Winrevair 45 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Winrevair 45 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Winrevair 60 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Winrevair 45 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 45 mg sotaterceptu. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 50 mg sotaterceptu. Winrevair 60 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 60 mg sotaterceptu. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 50 mg sotaterceptu. Sotatercept je rekombinantní homodimerní fúzní protein sestávající z extracelulární domény lidského receptoru aktivinu typu IIA (ActRIIA) navázaný na Fc doménu lidského IgG1 produkovaný v ovariálních buňkách křečíka čínského (CHO) technologií rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok (prášek pro injekci). Prášek: bílý až bělavý prášek. Rozpouštědlo: čirá bezbarvá voda pro injekci.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Winrevair je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) v kombinaci s jinými terapiemi PAH u dospělých pacientů s funkční třídou dle WHO (WHO FC) II, III a IV (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Winrevair má být zahájena a sledována pouze lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou PAH.

Dávkování Přípravek Winrevair se podává jednou za 3 týdny jako jednorázová subkutánní injekce podle pacientovy tělesné hmotnosti. Doporučená zahajovací dávka Před první dávkou mají být stanoveny hladiny hemoglobinu (Hgb) a počty trombocytů (viz bod 4.4). Zahájení léčby je kontraindikováno, pokud je počet trombocytů trvale < 50 x 109/l (viz bod 4.3). Léčba je zahajována jednorázovou dávkou 0,3 mg/kg (viz tabulka 1). Tabulka 1: Objem injekce při dávce 0,3 mg/kg Rozmezí pacientovy tělesné hmotnosti (kg) 30,0 – 40,8 40,9 – 57,4 57,5 – 74,1 74,2 – 90,8 90,9 – 107,4 107,5 – 124,1 124,2 – 140,8 140,9 – 157,4 157,5 – 174,1 174,2 – 180,0

Objem injekce (ml)* 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1

Typ soupravy

Souprava obsahující 1 x 45mg injekční lahvičku

Souprava obsahující 1 x 60mg injekční lahvičku

*Koncentrace rekonstituovaného roztoku je 50 mg/ml (viz bod 6.6)

Doporučená cílová dávka Tři týdny po jednorázové zahajovací dávce 0,3 mg/kg, a po ověření přijatelných hladin hemoglobinu (Hgb) a počtu trombocytů, má být dávka zvýšena na doporučenou cílovou dávku 0,7 mg/kg (viz bod 4.2 “Úprava dávkování při zvýšení hladiny hemoglobinu nebo snížení počtu trombocytů”). Léčba má pokračovat dávkou 0,7 mg/kg každé 3 týdny, pokud není nutná úprava dávky.

Tabulka 2: Objem injekce při dávce 0,7 mg/kg Rozmezí pacientovy tělesné hmotnosti (kg) 30,0 – 31,7 31,8 – 38,9 39,0 – 46,0 46,1 – 53,2 53,3 – 60,3 60,4 – 67,4 67,5 – 74,6 74,7 – 81,7 81,8 – 88,9 89,0 – 96,0 96,1 – 103,2 103,3 – 110,3 110,4 – 117,4 117,5 – 124,6 124,7 – 131,7 131,8 – 138,9 139,0 – 146,0 146,1 – 153,2 153,3 – 160,3 160,4 – 167,4 167,5 a více

Objem injekce (ml)* 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4

Typ soupravy

Souprava obsahující 1 x 45mg injekční lahvičku Souprava obsahující 1 x 60mg injekční lahvičku Souprava obsahující 2 x 45mg injekční lahvičku

Souprava obsahující 2 x 60mg injekční lahvičku

*Koncentrace rekonstituovaného roztoku je 50 mg/ml (viz bod 6.6)

Úprava dávkování při zvýšení hladiny hemoglobinu nebo snížení počtu trombocytů Hladina Hgb a počty trombocytů mají být monitorovány po dobu prvních 5 dávek, nebo déle, pokud jsou hodnoty nestabilní. Poté mají být hladina Hgb a počty trombocytů kontrolovány každé 3 až 6 měsíců a v případě potřeby má být dávka upravena (viz body 4.4. a 4.8). Léčba má být odložena o 3 týdny (tj. posunutí jedné dávky), pokud dojde ke kterémukoli z následujících případů:

• hladina Hgb od předchozí dávky stoupne o > 1,24 mmol/l (2 g/dl) a je nad horní hranicí normální hodnoty (ULN).
• hladina Hgb stoupne z výchozích hodnot o > 2,48 mmol/l (4 g/dl).
• hladina Hgb stoupne o > 1,24 mmol/l (2 g/dl) nad horní hranici normální hodnoty.
• počty trombocytů klesnou pod < 50 x 109/l. Před opětovným nasazením léčby mají být znovu zjištěny hladiny Hgb a počty trombocytů. Pokud je léčba odložena o > 9 týdnů, má být léčba znovu zahájena dávkou 0,3 mg/kg a dávka má být zvýšena na 0,7 mg/kg po ověření přijatelných hodnot Hgb a počtu trombocytů. Pokud je léčba odložena o > 9 týdnů kvůli konzistentnímu počtu trombocytů < 50 x 109/l, má lékař před opětovným zahájením léčby provést přehodnocení přínosu a rizika léčby pro pacienta. Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky, podejte ji co nejdříve. Pokud se vynechaná dávka nepodá do 3 dnů od plánovaného data, je nutné upravit schéma tak, aby byly zachovány 3týdenní intervaly mezi dávkami. Starší pacienti U starších pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin Na základě poruchy funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). O používání sotaterceptu u pacientů s PAH s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2), jsou k dispozici omezené údaje. Porucha funkce jater Na základě poruchy funkce jater (klasifikace podle Childa-Pugha A až C) není nutná žádná úprava dávky. Sotatercept nebyl u pacientů s poruchou funkce jater hodnocen (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Winrevair u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Winrevair je určen pouze k jednorázovému použití. Přípravek je nutno před použitím rekonstituovat. Rekonstituovaný léčivý přípravek je čirý až opalizující a bezbarvý až slabě hnědožlutý roztok. Přípravek Winrevair má být podán subkutánní injekcí do břicha (nejméně 5 cm od pupku), horní části paže nebo horní části stehna. Nemá být aplikován do míst, která jsou zjizvená, citlivá nebo pohmožděná. Při dvou po sobě jdoucích injekcích nemá být použito stejné místo vpichu. Přípravek Winrevair ve formě prášku a rozpouštědla pro injekční roztok je určen k použití pod vedením zdravotnického pracovníka (lékaře). Pacienti a pečovatelé mohou léčivý přípravek podávat, pokud to považují za vhodné a pokud absolvují školení od zdravotnického pracovníka o tom, jak přípravek Winrevair prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok rekonstituovat, připravit, odměřit a aplikovat. Zdravotnický pracovník má při další návštěvě brzy po proškolení potvrdit, že pacient nebo pečovatel provádí tyto kroky správně. Zdravotnický pracovník má taktéž zvážit opětovné potvrzení techniky podávání pacientem nebo pečovatelem, zejména pokud je dávka upravena, pokud pacient vyžaduje jinou sadu, pokud se u pacienta rozvine erytrocytóza (viz bod 4.4), nebo kdykoli podle uvážení zdravotnického pracovníka. Podrobné pokyny ke správné přípravě a podání přípravku Winrevair jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s počtem trombocytů trvale < 50 x 109/l před zahájením léčby. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

5. Erytrocytóza

U pacientů bylo během léčby sotaterceptem pozorováno zvýšení hladiny Hgb. Závažná erytrocytóza může zvyšovat riziko tromboembolických příhod a hyperviskózního syndromu. Zvýšená opatrnost je nutná u pacientů s erytrocytózou, u nichž je zvýšené riziko tromboembolických příhod. Hladiny Hgb je nutno monitorovat před každou dávkou po dobu prvních 5 dávek nebo déle, pokud jsou hodnoty nestabilní, a poté pravidelně každých 3 až 6 měsíců, aby se určilo, zda není potřeba dávku upravit (viz body 4.2 a 4.8). Pokud se u pacienta rozvine erytrocytóza, zdravotnický pracovník má zvážit přehodnocení techniky podávání pacientem nebo pečovatelem. Závažná trombocytopenie U některých pacientů používajících sotatercept bylo pozorováno snížení počtu trombocytů včetně závažné trombocytopenie (počty trombocytů < 50 x 109/l). Trombocytopenie byla hlášena častěji u pacientů dostávajících také infuzi prostacyklinu (7,7 % až 24,5 %) ve srovnání s pacienty, kteří infuzi prostacyklinu nedostávají (0,0 % až 3,7 %) (viz bod 4.8). Závažná trombocytopenie může zvýšit riziko krvácivých příhod. Počet trombocytů má být monitorován před každou dávkou po dobu podávání prvních 5 dávek nebo déle, pokud jsou hodnoty nestabilní, a poté každých 3 až 6 měsíců, aby se určilo, zda je nutná úprava dávky (viz bod 4.2). Závažné krvácení V klinických studiích byly během léčby sotaterceptem pozorovány závažné krvácivé příhody (včetně gastrointestinálního a intrakraniálního krvácení) u 4,3 % až 7,0 % pacientů (viz bod 4.8). Pacienti se závažnými krvácivými příhodami byli častěji na základní léčbě prostacyklinem a/nebo antitrombotiky, měli nízký počet trombocytů, nebo byli ve věku 65 let či starší. Pacienti mají být informováni o jakýchkoli známkách a příznacích ztráty krve. Lékař má krvácivé příhody náležitě vyhodnotit a léčit. Sotatercept nemá být podáván, pokud se u pacienta objeví závažné krvácení. Omezení klinických údajů Klinické studie nezahrnovaly účastníky s PAH spojenou s virem lidské imunodeficience (HIV), portální hypertenzí, schistosomiázou nebo plicní venookluzivní chorobou (PVOD). Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,20 mg polysorbátu 80 v jednom ml rekonstituovaného roztoku. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Před zahájením léčby se ženám ve fertilním věku doporučuje provést těhotenský test. Ženy ve fertilním věku mají během léčby a alespoň 4 měsíce po poslední dávce, pokud je léčba přerušena, používat účinnou antikoncepci (viz bod 5.3).

6. Těhotenství

Údaje o podávání sotaterceptu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (zvýšení postimplantačních ztrát, snížení tělesné hmotnosti plodu a opožděnou osifikaci) (viz bod 5.3). Podávání přípravku Winrevair se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se sotatercept/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby a po dobu 4 měsíců po poslední podané dávce v rámci léčby přerušeno. Fertilita Na základě nálezů u zvířat může sotatercept zhoršovat ženskou a mužskou fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sotatercept nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky buď ve studii STELLAR, ZENITH nebo ve studii HYPERION (nejvyšší četnost mezi studiemi) byly epistaxe (45,3 %), bolest hlavy (26,7 %), teleangiektazie (26,3 %), průjem (25,6 %), zvýšení hladiny hemoglobinu (15,1 %), trombocytopenie (15,1 %), závratě (14,7 %), bolest zad (14 %), vyrážka (12,3 %), krvácení z gastrointestinálního traktu (11,6 %) a krvácení z dásní (10,5 %). Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky byly trombocytopenie (< 1,2 %), epistaxe (< 1,2 %) a závratě (< 1,2 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby byly epistaxe a teleangiektazie. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Bezpečnost sotaterceptu byla hodnocena v placebem kontrolovaných klinických studiích STELLAR, ZENITH a HYPERION fáze 3, které zahrnovaly 163, 86 a 160 pacientů s PAH léčených sotaterceptem, v uvedeném pořadí (viz bod 5.1). Medián trvání léčby sotaterceptem byl ve studii STELLAR 313 dní, ve studii ZENITH 434,5 dní a ve studii HYPERION 442,5 dní. Tabulka 3 ukazuje nežádoucí účinky hlášené u sotaterceptu v placebem kontrolovaných klinických studiích a po uvedení na trh. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA a podle frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

7. Tabulka 3: Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy nervového systému

Frekvence Časté Velmi časté

Poruchy srdce Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Není známo Velmi časté Méně časté Velmi časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté Velmi časté

Velmi časté

Nežádoucí účinek Infekce močových cest Trombocytopenie1,2 Zvýšení hladiny hemoglobinu1 Závratě Bolest hlavy Perikardiální efuze1 Epistaxe Intrapulmonální zkrat3 Průjem Krvácení z dásní4 Krvácení z gastrointestinálního traktu4,5 Angiodysplazie tlustého střeva Teleangiektazie1 Vyrážka Erytém Hypopigmentace kůže Bolest zad4

Časté

Pruritus v místě vpichu

Časté

Zvýšení krevního tlaku1,6

Velmi časté

Časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření 1

Viz popis vybraných nežádoucích účinků

2 Zahrnuje ‘trombocytopenii’ a ‘snížení počtu trombocytů’ 3

Viz ‘dlouhodobé bezpečnostní údaje’ založena na studii ZENITH 5 Zahrnuje ‘gastrointestinální hemoragii’ ‘krvácení z horní části gastrointestinálního traktu’, ‘hematemézu’, ‘krvácení z dolní části gastrointestinálního traktu’, ‘hematochezii’, ‘rektální hemoragii’, ‘melénu’ a ‘hemoragickou gastritidu‘ 6 Zahrnuje ‘hypertenzi’, ‘zvýšení diastolického krevního tlaku’ a ‘zvýšení krevního tlaku’ 4 Kategorie frekvence je

Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšení hladiny hemoglobinu V klinické studii STELLAR, bylo hlášeno zvýšení hladiny Hgb (‘zvýšení hladiny hemoglobinu’ a ‘polycytemie’) u 8,6 % pacientů používajících sotatercept. Na základě laboratorních dat došlo k mírnému zvýšení hladiny Hgb (> 1,24 mmol/l (2 g/dl) nad horní hranicí normálu) u 15,3 % pacientů používajících sotatercept. V klinické studii ZENITH, bylo hlášeno zvýšení hladiny Hgb u 15,1 % pacientů používajících sotatercept. Na základě laboratorních údajů došlo k mírnému zvýšení hladiny Hgb u 7,1 % pacientů používajících sotatercept. V klinické studii HYPERION, bylo hlášeno zvýšení hladiny Hgb u 11,3 % pacientů používajících sotatercept. Na základě laboratorních údajů došlo k mírnému zvýšené hladiny Hgb u 5,7 % pacientů používajících sotatercept. Zvýšení hladiny Hgb bylo zvládnuto úpravou dávky (viz body 4.2 a 4.4). Trombocytopenie V klinické studii STELLAR, byla trombocytopenie (‘trombocytopenie’ a ‘pokles počtu trombocytů’) hlášena u 10,4 % pacientů používajících sotatercept. Závažný pokles počtu trombocytů < 50 x109/l se vyskytl u 3,1 % pacientů používajících sotatercept. Trombocytopenie byla hlášena mnohem častěji u

