Vgenfli 40 mg/ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vgenfli 40 mg/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 40 mg afliberceptu*. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 6,6 mg afliberceptu v 0,165 ml roztoku. To poskytuje využitelné množství pro podání jednorázové dávky 0,05 ml obsahující 2 mg afliberceptu. *Fúzní protein skládající se z fragmentů extracelulárních domén humánního VEGF (vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) receptoru 1 a 2 fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1 je vyráběn rekombinantní DNA technologií v buňkách DG44 ovarií křečíka čínského. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 0,3 mg polysorbátu 20 (E 432). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý a izoosmotický.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Vgenfli je indikován u dospělých k léčbě

neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) (viz bod 5.1),

poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze retinální žíly (RVO) (větve retinální žíly (BRVO) nebo centrální retinální žíly (CRVO)) (viz bod 5.1),

poruchy zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME) (viz bod 5.1),

poruchy zraku v důsledku myopické chorioidální neovaskularizace (myopická CNV) (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Vgenfli je určen pouze k intravitreální injekci. Přípravek Vgenfli musí být podáván pouze kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreálních injekcí. Dávkování Vlhká forma VPMD Doporučená dávka přípravku Vgenfli je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. 2

Na začátku léčby přípravkem Vgenfli se podává jedna injekce měsíčně ve třech po sobě jdoucích dávkách. Léčebný interval se pak prodlouží na dva měsíce. Na základě posouzení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na dvou měsících nebo dále prodloužen režimem „treat and extend“, kdy dochází k prodlužování intervalů mezi injekcemi o 2 nebo 4 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Nejsou požadavky na sledování mezi injekcemi. Na základě posouzení lékařem mohou být kontrolní návštěvy častější, než je aplikace injekcí. Léčebné intervaly mezi injekcemi delší než čtyři měsíce nebo kratší než 4 týdny nebyly studovány (viz bod 5.1). Makulární edém v důsledku RVO (BRVO nebo CRVO) Doporučená dávka přípravku Vgenfli je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Po první injekci je léčba aplikována jednou měsíčně. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc. Jestliže výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Vgenfli má být ukončeno. Léčba jednou měsíčně pokračuje, dokud nedojde k dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivního onemocnění. Zapotřebí mohou být tři nebo více po sobě následující injekce aplikované jednou měsíčně. Léčba může pokračovat v režimu „treat and extend“ s postupně prodlužujícími se léčebnými intervaly, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, avšak vzhledem k nedostatku údajů není možné určit délku těchto intervalů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Plán kontrol a léčby má stanovit ošetřující lékař na základě individuální odpovědi pacienta. Sledování aktivity nemoci může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optickou koherentní tomografii nebo fluorescenční angiografii). Diabetický makulární edém Doporučená dávka přípravku Vgenfli je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Léčba přípravkem Vgenfli se zahajuje jednou injekcí měsíčně s pěti po sobě jdoucími dávkami s následným podáváním jedné injekce každé dva měsíce. Na základě zhodnocení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na 2 měsících nebo individualizován, např. režimem „treat and extend“, kdy obvykle dochází k prodlužování léčebných intervalů o 2 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. O léčebných intervalech delších než 4 měsíce jsou k dispozici omezené údaje. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Léčba s intervaly kratšími než 4 týdny nebyla studována (viz bod 5.1). Plán kontrol má určit ošetřující lékař. Jestliže výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro 3

pacienta přínosná, podávání přípravku Vgenfli má být ukončeno. Myopická chorioideální neovaskularizace Doporučená dávka přípravku Vgenfli je jedna intravitreální injekce 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Další dávky mohou být podány, pokud výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů ukazují, že onemocnění přetrvává. Rekurence mají být léčeny jako nové manifestace onemocnění. Plán kontrol má určit ošetřující lékař. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater a/nebo ledvin U afliberceptu nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce jater a/nebo ledvin. Dostupné údaje nenaznačují potřebu úpravy dávky afliberceptu u těchto pacientů (viz bod 5.2). Starší pacienti Nejsou nutná žádná zvláštní opatření. U pacientů s DME ve věku nad 75 let jsou zkušenosti omezené. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost afliberceptu nebyly u dětí a dospívajících stanoveny. Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Vgenfli u pediatrické populace v indikacích vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV. Způsob podání Intravitreální injekce musí být prováděny podle lékařských standardů a příslušných pokynů kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreálních injekcí. Obecně musí být zajištěny odpovídající anestezie a asepse zahrnující lokální širokospektrý mikrobicidní prostředek (např. jodovaný povidon aplikovaný na kůži kolem oka, oční víčko a povrch oka). Doporučuje se chirurgická dezinfekce rukou, použití sterilních rukavic, sterilní roušky a sterilního spekula (nebo ekvivalentní náhrady). Ihned po intravitreálním podání mají být pacienti sledováni s ohledem na zvýšení nitroočního tlaku. Vhodné monitorování může zahrnovat kontrolu prokrvení papily optického nervu nebo tonometrii. Jeli to nutné, má být k dispozici sterilní vybavení pro paracentézu. Po intravitreální aplikaci mají být dospělí pacienti poučeni, aby ihned hlásili všechny příznaky, které mohou svědčit pro endoftalmitidu (např. bolest oka, zarudnutí oka, fotofobii, rozmazané vidění). Jedna předplněná injekční stříkačka může být použita pouze k léčbě jednoho oka. Extrakce více dávek z předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Předplněná injekční stříkačka obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml injekčního roztoku). Extrahovatelný objem stříkačky je množství, které lze ze stříkačky vytlačit, ale nepoužije se celé. Jedna předplněná injekční stříkačka přípravku Vgenfli obsahuje množství 0,165 ml, ale nepoužije se celé. Přebytečný objem musí být vytlačen před aplikací doporučené dávky (viz bod 6.6). Injekce celého objemu předplněné stříkačky může mít za následek předávkování. Pro odstranění všech bublin a vytlačení přebytečného léčivého přípravku pomalu stlačte píst tak, aby byl okraj kupole 4

pístu (nikoliv špička kupole pístu) zarovnán s dávkovací značkou na injekční stříkačce (odpovídá 0,05 ml tj. 2 mg afliberceptu) (viz body 4.9 a 6.6). Injekční jehla se do prostoru sklivce zavede 3,5–4,0 mm posteriorně od limbu, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje injekce o objemu 0,05 ml; následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry. Po injekci musí být veškerý nepoužitý přípravek zlikvidován. Pro manipulaci s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku aflibercept nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní oční nebo periokulární infekce nebo podezření na ni. Aktivní závažný intraokulární zánět. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Reakce spojené s aplikací intravitreální injekce Intravitreální injekce, včetně injekcí s afliberceptem, jsou spojovány s endoftalmitidou, nitroočním zánětem, rhegmatogenním odchlípením sítnice, trhlinou sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktou (viz bod 4.8). Při aplikaci afliberceptu musí být vždy použity správné aseptické injekční postupy. Navíc mají být pacienti v týdnu, který následuje po aplikaci injekce, sledováni, aby se v případě infekce mohla zahájit včasná léčba. Dospělí pacienti mají být poučeni, aby neprodleně hlásili jakékoli příznaky naznačující endoftalmitidu nebo kteroukoli z výše uvedených příhod. Předplněná injekční stříkačka obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (což odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před aplikací vytlačen (viz body 4.2 a 6.6). Během 60 minut po aplikaci intravitreální injekce, včetně injekcí s afliberceptem, bylo pozorováno zvýšení nitroočního tlaku (viz bod 4.8). Zvláštní opatření je nutné u pacientů s nedostatečně kontrolovaným glaukomem (neaplikujte injekci přípravku Vgenfli , pokud je nitrooční tlak ≥ 30 mmHg). Ve všech případech proto musí být sledovány a vhodně léčeny jak nitrooční tlak, tak perfuze papily optického nervu. Imunogenita Vzhledem k tomu, že se jedná o terapeutický protein, existuje při použití afliberceptu riziko imunogenity (viz bod 4.8). Pacienti musí být poučeni, aby hlásili jakékoli známky intraokulárního zánětu, např. bolest, fotofobii nebo zarudnutí, které by mohly souviset s hypersenzitivitou. Systémové účinky Po injekčním intravitreálním podání inhibitorů VEGF byly zaznamenány systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení mimo oko a arteriální tromboembolické příhody a je zde teoretické riziko, že mohly souviset s inhibicí VEGF. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti léčby u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV s anamnézou cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců. Léčbu takových pacientů je třeba provádět s opatrností. Další Jako u jiných typů intravitreální anti-VEGF léčby u VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV platí také následující:

5. Bezpečnost a účinnost léčby afliberceptem podávaným do obou očí současně nebyly

systematicky studovány (viz bod 5.1). Současně prováděná bilaterální léčba může vést ke zvýšené systémové expozici, která může zvýšit riziko systémových nežádoucích účinků. Souběžné použití jiných anti-VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) K dispozici nejsou žádné údaje týkající se souběžného použití afliberceptu a jiných anti-VEGF léčivých přípravků (systémových nebo očních). Rizikové faktory spojené s vývojem trhliny pigmentového epitelu sítnice po podání anti-VEGF léčby u vlhké formy VPMD zahrnují rozsáhlé a/nebo značné odchlípení pigmentového epitelu sítnice. U pacientů s těmito rizikovými faktory pro vznik trhlin pigmentového epitelu sítnice je třeba zahajovat léčbu afliberceptem s opatrností. Léčba má být vysazena u pacientů s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo s výskytem makulárních děr stupně 3 nebo 4. Při výskytu retinální trhliny je třeba dávku vynechat a léčba nemá být obnovena, dokud se trhlina adekvátně nezhojí. V následujících případech se má dávka vynechat a v léčbě se nemá pokračovat dříve, než je naplánovaná další dávka: o při poklesu nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) o ≥ 30 písmen oproti předchozímu stanovení ostrosti zraku; o při výskytu subretinálního krvácení, zahrnujícího střed fovey nebo když je velikost hemoragie ≥ 50 % celkové plochy léze. Dávka nemá být podávána během 28 dní před plánovaným očním chirurgickým výkonem a 28 dní po provedeném očním chirurgickém výkonu. Aflibercept nemá být používán během těhotenství, pokud možný přínos nepřeváží možné riziko pro plod (viz bod 4.6). Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Zkušenosti s léčbou pacientů s ischemickou CRVO a BRVO jsou omezené. U pacientů, kteří jeví klinické známky ireverzibilní ischemické ztráty zrakové funkce, se léčba nedoporučuje.

