycovací dávka dobře tolerována, následující dávky mohou být podávány infuzí trvající 30 minut. Návod k rekonstituci přípravku Zercepac k intravenóznímu podání před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na trastuzumab, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžká klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo dušnost vyžadující léčbu kyslíkem.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů (viz bod 5.1). V současné době nejsou k dispozici žádná data z klinických studií o opětovné léčbě, pokud byl pacientům přípravek Zercepac podáván již v rámci adjuvantní léčby. Kardiální dysfunkce Obecné faktory Pacienti léčení přípravkem Zercepac jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku městnavého srdečního selhávání (CHF) (II. – IV. stupně dle klasifikace New York Heart Association [NYHA]) nebo asymptomatické kardiální dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali trastuzumab samotný nebo v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Může se jednat o srdeční selhávání středně těžkého až těžkého stupně, které v některých případech vedlo až k úmrtí pacienta (viz bod 4.8). Zvýšená opatrnost je nutná též u pacientů se zvýšeným kardiálním rizikem, např. hypertenze, dokumentované onemocnění koronárních tepen, městnavé srdeční selhávání, ejekční frakce levé komory (LVEF) < 55 %, vyšší věk. U pacientů, u kterých je léčba přípravkem Zercepac plánována, především u těch, kteří již byli léčeni antracykliny a cyklofosfamidem (AC), má být provedeno základní kardiologické vyšetření zahrnující anamnézu a fyzikální vyšetření, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram a/nebo MUGA scan (multigated acquisition) nebo magnetickou rezonanci. Monitorování může napomoci identifikovat pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Kardiologické vyšetření stejné jako před zahájením léčby má být opakováno každé 3 měsíce v průběhu léčby a každých 6 měsíců po ukončení léčby po dobu 24 měsíců od posledního podání přípravku Zercepac. Před zahájením léčby přípravkem Zercepac je třeba pečlivě zhodnotit poměr rizika ku prospěchu léčby. Podle analýzy všech dostupných dat populační farmakokinetiky může trastuzumab přetrvávat v oběhu až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Zercepac (viz bod 5.2). U pacientů, kteří dostávají

6. antracykliny po ukončení léčby přípravkem Zercepac, může být zvýšené riziko kardiální dysfunkce.

Je-li to možné, má se lékař vyvarovat podání režimu s antracyklinem až po dobu 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Zercepac. Pokud jsou antracykliny podány, mají být pečlivě sledovány kardiální funkce pacienta. U pacientů, u kterých jsou po vstupním screeningovém vyšetření zjištěny kardiovaskulární problémy, má být zváženo podrobné kardiologické vyšetření. U všech pacientů mají být během léčby monitorovány kardiální funkce (např. každých 12 týdnů). Monitorování může napomoci identifikovat pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Pacienti, u kterých dojde ke vzniku asymptomatické kardiální dysfunkce, mohou mít užitek z častějšího monitorování (např. každých 6–8 týdnů). Pokud má pacient trvalý pokles funkce levé komory, avšak je stále bez příznaků, má lékař zvážit ukončení léčby, pokud není pozorován léčebný prospěch přípravku Zercepac. Bezpečnost pokračujícího nebo obnoveného podávání přípravku Zercepac u pacientů se vzniklou kardiální dysfunkcí nebyla prospektivně hodnocena. Pokud procento ejekční frakce levé komory (LVEF) poklesne o ≥ 10 procentních bodů od vstupního vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF, pokud hodnoty dále klesají nebo dojde ke vzniku městnavého srdečního selhávání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby přípravkem Zercepac, pokud u jednotlivého pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni. Pokud během léčby přípravkem Zercepac dojde k symptomatickému kardiálnímu selhávání, má být léčeno standardní léčbou městnavého srdečního selhání. U většiny pacientů v pivotních klinických studiích, u kterých došlo k městnavému srdečnímu selhání nebo asymptomatické kardiální dysfunkci, došlo ke zlepšení při standardní léčbě městnavého srdečního selhávání inhibitorem angiotensinkonvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátorem receptoru angiotensinu (ARB) a beta-blokátorem. Většina pacientů s kardiálními příznaky a známkami klinického prospěchu při léčbě trastuzumabem pokračovala v léčbě bez dalších klinických kardiálních příhod. Metastazující karcinom prsu Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu nemají být současně podávány přípravek Zercepac a antracykliny. Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeni antracykliny, jsou při léčbě přípravkem Zercepac rovněž vystaveni riziku kardiální dysfunkce, toto riziko je však nižší než při současném podávání přípravku Zercepac a antracyklinů. Časný karcinom prsu U pacientů s časným karcinomem prsu má být kardiologické vyšetření, jako před zahájením léčby, opakováno během léčby každé 3 měsíce a po jejím ukončení každých 6 měsíců po dobu 24 měsíců od posledního podání přípravku Zercepac. U pacientů léčených režimem chemoterapie s antracykliny je doporučeno další monitorování, a to ročně až po dobu 5 let od posledního podání přípravku Zercepac nebo déle, pokud je pozorován trvalý pokles ejekční frakce levé komory. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, s anginou pectoris vyžadující léčbu, dřívějším nebo stávajícím městnavým srdečním selháváním (stupně II-IV dle klasifikace NYHA), LVEF < 55 %, jinou kardiomyopatií, srdeční arytmií vyžadující léčbu, klinicky významným onemocněním srdečních chlopní, špatně kontrolovanou hypertenzí (při hypertenzi kontrolované standardní léčbou je léčba možná) nebo s perikardiálním výpotkem ovlivňujícím hemodynamiku, byli vyloučení z pivotních studií s trastuzumabem v adjuvantním nebo neoadjuvantním podání pacientům s časným karcinomem prsu. Léčba trastuzumabem proto nemůže být u takových pacientů doporučena. Adjuvantní léčba Při adjuvantní léčbě nemají být současně podávány přípravek Zercepac a antracykliny.

