Zepatier 50 mg/100 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ZEPATIER 50 mg/100 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje elbasvirum 50 mg a grazoprevirum 100 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 87,02 mg laktózy (ve formě monohydrátu) a 69,85 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta. Béžová, oválná tableta o rozměrech 21 mm x 10 mm s vyraženým „770” na jedné straně a na druhé straně hladká.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek ZEPATIER je indikován k léčbě chronické hepatitidy C (CHC) u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 30 kg (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). Ohledně genotypově specifické aktivity k viru hepatitidy C (HCV) viz body 4.4 a 5.1. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem ZEPATIER musí zahajovat a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s CHC. Dávkování Doporučená dávka je jedna tableta jednou denně.
Doporučené režimy a trvání léčby jsou uvedeny v tabulce 1 níže (viz body 4.4 a 5.1):
Tabulka 1: Doporučená léčba chronické hepatitidy C přípravkem ZEPATIER u pacientů s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní (pouze Child-Pughova třída A) Genotyp HCV Léčba a její trvání 1a
Přípravek ZEPATIER po dobu 12 týdnů Podávání přípravku ZEPATIER po dobu 16 týdnů spolu s ribavirinemA má být zváženo u pacientů s výchozí hladinou HCV RNA >800 000 IU/ml a/nebo s přítomností specifických polymorfismů NS5A, které způsobují nejméně 5násobné snížení aktivity elbasviru, aby se minimalizovalo riziko selhání léčby (viz bod 5.1).
1b
Přípravek ZEPATIER po dobu 12 týdnů
Přípravek ZEPATIER po dobu 12 týdnů Podávání přípravku ZEPATIER po dobu 16 týdnů spolu s ribavirinemA má být zváženo u pacientů s výchozí hladinou HCV RNA >800 000 IU/ml, aby se minimalizovalo riziko selhání léčby (viz bod 5.1).
A
V klinických studiích u dospělých byla dávka ribavirinu založena na tělesné hmotnosti (< 66 kg = 800 mg/den, 66 - 80 kg = 1 000 mg/den, 81 - 105 kg = 1 200 mg/den, > 105 kg = 1 400 mg/den) a byla podávána ve dvou dílčích dávkách s jídlem.
Specifické pokyny k dávkování ribavirinu, včetně úpravy dávkování, naleznete v souhrnu údajů o přípravku ribavirinu. Pacienty je nutno poučit, že pokud do 4 hodin po podání dávky dojde ke zvracení, lze až 8 hodin před další dávkou užít dodatečnou tabletu. Pokud ke zvracení dojde za více než 4 hodiny po podání dávky, není další dávka potřebná. Pokud se dávka přípravku ZEPATIER vynechá a dosud neuběhlo více než 16 hodin od okamžiku, kdy se obvykle užívá, je nutno pacienta poučit, aby přípravek ZEPATIER užil co nejdříve a potom další dávku přípravku ZEPATIER užil v obvyklou dobu. Pokud od okamžiku, kdy se přípravek ZEPATIER obvykle užívá, uplynulo více než 16 hodin, je nutno pacienta poučit, že se vynechaná dávka NESMÍ užít a musí se užít další dávka podle obvyklého dávkovacího schématu. Pacienty je nutno poučit, aby neužívali dvojitou dávku.
Starší pacienti U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku ZEPATIER (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin a konečné stádium renálního selhání (ESRD) U pacientů s lehkou, středně těžkou ani těžkou poruchou funkce ledvin (včetně pacientů na hemodialýze nebo peritoneální dialýze) není nutná úprava dávkování přípravku ZEPATIER (viz bod 5.2). Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída A) se žádná úprava dávky přípravku ZEPATIER nevyžaduje. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída B nebo C) je přípravek ZEPATIER kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2). Bezpečnost a účinnost přípravku ZEPATIER u pacientů po transplantaci jater nebyla stanovena. Pediatrická populace
U pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 30 kg není nutná úprava dávkování přípravku ZEPATIER (viz body 5.1 a 5.2). Bezpečnost a účinnost přípravku ZEPATIER u dětí mladších 12 let nebyly dosud stanoveny. 3
Způsob podání Perorální podání. Potahované tablety je nutno polykat celé, přičemž je lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída B nebo C) (viz body 4.2 a 5.2).
Současné podávání s inhibitory transportní molekuly v bazolaterální membráně hepatocytu přenášející polypeptid 1B (organic anion transporting polypeptide 1B-OATP1B), jako je rifampicin, atazanavir, darunavir, lopinavir, sachinavir, tipranavir, kobicistat nebo cyklosporin (viz body 4.4 a 4.5).
Současné podávání s induktory cytochromu P450 3A (CYP3A) nebo P-glykoproteinu (P-gp), jako je efavirenz, fenytoin, karbamazepin, bosentan, etravirin, modafinil nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (viz body 4.4 a 4.5).
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvýšení hladiny ALT Míra pozdních zvýšení hladin ALT během léčby přímo souvisí s plasmatickou expozicí grazopreviru. Během klinických studií přípravku ZEPATIER s ribavirinem nebo bez něj došlo u < 1 % subjektů ke zvýšení hladin ALT z normálních hladin na více než 5násobek horní hranice normálu, (viz bod 4.8). Vyšší míry pozdních zvýšení hladin ALT se vyskytly u žen (2 % [11/652]), Asiatů (2 % [4/165]) a subjektů ve věku ≥ 65 let (2 % [3/187]) (viz body 4.8 a 5.2). K těmto pozdním zvýšením hladin ALT obvykle došlo v 8. týdnu léčby nebo později. Před léčbou, v 8. týdnu léčby a v případě klinické indikace je nutno provést laboratorní vyšetření jaterních funkcí. U pacientů léčených po dobu 16 týdnů se ve 12. týdnu musí provést další laboratorní vyšetření jaterních funkcí. Pacienty je nutno poučit, aby se bezodkladně poradili se svým zdravotnickým pracovníkem,
pokud se u nich objeví únava, slabost, ztráta chuti k jídlu, nauzea a zvracení, žloutenka nebo změny barvy stolice.
Pokud se potvrdí zvýšení hladin ALT na více než 10násobek horní hranice normálu, je nutno zvážit vysazení přípravku ZEPATIER.
Přípravek ZEPATIER je nutno vysadit, pokud je zvýšení hladiny ALT doprovázeno známkami nebo příznaky hepatitidy nebo zvýšením konjugovaného bilirubinu, alkalické fosfatázy nebo mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Genotypově specifická aktivita Účinnost přípravku ZEPATIER nebyla prokázána u genotypů HCV 2, 3, 5 a 6. Přípravek ZEPATIER se u pacientů infikovaných těmito genotypy nedoporučuje. Opakovaná léčba Účinnost přípravku ZEPATIER u pacientů, kteří jím již byli léčeni nebo kteří již byli léčeni přípravky ze stejných tříd, do kterých patří přípravek ZEPATIER (inhibitory NS5A nebo inhibitory NS3/4A kromě telapreviru, simepreviru, bocepreviru), nebyla prokázána (viz bod 5.1).
Interakce s léčivými přípravky
Současné podávání přípravku ZEPATIER a inhibitorů OATP1B je kontraindikováno, protože může dojít k významnému zvýšení plasmatické koncentrace grazopreviru. Současné podávání přípravku ZEPATIER a induktorů CYP3A nebo P-gp je kontraindikováno, protože může dojít k významnému snížení plasmatické koncentrace elbasviru a grazopreviru a může to vést ke sníženému terapeutickému účinku přípravku ZEPATIER (viz body 4.3, 4.5 a 5.2). Současné užívání přípravku ZEPATIER a silných inhibitorů CYP3A zvyšuje koncentrace elbasviru a grazopreviru a současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.5). Současná infekce HCV/HBV (virus hepatitidy B) Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B (HBV) během nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV, a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných postupů. Použití u pacientů s diabetem mellitem U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV přímo působícími antivirotiky dojít ke zlepšení kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je zahájena léčba přímo působícími antivirotiky, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. O zahájení léčby přímo působícími antivirotiky je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu. Pediatrická populace
Použití přípravku ZEPATIER není indikováno u dětí mladších 12 let. Pomocné látky
Přípravek ZEPATIER obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat. Přípravek ZEPATIER obsahuje 69,85 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 3,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit přípravek ZEPATIER Grazoprevir je substrátem lékových transportérů OATP1B. Současné podávání přípravku ZEPATIER s léčivými přípravky, které inhibují transportéry OATP1B je kontraindikováno, protože může vést k významnému zvýšení plasmatických koncentrací grazopreviru (viz body 4.3 a 4.4). Elbasvir a grazoprevir jsou substráty CYP3A a P-gp. Současné podávání induktorů CYP3A nebo P-gp s přípravkem ZEPATIER je kontraindikováno, protože může snižovat plasmatické koncentrace elbasviru a grazopreviru, což může mít za následek snížení terapeutického účinku přípravku ZEPATIER (viz body 4.3 a 4.4).
Současné podávání přípravku ZEPATIER se silnými inhibitory CYP3A zvyšuje plasmatické koncentrace elbasviru a grazopreviru, přičemž současné podávání se nedoporučuje (viz tabulka 2
5. a bod 4.4). Předpokládá se, že současné podávání přípravku ZEPATIER s inhibitory P-gp bude mít na
plasmatické koncentrace přípravku ZEPATIER minimální vliv. Potenciál grazopreviru být substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein- BCRP) nelze vyloučit.