Populace s omezenými daty K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti s léčbou pacientů s DME v důsledku diabetu mellitu 1. typu nebo u diabetických pacientů s HbA1c nad 12 % nebo s proliferativní diabetickou retinopatií. Aflibercept nebyl hodnocen u pacientů s aktivními systémovými infekcemi nebo u pacientů se souběžnými chorobami oka, jako je odchlípení sítnice nebo makulární díra. Také nejsou žádné zkušenosti s léčbou afliberceptem u diabetických pacientů s nekontrolovanou hypertenzí. Při léčbě takových pacientů má lékař zvážit tento nedostatek informací. U myopické CNV nejsou k dispozici žádné zkušenosti s afliberceptem v léčbě pacientů jiné než asijské rasy, pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu myopické CNV, a pacientů s extrafoveolárními lézemi. Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje:

• méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
• 0,003 mg polysorbátu 20 v jedné dávce 0,01 ml nebo 0,015 mg polysorbátu 20 v jedné dávce 0,05 ml, což odpovídá 0,3 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Zeptejte se svého pacienta, zda má nějaké známé alergie. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Podpůrné použití fotodynamické léčby (PDT) s verteporfinem a afliberceptu nebylo hodnoceno, proto bezpečnostní profil nebyl stanoven.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Těhotenství Údaje o podávání afliberceptu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). Ačkoli systémová expozice po očním podání je velmi nízká, nemá být aflibercept používán během těhotenství, pokud přínosy nepřeváží možná rizika pro plod. Kojení Na základě velmi omezených údajů získaných u lidí může být aflibercept v nízkých hladinách vylučován do mateřského mléka. Aflibercept je velká proteinová molekula a očekává se, že množství léku, které kojené dítě absorbuje, je minimální. Účinky afliberceptu na kojeného novorozence / malé dítě nejsou známy. Z preventivních důvodů se kojení v období používání afliberceptu nedoporučuje. Fertilita Výsledky ze studií na zvířatech s vysokou systémovou expozicí ukazují, že aflibercept může mít nepříznivý vliv na mužskou a ženskou fertilitu (viz bod 5.3). Takovéto účinky se neočekávají po oční aplikaci s velmi nízkou systémovou expozicí. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Injekce s afliberceptem má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, a to v důsledku možného výskytu přechodných poruch zraku souvisejících buď s podáním injekce nebo s očním vyšetřením. Pacienti nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud tyto poruchy zraku dostatečně neustoupí. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Celkem 3 102 pacientů představovalo bezpečnostní populaci v osmi studiích fáze III. Z těchto pacientů bylo 2 501 pacientů léčeno doporučenou dávkou 2 mg. Závažné oční nežádoucí účinky na hodnoceném oku související s injekční procedurou se vyskytly u méně než 1 z 1 900 intravitreálních injekcí s afliberceptem a zahrnovaly slepotu, endoftalmitidu, odchlípení sítnice, traumatickou kataraktu, kataraktu, krvácení do sklivce, odchlípení sklivce a zvýšení nitroočního tlaku (viz bod 4.4). Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (u minimálně 5 % pacientů léčených afliberceptem) byly konjunktivální krvácení (25 %), retinální krvácení (11 %), snížení zrakové ostrosti (11 %), bolest oka (10 %), katarakta (8 %), zvýšení nitroočního tlaku (8 %), odchlípení sklivce (7 %) a sklivcové vločky (7 %). Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Údaje o bezpečnosti popsané níže zahrnují všechny nežádoucí účinky z osmi studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV s opodstatněným předpokladem příčinné souvislosti s aplikací injekce nebo s léčivým přípravkem samotným. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence jejich výskytu za použití následující konvence: 7

velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Všechny s léčbou související nežádoucí účinky hlášené u pacientů ve studiích fáze III (souhrnné údaje ze studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV) nebo v rámci sledování po uvedení léčiva na trh Třída orgánového systému Frekvence

Nežádoucí účinek

Poruchy imunitního systému

Méně časté

Hypersenzitivita***

Poruchy oka

Velmi časté

Snížení zrakové ostrosti, retinální krvácení, konjunktivální krvácení, bolest oka Trhlina v pigmentovém epitelu sítnice*, odchlípení pigmentového epitelu sítnice, degenerace sítnice, krvácení do sklivce, katarakta, kortikální katarakta, nukleární katarakta, subkapsulární katarakta, eroze rohovky, abraze rohovky, zvýšení nitroočního tlaku, rozmazané vidění, sklivcové vločky, odchlípení sklivce, bolest v místě aplikace injekce, pocit cizího tělesa v očích, zvýšené slzení, otok víček, krvácení v místě aplikace injekce, keratitis punctata, konjunktivální hyperemie, okulární hyperemie Endoftalmitida**, odchlípení sítnice, trhlina sítnice, iritida, uveitida, iridocyklitida, lentikulární opacita, defekt korneálního epitelu, podráždění v místě aplikace injekce, abnormální citlivost oka, podráždění očního víčka, tyndalizace („flare“) v přední oční komoře, korneální edém Slepota, traumatická katarakta, vitritida, hypopyon Skleritida****

Časté

Méně časté

Vzácné Není známo *

Stavy, o kterých je známo, že souvisí s vlhkou formou VPMD. Pozorované pouze ve studiích u vlhké formy VPMD.

**

Endoftalmitida s pozitivním nebo negativním výsledkem kultivace.

*** Během období po uvedení léčiva na trh zahrnovaly případy hypersenzitivity vyrážku, svědění, kopřivku a izolované případy závažných anafylaktických/anafylaktoidních reakcí. **** Z hlášení po uvedení na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků V rámci studií fáze III s vlhkou formou VPMD byla pozorována zvýšená incidence konjunktiválního krvácení u pacientů, kteří dostávali antitrombotika. Tato zvýšená incidence byla srovnatelná mezi pacienty, kteří dostávali ranibizumab či aflibercept. Arteriální tromboembolické příhody (ATE) jsou nežádoucí účinky potenciálně související se systémovou inhibicí VEGF. Po intravitreálním použití inhibitorů VEGF existuje teoretické riziko arteriální tromboembolické příhody, včetně mozkové příhody a infarktu myokardu.

V klinických studiích s afliberceptem byla u pacientů s VPMD, DME, RVO a myopickou CNV pozorována nízká incidence arteriálních tromboembolických příhod. U všech indikací nebyl pozorován významný rozdíl mezi skupinami léčenými afliberceptem a příslušnými srovnávacími skupinami. Jako u všech terapeutických proteinů existuje u afliberceptu možnost imunogenity. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích byly použity dávky až 4 mg v měsíčních intervalech a objevily se ojedinělé případy předávkování při dávce 8 mg. Předávkování společně s větším objemem injekce může vést ke zvýšení nitroočního tlaku. Proto má být v případě předávkování monitorován nitrooční tlak a je-li to podle ošetřujícího lékaře nezbytné, má být zahájena odpovídající léčba (viz bod 6.6). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika / antineovaskularizační látky, ATC kód: S01LA05 Přípravek Vgenfli je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. Aflibercept je rekombinantní fúzní protein skládající se z částí extracelulárních domén humánního VEGF receptoru 1 a 2, fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1. Aflibercept se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buňkách DG44 ovarií křečíka čínského. Aflibercept působí jako rozpustný falešný („decoy“) receptor, který váže VEGF-A a PlGF s vyšší afinitou než jejich přirozené receptory, a tím může inhibovat vazbu a aktivaci těchto příbuzných receptorů VEGF. Mechanismus účinku Vaskulární endoteliální růstový faktor A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF) jsou zástupci VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva tyrosinkinázové receptory, VEGFR-1 a VEGFR-2, nacházející se na povrchu endoteliálních buněk. PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A, a je také známo, že podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět.

Farmakodynamické účinky Vlhká forma VPMD Vlhká forma VPMD je charakterizována patologickou choroidální neovaskularizací (CNV). Průsak krve a tekutiny z CNV může způsobit ztluštění nebo edém sítnice a/nebo subretinální/intraretinální hemoragii, které následně vedou ke ztrátě zrakové ostrosti. U pacientů léčených afliberceptem (jedna injekce měsíčně po dobu tří po sobě jdoucích měsíců s následnou jednou injekcí každé dva měsíce) se snížila centrální tloušťka sítnice [CRT] brzy po zahájení léčby a také se snížila průměrná velikost CNV léze, což odpovídalo výsledkům, které byly pozorovány u ranibizumabu v dávce 0,5 mg podávaného každý měsíc. Ve studii VIEW1 došlo k průměrnému snížení CRT při vyšetření pomocí optické koherentní tomografie (OCT) (-130 mikrometrů v 52. týdnu léčby afliberceptem v dávce 2 mg každé dva měsíce a -129 mikrometrů v 52. týdnu léčby ranibizumabem v dávce 0,5 mg každý měsíc). V 52. týdnu došlo také ve studii VIEW2 k průměrnému snížení CRT na OCT (-149 mikrometrů ve skupinách léčených afliberceptem v dávce 2 mg podávaným každé dva měsíce a -139 mikrometrů ve skupinách léčených ranibizumabem v dávce 0,5 mg podávaným každý měsíc). Snížení velikosti CNV a snížení CRT byly obecně udržovány v druhém roce studií. Studie ALTAIR provedená u japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD ukázala podobné výsledky jako studie VIEW s použitím 3 počátečních injekcí afliberceptu v dávce 2 mg podávaných měsíčně, dále jedné injekce podávané po dalších 2 měsících s následným pokračováním „treat and extend“ režimem s různými léčebnými intervaly (jejich 2týdenní nebo 4týdenní úprava) až do maximálního intervalu 16 týdnů podle předem stanovených kritérií. V 52. týdnu došlo k průměrnému poklesu centrální tloušťky sítnice (CRT) na OCT o -134,4 mikrometrů a -126,1 mikrometrů pro skupiny s 2týdenní, respektive 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů bez tekutiny na OCT v 52. týdnu byl 68,3 a 69,1 % ve skupinách s 2týdenní, respektive se 4týdenní úpravou intervalu. V obou léčebných ramenech byl pokles CRT ve druhém roce studie ALTAIR obecně zachován. Studie ARIES byla navržená k posouzení non-inferiority afliberceptu v dávce 2 mg v dávkovacím režimu „treat and extend“ zahájeným ihned po podání 3 úvodních injekcí podávaných měsíčně a jedné další injekce podané po 2 měsících oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po 1 roce léčby. U pacientů vyžadujících dávkování častější než každých 8 týdnů alespoň jednou v průběhu studie zůstala CRT vyšší, ale průměrné snížení CRT od výchozí hodnoty po hodnotu ve 104. týdnu bylo -160,4 mikrometrů, podobně jako u pacientů léčených v intervalech každých 8 týdnů nebo méně častých. Makulární edém v důsledku CRVO a BRVO U CRVO a BRVO dochází k retinální ischemii, která signalizuje uvolnění VEGF, který střídavě destabilizuje těsná spojení a podporuje proliferaci endoteliálních buněk. Zvýšená tvorba VEGF souvisí s rozpadem bariéry mezi krví a sítnicí, zvýšením vaskulární permeability, edémem sítnice a komplikacemi spojenými s neovaskularizací. U pacientů léčených 6 následnými injekcemi afliberceptu v dávce 2 mg jednou měsíčně byla pozorována konzistentní, rychlá a silná morfologická odpověď (při měření zlepšení průměrné CRT). Ve 24. týdnu byla redukce CRT statisticky významně lepší (superior) oproti kontrole ve všech třech studiích (COPERNICUS u CRVO: -457 vs. -145 mikrometrů; GALILEO u CRVO: -449 vs. -169 mikrometrů; VIBRANT u BRVO: -280 vs. -128 mikrometrů). Tento pokles od výchozího stavu CRT byl zachován do konce každé studie, 100. týdne u studie COPERNICUS, 76. týdne u studie GALILEO a 52. týdne u studie VIBRANT. Diabetický makulární edém