7. U pacientů s časným karcinomem prsu byla pozorována vyšší incidence symptomatických a

asymptomatických kardiálních příhod, pokud byl trastuzumab podáván po režimu chemoterapie s antracyklinem ve srovnání s režimem bez antracyklinu s docetaxelem a karboplatinou, a byla výraznější, pokud byl trastuzumab podáván souběžně s taxany než při sekvenčním podání po taxanech. Většina symptomatických kardiálních příhod se projevila během prvních 18 měsíců, a to bez ohledu na použitý režim. V jedné ze tří provedených pivotních studií, v níž byla k dispozici data s mediánem sledování 5,5 roku (BCIRG006), byl pozorován kontinuální vzestup kumulativní četnosti symptomatických kardiálních příhod nebo poklesu ejekční frakce levé komory až o 2,37 % u pacientů, kterým byl trastuzumab podáván souběžně s taxany po předchozí léčbě antracykliny, ve srovnání s přibližně 1 % ve dvou srovnávacích ramenech (antracyklin + cyklofosfamid následované taxanem a taxan, karboplatina a trastuzumab). Rizikové faktory kardiálních příhod identifikované ve čtyřech velkých adjuvantních studiích zahrnovaly vyšší věk (> 50 let), nízkou hodnotu LVEF (< 55 %) v úvodu, před zahájením nebo po zahájení léčby paklitaxelem, klesající hodnotu LVEF o 10-15 bodů, a předchozí nebo současné podávání antihypertenziv. U pacientů léčených trastuzumabem po dokončení adjuvantní chemoterapie bylo riziko kardiální dysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávkou antracyklinů podaných před zahájením léčby trastuzumabem a s indexem tělesné hmotnosti (BMI) >25 kg/m2. Neoadjuvantní a adjuvantní léčba U pacientů s časným karcinomem prsu vhodným k neoadjuvantní a adjuvantní léčbě má být přípravek Zercepac podáván souběžně s antracykliny jen u pacientů bez předchozí léčby chemoterapií a jen s režimy s nízkou dávkou antracyklinu, tj. maximální kumulativní dávky doxorubicinu 180 mg/m2 nebo epirubicinu 360 mg/m2. Pokud byli pacienti léčeni současně úplným režimem s nízkou dávkou antracyklinu a přípravkem Zercepac v neoadjuvantním podání, nemá být po operaci již podávána žádná další cytotoxická chemoterapie. V ostatních situacích je rozhodnutí o nutnosti další cytotoxické chemoterapie založeno na individuálních faktorech. Zkušenost s podáváním trastuzumabu souběžně s režimy s nízkou dávkou antracyklinů je v současné době omezena na dvě studie (MO16432 a BO22227). V pivotní klinické studii MO16432 byl trastuzumab podáván souběžně s neoadjuvantní chemoterapií, která sestávala ze tří cyklů doxorubicinu (kumulativní dávka 180 mg/m2). Incidence symptomatické kardiální dysfunkce v rameni s trastuzumabem byla 1,7 %. V pivotní studii BO22227 byl trastuzumab podán souběžně s neoadjuvantní chemoterapií, která sestávala ze čtyř cyklů epirubicinu (kumulativní dávka 300 mg/m2); při mediánu doby sledování delším než 70 měsíců byla v rameni a trastuzumabem pro intravenózní podání incidence městnavého srdečního selhávání 0,3 %. U pacientů ve věku nad 65 let jsou klinické zkušenosti omezené. Reakce spojené s infuzí a hypersenzitivní reakce Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, spojené s infuzí trastuzumabu, které zahrnovaly dušnost, hypotenzi, sípání, hypertenzi, bronchospazmus, supraventrikulární tachyarytmie, sníženou saturaci kyslíkem, anafylaxi, dechovou tíseň, kopřivku a angioedém (viz bod 4.8). Ke snížení rizika vzniku těchto příhod může být použita premedikace. Většina těchto příhod se projeví během 2,5 hodiny od zahájení první infuze. Objeví-li se reakce spojené s infuzí, je třeba infuzi přerušit nebo zpomalit a monitorovat pacienta, dokud příznaky neodezní (viz bod 4.2). Tyto příznaky mohou být léčeny analgetiky/antipyretiky jako jsou meperidin nebo paracetamol nebo antihistaminiky, např. difenhydraminem. U většiny pacientů došlo k vymizení těchto příznaků, a proto tito pacienti následně

8. dostali další infuze trastuzumabu. Závažné reakce byly úspěšně potlačeny podpůrnou léčbou

zahrnující kyslík, beta-agonisty a kortikosteroidy. Ve vzácných případech byly tyto reakce spojeny s klinickým průběhem končícím úmrtím pacienta. U pacientů s klidovou dušností v důsledku komplikací pokročilého nádorového onemocnění a doprovodných onemocnění může být zvýšené riziko úmrtí v souvislosti s reakcemi spojenými s infuzí. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti přípravkem Zercepac léčeni (viz bod 4.3). Byly hlášeny rovněž případy iniciálního zlepšení následovaného klinickou deteriorací a opožděné reakce s rychlou klinickou deteriorací. Případy úmrtí byly pozorovány během několika hodin až jednoho týdne po infuzi. Jen velmi vzácně došlo u pacientů k projevům příznaků reakce na infuzi a plicních příznaků po více než šesti hodinách od zahájení infuze trastuzumabu. Pacienti mají být upozorněni na možnost takových pozdních reakcí a instruováni, aby při vzniku příznaků kontaktovali svého lékaře. Plicní příhody V období po uvedení trastuzumabu na trh byly hlášeny závažné plicní příhody (viz bod 4.8). Tyto příhody měly občas za následek úmrtí pacienta. Dále byly zaznamenány případy výskytu intersticiální plicní nemoci, včetně plicních infiltrátů, akutního syndromu dechové tísně, pneumonie, pneumonitidy, pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a dechové nedostatečnosti. K rizikovým faktorům souvisejícím s intersticiální plicní nemocí patří předchozí nebo souběžná léčba s jinou protinádorovou terapií, o které je známo, že je spojena s výskytem intersticiální plicní nemoci, jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin a radioterapie. Tyto příhody mohou být součástí reakcí spojených s podáním infuze nebo k jejich výskytu může dojít později po podání přípravku. Zvýšené riziko plicních příhod bylo popsáno u pacientů s klidovou dušností, která vznikla jako následek pokročilé malignity a doprovázejících onemocnění. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti přípravkem Zercepac léčeni (viz bod 4.3). Je nutno věnovat pozornost výskytu pneumonitidy, zejména u pacientů souběžně léčených taxany. Pomocné látky se známým účinkem Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Polysorbát 20 Zercepac obsahuje 0,24 mg polysorbátu 20 v jedné 60mg lahvičce, což odpovídá 0,08 mg/ml (po rekonstituci 3,0 ml sterilní vody pro injekce). Zercepac obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20 v jedné 150mg lahvičce, což odpovídá 0,083 mg/ml (po rekonstituci 7,2 ml sterilní vody pro injekce). Zercepac obsahuje 1,7 mg polysorbátu 20 v jedné 420mg lahvičce, což odpovídá 0,085 mg/ml (po rekonstituci 20,0 ml sterilní vody pro injekce). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí. V klinických studiích nebyly pozorovány klinicky významné interakce mezi přípravkem Zercepac a souběžně podávanými léky. Vliv trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu naznačily, že expozice paklitaxelu a doxorubicinu (a jejich hlavních metabolitů 6-α hydroxyl-paklitaxelu a doxorubicinolu) nebyly ovlivněny přítomností trastuzumabu (nasycovací dávka

9. 8 mg/kg nebo 4 mg/kg intravenózně, následovaná 6 mg/kg každé 3 týdny nebo 2 mg/kg týdně intravenózně).

Trastuzumab nicméně může zvyšovat celkovou expozici jednoho z metabolitů doxorubicinu (7-deoxy13-dihydro-doxorubicinon). Biologická aktivita 7-deoxy-13-dihydro-doxorubicinonu a klinický význam tohoto zvýšení byly nejasné. Údaje z jednoramenné studie JP16003 s trastuzumabem (nasycovací dávka 4 mg/kg intravenózně a dále 2 mg/kg týdně intravenózně) a docetaxelem (60 mg/m2 intravenózně) u japonských žen s HER2pozitivním metastazujícím karcinomem prsu naznačily, že souběžné podávání trastuzumabu nemělo žádný vliv na farmakokinetiku docetaxelu při jednorázovém podání. Podstudie JP19959 studie BO18255 (ToGA) byla provedena u japonských mužů a žen s pokročilým adenokarcinomem žaludku za účelem zhodnocení farmakokinetiky kapecitabinu a cisplatiny při použití s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu. Výsledky této podstudie naznačily, že expozice biologicky aktivních metabolitů kapecitabinu (např. 5-FU) nebyla ovlivněna souběžně podávanou cisplatinou nebo souběžně podávanou cisplatinou plus trastuzumab. Kapecitabin samotný však při kombinaci s trastuzumabem vykazoval vyšší koncentrace a delší poločas. Údaje rovněž naznačily, že farmakokinetika cisplatiny nebyla ovlivněna souběžně podávaným kapecitabinem nebo souběžně podávaným kapecitabinem plus trastuzumabem. Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 u pacientů s metastazujícím nebo lokálně pokročilým neoperovatelným HER2-pozitivním karcinomem naznačily, že trastuzumab neměl žádný vliv na farmakokinetiku karboplatiny. Vliv cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu Porovnáním simulovaných koncentrací trastuzumabu v séru při léčbě samotným trastuzumabem (nasycovací dávka 4 mg/kg a dále 2 mg/kg týdně intravenózně) a pozorovaných koncentrací v séru japonských žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu (studie JP16003) nebyly nalezeny důkazy o farmakokinetickém vlivu souběžného podání docetaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických výsledků ze dvou studií fáze II (BO15935 a M77004) a jedné studie fáze III (HO648g), ve kterých byly pacientky léčeny souběžně trastuzumabem a paklitaxelem, a ze dvou studií fáze II, v nichž byl trastuzumab podáván samostatně (WO16229 a MO16982), provedených u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, ukazuje, že individuální a průměrné koncentrace trastuzumabu v ustáleném stavu se lišily v rámci jednotlivých studií a mezi studiemi, avšak nebyl pozorován jasný vliv souběžně podávaného paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických údajů trastuzumabu ze studie M77004, ve které byly ženy s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu léčeny souběžně trastuzumabem, paklitaxelem a doxorubicinem, s farmakokinetickými údaji trastuzumabu ze studií, ve kterých byl trastuzumab podáván samostatně (H0649g) nebo v kombinaci s antracyklinem plus cyklofosfamidem nebo paklitaxelem (studie H0648g), naznačily, že doxorubicin a paklitaxel nemají žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu. Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 naznačily, že karboplatina neměla žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu. Nezdá se, že by souběžné podávání anastrozolu ovlivňovalo farmakokinetiku trastuzumabu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Zercepac a 7 měsíců po jejím ukončení používaly účinnou antikoncepci (viz bod 5.2). Těhotenství