8. pacientů zároveň léčených infuzemi prostacyklinu (21,5 %) v porovnání s pacienty, kterým infuze

prostacyklinu podávány nebyly (3,1 %). V klinické studii ZENITH, byla hlášena trombocytopenie u 15,1 % pacientů používajících sotatercept. Závažný pokles počtu trombocytů < 50 x 109/l se vyskytl u 6,0 % pacientů používajících sotatercept. Trombocytopenie byla hlášena pouze u pacientů zároveň léčených infuzemi prostacyklinu (24,5 %). V klinické studii HYPERION, byla hlášena trombocytopenie u 4,4 % pacientů používajících sotatercept. Nebyl pozorován závažný pokles počtu krevních destiček < 50 x 109/l u pacientů používajících sotatercept. Trombocytopenie byla hlášena mnohem častěji u pacientů zároveň léčených infuzemi prostacyklinu (7,7 %) v porovnání s pacienty, kterým infuze prostacyklinu podávány nebyly (3,7 %). Trombocytopenie byla zvládnuta úpravou dávky (viz body 4.2 a 4.4). Teleangiektazie V klinické studii STELLAR, byly teleangiektazie pozorovány u 16,6 % pacientů používajících sotatercept. Medián doby do nástupu byl 18,6 týdnů. K vysazení léčby kvůli teleangiektaziím došlo u 1 % pacientů ve skupině léčené sotaterceptem. V klinické studii ZENITH, byly teleangiektazie pozorovány u 25,6 % pacientů používajících sotatercept. Medián doby do nástupu byl 12,8 týdnů. K vysazení léčby kvůli teleangiektáziím ve skupině léčené sotaterceptem nedošlo. V klinické studii HYPERION, byly teleangiektazie pozorovány u 26,3 % pacientů používajících sotatercept. Medián doby do nástupu byl 19,6 týdnů. K vysazení léčby kvůli teleangiektaziím došlo u 0,6 % pacientů ve skupině léčené sotaterceptem. Zvýšení krevního tlaku V klinické studii STELLAR, bylo zvýšení krevního tlaku hlášeno u 4,3 % pacientů používajících sotatercept. U pacientů používajících sotatercept došlo v průběhu 24 týdnů ke zvýšení průměrné hodnoty systolického krevního tlaku z výchozích hodnot o 2,2 mmHg a diastolického krevního tlaku o 4,9 mmHg. V klinické studii ZENITH, bylo zvýšení krevního tlaku hlášeno u 2,3 % pacientů používajících sotatercept. U pacientů používajících sotatercept došlo v průběhu 24 týdnů ke zvýšení průměrné hodnoty systolického krevního tlaku z výchozích hodnot o 3,1 mmHg a diastolického krevního tlaku o 5,1 mmHg. V klinické studii HYPERION, bylo zvýšení krevního tlaku hlášeno u 6,9 % pacientů používajících sotatercept. U pacientů používajících sotatercept došlo v průběhu 24 týdnů ke zvýšení průměrné hodnoty systolického krevního tlaku z výchozích hodnot o 3,6 mmHg a diastolického krevního tlaku o 4,5 mmHg. Perikardiální efuze U pacientů léčených sotaterceptem byly hlášeny případy nově vzniklé nebo zhoršení perikardiální efuze (včetně srdeční tamponády), a to i přes zlepšenou nebo stabilní hemodynamiku PAH. Většina případů byla hlášena u pacientů s PAH, z nichž většině byly podávány analogy prostacyklinu a u kterých byla PAH spojena s onemocněním pojivové tkáně, s již existující perikardiální efuzí nebo s obojím. Starší pacienti Kromě krvácivých příhod (souhrnná skupina klinických nežádoucích příhod) nebyly v bezpečnosti mezi věkovými podskupinami < 65letých a ≥ 65letých žádné rozdíly.

9. V klinické studii STELLAR, se krvácivé příhody vyskytovaly častěji u podskupiny starších pacientů

(52 % versus 31,9 % u pacientů < 65 let); léčených sotaterceptem, nicméně mezi věkovými kategoriemi nebyla u žádné specifické krvácivé příhody žádná výrazná nerovnováha. Závažné krvácení se objevilo u 3,6 % pacientů < 65 let a u 8,0 % pacientů ≥ 65 let používajících sotatercept. V klinické studii ZENITH, se krvácivé příhody vyskytovaly častěji u podskupiny starších pacientů (73,3 % versus 60,7 % u pacientů < 65 let). Závažné krvácení se objevilo u 3,6 % pacientů < 65 let a u 13,3 % pacientů ≥ 65 let používajících sotatercept. V klinické studii HYPERION, se krvácivé příhody vyskytovaly častěji u podskupiny starších pacientů (55,9 % versus 38 % u pacientů < 65 let). Závažné krvácení se objevilo u 2,2 % pacientů < 65 let a u 13,2 % pacientů ≥ 65 let používajících sotatercept. Dlouhodobé bezpečnostní údaje Souhrnné dlouhodobé bezpečnostní údaje jsou dostupné od 431 pacientů zahrnutých v klinických studiích fáze 2 a fáze 3 (PULSAR, SPECTRA a STELLAR). Většina těchto pacientů pokračovala do studie SOTERIA, probíhající jako otevřená navazující dlouhodobá studie bezpečnosti a účinnosti sotaterceptu. Průměr doby expozice činil 173 týdnů s maximální dobou expozice 355 týdnů. Bezpečností profil byl obecně podobný profilu pozorovanému v pivotní studii STELLAR. Pravolevý intrapulmonální zkrat byl hlášen u účastníků, u kterých se vyvinula zhoršující se hypoxémie navzdory zlepšené hemodynamice PAH. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Ve studii fáze 1 se zdravými dobrovolníky se u jednoho účastníka, kterému byl podáván sotatercept v dávce 1 mg/kg, objevilo zvýšení hladiny Hgb spojené se symptomatickou hypertenzí, která se zlepšila po flebotomii. V případě předávkování u pacienta s PAH je třeba pečlivě sledovat zvýšení hladiny Hgb a krevního tlaku a podle potřeby poskytnout podpůrnou péči (viz body 4.2 a 4.4). Sotatercept není dialyzovatelný během hemodialýzy. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva, antihypertenziva k léčbě plicní arteriální hypertenze, ATC kód: C02KX06 Mechanismus účinku Sotatercept je inhibitorem aktivinové signální cesty s vysokou selektivitou pro Aktivin-A, což je dimerní glykoprotein, který patří do superrodiny ligandů ze skupiny transformujícího růstového faktoru-β (TGF-β). Aktivin-A se váže na receptor aktivinu typu IIA (ActRIIA), který reguluje klíčové signální cesty zánětu, buněčné proliferace, apoptózy a tkáňové homeostázy.

10. Hladiny Aktivinu-A jsou u pacientů s PAH zvýšeny. Vazba aktivinu na ActRIIA vede ke

vzniku proliferativního signálu, zatímco dochází k utlumení signální cesty zprostředkované antiproliferativním receptorem kostního morfogenetického proteinu typu II (bone morphogenetic protein type II (BMPRII)). Nerovnováha signálních cest ActRIIA-BMPRII, která je základem PAH, vede k hyperproliferaci cévních buněk, což způsobuje patologickou přestavbu stěny plicních arterií, zúžení lumina arterií, zvýšení plicního cévního odporu a vede ke zvýšenému krevnímu tlaku v plicních arteriích a dysfunkci pravé komory. Sotatercept se skládá z rekombinantního fúzního proteinu představujícího homodimerní receptor aktivinu typu IIA-Fc (ActRIIA-Fc), který funguje jako „ligandová past“, která vychytává nadbytečný Aktivin-A a další ligandy ActRIIA s cílem inhibovat aktivinovou signální cestu. V důsledku toho sotatercept přenastavuje rovnováhu proproliferativní (zprostředkované ActRIIA/Smad2/3) a antiproliferativní (zprostředkované BMPRII/Smad1/5/8) signální cesty modulující cévní proliferaci. Farmakodynamické účinky Klinická studie fáze 2 (PULSAR) hodnotila plicní vaskulární rezistenci (PVR) u pacientů s PAH po 24 týdnech léčby sotaterceptem. Pokles PVR z výchozích hodnot byl významně větší ve skupinách léčených sotaterceptem v dávkách 0,7 mg/kg a 0,3 mg/kg v porovnání se skupinou léčenou placebem. Na placebo upravená průměrná hodnota rozdílu od výchozích hodnot stanovená metodou nejmenších čtverců byla -269,4 dyn*sec/cm5 (95% CI: -365,8; -173,0) ve skupině léčené sotaterceptem v dávce 0,7 mg/kg a -151,1 dyn*sec/cm5 (95% CI: -249,6; -52,6) ve skupině léčené sotaterceptem v dávce 0,3 mg/kg. V modelech PAH u potkanů, analog sotaterceptu snižoval expresi prozánětlivých markerů ve stěně plicní arterie, snižoval diapedézu leukocytů, inhiboval proliferaci endoteliálních buněk a buněk hladkého svalstva a podporoval apoptózu v nemocných cévách. Tyto buněčné změny byly spojeny s tenčími cévními stěnami, reverzní remodelací arterií a pravé srdeční komory a zlepšenou hemodynamikou. Imunogenita U pacientů ve studii STELLAR byly detekovány protilátky proti léčivu (ADA) u 27 % pacientů,ve studii ZENITH u 43 % pacientů a ve studii HYPERION u 40 % pacientů. Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmakokinetiku, účinnost ani bezpečnost. Klinická účinnost a bezpečnost STELLAR Účinnost sotaterceptu byla hodnocena u dospělých pacientů s PAH v pivotní klinické studii STELLAR. STELLAR byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie s paralelní skupinou, kde 323 pacientů s PAH (funkční třída II nebo III podle WHO) bylo randomizováno v poměru 1:1 do skupiny léčené sotaterceptem (zahajovací dávka 0,3 mg/kg zvýšená na cílovou dávku 0,7 mg/kg) (n = 163) nebo placebem (n = 160), které se podávaly subkutánně každé 3 týdny. Pacienti pokračovali ve své léčbě v dlouhodobé dvojitě zaslepené léčbě, dokud všichni pacienti nedokončili 24. týden léčby. Účastníky této studie byli dospělí s mediánem věku 48,0 let (rozmezí: 18 až 82 let), z nichž 16,7 % bylo ve věku ≥ 65 let. Medián tělesné hmotnosti byl 68,2 kg (rozmezí: 38,0 až 141,3 kg); 89,2 % účastníků byli běloši, přičemž 79,3 % nebyli Hispánci nebo Latinoameričané; a 79,3 % byly ženy. Nejčastějšími etiologiemi PAH byly idiopatická PAH (58,5 %), dědičná PAH (18,3 %) a PAH související s onemocněními pojivové tkáně (14,9 %), PAH spojená s jednoduchým vrozeným srdečním onemocněním s opravenými systémovými-plicními zkraty (5 %), nebo PAH vyvolanou léky nebo toxiny (3,4 %). Průměrná doba od stanovení diagnózy PAH do screeningu byla 8,76 let.

Většina účastníků dostávala buď trojitou (61,3 %) nebo dvojitou (34,7 %) základní terapii PAH a více než jedna třetina (39,9 %) dostávala infuze prostacyklinu. Podíl účastníků s funkční třídou II dle WHO byl 48,6 % a s funkční třídou III dle WHO byl 51,4 %. Z klinické studie STELLAR byli vyloučeni pacienti, jimž byla diagnostikována PAH související s virem lidské imunodeficience (HIV), PAH související s portální hypertenzí, PAH související se schistosomiázou a plicní venookluzivní nemocí (PVOD). Primárním kritériem hodnocení byla změna z výchozích hodnot 6minutového testu chůze (6MWD) ve 24. týdnu. Ve skupině léčené sotaterceptem byl medián na placebo upravené změny 6MWD z výchozích hodnot ve 24. týdnu 40,8 metru (95% CI: 27,5; 54,1; p <0,001). Medián na placebo upravených změn 6MWD ve 24. týdnu byl rovněž hodnocen u podskupin. Účinek léčby byl konzistentní napříč různými podskupinami včetně pohlaví, diagnostikované skupiny PAH, základní terapie na začátku, infuzní terapie prostacyklinem na začátku, WHO FC a výchozí PVR. Sekundární cílové parametry zahrnovaly multikomponentní zlepšení (MCI), PVR, N-terminální natriuretický propeptid typu B (NT-proBNP), WHO FC, dobu do úmrtí nebo prvního výskytu příhody klinického zhoršení. MCI zlepšení bylo předem definovaným kritériem hodnocení měřeným podle podílu pacientů, kteří ve 24. týdnu ve vztahu k výchozím hodnotám dosáhli všech třech následujících kritérií: zlepšení 6MWD (nárůst o ≥ 30 m), zlepšení N-terminálního natriuretického propeptidu typu B (NT-proBNP) (pokles NT-proBNP o ≥ 30 % nebo udržení/dosažení hladiny NT-proBNP < 300 ng/l) a zlepšení funkční třídy dle WHO nebo udržení funkční třídy II dle WHO. Progrese onemocnění se měřila dobou do úmrtí nebo prvního výskytu příhody klinického zhoršení. Příhody klinického zhoršení zahrnovaly se zhoršením související zařazení do programu transplantace plic a/nebo srdce, potřebu zahájit záchrannou terapii schválenou základní terapií PAH nebo potřebu zvýšit dávku prostacyklinu v infuzi o ≥ 10 %, potřebu síňové septostomie, hospitalizaci kvůli zhoršení PAH (≥ 24 hodin) nebo zhoršení PAH (zhoršení funkční třídy dle WHO a snížení 6MWD o ≥ 15 %, kdy k oběma příhodám dojde současně nebo v různých časech). Příhody klinického zhoršení a úmrtí byly zaznamenávány, dokud poslední pacient neuskutečnil návštěvu ve 24. týdnu léčby (údaje do uzávěrky dat; medián trvání expozice 33,6 týdnů). Ve 24. týdnu vykazovalo 38,9 % pacientů léčených sotaterceptem zlepšení MCI oproti 10,1 % ve skupině s placebem (p < 0,001). Medián léčebného rozdílu v PVR mezi skupinou se sotaterceptem a placebem byl -234,6 dyn*sec/cm5 (95% CI: -288,4; -180,8; p < 0,001). Medián léčebného rozdílu v NT-proBNP mezi skupinami se sotaterceptem a placebem byl -441,6 pg/ml (95% CI: -573,5; -309,6; p < 0,001). Zlepšení funkční třídy dle WHO oproti výchozí hodnotě se objevilo u 29 % pacientů u sotaterceptu oproti 13,8 % u placeba (p < 0,001). Léčba sotaterceptem vedla k 82% snížení (HR 0,182, 95% CI: 0,075; 0,441; p < 0,001) výskytu úmrtí nebo příhod klinického zhoršení ve srovnání s placebem (viz tabulka 4). Léčebný účinek sotaterceptu oproti placebu začal v týdnu 10 a pokračoval po dobu trvání studie.