Diabetický makulární edém je následek diabetické retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou cévní permeabilitou a poškozením retinálních kapilár, což může vést ke ztrátě zrakové ostrosti. U pacientů léčených afliberceptem, z nichž většina byla klasifikována jako pacienti s diabetem 2. typu, byla brzy po zahájení léčby pozorována rychlá a masivní morfologická odpověď (CRT, stupeň DRSS). Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo statisticky významné větší průměrné snížení CRT od výchozího stavu do 52. týdne pozorováno u pacientů léčených afliberceptem než v kontrolní skupině léčené laserem, -192,4 a -183,1 mikrometrů pro skupiny léčené afliberceptem 2Q8 a -66,2 a -73,3 mikrometrů pro kontrolní skupiny, v uvedeném pořadí. Ve 100. týdnu bylo zachováno snížení -195,8 a -191,1 mikrometrů pro skupiny s afliberceptem 2Q8 a -85,7 a -83,9 mikrometrů pro kontrolní skupiny ve studiích VIVIDDME a VISTADME, v uvedeném pořadí. Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo předem definovaným způsobem hodnoceno zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS. Skóre DRSS bylo hodnotitelné u 73,7 % pacientů ve studii VIVIDDME a u 98,3 % pacientů ve studii VISTADME. V 52. týdnu došlo ke zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS u 27,7 a 29,1 % pacientů ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 7,5 a 14,3 % v kontrolních skupinách. Ve 100. týdnu byla příslušná procenta 32,6 a 37,1 % ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 8,2 a 15,6 % v kontrolních skupinách. Studie VIOLET srovnávala 3 různé dávkovací režimy afliberceptu v dávce 2 mg v léčbě DME nejméně po jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. V 52. a 100. týdnu studie, to je ve druhém a třetím roce léčby, byly průměrné změny CRT klinicky podobné v režimu „treat and extend“ (2T&E), „pro re nata“ (2PRN) a 2Q8, což bylo -2,1, 2,2 a -18,8 mikrometrů v 52. týdnu a 2,3, -13,9 a -15,5 mikrometrů ve 100. týdnu. Myopická chorioideální neovaskularizace Myopická chorioideální neovaskularizace (myopická CNV) je častá příčina ztráty zraku u dospělých s patologickou myopií. Vyvíjí se v důsledku mechanismu hojení rány, které následuje po rupturách Bruchovy membrány a představuje nejnebezpečnější zrak ohrožující příhodu u patologické myopie. U pacientů léčených afliberceptem ve studii MYRROR (jedna injekce podávaná na začátku léčby s dalšími injekcemi podávanými v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění) se CRT snížila brzy po zahájení léčby ve prospěch afliberceptu ve 24. týdnu (-79 mikrometrů u skupiny léčené afliberceptem v dávce 2 mg a -4 mikrometry u kontrolní skupiny), a která přetrvávala do 48. týdne. Navíc poklesla průměrná velikost CNV léze. Klinická účinnost a bezpečnost Vlhká forma VPMD Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s vlhkou formou VPMD (VIEW1 a VIEW2) s celkem 2 412 pacienty léčenými a hodnotitelnými pro účinnost (1 817 s afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 49 do 99 let s průměrným věkem 76 let. V těchto klinických hodnoceních bylo přibližně 89 % (1 616/1 817) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 63 % (1 139/1 817) ve věku 75 let nebo starších. V každé studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1:1:1 do 1 ze 4 dávkovacích režimů: 1) aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách (aflibercept 2Q8), 2) aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4), 3) aflibercept podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (aflibercept 0,5Q4) a 4) ranibizumab podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (ranibizumab 0,5Q4).

Ve druhém roce studií pokračovali pacienti v léčbě na dávce, do které byli původně randomizováni, ale s upraveným plánem dávkování na základě výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů při protokolem definovaném maximálním intervalu dávkování 12 týdnů. V obou studiích byl primárním cílovým parametrem účinnosti podíl pacientů v souboru podle protokolu, u kterých byl zachován zrak, to znamená ztráta méně než 15 písmen zrakové ostrosti v 52. týdnu oproti výchozímu stavu. Ve studii VIEW1 byl zrak zachován v 52. týdnu u 95,1 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. Ve studii VIEW2 byl zrak zachován v 52. týdnu u 95,6 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. V obou studiích aflibercept prokázal, že není horší (non-inferior) a že je klinicky ekvivalentní skupině léčené ranibizumabem 0,5Q4. Podrobné výsledky kombinované analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1 níže. Tabulka 2: Výsledky účinnosti v 52. týdnu (primární analýza) a v 96. týdnu; kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2B) Výsledek účinnosti

Průměrný počet injekcí od výchozího stavu Průměrný počet injekcí od 52. do 96. týdne Podíl pacientů se ztrátou < 15 písmen oproti výchozímu stavu ( PPS A)) RozdílC) (95% CI)D) Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRSA) od výchozího stavu Rozdíl v průměrné změně LS A) (písmena ETDRS )C) (95% CI)D) Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen oproti výchozímu stavu RozdílC) (95% CI)D)

Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách) (N = 607) 52. týden 96. týden 7,6

11,2

Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg každé 4 týdny) 52. týden

(N = 595) 96. týden

12,3

4,2 95,33 %B)

92,42 %

0,9 % (-1,7; 3,5)F)

0,8 % (-2,3; 3,8)F)

8,40

7,62

-0,32 (-1,87; 1,23)

-0,25 (-1,98; 1,49)

30,97 %

33,44 %

-1,5 % (-6,8; 3,8)

1,8 % (-3,5; 7,1)

A)

16,5 4,7

94,42 % B)

91,60 %

8,74

7,89

32,44 %

31,60 %

BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA PPS: Per Protocol Set (soubor dle protokolu) B) Kompletní soubor pro analýzu (Full Analysis Set – FAS), metoda extrapolace posledních získaných údajů (Last Observation Carried Forward, LOCF) pro všechny analýzy kromě podílu pacientů s udrženou zrakovou ostrostí v 52. týdnu, což je soubor dle protokolu (PPS) 13

C)

Rozdíl je hodnota ve skupině s afliberceptem minus hodnota ve skupině s ranibizumabem. Pozitivní hodnoty jsou ve prospěch afliberceptu. D) Interval spolehlivosti (Confidence Interval - CI) vypočtený normálním odhadem E) Po zahájení léčby třemi dávkami po 1 měsíci F) Interval spolehlivosti ležící zcela nad -10 % ukazuje non-inferioritu afliberceptu proti ranibizumabu.

Obrázek 1. Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do 96. týdne pro kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2

V kombinované analýze dat ze studií VIEW1 a VIEW2 prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdílů oproti ranibizumabu. Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, které odpovídaly zisku 15 písmen při nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). V druhém roce studií byla účinnost obecně zachována do posledního hodnocení v 96. týdnu a u 2–4 % pacientů bylo třeba podávat všechny injekce po měsíci a třetině pacientů bylo třeba podat minimálně jednu injekci v jednoměsíčním léčebném intervalu. Snížení průměrné plochy CNV bylo patrné ve všech skupinách v obou studiích. Výsledky účinnosti u všech hodnocených podskupin (např. dle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, typu léze, velikosti léze) v každé studii a v kombinované analýze odpovídaly výsledkům u celkové populace. ALTAIR byla 96týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená studie u 247 japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD, která byla navržena k posouzení účinnosti a bezpečnosti afliberceptu po dvou různých úpravách intervalu (2týdenní a 4týdenní) „treat and extend“ režimu dávkování. Všichni pacienti dostávali aflibercept v dávce 2 mg měsíčně po dobu 3 měsíců a následovala jedna injekce po dalším 2měsíčním intervalu. V 16. týdnu byli pacienti randomizováni v poměru 1: 1 do dvou léčebných skupin: 1) aflibercept v režimu „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu a 2) aflibercept v režimu „treat and extend“ se 4týdenní úpravou intervalu. O prodloužení nebo zkrácení intervalu léčby bylo rozhodnuto na základě vizuálních a/nebo anatomických kritérií definovaných protokolem s maximálním intervalem léčby 16 týdnů pro obě skupiny. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná změna v BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52. Sekundární cílové parametry účinnosti představovaly podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen, a podíl pacientů, kteří získali nejméně 15 písmen BCVA od výchozí hodnoty až do 52. týdne.

V 52. týdnu pacienti ve skupině s režimem „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu získali průměrně 9,0 písmen od výchozí hodnoty ve srovnání s 8,4 písmeny u pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu [LS průměrný rozdíl písmen (95% CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen ve dvou léčebných skupinách, byl podobný (96,7 % ve skupině s 2týdenní úpravou režimu a 95,9 % ve skupině se 4týdenní úpravou). Podíl pacientů, kteří získali ≥ 15 písmen v 52. týdnu, byl 32,5 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 30,9 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu). Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 42,3 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 49,6 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Kromě toho ve skupině se 4týdenní úpravou došlo u 40,7 % pacientů k prodloužení léčebného intervalu na 16 týdnů. Při poslední návštěvě do 52. týdne mělo 56,8 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 57,8 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo déle. Ve druhém roce studie byla účinnost obecně zachována až do posledního hodnocení v 96. týdnu včetně, a to s průměrným ziskem 7,6 písmen od výchozí hodnoty pro skupinu s 2týdenní úpravou a 6,1 písmen pro skupinu se 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 56,9 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 60,2 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Při poslední návštěvě před 96. týdnem mělo 64,9 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 61,2 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo delším. Během druhého roku léčby pacienti ve skupině s 2týdenní a 4týdenní úpravou intervalu dostali v průměru 3,6, respektive 3,7 injekcí. Během 2letého období léčby dostali pacienti v průměru 10,4 injekcí. Oční a systémové bezpečnostní profily byly podobné těm, které byly pozorovány v pivotních studiích VIEW1 a VIEW2. Studie ARIES byla 104týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u 269 pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD navržená k posouzení non-inferiority z hlediska účinnosti i bezpečnosti dávkovacího režimu „treat and extend“ zahájeného po 3 po sobě jdoucích měsíčních dávkách následovaných prodloužením na 2měsíční léčebný interval oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po prvním roce léčby. Studie ARIES také posuzovala procentuální podíl pacientů, jejichž stav na základě rozhodnutí zkoušejícího lékaře vyžadoval léčbu častější než každých 8 týdnů. Z 269 pacientů 62 dostávalo dávku častěji alespoň jednou v průběhu studie. Tito pacienti zůstali ve studii a dostávali léčbu dle nejlepšího klinického úsudku zkoušejícího lékaře, ale ne častěji než každé 4 týdny a poté mohly být jejich léčebné intervaly znovu prodlouženy. Průměrný léčebný interval po rozhodnutí léčit častěji byl 6,1 týdnů. BCVA v týdnu 104 byla u pacientů vyžadujících intenzivnější léčbu alespoň jednou v průběhu studie nižší ve srovnání s pacienty, jejichž stav toto nevyžadoval a průměrná změna BCVA na konci studie ve srovnání s výchozí hodnotou byla +2,3 ± 15,6 písmen. Mezi pacienty léčenými častěji si jich 85,5 % zachovalo vizus, tj. ztratilo méně než 15 písmen a 19,4 % získalo 15 nebo více písmen. Bezpečnostní profil pacientů léčených častěji než každých 8 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními údaji ze studií VIEW 1 a VIEW 2. Makulární edém v důsledku CRVO Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou („sham“) procedurou u pacientů s makulárním edémem v důsledku CRVO (COPERNICUS a GALILEO) s celkem 358 pacienty léčenými a hodnotitelnými z hlediska účinnosti (217 na afliberceptu). Věk pacientů se pohyboval od 22 do 89 let s průměrným věkem 64 let. V těchto CRVO studiích bylo přibližně 52 % (112/217) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 18 % (38/217) ve věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď k léčbě afliberceptem v dávce 2 mg podávaným každé 4 týdny (2Q4) nebo do kontrolní skupiny, která dostávala předstírané („sham“) injekce každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí. 16

Po 6 po sobě následujících měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze tehdy, pokud splnili předem specifikovaná kritéria pro opětovnou léčbu, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii GALILEO, kteří dále dostávali předstírané („sham“) injekce (kontrola kontroly) do 52. týdne. Od tohoto časového bodu byli všichni pacienti léčeni, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria. V obou studiích byl primární cílový parametr účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem. Sekundárním cílovým parametrem účinnosti byla změna zrakové ostrosti ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu v obou studiích. Maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizací zrakové ostrosti a CRT až do 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do 52. týdne. Podrobné výsledky z analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 níže.