10. Reprodukční studie byly prováděny u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x

vyšší než týdenní udržovací dávka trastuzumabu k intravenóznímu podání 2 mg/kg u člověka, a tyto studie neprokázaly žádné ovlivnění fertility nebo poškození plodu. Byl pozorován placentární přestup trastuzumabu v průběhu časného (20. – 50. den gestace) a pozdního (120. – 150. den gestace) období fetálního vývoje. Není známo, zda může trastuzumab ovlivnit reprodukční kapacitu. Vzhledem k tomu, že z reprodukčních studií na zvířatech nelze přesně předvídat odpověď u člověka, měl by být trastuzumab podáván v době těhotenství, pouze pokud potenciální prospěšnost léčby pro matku převáží potenciální riziko pro plod. Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen léčených trastuzumabem zaznamenány případy výskytu poruchy fetálního růstu a/nebo funkcí ledvin ve spojení s oligohydramnionem, v některých případech provázené s životem neslučitelnou hypoplasií plic plodu. Ženy, které otěhotní, mají být informovány o možném poškození plodu. Pokud je přípravkem Zercepac léčena těhotná žena nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby přípravkem Zercepac nebo v následujících 7 měsících po poslední dávce přípravku Zercepac, měla by být pečlivě sledována multidisciplinárním týmem. Kojení Studie prováděné u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než týdenní udržovací dávka trastuzumabu pro intravenózní podání 2 mg/kg u člověka od 120. do 150. dne těhotenství, prokázaly, že trastuzumab je po porodu vylučován do mléka. Přítomnosttrastuzumabu in utero a přítomnost trastuzumabu v séru opičích mláďat nebyla spojena s žádnými nežádoucími účinky na jejich růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda se trastuzumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG je vylučován do mateřského mléka a potenciál pro poškození kojence není znám, ženy v průběhu léčby a ještě 7 měsíců po poslední dávce nemají kojit. Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zercepac má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem Zercepac se může vyskytnout závrať a spavost (viz bod 4.8). Pacientům s příznaky spojenými s podáváním infuzí (viz bod 4.4) má být doporučeno, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu K nejzávažnějším a/nebo nejčastějším dosud hlášeným nežádoucím účinkům při podání trastuzumabu patří kardiální dysfunkce, reakce související s infuzí, hematologická toxicita (zejména neutropenie), infekce a plicní nežádoucí účinky. Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky V tomto bodě byly použity následující kategorie frekvence výskytu: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti. V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití trastuzumabu pro intravenózní podání samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích a v rámci postmarketingového sledování. Všechny uvedené termíny jsou zařazeny dle nejvyššího výskytu v pivotních klinických studiích. Termíny hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty v tabulce 1. 11

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při léčbě trastuzumabem k intravenóznímu podání v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích (n = 8368) a v rámci postmarketingového sledování Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Nežádoucí účinek Infekce Nazofaryngitida Neutropenická sepse Cystitida Chřipka Sinusitida Kožní infekce Rýma Infekce horních dýchacích cest Infekce močových cest Faryngitida Progrese maligní neoplazie Progrese neoplazie

Frekvence Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Není známo Není známo

Febrilní neutropenie Anémie Neutropenie Pokles počtu bílých krvinek/leukopenie Trombocytopenie Hypoprotrombinémie Imunitní trombocytopenie Hypersenzitivita + Anafylaktická reakce + Anafylaktický šok Snížení/úbytek tělesné hmotnosti Anorexie Syndrom nádorového rozpadu Hyperkalémie Insomnie Úzkost Abnormální myšlení 1 Tremor Závratě Bolest hlavy Parestézie Dysgeuzie Periferní neuropatie Hypertonie Somnolence Konjunktivitida Zvýšené slzení Suchost oka Otok papily Krvácení do sítnice Hluchota 1 Pokles krevního tlaku 1 Vzestup krevního tlaku 1 Nepravidelný srdeční rytmus 1 Srdeční flutter

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Není známo Není známo Časté Vzácné Vzácné Velmi časté Velmi časté Není známo Není známo Velmi časté Časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Velmi časté Velmi časté Časté Není známo Není známo Méně časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Třídy orgánových systémů

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Nežádoucí účinek Pokles ejekční frakce* + Srdeční selhání (městnavé) +1 Supraventrikulární tachyarytmie Kardiomyopatie Perikardiální výpotek 1 Palpitace Kardiogenní šok Cval (galop) Návaly horka +1 Hypotenze Vazodilatace +* Dyspnoe Kašel Epistaxe Rinorea + Pneumonie Astma Poruchy plic + Pleurální výpotek +1 Sípání Pneumonitida + Plicní fibróza + Dechová tíseň + Respirační selhávání + Infiltrace plic + Akutní otok plic + Syndrom akutní dechové tísně + Bronchospazmus + Hypoxie + Pokles saturace kyslíku Otok hrtanu Ortopnoe Otok plic Intersticiální plicní nemoc Průjem Zvracení Nauzea 1 Zduření rtů Bolest břicha Dyspepsie Zácpa Stomatitida Hemeroidy Sucho v ústech Hepatocelulární poškození Hepatitida Citlivost jater Žloutenka Zarudnutí Vyrážka 1 Otok obličeje Alopecie Poruchy nehtů Syndrom palmoplantární erytrodysestezie 13

Frekvence Velmi časté Časté Časté Časté Méně časté Velmi časté Není známo Není známo Velmi časté Časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Velmi časté Méně časté Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Vzácné Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Třídy orgánových systémů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Poruchy ledvin a močových cest

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinek Akné Suchá kůže Ekchymóza Hyperhydróza Makulopapulózní vyrážka Svědění Lámání nehtů Dermatitida Kopřivka Angioedém Artralgie 1 Ztuhlost svalů Myalgie Artritida Bolest zad Bolest kostí Svalové křeče Bolest šíje Bolest v končetině Porucha ledvin Membranózní glomerulonefritida Glomerulonefropatie Selhávání ledvin Oligohydramnion Hypoplazie ledviny Hypoplazie plic Zánět prsu/mastitida

Frekvence Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Méně časté Není známo Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Časté

Astenie Bolest na hrudi Třesavka Únava Příznaky podobné chřipce Reakce související s infuzí Bolest Pyrexie Zánět sliznic Periferní otoky Malátnost Otok Kontuze