Tabulka 4: Úmrtí nebo příhody klinického zhoršení ve studii STELLAR Sotatercept (n = 163) Celkový počet subjektů, u kterých došlo k úmrtí nebo k alespoň jedné příhodě klinického zhoršení, n (%) Vyhodnocení úmrtí nebo prvního výskytu příhod klinického zhoršení*, n (%) Úmrtí Se zhoršením související zařazení do programu transplantace plic a/nebo srdce Potřeba síňové septostomie Hospitalizace specifická pro PAH (≥ 24 hodin) Zhoršení PAH†

7 (4,3)

Placebo (n = 160) 29 (18,1)

2 (1,2) 1 (0,6)

6 (3,8) 1 (0,6)

0 (0,0) 0 (0,0) 4 (2,5)

0 (0,0) 8 (5,0) 15 (9,4)

* U subjektu

může být zaznamenáno více než jedno hodnocení při první příhodě klinického zhoršení . Při první příhodě klinického zhoršení bylo zaznamenáno více než jedno hodnocení u 2 subjektů ze skupiny léčené placebem a u žádného subjektu ze skupiny léčené sotaterceptem. Tato analýza vyloučila složku „potřeba zahájit záchrannou léčbu schválenou terapií PAH nebo potřebu zvýšit dávku infuzního prostacyklinu o 10 % nebo více“. †

Zhoršení výsledků léčby PAH je definováno jako výskyt obou z následujících příhod v jakýkoli okamžik, i když začaly v různou dobu, v porovnání s výchozími hodnotami: (a) zhoršení funkční třídy dle WHO (II na III, III na IV, II na IV atd.); a (b) snížení 6MWD o ≥ 15 % (potvrzené 2 6MWT s odstupem nejméně 4 hodin, ale ne více než 1 týden). N = počet subjektů v populaci FAS; n = počet subjektů v kategorii. Procenta jsou vypočítána jako (n/N)*100.

ZENITH Účinnost sotaterceptu byla ve studii ZENITH hodnocena u dospělých pacientů s PAH funkční třídy III nebo IV dle WHO s vysokým rizikem mortality. ZENITH byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie s paralelní skupinou, ve které bylo 172 pacientů randomizováno v poměru 1:1 do skupiny léčené sotaterceptem (zahajovací dávka 0,3 mg/kg zvyšovaná na cílovou dávku 0,7 mg/kg) (n = 86) nebo placebem (n = 86), které se podávaly subkutánně každé 3 týdny. Pacienti, u kterých nedošlo k žádné příhodě primárního složeného cílového parametru, zůstali v dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčebné fázi, zatímco způsobilí pacienti, u kterých došlo k hospitalizaci související se zhoršením PAH trvající ≥ 24 hodin, byli zařazení do otevřené, dlouhodobé následné (LTFU) studie SOTERIA. Účastníci studie ZENITH byli dospělí s mediánem věku 57,5 let (rozmezí: 18 až 75 let), z nichž 29,1 % bylo ve věku ≥ 65 let; 86,6 % účastníků byli běloši, 87,8 % nebyli hispánského ani latinskoamerického původu a 76,7 % tvořily ženy. Studované etiologie PAH byly idiopatická PAH (50,0 %), PAH spojená s onemocněním pojivové tkáně (CTD) (27,9 %), dědičná PAH (10,5 %), PAH vyvolaná léky nebo toxiny (6,4 %) a PAH spojená s korigovanými vrozenými zkraty (5,2 %). Průměrná doba od stanovení diagnózy PAH do screeningu byla 7,68 let. Účastníci dostávali buď trojitou (72,1 %), nebo dvojitou (27,9 %) základní terapii PAH a 59,3 % dostávalo infuzi prostacyklinu. Podíl účastníků FC III dle WHO byl 74,4 % a FC IV dle WHO 25,6 %. Rizikové skóre REVEAL Lite 2 bylo < 9 u 2,3 % účastníků, 9 až 10 u 67,4 % účastníků a ≥ 11 u 30,2 % účastníků. Studie ZENITH vyloučila pacienty s diagnózou PAH asociované s HIV, PAH asociovanou s portální hypertenzí, PVOD nebo plicní kapilární hemangiomatózou nebo zjevnými známkami kapilárního a/nebo žilního postižení. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do první příhody z celkových úmrtí z jakékoli příčiny, transplantace plic nebo hospitalizace související se zhoršením PAH v délce ≥ 24 hodin. Léčba sotaterceptem vedla k 76% snížení (HR: 0,24; 95% CI: 0,13; 0,43; p < 0,0001) výskytu první události primárního kompozitního cílového parametru (viz tabulka 5). K datu ukončení sběru dat mělo příhodu primárního kompozitního cílového parametru méně účastníků léčených sotaterceptem (15 (17,4 %)) než ve skupině léčené placebem (47 (54,7 %)). Medián doby do první příhody byl ve skupině s placebem 9,6 měsíce (95% CI: 6,2; 14,8). KaplanMeierovy křivky se začaly oddělovat přibližně v 5. týdnu a toto oddělování se po zbytek studie 13

zvyšovalo (viz obrázek 1). Účinek léčby byl konzistentní napříč různými podskupinami, včetně věku, pohlaví, podtypu PAH (asociované s chronickým onemocněním ledvin versus neasociované s chronickým onemocněním ledvin), FC dle WHO, dvojnásobné versus trojnásobné základní terapie na začátku studie, infuzní terapie prostacyklinem na začátku studie, výchozího PVR a výchozí eGFR. Tabulka 5: Složky primárního cílového parametru ve studii ZENITH

Počet účastníků (%) s ≥ 1 prvotní příhodou v průběhu nebo po studii ZENITH

Sotatercept Placebo Poměr rizika (N = 86) (N = 86) (95% CI) n (%) n (%) p-hodnotaa 15 (17,4) 47 (54,7) 0,24 (0,13; 0,43) < 0,0001

První příhoda, dle kompozitních primárních cílových parametrůb Úmrtí z jakékoli příčinyc Transplantace plic Zhoršení PAH spojené s hospitalizací na ≥ 24 hodin Účastníci s jakýmikoli příhodami dle kompozitních cílových parametrůd Úmrtí z jakékoli příčinyc,e Transplantace plic Zhoršení PAH spojené s hospitalizací na ≥ 24 hodin

6 (7,0) 1 (1,2) 8 (9,3)

3 (3,5) 1 (1,2) 43 (50,0)

7 (8,1) 1 (1,2) 8 (9,3)

13 (15,1) 6 (7,0) 43 (50,0)

a Analýza primárních kompozitních cílových parametrů zahrnuje první výskyt posouzené události morbidity a mortality až do

ukončení sběru dat. Zahrnuta jsou všechna úmrtí před ukončení sběru dat, bez ohledu na posouzení a na to, zda k nim došlo během studie ZENITH nebo po ní. b Účastníci, u kterých se vyskytla > 1 složka, se započítávají pouze do složky, která nastala jako první. c Zahrnuje všechna úmrtí až do data ukončení sběru dat, s výjimkou úmrtí po transplantaci plic nebo zařazení do studie SOTERIA. d Zobrazuje každou složku kompozitního primárního cílového parametru jako samostatný výsledek. Účastník je zahrnut ve více než jednom řádku, pokud bylo pozorováno více událostí splňujících definici primárního cílového parametru. e Odpovídá prvnímu sekundárnímu cílovému parametru studie ZENITH.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka času do první příhody z celkových úmrtí z jakékoli příčiny, transplantace plic, nebo zhoršení PAH spojeného s hospitalizací na ≥ 24 hodin ve studii ZENITH

Poměr bez příhody

Sotatercept Placebo

+ Censored

Sotatercept (n) Placebo (n)

Čas do první příhody (týdny) (Weeks)

n=počet účastníků v riziku

Na základě výsledku primárního cílového parametru byla studie zastavena z důvodu příznivé účinnosti v průběžné analýze. Primární analýza prvního sekundárního cílového parametru v hierarchické testovací strategii celkového přežití (OS), zahrnovala všechna úmrtí až do data ukončení sběru dat, s výjimkou úmrtí po transplantaci plic nebo zařazení do následné dlouhodobé studie (viz tabulka 5). Bodový odhad poměru rizik (HR) pro OS zvýhodnil skupinu léčenou sotaterceptem oproti skupině s placebem (HR: 0,42; 95% CI: 0,17; 1,07; p = 0,0313), ale hranice statistické významnosti v průběžné analýze (p < 0,0021) nebyla překročena. Mezi další sekundární cílové parametry patřilo zlepšení přežití bez transplantace, NT-proBNP, průměrného tlaku v plicní tepně (PAP), PVR, 6MWD, srdečního výdeje a FC dle WHO. Bodový odhad přežití bez transplantace byl ve prospěch skupiny léčené sotaterceptem oproti skupině s placebem (HR: 0,34; 95% CI: 0,15; 0,78). Ve 24.týdnu byl medián rozdílu v NT-proBNP mezi skupinami se sotaterceptem a placebem -2339,1 pg/ml (95% CI: (-3378,7 až -1299,4)). Medián rozdílu v průměrném PAP mezi skupinami se sotaterceptem a placebem byl -21,2 mmHg (95% CI: -27,8 až 14,6). Medián rozdílu v PVR mezi skupinami se sotaterceptem a placebem byl -339,6 dyn*s/cm5 (95% CI: -511,1 až -168,1). Medián rozdílu v 6MWD mezi skupinami se sotaterceptem a placebem byl 63,0 m (95% CI: 23,2 až 102,7). Medián rozdílu v srdečním výdeji mezi skupinami se sotaterceptem 15

a placebem byl 0,5 l/min (95% CI: -0,2 až 1,2). Zlepšení FC dle WHO oproti výchozímu stavu se vyskytl u 55,8 % pacientů léčených sotaterceptem oproti 27,9 % pacientů léčených placebem. HYPERION Účinnost sotaterceptu u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou PAH (dle funkční třídy WHO II nebo III, diagnóza stanovena před screeningem během 12 měsíců) se středním až vysokým rizikem progrese onemocnění byla hodnocena ve studii HYPERION. Studie HYPERION byla globální, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie, do níž bylo randomizováno 320 pacientů v poměru 1:1 k podávání sotaterceptu (počáteční dávka 0,3 mg/kg zvyšována na cílovou dávku 0,7 mg/kg) (n = 160) nebo placeba (n = 160), podávaných subkutánně jednou za 3 týdny. Studie HYPERION byla předčasně ukončena na základě pozitivních výsledků průběžné analýzy studie ZENITH a po přezkoumání souhrnných údajů z klinického programu se sotaterceptem. Účastnící ve studii byli dospělí pacienti s mediánem věku 60,0 let (rozmezí 18 až 88 let), z nichž 40,6 % bylo ve věku ≥ 65 let, 86,3 % byli běloši, 76,6 % nebylo hispánského ani latinskoamerického původu a 72,5 % tvořily ženy. Etiologie PAH zahrnovala idiopatickou PAH (59,4 %), PAH asociovanou s onemocněním pojivové tkáně (CTD) (30,3 %), hereditární PAH (5,9 %), PAH indukovanou léčivy nebo toxiny (2,5 %) a PAH asociovanou s jednoduchou vrozenou srdeční vadou po korekci systémově-plicního zkratu (nejméně 1 rok po uzávěru zkratu) (1,9 %). Průměrná doba od stanovení diagnózy PAH činila 0,7 roku. Všichni pacienti dostávali buď dvojitou (72,2 %), nebo trojitou (27,8 %) základní léčbu PAH a 16,6 % dostávalo infuzi prostacyklinu. Podíl pacientů ve funkční třídě II dle WHO činil 21,3 % a ve funkční třídě III dle WHO 78,8 %. Rizikové skóre REVEAL Lite 2 bylo < 6 u 20,6 % pacientů, 6 až 7 u 50,9 % pacientů a ≥ 8 u 28,1 % pacientů. Rizikové skóre COMPERA 2 bylo nízké u 1,9 % pacientů, středně nízké u 64,1 % pacientů, středně vysoké u 32,2 % pacientů, vysoké u 1,6 % pacientů a u 0,3 % pacientů chybělo. Ze studie HYPERION byli vyloučeni pacienti s diagnózou PAH asociovanou s HIV, PAH asociovanou s portální hypertenzí, PAH asociovanou se schistosomózou, s plicní veno-okluzivní chorobou (PVOD) a s plicní kapilární hemangiomatózou. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do klinického zhoršení (TTCW), definovaná jako doba do úmrtí nebo do první potvrzené příhody úmrtí. Události zahrnuté do tohoto cílového ukazatele zahrnovaly úmrtí z jakékoli příčiny, neplánovanou hospitalizaci z důvodu zhoršení PAH v trvání ≥ 24 hodin, síňovou septostomii, transplantaci plic a pokles 6MWD oproti výchozí hodnotě v kombinaci alespoň s jedním z následujících: zhoršení funkční třídy dle WHO, známky nebo příznaky zhoršení pravostranného srdečního selhání nebo zahájení nové základní léčby PAH či změna na parenterální způsob podávání. Ve skupině léčené sotaterceptem bylo riziko výskytu první příhody klinického zhoršení o 76 % nižší ve srovnání se skupinou s placebem (poměr rizik [HR]: 0,24; 95% interval spolehlivosti [CI]: 0,14– 0,41; p < 0,0001) (viz tabulka 6). Primární cílová příhoda se vyskytla u menšího počtu pacientů ve skupině se sotaterceptem (17 pacientů; 10,6 %) než ve skupině s placebem (59 pacientů; 36,9 %). Medián TTCW byl ve skupině s placebem 23,0 měsíce (95% CI: 17,3; NR). Kaplan-Meierovy křivky prokázaly časné oddělení přibližně od 5. týdne, přičemž rozdíl se po zbytek studie dále zvětšoval (viz obrázek 2). Léčebný účinek byl konzistentní napříč podskupinami: podle věku, pohlaví, subtypu PAH (idiopatická PAH, PAH asociovaná s CTD), dvojité versus trojité základní léčby PAH, dle funkční třídy WHO, léčby s infuzí prostacyklinu versus bez infuze prostacyklinu, PVR, eGFR, skóre REVEAL Lite 2 a středně nízkého versus středně vysokého rizikového skóre COMPERA 2.

Tabulka 6: Složky primárního cílového parametru ve studii HYPERION Sotatercept

Placebo

(N = 160)

(N = 160)

(95% CI)

n (%)

n (%)

p-hodnota

17 (10,6)

59 (36,9)

0,24 (0,14; 0,41) < 0,0001

Úmrtí z jakékoli příčiny

7 (4,4)

5 (3,1)

Neplánované zhoršení PAH spojené s hospitalizací na ≥ 24 hodin

2 (1,3)

12 (7,5)

Počet účastníků (%) s ≥ 1 prvotní příhodou v průběhu nebo po studii HYPERION*

Poměr rizika

První příhoda, dle kompozitních primárních cílových parametrů†

Septostomie síňové přepážky Transplantace plic

8 (5,0)

46 (28,8)

Úmrtí z jakékoli příčiny

7 (4,4)

6 (3,8)

Neplánované zhoršení PAH spojené s hospitalizací na ≥ 24 hodin

3 (1,9)

14 (8,8)

Septostomie síňové přepážky

Transplantace plic

8 (5,0)

46 (28,8)

Zhoršení tolerance zátěže v důsledku PAH Účastníci s jakýmikoli cílových parametrů‡

příhodami

dle

kompozitních

§

Zhoršení tolerance zátěže v důsledku PAH

* Analýza primárních kompozitních cílových parametrů zahrnuje první výskyt posouzené události klinického zhoršení. Zahrnuta jsou všechna úmrtí před ukončení sběru dat, bez ohledu na posouzení a na to, zda k nim došlo během studie HYPERION nebo po ní, kromě těch ke kterým došlo po náboru do studie SOTERIA. † U účastníků, u kterých se vyskytla > 1 složka, je započtena pouze do složka, která nastala jako první. Účastnící u kterých se vyskytlo více složek současně, jsou započítáni do každé příslušné komponenty, která nastala jako první. ‡ Zobrazuje každou složku kompozitního primárního cílového parametru jako samostatný výsledek. Účastník je zahrnut ve více než jednom řádku, pokud bylo pozorováno více událostí splňujících definici primárního cílového parametru. § Definováno jako pokles 6MWD oproti průměru ze screeningu ve 2 po sobě jdoucích testech (které musí být v odstupu alespoň 4 hodin) a alespoň 1 z následujícího: zhoršení FC dle WHO, známky/příznaky zvýšeného pravostranného srdečního selhání; nebo přidání/změna základní terapie PAH.

Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka času do první příhody klinického zhoršení ve studii HYPERION

Poměr bez příhody

Sotatercept Placebo

+ Censored

Čas do první příhody (týdny) Sotatercept (n) Placebo (n) n=počet účastníků v riziku

Sekundární cílové parametry zahrnovaly vícesložkové zlepšení (MCI), NT-proBNP, FC dle WHO a 6MWD. MCI bylo hodnoceno jako podíl účastníků, kteří ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem dosáhli všech následujících kritérií: zlepšení 6MWD (nárůst o ≥ 30 m), zlepšení NT-proBNP (pokles NTproBNP o ≥ 30 % nebo udržení/dosažení hladiny NT-proBNP < 300 ng/l) a zlepšení FC dle WHO nebo setrvání ve WHO FC II. U každé z komponent definice MCI byl zaznamenán vyšší podíl účastníků ve skupině se sotaterceptem ve srovnání se skupinou s placebem. Podíl účastníků, kteří splnili všechna tři kritéria MCI, byl ve skupině se sotaterceptem statisticky významně vyšší než ve skupině s placebem (29,4 % vs. 14,6 %; p = 0,003). Ve 24. týdnu činil medián léčebného rozdílu v 6MWD mezi skupinou se sotaterceptem a skupinou s placebem 21,4 m (95% CI: 4,65; 38,24). Medián léčebného rozdílu v NT-proBNP mezi skupinami činil -308,6 pg/ml (95% CI: -434,84; 182,37). Zlepšení WHO FC oproti výchozímu stavu bylo pozorováno u 55,2 % pacientů ve skupině se sotaterceptem oproti 38,9 % ve skupině s placebem.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Winrevair u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě plicní arteriální hypertenze (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

V klinických studiích PULSAR, SPECTRA a STELLAR fáze 2 a fáze 3 byl u pacientů s PAH geometrický průměr (variační koeficient (%) (CV %)) AUC v rovnovážném stavu a maximální koncentrace v rovnovážném stavu (Cmax) při dávce 0,7 mg/kg každé 3 týdny 171,3 μg×d/ml (34,2 %), respektive 9,7 μg/ml (30 %). AUC a Cmax sotaterceptu se zvyšují proporcionálně s dávkou. Rovnovážného stavu se dosáhne po přibližně 15 týdnech léčby. Poměr akumulace AUC sotaterceptu byl přibližně 2,2. Expozice sotaterceptem u účastníků s PAH v klinické studii ZENITH fáze 3, byla v souladu s údaji uvedenými výše. Absorpce Subkutánní formulace má absolutní biologickou dostupnost přibližně 66 % na základě populační farmakokinetické analýzy. Maximální koncentrace sotaterceptu je dosaženo za medián doby po podání několika subkutánních dávek každé 4 týdny (Tmax), přibližně za 7 dní (rozmezí od 2 do 8 dní). Distribuce Centrální distribuční objem (CV%) sotaterceptu je přibližně 3,6 l (24,7 %). Periferní distribuční objem (CV%) je přibližně 1,7 l (73,3 %). Biotransformace Sotatercept se katabolizuje obecnými procesy degradace proteinů. Eliminace Clearance sotaterceptu je přibližně 0,18 l/den. Geometrický průměr terminálního poločasu (CV%) je přibližně 21 dní (33,8 %). Zvláštní populace Věk, pohlaví a rasa Na základě věku (18 až 81 let), pohlaví nebo rasy (82,9 % kavkazská;3,1 % černošská; 7,1 % asijská a 6,9 % ostatní) nebyly ve farmakokinetice sotaterceptu pozorovány žádné klinicky významné rozdíly. Tělesná hmotnost Clearance a centrální distribuční objem sotaterceptu se zvyšují s rostoucí tělesnou hmotností. Doporučený dávkovací režim založený na tělesné hmotnosti vede ke konzistentním expozicím sotaterceptu. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika sotaterceptu byla u pacientů s PAH s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR v rozmezí od 30 do 89 ml/min/1,73m2) srovnatelná s farmakokinetikou u pacientů s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m2). Těžká porucha funkce ledvin (eGFR v rozmezí od 15 to 30 ml/min/1,73m2, n = 3) neměla žádný vliv na farmakokinetiku sotaterceptu. Navíc je farmakokinetika sotaterceptu u pacientů bez PAH s onemocněním ledvin v terminálním stádiu (ESRD) (eGFR < 15 ml/min/1,73m2) srovnatelná s farmakokinetikou u pacientů s normální funkcí ledvin. Sotatercept není při hemodialýze dialyzovatelný. O používání sotaterceptu u pacientů s PAH s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) jsou k dispozici pouze omezené údaje. 19

Porucha funkce jater Sotatercept nebyl u pacientů s PAH s poruchou funkce jater (klasifikace dle Childa a Pugha A až C) hodnocen. Nepředpokládá se, že by porucha funkce jater měla vliv na metabolizaci sotaterceptu, protože je sotatercept metabolizován buněčným katabolismem. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Se sotaterceptem nebyly provedeny žádné studie karcinogenity ani mutagenity. Toxicita při opakovaném podání U potkanů a opic trvaly nejdelší studie subkutánní toxicity 3 měsíce, respektive 9 měsíců. U potkanů, zahrnovaly nežádoucí účinky degeneraci vývodných kanálků/varlat, kongesci/nekrózu nadledvin a membránoproliferativní glomerulonefritidu a tubulointersticiální nefritidu ledvin. Změny ledvin nevykazovaly po 1měsíčním zotavovacím období reverzibilitu. U opic nežádoucí změny zahrnovaly zvýšení intersticiální matrix v kortikomedulární junkci, zmenšení velikosti glomerulů, glomerulonefritidu a tubulointersticiální nefritidu v ledvinách. U opic se po 3měsíčním zotavovacím období změny na ledvinách částečně upravily. Při hladině dávky bez pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL) u potkanů a opic byly expozice sotaterceptu ≤ 2krát vyšší než klinická expozice při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD). Další nálezy, které se vyskytly na hranici klinické expozice u opic, zahrnovaly zánětlivé infiltráty jater, lymfoidní depleci ve slezině a zánětlivé infiltráty v choroidálním plexu. Reprodukční toxicita Ve studii samičí fertility se prodloužila délka estrálního cyklu, snížila se četnost březosti, došlo ke zvýšení předimplantačních a postimplantačních ztrát a ke snížení velikosti živých vrhů. Při NOAEL pro koncové body samičí fertility byla expozice sotaterceptu 2krát vyšší než klinická AUC při MRHD. U samců došlo k ireverzibilním histologickým změnám v eferentních kanálcích, varlatech a nadvarlatech. Histomorfologické změny ve varlatech potkanů korelovaly se sníženým indexem fertility, který se zvrátil během 13týdenního období bez léčby. NOAEL pro histologické změny varlat nebyla stanovena a NOAEL pro funkční změny samčí fertility poskytuje systémovou expozici 2krát vyšší než klinická expozice při MRHD. Ve studiích embryonální/fetální vývojové toxicity provedené u potkanů a králíků došlo ke snížení počtu živých plodů a tělesné hmotnosti plodů, zpoždění osifikace a zvýšení resorpce a postimplantačních ztrát. Pouze u potkanů byly také kosterní variace (zvýšený počet nadpočetných žeber a změny v počtu hrudních nebo bederních obratlů). Při NOAEL u potkanů a králíků byly expozice sotaterceptu 2krát, resp. 0,4krát vyšší než klinická expozice při MRHD. Ve studii pre- a postnatálního vývoje provedené u potkanů se sotaterceptem u mláďat první generace (F1) samic, kterým se během březosti podávaly dávky s odhadovanými expozicemi odpovídajícími až 2násobku maximální doporučené dávky u lidí, nedošlo k žádným nežádoucím účinkům. U mláďat první generace (F1) samic, kterým se dávky podávaly během laktace, korelovalo snížení hmotnosti mláďat s opožděným pohlavním zráním. NOAEL pro účinky na růst a dospívání u mláďat představuje systémovou expozici 0,6násobku klinické expozice při MRHD.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Monohydrát kyseliny citronové (E 330) Dihydrát natrium-citrátu (E 331) Polysorbát 80 (E 433) Sacharosa Rozpouštědlo Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 4 roky Po rekonstituci Biochemická a biofyzikální stabilita byla prokázána po dobu 4 hodin při 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být tento léčivý přípravek použit okamžitě, nejpozději však do 4 hodin po rekonstituci. Pokud se nepoužije okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání po rekonstituci přípravku před jeho použitím na odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Winrevair 45 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2ml injekční lahvička ze skla třídy I uzavřená zátkou z brombutylové pryže s polymerovým potahem a hliníkovým odtrhávacím víčkem s polypropylenovým krytem limetkové barvy obsahující 45 mg sotaterceptu. Předplněná injekční stříkačka (zásobní vložka ze skla třídy I, uzavřená brombutylovou pryžovou zátkou) s 1 ml rozpouštědla.

Winrevair 60 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2ml injekční lahvička ze skla třídy I uzavřená zátkou z brombutylové pryže s polymerovým potahem a hliníkovým odtrhávacím víčkem s polypropylenovým krytem vínově červené barvy obsahující 60 mg sotaterceptu. Předplněná injekční stříkačka (zásobní vložka ze skla třídy I, uzavřená brombutylovou pryžovou zátkou) s 1,3 ml rozpouštědla. Přípravek Winrevair prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok je k dispozici v následujících velikostech balení:

Souprava obsahující 1 injekční lahvičku s 45 mg prášku, 1 předplněnou injekční stříkačku s 1,0 ml rozpouštědla, 1 injekční stříkačku k podání přípravku se stupnicí po 0,1 ml, 1 adaptér na injekční lahvičku (13 mm), 1 injekční jehlu a 4 tampóny s alkoholem. Souprava obsahující 2 injekční lahvičky s 45 mg prášku, 2 předplněné injekční stříkačky s 1,0 ml rozpouštědla, 1 injekční stříkačku k podání přípravku se stupnicí po 0,1 ml, 2 adaptéry na injekční lahvičku (13 mm), 1 injekční jehlu a 8 tampónů s alkoholem. Souprava obsahující 1 injekční lahvičku s 60 mg prášku, 1 předplněnou injekční stříkačku s 1,3 ml rozpouštědla, 1 injekční stříkačku k podání přípravku se stupnicí po 0,1 ml, 1 adaptér na injekční lahvičku (13 mm), 1 injekční jehlu a 4 tampóny s alkoholem. Souprava obsahující 2 injekční lahvičky s 60 mg prášku, 2 předplněné injekční stříkačky s 1,3 ml rozpouštědla, 1 injekční stříkačku k podání přípravku se stupnicí po 0,1 ml, 2 adaptéry na injekční lahvičku (13 mm), 1 injekční jehlu a 8 tampónů s alkoholem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Výběr vhodné soupravy přípravku Pokud tělesná hmotnost pacienta vyžaduje použití dvou 45mg nebo dvou 60mg injekčních lahviček, má být použita souprava se 2 injekčními lahvičkami místo dvou souprav s 1 injekční lahvičkou, aby se eliminovala potřeba více injekcí (viz bod 6.5). Pokyny k rekonstituci a podání Přípravek Winrevair ve formě prášku a rozpouštědla pro injekční roztok má být před použitím rekonstituován a aplikován jako jednorázová injekce podle tělesné hmotnosti pacienta (viz bod 4.2). Podrobné pokyny k přípravě a podání léčivého přípravku krok za krokem je uveden v samostatné brožuře s návodem k použití, která je součásti soupravy. Přehled pokynů k rekonstituci a podání je uveden níže. Rekonstituce Soupravu vyjměte z chladničky a vyčkejte 15 minut, aby předplněná injekční stříkačka (předplněné injekční stříkačky) a léčivý přípravek před přípravou dosáhly pokojové teploty. Na injekční lahvičce zkontrolujte, zda u léčivého přípravku již neuplynula doba použitelnosti. Prášek musí být bílý až bělavý a může vypadat jako celý nebo rozpadlý koláč. Z injekční lahvičky obsahující prášek sejměte víčko a pryžovou zátku otřete tampónem s alkoholem. Na injekční lahvičku nasaďte adaptér na injekční lahvičku. Předplněnou injekční stříkačku vizuálně zkontrolujte, zda není poškozená nebo na ní nejsou praskliny a sterilní vodu uvnitř zkontrolujte, zda v ní nejsou viditelné částice. Z předplněné injekční stříkačky odlomte víčko a injekční stříkačku napojte na adaptér na 22

injekční lahvičku. Všechnu sterilní vodu z připojené injekční stříkačky injikujte do injekční lahvičky obsahující prášek.

Předplněná injekční stříkačka dodávaná s injekční lahvičkou obsahující 45 mg obsahuje 1,0 ml sterilní vody.

Předplněná injekční stříkačka dodávaná s injekční lahvičkou obsahující 60 mg obsahuje 1,3 ml sterilní vody. Po rekonstituci může 45mg injekční lahvička poskytnout pouze dávku do 0,9 ml léčivého přípravku a 60mg injekční lahvička může poskytnout pouze dávku do 1,2 ml léčivého přípravku. Výsledná koncentrace po rekonstituci je 50 mg/ml. Injekční lahvičkou jemně pohybujte krouživým pohybem, čímž se léčivý přípravek rekonstituuje. Neprotřepávejte ani silně nepromíchávejte. Injekční lahvičku nechte stát až 3 minuty, aby došlo k vymizení vzniklých bublin. Rekonstituovaný roztok vizuálně zkontrolujte. Po řádném promísení má být rekonstituovaný roztok čirý až opalizující a bezbarvý až slabě hnědožlutý roztok bez hrudek nebo prášku. Odšroubujte injekční stříkačku z adaptéru na injekční lahvičku a vyprázdněnou injekční stříkačku vyhoďte. Pokud je předepsána souprava se 2 injekčními lahvičkami, při přípravě druhé injekční lahvičky opakujte kroky z této části. Rekonstituovaný roztok použijte co nejdříve, nejpozději však do 4 hodin po rekonstituci.