Tabulka 3: Parametry účinnosti ve 24., 52. a 76./100. týdnu (kompletní soubor pro analýzu s LOCFC)) ve studiích COPERNICUS a GALILEO Parametry účinnosti

COPERNICUS

24 týdnů

GALILEO

52 týdnů

100 týdnů

24 týdnů

52 týdnů

76 týdnů

E)

Aflibercep Kontrola Afliberce Kontrola Aflibercep Kontrol Afliberce Kontrola Afliberce Kontrola Afliber G) t pt t F) a E,F) pt pt (N = 73) (N = 68) cept (N = 73) (N = 68) 2 mg Q4 2 mg 2 mg (N = 73) 2 mg Q4 2 mg 2 mg (N = 114) Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 56 % písmen od výchozího stavu 44,8 % Vážený rozdílA,B,E) (33,0; 56,6) (95% CI) p-hodnota p < 0,0001

(N = 114) 12 %

55 %

(N = 103)

(N = 114) 30 %

25,9 % (11,8; 40,1)

49,1 %

23,3 %

26,7 % (13,1; 40,3)

p = 0,0006

p = 0,0003

60 %

60 %

38,3 % (24,4; 52,1)

27,9 % (13,0; 42,7)

p < 0,0001

p = 0,0004

32 %

57,3 %

17,3 (12,8)

Rozdíl v průměru LSA,C,D,E) (95% CI)

21,7 (17,4; 26,0)

12,7 (7,7; 17,7)

11,8 (6,7; 17,0)

14,7 (10,8; 18,7)

13,2 (8,2; 18,2)

7,6 (2,1; 13,1)

p-hodnota

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

p = 0,0070

16,2 (17,4)

3,8 (17,1)

13,0 (17,7)

A)

1,5 (17,7)

18,0 (12,2)

3,3 (14,1)

16,9 (14,8)

3,8 (18,1)

13,7 (17,8)

Rozdíl u afliberceptu v dávce 2 mg Q4 týdny minus kontrola Rozdíl a interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu upraveného na region (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorii BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje B)

29,4 %

28,0 % (13,3; 42,6) p = 0,0004

Průměrná změna v BCVAC) měřená podle skóre písmen ETDRSC) od výchozího stavu (SD)

-4,0 (18,0)

G)

(N = 103) (N = 68)

(N = 103) 22 %

Kontrola

6,2 (17,7)

SD: Standard Deviation – Směrodatná odchylka LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od modelu ANCOVA D) LS průměrný rozdíl a interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s faktory léčebné skupiny, regionu (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorie BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) E) Ve studii COPERNICUS dostávala kontrolní skupina pacientů aflibercept podle potřeby každé 4 týdny během 24. až 52. týdne; pacienti měli návštěvy každé 4 týdny. F) Ve studii COPERNICUS dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině s 2 mg afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každé 4 týdny od 52. do 96. týdne; pacienti měli povinné čtvrtletní návštěvy, ale mohli mít návštěvy každé 4 týdny podle potřeby. G) Ve studii GALILEO dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině s 2 mg afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každých 8 týdnů od týdne 52. do 68. týdne; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.

Obrázek 2: Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do 76./100. týdne podle léčebné skupiny ve studiích COPERNICUS a GALILEO (kompletní soubor pro analýzu)

Ve studii GALILEO mělo 86,4 % (n = 89) pacientů ve skupině s afliberceptem a 79,4 % (n = 54) pacientů v rameni s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. Ve 24. týdnu to bylo 91,8 % (n = 89) ve skupině s afliberceptem a 85,5 % (n = 47) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly zachovány v 76. týdnu s 84,3 % (n = 75) ve skupině s afliberceptem a 84,0 % (n = 42) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou. Ve studii COPERNICUS mělo 67,5 % (n = 77) pacientů ve skupině s afliberceptem a 68,5 % (n = 50) pacientů ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. Ve 24. týdnu to bylo 87,4 % (n = 90) ve skupině s afliberceptem a 58,6 % (n = 34) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly zachovány ve 100. týdnu s 76,8 % (n = 76) ve skupině s afliberceptem a 78 % (n = 39) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Pacienti v „sham“ skupině byli způsobilí k léčbě afliberceptem od 24. týdne. Příznivý účinek léčby afliberceptem na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů s perfuzí a bez perfuze obdobný. Léčebné účinky v ostatních hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, doby trvání CRVO) v každé studii odpovídaly obecně výsledkům u celkové populace. V kombinované analýze dat ze studií GALILEO a COPERNICUS prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen u nejlépe korigované zrakové ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). Makulární edém v důsledku BRVO Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s makulárním edémem v důsledku BRVO (VIBRANT), který zahrnoval hemiretinální žilní okluzi. Celkem 181 pacientů bylo léčeno a hodnoceno z hlediska účinnosti (91 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 42 do 94 let s průměrným věkem 65 let. Ve studii BRVO bylo přibližně 58 % (53/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 23 % (21/91) ve věku 75 let nebo starších. V této studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k léčbě afliberceptem v dávce 2 mg aplikovaným každých 8 týdnů po 6 úvodních injekcích aplikovaných jednou měsíčně, nebo k léčbě fotokoagulací laserem aplikované na počátku léčby (kontrolní skupina léčená laserem). Pacienti v kontrolní skupině léčené laserem mohli být na počátku 12. týdne dodatečně léčeni fotokoagulací laserem (tzv. „rescue laser treatment“) s minimálním intervalem 12 týdnů. Na základě předem specifikovaných kritérií mohli pacienti ve skupině léčené laserem od 24. týdne obdržet záchrannou léčbu afliberceptem v dávce 2 mg, podávanou každé 4 týdny po dobu 3 měsíců následovanou léčbou každých 8 týdnů. Ve studii VIBRANT byl primárním cílovým parametrem poměr pacientů, kteří dosáhli hodnotu alespoň 15 písmen v BCVA ve 24. týdnu ve srovnání se stavem na počátku léčby, a skupina léčená afliberceptem byla lepší (superior) než kontrolní skupina léčená laserem. Sekundárním cílovým parametrem účinnosti ve studii VIBRANT byla změna zrakové ostrosti ve 24. týdnu ve srovnání se stavem na počátku léčby, která byla statisticky významná ve prospěch afliberceptu. Průběh zlepšení zraku byl rychlý a maxima bylo dosaženo ve 3 měsících s udržením účinku až do 12. měsíce. Ve skupině léčené laserem dostávalo 67 pacientů záchrannou léčbu afliberceptem na počátku 24. týdne (aktivní kontrola / aflibercept v dávce 2 mg), která vedla od 24. do 52. týdne ke zlepšení zrakové ostrosti asi o 5 písmen. Podrobné výsledky z analýzy studie VIBRANT jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 3 níže.

Tabulka 4: Parametry účinnosti ve 24. a 52. týdnu (kompletní soubor pro analýzu LOCF) ve studii VIBRANT Parametry účinnosti

VIBRANT 24 týdnů

Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91)

52 týdnů Aktivní kontrola (laser)

Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91) D)

(N = 90) Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen oproti výchozímu stavu (%) Vážený rozdíl A,B) (%)

52,7 %

26,7 %

(N = 90) 57,1 %

(2,0; 30,5) (13,0; 40,1)

p-hodnota

p = 0,0003

p = 0,0296

Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu (SD)

(11,9)

Rozdíl v průměru LS

10,5

5,2

(7,1; 14,0)

(1,7; 8,7)

p < 0,0001

p = 0,0035F)

(95% CI) A) B) C)

D) E)

F)

41,1 %

16,2 %

26,6 %

(95% CI)

A,C)

Aktivní kontrola (laser) / aflibercept 2 mgE)

17,0

6,9

17,1

(12,9)

(13,1)

12,2 (11,9)

p-hodnota Rozdíl u afliberceptu v dávce 2 mg Q4 minus kontrola laserem Rozdíl a 95% interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného na region (Severní Amerika vs Japonsko) a výchozí kategorii BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) Průměrný rozdíl LS a 95% interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou, výchozí kategorie BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) a regionu (Severní Amerika vs Japonsko) jako fixní účinky a výchozí BCVA jako kovariát. Od 24. týdne byl léčebný interval ve skupině s afliberceptem prodloužen pro všechny subjekty ze 4 týdnů na 8 týdnů do 48. týdne. Na počátku 24. týdne mohly subjekty ve skupině léčené laserem obdržet záchrannou léčbu afliberceptem, pokud splňovaly alespoň jedno předem specifikované kritérium způsobilosti. Celkem 67 subjektů v této skupině obdrželo aflibercept jako záchrannou léčbu. Fixní režim pro aflibercept jako záchrannou léčbu byl třikrát aflibercept v dávce 2 mg každé 4 týdny následované injekcemi každých 8 týdnů. Nominální p-hodnota

Obrázek 3: Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do 52. týdne ve studii VIBRANT.

Na počátku léčby byl poměr pacientů s perfuzí ve skupině s afliberceptem 60 % a ve skupině léčené laserem 68 %. Ve 24. týdnu byl tento poměr 80 a 67 %. Ve skupině s afliberceptem byl poměr pacientů s perfuzí zachován do 52. týdne. Ve skupině léčené laserem, kde byli pacienti způsobilí pro záchrannou léčbu afliberceptem od 24. týdne, se do 52. týdne zvýšil poměr pacientů s perfuzí na 78 %. Diabetický makulární edém Bezpečnost a účinnost afliberceptu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME (VIVIDDME a VISTADME). Celkem 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 s afliberceptem. Věk pacientů se pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % (268/576) pacientů přiřazených k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % (52/576) ve věku 75 let nebo starších. Většina pacientů v obou studiích měla diabetes mellitus 2.typu. V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 1:1:1 do 1 ze 3 režimů dávkování: 1) aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 5 úvodních měsíčních injekcích (aflibercept 2Q8), 2) aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4) a 3) makulární laserová fotokoagulace (aktivní kontrola). Od 24. týdne byli pacienti, kteří splnili předem specifikovaný práh zrakové ztráty, způsobilí k dodatečné léčbě: pacienti ve skupinách léčených afliberceptem mohli dostat laserovou léčbu a pacienti v kontrolní skupině mohli dostat aflibercept. V obou studiích byla primárním cílovým parametrem účinnosti průměrná změna od výchozího stavu v BCVA v 52. týdnu, a obě skupiny afliberceptu, 2Q8 a 2Q4, prokázaly statistickou významnost a byly lepší (superior) než kontrolní skupina. Tento přínos byl zachován a přetrvával do 100. týdne. Podrobné výsledky z analýzy studií VIVIDDME a VISTADME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4 níže.