Potenciál přípravku ZEPATIER ovlivnit jiné léčivé přípravky Elbasvir a grazoprevir jsou u lidí inhibitory lékového transportéru BCRP na úrovni střeva a mohou zvyšovat plasmatické koncentrace současně podávaných substrátů BCRP. U lidí není elbasvir in vitro inhibitorem CYP3A a grazoprevir je slabým inhibitorem CYP3A. Současné podávání s grazoprevirem nevedlo ke klinicky relevantním zvýšením expozic substrátům CYP3A. Proto není při současném podávání s přípravkem ZEPATIER nutná úprava dávkování substrátů CYP3A. U lidí vykazuje elbasvir minimální inhibici intestinálního P-gp, přičemž nevyvolává klinicky relevantní zvýšení koncentrací digoxinu (což je substrát P-gp), kdy zvýšení plasmatického parametru AUC je 11 %. Podle údajů in vitro není grazoprevir inhibitorem P-gp. U lidí není elbasvir ani grazoprevir inhibitorem OATP1B. Podle údajů in vitro se klinicky významné interakce s přípravkem
ZEPATIER jako inhibitorem jiných enzymů CYP, UGT1A1, esteráz (CES1, CES2 a CatA), OAT1, OAT3 a OCT2 nepředpokládají. Podle údajů in vitro nelze vyloučit potenciál grazopreviru inhibovat BSEP. Podle údajů in vitro není pravděpodobné, že by opakované podání elbasviru nebo grazopreviru vyvolávalo metabolizaci léčivých přípravků metabolizovaných isoformami CYP. Pacienti léčení antagonisty vitaminu K Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem ZEPATIER změnit, doporučuje se pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Vliv léčby přímo působícími antivirotiky na léky metabolizované játry Slabá inhibice enzymů CYP3A grazoprevirem může zvýšit hladiny substrátů CYP3A. Kromě toho může být plazmatická koncentrace substrátů CYP3A snížena zlepšením funkce jater během léčby přímo působícími antivirotiky souvisejícím s clearance HCV. Během léčby může být potřeba důkladné monitorování a případná úprava dávky substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (např. inhibitory kalcineurinu), protože může dojít ke změnám hladin léčiva. Interakce mezi přípravkem ZEPATIER a dalšími léčivými přípravky Tabulka 2 uvádí seznam vyhodnocených nebo potenciálních interakcí s léčivými přípravky. Šipky směřující nahoru “↑” nebo dolů “↓” představují změnu expozice, která vyžaduje sledování nebo
úpravu dávkování takové medikace, nebo při které se současné podávání nedoporučuje nebo je kontraindikováno. Neexistence klinicky relevantní změny v expozici je představována horizontální šipkou “↔”. Popsané interakce léčivých přípravků jsou založeny na výsledcích studií provedených buď s přípravkem ZEPATIER nebo s elbasvirem (EBR) a grazoprevirem (GZR) jako jednotlivými léčivy, nebo jde o predikované interakce léčivých přípravků, které se mohou vyskytnout u elbasviru nebo grazopreviru. Tabulka nezahrnuje všechny možnosti.
6. Tabulka 2: Interakce a doporučené dávkování u jiných léčivých přípravků
Doporučení ohledně Léčivý přípravek Vlivy na hladiny léčivého přípravku. současného podávání podle terapeutické Průměrný poměr hodnot (90% interval spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 s přípravkem ZEPATIER oblasti (pravděpodobný mechanismus interakce) LÉČIVA K TERAPII ONEMOCNĚNÍ SPOJENÝCH S PORUCHOU ACIDITY Antagonisté H2-receptoru Famotidin Úprava dávkování není ↔ Elbasvir (20 mg jednorázová AUC 1,05 (0,92; 1,18) potřebná. Cmax 1,11 (0,98; 1,26) dávka)/elbasvir C24 1,03 (0,91; 1,17) (50 mg jednorázová dávka)/grazoprevir (100 mg jednorázová ↔ Grazoprevir dávka) AUC 1,10 (0,95; 1,28) Cmax 0,89 (0,71; 1,11) C24 1,12 (0,97; 1,30) Inhibitory protonové pumpy Pantoprazol (40 mg jednou denně)/elbasvir (50 mg jednorázová dávka)/grazoprevir (100 mg jednorázová dávka)
↔ Elbasvir
Úprava dávkování není
AUC 1,05 (0,93; 1,18) Cmax 1,02 (0,92; 1,14) C24 1,03 (0,92; 1,17)
potřebná.
↔ Grazoprevir AUC 1,12 (0,96; 1,30) Cmax 1,10 (0,89; 1,37) C24 1,17 (1,02; 1,34)
Antacida Hydroxid hlinitý
Interakce nebyla studována.
Úprava dávkování není
nebo hořečnatý; uhličitan vápenatý
Předpokládá se: ↔ Elbasvir ↔ Grazoprevir
potřebná.
↔ Digoxin
Úprava dávkování není
AUC 1,11 (1,02; 1,22) Cmax 1,47 (1,25; 1,73)
potřebná.
ANTIARYTMIKA Digoxin (0,25 mg jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednou denně)
(inhibice P-gp)
ANTIKOAGULANCIA Dabigatran-etexilát Interakce nebyla studována.
Předpokládá se: ↑ Dabigatran (inhibice P-gp)
Pokud se podává s elbasvirem, mohou se koncentrace dabigatranu zvýšit, s možným zvýšeným rizikem krvácení.
Doporučuje se klinické a laboratorní sledování. Antagonisté vitaminu K
Interakce nebyly zkoumány.
7. Doporučuje se pečlivé monitorování INR u všech antagonistů vitaminu K, a to vzhledem ke změnám jaterní funkce během léčby přípravkem ZEPATIER.
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku. Průměrný poměr hodnot (90% interval spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 (pravděpodobný mechanismus interakce)
Doporučení ohledně současného podávání s přípravkem ZEPATIER
ANTIKONVULZIVA Karbamazepin Fenytoin
Interakce nebyla studována. Předpokládá se:
Současné podávání je kontraindikováno.
↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (indukce CYP3A nebo P-gp)
ANTIMYKOTIKA Ketokonazol (400 mg perorálně jednou denně)/ elbasvir (50 mg jednorázová dávka)
↔ Elbasvir
(400 mg perorálně jednou denně)/grazoprevir (100 mg jednorázová dávka)
↑ Grazoprevir
Současné podávání se nedoporučuje.
AUC 1,80 (1,41; 2,29) Cmax 1,29 (1,00; 1,66) C24 1,89 (1,37; 2,60)
AUC 3,02 (2,42; 3,76) Cmax 1,13 (0,77; 1,67) (inhibice CYP3A)
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÁTKY Rifampicin (600 mg i.v. jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednorázová dávka)
↔ Elbasvir
Současné podávání je
AUC 1,22 (1,06; 1,40) Cmax 1,41 (1,18; 1,68) C24 1,31 (1,12; 1,53)
kontraindikováno.
(600 mg i.v. jednorázová dávka)/grazoprevir (200 mg jednorázová dávka)
↑ Grazoprevir AUC 10,21 (8,68; 12,00) Cmax 10,94 (8,92; 13,43) C24 1,77 (1,40; 2,24) (inhibice OATP1B)
(600 mg perorálně jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednorázová dávka)
↔ Elbasvir
(600 mg perorálně jednorázová dávka)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
↑ Grazoprevir
AUC 1,17 (0,98; 1,39) Cmax 1,29 (1,06; 1,58) C24 1,21 (1,03; 1,43)
AUC 8,35 (7,38; 9,45) Cmax 6,52 (5,16; 8,24) C24 1,31 (1,12; 1,53) (inhibice OATP1B)
8. Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
(600 mg perorálně jednou denně)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
Vlivy na hladiny léčivého přípravku. Průměrný poměr hodnot (90% interval spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 (pravděpodobný mechanismus interakce) ↔ Grazoprevir AUC 0,93 (0,75; 1,17) Cmax 1,16 (0,82; 1,65) C24 0,10 (0,07; 0,13)
Doporučení ohledně současného podávání s přípravkem ZEPATIER
(inhibice OATP1B a indukce CYP3A)
ANTIASTMATIKA Montelukast (10 mg jednorázová dávka)/grazoprevir (200 mg jednorázová dávka)
↔ Montelukast
Úprava dávkování není
AUC 1,11 (1,01; 1,20) Cmax 0,92 (0,81; 1,06) C24 1,39 (1,25; 1,56)
potřebná.
ANTAGONISTÉ ENDOTHELINU Bosentan Interakce nebyla studována.
Současné podávání je kontraindikováno.
Předpokládá se: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (indukce CYP3A nebo P-gp)
ANTIVIROTIKA PROTI HCV Sofosbuvir (400 mg jednorázová dávka sofosbuviru)/ elbasvir (50 mg jednou denně)/grazoprevir (200 mg jednou
denně
↔ Sofosbuvir
Úprava dávkování není
AUC 2,43 (2,12; 2,79) Cmax 2,27 (1,72; 2,99)
potřebná.
↔ GS-331007 AUC 1,13 (1,05; 1,21) Cmax 0,87 (0,78; 0,96) C24 1,53 (1,43; 1,63)
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY Interakce nebyla studována. Třezalka tečkovaná (Hypericum Předpokládá se: perforatum) ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir
Současné podávání je kontraindikováno.
(indukce CYP3A nebo P-gp) ANTIVIROTIKA PROTI HBV A HIV: INHIBITORY NUKLEOS(T)IDOVÉ REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY Tenofovir-disoproxyl-fumarát (300 mg jednou
↔ Elbasvir
Úprava dávkování není
denně)/elbasvir
AUC 0,93 (0,82; 1,05) Cmax 0,88 (0,77; 1,00) C24 0,92 (0,18; 1,05)
potřebná.
(50 mg jednou denně)
↔ Tenofovir AUC 1,34 (1,23; 1,47) Cmax 1,47 (1,32; 1,63) C24 1,29 (1,18; 1,41)
9. Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku. Průměrný poměr hodnot (90% interval spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 (pravděpodobný mechanismus interakce)
(300 mg jednou
↔ Grazoprevir
denně)/grazoprevir
AUC 0,86 (0,55; 1,12) Cmax 0,78 (0,51; 1,18) C24 0,89 (0,78; 1,01)
(200 mg jednou denně)
Doporučení ohledně současného podávání s přípravkem ZEPATIER
↔ Tenofovir AUC 1,18 (1,09; 1,28) Cmax 1,14 (1,04; 1,25) C24 1,24 (1,10; 1,39) (300 mg jednou
↔ Tenofovir
denně)/elbasvir
AUC 1,27 (1,20; 1,35) Cmax 1,14 (0,95; 1,36) C24 1,23 (1,09; 1,40)
(50 mg jednou denně)/grazoprevir (100 mg jednou denně)
Lamivudin Abakavir Entekavir
Emtricitabin (200 mg jednou
denně)
Interakce nebyla studována.
Úprava dávkování není
Předpokládá se: ↔ Elbasvir ↔ Grazoprevir ↔ Lamivudin ↔ Abakavir ↔ Entekavir
potřebná.
Interakce studována s elvitegravirem/kobicistatem/emtricitabinem/t enofovir-disoproxyl-fumarátem (fixní kombinace)
Úprava dávkování není
↔ Emtricitabin AUC 1,07 (1,03; 1,10) Cmax 0,96 (0,90; 1,02) C24 1,19 (1,13; 1,25)
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY PROTEÁZY Atazanavir/ritonavir
10. potřebná.