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté

Poranění, otravy a procedurální komplikace + Označení nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s případy končícími úmrtím. 1 Označení nežádoucích účinků, které jsou hlášeny zpravidla v souvislosti s reakcí na infuzi. Specifická incidence vyjádřená v procentech těchto příhod není známa. * Pozorováno při kombinované léčbě následně po antracyklinech a kombinaci s taxany. Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiální dysfunkce Městnavé srdeční selhávání (stupně II – IV dle klasifikace NYHA) je častým nežádoucím účinkem při léčbě trastuzumabem a v některých případech končila úmrtím pacienta (viz bod 4.4). U pacientů léčených trastuzumabem byly pozorovány známky a příznaky kardiální dysfunkce, jako jsou dyspnoe, 14

ortopnoe, zvýšené kašlání, plicní otok, S3 galop nebo snížení ejekční frakce levé komory (viz bod 4.4). Ve třech pivotních klinických studiích s adjuvantní léčbou trastuzumabem podávaným v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiální dysfunkce stupně 3/4 (konkrétně symptomatického městnavého srdečního selhávání) podobná u pacientů, kterým byla podána samotná chemoterapie (tedy bez trastuzumabu) a u pacientů, kterým byl trastuzumab podán sekvenčně po taxanech (0,3-0,4 %). Výskyt byl nejvyšší u pacientů, kterým byl trastuzumab podán souběžně s taxanem (2,0 %). Zkušenosti se souběžným podáváním trastuzumabu a režimu s nízkou dávkou antracyklinu v neoadjuvantní léčbě jsou omezené (viz bod 4.4). Pokud byl trastuzumab podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo městnavé srdeční selhávání stupně III-IV dle klasifikace NYHA pozorováno u 0,6 % pacientů v rameni s léčbou trvající 1 rok při mediánu sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348, po mediánu sledování 8 let, byla incidence závažného městnavého srdečního selhávání (stupně III-IV dle klasifikace NYHA) v rameni s jedním rokem léčby trastuzumabem 0,8 % a výskyt mírné symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé komory 4,6 %. Reverzibilita závažného městnavého srdečního selhávání (definovaná jako hodnota ejekční frakce levé komory ≥ 50 % při nejméně dvou po sobě jdoucích vyšetřeních po příhodě) byla zřetelná u 71,4 % pacientů léčených trastuzumabem. Reverzibilita lehké symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé komory byla prokázána u 79,5 % pacientů. Přibližně 17 % příhod spojených s kardiální dysfunkcí se projevilo po dokončení léčby trastuzumabem. V pivotních studiích s trastuzumabem pro intravenózní podání u metastazujícího onemocnění se incidence kardiální dysfunkce pohybovala mezi 9 % a 12 % při kombinaci s paklitaxelem ve srovnání s 1 % až 4 % při léčbě samotným paklitaxelem. Při monoterapii byl výskyt 6 % až 9 %. Nejvyšší výskyt kardiálních dysfunkcí byl pozorována při souběžné léčbě trastuzumabem podávaným souběžně s antracyklinem/cyklofosfamidem (27 %) a byl významně vyšší než při léčbě samotným antracyklinem/cyklofosfamidem (7 % až 10 %). V následné studii s prospektivním sledováním srdečních funkcí byla incidence symptomatického městnavého srdečního selhávání 2,2 % u pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem v porovnání s 0 % u pacientů léčených samotným docetaxelem. U většiny pacientů (79 %), u nichž v těchto studiích vznikla kardiální dysfunkce, došlo ke zlepšení po standardní léčbě městnavého srdečního selhávání. Reakce na infuzi, reakce podobné alergii a hypersenzitivita Odhaduje se, že asi 40 % pacientů léčených trastuzumabem bude mít nějakou formu reakce na infuzi. Tyto reakce však mají většinou lehkou až středně závažnou intenzitu (dle systému hodnocení NCICTC) a objevují se zpravidla v časnější fázi léčby, tedy při první, druhé a třetí infuzi a jejich frekvence při následujících infuzích klesá. Reakce zahrnují třesavku, horečku, dušnost, hypotenzi, sípání, bronchospasmus, tachykardii, sníženou saturaci kyslíkem, dechovou nedostatečnost, kožní vyrážku, nauzeu, zvracení a bolest hlavy (viz bod 4.4). Výskyt těchto reakcí souvisejících s infuzí byl ve všech stupních mezi studiemi různý v závislosti na indikaci, způsobu sběru dat a na tom, zda byl trastuzumab podáván souběžně s chemoterapií nebo samostatně. Těžké anafylaktické reakce vyžadující okamžitou intervenci se mohou obvykle objevit v průběhu první nebo druhé infuze trastuzumabu (viz bod 4.4) a někdy končily úmrtím. V ojedinělých případech byly pozorovány anafylaktoidní reakce. Hematologická toxicita Febrilní neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie a neutropenie se vyskytly velmi často. Frekvence výskytu hypoprotrombinémie není známa. Riziko neutropenie může být lehce zvýšeno, pokud je trastuzumab podáván souběžně s docetaxelem po předchozí léčbě antracykliny.

Plicní nežádoucí účinky Těžké plicní nežádoucí účinky se vyskytují v souvislosti s použitím trastuzumabu a byly spojeny s případy úmrtí pacienta. Patří k nim, mimo jiné, plicní infiltrát, syndrom akutní dechové tísně, pneumonie, pneumonitida, pleurální výpotek, dechová tíseň, akutní otok plic a dechová nedostatečnost (viz bod 4.4). Podrobnosti o opatřeních k minimalizaci rizik, která odpovídají EU Plánu řízení rizik, jsou uvedeny ve Zvláštních upozorněních a opatřeních pro použití (viz bod 4.4). Imunogenita V neoadjuvantní a adjuvantní studii (BO22227) při mediánu doby sledování delším než 70 měsíců vznikly protilátky proti trastuzumabu u 10,1 % (30/296) pacientů léčených trastuzumabem k intravenóznímu podání. Po zahájení léčby trastuzumabem k intravenóznímu podání byly neutralizující protilátky proti trastuzumabu zjištěny ve vzorcích u 2 ze 30 pacientů v rameni s trastuzumabem k intravenóznímu podání. Klinický význam těchto protilátek není znám. Přítomnost protilátek proti trastuzumabu neměla žádný vliv na farmakokinetiku, účinnost (hodnoceno dle úplné patologické odpovědi [pCR] a dobu přežití bez události [EFS]) a bezpečnost stanovenou výskytem nežádoucích účinků spojených s podáním trastuzumabu k intravenóznímu podání. Data o imunogenitě trastuzumabu u adenokarcinomu žaludku nejsou k dispozici. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*. 4.9

Předávkování

V klinických studiích nebyly získány žádné zkušenosti s předávkováním. V klinických studiích s podáváním přípravku Zercepac v monoterapii nebyla podávána vyšší jednotlivá dávka než 10 mg/kg; udržovací dávka 10 mg/kg každé tři týdny následně po úvodní nasycovací dávce 8 mg/kg byla studována v klinickém hodnocení u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku. Dávky až do této úrovně byly dobře tolerovány. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FD01 Zercepac je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu. Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). Zvýšená exprese HER2 je pozorována u 20 – 30 % primárních karcinomů prsu. Studie hodnotící četnost HER2-pozitivity u adenokarcinomu žaludku za použití imunohistochemie (IHC) a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo chromogenní in situ hybridizace (CISH) ukázaly na širokou variabilitu HER2-pozitivity s rozpětím 6,8 % až 34,0 % pro IHC a 7,1 % až 42,6 % pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se zvýšenou expresí HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají 16

zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru (ECD, p105) může být uvolněna do krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra. Mechanismus účinku Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (ADCC ). In vitro byla trastuzumabem zprostředkovaná ADCC pozorována především na nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené exprese HER2. Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu Zercepac má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, které byly stanoveny přesnou a ověřenou metodou. Zvýšená exprese HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením (IHC) fixovaných nádorových bloků (viz bod 4.4). Amplifikace genu HER2 může být zjištěna za pomoci fluorescenční hybridizace in situ (FISH) nebo luminiscenční hybridizací in situ (CISH) při použití fixovaných bločků nádorové tkáně. Léčba je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH. Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů. Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden v tabulce 2: Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického (IHC) barvení u karcinomu prsu Skóre

Charakteristika barvení

Žádné barvení nebo membránové barvení u < 10 % nádorových buněk Slabé/stěží rozeznatelné membránové barvení u Negativní > 10 % nádorových buněk. Buňky jsou obarvené jen na části své membrány. Slabé až středně silné barvení na celé membráně u Nejednoznačný nález > 10 % nádorových buněk. Silné barvení na celé membráně u > 10 % nádorových Pozitivní buněk