Parametry účinnosti v 52. a 100. týdnu (kompletní soubor pro analýzu s LOCF)) ve studiích VIVIDDME a VISTADME

Tabulka 5:

VIVIDDME

Parametry účinnosti

VISTADME

52 týdnů Aflibercept 2 mg Q8 A

(N = 135)

100 týdnů

2 mg Q4

Aktivní kontrol a

(N = 136)

(laser)

Aflibercept

Aflibercept

Aflibercept

2 mg Q8 A

2 mg Q4

Aktivní kontrol a

(N = 135)

(N = 136)

(laser)

(N = 132) Průměrná změna v BCVA měřená podle skóre písmen ETDRS E od výchozího stavu

10,7

10,5

9,1 (6,3; 11,8)

9,3 (6,5; 12,0)

Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen od výchozího stavu

33 %

32 %

Upravený rozdíl D,C,E (97,5% CI)

24 % (13,5; 34,9)

23 % (12,6; 33,9)

Rozdíl v průměru LS E

B, C,

1,2

52 týdnů Aflibercept

Aflibercept

2 mg Q8 A

2 mg Q4

Aktivní kontrol a

(N = 151)

(N = 154)

(laser)

(N = 132)

9,4

11,4

8,2 (5,2; 11,3)

10,7 (7,6; 13,8)

31,1 %

38,2 %

19,0 % (8,0; 29,9)

26,1 % (14,8; 37,5)

0,7

100 týdnů Aflibercept

Aflibercept

2 mg Q8 A

2 mg Q4

Aktivní kontrol a

(N = 151)

(N =154)

(laser)

(N = 154)

10,7

12,5

10,45 (7,7; 13,2)

12,19 (9,4; 15,0)

31 %

42 %

23 % (13,5; 33,1)

34 % (24,1; 44,4)

0,2

(N = 154)

11,1

11,5

10,1 (7,0; 13,3)

10,6 (7,1; 14,2)

33,1 %

38,3 %

20,1 % (9,6; 30,6)

25,8 % (15,1; 36,6)

0,9

(97,5% CI)

A

9%

12,1 %

Po zahájení léčby 5 injekcemi aplikovanými v měsíčním intervalu 24

8%

13,0 %

B

Průměr minimálních čtverců (LS) a CI na základě modelu ANCOVA s výchozím měřením BCVA jako kovariátou a faktorem pro léčebnou skupinu. Kromě toho byl region (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) přidán jako faktor pro studii VIVID DME a anamnéza infarktu myokardu a/nebo cévní mozkové příhody jako faktor pro studii VISTADME C Rozdíl u afliberceptu minus aktivní kontrola (laser) D Rozdíl s intervalem spolehlivosti (CI) a statistickým testem je vypočten pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného podle regionu (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) pro VIVIDDME a anamnézy IM nebo cévní mozkové příhody pro studii VISTA DME E BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA CI: Confidence Interval – Interval spolehlivosti

Obrázek 4:

Průměrná změna BCVA podle měření skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do 100. týdne ve studiích VIVIDDME a VISTADME

Léčebné účinky u hodnotitelných podskupin (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí HbA1c, výchozí zraková ostrost, předchozí anti-VEGF léčba) v každé studii a v kombinované analýze obecně odpovídaly výsledkům u celkové populace. Ve studiích VIVIDDME a VISTADME dostávalo 36 (9 %) a 197 (43 %) pacientů předchozí anti-VEGF léčbu, v uvedeném pořadí, s 3měsíční nebo delší dobou bez léčby (wash out period). Léčebné účinky v podskupině pacientů, kteří měli předchozí léčbu VEGF inhibitorem, byly podobné jako u pacientů, kteří léčbu VEGF inhibitorem neměli. Pacienti s bilaterálním onemocněním byli způsobilí k léčbě pomocí anti-VEGF na druhém oku, pokud bylo posouzeno lékařem, že je to nutné. Ve studii VISTADME dostalo 217 (70,7 %) pacientů léčených afliberceptem bilaterální injekce afliberceptu do 100. týdne; ve studii VIVIDDME dostalo 97 (35,8 %) pacientů léčených afliberceptem různou anti-VEGF léčbu u druhého oka. Nezávislá srovnávací studie (DRCR.net Protocol T) použila flexibilní dávkovací režim na základě striktních kritérií při měření OCT a kritérií pro opětovnou léčbu zraku. Ve skupině léčené afliberceptem (n = 224) v 52. týdnu bylo v tomto dávkovacím režimu pacientům podáno průměrně 9,2 26

injekcí, což bylo podobné podané množství dávek jako ve skupině s afliberceptem 2Q8 ve studiích VIVIDDME a VISTADME, zatímco celková účinnost ve skupině léčené afliberceptem ve studii Protocol T byla srovnatelná se skupinou s afliberceptem 2Q8 ve studiích VIVIDDME a VISTADME. Ve studii Protocol T byl pozorován průměrný zisk 13,3 písmen, přičemž 42 % pacientů získalo nejméně 15 písmen ve srovnání s výchozím stavem. Výsledky týkající se bezpečnosti ukázaly, že celková incidence očních a neočních nežádoucích účinků (včetně ATE) byla srovnatelná napříč všemi léčebnými skupinami ve všech studiích a mezi studiemi. Studie VIOLET, 100týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u pacientů s DME srovnávala 3 různé dávkovací režimy afliberceptu v dávce 2 mg v léčbě DME nejméně po jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. Studie hodnotila non-inferioritu afliberceptu v dávce 2 mg dávkovaného podle režimu „treat and extend“ (2T&E, kdy intervaly mezi injekcemi byly udržovány na minimu 8 týdnů a postupně prodlužovány na základě anatomických a klinických výsledků) a afliberceptu v dávce 2 mg dávkovaného dle potřeby (2PRN, kdy pacienti byli sledováni každé 4 týdny a dostávali injekci dle potřeby na základě klinických a anatomických výsledků), ve srovnání s afliberceptem v dávce 2 mg dávkovaným každých 8 týdnů (2Q8) ve druhém a třetím roce léčby. Primární cílový parametr účinnosti (změna BCVA od výchozí hodnoty do 52. týdne) byl 0,5 ± 6,7 písmen ve skupině 2T&E a 1,7 ± 6,8 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,4 ± 6,7 písmen ve skupině 2Q8, ukázal statistickou non-inferioritu (p < 0,0001 pro obě srovnání; rozpětí NI 4 písmena). Změny BCVA od výchozí hodnoty do 100. týdne byly konzistentní s výsledky v 52. týdnu: -0,1 ± 9,1 písmen ve skupině 2T&E a 1,8 ± 9,0 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,1 ± 7,2 písmen ve skupině 2Q8. Průměrný počet injekcí v průběhu 100 týdnů byl 12,3, 10,0 a 11,5 pro 2Q8 fix, 2T&E, resp. 2PRN. Oční a systémový bezpečnostní profil u všech 3 léčebných skupin byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích VIVID a VISTA. Ve skupině 2T&E bylo prodloužení a zkrácení intervalů na zvážení lékaře; ve studii bylo doporučeno prodlužování o 2 týdny. Myopická chorioideální neovaskularizace Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii kontrolované „sham“ ramenem u dosud neléčených (naivních) asijských pacientů s myopickou CNV. Celkem 121 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost (90 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 27 do 83 let s průměrným věkem 58 let. V myopické CNV studii bylo přibližně 36 % (33/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 10 % (9/91) ve věku 75 let nebo starších. Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 3:1 do skupiny léčené buď 2 mg afliberceptu intravitreálně nebo do skupiny s předstíranými („sham“) injekcemi podávanými jednou na začátku studie s dalšími injekcemi podávanými měsíčně v případě přetrvávání onemocnění nebo jeho rekurence do 24. týdne, kdy byl hodnocen primární cílový parametr. Ve 24. týdnu byli pacienti, kteří byli v úvodu randomizováni do předstírané („sham“) léčby, způsobilí k podání první dávky afliberceptu. Poté byli pacienti v obou skupinách dále způsobilí k podání dalších injekcí v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu pro primární cílový parametr (změna BCVA) a konfirmační sekundární cílový parametr účinnosti (podíl pacientů, kteří získali 15 písmen v BCVA) ve 24. týdnu v porovnání s výchozím stavem. Rozdíly v obou sledovaných parametrech byly zachovány do 48. týdne. Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.

Tabulka 6:

Výsledky účinnosti ve 24. týdnu (primární analýza) a 48. týdnu ve studii MYRROR (kompletní soubor pro analýzu s LOCFA)) MYRROR

Parametry účinnosti

24 týdnů

B)

Průměrná změna BCVA měřená podle skóre písmen ETDRS od výchozího stavu (SD) B) Rozdíl v průměru LS C,D,E) (95% CI)

Aflibercept 2 mg (N = 90)

Sham (N = 31)

12,1 (8,3)

-2,0 (9,7)

14,1 (10,8; 17,4)

48 týdnů Sham/ Aflibercept Aflibercept 2 mg (N = 90) 2 mg (N = 31) 13,5 (8,8) 9,5 (5,4; 13,7)

Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen 38,9 % 9,7 % 50,0 % od výchozího stavu Vážený rozdíl D,F) 29,2 % 21,0 % (95% CI) (14,4; 44,0) (1,9; 40,1) A) LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: Standard Deviation – Směrodatná odchylka C) LS průměr: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od modelu ANCOVA D) CI: Confidence Interval – Interval spolehlivosti E Rozdíl průměru minimálních čtverců a 95% CI na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou a zemí (označení země) jako fixními účinky a výchozí BCVA jako kovariátou. F) Rozdíl a 95% CI jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) schématu upraveného podle země (označení země)

Obrázek 5:

3,9 (14,3)

29,0 %

Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 48 podle léčebné skupiny pro studii MYRROR (kompletní soubor pro analýzu, LOCF)

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím aflibercept u všech podskupin pediatrické populace u vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 28

Farmakokinetické vlastnosti

Aflibercept se podává přímo do sklivce pro dosažení lokálního účinku v oku. Absorpce / distribuce Aflibercept je po intravitreálním podání pomalu absorbován z oka do krevního oběhu a je převážně pozorován v systémovém oběhu jako neaktivní stabilní komplex s VEGF; avšak pouze „volný aflibercept“ je schopen vázat endogenní VEGF. Ve farmakokinetické podstudii u 6 pacientů s neovaskulární vlhkou formou VPMD s častým odběrem vzorků byly maximální plazmatické koncentrace volného afliberceptu (systémová Cmax) nízké, s průměrnou hodnotou přibližně 0,02 mikrogramů/ml (rozmezí 0–0,054) během 1 až 3 dnů po intravitreální injekci dávky 2 mg a byly nedetekovatelné dva týdny po dávce téměř u všech pacientů. Při intravitreálním podání každé 4 týdny se aflibercept neakumuluje v plazmě. Průměrná maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu je přibližně 50 až 500krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro inhibici biologické aktivity systémového VEGF o 50 % u zvířecích modelů, u kterých byly pozorovány změny krevního tlaku, kdy hladiny cirkulujícího volného afliberceptu dosáhly přibližně 10 mikrogramů/ml a vrátily se k výchozím hodnotám, když hladina poklesla pod přibližně 1 mikrogram/ml. Odhaduje se, že po intravitreálním podání dávky 2 mg je maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu u pacientů více než 100krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro polovinu maximální vazby na systémový VEGF (2,91 mikrogramů/ml) ve studii u zdravých dobrovolníků. Systémové farmakodynamické účinky, jako jsou změny krevního tlaku, jsou proto nepravděpodobné. Ve farmakokinetických podstudiích u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV byly průměrné Cmax volného afliberceptu v plazmě podobné hodnotám v rozmezí 0,03 až 0,05 mikrogramů/ml a individuálním hodnotám nepřesahujícím 0,14 mikrogramů/ml. Poté plazmatické koncentrace volného afliberceptu všeobecně klesly v jednom týdnu pod úroveň nebo blízko hodnotě dolního limitu kvantifikace; nedetekovatelné koncentrace byly dosaženy před dalším podáním po 4 týdnech u všech pacientů. Eliminace Protože aflibercept je léčivý přípravek na bázi proteinu, nebyly provedeny žádné studie hodnotící metabolismus. Volný aflibercept se váže na VEGF za tvorby stabilního a inertního komplexu. Jako u jiných velkých proteinů se očekává, že jak volný, tak vázaný aflibercept budou eliminovány proteolytickým katabolismem. Porucha funkce ledvin S afliberceptem nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Farmakokinetická analýza pacientů ve studii VIEW2, z nichž 40 % mělo poruchu funkce ledvin (24 % lehkou, 15 % středně těžkou a 1 % těžkou), neodhalila po intravitreálním podání každých 4 nebo 8 týdnů žádné rozdíly s ohledem na plazmatické koncentrace aktivního léku. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s CRVO ve studii GALILEO, u pacientů s DME ve studii VIVIDDME a u pacientů s myopickou CNV ve studii MYRROR. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích toxicity po opakovaném podávání byly pozorovány pouze při systémových expozicích významně přesahujících maximální expozici u člověka po intravitreálním podání zamýšlené klinické dávky, což svědčí o malém významu pro klinické použití. 29