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku. Průměrný poměr hodnot (90% interval spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 (pravděpodobný mechanismus interakce)
Doporučení ohledně současného podávání s přípravkem ZEPATIER
(300 mg jednou
↑ Elbasvir
Současné podávání je
denně)/
AUC 4,76 (4,07; 5,56) Cmax 4,15 (3,46; 4,97) C24 6,45 (5,51; 7,54)
kontraindikováno.
ritonavir (100 mg jednou
denně/elbasvir (50 mg jednou
(kombinace mechanismů zahrnující inhibici
denně)
CYP3A)
↔ Atazanavir AUC 1,07 (0,98; 1,17) Cmax 1,02 (0,96; 1,08) C24 1,15 (1,02; 1,29) (300 mg jednou
↑ Grazoprevir
denně)/ritonavir
AUC 10,58 (7,78; 14,39) Cmax 6,24 (4,42, 8;81) C24 11,64 (7,96; 17,02)
(100 mg jednou
denně/grazoprevir (200 mg jednou
denně)
(kombinace inhibice OATP1B a CYP3A)
↔ Atazanavir AUC 1,43 (1,30; 1,57) Cmax 1,12 (1,01; 1,24) C24 1,23 (1,13; 2,34) Darunavir/ritonavir (600 mg dvakrát
↔ Elbasvir
Současné podávání je
denně)/ritonavir
AUC 1,66 (1,35; 2,05) Cmax 1,67 (1,36; 2,05) C24 1,82 (1,39; 2,39)
kontraindikováno.
(100 mg dvakrát
denně/elbasvir (50 mg jednou
denně)
↔ Darunavir AUC 0,95 (0,86; 1,06) Cmax 0,95 (0,85; 1,05) C12 0,94 (0,85; 1,05)
(600 mg dvakrát
↑ Grazoprevir
denně)/ritonavir
AUC 7,50 (5,92; 9,51) Cmax 5,27 (4,04; 6,86) C24 8,05 (6,33; 10,24)
(100 mg dvakrát
denně/grazoprevir (200 mg jednou
denně)
(kombinace inhibice OATP1B a CYP3A)
↔ Darunavir AUC 1,11 (0,99; 1,24) Cmax 1,10 (0,96; 1,25) C12 1,00 (0,85; 1,18)
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku. Průměrný poměr hodnot (90% interval spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 (pravděpodobný mechanismus interakce)
Doporučení ohledně současného podávání s přípravkem ZEPATIER
Lopinavir/ritonavir (400 mg dvakrát
↑ Elbasvir
Současné podávání je
denně)/ritonavir
AUC 3,71 (3,05; 4,53) Cmax 2,87 (2,29; 3,58) C24 4,58 (3,72; 5,64)
kontraindikováno.
(100 mg dvakrát denně/elbasvir (50 mg jednou
denně)
(kombinace mechanismů zahrnující inhibici CYP3A)
↔ Lopinavir AUC 1,02 (0,93; 1,13) Cmax 1,02 (0,92; 1,13) C12 1,07 (0,97; 1,18) (400 mg dvakrát
↑ Grazoprevir
denně)/ritonavir
AUC 12,86 (10,25; 16,13) Cmax 7,31 (5,65; 9,45) C24 21,70 (12,99; 36,25)
(100 mg dvakrát
denně/grazoprevir (200 mg jednou
denně)
(kombinace inhibice OATP1B a CYP3A)
↔ Lopinavir AUC 1,03 (0,96; 1,16) Cmax 0,97 (0,88; 1,08) C12 0,97 (0,81; 1,15) Sachinavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir Atazanavir
Interakce nebyla studována.
Současné podávání je
Předpokládá se: ↑ Grazoprevir
kontraindikováno.
(kombinace mechanismů zahrnující inhibici CYP3A)
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: NENUKLEOSIDOVÉ INHIBITORY HIV REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY Efavirenz (600 mg jednou
↓ Elbasvir
Současné podávání je
denně)/elbasvir
AUC 0,46 (0,36; 0,59) Cmax 0,55 (0,41; 0,73) C24 0,41 (0,28; 0,59)
kontraindikováno.
(50 mg jednou
denně)
(indukce CYP3A nebo P-gp)
↔ Efavirenz AUC 0,82 (0,78; 0,86) Cmax 0,74 (0,67; 0,82) C24 0,91 (0,87; 0,96)
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku. Průměrný poměr hodnot (90% interval spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 (pravděpodobný mechanismus interakce)
(600 mg jednou
↓Grazoprevir
denně)/grazoprevir
AUC 0,17 (0,13; 0,24) Cmax 0,13 (0,09; 0,19) C24 0,31 (0,25; 0,38)
(200 mg jednou denně)
Doporučení ohledně současného podávání s přípravkem ZEPATIER
(indukce CYP3A nebo P-gp)
↔ Efavirenz AUC 1,00 (0,96; 1,05) Cmax 1,03 (0,99; 1,08) C24 0,93 (0,88; 0,98) Etravirin
Interakce nebyla studována.
Současné podávání je
Předpokládá se: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir
kontraindikováno.
(indukce CYP3A nebo P-gp) Rilpivirin (25 mg jednou denně)/elbasvir (50 mg jednou denně)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
↔ Elbasvir
Úprava dávkování není
AUC 1,07 (1,00; 1,15) Cmax 1,07 (0,99; 1,16) C24 1,04 (0,98; 1,11)
potřebná.
↔ Grazoprevir AUC 0,98 (0,89; 1,07) Cmax 0,97 (0,83; 1,14) C24 1,00 (0,93; 1,07)
↔ Rilpivirin AUC 1,13 (1,07; 1,20) Cmax 1,07 (0,97; 1,17) C24 1,16 (1,09; 1,23)
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORYPŘENOSU ŘETĚZCE INTEGRÁZOU Dolutegravir (50 mg jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednou denně)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
↔ Elbasvir
Úprava dávkování není
AUC 0,98 (0,93; 1,04) Cmax 0,97 (0,89; 1,05) C24 0,98 (0,93; 1,03)
potřebná.
↔ Grazoprevir AUC 0,81 (0,67; 0,97) Cmax 0,64 (0,44; 0,93) C24 0,86 (0,79; 0,93)
↔ Dolutegravir AUC 1,16 (1,00; 1,34) Cmax 1,22 (1,05; 1,40) C24 1,14 (0,95; 1,36)
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku. Průměrný poměr hodnot (90% interval spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 (pravděpodobný mechanismus interakce)
Doporučení ohledně současného podávání s přípravkem ZEPATIER
Raltegravir (400 mg jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednorázová dávka)
↔ Elbasvir
Úprava dávkování není
AUC 0,81 (0,57; 1,17) Cmax 0,89 (0,61; 1,29) C24 0,80 (0,55; 1,16)
potřebná.
↔ Raltegravir AUC 1,02 (0,81; 1,27) Cmax 1,09 (0,83; 1,44) C12 0,99 (0,80; 1,22) (400 mg dvakrát
↔ Grazoprevir
denně)/grazoprevir
AUC 0,89 (0,72; 1,09) Cmax 0,85 (0,62; 1,16) C24 0,90 (0,82; 0,99)
(200 mg jednou denně)
↔ Raltegravir AUC 1,43 (0,89; 2,30) Cmax 1,46 (0,78v 2,73) C12 1,47 (1,08; 2,00)
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku. Průměrný poměr hodnot (90% interval
Doporučení ohledně současného podávání s přípravkem ZEPATIER
spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 (pravděpodobný mechanismus interakce) ANTIVIROTIKA PROTI HIV: OSTATNÍ Elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát (fixní kombinace) elvitegravir (150 mg ↑ Elbasvir Současné podávání je AUC 2,18 (2,02; 2,35) jednou kontraindikováno. Cmax 1,91 (1,77; 2,05) denně)/kobicistat C24 2,38 (2,19; 2,60) (150 mg jednou denně)/ emtricitabin (inhibice CYP3A a OATP1B) (200 mg jednou denně)/tenofovir↑ Grazoprevir disoproxyl-fumarát AUC 5,36 (4,48; 6,43) (300 mg jednou denně)/elbasvir Cmax 4,59 (3,70; 5,69) C24 2,78 (2,48; 3,11) (50 mg jednou denně)/grazoprevir (100 mg jednou (inhibice CYP3A a OATP1B) denně) ↔ Elvitegravir AUC 1,10 (1,00; 1,21) Cmax 1,02 (0,93; 1,11) C24 1,31 (1,11; 1,55)
↔ Kobicistat AUC 1,49 (1,42; 1,57) Cmax 1,39 (1,29; 1,50)
↔ Emtricitabin AUC 1,07 (1,03; 1,10) Cmax 0,96 (0,90; 1,02) C24 1,19 (1,13v 1,25)
↔ Tenofovir AUC 1,18 (1,13; 1,24) Cmax 1,25 (1,14; 1,37) C24 1,20 (1,15; 1,26)
INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY Atorvastatin (20 mg jednorázová dávka)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
↑ Atorvastatin
Dávka atorvastatinu nemá
AUC 3,00 (2,42; 3,72) Cmax 5,66 (3,39; 9,45)
20 mg, pokud se podává
přesáhnout denní dávku současně s přípravkem
(způsobeno primárně inhibicí střevního BCRP) ↔ Grazoprevir AUC 1,26 (0,97; 1,64) Cmax 1,26 (0,83; 1,90) C24 1,11 (1,00; 1,23) (10 mg jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednou denně)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
↑ Atorvastatin AUC 1,94 (1,63; 2,33) Cmax 4,34 (3,10; 6,07) C24 0,21 (0,17; 0,26)
ZEPATIER.
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku. Průměrný poměr hodnot (90% interval spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 (pravděpodobný mechanismus interakce)
Doporučení ohledně současného podávání s přípravkem ZEPATIER
Rosuvastatin (10 mg jednorázová dávka)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
↑ Rosuvastatin
Dávka rosuvastatinu nemá
AUC 1,59 (1,33; 1,89) Cmax 4,25 (3,25; 5,56) C24 0,80 (0,70; 0,91)
10 mg, pokud se podává
přesáhnout denní dávku současně s přípravkem ZEPATIER.
(inhibice střevního BCRP)
↔ Grazoprevir AUC 1,16 (0,94; 1,44) Cmax 1,13 (0,77; 1,65) C24 0,93 (0,84; 1,03) (10 mg jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednou denně)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
↑ Rosuvastatin AUC 2,26 (1,89; 2,69) Cmax 5,49 (4,29; 7,04) C24 0,98 (0,84; 1,13) (inhibice střevního BCRP)
↔ Elbasvir AUC 1,09 (0,98; 1,21) Cmax 1,11 (0,99; 1,26) C24 0,96 (0,86; 1,08)
↔ Grazoprevir AUC 1,01 (0,79; 1,28) Cmax 0,97 (0,63; 1,50) C24 0,95 (0,87; 1,04)
Fluvastatin Lovastatin Simvastatin
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se: ↑ Fluvastatin (způsobeno primárně inhibicí střevního BCRP)
Dávka fluvastatinu, lovastatinu nebo simvastatinu nemá
přesáhnout denní dávku 20 mg, pokud se podává
↑ Lovastatin
současně s přípravkem
(inhibice CYP3A)
ZEPATIER.