Příprava injekční stříkačky určené k podání přípravku Před přípravou injekční stříkačky určené k podání přípravku vizuálně zkontrolujte rekonstituovaný roztok. Rekonstituovaný roztok má být čirý až opalizující a bezbarvý až slabě hnědožlutý roztok bez hrudek nebo prášku. Adaptér na injekční lahvičku otřete tampónem s alkoholem. Injekční stříkačku určenou k podání přípravku vyjměte z obalu a připojte ji na adaptér na injekční lahvičku. Injekční stříkačku a injekční lahvičku obraťte dnem vzhůru a natáhněte příslušný objem k podání injekce na základě pacientovy tělesné hmotnosti.

• Pokud velikost dávky vyžaduje použití dvou injekčních lahviček, natáhněte celý obsah první injekční lahvičky a pomalu jej celý přeneste do druhé injekční lahvičky, abyste zajistili přesnou dávku.
• Injekční stříkačku a injekční lahvičku obraťte dnem vzhůru a natáhněte potřebné množství léčivého přípravku. V případě potřeby stlačte píst, aby se z injekční stříkačky vytlačil nadbytečný léčivý přípravek nebo vzduch. Injekční stříkačku sejměte z adaptéru na injekční lahvičce a nasaďte injekční jehlu. Pokyny k podání Přípravek Winrevair je určen k jednorázové subkutánní injekci. Na břiše (nejméně 5 cm od pupku), v horní části stehna nebo v horní části paže vyberte místo k podání injekce a otřete jej tampónem s alkoholem. Pro každou injekci zvolte nové místo, které není zjizvené, citlivé nebo pohmožděné.
• Pokud má injekci podávat pacient nebo pečovatel, poučte je, aby injekci podávali pouze do břicha nebo do horní části stehna (viz brožura „Návod k použití“). Aplikujte subkutánní injekci. Vyprázdněnou injekční stříkačku vyhoďte. Injekční stříkačku nepoužívejte opakovaně. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Pokyny o sledovatelnosti biologických léčivých přípravků viz bod 4.4.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/24/1850/001 EU/1/24/1850/002 EU/1/24/1850/003 EU/1/24/1850/004 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. srpna 2024 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Winrevair 45 mg prášek pro injekční roztok Winrevair 60 mg prášek pro injekční roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Winrevair 45 mg prášek pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 45 mg sotaterceptu. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 50 mg sotaterceptu. Winrevair 60 mg prášek pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 60 mg sotaterceptu. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 50 mg sotaterceptu. Sotatercept je rekombinantní homodimerní fúzní protein sestávající z extracelulární domény lidského receptoru aktivinu typu IIA (ActRIIA) navázaný na Fc doménu lidského IgG1 produkovaný v ovariálních buňkách křečíka čínského (CHO) technologií rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok (prášek pro injekci). Bílý až bělavý prášek. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Winrevair je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) v kombinaci s jinými terapiemi PAH u dospělých pacientů s funkční třídou dle WHO (WHO FC) II, III a IV (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Winrevair má být zahájena a sledována pouze lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou PAH.

Dávkování Přípravek Winrevair se podává jednou za 3 týdny jako jednorázová subkutánní injekce podle pacientovy tělesné hmotnosti. Doporučená zahajovací dávka Před první dávkou mají být stanoveny hladiny hemoglobinu (Hgb) a počty trombocytů ( viz bod 4.4). Zahájení léčby je kontraindikováno, pokud je počet trombocytů trvale < 50 x 109/l (viz bod 4.3). Léčba je zahajována jednorázovou dávkou 0,3 mg/kg (viz tabulka 1). Tabulka 1: Objem injekce při dávce 0,3 mg/kg Rozmezí pacientovy tělesné hmotnosti (kg) 30,0 – 40,8 40,9 – 57,4 57,5 – 74,1 74,2 – 90,8 90,9 – 107,4 107,5 – 124,1 124,2 – 140,8 140,9 – 157,4 157,5 – 174,1 174,2 – 180,0

Objem injekce (ml)* 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1

Typ balení

Balení obsahující 1 x 45mg injekční lahvičku

Balení obsahující 1 x 60mg injekční lahvičku

*Koncentrace rekonstituovaného roztoku je 50 mg/ml (viz bod 6.6)

Doporučená cílová dávka Tři týdny po jednorázové zahajovací dávce 0,3 mg/kg, a po ověření přijatelných hladin hemoglobinu (Hgb) a počtu trombocytů, má být dávka zvýšena na doporučenou cílovou dávku 0,7 mg/kg (viz bod 4.2 “Úprava dávkování při zvýšení hladiny hemoglobinu nebo snížení počtu trombocytů”). Léčba má pokračovat dávkou 0,7 mg/kg každé 3 týdny, pokud není nutná úprava dávky.

Tabulka 2: Objem injekce při dávce 0,7 mg/kg Rozmezí pacientovy tělesné hmotnosti (kg) 30,0 – 31,7 31,8 – 38,9 39,0 – 46,0 46,1 – 53,2 53,3 – 60,3 60,4 – 67,4 67,5 – 74,6 74,7 – 81,7 81,8 – 88,9 89,0 – 96,0 96,1 – 103,2 103,3 – 110,3 110,4 – 117,4 117,5 – 124,6 124,7 – 131,7 131,8 – 138,9 139,0 – 146,0 146,1 – 153,2 153,3 – 160,3 160,4 – 167,4 167,5 a více

Objem injekce (ml) 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4

Typ balení

Balení obsahující 1 x 45mg injekční lahvičku Balení obsahující 1 x 60mg injekční lahvičku Balení obsahující 2 x 45mg injekční lahvičku

Balení obsahující 2 x 60mg injekční lahvičku

*Koncentrace rekonstituovaného roztoku je 50 mg/ml (viz bod 6.6)

Úprava dávkování při zvýšení hladiny hemoglobinu nebo snížení počtu trombocytů Hladina Hgb a počty trombocytů mají být monitorovány po dobu prvních 5 dávek, nebo déle, pokud jsou hodnoty nestabilní. Poté, mají být hladina Hgb a počty trombocytů kontrolovány každé 3 až 6 měsíců a v případě potřeby má být dávka upravena (viz body 4.4. a 4.8). Léčba má být odložena o 3 týdny (tj. posunutí jedné dávky), pokud dojde ke kterémukoli z následujících případů:

• hladina Hgb od předchozí dávky stoupne o > 1,24 mmol/l (2 g/dl) a je nad horní hranicí normální hodnoty (ULN).
• hladina Hgb stoupne z výchozích hodnot o > 2,48 mmol/l (4 g/dl).
• hladina Hgb stoupne o > 1,24 mmol/l (2 g/dl) nad horní hranici normální hodnoty.
• počty trombocytů klesnou pod < 50 x 109/l. Před opětovným nasazením léčby mají být znovu zjištěny hladiny Hgb a počty trombocytů. Pokud je léčba odložena o > 9 týdnů, má být léčba znovu zahájena dávkou 0,3 mg/kg a dávka má být zvýšena na 0,7 mg/kg po ověření přijatelných hodnot Hgb a počtu trombocytů. Pokud je léčba odložena o > 9 týdnů kvůli konzistentnímu počtu trombocytů < 50 x 109/l, má lékař před opětovným zahájením léčby provést přehodnocení přínosu a rizika léčby pro pacienta. Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky, podejte ji co nejdříve. Pokud se vynechaná dávka nepodá do 3 dnů od plánovaného data, je nutné upravit schéma tak, aby byly zachovány 3týdenní intervaly mezi dávkami. Starší pacienti U starších pacientů ve věku ≥65 let není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin Na základě poruchy funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). O používání sotaterceptu u pacientů s PAH s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2), jsou k dispozici omezené údaje. Porucha funkce jater Na základě poruchy funkce jater (klasifikace podle Childa-Pugha A až C) není nutná žádná úprava dávky. Sotatercept nebyl u pacientů s poruchou funkce jater hodnocen (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Winrevair u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Winrevair je určen pouze k jednorázovému použití. Přípravek je nutno před použitím rekonstituovat. Rekonstituovaný léčivý přípravek je čirý až opalizující a bezbarvý až slabě hnědožlutý roztok. Přípravek Winrevair má být podán subkutánní injekcí do břicha (nejméně 5 cm od pupku), horní části paže nebo horní části stehna. Nemá být aplikován do míst, která jsou zjizvená, citlivá nebo pohmožděná. Při dvou po sobě jdoucích injekcích nemá být použito stejné místo vpichu. Podrobné pokyny ke správné přípravě a podání přípravku Winrevair jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s počtem trombocytů trvale < 50 x 109/l před zahájením léčby. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Erytrocytóza U pacientů bylo během léčby sotaterceptem pozorováno zvýšení hladiny Hgb. Závažná erytrocytóza může zvyšovat riziko tromboembolických příhod a hyperviskózního syndromu. Zvýšená opatrnost je nutná u pacientů s erytrocytózou, u nichž je zvýšené riziko tromboembolických příhod. Hladiny Hgb je nutno monitorovat před každou dávkou po dobu prvních 5 dávek nebo déle, pokud jsou hodnoty nestabilní, a poté pravidelně každých 3 až 6 měsíců, aby se určilo, zda není potřeba dávku upravit (viz body 4.2 a 4.8).

Závažná trombocytopenie U některých pacientů používajících sotatercept bylo pozorováno snížení počtu trombocytů včetně závažné trombocytopenie (počty trombocytů < 50 x 109/l). Trombocytopenie byla hlášena častěji u pacientů dostávajících také infuzi prostacyklinu (7,7 % až 24,5 %) ve srovnání s pacienty, kteří infuzi prostacyklinu nedostávají (0,0 % až 3,7 %) (viz bod 4.8). Závažná trombocytopenie může zvýšit riziko krvácivých příhod. Počet trombocytů má být monitorován před každou dávkou po dobu podávání prvních 5 dávek nebo déle, pokud jsou hodnoty nestabilní, a poté každých 3 až 6 měsíců, aby se určilo, zda je nutná úprava dávky (viz bod 4.2). Závažné krvácení V klinických studiích byly během léčby sotaterceptem pozorovány závažné krvácivé příhody (včetně gastrointestinálního a intrakraniálního krvácení) u 4,3 % až 7,0 % pacientů (viz bod 4.8). Pacienti se závažnými krvácivými příhodami byli častěji na základní léčbě prostacyklinem a/nebo antitrombotiky, měli nízký počet trombocytů, nebo byli ve věku 65 let či starší. Pacienti mají být informováni o jakýchkoli známkách a příznacích ztráty krve. Lékař má krvácivé příhody náležitě vyhodnotit a léčit. Sotatercept nemá být podáván, pokud se u pacienta objeví závažné krvácení. Omezení klinických údajů Klinické studie nezahrnovaly účastníky s PAH spojenou s virem lidské imunodeficience (HIV), portální hypertenzí, schistosomiázou nebo plicní venookluzivní chorobou (PVOD). Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě ,,bez sodíku”. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,20 mg polysorbátu 80 v jednom ml rekonstituovaného roztoku. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Před zahájením léčby se ženám ve fertilním věku doporučuje provést těhotenský test. Ženy ve fertilním věku mají během léčby a alespoň 4 měsíce po poslední dávce, pokud je léčba přerušena, používat účinnou antikoncepci (viz bod 5.3). Těhotenství Údaje o podávání sotaterceptu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (zvýšení postimplantačních ztrát, snížení tělesné hmotnosti plodu a opožděnou osifikaci) (viz bod 5.3). Podávání přípravku Winrevair se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se sotatercept/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. 29

Kojení má být během léčby a po dobu 4 měsíců po poslední podané dávce v rámci léčby přerušeno. Fertilita Na základě nálezů u zvířat může sotatercept zhoršovat ženskou a mužskou fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sotatercept nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky buď ve studii STELAR, ZENITH nebo ve studii HYPERION (nejvyšší četnost mezi studiemi) byly epistaxe (45,3 %), bolest hlavy (26,7 %), teleangiektazie (26,3 %), průjem (25,6 %), zvýšení hladiny hemoglobinu (15,1 %), trombocytopenie (15,1 %), závratě (14,7 %), bolest zad (14 %), vyrážka (12,3 %), krvácení z gastrointestinálního traktu (11,6 %) a krvácení z dásní (10,5 %). Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky byly trombocytopenie (< 1,2 %), epistaxe (< 1 %) a závratě (< 1,2 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby byly epistaxe a teleangiektazie. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Bezpečnost sotaterceptu byla hodnocena v placebem kontrolovaných klinických studiích STELLAR, ZENITH a HYPERION fáze 3, které zahrnovaly 163, 86 a 160 pacientů s PAH léčených sotaterceptem, v uvedeném pořadí (viz bod 5.1). Medián trvání léčby sotaterceptem byl ve studii STELLAR 313 dní, ve studii ZENITH 434,5 dní a ve studii HYPERION 442,5 dní. Tabulka 3 ukazuje nežádoucí účinky hlášené u sotaterceptu v placebem kontrolovaných klinických studiích a po uvedení na trh. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA a podle frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), a není známo z dostupných údajů nelze určit.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy nervového systému

Frekvence Časté Velmi časté

Velmi Časté

Nežádoucí účinek Infekce močových cest Trombocytopenie1,2 Zvýšení hladiny hemoglobinu1 Závratě Bolest hlavy Perikardiální efuze1 Epistaxe Intrapulmonální zkrat3 Průjem Krvácení z dásní4 Krvácení z gastrointestinálního traktu4,5 Angiodysplazie tlustého střeva Teleangiektazie1 Vyrážka Erytém Hypopigmentace kůže Bolest zad4

Poruchy srdce Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Není známo Velmi časté Méně časté Velmi časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté Velmi časté

Časté

Pruritus v místě vpichu

Časté

Zvýšení krevního tlaku1, 6

Velmi časté

Časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření 1

Viz popis vybraných nežádoucích účinků

2 Zahrnuje ‘trombocytopenii’ a ‘snížení počtu trombocytů’ 3

Viz ‘dlouhodobé bezpečnostní údaje’ Kategorie frekvence je založena na studii ZENITH 5 Zahrnuje ‘gastrointestinální hemoragii’, ‘krvácení z horní části gastrointestinálního traktu’, ‘hematemézu’, ‘krvácení z dolní části gastrointestinálního traktu’, ‘hematochezii’, ‘rektální hemoragii’, ‘melénu’, ‘hemoragickou gastritidu‘ 6 Zahrnuje ‘hypertenzi’, ‘zvýšení diastolického krevního tlaku’ a ‘zvýšení krevního tlaku’ 4

Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšení hladiny hemoglobinu V klinické studii STELLAR, bylo hlášeno zvýšení hladiny Hgb (‘zvýšení hladiny hemoglobinu’ a ‘polycytemie’) u 8,6 % pacientů používajících sotatercept. Na základě laboratorních dat došlo k mírnému zvýšení hladiny Hgb (> 1.24 mmol/l (2 g/dl) nad horní hranicí normálu) u 15,3 % pacientů používajících sotatercept. V klinické studii ZENITH, bylo hlášeno zvýšení hladiny Hgb u 15,1 % pacientů používajících sotatercept. Na základě laboratorních údajů došlo k mírnému zvýšení hladiny Hgb u 7,1 % pacientů používajících sotatercept. V klinické studii HYPERION, bylo hlášeno zvýšení hladiny Hgb u 11,3 % pacientů používajících sotatercept. Na základě laboratorních údajů došlo k mírnému zvýšené hladiny Hgb u 5,7 % pacientů používajících sotatercept. Zvýšení hladiny Hgb bylo zvládnuto úpravou dávky (viz body 4.2 a 4.4). Trombocytopenie V klinické studii STELLAR, byla trombocytopenie (‘trombocytopenie’ a ‘pokles počtu trombocytů’) hlášena u 10,4 % pacientů používajících sotatercept. Závažný pokles počtu trombocytů < 50 x 109/l se vyskytl u 3,1 % pacientů používajících sotatercept. Trombocytopenie byla hlášena mnohem častěji u

pacientů zároveň léčených infuzemi prostacyklinu (21,5 %) v porovnání s pacienty, kterým infuze prostacyklinu podávány nebyly (3,1 %). V klinické studii ZENITH, byla hlášena trombocytopenie u 15,1 % pacientů používajících sotatercept. Závažný pokles počtu trombocytů < 50 x 109/l se vyskytl u 6,0 % pacientů používajících sotatercept. Trombocytopenie byla hlášena pouze u pacientů zároveň léčených infuzemi prostacyklinu (24,5 %). V klinické studii HYPERION, byla hlášena trombocytopenie u 4,4 % pacientů používajících sotatercept. Nebyl pozorován závažný pokles počtu krevních destiček < 50 x 109/l u pacientů používajících sotatercept. Trombocytopenie byla hlášena mnohem častěji u pacientů zároveň léčených infuzemi prostacyklinu (7,7 %) v porovnání s pacienty, kterým infuze prostacyklinu podávány nebyly (3,7 %). Trombocytopenie byla zvládnuta úpravou dávky (viz body 4.2 a 4.4). Teleangiektazie V klinické studii STELLAR, byly teleangiektazie pozorovány u 16,6 % pacientů používajících sotatercept. Medián doby do nástupu byl 18,6 týdnů. K vysazení léčby kvůli teleangiektaziím došlo u 1 % pacientů ve skupině léčené sotaterceptem. V klinické studii ZENITH, byly teleangiektazie pozorovány u 25,6 % pacientů používajících sotatercept. Medián doby do nástupu byl 12,8 týdnů. K vysazení léčby kvůli teleangiektáziím ve skupině léčené sotaterceptem nedošlo. V klinické studii HYPERION, byly teleangiektazie pozorovány u 26,3 % pacientů používajících sotatercept. Medián doby do nástupu byl 19,6 týdnů. K vysazení léčby kvůli teleangiektaziím došlo u 0,6 % pacientů ve skupině léčené sotaterceptem. Zvýšení krevního tlaku V klinické studii STELLAR, bylo zvýšení krevního tlaku hlášeno u 4,3 % pacientů používajících sotatercept. U pacientů používajících sotatercept došlo v průběhu 24 týdnů ke zvýšení průměrné hodnoty systolického krevního tlaku z výchozích hodnot o 2,2 mmHg a diastolického krevního tlaku o 4,9 mmHg. V klinické studii ZENITH, bylo zvýšení krevního tlaku hlášeno u 2,3 % pacientů používajících sotatercept. U pacientů používajících sotatercept došlo v průběhu 24 týdnů ke zvýšení průměrné hodnoty systolického krevního tlaku z výchozích hodnot o 3,1 mmHg a diastolického krevního tlaku o 5,1 mmHg. V klinické studii HYPERION, bylo zvýšení krevního tlaku hlášeno u 6,9 % pacientů používajících sotatercept. U pacientů používajících sotatercept došlo v průběhu 24 týdnů ke zvýšení průměrné hodnoty systolického krevního tlaku z výchozích hodnot o 3,6 mmHg a diastolického krevního tlaku o 4,5 mmHg. Perikardiální efuze U pacientů léčených sotaterceptem byly hlášeny případy nově vzniklé nebo zhoršení perikardiální efuze (včetně srdeční tamponády), a to i přes zlepšenou nebo stabilní hemodynamiku PAH. Většina případů byla hlášena u pacientů s PAH, z nichž většině byly podávány analogy prostacyklinu a u kterých byla PAH spojena s onemocněním pojivové tkáně, s již existující perikardiální efuzí nebo s obojím. Starší pacienti Kromě krvácivých příhod (souhrnná skupina klinických nežádoucích příhod) nebyly v bezpečnosti mezi věkovými podskupinami < 65letých a ≥ 65letých žádné rozdíly.

V klinické studii STELLAR, se krvácivé příhody vyskytovaly častěji u podskupiny starších pacientů (52 % versus 31,9 % pacientů < 65 let); léčených sotaterceptem, nicméně mezi věkovými kategoriemi nebyla u žádné specifické krvácivé příhody žádná výrazná nerovnováha. Závažné krvácení se objevilo u 3,6 % pacientů < 65 let a u 8,0 % pacientů ≥ 65 let používajících sotatercept. V klinické studii ZENITH, se krvácivé příhody vyskytovaly častěji u podskupiny starších pacientů (73,3 % versus 60,7 % u pacientů < 65 let). Závažné krvácení se objevilo u 3,6 % pacientů < 65 let a u 13,3 % pacientů ≥ 65 let používajících sotatercept. V klinické studii HYPERION, se krvácivé příhody vyskytovaly častěji u podskupiny starších pacientů (55,9 % versus 38 % u pacientů < 65 let). Závažné krvácení se objevilo u 2,2 % pacientů < 65 let a u 13,2 % pacientů ≥ 65 let používajících sotatercept. Dlouhodobé bezpečnostní údaje Souhrnné dlouhodobé bezpečnostní údaje jsou dostupné od 431 pacientů zahrnutých v klinických studiích fáze 2 a fáze 3 (PULSAR, SPERCTRA a STELLAR). Většina těchto pacientů pokračovala do studie SOTERIA, probíhající jako otevřená navazující dlouhodobá studie bezpečnosti a účinnosti sotaterceptu. Průměr doby expozice činil 173 týdnů s maximální dobou expozice 355 týdnů. Bezpečností profil byl obecně podobný profilu pozorovanému v pivotní studii STELLAR. Pravolevý intrapulmonální zkrat byl hlášen u účastníků, u kterých se vyvinula zhoršující se hypoxémie navzdory zlepšené hemodynamice PAH. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Ve studii fáze 1 se zdravými dobrovolníky se u jednoho účastníka, kterému byl podáván sotatercept v dávce 1 mg/kg, objevilo zvýšení hladiny Hgb spojené se symptomatickou hypertenzí, která se zlepšila po flebotomii. V případě předávkování u pacienta s PAH je třeba pečlivě sledovat zvýšení hladiny Hgb a krevního tlaku a podle potřeby poskytnout podpůrnou péči (viz body 4.2 a 4.4). Sotatercept není dialyzovatelný během hemodialýzy. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva, antihypertenziva k léčbě plicní arteriální hypertenze, ATC kód: C02KX06 Mechanismus účinku Sotatercept je inhibitorem aktivinové signální cesty s vysokou selektivitou pro Aktivin-A, což je dimerní glykoprotein, který patří do superrodiny ligandů ze skupiny transformujícího růstového faktoru-β (TGF-β). Aktivin-A se váže na receptor aktivinu typu IIA (ActRIIA), který reguluje klíčové signální cesty zánětu, buněčné proliferace, apoptózy a tkáňové homeostázy.

Hladiny Aktivinu-A jsou u pacientů s PAH zvýšeny. Vazba Aktivinu na ActRIIA vede ke vzniku proliferativního signálu, zatímco dochází k utlumení signální cesty zprostředkované antiproliferativním receptorem kostního morfogenetického proteinu typu II (bone morphogenetic protein type II (BMPRII)). Nerovnováha signálních cest ActRIIA-BMPRII, která je základem PAH, vede k hyperproliferaci cévních buněk, což způsobuje patologickou přestavbu stěny plicních arterií, zúžení lumina arterií, zvýšení plicního cévního odporu a vede ke zvýšenému krevnímu tlaku v plicních arteriích a dysfunkci pravé komory. Sotatercept se skládá z rekombinantního fúzního proteinu představujícího homodimerní receptor aktivinu typu IIA-Fc (ActRIIA-Fc), který funguje jako „ligandová past“, která vychytává nadbytečný Aktivin-A a další ligandy ActRIIA s cílem inhibovat aktivinovou signální cestu. V důsledku toho sotatercept přenastavuje rovnováhu proproliferativní (zprostředkované ActRIIA/Smad2/3) a antiproliferativní (zprostředkované BMPRII/Smad1/5/8) signální cesty modulující cévní proliferaci. Farmakodynamické účinky Klinická studie fáze 2 (PULSAR) hodnotila plicní vaskulární rezistenci (PVR) u pacientů s PAH po 24 týdnech léčby sotaterceptem. Pokles PVR z výchozích hodnot byl významně větší ve skupinách léčených sotaterceptem v dávkách 0,7 mg/kg a 0,3 mg/kg v porovnání se skupinou léčenou placebem. Na placebo upravená průměrná hodnota rozdílu od výchozích hodnot stanovená metodou nejmenších čtverců byla -269,4 dyn*sec/cm5 (95% CI: -365,8; -173,0) ve skupině léčené sotaterceptem v dávce 0,7 mg/kg a -151,1 dyn*sec/cm5 (95% CI: -249,6; -52,6) ve skupině léčené sotaterceptem v dávce 0,3 mg/kg. V modelech PAH u potkanů, analog sotaterceptu snižoval expresi prozánětlivých markerů ve stěně plicní arterie, snižoval diapedézu leukocytů, inhiboval proliferaci endoteliálních buněk a buněk hladkého svalstva a podporoval apoptózu v nemocných cévách. Tyto buněčné změny byly spojeny s tenčími cévními stěnami, reverzní remodelací arterií a pravé srdeční komory a zlepšenou hemodynamikou. Imunogenita U pacientů ve studii STELLAR byly detekovány protilátky proti léčivu (ADA) u 27 % pacientů, ve studii ZENITH u 43 % pacientů a ve studii HYPERION u 40 % pacientů. Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmakokinetiku, účinnost ani bezpečnost. Klinická účinnost a bezpečnost STELLAR Účinnost sotaterceptu byla hodnocena u dospělých pacientů s PAH v pivotní klinické studii STELLAR. STELLAR byla, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie s paralelní skupinou, kde 323 pacientů s PAH (funkční třída II nebo III podle WHO) bylo randomizováno v poměru 1:1 do skupiny léčené sotaterceptem (zahajovací dávka 0,3 mg/kg zvýšená na cílovou dávku 0,7 mg/kg) (n = 163) nebo placebem (n = 160), které se podávaly subkutánně každé 3 týdny. Pacienti pokračovali ve své léčbě v dlouhodobé dvojitě zaslepené léčbě, dokud všichni pacienti nedokončili 24. týden léčby. Účastníky této studie byli dospělí s mediánem věku 48,0 let (rozmezí: 18 až 82 let), z nichž 16,7 % bylo ve věku ≥ 65 let. Medián tělesné hmotnosti byl 68,2 kg (rozmezí: 38,0 až 141,3 kg); 89,2 % účastníků byli běloši, přičemž 79,3 % nebyli Hispánci nebo Latinoameričané; a 79,3 % byly ženy. Nejčastějšími etiologiemi PAH byly idiopatická PAH (58,5 %), dědičná PAH (18,3 %) a PAH související s onemocněními pojivové tkáně (14,9 %), PAH spojená s jednoduchým vrozeným srdečním onemocněním s opravenými systémovými plicními zkraty (5 %), nebo PAH vyvolanou léky nebo toxiny (3,4 %). Průměrná doba od stanovení diagnózy PAH do screeningu byla 8,76 let.

Většina účastníků dostávala buď trojitou (61,3 %) nebo dvojitou (34,7 %) základní terapii PAH a více než jedna třetina (39,9 %) dostávala infuze prostacyklinu. Podíl účastníků s funkční třídou II dle WHO byl 48,6 % a s funkční třídou III dle WHO byl 51,4 %. Z klinické studie STELLAR byli vyloučeni pacienti, jimž byla diagnostikována PAH související s virem lidské imunodeficience (HIV), PAH související s portální hypertenzí, PAH související se schistosomiázou a plicní venookluzivní nemocí (PVOD). Primárním kritériem hodnocení byla změna z výchozích hodnot 6minutového testu chůze (6MWD) ve 24. týdnu. Ve skupině léčené sotaterceptem byl medián na placebo upravené změny 6MWD z výchozích hodnot ve 24. týdnu 40,8 metru (95% CI: 27,5; 54,1; p <0,001). Medián na placebo upravených změn 6MWD ve 24. týdnu byl rovněž hodnocen u podskupin. Účinek léčby byl konzistentní napříč různými podskupinami včetně pohlaví, diagnostikované skupiny PAH, základní terapie na začátku, infuzní terapie prostacyklinem na začátku, WHO FC a výchozí PVR. Sekundární cílové parametry zahrnovaly multikomponentní zlepšení (MCI), PVR, N-terminální natriuretický propeptid typu B (NT-proBNP), WHO FC, dobu do úmrtí nebo prvního výskytu příhody klinického zhoršení. MCI zlepšení bylo předem definovaným kritériem hodnocení měřeným podle podílu pacientů, kteří ve 24. týdnu ve vztahu k výchozím hodnotám dosáhli všech třech následujících kritérií: zlepšení 6MWD (nárůst o ≥ 30 m), zlepšení N-terminálního natriuretického propeptidu typu B (NT-proBNP) (pokles NT-proBNP o ≥ 30 % nebo udržení/dosažení hladiny NT-proBNP < 300 ng/l) a zlepšení funkční třídy dle WHO nebo udržení funkční třídy II dle WHO. Progrese onemocnění se měřila dobou do úmrtí nebo prvního výskytu příhody klinického zhoršení. Příhody klinického zhoršení zahrnovaly se zhoršením související zařazení do programu transplantace plic a/nebo srdce, potřebu zahájit záchrannou terapii schválenou základní terapií PAH nebo potřebu zvýšit dávku prostacyklinu v infuzi o ≥ 10 %, potřebu síňové septostomie, hospitalizaci kvůli zhoršení PAH (≥ 24 hodin) nebo zhoršení PAH (zhoršení funkční třídy dle WHO a snížení 6MWD o ≥ 15 %, kdy k oběma příhodám dojde současně nebo v různých časech). Příhody klinického zhoršení a úmrtí byly zaznamenávány, dokud poslední pacient neuskutečnil návštěvu ve 24. týdnu léčby (údaje do uzávěrky dat; medián trvání expozice 33,6 týdnů). Ve 24. týdnu vykazovalo 38,9 % pacientů léčených sotaterceptem zlepšení MCI oproti 10,1 % ve skupině s placebem (p < 0,001). Medián léčebného rozdílu v PVR mezi skupinou se sotaterceptem a placebem byl -234,6 dyn*sec/cm5 (95% CI: -288,4; -180,8; p < 0,001). Medián léčebného rozdílu v NT-proBNP mezi skupinami se sotaterceptem a placebem byl -441,6 pg/ml (95% CI: -573,5; -309,6; p < 0,001). Zlepšení funkční třídy dle WHO oproti výchozí hodnotě se objevilo u 29 % pacientů u sotaterceptu oproti 13,8 % u placeba (p < 0,001). Léčba sotaterceptem vedla k 82% snížení (HR 0,182, 95% CI: 0,075; 0,441; p < 0,001) výskytu úmrtí nebo příhod klinického zhoršení ve srovnání s placebem (viz tabulka 4). Léčebný účinek sotaterceptu oproti placebu začal v týdnu 10 a pokračoval po dobu trvání studie.