Při systémové expozici přesahující maximální expozici u člověka byly pozorovány eroze a ulcerace respiračního epitelu nosních průduchů u opic léčených afliberceptem aplikovaným intravitreálně. Při dávce, kdy ještě nebylo možné pozorovat nežádoucí účinek látky (No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)), 0,5 mg/oko u opic, byla systémová expozice volného afliberceptu 42krát vyšší na základě Cmax a 56krát vyšší na základě AUC při srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u pacientů. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící mutagenní nebo karcinogenní potenciál afliberceptu. Účinek afliberceptu na intrauterinní vývoj byl prokázán ve studiích embryo-fetálního vývoje u březích samic králíků při intravenózním podání (3 až 60 mg/kg) a rovněž při subkutánním podání (0,1 až 1 mg/kg). Hodnota NOAEL pro matku byla 3 mg/kg nebo 1 mg/kg, v uvedeném pořadí. Vývojová NOAEL nebyla identifikována. Při dávce 0,1 mg/kg byly systémové expozice na základě Cmax a kumulativní AUC pro volný aflibercept přibližně 17krát, respektive 10krát vyšší ve srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg. Účinky na mužskou a ženskou fertilitu byly hodnoceny v rámci 6měsíční studie u opic při intravenózním podání afliberceptu v dávkách od 3 do 30 mg/kg. Chybějící nebo nepravidelná menstruace spojená se změnami hladin ženských pohlavních hormonů a změny morfologie a motility spermií byly pozorovány při všech úrovních dávek. Na základě Cmax a AUC pro volný aflibercept pozorovanými při aplikaci intravenózní dávky 3 mg/kg byly systémové expozice asi 4900krát, respektive 1500krát vyšší než expozice pozorované u člověka po dávce 2 mg aplikované intravitreálně. Všechny změny byly reverzibilní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Trihydrát natrium-acetátu Ledová kyselina octová Sacharóza Chlorid sodný Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neotevřený blistr může být uchováván mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 24 hodin. Po otevření blistru pokračujte za dodržení aseptických podmínek. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Jednodávková 1ml předplněná injekční stříkačka s dlouhým závitem Luer-lock (PFS; plnicí objem: 165 mikrolitrů roztoku) vyrobená z pryskyřice z cyklického olefinového polymeru (COP) s koncovým 30

krytem z chlorovaného butylkaučuku. Injekční stříkačka je uzavřena pístem z chlorovaného butylkaučuku, který je potažen zesíťovaným silikonem. Jedno balení obsahuje jednu PFS s nominálním plnicím objemem 165 mikrolitrů roztoku pro intravitreální injekci. Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předplněná injekční stříkačka je pouze na jedno použití u jednoho oka. Extrakce více dávek z předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Neotvírejte sterilní blistr předplněné injekční stříkačky mimo čistou místnost určenou k aplikaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Předplněná injekční stříkačka obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (což odpovídá 0,05 ml) pro pacienty. Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny jakékoli cizorodé částice a/nebo zabarvení, případně není změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, léčivý přípravek zlikvidujte. K intravitreální injekci má být použita injekční jehla 30 G x ½ palce. Návod k použití předplněné injekční stříkačky: Použití u populace K přípravě předplněné injekční stříkačky; k podání dospělým postupujte podle všech níže uvedených kroků. 1. Až budete připraven(a) aplikovat přípravek Vgenfli, otevřete krabičku a vyjměte sterilní blistr. Opatrně otevřete blistr při zajištění sterility jeho obsahu. Nechte stříkačku ve sterilním zásobníku, dokud nejste připraven(a) k sestavení. 2. S použitím aseptické techniky vyjměte stříkačku ze sterilního blistru.

K sejmutí krytu stříkačky držte stříkačku jednou rukou a druhou rukou uchopte kryt stříkačky palcem a ukazovákem. Pamatujte si, prosím: Kryt stříkačky odšroubujte (neodlamujte).

K zabránění ohrožení sterility přípravku nezatahujte píst zpět.

S použitím aseptické techniky pevně otáčením nasaďte injekční jehlu na Luer-lock hrot stříkačky.

Držte stříkačku s jehlou směřující nahoru a zkontrolujte, zda v ní nejsou bubliny. Pokud jsou tam bubliny, jemně poklepejte na stříkačku prstem, až se bubliny dostanou do horní části.

7. Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován. Odstraňte všechny bubliny a vytlačte

přebytečný léčivý přípravek pomalým stlačením pístu tak, aby byl okraj kupole pístu (nikoliv špička kupole pístu) zarovnán s dávkovací značkou na stříkačce (odpovídá 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu). Poznámka: Toto přesné nastavení pístu je velmi důležité, protože nesprávné postavení pístu může vést k podání větší nebo menší dávky, než je dávka doporučená.

8. Injekci aplikujte opatrným a stálým tlakem na píst. Jakmile píst dosáhne na dno injekční stříkačky,

nevyvíjejte na něj další tlak. Nepodávejte žádné reziduální množství roztoku pozorované ve stříkačce.

9. Předplněná injekční stříkačka je pouze k jednorázovému použití. Extrakce více dávek z předplněné

injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański Polsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/25/1961/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu 33

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vgenfli 40 mg/ml injekční roztok v injekční lahvičce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 40 mg afliberceptu*. Jedna injekční lahvička obsahuje 11,12 mg afliberceptu v 0,278 ml roztoku. To poskytuje využitelné množství pro dodání jedné dávky 0,05 ml obsahujících 2 mg afliberceptu. *Fúzní protein skládající se z fragmentů extracelulárních domén humánního VEGF (vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) receptoru 1 a 2 fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1 je vyráběn rekombinantní DNA technologií v buňkách DG44 ovarií křečíka čínského. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 0,3 mg polysorbátu 20 (E 432). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý a izoosmotický. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Vgenfli je indikován u dospělých k léčbě

neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) (viz bod 5.1),

poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze retinální žíly (RVO) (větve retinální žíly (BRVO) nebo centrální retinální žíly (CRVO)) (viz bod 5.1),

poruchy zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME) (viz bod 5.1),

poruchy zraku v důsledku myopické chorioidální neovaskularizace (myopická CNV) (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Vgenfli je určen pouze k intravitreální injekci. Přípravek Vgenfli musí být podáván pouze kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreálních injekcí. Dávkování Vlhká forma VPMD 34

Doporučená dávka přípravku Vgenfli je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Na začátku léčby přípravkem Vgenfli se podává jedna injekce měsíčně ve třech po sobě jdoucích dávkách. Léčebný interval se pak prodlouží na dva měsíce. Na základě posouzení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na dvou měsících nebo dále prodloužen režimem „treat and extend“, kdy dochází k prodlužování intervalů mezi injekcemi o 2 nebo 4 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Nejsou požadavky na sledování mezi injekcemi. Na základě posouzení lékařem mohou být kontrolní návštěvy častější, než je aplikace injekcí. Léčebné intervaly mezi injekcemi delší než čtyři měsíce nebo kratší než 4 týdny nebyly studovány (viz bod 5.1). Makulární edém v důsledku RVO (BRVO nebo CRVO) Doporučená dávka přípravku Vgenfli je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Po první injekci je léčba aplikována jednou měsíčně. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc. Jestliže výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Vgenfli má být ukončeno. Léčba jednou měsíčně pokračuje, dokud nedojde k dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivního onemocnění. Zapotřebí mohou být tři nebo více po sobě následující injekce aplikované jednou měsíčně. Léčba může pokračovat v režimu „treat and extend“ s postupně prodlužujícími se léčebnými intervaly, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, avšak vzhledem k nedostatku údajů není možné určit délku těchto intervalů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Plán kontrol a léčby má stanovit ošetřující lékař na základě individuální odpovědi pacienta. Sledování aktivity nemoci může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optickou koherentní tomografii nebo fluorescenční angiografii). Diabetický makulární edém Doporučená dávka přípravku Vgenfli je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Léčba přípravkem Vgenfli se zahajuje jednou injekcí měsíčně s pěti po sobě jdoucími dávkami s následným podáváním jedné injekce každé dva měsíce. Na základě zhodnocení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na 2 měsících nebo individualizován, např. režimem „treat and extend“, kdy obvykle dochází k prodlužování léčebných intervalů o 2 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. O léčebných intervalech delších než 4 měsíce jsou k dispozici omezené údaje. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Léčba s intervaly kratšími než 4 týdny nebyla studována (viz bod 5.1). 35

Plán kontrol má určit ošetřující lékař. Jestliže výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Vgenfli má být ukončeno. Myopická chorioideální neovaskularizace Doporučená dávka přípravku Vgenfli je jedna intravitreální injekce 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Další dávky mohou být podány, pokud výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů ukazují, že onemocnění přetrvává. Rekurence mají být léčeny jako nové manifestace onemocnění. Plán kontrol má určit ošetřující lékař. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater a/nebo ledvin U afliberceptu nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce jater a/nebo ledvin. Dostupné údaje nenaznačují potřebu úpravy dávky afliberceptu u těchto pacientů (viz bod 5.2). Starší pacienti Nejsou nutná žádná zvláštní opatření. U pacientů s DME ve věku nad 75 let jsou zkušenosti omezené. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost afliberceptu nebyly u dětí a dospívajících stanoveny. Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Vgenfli u pediatrické populace v indikacích vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV. Způsob podání Intravitreální injekce musí být prováděny podle lékařských standardů a příslušných pokynů kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreálních injekcí. Obecně musí být zajištěny odpovídající anestezie a asepse, zahrnující lokální širokospektrý mikrobicidní prostředek (např. jodovaný povidon aplikovaný na kůži kolem oka, oční víčko a povrch oka). Doporučuje se chirurgická dezinfekce rukou, použití sterilních rukavic, sterilní roušky a sterilního spekula (nebo ekvivalentní náhrady). Injekční jehla se do prostoru sklivce zavede 3,5–4,0 mm posteriorně od limbu, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje injekce o objemu 0,05 ml; následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry. Ihned po intravitreálním podání mají být pacienti sledováni s ohledem na zvýšení nitroočního tlaku. Vhodné monitorování může zahrnovat kontrolu prokrvení papily optického nervu nebo tonometrii. Jeli to nutné, má být k dispozici sterilní vybavení pro paracentézu. Po intravitreální aplikaci mají být dospělí pacienti poučeni, aby ihned hlásili všechny příznaky, které mohou svědčit pro endoftalmitidu (např. bolest oka, zarudnutí oka, fotofobii, rozmazané vidění). Jedna injekční lahvička může být použita pouze k léčbě jednoho oka. Extrakce více dávek z jedné injekční lahvičky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce.