↑ Simvastatin (způsobeno primárně inhibicí střevního BCRP a inhibicí CYP3A) Pitavastatin (1 mg jednorázová dávka)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
↔ Pitavastatin
Úprava dávkování není
AUC 1,11 (0,91; 1,34) Cmax 1,27 (1,07; 1,52)
potřebná.
↔ Grazoprevir AUC 0,81 (0,70; 0,95) Cmax 0,72 (0,57; 0,92) C24 0,91 (0,82; 1,01)
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Pravastatin (40 mg jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednou denně)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
Vlivy na hladiny léčivého přípravku. Průměrný poměr hodnot (90% interval spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 (pravděpodobný mechanismus interakce)
Doporučení ohledně současného podávání s přípravkem ZEPATIER
↔ Pravastatin
Úprava dávkování není
AUC 1,33 (1,09; 1,64) Cmax 1,28 (1,05; 1,55)
potřebná.
↔ Elbasvir AUC 0,98 (0,93; 1,02) Cmax 0,97 (0,89; 1,05) C24 0,97 (0,92; 1,02)
↔ Grazoprevir AUC 1,24 (1,00; 1,53) Cmax 1,42 (1,00; 2,03) C24 1,07 (0,99; 1,16)
IMUNOSUPRESIVA Cyklosporin (400 mg jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednou denně)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
↔ Elbasvir
Současné podávání je
AUC 1,98 (1,84; 2,13) Cmax 1,95 (1,84; 2,07) C24 2,21 (1,98; 2,47)
kontraindikováno.
↑ Grazoprevir AUC 15,21 (12,83; 18,04) Cmax 17,00 (12,94; 22,34) C24 3,39 (2,82; 4,09) (zčásti v důsledku inhibice OATP1B a CYP3A)
↔ Cyklosporin AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,90 (0,85; 0,97) C12 1,00 (0,92; 1,08) Mofetil-mykofenolát (1 000 mg jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednou denně)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
↔ Elbasvir
Úprava dávkování není
AUC 1,07 (1,00; 1,14) Cmax 1,07 (0,98; 1,16) C24 1,05 (0,97; 1,14)
potřebná.
↔ Grazoprevir AUC 0,74 (0,60; 0,92) Cmax 0,58 (0,42; 0,82) C24 0,97 (0,89; 1,06)
↔ Kyselina mykofenolová AUC 0,95 (0,87; 1,03) Cmax 0,85 (0,67; 1,07)
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Prednison (40 mg jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednou denně)/grazoprevir (200 mg jednou
denně
Vlivy na hladiny léčivého přípravku. Průměrný poměr hodnot (90% interval spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 (pravděpodobný mechanismus interakce)
Doporučení ohledně současného podávání s přípravkem ZEPATIER
↔ Elbasvir
Úprava dávkování není
AUC 1,17 (1,11; 1,24) Cmax 1,25 (1,16; 1,35) C24 1,04 (0,97; 1,12)
potřebná.
↔ Grazoprevir AUC 1,09 (0,95; 1,25) Cmax 1,34 (1,10; 1,62) C24 0,93 (0,87; 1,00)
↔ Prednison AUC 1,08 (1,00; 1,17) Cmax 1,05 (1,00; 1,10)
↔ Prednisolon AUC 1,08 (1,01; 1,16) Cmax 1,04 (0,99; 1,09) Takrolimus (2 mg jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednou denně)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
Při zahájení současného
↔ Elbasvir AUC 0,97 (0,90; 1,06) Cmax 0,99 (0,88; 1,10) C24 0,92 (0,83; 1,02)
podávání se doporučuje časté monitorování koncentrací takrolimu v plné krvi, změn renálních funkcí a nežádoucích účinků spojených s takrolimem.
↔ Grazoprevir AUC 1,12 (0,97; 1,30) Cmax 1,07 (0,83; 1,37) C24 0,94 (0,87; 1,02)
Během léčby může být potřeba důkladné monitorování a případná úprava dávky takrolimu, protože jeho hladiny mohou být snížené vzhledem ke clearance HCV.
↑ Takrolimus AUC 1,43 (1,24; 1,64) Cmax 0,60 (0,52; 0,69) C12 1,70 (1,49; 1,94) (inhibice CYP3A)
INHIBITOR KINÁZY Sunitinib Interakce nebyla studována.
Předpokládá se: ↑ sunitinib (pravděpodobně v důsledku inhibice střevního BCRP)
Současné podávání přípravku ZEPATIER se sunitinibem může zvýšit koncentrace sunitinibu, což může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků spojených se sunitinibem. Nutno užívat s opatrností;
může být nutná úprava dávky sunitinibu.
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku. Průměrný poměr hodnot (90% interval
spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 (pravděpodobný mechanismus interakce) SUBSTITUČNÍ LÉČBA OPIODY Buprenorfin/naloxon (8 mg/2 mg ↔ Elbasvir jednorázová AUC 1,22 (0,98; 1,52) dávka)/elbasvir Cmax 1,13 (0,87; 1,46) (50 mg jednorázová C24 1,22 (0,99; 1,51) dávka) ↔ Buprenorfin AUC 0,98 (0,89; 1,08) Cmax 0,94 (0,82v 1,08) C24 0,98 (0,88v 1,09)
Doporučení ohledně současného podávání s přípravkem ZEPATIER
Úprava dávkování není
potřebná.
↔ Naloxon AUC 0,88 (0,76, 1,02) Cmax 0,85 (0,66, 1,09) (8-24 mg/2 - 6 mg jednou denně)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
↔ Grazoprevir AUC 0,80 (0,53; 1,22) Cmax 0,76 (0,40; 1,44) C24 0,69 (0,54; 0,88)
↔ Buprenorfin AUC 0,98 (0,81; 1,19) Cmax 0,90 (0,76; 1,07) Methadon (20-120 mg jednou
↔ R-methadon
Úprava dávkování není
denně)/elbasvir
AUC 1,03 (0,92; 1,15) Cmax 1,07 (0,95; 1,20) C24 1,10 (0,96; 1,26)
potřebná.
(50 mg jednou denně)
↔ S-methadon AUC 1,09 (0,94; 1,26) Cmax 1,09 (0,95; 1,25) C24 1,20 (0,98; 1,47) (20 - 150 mg jednou denně)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
↔ R-methadon AUC 1,09 (1,02; 1,17) Cmax 1,03 (0,96; 1,11)
↔ S-methadon AUC 1,23 (1,12; 1,35) Cmax 1,15 (1,07; 1,25)
PERORÁLNÍ KONTRACEPTIVA Ethinylestradiol (EE) / levonorgestrel (LNG) (0,03 mg EE/0,15 mg LNG jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednou denně)
↔ EE
Úprava dávkování není
AUC 1,01 (0,97; 1,05) Cmax 1,10 (1,05; 1,16)
potřebná.
↔ LNG AUC 1,14 (1,04; 1,24) Cmax 1,02 (0,95; 1,08)
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (0,03 mg EE/0,15 mg LNG jednorázová dávka)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
Vlivy na hladiny léčivého přípravku. Průměrný poměr hodnot (90% interval spolehlivosti) AUC, Cmax, C12 nebo C24 (pravděpodobný mechanismus interakce)
Doporučení ohledně současného podávání s přípravkem ZEPATIER
↔ EE AUC 1,10 (1,05; 1,14) Cmax 1,05 (0,98; 1,12)
↔ LNG AUC 1,23 (1,15; 1,32) Cmax 0,93 (0,84; 1,03)
LÁTKY VÁZAJÍCÍ FOSFÁT Kalcium-acetát (2 668 mg jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednorázová dávka)/grazoprevir (100 mg jednorázová dávka)
Sevelamer-karbonát (2 400 mg jednorázová dávka)/elbasvir (50 mg jednorázová dávka)/grazoprevir (100 mg jednorázová dávka)
↔ Elbasvir
Úprava dávkování není
AUC 0,92 (0,75; 1,14) Cmax 0,86 (0,71; 1,04) C24 0,87 (0,70; 1,09)
potřebná.
↔ Grazoprevir AUC 0,79 (0,68; 0,91) Cmax 0,57 (0,40; 0,83) C24 0,77 (0,61; 0,99)
↔ Elbasvir AUC 1,13 (0,94; 1,37) Cmax 1,07 (0,88; 1,29) C24 1,22 (1,02; 1,45)
↔ Grazoprevir AUC 0,82 (0,68; 0,99) Cmax 0,53 (0,37; 0,76) C24 0,84 (0,71; 0,99)
SEDATIVA Midazolam (2 mg jednorázová dávka)/grazoprevir (200 mg jednou denně)
STIMULANCIA Modafinil
↔ Midazolam
Úprava dávkování není
AUC 1,34 (1,29; 1,39) Cmax 1,15 (1,01; 1,31)
potřebná.
Interakce nebyla studována.
Současné podávání je
Předpokládá se: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir
kontraindikováno.
(indukce CYP3A nebo P-gp ) Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Fertilita, těhotenství a kojení
Pokud se přípravek ZEPATIER podává současně s ribavirinem, platí informace o ribavirinu ohledně antikoncepce, těhotenských testů, těhotenství, kojení a fertility rovněž pro tento kombinovaný režim (další informace o současně podávaných léčivých přípravcích naleznete v příslušných souhrnech údajů o přípravku). 20
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Pokud se přípravek ZEPATIER používá v kombinaci s ribavirinem, musí během léčby a po určitou dobu po jejím ukončení ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři používat účinnou formu antikoncepce.
Těhotenství S přípravkem ZEPATIER nebyly u těhotných žen provedeny žádné odpovídající a dobře kontrolované studie. Studie na zvířatech škodlivé účinky ohledně reprodukční toxicity nenaznačují . Jelikož reprodukční studie na zvířatech nejsou vždy prediktivní, pokud jde o odpověď u lidí, smí se přípravek ZEPATIER používat pouze pokud potenciální přínos převažuje nad potenciálním rizikem pro plod. Kojení Není známo, zda se elbasvir nebo grazoprevir a jejich metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje získané na zvířatech prokázaly vylučování elbasviru a grazopreviru do mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku ZEPATIER. Fertilita
O účincích elbasviru a grazopreviru na fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje získané na lidech. Studie na zvířatech při expozicích elbasviru a grazopreviru vyšších, než jsou expozice u lidí při doporučeném klinickém dávkování, škodlivé účinky elbasviru nebo grazoprevir na fertilitu neprokazují (viz bod 5.3).