Tabulka 4: Úmrtí nebo příhody klinického zhoršení ve studii STELLAR

Celkový počet subjektů, u kterých došlo k úmrtí nebo k alespoň jedné příhodě klinického zhoršení, n (%) Vyhodnocení úmrtí nebo prvního výskytu příhod klinického zhoršení*, n (%) Úmrtí Se zhoršením související zařazení do programu transplantace plic a/nebo srdce Potřeba síňové septostomie Hospitalizace specifická pro PAH (≥ 24 hodin) Zhoršení PAH†

Sotatercept (n = 163) 7 (4,3)

Placebo (n = 160) 29 (18,1)

2 (1,2) 1 (0,6)

6 (3,8) 1 (0,6)

0 (0,0) 0 (0,0) 4 (2,5)

0 (0,0) 8 (5,0) 15 (9,4)

* U subjektu

může být zaznamenáno více než jedno hodnocení při první příhodě klinického zhoršení. Při první příhodě klinického zhoršení bylo zaznamenáno více než jedno hodnocení u 2 subjektů ze skupiny léčené placebem a u žádného subjektu ze skupiny léčené sotaterceptem. Tato analýza vyloučila složku „potřeba zahájit záchrannou léčbu schválenou terapií PAH nebo potřebu zvýšit dávku infuzního prostacyklinu o 10 % nebo více“. †

Zhoršení výsledků léčby PAH je definováno jako výskyt obou z následujících příhod v jakýkoli okamžik, i když začaly v různou dobu, v porovnání s výchozími hodnotami: (a) zhoršení funkční třídy dle WHO (II na III, III na IV, II na IV atd.); a (b) snížení 6MWD o ≥15 % (potvrzené 2 6MWT s odstupem nejméně 4 hodin, ale ne více než 1 týden). N = počet subjektů v populaci FAS; n = počet subjektů v kategorii. Procenta jsou vypočítána jako (n/N)*100.

ZENITH Účinnost sotaterceptu byla ve studii ZENITH hodnocena u dospělých pacientů s PAH funkční třídy III nebo IV dle WHO s vysokým rizikem mortality. ZENITH byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie s paralelní skupinou, ve které bylo 172 pacientů randomizováno v poměru 1:1 do skupiny léčené sotaterceptem (zahajovací dávka 0,3 mg/kg zvyšovaná na cílovou dávku 0,7 mg/kg) (n = 86) nebo placebem (n = 86), které se podávaly subkutánně každé 3 týdny. Pacienti, u kterých nedošlo k žádné příhodě primárního složeného cílového parametru, zůstali v dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčebné fázi, zatímco způsobilí pacienti, u kterých došlo k hospitalizaci související se zhoršením PAH trvající ≥ 24 hodin, byli zařazení do otevřené, dlouhodobé následné (LTFU) studie SOTERIA. Účastníci studie ZENITH byli dospělí s mediánem věku 57,5 let (rozmezí: 18 až 75 let), z nichž 29,1 % bylo ve věku ≥ 65 let; 86,6 % účastníků byli běloši, 87,8 % nebyli hispánského ani latinskoamerického původu a 76,7 % tvořily ženy. Studované etiologie PAH byly idiopatická PAH (50,0 %), PAH spojená s onemocněním pojivové tkáně (CTD) (27,9 %), dědičná PAH (10,5 %), PAH vyvolaná léky nebo toxiny (6,4 %) a PAH spojená s korigovanými vrozenými zkraty (5,2 %). Průměrná doba od stanovení diagnózy PAH do screeningu byla 7,68 let. Účastníci dostávali buď trojitou (72,1 %), nebo dvojitou (27,9 %) základní terapii PAH a 59,3 % dostávalo infuzi prostacyklinu. Podíl účastníků FC III dle WHO byl 74,4 % a FC IV dle WHO 25,6 %. Rizikové skóre REVEAL Lite 2 bylo < 9 u 2,3 % účastníků, 9 až 10 u 67,4 % účastníků a ≥ 11 u 30,2 % účastníků. Studie ZENITH vyloučila pacienty s diagnózou PAH asociované s HIV, PAH asociovanou s portální hypertenzí, PVOD nebo plicní kapilární hemangiomatózou nebo zjevnými známkami kapilárního a/nebo žilního postižení. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do první příhody z celkových úmrtí z jakékoli příčiny, transplantace plic nebo hospitalizace související se zhoršením PAH v délce ≥ 24 hodin. Léčba sotaterceptem vedla k 76% snížení (HR: 0,24; 95% CI: 0,13; 0,43; p < 0,0001) výskytu první události primárního kompozitního cílového parametru (viz tabulka 5). K datu ukončení sběru dat mělo příhodu primárního kompozitního cílového parametru méně účastníků léčených sotaterceptem (15 (17,4 %)) než ve skupině léčené placebem (47 (54,7 %)). Medián doby do první příhody byl ve skupině s placebem 9,6 měsíce (95% CI: 6,2; 14,8). KaplanMeierovy křivky se začaly oddělovat přibližně v 5. týdnu a toto oddělování se po zbytek studie 36

zvyšovalo (viz obrázek 1). Účinek léčby byl konzistentní napříč různými podskupinami, včetně věku, pohlaví, podtypu PAH (asociované s chronickým onemocněním ledvin versus neasociované s chronickým onemocněním ledvin), FC dle WHO, dvojnásobné versus trojnásobné základní terapie na začátku studie, infuzní terapie prostacyklinem na začátku studie, výchozího PVR a výchozí eGFR. Tabulka 5: Složky primárního cílového parametru ve studii ZENITH

Počet účastníků (%) s ≥ 1 prvotní příhodou v průběhu nebo po studii ZENITH

Sotatercept Placebo Poměr rizika (N = 86) (N = 86) (95% CI) n (%) n (%) p-hodnotaa 15 (17,4) 47 (54,7) 0,24 (0,13; 0,43) < 0,0001

První příhoda, dle kompozitních primárních cílových parametrůb Úmrtí z jakékoli příčinyc Transplantace plic Zhoršení PAH spojené s hospitalizací na ≥ 24 hodin Účastníci s jakýmikoli příhodami dle kompozitních cílových parametrůd Úmrtí z jakékoli příčinyc,e Transplantace plic Zhoršení PAH spojené s hospitalizací na ≥ 24 hodin

6 (7,0) 1 (1,2) 8 (9,3)

3 (3,5) 1 (1,2) 43 (50,0)

7 (8,1) 1 (1,2) 8 (9,3)

13 (15,1) 6 (7,0) 43 (50,0)

a Analýza primárních kompozitních cílových parametrů zahrnuje první výskyt posouzené události morbidity a mortality až do

ukončení sběru dat. Zahrnuta jsou všechna úmrtí před ukončení sběru dat, bez ohledu na posouzení a na to, zda k nim došlo během studie ZENITH nebo po ní. b Účastníci, u kterých se vyskytla > 1 složka, se započítávají pouze do složky, která nastala jako první. c Zahrnuje všechna úmrtí až do data ukončení sběru dat, s výjimkou úmrtí po transplantaci plic nebo zařazení do studie SOTERIA. d Zobrazuje každou složku kompozitního primárního cílového parametru jako samostatný výsledek. Účastník je zahrnut ve více než jednom řádku, pokud bylo pozorováno více událostí splňujících definici primárního cílového parametru. e Odpovídá prvnímu sekundárnímu cílovému parametru studie ZENITH.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka času do první příhody z celkových úmrtí z jakékoli příčiny, transplantace plic, nebo zhoršení PAH spojeného s hospitalizací na ≥ 24 hodin ve studii ZENITH

Poměr bez příhody

Sotatercept Placebo

+ Censored

Čas do první příhody (týdny) (Weeks)

Sotatercept (n) Placebo (n) n=počet účastníků v riziku

Na základě výsledku primárního cílového parametru byla studie zastavena z důvodu příznivé účinnosti v průběžné analýze. Primární analýza prvního sekundárního cílového parametru v hierarchické testovací strategii celkového přežití (OS), zahrnovala všechna úmrtí až do data ukončení sběru dat, s výjimkou úmrtí po transplantaci plic nebo zařazení do následné dlouhodobé studie (viz tabulka 5). Bodový odhad poměru rizik (HR) pro OS zvýhodnil skupinu léčenou sotaterceptem oproti skupině s placebem (HR: 0,42; 95% CI: 0,17; 1,07; p = 0,0313), ale hranice statistické významnosti v průběžné analýze (p < 0,0021) nebyla překročena. Mezi další sekundární cílové parametry patřilo zlepšení přežití bez transplantace, NT-proBNP, průměrného tlaku v plicní tepně (PAP), PVR, 6MWD, srdečního výdeje a FC dle WHO. Bodový odhad přežití bez transplantace byl ve prospěch skupiny léčené sotaterceptem oproti skupině s placebem (HR: 0,34; 95% CI: 0,15; 0,78). Ve 24.týdnu byl medián rozdílu v NT-proBNP mezi skupinami se sotaterceptem a placebem -2339,1 pg/ml (95% CI: (-3378,7 až -1299,4)). Medián rozdílu v průměrném PAP mezi skupinami se sotaterceptem a placebem byl -21,2 mm Hg (95% CI: -27,8 až 14,6). Medián rozdílu v PVR mezi skupinami se sotaterceptem a placebem byl -339,6 dyn*s/cm5 (95% CI: -511,1 až -168,1). Medián rozdílu v 6MWD mezi skupinami se sotaterceptem a placebem byl 63,0 m (95% CI: 23,2 až 102,7). Medián rozdílu v srdečním výdeji mezi skupinami se sotaterceptem

a placebem byl 0,5 l/min (95% CI: -0,2 až 1,2). Zlepšení FC dle WHO oproti výchozímu stavu se vyskytl u 55,8 % pacientů léčených sotaterceptem oproti 27,9 % pacientů léčených placebem. HYPERION Účinnost sotaterceptu u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou PAH (dle funkční třídy WHO II nebo III, diagnóza stanovena před screeningem během 12 měsíců) se středním až vysokým rizikem progrese onemocnění byla hodnocena ve studii HYPERION. Studie HYPERION byla globální, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie, do níž bylo randomizováno 320 pacientů v poměru 1:1 k podávání sotaterceptu (počáteční dávka 0,3 mg/kg titrovaná na cílovou dávku 0,7 mg/kg) (n = 160) nebo placeba (n = 160), podávaných subkutánně jednou za 3 týdny. Studie HYPERION byla předčasně ukončena na základě pozitivních výsledků průběžné analýzy studie ZENITH a po přezkoumání souhrnných údajů z klinického programu se sotaterceptem. Účastníci ve studii byli dospělí pacienti s mediánem věku 60,0 let (rozmezí 18 až 88 let), z nichž 40,6 % bylo ve věku ≥ 65 let, 86,3 % byli běloši, 76,6 % nebylo hispánského ani latinskoamerického původu a 72,5 % tvořily ženy. Etiologie PAH zahrnovala idiopatickou PAH (59,4 %), PAH asociovanou s onemocněním pojivové tkáně (CTD) (30,3 %), hereditární PAH (5,9 %), PAH indukovanou léčivy nebo toxiny (2,5 %) a PAH asociovanou s jednoduchou vrozenou srdeční vadou po korekci systémově-plicního zkratu (nejméně 1 rok po uzávěru zkratu) (1,9 %). Průměrná doba od stanovení diagnózy PAH činila 0,7 roku. Všichni pacienti dostávali buď dvojitou (72,2 %), nebo trojitou (27,8 %) základní léčbu PAH a 16,6 % dostávalo infuzi prostacyklinu. Podíl pacientů ve funkční třídě II dle WHO činil 21,3 % a ve funkční třídě III dle WHO 78,8 %. Rizikové skóre REVEAL Lite 2 bylo < 6 u 20,6 % pacientů, 6 až 7 u 50,9 % pacientů a ≥ 8 u 28,1 % pacientů. Rizikové skóre COMPERA 2 bylo nízké u 1,9 % pacientů, středně nízké u 64,1 % pacientů, středně vysoké u 32,2 % pacientů, vysoké u 1,6 % pacientů a u 0,3 % pacientů chybělo. Ze studie HYPERION byli vyloučeni pacienti s diagnózou PAH asociovanou s HIV, PAH asociovanou s portální hypertenzí, PAH asociovanou se schistosomózou, s plicní veno-okluzivní chorobou (PVOD) a s plicní kapilární hemangiomatózou. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do klinického zhoršení (TTCW), definovaná jako doba do úmrtí nebo do první potvrzené příhody úmrtí. Události zahrnuté do tohoto cílového ukazatele zahrnovaly úmrtí z jakékoli příčiny, neplánovanou hospitalizaci z důvodu zhoršení PAH v trvání ≥ 24 hodin, síňovou septostomii, transplantaci plic a pokles 6MWD oproti výchozí hodnotě v kombinaci alespoň s jedním z následujících: zhoršení funkční třídy dle WHO, známky nebo příznaky zhoršení pravostranného srdečního selhání nebo zahájení nové základní léčby PAH či změna na parenterální způsob podávání. Ve skupině léčené sotaterceptem bylo riziko výskytu první příhody klinického zhoršení o 76 % nižší ve srovnání se skupinou s placebem (poměr rizik [HR]: 0,24; 95% interval spolehlivosti [CI]: 0,14– 0,41; p < 0,0001) (viz tabulka 6). Primární cílová příhoda se vyskytla u menšího počtu pacientů ve skupině se sotaterceptem (17 pacientů; 10,6 %) než ve skupině s placebem (59 pacientů; 36,9 %). Medián TTCW byl ve skupině s placebem 23,0 měsíce (95% CI: 17,3; NR). Kaplan-Meierovy křivky prokázaly časné oddělení přibližně od 5. týdne, přičemž rozdíl se po zbytek studie dále zvětšoval (viz obrázek 2). Léčebný účinek byl konzistentní napříč podskupinami: podle věku, pohlaví, subtypu PAH (idiopatická PAH, PAH asociovaná s CTD), dvojité versus trojité základní léčby PAH, dle funkční třídy WHO, léčby s infuzí prostacyklinu versus bez infuze prostacyklinu, PVR, eGFR, skóre REVEAL Lite 2 a středně nízkého nízkého versus středně vysokého rizikového skóre COMPERA 2.