Injekční lahvička obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml injekčního roztoku). Extrahovatelný objem injekční lahvičky je množství, které lze z injekční lahvičky vyjmout, ale nepoužije se celé. Jedna injekční lahvička přípravku Vgenfli obsahuje množství 0,278 ml, ale nepoužije se celé. Přebytečný objem musí být vytlačen před aplikací doporučené dávky (viz bod 6.6). Injekce celého objemu injekční lahvičky může mít za následek předávkování. Pro odstranění vzduchových bublin spolu s přebytečným léčivým přípravkem pomalu stlačte píst tak, abyste zarovnali plochý okraj pístu se značkou, která na injekční stříkačce označuje 0,05 ml (tj.odpovídající 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu) (viz body 4.9 a 6.6). Po injekci musí být veškerý nepoužitý přípravek zlikvidován. Pro manipulaci s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku aflibercept nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní oční nebo periokulární infekce nebo podezření na ni. Aktivní závažný intraokulární zánět. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Reakce spojené s aplikací intravitreální injekce Intravitreální injekce, včetně injekcí s afliberceptem, jsou spojovány s endoftalmitidou, nitroočním zánětem, rhegmatogenním odchlípením sítnice, trhlinou sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktou (viz bod 4.8). Při aplikaci afliberceptu musí být vždy použity správné aseptické injekční postupy. Navíc mají být pacienti v týdnu, který následuje po aplikaci injekce, sledováni, aby se v případě infekce mohla zahájit včasná léčba. Dospělí pacienti mají být poučeni, aby neprodleně hlásili jakékoli příznaky naznačující endoftalmitidu nebo kteroukoli z výše uvedených příhod. Injekční lahvička obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován (viz body 4.2 a 6.6). Během 60 minut po aplikaci intravitreální injekce, včetně injekcí s afliberceptem, bylo pozorováno zvýšení nitroočního tlaku (viz bod 4.8). Zvláštní opatření je nutné u pacientů s nedostatečně kontrolovaným glaukomem (neaplikujte injekci přípravku Vgenfli, pokud je nitrooční tlak ≥ 30 mmHg). Ve všech případech proto musí být sledovány a vhodně léčeny jak nitrooční tlak, tak perfuze papily optického nervu. Imunogenita Vzhledem k tomu, že se jedná o terapeutický protein, existuje při použití afliberceptu riziko imunogenity (viz bod 4.8). Pacienti musí být poučeni, aby hlásili jakékoli známky intraokulárního zánětu, např. bolest, fotofobii nebo zarudnutí, které by mohly souviset s hypersenzitivitou. Systémové účinky Po injekčním intravitreálním podání inhibitorů VEGF byly zaznamenány systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení mimo oko a arteriální tromboembolické příhody a je zde teoretické riziko, že mohly souviset s inhibicí VEGF. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti léčby u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV s anamnézou cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců. Léčbu takových pacientů je třeba provádět s opatrností. Další Jako u jiných typů intravitreální anti-VEGF léčby u VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV 37

platí také následující:

Bezpečnost a účinnost léčby afliberceptem podávaným do obou očí současně nebyly systematicky studovány (viz bod 5.1). Současně prováděná bilaterální léčba může vést ke zvýšené systémové expozici, která může zvýšit riziko systémových nežádoucích účinků. Souběžné použití jiných anti-VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) K dispozici nejsou žádné údaje týkající se souběžného použití afliberceptu a jiných anti-VEGF léčivých přípravků (systémových nebo očních). Rizikové faktory spojené s vývojem trhliny pigmentového epitelu sítnice po podání anti-VEGF léčby u vlhké formy VPMD zahrnují rozsáhlé a/nebo značné odchlípení pigmentového epitelu sítnice. U pacientů s těmito rizikovými faktory pro vznik trhlin pigmentového epitelu sítnice je třeba zahajovat léčbu afliberceptem s opatrností. Léčba má být vysazena u pacientů s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo s výskytem makulárních děr stupně 3 nebo 4. Při výskytu retinální trhliny je třeba dávku vynechat a léčba nemá být obnovena, dokud se trhlina adekvátně nezhojí . V následujících případech se má dávka vynechat a v léčbě se nemá pokračovat dříve, než je naplánovaná další dávka: o při poklesu nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) o ≥ 30 písmen oproti předchozímu stanovení ostrosti zraku; o při výskytu subretinálního krvácení, zahrnujícího střed fovey nebo když je velikost hemoragie ≥ 50 % celkové plochy léze. Dávka nemá být podávána během 28 dní před plánovaným očním chirurgickým výkonem a 28 dní po provedeném očním chirurgickém výkonu. Aflibercept nemá být používán během těhotenství, pokud možný přínos nepřeváží možné riziko pro plod (viz bod 4.6). Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Zkušenosti s léčbou pacientů s ischemickou CRVO a BRVO jsou omezené. U pacientů, kteří jeví klinické známky ireverzibilní ischemické ztráty zrakové funkce, se léčba nedoporučuje.

Populace s omezenými daty K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti s léčbou pacientů s DME v důsledku diabetu mellitu 1. typu nebo u diabetických pacientů s HbA1c nad 12 % nebo s proliferativní diabetickou retinopatií. Aflibercept nebyl hodnocen u pacientů s aktivními systémovými infekcemi nebo u pacientů se souběžnými chorobami oka, jako je odchlípení sítnice nebo makulární díra. Také nejsou žádné zkušenosti s léčbou afliberceptem u diabetických pacientů s nekontrolovanou hypertenzí. Při léčbě takových pacientů má lékař zvážit tento nedostatek informací. U myopické CNV nejsou k dispozici žádné zkušenosti s afliberceptem v léčbě pacientů jiné než asijské rasy, pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu myopické CNV, a pacientů s extrafoveolárními lézemi. Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje:

• méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
• 0,015 mg polysorbátu 20 v jedné dávce 0,05 ml, což odpovídá 0,3 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Podpůrné použití fotodynamické léčby (PDT) s verteporfinem a afliberceptu nebylo hodnoceno, proto bezpečnostní profil nebyl stanoven.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Těhotenství Údaje o podávání afliberceptu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). Ačkoli systémová expozice po očním podání je velmi nízká, nemá být aflibercept používán během těhotenství, pokud přínosy nepřeváží možná rizika pro plod. Kojení Na základě velmi omezených údajů získaných u lidí může být aflibercept v nízkých hladinách vylučován do mateřského mléka. Aflibercept je velká proteinová molekula a očekává se, že množství léku, které kojené dítě absorbuje, je minimální. Účinky afliberceptu na kojeného novorozence / malé dítě nejsou známy. Z preventivních důvodů se kojení v období používání afliberceptu nedoporučuje. Fertilita Výsledky ze studií na zvířatech s vysokou systémovou expozicí ukazují, že aflibercept může mít nepříznivý vliv na mužskou a ženskou fertilitu (viz bod 5.3). Takovéto účinky se neočekávají po oční aplikaci s velmi nízkou systémovou expozicí. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Injekce s afliberceptem má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, a to v důsledku možného výskytu přechodných poruch zraku souvisejících buď s podáním injekce nebo s očním vyšetřením. Pacienti nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud tyto poruchy zraku dostatečně neustoupí. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Celkem 3 102 pacientů představovalo bezpečnostní populaci v osmi studiích fáze III. Z těchto pacientů bylo 2 501 pacientů léčeno doporučenou dávkou 2 mg. Závažné oční nežádoucí účinky na hodnoceném oku související s injekční procedurou se vyskytly u méně než 1 z 1 900 intravitreálních injekcí s afliberceptem a zahrnovaly slepotu, endoftalmitidu, odchlípení sítnice, traumatickou kataraktu, kataraktu, krvácení do sklivce, odchlípení sklivce a zvýšení nitroočního tlaku (viz bod 4.4). Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (u minimálně 5 % pacientů léčených afliberceptem) byly konjunktivální krvácení (25 %), retinální krvácení (11 %), snížení zrakové ostrosti (11 %), bolest oka (10 %), katarakta (8 %), zvýšení nitroočního tlaku (8 %), odchlípení sklivce (7 %) a sklivcové vločky (7 %). Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Údaje o bezpečnosti popsané níže zahrnují všechny nežádoucí účinky z osmi studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV s opodstatněným předpokladem příčinné souvislosti s aplikací injekce nebo s léčivým přípravkem samotným. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence jejich výskytu za použití následující konvence: 39

velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Všechny s léčbou související nežádoucí účinky hlášené u pacientů ve studiích fáze III (souhrnné údaje ze studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV) nebo v rámci sledování po uvedení léčiva na trh Třída orgánového systému Frekvence

Nežádoucí účinek

Poruchy imunitního systému

Méně časté

Hypersenzitivita***

Poruchy oka

Velmi časté

Snížení zrakové ostrosti, retinální krvácení, konjunktivální krvácení, bolest oka Trhlina v pigmentovém epitelu sítnice*, odchlípení pigmentového epitelu sítnice, degenerace sítnice, krvácení do sklivce, katarakta, kortikální katarakta, nukleární katarakta, subkapsulární katarakta, eroze rohovky, abraze rohovky, zvýšení nitroočního tlaku, rozmazané vidění, sklivcové vločky, odchlípení sklivce, bolest v místě aplikace injekce, pocit cizího tělesa v očích, zvýšené slzení, otok víček, krvácení v místě aplikace injekce, keratitis punctata, konjunktivální hyperemie, okulární hyperemie Endoftalmitida**, odchlípení sítnice, trhlina sítnice, iritida, uveitida, iridocyklitida, lentikulární opacita, defekt korneálního epitelu, podráždění v místě aplikace injekce, abnormální citlivost oka, podráždění očního víčka, tyndalizace („flare“) v přední oční komoře, korneální edém Slepota, traumatická katarakta, vitritida, hypopyon Skleritida****

Časté

Méně časté

Vzácné Není známo *

Stavy, o kterých je známo, že souvisí s vlhkou formou VPMD. Pozorované pouze ve studiích u vlhké formy VPMD.

**

Endoftalmitida s pozitivním nebo negativním výsledkem kultivace.

***

Během období po uvedení léčiva na trh zahrnovaly případy hypersenzitivity vyrážku, svědění, kopřivku a izolované případy závažných anafylaktických/anafylaktoidních reakcí.

**** Z hlášení po uvedení na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků V rámci studií fáze III s vlhkou formou VPMD byla pozorována zvýšená incidence konjunktiválního krvácení u pacientů, kteří dostávali antitrombotika. Tato zvýšená incidence byla srovnatelná mezi pacienty, kteří dostávali ranibizumab či aflibercept. Arteriální tromboembolické příhody (ATE) jsou nežádoucí účinky potenciálně související se systémovou inhibicí VEGF. Po intravitreálním použití inhibitorů VEGF existuje teoretické riziko arteriální tromboembolické příhody, včetně mozkové příhody a infarktu myokardu. V klinických studiích s afliberceptem byla u pacientů s VPMD, DME, RVO a myopickou CNV 41

pozorována nízká incidence arteriálních tromboembolických příhod. U všech indikací nebyl pozorován významný rozdíl mezi skupinami léčenými afliberceptem a příslušnými srovnávacími skupinami. Jako u všech terapeutických proteinů existuje u afliberceptu možnost imunogenity. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích byly použity dávky až 4 mg v měsíčních intervalech a objevily se ojedinělé případy předávkování při dávce 8 mg. Předávkování společně s větším objemem injekce může vést ke zvýšení nitroočního tlaku. Proto má být v případě předávkování monitorován nitrooční tlak a je-li to podle ošetřujícího lékaře nezbytné, má být zahájena odpovídající léčba (viz bod 6.6). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika / antineovaskularizační látky, ATC kód: S01LA05 Přípravek Vgenfli je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. Aflibercept je rekombinantní fúzní protein skládající se z částí extracelulárních domén humánního VEGF receptoru 1 a 2, fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1. Aflibercept se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buňkách DG44 ovarií křečíka čínského. Aflibercept působí jako rozpustný falešný („decoy“) receptor, který váže VEGF-A a PlGF s vyšší afinitou než jejich přirozené receptory, a tím může inhibovat vazbu a aktivaci těchto příbuzných receptorů VEGF. Mechanismus účinku Vaskulární endoteliální růstový faktor A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF) jsou zástupci VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva tyrosinkinázové receptory, VEGFR-1 a VEGFR-2, nacházející se na povrchu endoteliálních buněk. PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A, a je také známo, že podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět. Farmakodynamické účinky Vlhká forma VPMD Vlhká forma VPMD je charakterizována patologickou choroidální neovaskularizací (CNV). Průsak 42