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není pravděpodobné, že by přípravek ZEPATIER (podáván samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem) měl vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je nutno informovat, že během léčby přípravkem ZEPATIER byla hlášena únava (viz bod 4.8). 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost přípravku ZEPATIER byla hodnocena na základě 3 placebem kontrolovaných studií a 7 nekontrolovaných klinických hodnoceních fáze 2 a 3 u přibližně 2 000 subjektů s chronickou infekcí virem hepatitidy C s kompenzovaným onemocněním jater (s cirhózou nebo bez ní). V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (více než 10 %) únava a bolest hlavy. Méně než 1 % subjektů léčených přípravkem ZEPATIER s ribavirinem nebo bez ribavirinu mělo závažné nežádoucí účinky (bolesti břicha, tranzitorní ischemická ataka a anemie). Méně než 1 % subjektů léčených přípravkem ZEPATIER s ribavirinem nebo bez ribavirinu léčbu v důsledku nežádoucích účinků vysadilo trvale. Četnost závažných nežádoucích účinků a ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků u subjektů s kompenzovanou cirhózou byla srovnatelná s četností pozorovanou u subjektů bez cirhózy.
Při hodnocení elbasviru/grazopreviru v kombinaci s ribavirinem byly nejčastější nežádoucí účinky kombinované léčby elbasvir/grazoprevir + ribavirin konzistentní se známým bezpečnostním profilem ribavirinu.
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly zjištěny u pacientů užívajících přípravek ZEPATIER bez ribavirinu po dobu 12 týdnů. Nežádoucí účinky jsou dále seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000). Tabulka 3: Nežádoucí účinky zjištěné u přípravku ZEPATIER*
Četnost Poruchy metabolismu a výživy: Časté
Nežádoucí účinky snížení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy:
Časté
insomnie, úzkost, deprese
Poruchy nervového systému:
Velmi časté Časté
bolest hlavy
závratě
Gastrointestinální poruchy:
Časté
nauzea, průjem, zácpa, bolest v horní části břicha, bolest břicha, sucho v ústech, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně: Časté svědění, alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Časté artralgie, myalgie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi časté únava Časté astenie, podrážděnost *Na základě souhrnných údajů od pacientů léčených přípravkem ZEPATIER po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.
Popis vybraných nežádoucích účinků Laboratorní abnormality
Změny ve vybraných laboratorních parametrech jsou popsány v tabulce 4. Tabulka 4: Vybrané laboratorní abnormality, které se objevily během léčby Laboratorní parametry ZEPATIER* N = 834 n (%) ALT (IU/l) 5,1-10,0 × ULN† (Stupeň 3) 6 (0,7 %) >10,0 × ULN (Stupeň 4) 6 (0,7 %) Celkový bilirubin (mg/dl) 2,6-5,0 × ULN (Stupeň 3) 3 (0,4 %) >5,0 × ULN (Stupeň 4) 0 Na základě souhrnných údajů od pacientů léčených přípravkem ZEPATIER po dobu 12 týdnů bez ribavirinu. †ULN: Horní hranice normálních hodnot podle testovací laboratoře . *
Pozdní zvýšení hladiny sérové ALT Během klinických hodnocení přípravku ZEPATIER s ribavirinem nebo bez něj , bez ohledu na trvání léčby, došlo u < 1 % (13/1 690) subjektů ke zvýšením ALT z normálních hodnot na více než 5násobek horní hranice normálu, obecně v 8. týdnu léčby nebo později (průměrná doba nástupu 10 týdnů, rozmezí 6 - 12 týdnů). Tato pozdní zvýšení ALT byla obvykle asymptomatická. Většina pozdních zvýšení ALT vymizela během probíhající léčby přípravkem ZEPATIER nebo po dokončení léčby (viz bod 4.4). Četnost pozdních zvýšení ALT byla vyšší u subjektů s vyššími plasmatickými koncentracemi grazopreviru (viz body 4.4, 4.5 a 5.2). Incidence pozdních zvýšení ALT nebyla trváním 22
léčby ovlivněna. Cirhóza nebyla rizikovým faktorem pozdního zvýšení ALT. Méně než u 1 % subjektů léčených přípravkem ZEPATIER s ribavirinem nebo bez něj bylo během léčby zjištěno zvýšení ALT na > 2,5 - 5násobek horní hranice normálu; kvůli těmto zvýšením ALT nedošlo k žádnému ukončení léčby. Pediatrická populace Posouzení bezpečnosti přípravku ZEPATIER u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších je založeno na datech z otevřené klinické studie fáze 2b, která zahrnovala 22 pacientů, kteří byli léčeni přípravkem ZEPATIER po dobu 12 týdnů. Zaznamenané nežádoucí účinky byly shodné s těmi, které byly zaznamenány v klinických studiích přípravku ZEPATIER u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Zkušenosti s předávkováním přípravku ZEPATIER u lidí jsou omezené. Nejvyšší dávka elbasviru byla 200 mg jednou denně po dobu 10 dní a nejvyšší jednorázová dávka byla 800 mg. Nejvyšší dávka grazopreviru byla 1 000 mg jednou denně po dobu 10 dní a nejvyšší jednorázová dávka byla 1 600 mg. U těchto studií na zdravých dobrovolnících byly nežádoucí účinky, pokud jde o četnost a závažnost, podobné nežádoucím účinkům hlášeným ve skupinách léčených placebem. Při předávkování se doporučuje pacienta sledovat na známky a příznaky nežádoucích účinků a nasadit příslušnou symptomatickou léčbu. Hemodialýza elbasvir ani grazoprevir neodstraňuje. Nepředpokládá se, že by se elbasvir a grazoprevir odstraňovaly peritoneální dialýzou.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, antivirotika k léčbě infekce HCV, ATC kód: J05AP54. Mechanismus účinku
Přípravek ZEPATIER kombinuje dvě přímá antivirotika s různými mechanismy účinku a nepřekrývajícími se profily rezistence, jež jsou zaměřena proti HCV na několika stupních životního cyklu viru. Elbasvir je inhibitorem NS5A viru hepatitidy C, který je nezbytný k replikaci virové RNA a sestavení virionu. Grazoprevir je inhibitorem proteázy NS3/4A viru hepatitidy C, která je nezbytná k proteolytickému štěpení polyproteinu kódovaného HCV (na zralé formy proteinů NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B) a je nezbytná k replikaci viru. V biochemickém stanovení inhiboval grazoprevir proteolytickou aktivitu rekombinantních proteázových enzymů NS3/4A u genotypů HCV 1a, 1b, 3 a 4a s hodnotami IC50 v rozmezí od 4 do 690 pM.
Protivirová aktivita V tabulce 5 jsou uvedeny hodnoty EC50 elbasviru a grazopreviru proti replikonům o úplné délce nebo proti chimérním replikonům kódujícím sekvence NS5A nebo NS3 z referenčních sekvencí a klinických izolátů.
Tabulka 5: Aktivity elbasviru a grazopreviru u referenčních sekvencí a klinických izolátů GT1a, GT1b a GT4 v replikonu buněk Elbasvir
Grazoprevir
Reference GT1a (H77)
EC50 nM 0,004
0,4
GT1b (con 1)
0,003
0,5
GT4 (ED43)
0,0003
0,3
Klinické izoláty
Medián EC50 (rozmezí) nM
GT1a
0,005 (0,003 – 0,009)a
0,8 (0,4 – 5,1)d
GT1b
0,009 (0,005 – 0,01)b
0,3 (0,2 – 5,9)e
GT4
0,0007 (0,0002 – 34)
c
0,2 (0,11 – 0,33)a
Počet testovaných izolátů: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9 Rezistence V buněčné kultuře V buněčné kultuře u genotypů 1a, 1b a 4 byly vybrány replikony HCV se sníženou citlivostí k elbasviru a grazopreviru. Pokud jde o elbasvir, u replikonů HCV genotypu 1a snižovaly jednobodové substituce v NS5A Q30D/E/H/R, L31M/V a Y93C/H/N antivirovou aktivitu elbasviru 6-2 000krát. U replikonů genotypu 1b snižovaly jednobodové substituce v NS5A L31F a Y93H antivirovou aktivitu elbasviru 17krát. U replikonů genotypu 4 snižovaly jednobodové substituce v NS5A L30S, M31V a Y93H antivirovou aktivitu elbasviru 3 - 23krát. Obecně platí, že u genotypů HCV 1a, 1b nebo 4 kombinace substitucí souvisejících s rezistencí k elbasviru antivirovou aktivitu elbasviru dále snižovaly. Pokud jde o grazoprevir, u replikonů HCV genotypu 1a snižovaly jednobodové substituce v NS3 D168A/E/G/S/V antivirovou aktivitu grazopreviru 2 - 81krát. U replikonů genotypu 1b snižovaly jednobodové substituce v NS3 F43S, A156S/T/V a D168A/G/V antivirovou aktivitu grazopreviru 3 - 375krát. U replikonů genotypu 4 snižovala jednobodová substituce v NS3 D168A/V antivirovou aktivitu grazopreviru 110 - 320krát. Obecně platí, že u replikonů genotypů HCV 1a, 1b nebo 4 kombinace substitucí souvisejících s rezistencí k grazopreviru antivirovou aktivitu grazopreviru dále snižovaly. V klinických studiích V souhrnné analýze subjektů léčených režimy obsahujícími elbasvir/grazoprevir nebo elbasvir + grazoprevir s ribavirinem nebo bez něj v klinických studiích fáze 2 a 3 byly u 50 subjektů, u kterých došlo k virologickému selhání a u kterých byly k dispozici údaje o následcích (6 s virologickým selháním během léčby, 44 s relapsem po léčbě), provedeny analýzy rezistence. Substituce vznikající během léčby, pozorované u virových populací těchto subjektů podle genotypů, jsou uvedeny v tabulce 6. Substituce vznikající během léčby byly detekovány u obou proteinů HCV, na něž jsou složky přípravku zaměřeny, u 23/37 (62 %) subjektů genotypu 1a, 1/8 (13 %) subjektů genotypu 1b a 2/5 (40 %) subjektů genotypu 4.