Tabulka 6: Složky primárního cílového parametru ve studii HYPERION Poměr rizika

Sotatercept

Placebo

(N = 160)

(N = 160)

(95% CI)

n (%)

n (%)

p-hodnota

17 (10,6)

59 (36,9)

0,24 (0,14; 0,41) < 0,0001

Úmrtí z jakékoli příčiny

7 (4,4)

5 (3,1)

Neplánované zhoršení PAH spojené s hospitalizací na ≥ 24 hodin

2 (1,3)

12 (7,5)

Septostomie síňové přepážky

Transplantace plic

8 (5,0)

46 (28,8)

Úmrtí z jakékoli příčiny

7 (4,4)

6 (3,8)

Neplánované zhoršení PAH spojené s hospitalizací na ≥ 24 hodin

3 (1,9)

14 (8,8)

Septostomie síňové přepážky

Transplantace plic

8 (5,0)

46 (28,8)

Počet účastníků (%) s ≥ 1 prvotní příhodou v průběhu nebo po studii HYPERION* První příhoda, dle kompozitních primárních cílových parametrů†

Zhoršení tolerance zátěže v důsledku PAH Účastníci s jakýmikoli cílových parametrů‡

příhodami

dle

kompozitních

§

Zhoršení tolerance zátěže v důsledku PAH

* Analýza primárních kompozitních cílových parametrů zahrnuje první výskyt posouzené události klinického zhoršení. Zahrnuta jsou všechna úmrtí před ukončení sběru dat, bez ohledu na posouzení a na to, zda k nim došlo během studie HYPERION nebo po ní, kromě těch ke kterým došlo po náboru do studie SOTERIA. † U účastníků, u kterých se vyskytla > 1 složka, je započtena pouze do složka, která nastala jako první. Účastnící u kterých se vyskytlo více složek současně, jsou započítáni do každé příslušné komponenty, která nastala jako první. ‡ Zobrazuje každou složku kompozitního primárního cílového parametru jako samostatný výsledek. Účastník je zahrnut ve více než jednom řádku, pokud bylo pozorováno více událostí splňujících definici primárního cílového parametru. § Definováno jako pokles 6MWD oproti průměru ze screeningu ve 2 po sobě jdoucích testech (které musí být v odstupu alespoň 4 hodin) a alespoň 1 z následujícího: zhoršení FC dle WHO, známky/příznaky zvýšeného pravostranného srdečního selhání; nebo přidání/změna základní terapie PAH.

Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka času do první příhody klinického zhoršení ve studii HYPERION

Poměr bez příhody

Sotatercept Placebo

+ Censored

Čas do první příhody (týdny) Sotatercept (n) Placebo (n) n=počet účastníků v riziku

Sekundární cílové parametry zahrnovaly vícesložkové zlepšení (MCI), NT-proBNP, FC dle WHO a 6MWD. MCI bylo hodnoceno jako podíl účastníků, kteří ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem dosáhli všech následujících kritérií: zlepšení 6MWD (nárůst o ≥ 30 m), zlepšení NT-proBNP (pokles NTproBNP o ≥ 30 % nebo udržení/dosažení hladiny NT-proBNP < 300 ng/l) a zlepšení FC dle WHO nebo setrvání ve WHO FC II. U každé z komponent definice MCI byl zaznamenán vyšší podíl účastníků ve skupině se sotaterceptem ve srovnání se skupinou s placebem. Podíl účastníků, kteří splnili všechna tři kritéria MCI, byl ve skupině se sotaterceptem statisticky významně vyšší než ve skupině s placebem (29,4 % vs. 14,6 %; p = 0,003). Ve 24. týdnu činil medián léčebného rozdílu v 6MWD mezi skupinou se sotaterceptem a skupinou s placebem 21,4 m (95% CI: 4,65; 38,24). Medián léčebného rozdílu v NT-proBNP mezi skupinami činil -308,6 pg/ml (95% CI: -434,84; 182,37). Zlepšení WHO FC oproti výchozímu stavu bylo pozorováno u 55,2 % pacientů ve skupině se sotaterceptem oproti 38,9 % ve skupině s placebem.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Winrevair u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě plicní arteriální hypertenze (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

V klinických studiích PULSAR, SPECTRA a STELLAR fáze 2 a fáze 3 byl u pacientů s PAH geometrický průměr (variační koeficient (%) (CV %)) AUC v rovnovážném stavu a maximální koncentrace v rovnovážném stavu (Cmax) při dávce 0,7 mg/kg každé 3 týdny 171,3 μg×d/ml (34,2 %), respektive 9,7 μg/ml (30 %). AUC a Cmax sotaterceptu se zvyšují proporcionálně s dávkou. Rovnovážného stavu se dosáhne po přibližně 15 týdnech léčby. Poměr akumulace AUC sotaterceptu byl přibližně 2,2. Expozice sotaterceptem u účastníků s PAH v klinické studii ZENITH fáze 3, byla v souladu s údaji uvedenými výše. Absorpce Subkutánní formulace má absolutní biologickou dostupnost přibližně 66 % na základě populační farmakokinetické analýzy. Maximální koncentrace sotaterceptu je dosaženo za medián doby po podání několika subkutánních dávek každé 4 týdny (Tmax), přibližně za 7 dní (rozmezí od 2 do 8 dní). Distribuce Centrální distribuční objem (CV%) sotaterceptu je přibližně 3,6 l (24,7 %). Periferní distribuční objem (CV%) je přibližně 1,7 l (73,3 %). Biotransformace Sotatercept se katabolizuje obecnými procesy degradace proteinů. Eliminace Clearance sotaterceptu je přibližně 0,18 l/den. Geometrický průměr terminálního poločasu (CV%) je přibližně 21 dní (33,8 %). Zvláštní populace Věk, pohlaví a rasa Na základě věku (18 až 81 let), pohlaví nebo rasy (82,9 % kavkazská; 3,1 % černošská; 7,1 % asijská a 6,9 % ostatní) nebyly ve farmakokinetice sotaterceptu pozorovány žádné klinicky významné rozdíly. Tělesná hmotnost Clearance a centrální distribuční objem sotaterceptu se zvyšují s rostoucí tělesnou hmotností. Doporučený dávkovací režim založený na tělesné hmotnosti vede ke konzistentním expozicím sotaterceptu. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika sotaterceptu byla u pacientů s PAH s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR v rozmezí od 30 do 89 ml/min/1,73m2) srovnatelná s farmakokinetikou u pacientů s normální funkcí ledvin (eGFR ≥90 ml/min/1,73m2). Těžká porucha funkce ledvin (eGFR v rozmezí od 15 to 30 ml/min/1,73m2, n = 3) neměla žádný vliv na farmakokinetiku sotaterceptu. Navíc je farmakokinetika sotaterceptu u pacientů bez PAH s onemocněním ledvin v terminálním stádiu (ESRD) (eGFR < 15 ml/min/1,73m2) srovnatelná s farmakokinetikou u pacientů s normální funkcí ledvin. Sotatercept není při hemodialýze dialyzovatelný. O používání sotaterceptu u pacientů s PAH s těžkou

poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73m2) jsou k dispozici pouze omezené údaje. Porucha funkce jater Sotatercept nebyl u pacientů s PAH s poruchou funkce jater (klasifikace dle Childa a Pugha A až C) hodnocen. Nepředpokládá se, že by porucha funkce jater měla vliv na metabolizaci sotaterceptu, protože je sotatercept metabolizován buněčným katabolismem. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Se sotaterceptem nebyly provedeny žádné studie karcinogenity ani mutagenity. Toxicita při opakovaném podání U potkanů a opic trvaly nejdelší studie subkutánní toxicity 3 měsíce, respektive 9 měsíců. U potkanů, zahrnovaly nežádoucí účinky degeneraci vývodných kanálků/varlat, kongesci/nekrózu nadledvin a membránoproliferativní glomerulonefritidu a tubulointersticiální nefritidu ledvin. Změny ledvin nevykazovaly po 1měsíčním zotavovacím období reverzibilitu. U opic nežádoucí změny zahrnovaly zvýšení intersticiální matrix v kortikomedulární junkci, zmenšení velikosti glomerulů, glomerulonefritidu a tubulointersticiální nefritidu v ledvinách. U opic se po 3měsíčním zotavovacím období změny na ledvinách částečně upravily. Při hladině dávky bez pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL) u potkanů a opic byly expozice sotaterceptu ≤ 2krát vyšší než klinická expozice při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD). Další nálezy, které se vyskytly na hranici klinické expozice u opic, zahrnovaly zánětlivé infiltráty jater, lymfoidní depleci ve slezině a zánětlivé infiltráty v choroidálním plexu. Reprodukční toxicita Ve studii samičí fertility se prodloužila délka estrálního cyklu, snížila se četnost březosti, došlo ke zvýšení předimplantačních a postimplantačních ztrát a ke snížení velikosti živých vrhů. Při NOAEL pro koncové body samičí fertility byla expozice sotaterceptu 2krát vyšší než klinická AUC při MRHD. U samců došlo k ireverzibilním histologickým změnám v eferentních kanálcích, varlatech a nadvarlatech. Histomorfologické změny ve varlatech potkanů korelovaly se sníženým indexem fertility, který se zvrátil během 13týdenního období bez léčby. NOAEL pro histologické změny varlat nebyla stanovena a NOAEL pro funkční změny samčí fertility poskytuje systémovou expozici 2krát vyšší než klinická expozice při MRHD. Ve studiích embryonální/fetální vývojové toxicity provedené u potkanů a králíků došlo ke snížení počtu živých plodů a tělesné hmotnosti plodů, zpoždění osifikace a zvýšení resorpce a postimplantačních ztrát. Pouze u potkanů byly také kosterní variace (zvýšený počet nadpočetných žeber a změny v počtu hrudních nebo bederních obratlů). Při NOAEL u potkanů a králíků byly expozice sotaterceptu 2krát, resp. 0,4krát vyšší než klinická expozice při MRHD. Ve studii pre- a postnatálního vývoje provedené u potkanů se sotaterceptem u mláďat první generace (F1) samic, kterým se během březosti podávaly dávky s odhadovanými expozicemi odpovídajícími až 2násobku maximální doporučené dávky u lidí, nedošlo k žádným nežádoucím účinkům. U mláďat první generace (F1) samic, kterým se dávky podávaly během laktace, korelovalo snížení hmotnosti mláďat s opožděným pohlavním zráním. NOAEL pro účinky na růst a dospívání u mláďat představuje systémovou expozici 0,6násobku klinické expozice při MRHD.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Monohydrát kyseliny citronové (E 330) Dihydrát natrium-citrátu (E 331) Polysorbát 80 (E 433) Sacharosa 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 4 roky Po rekonstituci Biochemická a biofyzikální stabilita byla prokázána po dobu 4 hodin při 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být tento léčivý přípravek použit okamžitě, nejpozději však do4 hodin po rekonstituci. Pokud se nepoužije okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání po rekonstituci přípravku před jeho použitím na odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Winrevair 45 mg prášek pro injekční roztok 2ml injekční lahvička ze skla třídy I uzavřená zátkou z brombutylové pryže s polymerovým potahem a hliníkovým odtrhávacím víčkem s polypropylenovým krytem limetkové barvy obsahující 45 mg sotaterceptu. Winrevair 60 mg prášek pro injekční roztok 2ml injekční lahvička ze skla třídy I uzavřená zátkou z brombutylové pryže s polymerovým potahem a hliníkovým odtrhávacím víčkem s polypropylenovým krytem vínově červené barvy obsahující 60 mg sotaterceptu. Přípravek Winrevair prášek pro injekční roztok je k dispozici v následujících velikostech balení:

balení obsahující 1 injekční lahvičku se 45 mg prášku 44

balení obsahující 2 injekční lahvičky se 45 mg prášku balení obsahující 1 injekční lahvičku s 60 mg prášku balení obsahující 2 injekční lahvičky s 60 mg prášku

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Výběr vhodného balení přípravku Pokud tělesná hmotnost pacienta vyžaduje použití dvou 45mg nebo dvou 60mg injekčních lahviček, má být použita souprava se 2 injekčními lahvičkami místo dvou souprav s 1 injekční lahvičkou, aby se eliminovala potřeba více injekcí (viz bod 6.5). Pokyny k rekonstituci a podání Přípravek Winrevair ve formě prášku pro injekční roztok má být před použitím rekonstituován a aplikován jako jednorázová injekce podle tělesné hmotnosti pacienta (viz bod 4.2). Rekonstituce Balení vyjměte z chladničky a vyčkejte 15 minut, aby léčivý přípravek před přípravou dosáhl pokojové teploty. Na injekční lahvičce zkontrolujte, zda u léčivého přípravku neuplynula doba použitelnosti. Prášek musí být bílý až bělavý a může vypadat jako celý nebo rozpadlý koláč. Z injekční lahvičky obsahující prášek sejměte víčko a pryžovou zátku otřete tampónem s alkoholem. Obsah injekční lahvičky rekonstituujte sterilní vodou:

• Do jedné injekční lahvičky přípravku Winrevair 45 mg injikujte 1,0 ml sterilní vody.
• Do jedné injekční lahvičky přípravku Winrevair 60 mg injikujte 1,3 ml sterilní vody. Po rekonstituci může 45mg injekční lahvička poskytnout pouze dávku do 0,9 ml léčivého přípravku a 60mg injekční lahvička může poskytnout pouze dávku do 1,2 ml léčivého přípravku. Výsledná koncentrace po rekonstituci je 50 mg/ml. Injekční lahvičkou jemně pohybujte krouživým pohybem, čímž se léčivý přípravek rekonstituuje. Neprotřepávejte ani silně nepromíchávejte. Injekční lahvičku nechte stát až 3 minuty, aby došlo k vymizení vzniklých bublin. Rekonstituovaný roztok vizuálně zkontrolujte. Po řádném promísení má být rekonstituovaný roztok čirý až opalizující a bezbarvý až slabě hnědožlutý roztok bez hrudek nebo prášku. Pokud je předepsáno balení se 2 injekčními lahvičkami, při přípravě druhé injekční lahvičky opakujte kroky z této části. Rekonstituovaný roztok použijte co nejdříve, nejpozději však do 4 hodin po rekonstituci. Pokyny k podání Přípravek Winrevair je určen k jednorázové subkutánní injekci. Před přípravou injekční stříkačky určené k podání přípravku vizuálně zkontrolujte rekonstituovaný roztok. Rekonstituovaný roztok má být čirý až opalizující a bezbarvý až slabě hnědožlutý roztok bez hrudek nebo prášku. Na základě pacientovy tělesné hmotnosti natáhněte do injekční stříkačky požadovaný objem z jedné nebo ze dvou injekčních lahviček. Na břiše (nejméně 5 cm od pupku), v horní části stehna nebo v horní části paže vyberte místo k podání injekce a otřete jej tampónem s alkoholem. Pro každou injekci zvolte nové místo, které není zjizvené, citlivé nebo pohmožděné. Aplikujte subkutánní injekci. Vyprázdněnou injekční stříkačku vyhoďte. Injekční stříkačku nepoužívejte opakovaně.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Pokyny o sledovatelnosti biologických léčivých přípravků viz bod 4.4. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/24/1850/005 EU/1/24/1850/006 EU/1/24/1850/007 EU/1/24/1850/008 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. srpna 2024 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.