1+ 2+ 3+

Posouzení zvýšené exprese HER2 Negativní

Stanovení metodou FISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 v jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny více než 4 kopie genu HER2 v jedné transformované buňce v případě, že chromozom 17 není použit jako kontrola stanovení. Stanovení metodou CISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž oficiální doporučení k testování HER2. Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba, aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření. Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné exprese HER2, tak pro zřetelné rozlišení střední (ve shodě s 2+) a silné (ve shodě s 3+) nadměrné exprese HER2. Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u adenokarcinomu žaludku K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 by měla být použita pouze přesná a validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situ hybridizace s impregnací stříbrem (SISH) nebo FISH. K paralelnímu hodnocení histologie tumoru a jeho morfologie je však doporučena metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných a reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený personál. Mají být použity úplné instrukce pro provádění testu a interpretaci výsledků poskytované s použitým testem. Ve studii ToGA (BO18255) byla HER2-pozitivita definována jako IHC3+ nebo FISH-pozitivita nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Dle výsledků studie byl benefit většinou omezen na pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH vyšetření. V systematické srovnávací studii (studie D008548) byl pozorován u metod SISH a FISH, užívaných k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku, vysoký stupeň konkordance (> 95 %). Nadměrná exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného vzorku nádorové tkáně metodou na bázi imunohistochemie (IHC) (viz bod 4.4). Amplifikace genu má být zjištěna in situ hybridizací za použití SISH nebo FISH ve fixovaných vzorcích nádorové tkáně.

Systém skórování doporučený pro hodnocení výsledků IHC barvení je uveden v tabulce 3: Tabulka 3: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického (IHC) barvení u karcinomu žaludku Skóre

Chirurgický vzorek – vzor barvení

Bioptický vzorek – vzor barvení

Žádná reakce nebo reakce na membráně u < 10 % nádorových buněk Slabá/sotva znatelná reakce na membráně u ≥ 10 % nádorových buněk; buňky reagují jen na části své buněčné membrány

Žádná reakce nebo reakce na membráně u jakékoli nádorové buňky Shluk nádorových buněk se slabou/sotva znatelnou reakcí na membráně bez ohledu na procento nádorových buněk, které byly zbarveny Shluk nádorových buněk se slabou až středně výraznou úplnou, basolaterální nebo laterální reakcí na membráně bez ohledu na procento zbarvených buněk Shluk nádorových buněk se silnou úplnou, basolaterální nebo laterální reakcí na membráně bez ohledu na procento zbarvených buněk

1+

2+

Slabá až středně výrazná úplná, basolaterální nebo laterální reakce na membráně ≥ 10 % nádorových buněk

3+

Silná úplná, basolaterální nebo laterální reakce na membráně ≥ 10 % nádorových buněk

Posouzení zvýšené exprese HER2 Negativní Negativní

Nejednoznačný nález

Pozitivní

SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2. Klinická účinnost a bezpečnost Metastazující karcinom prsu V klinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, které měly nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění (trastuzumab samotný). Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientek, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacientky, které byly dříve léčeny režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání byly léčeny paklitaxelem (175 mg/m2 ve tříhodinové infuzi) s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu. V pivotní studii s docetaxelem (100 mg/m2 v hodinové infuzi) s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu 60 % pacientek dříve podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem. Pacientky byly léčeny trastuzumabem do progrese onemocnění. Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které dříve nepodstoupily adjuvantní chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli. Kritériem pro zařazení pacientek do pivotních studií s trastuzumabem v monoterapii nebo s trastuzumabem plus paklitaxelem byla zvýšená exprese HER2, která byla zjištěna pomocí imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z tkáně karcinomu prsu za použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacientky s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ byly zařazeny do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeny. Více než 70 % zařazených pacientek 19

vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientek s vyšší úrovní nadměrné exprese HER2 (3+). Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu byla imunohistochemie. U menšiny pacientek byl proveden test za použití fluorescenční in-situ hybridizace (FISH). V této studii mělo 87 % zařazených pacientek onemocnění IHC3+ a 95 % pacientek zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-pozitivní. Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4: Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou Parametr

n=172 18 % (13 - 25)

Kombinovaná léčba Trastuzu Paklitaxel2 Trastuzu Docetaxel3 mab plus mab plus 2 paklitaxel docetaxel3 n=68 n=77 n=92 n=94 49 % 17 % 61 % 34 % (36 - 61) (9 - 27) (50-71) (25-45)

Medián doby trvání odpovědi (měsíce) (95% interval spolehlivosti)

9,1 (5,6-10,3)

8,3 (7,3-8,8)

4,6 (3,7-7,4)

5,7 11,7 (9,3 – 15,0) (4,6 – 7,6)

Medián doby do progrese (měsíce) (95% interval spolehlivosti)

3,2 (2,6-3,5)

7,1 (6,2-12,0)

3,0 (2,0-4,4)

11,7 (9,2-13,5)

Výskyt odpovědi (95% interval spolehlivosti)

Monoterapie Trastuzumab1

6,1 (5,4-7,2)

Medián přežití 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 (měsíce) (95% (12,3-ne) (18,6-33,7) (11,2-23,8) (27,3-40,8) (19,1-30,8) interval spolehlivosti) "ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen. 1. Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+ 2. Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+ 3. Studie M77001: Celková analýza (skupina “intent-to-treat” = všichni léčení pacienti), výsledky po 24 měsících Léčba kombinací trastuzumabu plus anastrozolu Trastuzumab v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 a pozitivitou hormonálních receptorů (tj. estrogenního receptoru [ER] a/nebo progesteronového receptoru [PR]). Doba přežití bez progrese byla v rameni s trastuzumabem plus anastrozolem zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem (4,8 měsíce versus 2,4 měsíce). Z ostatních parametrů bylo zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u celkové odpovědi (16,5 % versus 6,7 %), výskytu klinické prospěšnosti (42,7 % versus 27,9 %), doby do progrese (4,8 měsíce versus 2,4 měsíce). Nebyl zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi. Medián celkového přežití byl u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu V tabulce 5 jsou shrnuté výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou léčbou: Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou Parametr

Výskyt odpovědi (95% interval spolehlivost) Medián doby trvání odpovědi (měsíce) (rozpětí)

Monoterapie Trastuzumab1 Trastuzumab2 n=105

n=72

24 % (15 – 35)

27 % (14 – 43)

10,1 (2,8 – 35,6)

7,9 (2,1 – 18.8)

Kombinovaná léčba Trastuzumab Trastuzumab plus plus paklitaxel3 docetaxel4 n=32 n=110 59 % 73 % (41 – 76) (63 – 81) 10,5 (1,8 – 21)

13,4 (2,1 – 55,1)

Medián doby do 3,4 7,7 12,2 13,6 progrese (měsíce) (2,8 – 4,1) (4,2 – 8,3) (6,2 – ne) (11 – 16) (95% interval spolehlivost) Medián přežití ne ne ne 47,3 (měsíce) (32 – ne) (95% interval spolehlivosti) "ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen. 1. Studie WO16229: nasycovací dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech 2. Studie MO16982: nasycovací dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně x 3, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech 3. Studie BO15935 4. Studie MO16419 Místa progrese onemocnění U pacientek léčených kombinací trastuzumabu plus paklitaxelu byla významně snížena frekvence progrese v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem (21,8 % versus 45,7 %; p=0,004). Více pacientek léčených trastuzumabem a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než při léčbě samotným paklitaxelem (12,6 % versus 6,5 %; p=0,377). Časný karcinom prsu (adjuvantní léčba) Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu. Adjuvantní léčba trastuzumabem byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných klinických studiích: Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu v třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii (pokud byla relevantní). Bylo rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby trastuzumabem a dvouleté léčby trastuzumabem. Pacienti zařazení do skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.

Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo zhodnocení klinického významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po chemoterapii režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid (AC). Ve studii NCCTG N9831 bylo kromě toho hodnoceno sekvenční podání trastuzumabu po chemoterapii režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel (AC→P) u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku. Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení trastuzumabu buď v kombinaci s docetaxelem po předchozí chemoterapii AC nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Ve studii HERA byl časný karcinom prsu omezen na operabilní primární invazivní adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti nádoru nejméně 1 cm v průměru. Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako operabilní karcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika (velikost nádoru > 1 cm a ER negativní nebo velikost nádoru > 2 cm při jakémkoli stavu hormonálních receptorů). Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin (pN0) a nejméně jedním z následujících faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo jaderný stupeň 2-3, nebo věk < 35 let.

Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při mediánu sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou uvedeny v tabulce 6: Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO16348

Parametr

Medián sledování 12 měsíců* Sledování Trastuzumab n=1693 1 rok n = 1693

Medián sledování 8 let** Sledování Trastuzumab n= 1697*** 1 rok n = 1702***

Přežití bez nemoci

• Počet pacientů s příhodou 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %)
• Počet pacientů bez příhody 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) p-hodnota versus sledování < 0,0001 < 0,0001 Poměr rizik versus sledování 0,54 0,76 Přežití bez rekurence
• Počet pacientů s příhodou 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %)
• Počet pacientů bez příhody 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %) p-hodnota versus sledování < 0,0001 < 0,0001 Poměr rizik versus sledování 0,51 0,73 Přežití bez vzdálené nemoci
• Počet pacientů s příhodou 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %)
• Počet pacientů bez příhody 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) p-hodnota versus sledování < 0,0001 < 0,0001 Poměr rizik versus sledování 0,50 0,76 Celkové přežití (úmrtí)
• Počet pacientů s příhodou 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %)
• Počet pacientů bez příhody 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) p-hodnota versus sledování 0,24 0,0005 Poměr rizik versus sledování 0,75 0,76 *Společný primární cílový parametr přežití bez nemoci při léčbě 1 rok versus při sledování dosáhl předem specifikované hranice statistické významnosti **Konečná analýza (zahrnující přechod na trastuzumab u 52 % pacientů v rameni sledování) ***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až po datu ukončení sběru údajů při mediánu sledování 12 měsíců Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby trastuzumabem oproti sledování překročily parametry účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po mediánu sledování 12 měsíců byl poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 (95% interval spolehlivosti 0,44-0,67), což vyjadřuje absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž zjištěný rozdíl 7,6 procentuálních bodů (85,8 % versus 78,2 %) svědčí ve prospěch skupiny léčené trastuzumabem. Konečná analýza byla provedena při mediánu sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby trastuzumabem vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním (poměr rizik 0,76, 95% interval spolehlivosti 0,67-0,86). To se promítá do absolutního zvýšení četnosti osmiletého přežití bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby trastuzumabem. Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabem na dva roky dále zlepšilo výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech zařazených pacientů (ITT) při léčbě 2 roky versus 1 rok = 0,99 (95% interval spolehlivosti 0,87-1,13), p-hodnota = 0,90 a poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 (0,83-1,15), p-hodnota = 0,78]. Výskyt asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšil při léčbě trvající 2 roky (8,1 % versus 4,6 % v rameni s roční léčbou). V rameni s dvouletou léčbou byla u vyššího počtu pacientů zaznamenána alespoň jedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4 (20,4 %) než při jednoleté léčbě (16,3 %). 23

Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci s paklitaxelem následně po chemoterapii režimu AC. Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

doxorubicin 60 mg/m2 intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

cyklofosfamid 600 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně:

intravenózní paklitaxel – 80 mg/m2 v intravenózní infuzi podávaný každý týden po dobu 12 týdnů.

intravenózní paklitaxel – 175 mg/m2 v intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech (v den 1 každého cyklu).

nebo

Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Medián sledování byl 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH. Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG 9831 v době konečné analýzy přežití bez nemoci* Parametr

AC→P (n=1679)

AC→PH (n=1672)

Poměr rizik vs. rameno AC→P (95% interval spolehlivosti) Hodnota p

Přežití bez nemoci Počet pacientů s příhodou (%)

261 (15,5)

133 (8,0)

0,48 (0,39; 0,59) p<0,0001

Vzdálená rekurence Počet pacientů s příhodou

193 (11,5)

96 (5,7)

0,47 (0,37; 0,60) p<0,0001

Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití) 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48; 0,92) Počet pacientů s příhodou p=0,014** A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab * Medián sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH ** p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH versus AC→P Při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – vedlo přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentních bodů (87,2 % versus 75,4 %) ve prospěch ramene AC→PH (trastuzumab). Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při mediánu sledování 3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván trastuzumab („cross-over“), vedlo přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52% snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabu k paklitaxelu vedlo rovněž k 37% snížení rizika úmrtí.

Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí (medián sledování 8,3 roku ve skupině AC→PH). Léčba s AC→PH měla statisticky významné zlepšení výsledků celkového přežití v porovnání s AC→P (stratifikovaný poměr rizik = 0,64; 95% interval spolehlivosti [0,55; 0,74]; logrank p-hodnoty < 0,0001). Po 8 letech byl výskyt přežití stanoven na 86,9 % v rameni AC→PH a 79,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 % (95% interval spolehlivosti 4,9 %; 10,0 %). Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou shrnuty níže v tabulce 8: Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 Parametr

AC→P (n=2032)

AC→PH (n=2031)

Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití): 418 (20,6 %) 289 (14,2 %) Počet pacientů s příhodou (%) A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

p-hodnota versus AC→P

Poměr rizik versus AC→P (95% interval spolehlivosti)

< 0,0001

0,64 (0,55; 0,74)

Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci (stratifikovaný poměr rizik = 0,61; 95% interval spolehlivosti [0,54; 0,69]) uvádějí podobný benefit přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8 letech byla četnost přežití bez nemoci stanovena na 77,2 % (95% interval spolehlivosti: 75,4 %; 79,1 %) v rameni AC→PH, celkový prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P. Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumab podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po chemoterapii režimu AC (AC→DH) nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou (DKarbH). Docetaxel byl podáván následovně: intravenózní docetaxel – 100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech (v den 2 prvního cyklu docetaxelu a v den 1 následných cyklů) nebo intravenózní docetaxel – 75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny v 6 cyklech (v den 2 prvního cyklu docetaxelu a v den 1 následných cyklů) po kterém následovala: karboplatina AUC = 6 mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi trvající 30-60 minut, opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem 52 týdnů. Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Medián sledování byl 2,9 roku v rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.

Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus AC→DH Parametr

AC→D (n=1073)

AC→DH (n=1074)

Poměr rizik vs. rameno AC→D (95% interval spolehlivosti) Hodnota p

Přežití bez nemoci Počet pacientů s příhodou

0,61 (0,49; 0,77) p<0,0001

Vzdálená rekurence Počet pacientů s příhodou

0,59 (0,46; 0,77) p<0,0001

Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití)

0,58 (0,40; 0,83)

Počet pacientů s příhodou

p=0,0024

AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel plus trastuzumab Tabulka 10: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus DKarbH Parametr

AC→D (n=1073)

DKarbH (n=1074)

Poměr rizik vs. rameno AC→D (95% interval spolehlivosti) Hodnota p

Přežití bez nemoci Počet pacientů s příhodou

0,67 (0,54; 0,83) p=0,0003

Vzdálená rekurence Počet pacientů s příhodou

0,65 (0,50; 0,84) p=0,0008

Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití) Počet pacientů s příhodou

0,66 (0,47; 0,93) p=0,0182 AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cíle – přežití bez nemoci – poměr rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentních bodů (86,7 % versus 80,9 %) ve prospěch ramene AC→DH (trastuzumab) a o 4,6 procentních bodů (85,5 % versus 80,9 %) ve prospěch ramene DKarbH (trastuzumab) v porovnání s ramenem AC→D. Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH (TCH), 221/1074 pacientů v rameni AC→DH (AC→TH) a 217/1073 pacientů v rameni AC→D (AC→T) stav tělesné výkonnosti dle Karnofského ≤90 (buď 80, nebo 90). U této podskupiny pacientů nebyl zaznamenán benefit přežití bez nemoci (poměr rizik = 1,16, 95% interval spolehlivosti [0,73, 1,83] pro DKarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); poměr rizik 0,97, 95% interval spolehlivosti [0,60, 1,55] pro AC→DH (AC→TH) versus AC→D).