Tabulka 6: Substituce aminokyselin vznikající během léčby v souhrnné analýze režimů přípravku ZEPATIER s ribavirinem nebo bez něj v klinických studiích fáze 2 a fáze 3 Cíl Vznikající substituce aminokyselin Genotyp 1a Genotyp Genoty N = 37 1b p4 % (n) N=8 N=5 % (n) % (n) NS5 A
NS3
Kterákoli z následujících substitucí v NS5A: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S
81 % (30)
88 % (7)
100 % (5)
M/L28A/G/T/S
19 % (7)
13 % (1)
60 % (3)
Q30H/K/Y
14 % (5)
Q30R
46 % (17)
L/M31M/F/I/V†
11 % (4)
25 % (2)
40 % (2)
H/P58D‡
5 % (3)
20 % (1)
Y93H/N/S
14 % (5)
63 % (5)
20 % (1)
Kterákoli z následujících substitucí v NS3: V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I
78 % (29)
25 % (2)
40 % (2)
V36L/M
11 % (4)
Y56F/H
14 % (5)
13 % (1)
V107I
3 % (1)
13 % (1)
R155I/K
5 % (2)
A156T
27 % (10)
13 % (1)
20 % (1)
A156G/V/M
8 % (3)
60 % (3)
V158A
5 % (2)
D168A
35 % (13)
20 % (1)
D168C/E/G/N/V/Y
14 % (5)
20 % (1)
20 % (1)
V170I
*Referenčními sekvencemi v NS5A na aminokyselině 28 jsou M (genotyp 1a) a L (genotyp 1b a genotyp 4a a 4d). †Referenčními sekvencemi v NS5A na aminokyselině 31 jsou L (genotyp 1a a genotyp 1b) a M (genotyp 4a a 4d). ‡Referenčními sekvencemi v NS5A na aminokyselině 58 jsou H (genotyp 1a) a P (genotyp 1b a genotyp 4a a 4d).
Zkřížená rezistence Elbasvir je in vitro aktivní proti NS5A genotypu 1a se substitucemi M28V a Q30L, genotypu 1b se substitucemi L28M/V, R30Q, L31V, Y93C a genotypu 4 se substitucí M31V, kdy tyto substituce přinášejí rezistenci k jiným inhibitorům NS5A. Obecně platí, že jiné substituce v NS5A, které přinášejí rezistenci k inhibitorům NS5A, mohou rovněž přinášet rezistenci k elbasviru. Substituce v NS5A, které přinášejí rezistenci k elbasviru, mohou snižovat antivirovou aktivitu jiných inhibitorů NS5A. Grazoprevir je in vitro aktivní proti následujícím substitucím v NS3 genotypu 1a, které přinášejí rezistenci k jiným inhibitorům proteázy NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grazoprevir je in vitro aktivní proti následujícím substitucím v NS3 genotypu 1b, které přinášejí rezistenci k jiným
inhibitorům proteázy NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Některé substituce v NS3 na pozicích A156 a D168 přinášejí sníženou antivirovou aktivitu grazopreviru i jiných inhibitorů proteázy NS3/4A. Substituce související s rezistencí k inhibitorům NS5B neovlivňují aktivitu elbasviru nebo grazopreviru. Perzistence substitucí souvisejících s rezistencí Perzistence substitucí aminokyselin v NS5A, respektive v NS3, objevujících se při léčbě elbasvirem, respektive grazoprevirem, byla hodnocena u subjektů infikovaných genotypem 1 ve studiích fáze 2 a 3, kde u viru během léčby došlo v cílovém proteinu k substitucím souvisejícím s rezistencí a u nichž byly k dispozici údaje za dobu nejméně 24 týdnů po léčbě za použití populačního (nebo Sangerova) sekvenování. Virové populace se substitucemi v NS5A souvisejícími s rezistencí vznikající během léčby byly obecně více perzistentní, než substituce související s rezistencí v NS3. U subjektů infikovaných genotypem 1a substituce v NS5A související s rezistencí přetrvávaly ve 12 týdnu následného pozorování na detekovatelných hladinách u 95 % (35/37) subjektů a u 100 % (9/9) subjektů s údaji z následného pozorování ve 24. týdnu. U subjektů infikovaných genotypem 1b přetrvávaly ve 12. týdnu následného pozorování substituce v NS5A související s rezistencí na detekovatelných hladinách u 100 % (7/7) subjektů a ve 24. týdnu následného pozorování u 100 % (3/3) subjektů. U subjektů infikovaných genotypem 1a substituce v NS3 související s rezistencí přetrvávaly ve 24. týdnu následného pozorování na detekovatelných hladinách u 31 % (4/13) subjektů. U subjektů infikovaných genotypem 1b ve 24. týdnu následného pozorování přetrvávaly substituce v NS3 související s rezistencí u 50 % (1/2) subjektů. V důsledku omezeného počtu subjektů infikovaných genotypem 4, u kterých během léčby došlo k substitucím v NS5A a NS3 souvisejícím s rezistencí, nemohly být u tohoto genotypu stanoveny trendy v perzistenci substitucí, ke kterým došlo během léčby. Dlouhodobý klinický dopad vzniku nebo přetrvávání virů se substitucemi souvisejícími s rezistencí proti přípravku ZEPATIER není znám.
Vliv výchozího polymorfismu HCV na odpověď na léčbu V souhrnných analýzách subjektů, které dosáhly SVR12 nebo splňovaly kritéria pro virologické selhání, byla hodnocena prevalence a vliv polymorfismů NS5A (včetně M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N) a polymorfismů NS3 (substituce v polohách 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 a 175), které znamenají více než 5násobné snížení antivirové aktivity elbasviru nebo grazopreviru bylo hodnoceno in vitro. Rozdíly pozorované mezi léčebnými režimy u specifických populací pacientů v přítomnosti nebo nepřítomnosti polymorfismů NS5A nebo NS3 při zařazení do studie jsou shrnuty v tabulce 7.
Tabulka 7: SVR u subjektů infikovaných GT1a-, GT1b- nebo u již léčených subjektů
infikovaných GT4 nesoucích při zařazení do studie polymorfismy NS5A nebo NS3 SVR12 podle léčebného režimu ZEPATIER, 12 týdnů ZEPATIER + RBV, 16 týdnů Subjekty bez Populace
polymorfismů NS5A při zařazení do
pacientů
studie,* % (n/N) 97 % (464/476) 99 % (259/260)
GT1a† GT1b‡
Subjekty bez
polymorfismů NS3 při zařazení
GT4 (již léčení)♯
do studie,¶ % (n/N) 86 % (25/29)
Subjekty s polymorfismy
NS5A při zařazení do studie,* % (n/N) 53 % (16/30) 92 % (36/39)
Subjekty bez
polymorfismů NS5A při zařazení do studie,* % (n/N) 100 % (51/51)
Subjekty s polymorfismy
NS5A při zařazení do studie,* % (n/N) 100 % (4/4)
Subjekty s polymorfismy
NS3 při zařazení do studie,¶ % (n/N) 100 % (7/7)
*
Polymorfismy NS5A (přinášejí > 5násobné snížení potence elbasviru) zahrnovaly M28T/A,
Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N †
Celková prevalence subjektů infikovaných GT1a s výchozími polymorfismy NS5A byla v souhrnné
analýze 7 % (55/825) ‡
Celková prevalence subjektů infikovaných GT1b s výchozími polymorfismy NS5A byla v souhrnné
analýze 14 % (74/540) ¶
Za polymorfismy NS3 se považovaly všechny substituce aminokyselin v polohách 36, 54, 55, 56,
80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 a 175 ♯
Celková prevalence subjektů infikovaných GT4 s výchozími polymorfismy NS3 byla v souhrnné
analýze 19 % (7/36) Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost kombinace elbasvir/grazoprevir (podávané současně jako kombinace fixní dávky; EBR/GZR) nebo elbasvir + grazoprevir (podávané současně jako samostatné látky; EBR+GRZ) byla hodnocena v 8 klinických studiích u dospělých a v 1 pediatrické klinické studii u přibližně 2 000 subjektů (viz tabulka 8).
Studie
C-EDGE TN (dvojitě zaslepená)
Tabulka 8: Studie provedené s přípravkem ZEPATIER Populace Ramena a trvání Další podrobnosti o studii studie (počet léčených subjektů) GT 1, 4, 6
- EBR/GZR* po Placebem kontrolovaná studie, kde byly TN s cirhózou subjekty randomizovány v poměru 3:1 dobu 12 týdnů nebo bez ní EBR/GZR po dobu 12 týdnů (ihned do: (N=316) léčená skupina) nebo placebo po dobu
- Placebo po 12 týdnů následovaná otevřenou léčbou dobu 12 týdnů EBR/GZR po dobu 12 týdnů (skupina (N=105) „deferred treatment“)
C-EDGE COINFECTION (otevřená)
GT 1, 4, 6 TN s cirhózou nebo bez ní Koinfekce HCV/HIV-1
C-SURFER (dvojitě zaslepená)
GT 1 TN nebo TE s cirhózou nebo bez ní Chronické
onemocnění ledvin
C-WORTHY (otevřená)
GT 1, 3 TN s cirhózou nebo bez ní TE nuloví respondéři s cirhózou nebo bez ní TN koinfikovaní HCV/HIV-1 bez cirhózy
EBR/GZR po dobu 12 týdnů (N=218)
EBR* + GZR* po dobu 12 týdnů (N=122) Placebo po dobu 12 týdnů (N=113)
EBR* + GZR* po dobu 8, 12 nebo 18 týdnů (N=31, 136, respektive 63) EBR* + GZR* + RBV† po dobu 8, 12 nebo 18 týdnů (N=60, 152, respektive 65)
Placebem kontrolovaná studie u subjektů s chronickým onemocněním ledvin stupně 4 (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) nebo stupně 5 (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), včetně subjektů na hemodialýze. Subjekty byly randomizovány v poměru 1:1 do jedné z následujících léčebných skupin: EBR + GZR po dobu 12 týdnů (ITG) nebo placebo po dobu 12 týdnů, následovala otevřená léčba EBR/GZR po dobu 12 týdnů (skupina s odloženou léčbou). Navíc 11 subjektů dostávalo otevřenou léčbu EBR + GZR po dobu 12 týdnů (rameno s intenzivním hodnocením farmakokinetiky). Víceramenná studie s více stupni. Subjekty infikované GT 1b bez cirhózy byly randomizovány v poměru 1:1 do skupin léčených EBR + GZR s RBV nebo bez něj po dobu 8 týdnů. Dosud neléčené subjekty infikované GT 3 bez cirhózy byly randomizovány do skupin léčených EBR + GZR s RBV po dobu 12 nebo 18 týdnů. Dosud neléčené subjekty infikované GT 1 s cirhózou nebo bez ní (s koinfekcí HCV/HIV-1 nebo bez ní) nebo které nereagovaly na léčbu pegIFN + RBV, byly randomizovány do skupin léčených EBR + GZR s RBV nebo bez něj po dobu 8, 12 nebo 18 týdnů.