Dále byla provedena post-hoc explorační analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP B31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 11: Tabulka 11: Výsledky post-hoc explorační analýz dat ze společné analýzy klinických studií NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody AC→PH (vs. AC→P) (NSABP B-31 a NCCTG N9831)*

AC→DH (vs. AC→D) (BCIRG 006)

DKarbH (vs. AC→D) (BCIRG 006)

Primární analýza účinnosti Poměry rizik pro přežití bez nemoci 0,48 0,61 0,67 (95% interval spolehlivosti) (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83) Hodnota p p<0,0001 p<0,0001 p=0,0003 Analýza účinnosti po dlouhodobém sledování** Poměry rizik pro přežití bez nemoci 0,61 0,72 0,77 (95% interval spolehlivosti) (0,54; 0,69) (0,61; 0,85) (0,65; 0,90) Hodnota p p<0,0001 p<0,0001 p=0,0011 Post-hoc explorační analýza s dobou přežití bez nemoci a symptomatickými kardiálními příhodami Dlouhodobé sledování** Poměry rizik 0,67 0,77 0,77 (95% interval spolehlivosti) (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90) A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab * V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Medián sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH ** Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku (rozmezí: 0,1 až 12,1) v rameni AC→PH a 7,9 roku (rozmezí: 0,0 až 12,2) v rameni AC→P; Medián trvání dlouhodobého sledování pro BCIRG 006 studii byl 10,3 roku jak v rameni AC→D (rozmezí: 0,0 až 12,6) tak v rameni DCarbH (rozmezí: 0,0 až 13,1) a 10,4 roku (rozmezí: 0,0 až 12,7) v rameni AC→DH. Časný karcinom prsu (neoadjuvantní a adjuvantní léčba) Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání. Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie zahrnující jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání trastuzumabu až do celkové doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým (stádium III) nebo inflamatorním časným karcinomem prsu. Pacienti s HER2+ nádorem byli randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním podáním trastuzumabu, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné. Ve studii MO16432 byl trastuzumab (úvodní nasycovací dávka 8 mg/kg následovaná udržovacími dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny) podáván souběžně s 10 cykly neoadjuvantní chemoterapie,

a to následovně:

Doxorubicin 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2, každé 3 týdny, 3 cykly,

následně

• Paklitaxel 175 mg/m2, každé 3 týdny, 4 cykly, následně
• CMF v den 1 a 8, každé 4 týdny, 3 cykly a po operaci následovaly
• další cykly trastuzumabu v adjuvanci (do dokončení 1 roku léčby) Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Medián sledování v rameni s trastuzumabem byl 3,8 roku. Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii MO16432 Parametr

Chemoterapie + trastuzumab (n=115)

Chemoterapie samotná (n=116)

Přežití bez příhody Počet pacientů s příhodou

Celková patologická úplná odpověď* (95% interval spolehlivosti) Celkové přežití

40 % (31,0 - 49,6)

20,7 % (13,7 - 29,2)

Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,65 (0,44 - 0,96) p=0,0275 p=0,0014

Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) Počet pacientů s příhodou 22 33 0,59 (0,35 - 1,02) p=0,0555 *definovaná jako úplná absence jakéhokoli invazivního karcinomu jak v prsu, tak v axilárních uzlinách Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů ve prospěch ramene s trastuzumabem (65 % versus 52 %). Metastazující adenokarcinom žaludku Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA (BO18255) v kombinaci s chemoterapií oproti chemoterapii samotné. Chemoterapie byla podávána následovně:

kapecitabin - 1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, 6 cyklů (od večera den 1 do rána dne 15 každého cyklu)

nitrožilně fluoruracil - 800 mg/m2/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 5 dní podaná každé 3 týdny, 6 cyklů (dny 1 až 5 každého cyklu)

nebo

Každý z nich byl podáván společně s:

cisplatinou - 80 mg/m2 každé 3 týdny, 6 cyklů, den 1 každého cyklu 28

Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13: Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BO18225 Parametr

FP n = 290

Celkové přežití, medián měsíců 11,1 Přežití bez progrese, medián 5,5 měsíců Doba do progrese nemoci, 5,6 medián měsíců Celková četnost odpovědí, % 34,5 % Trvání odpovědi, medián měsíců 4,8 FP+H: Fluoropyrimidin/cisplatina + trastuzumab FP: Fluoropyrimidin/cisplatina a poměr šancí

FP+H n = 294

Hodnota p

13,8 6,7

Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,74 (0,60-0,91) 0,71 (0,59-0,85)

7,1

0,70 (0,58-0,85)

0,0003

47,3 % 6,9

1,70a (1,22, 2,38) 0,54 (0,40-0,73)

0,0017 < 0,0001

0,0046 0,0002

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení doby celkového přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny. V době analýzy zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 (62,8 %) pacientů v kontrolním rameni a 167 (56,8 %) pacientů v léčebném rameni. Většina úmrtí byla důsledkem příhody související s nádorovým onemocněním. Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na nádory s vyšší hladinou proteinu HER2 (IHC2+/FISH+ a IHC3+ ). Medián celkového přežití ve skupině s vysokou expresí HER2 byl 11,8 versus 16 měsíců, relativní riziko (HR) bylo 0,65 (95% interval spolehlivosti 0,51-0,83) a medián přežití bez progrese 5,5 versus 7,6 měsíce, poměr rizik 0,64 (95% interval spolehlivosti 0,51-0,79) v rameni FP, respektive v rameni FP+H. Poměr rizik (HR) pro celkové přežití bylo ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 (95% interval spolehlivosti 0,51-1,11) a ve skupině s IHC 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58 (95% interval spolehlivosti 0,41-0,81). V explorační analýze podskupin provedené ve studii TOGA (BO18255) nemělo přidání trastuzumabu žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) při vstupu do studie byl hodnocen stupněm 2 [poměr rizik 0,96 (95% interval spolehlivosti 0,51-1,79)], a kteří měli neměřitelné [poměr rizik 1,78 (95% interval spolehlivosti 0,873,66)] a lokálně pokročilé onemocnění [poměr rizik 1,20 (95% interval spolehlivosti 0,29-4,97)]. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s trastuzumabem u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o karcinom prsu a žaludku (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve kterém byla použita souhrnná data 1582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru a zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18 studiích fáze I, II a III. Profil koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární a nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu trastuzumabu odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu (viz tabulka 16). Pacientky s metastazujícím a časným karcinomem prsu měly podobné farmakokinetické parametry (např. 29

clearance (Cl), distribuční objem centrálního kompartmentu Vc) a populačně predikovanou expozici v ustáleném stavu (Cmin, Cmax a AUC). Lineární clearance byla 0,136 l/den u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientek s časným karcinomem prsu a 0,176 u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly 8,81 mg/den pro maximální eliminační poměr (Vmax) a 8,92 µg/ml pro Michaelis-Mentenovu konstantu (Km). Objem centrálního kompartmentu byl 2,62 l u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a 3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném farmakokinetickém modelu byly jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici trastuzumabu identifikovány, kromě typu primárního nádoru, též tělesná hmotnost, aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto proměnných na expozici trastuzumabu však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na koncentraci trastuzumabu. Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice (medián a 5. až 95. percentil) a hodnoty farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích (Cmax a Cmin) u pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených registrovaným týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže v tabulce 14 (cyklus 1), v tabulce 15 (ustálený stav) a v tabulce 16 (farmakokinetické parametry). Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 (medián a 5. až 95. percentil) pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku Režim

8 mg/kg + 6 mg/kg každé 3 týdny

4 mg/kg + 2 mg/kg týdně

Typ primárního nádoru

n

Cmin (µg/ml)

Cmax (µg/ml)

AUC0-21 dní (µg.den/ml)

Metastazující karcinom prsu

28,7 (2,9 – 46,3)

182 (134 - 280)

1376 (728 - 1998)

Časný karcinom prsu

30,9 (18,7 – 45,5)

176 (127 - 227)

1390 (1039 - 1895)

Pokročilý karcinom žaludku

23,1 (6,1 – 50,3)

132 (84,2 – 225)

1109 (588 – 1938)

Metastazující karcinom prsu

37,4 (8,7 – 58,9)

76,5 (49,4 - 114)