Studie
Populace
Ramena a trvání studie (počet
Další podrobnosti o studii
léčených subjektů) C-SCAPE (otevřená)
GT 4, 6 TN bez cirhózy
C-EDGE TE (otevřená)
GT 1, 4, 6 TE s cirhózou nebo bez ní a s koinfekcí HCV/HIV-1 nebo bez ní
C-SALVAGE (otevřená)
GT 1 TE režimem
léčby inhibitorem proteázy HCV‡ s cirhózou nebo bez ní
EBR* + GZR* po dobu 12 týdnů (N=14)
Subjekty byly do ramen studie randomizovány v poměru 1:1.
EBR* + GZR* + RBV† po dobu 12 týdnů (N=14) EBR/GZR po dobu 12 nebo 16 týdnů (N=105, respektive 105)
Subjekty byly do ramen studie randomizovány v poměru 1:1:1:1.
EBR/GZR + RBV† po dobu 12 nebo 16 týdnů (N=104, respektive 106) EBR* + GZR* + RBV† po dobu 12 týdnů (N=79)
Subjekty, u kterých selhala předchozí léčba boceprevirem, simeprevirem nebo telaprevirem v kombinaci s peg-IFN + RBV dostávaly EBR + GZR s RBV po dobu 12 týdnů.
Studie
Populace
Ramena a trvání studie (počet
Další podrobnosti o studii
léčených subjektů) C-EDGE COSTAR
(dvojitě
GT 1, 4, 6 TN s cirhózou nebo bez ní
zaslepená)
Léčba opiátovým agonistou
MK-5172A-079
(otevřená)
GT 1, 4 TN nebo TE pediatrické subjekty
EBR/GZR po dobu 12 týdnů (N=201)
Placebem kontrolovaná studie, kde subjekty byly randomizovány v poměru
Placebo po dobu 12 týdnů (N=100)
léčené placebem po dobu 12 týdnů, následovala otevřená léčba s EBR/GZR po dobu 12 týdnů (skupina s odloženou léčbou). Pozitivní test na drogy v moči neměl za následek nezařazení subjektu do studie ani jeho vyloučení ze studie.
EBR/GZR po dobu 12 týdnů (N=22)
2:1 do skupiny léčené EBR/GZR po dobu 12 týdnů (ITG) nebo do skupiny
Nerandomizovaná, jednoramenná, otevřená studie u dosud neléčených
nebo již léčených pediatrických subjektů zahrnující 22 subjektů ve věku od 12 do méně než 18 let s chronickou hepatitidou C GT 1 nebo GT 4 bez
cirhózy, kteří dostávali EBR/GZR po dobu 12 týdnů. GT = Genotyp TN = dosud neléčení
TE = již léčení (selhala u nich předchozí léčba interferonem [IFN] nebo peginterferonem alfa [peg -IFN] s ribavirinem nebo bez něj (RBV) nebo předchozí léčbu nesnášeli) * EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = podávány současně jako kombinace fixní dávky; EBR + GZR = podávány současně jako oddělené samostatné látky †RBV byl podáván v celkové denní dávce 800 mg - 1 400 mg podle tělesné hmotnosti (viz bod 4.2) ‡ Selhala předchozí léčba boceprevirem, telaprevirem nebo simeprevirem v kombinaci s peg-IFN + RBV
Ve všech studiích byla primárním kritériem hodnocení setrvalá virologická odpověď (SVR), která byla definována jako RNA HCV nižší než spodní limit kvantifikace (LLOQ: 15 HCV RNA IU/ml s výjimkou studií C-WORTHY a C-SCAPE [25 HCV RNA IU/ml]) za 12 týdnů po ukončení léčby (SVR12).
U subjektů infikovaných genotypem 1b/1jiný byl medián věku 55 let (rozmezí: 22 - 82); 61 % byli muži; 60 % byli běloši; 20 % byli černoši nebo Afroameričané; 6 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; 82 % byly dosud neléčené subjekty; 18 % byly již léčené subjekty; průměrná hodnota indexu tělesné hmotnosti byla 26 kg/m2; 64 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml; 22 % mělo cirhózu; 71 % mělo alely non-C/C IL28B (CT nebo TT); 18 % mělo koinfekci HCV/HIV 1. Výsledky léčby u subjektů infikovaných genotypem 1b léčených 12 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir jsou uvedeny v tabulce 9.
Tabulka 9: SVR u subjektů¶ infikovaných genotypem 1b† Výchozí charakteristiky
SVR EBR s GZR po 12 týdnů (N = 312)
Celková SVR
96 % (301/312)
Výsledek u subjektů bez SVR
Virologické selhání během léčby*
0 % (0/312)
Recidiva
1 % (4/312)
‡
2 % (7/312)
Jiné
SVR podle stavu cirhózy Bez cirhózy
95 % (232/243)
S cirhózou †Zahrnuje 4 subjekty infikované genotypem 1
100 % (69/69)
jiných podtypů než je 1a nebo 1b.
¶
Zahrnuje subjekty ze studií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER. Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem. ‡ Pojem Jiné zahrnuje subjekty, které léčbu ukončily v důsledku nežádoucího účinku, nemožnosti následného pozorování nebo vystoupení ze studie. *
U subjektů infikovaných genotypem 1a byl medián věku 54 let (rozmezí: 19 - 76); 71 % byli muži; 71 % byli běloši; 22 % byli černoši nebo Afroameričané; 9 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; 74 % byly dosud neléčené subjekty; 26 % byly již léčené subjekty; průměrná hodnota indexu tělesné hmotnosti byla 27 kg/m2; 75 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml; 23 % mělo cirhózu; 72 % mělo alely non-C/C IL28B (CT nebo TT); 30 % mělo koinfekci HCV/HIV-1.
Výsledky léčby u subjektů infikovaných genotypem 1a léčených 12 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir nebo 16 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir s ribavirinem jsou uvedeny v tabulce 10.
Tabulka 10: SVR u subjektů¶ infikovaných genotypem 1a Výchozí charakteristiky
SVR EBR s GZR
EBR s GZR + RBV
12 týdnů
16 týdnů
N=519
N=58
93 % (483/519)
95 % (55/58)
Virologické selhání během léčby*
1 % (3/519)
0 % (0/58)
Relaps
4 % (23/519)
0 % (0/58)
‡
2 % (10/519)
5 % (3/58)
Bez cirhózy
93 % (379/408)
92 % (33/36)
S cirhózou
94 % (104/111)
100 % (22/22)
Celková SVR Výsledek u subjektů bez SVR
Jiné
SVR podle stavu cirhózy
SVR podle přítomnosti polymorfismů NS5A souvisejících s rezistencí při vstupu do studie†, § 97 % (464/476)
100 % (51/51)
53 % (16/30)
100 % (4/4)
<=800 000 IU/ml
98 % (135/138)
100 % (9/9)
>800 000 IU/ml
91 % (348/381)
94 % (46/49)
Nepřítomny Přítomny SVR podle výchozích hodnot RNA HCV
¶
Zahrnuje subjekty ze studií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER. * Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem. ‡Pojem Jiné zahrnuje subjekty, které léčbu ukončily v důsledku nežádoucího účinku, nemožnosti následného pozorování
nebo vystoupení ze studie.
†Zahrnuje subjekty s výchozími sekvenčními údaji a které buď dosáhly setrvalé virologické odpovědi ve 12. týdnu nebo
splňovaly kritéria pro virologické selhání. §
Polymorfismy GT1a NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N.
U subjektů infikovaných genotypem 4 byl medián věku 51 let (rozmezí: 28 - 75); 66 % byli muži; 88 % byli běloši; 8 % byli černoši nebo Afroameričané; 11 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; 77 % byly dosud neléčené subjekty; 23 % byly již léčené subjekty; průměrná hodnota indexu tělesné hmotnosti byla 25 kg/m2; 56 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml; 22 % mělo cirhózu; 73 % mělo alely non-C/C IL28B (CT nebo TT); 40 % mělo koinfekci HCV/HIV-1. Výsledky léčby u subjektů infikovaných genotypem 4 léčených 12 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir nebo 16 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir s ribavirinem jsou uvedeny v tabulce 11.
Tabulka 11: SVR u subjektů¶ infikovaných genotypem 4 Výchozí charakteristiky
SVR EBR s GZR
EBR s GZR + RBV
12 týdnů
16 týdnů
N=65
N=8
Celková SVR
94 % (61/65)
100 % (8/8)
Výsledek u subjektů bez SVR Virologické selhání během léčby*
0 % (0/65)
0 % (0/8)
Relaps
3 % (2/65)
0 % (0/8)
‡
3 % (2/65)
0 % (0/8)
Bez cirhózy§
96 % (51/53)
100 % (4/4)
S cirhózou
83 % (10/12)
100 % (4/4)
<=800 000 IU/ml‡
93 % (27/29)
100 % (3/3)
>800 000 IU/ml†
94 % (34/36)
100 % (5/5)
†
Jiné
SVR podle stavu cirhózy
SVR podle výchozích hodnot RNA HCV
¶
Zahrnuje subjekty ze studií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE a C-SCAPE. Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem. † Oba recidivující subjekty měly výchozí hodnoty RNA HCV >800 000 IU/ml ‡ Oba subjekty, které nedosáhly SVR z jiných důvodů, než virologické selhání, měly výchozí hodnoty RNA HCV <=800 000 IU/ml. § Zahrnuje 1 subjekt se stavem cirhózy „neznámý” ve studii C-SCAPE. *
Klinická studie u subjektů s pokročilým onemocněním ledvin infikovaných genotypem 1 CHC Ve studii C-SURFER bylo celkové SVR dosaženo u 94 % (115/122) subjektů léčených 12 týdnů kombinací EBR + GZR. Pediatrická populace
Účinnost přípravku ZEPATIER byla hodnocena v otevřené klinické studii u 22 pediatrických subjektů ve věku od 12 let do méně než 18 let, které dostávaly přípravek ZEPATIER po dobu 12 týdnů. Subjekty infikované genotypem 1a HCV s jednou nebo s více výchozími substitucemi souvisejícími s rezistencí (RAS - resistance-associated substitution) na NS5A byly vyloučeny z účasti ve studii. V této studii byly dosud neléčené nebo již léčené subjekty od 12 let do méně než 18 let věku s chronickou hepatitidou C s genotypem 1 nebo 4 bez cirhózy léčeny přípravkem ZEPATIER po dobu 12 týdnů. Medián věku byl 13,5 let (rozmezí: 12 až 17 let); 50 % byly ženy; 95 % byli běloši; rozmezí tělesné hmotnosti bylo 28,1 kg až 96,5 kg; 95,5 % mělo genotyp 1 a 4,5 % mělo genotyp 4; 63,6 % bylo dosud neléčených, 36,4 % bylo již léčeno; 45,5 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml. Celková míra SVR12 byla 100 % (22/22). Bezpečnost, farmakokinetika a účinnost pozorované v této studii byly srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých. 32
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Po podání elbasviru/grazopreviru subjektům infikovaným HCV se maximální koncentrace elbasviru v plasmě objeví s mediánem Tmax 3 hodiny (rozmezí 3 - 6 hodin); maximální koncentrace grazopreviru v plasmě se objeví s mediánem Tmax 2 hodiny (rozmezí 30 minut až 3 hodiny). Absolutní biologická dostupnost elbasviru se odhaduje na 32 %. Absolutní biologická dostupnost grazopreviru se po jednorázové dávce 200 mg pohybovala mezi 15 a 17 % a po opakovaném podávání dávky 200 mg mezi 20 a 40 %. V porovnání se stavem nalačno vedlo podání jedné dávky elbasviru/grazopreviru s vysoce tučným jídlem (900 kcal, 500 kcal z tuku) zdravým subjektům ke snížením AUC0-inf a Cmax elbasviru o přibližně 11 %, respektive 15 %, a k 1,5násobnému zvýšení AUC0-inf grazopreviru a 2,8násobnému zvýšení Cmax grazopreviru. Tyto rozdíly v expozici elbasviru a grazopreviru nejsou klinicky relevantní; proto lze elbasvir/grazoprevir užívat bez ohledu na jídlo. Farmakokinetika elbasviru je u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HCV podobná. Perorální expozice grazopreviru jsou v porovnání se zdravými subjekty u subjektů infikovaných HCV přibližně 2krát vyšší. Na základě farmakokinetického populačního modelování byly u subjektů bez cirhózy infikovaných HCV geometrické průměrné hodnoty AUC0-24 a Cmax elbasviru v rovnovážném stavu při dávce 50 mg 2180 nM•hod, respektive 137 nM, a geometrické průměrné hodnoty AUC0-24 a Cmax grazopreviru v rovnovážném stavu při dávce 100 mg byly 1 860 nM•hod, respektive 220 nM. Po
podávání kombinace elbasvir/grazoprevir jednou denně subjektům infikovaným HCV dosáhl elbasvir a grazoprevir rovnovážného stavu za přibližně 6 dní. Distribuce Elbasvir a grazoprevir se značně vážou (> 99,9 %, respektive 98,8 %) na proteiny lidské plasmy. Jak elbasvir, tak grazoprevir se vážou na lidský sérový albumin a 1-kyselý glykoprotein. Vazba na plasmatické proteiny není u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater významně narušena. Eliminace Geometrická průměrná hodnota zjevného terminálního poločasu (% geometrické průměrné hodnoty variačního koeficientu) je u subjektů infikovaných HCV přibližně 24 (24 %) hodin při dávce elbasviru 50 mg a přibližně 31 (34 %) hodin při dávce grazopreviru 100 mg. Metabolismus Elbasvir a grazoprevir se částečně eliminují oxidativní metabolizací, primárně prostřednictvím CYP3A. V lidské plasmě nebyly detekovány žádné cirkulující metabolity ani elbasviru, ani grazopreviru. Exkrece Primární cesta eliminace elbasviru a grazopreviru vede stolicí, kdy téměř všechna (> 90 %) radioaktivně značená dávka byla zjištěna ve stolici v porovnání s < 1 % v moči. Linearita/nelinearita Farmakokinetika elbasviru je přibližně úměrná dávce v rozmezí 5 - 100 mg jednou denně. Farmakokinetika grazopreviru v rozmezí 10 – 800 mg jednou denně se u subjektů infikovaných HCV zvyšovala více než na dávce závislým způsobem.
Farmakokinetika u zvláštních populací Porucha funkce ledvin U subjektů neinfikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), které nebyly na dialýze, byly v porovnání se subjekty neinfikovanými HCV s normálními funkcemi ledvin (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) hodnoty AUC elbasviru a grazopreviru zvýšeny o 86 %, respektive o 65 %. U subjektů neinfikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin závislou na dialýze nebyly v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin hodnoty AUC elbasviru a grazoprevir změněny. Koncentrace elbasviru nebyly ve vzorcích dialyzátu kvantifikovatelné. V dialyzátu po 4hodinové dialýze bylo zachyceno méně než 0,5 % grazopreviru.
V populační farmakokinetické analýze u pacientů infikovaných HCV byly v porovnání s hodnotami AUC elbasviru a grazopreviru u pacientů bez těžké poruchy funkce jater hodnoty AUC elbasviru a grazopreviru u pacientů závislých na dialýze o 25, respektive o 10 % vyšší, a o 46, respektive o 40 % vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nezávislých na dialýze. Porucha funkce jater
U subjektů neinfikovaných HCV s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída A [CP-A], skóre 5 - 6) byla v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty AUC0-inf elbasviru snížena o 40 % a AUC0-24 grazopreviru v rovnovážném stavu zvýšena o 70 %. U subjektů neinfikovaných HCV se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída B [CPB], skóre 7 - 9) a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída C [CP-C], skóre 10 15) byla v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty AUC elbasviru snížena o 28, respektive o 12 %, zatímco AUC0-24 grazopreviru v rovnovážném stavu byla zvýšena 5násobně, respektive 12násobně (viz body 4.2 a 4.3). Populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV provedené ve studiích fáze 2 a 3 prokázaly, že se AUC0-24 grazopreviru v rovnovážném stavu u pacientů infikovaných HCV s kompenzovanou cirhózou (všichni CP-A) v porovnání s pacienty bez cirhózy infikovanými HCV zvýšila přibližně o 65 %, zatímco AUC elbasviru v rovnovážném stavy byla podobná (viz bod 4.2). Pediatrická populace Farmakokinetika elbasviru a grazopreviru byla hodnocena u 22 pediatrických subjektů ve věku od 12 let a starších, které dostávaly denní dávku přípravku ZEPATIER (50 mg elbasviru/100 mg grazopreviru). Expozice elbasviru a grazopreviru byla u pediatrických subjektů srovnatelná s expozicí pozorovanou u dospělých.
U pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších byla geometrická průměrná hodnota AUC0-24 a Cmax elbasviru v ustáleném stavu při 50 mg 2 410 nM•hod, resp. 190 nM a geometrická průměrná hodnota AUC0-24 a Cmax grazopreviru v ustáleném stavu při 100 mg byla 1 450 nM•hod, resp.246 nM. Starší pacienti V populačních farmakokinetických analýzách se odhaduje, že AUC elbasviru a grazopreviru jsou u subjektů ve věku ≥ 65 let v porovnání se subjekty mladšími než 65 let o 16 %, resp. o 45 % vyšší. Tyto změny nejsou klinicky relevantní; proto se na základě věku žádná úprava dávkování elbasviru/grazopreviru nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4). Pohlaví V populačních farmakokinetických analýzách se odhaduje, že AUC elbasviru a grazopreviru jsou u žen v porovnání s muži o 50 %, respektive o 30 % vyšší. Tyto změny nejsou klinicky relevantní; proto se na základě pohlaví žádná úprava dávkování elbasviru/grazopreviru nedoporučuje (viz bod 4.4).
Tělesná hmotnost/BMI V populačních farmakokinetických analýzách nebyl žádný vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku elbasviru pozorován. Odhaduje se, že AUC grazopreviru je o 15 % vyšší u subjektů s tělesnou 34
hmotností 53 kg v porovnání se subjekty s tělesnou hmotností 77 kg. Tato změna není pro grazoprevir klinicky relevantní. Proto se na základě tělesné hmotnosti/BMI žádná úprava dávkování elbasviru/grazopreviru nedoporučuje (viz bod 4.4). Rasa/etnický původ V populačních farmakokinetických analýzách se odhaduje, že AUC elbasviru a grazopreviru jsou u Asiatů v porovnání s bělochy o 15 %, respektive o 50 % vyšší. Odhady populační farmakokinetiky expozice elbasviru a grazopreviru byly mezi bělochy a černochy/Afroameričany srovnatelné. Tyto změny nejsou klinicky relevantní; proto se na základě etnického původu žádná úprava dávkování elbasviru/grazopreviru nedoporučuje (viz bod 4.4).
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, toxicity při opakovaných dávkách, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity provedené s grazoprevirem nebo elbasvirem žádné zvláštní riziko pro lidi neodhalily. Účinky v neklinických studiích byly
pozorovány pouze při expozicích, které se považují za dostatečně přesahující maximální expozice u lidí, což ukazuje na nevelkou relevanci pro klinické použití. Studie karcinogenity nebyly u grazopreviru a elbasviru provedeny. Embryofetální a postnatální vývoj Elbasvir Elbasvir byl podáván králíkům a potkanům, aniž by i při nejvyšších testovaných dávkách (přibližně 9násobek až respektive 17násobek expozice u lidí u potkanů a králíků) došlo k nežádoucím účinkům na embryofetální nebo postnatální vývoj. Bylo prokázáno, že elbasvir u potkanů a králíků prostupuje placentou. Elbasvir se u laktujících potkanů vylučoval do mléka v 4násobných koncentracích, jaké byly v mateřské plasmě. Grazoprevir Grazoprevir byl podáván králíkům a potkanům, aniž by i při nejvyšších testovaných dávkách (přibližně 79násobek až respektive 39násobek expozice u lidí u potkanů a králíků) došlo k nežádoucím účinkům na embryofetální nebo postnatální vývoj. Bylo prokázáno, že grazoprevir u potkanů a králíků prostupuje placentou. Grazoprevir se u laktujících potkanů vylučoval do mléka v méně než 1násobku koncentrace než jaká byla v mateřské plasmě.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Jádro tablety Natrium-lauryl-sulfát Tokofersolan Kopovidon Hypromelóza Mikrokrystalická celulóza Mannitol (E421) Monohydrát laktózy Sodná sůl kroskarmelózy Chlorid sodný
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Monohydrát laktózy Hypromelóza 35
Oxid titaničitý Triacetin
Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Černý oxid železitý (E172) Karnaubský vosk
Inkompatibility
Neuplatňuje se.
Doba použitelnosti
3 roky.
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání . Uchovávejte v původním obalu do okamžiku použití, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Druh obalu a obsah balení
Tablety jsou baleny do krabičky obsahující dvě (2) kartonové karty, přičemž jedna kartonová karta obsahuje dva Al blistry po 7 tabletách uzavřené v kartonové kartě, celkem 28 tablet.
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/16/1119/001
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. července 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 6. května 2021
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.