1073 (597 – 1584)

Časný karcinom prsu

38,9 (25,3 – 58,8)

76,0 (54,7 - 104)

1074 (783 - 1502)

Tabulka 15 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v ustáleném stavu (medián a 5. až 95. percentil) pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

n

Cmin,ss* (µg/ml)

Cmax,ss** (µg/ml)

AUCss, 0-21 dní (µg.den/ml)

Doba do ustáleného stavu*** (týdny)

Metastazující karcinom prsu

44,2 (1,8 – 85,4)

179 (123 - 266)

1736 (618 - 2756)

Časný karcinom prsu

53,8 (28,7 – 85,8)

184 (134 - 247)

1927 (1332 -2771)

Pokročilý karcinom žaludku

32,9 (6,1 – 88,9)

131 (72,5 -251)

1338 (557 - 2875)

Metastazující karcinom prsu

63,1 (11,7 - 107)

107 (54,2 - 164)

1710 (581 - 2715)

Časný 72,6 390 karcinom prsu (46 - 109) *Cmin, ss – Cmin v rovnovážném stavu **Cmax,ss = Cmax v rovnovážném stavu *** doba na dosažení 90% rovnovážného stavu

115 (82,6 - 160)

1893 (1309 -2734)

Režim

8 mg/kg + 6 mg/kg každé 3 týdny

4 mg/kg + 2 mg/kg týdně

Typ primárního nádoru

Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu pro intravenózní trastuzumab u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim

8 mg/kg + 6 mg/kg každé 3 týdny

4 mg/kg + 2 mg/kg týdně

n

Rozpětí celkové Cl od Cmax,ss do Cmin,ss (l/den)

Rozpětí t1/2 od Cmax,ss do Cmin,ss (dny)

Metastazující karcinom prsu

0,183 – 0,302

15,1 – 23,3

Časný karcinom prsu

0,158 – 0,253

17,5 – 26,6

Pokročilý karcinom žaludku

0,189 – 0,337

12,6 – 20,6

Metastazující karcinom prsu

0,213 – 0,259

17,2 – 20,4

Časný karcinom prsu

0,184 – 0,221

19,7 – 23,2

Typ primárního nádoru

Vymývací perioda trastuzumabu Za použití populačního farmakokinetického modelu byla stanovena doba vymývací periody (washout) trastuzumabu po nitrožilním podávání v týdenním nebo třítýdenním režimu. Výsledky těchto 31

simulací ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace <1 µg/ml (přibližně 3 % populačně predikované hodnoty Cmin,ss nebo kolem 97% eliminace) do 7 měsíců. Cirkulující uvolněný HER2 ECD Explorační analýza proměnných, o kterých byla data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti s vyšší hladinou odštěpené mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance (nižší Km) (p < 0,001). Byla zjištěna korelace mezi hladinami odštěpené mimobuněčné domény HER2 a SGOT/AST. Vliv hladiny odštěpené mimobuněčné domény HER2 na clearance by mohl být vysvětlen hladinou SGOT/AST. Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku (MGC) byly srovnatelné s hladinami pozorovanými u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu (MBC) a časným karcinomem prsu (EBC) a žádný zřejmý vliv na clearance trastuzumabu nebyl zaznamenán. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyla pozorována akutní toxicita nebo toxicita závislá na podávání opakovaných dávek ve studiích trvajících až 6 měsíců, nebyla též pozorována reprodukční toxicita ve studiích hodnotících teratogenní potenciál, ve studiích samičí fertility ani ve studiích pozdní gestační toxicity/placentárního přestupu. Zercepac není genotoxický. Studie s trehalózou, hlavní pomocnou látkou, neodhalily žádnou toxicitu. Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení kancerogenního potenciálu přípravku Zercepac ani k určení jeho účinku na samčí fertilitu. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Monohydrát histidin-hydrochloridu Histidin Dihydrát trehalózy Polysorbát 20 (E 432) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani ředěn jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Neředit s roztoky glukózy vzhledem k možnosti agregace proteinů. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 4 roky. Po aseptické rekonstituci a ředění Po aseptické rekonstituci vodou pro injekci byla prokázána chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku na dobu 48 hodin při teplotě 2°C – 8°C. Po aseptickém naředění ve vacích z polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) byla prokázána chemická a fyzikální stabilita přípravku Zercepac až na dobu 84 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C, 7 dnů při teplotě 23 °C – 27 °C a 24 hodin při teplotě 30°C. 32

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a Zercepac infuzní roztok použit okamžitě. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách. Rekonstituovaný roztok nezmrazujte. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Podmínky uchovávání tohoto rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku jsou uvedeny v bodu 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml z čirého skla třídy I se zátkou z brombutylové pryže obsahující 60 mg trastuzumabu. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička o objemu 20 ml z čirého skla třídy I se zátkou z brombutylové pryže obsahující 150 mg trastuzumabu. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička o objemu 50 ml z čirého skla třídy I se zátkou z brombutylové pryže obsahující 420 mg trastuzumabu. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zercepac se dodává ve sterilních, nepyrogenních injekčních lahvičkách bez konzervačních látek, určených k jednorázovému použití. Vzhledem k tomu, že léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační nebo bakteriostatické látky, je třeba používat vhodnou aseptickou techniku pro rekonstituci a ředění. Musí se pečlivě zajistit sterilita připravovaných roztoků. Aseptická příprava, zacházení a uchovávání: Příprava infuze má být:

• provedena vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a to zejména v případě aseptické přípravy parenterálních přípravků
• provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatření k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se zajistilo udržení aseptických podmínek. Návod k aseptické rekonstituci: 33

1) Sterilní stříkačkou pomalu vstřikujte odpovídající objem (viz níže) sterilní vody pro injekci do injekční lahvičky (není součástí balení) obsahující lyofilizovaný přípravek Zercepac; proud roztoku směřujte přímo do lyofilizovaného koláče. Jiné roztoky k rekonstituci se nemají používat. 2) Jemným kroužením lahvičkou napomáhejte rekonstituci. NETŘEPAT! Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku v klidu po dobu přibližně 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Zercepac je bezbarvý až nažloutlý transparentní roztok bez viditelných částic. Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Rekonstituce 60mg injekční lahvičky s 3,0 ml sterilní vody pro injekci poskytne 3,1 ml roztoku k jednorázovému podání obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 8 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 60 mg. Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Rekonstituce 150mg injekční lahvičky s 7,2 ml sterilní vody pro injekci poskytne 7,5 ml roztoku k jednorázovému podání obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 5 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 150 mg. Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Rekonstituce 420mg injekční lahvičky s 20,0 ml sterilní vody pro injekci poskytne 20,6 ml roztoku k jednorázovému podání obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 3 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 420 mg. Během rekonstituce má být s přípravkem Zercepac manipulováno velmi opatrně. Výrazné napěnění během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem může vést k obtížím se získáním odpovídajícího množství přípravku Zercepac, které lze natáhnout z injekční lahvičky. Rekonstituovaný roztok nesmí zmrznout. Návod k aseptickému ředění rekonstituovaného roztoku: Stanovení objemu roztoku:

požadovaná úvodní nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací týdenní dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti: Objem (ml) = těl. hmotnost (kg) x dávka (4 mg/kg pro nasyc. dávku nebo 2 mg/kg pro udržovací dávku) 21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku)

požadovaná úvodní nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem (ml) = těl. hmotnost (kg) x dávka (8 mg/kg pro nasyc. dávku nebo 6 mg/kg pro udržovací dávku) 21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku) Z lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do infuzního vaku s obsahem 250 ml (9 mg/ml) 0,9% roztoku chloridu sodného. Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy (viz bod 6.2). Jemně obracejte vakem, abyste dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění. Léčivé přípravky pro parenterální podání mají být před aplikací vizuálně zkontrolovány na přítomnost částeček nebo změnu barvy.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Zercepac a vaky z polyetylenu a polypropylenu. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok EU/1/20/1456/002 Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok EU/1/20/1456/001 Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok EU/1/20/1456/003 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. července 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 4.dubna 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.