krve a tekutiny z CNV může způsobit ztluštění nebo edém sítnice a/nebo subretinální/intraretinální hemoragii, které následně vedou ke ztrátě zrakové ostrosti. U pacientů léčených afliberceptem (jedna injekce měsíčně po dobu tří po sobě jdoucích měsíců s následnou jednou injekcí každé dva měsíce) se snížila centrální tloušťka sítnice [CRT] brzy po zahájení léčby a také se snížila průměrná velikost CNV léze, což odpovídalo výsledkům, které byly pozorovány u ranibizumabu v dávce 0,5 mg podávaného každý měsíc. Ve studii VIEW1 došlo k průměrnému snížení CRT při vyšetření pomocí optické koherentní tomografie (OCT) (-130 mikrometrů v 52. týdnu léčby afliberceptem v dávce 2 mg každé dva měsíce a -129 mikrometrů v 52. týdnu léčby ranibizumabem v dávce 0,5 mg každý měsíc). V 52. týdnu došlo také ve studii VIEW2 k průměrnému snížení CRT na OCT (-149 mikrometrů ve skupinách léčených afliberceptem v dávce 2 mg podávaným každé dva měsíce a -139 mikrometrů ve skupinách léčených ranibizumabem v dávce 0,5 mg podávaným každý měsíc). Snížení velikosti CNV a snížení CRT byly obecně udržovány v druhém roce studií. Studie ALTAIR provedená u japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD ukázala podobné výsledky jako studie VIEW s použitím 3 počátečních injekcí afliberceptu v dávce 2 mg podávaných měsíčně, dále jedné injekce podávané po dalších 2 měsících s následným pokračováním „treat and extend“ režimem s různými léčebnými intervaly (jejich 2týdenní nebo 4týdenní úprava) až do maximálního intervalu 16 týdnů podle předem stanovených kritérií. V 52. týdnu došlo k průměrnému poklesu centrální tloušťky sítnice (CRT) na OCT o -134,4 mikrometrů a -126,1 mikrometrů pro skupiny s 2týdenní, respektive 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů bez tekutiny na OCT v 52. týdnu byl 68,3 a 69,1 % ve skupinách s 2týdenní, respektive se 4týdenní úpravou intervalu. V obou léčebných ramenech byl pokles CRT ve druhém roce studie ALTAIR obecně zachován. Studie ARIES byla navržená k posouzení non-inferiority afliberceptu v dávce 2 mg v dávkovacím režimu „treat and extend“ zahájeným ihned po podání 3 úvodních injekcí podávaných měsíčně a jedné další injekce podané po 2 měsících oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po 1 roce léčby. U pacientů vyžadujících dávkování častější než každých 8 týdnů alespoň jednou v průběhu studie zůstala CRT vyšší, ale průměrné snížení CRT od výchozí hodnoty po hodnotu ve 104. týdnu bylo -160,4 mikrometrů, podobně jako u pacientů léčených v intervalech každých 8 týdnů nebo méně častých. Makulární edém v důsledku CRVO a BRVO U CRVO a BRVO dochází k retinální ischemii, která signalizuje uvolnění VEGF, který střídavě destabilizuje těsná spojení a podporuje proliferaci endoteliálních buněk. Zvýšená tvorba VEGF souvisí s rozpadem bariéry mezi krví a sítnicí, zvýšením vaskulární permeability, edémem sítnice a komplikacemi spojenými s neovaskularizací. U pacientů léčených 6 následnými injekcemi afliberceptu v dávce 2 mg jednou měsíčně byla pozorována konzistentní, rychlá a silná morfologická odpověď (při měření zlepšení průměrné CRT). Ve 24. týdnu byla redukce CRT statisticky významně lepší (superior) oproti kontrole ve všech třech studiích (COPERNICUS u CRVO: -457 vs. -145 mikrometrů; GALILEO u CRVO: -449 vs. -169 mikrometrů; VIBRANT u BRVO: -280 vs. -128 mikrometrů). Tento pokles od výchozího stavu CRT byl zachován do konce každé studie, 100. týdne u studie COPERNICUS, 76. týdne u studie GALILEO a 52. týdne u studie VIBRANT. Diabetický makulární edém Diabetický makulární edém je následek diabetické retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou cévní permeabilitou a poškozením retinálních kapilár, což může vést ke ztrátě zrakové ostrosti. U pacientů léčených afliberceptem, z nichž většina byla klasifikována jako pacienti s diabetem 2. typu, byla brzy po zahájení léčby pozorována rychlá a masivní morfologická odpověď (CRT, stupeň DRSS). 43

Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo statisticky významné větší průměrné snížení CRT od výchozího stavu do 52. týdne pozorováno u pacientů léčených afliberceptem než v kontrolní skupině léčené laserem, -192,4 a -183,1 mikrometrů pro skupiny léčené afliberceptem 2Q8 a -66,2 a -73,3 mikrometrů pro kontrolní skupiny, v uvedeném pořadí. Ve 100. týdnu bylo zachováno snížení -195,8 a -191,1 mikrometrů pro skupiny s afliberceptem 2Q8 a -85,7 a -83,9 mikrometrů pro kontrolní skupiny ve studiích VIVIDDME a VISTADME, v uvedeném pořadí. Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo předem definovaným způsobem hodnoceno zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS. Skóre DRSS bylo hodnotitelné u 73,7 % pacientů ve studii VIVIDDME a u 98,3 % pacientů ve studii VISTADME. V 52. týdnu došlo ke zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS u 27,7 a 29,1 % pacientů ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 7,5 a 14,3 % v kontrolních skupinách. Ve 100. týdnu byla příslušná procenta 32,6 a 37,1 % ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 8,2 a 15,6 % v kontrolních skupinách. Studie VIOLET srovnávala 3 různé dávkovací režimy afliberceptu v dávce 2 mg v léčbě DME nejméně po jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. V 52. a 100. týdnu studie, to je ve druhém a třetím roce léčby, byly průměrné změny CRT klinicky podobné v režimu „treat and extend“ (2T&E), „pro re nata“ (2PRN) a 2Q8, což bylo -2,1, 2,2 a -18,8 mikrometrů v 52. týdnu a 2,3, -13,9 a -15,5 mikrometrů ve 100. týdnu. Myopická chorioideální neovaskularizace Myopická chorioideální neovaskularizace (myopická CNV) je častá příčina ztráty zraku u dospělých s patologickou myopií. Vyvíjí se v důsledku mechanismu hojení rány, které následuje po rupturách Bruchovy membrány a představuje nejnebezpečnější zrak ohrožující příhodu u patologické myopie. U pacientů léčených afliberceptem ve studii MYRROR (jedna injekce podávaná na začátku léčby s dalšími injekcemi podávanými v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění) se CRT snížila brzy po zahájení léčby ve prospěch afliberceptu ve 24. týdnu (-79 mikrometrů u skupiny léčené afliberceptem v dávce 2 mg a -4 mikrometry u kontrolní skupiny), a která přetrvávala do 48. týdne. Navíc poklesla průměrná velikost CNV léze. Klinická účinnost a bezpečnost Vlhká forma VPMD Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s vlhkou formou VPMD (VIEW1 a VIEW2) s celkem 2 412 pacienty léčenými a hodnotitelnými pro účinnost (1 817 s afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 49 do 99 let s průměrným věkem 76 let. V těchto klinických hodnoceních bylo přibližně 89 % (1 616/1 817) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 63 % (1 139/1 817) ve věku 75 let nebo starších. V každé studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1:1:1 do 1 ze 4 dávkovacích režimů: 1) aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách (aflibercept 2Q8), 2) aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4), 3) aflibercept podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (aflibercept 0,5Q4) a 4) ranibizumab podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (ranibizumab 0,5Q4). Ve druhém roce studií pokračovali pacienti v léčbě na dávce, do které byli původně randomizováni, ale s upraveným plánem dávkování na základě výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů při protokolem definovaném maximálním intervalu dávkování 12 týdnů. V obou studiích byl primárním cílovým parametrem účinnosti podíl pacientů v souboru podle protokolu, u kterých byl zachován zrak, to znamená ztráta méně než 15 písmen zrakové ostrosti v 52. týdnu oproti výchozímu stavu. 44

Ve studii VIEW1 byl zrak zachován v 52. týdnu u 95,1 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. Ve studii VIEW2 byl zrak zachován v 52. týdnu u 95,6 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. V obou studiích aflibercept prokázal, že není horší (non-inferior) a že je klinicky ekvivalentní skupině léčené ranibizumabem 0,5Q4. Podrobné výsledky kombinované analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1 níže.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti v 52. týdnu (primární analýza) a v 96. týdnu; kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2B) Výsledek účinnosti

Průměrný počet injekcí od výchozího stavu Průměrný počet injekcí od 52. do 96. týdne Podíl pacientů se ztrátou < 15 písmen oproti výchozímu stavu (PPS A)) RozdílC) (95% CI)D) Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRSA) od výchozího stavu Rozdíl v průměrné změně LS A) (písmena ETDRS )C) (95% CI)D) Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen oproti výchozímu stavu RozdílC) (95% CI)D)

Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách) (N = 607) 52. týden 96. týden 7,6

11,2

Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg každé 4 týdny) (N = 595) 52. týden

96. týden

12,3

16,5

4,2 95,33 %B)

92,42 %

4,7 94,42 %

91,60 %

B)

0,9 % (-1,7; 3,5)F)

0,8 % (-2,3; 3,8)F)

8,40

7,62

-0,32 (-1,87; 1,23)

-0,25 (-1,98; 1,49)

30,97 %

33,44 %

-1,5 % (-6,8; 3,8)

1,8 %

8,74

7,89

32,44 %

31,60 %

(-3,5; 7,1)

A)

BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA PPS: Per Protocol Set (soubor dle protokolu) B) Kompletní soubor pro analýzu (Full Analysis Set – FAS), metoda extrapolace posledních získaných údajů (Last Observation Carried Forward, LOCF) pro všechny analýzy kromě podílu pacientů s udrženou zrakovou ostrostí v 52. týdnu, což je soubor dle protokolu (PPS) C) Rozdíl je hodnota ve skupině s afliberceptem minus hodnota ve skupině s ranibizumabem. Pozitivní hodnoty jsou ve prospěch afliberceptu. D) Interval spolehlivosti (Confidence Interval - CI) vypočtený normálním odhadem E) Po zahájení léčby třemi dávkami po 1 měsíci F) Interval spolehlivosti ležící zcela nad -10 % ukazuje non-inferioritu afliberceptu proti ranibizumabu

Obrázek 1. Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do 96. týdne pro kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2

V kombinované analýze dat ze studií VIEW1 a VIEW2 prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdílů oproti ranibizumabu. Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, které odpovídaly zisku 15 písmen při nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). V druhém roce studií byla účinnost obecně zachována do posledního hodnocení v 96. týdnu a u 2–4 % pacientů bylo třeba podávat všechny injekce po měsíci a třetině pacientů bylo třeba podat minimálně jednu injekci v jednoměsíčním léčebném intervalu. Snížení průměrné plochy CNV bylo patrné ve všech skupinách v obou studiích. Výsledky účinnosti u všech hodnocených podskupin (např. dle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, typu léze, velikosti léze) v každé studii a v kombinované analýze odpovídaly výsledkům u celkové populace. ALTAIR byla 96týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená studie u 247 japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD, která byla navržena k posouzení účinnosti a bezpečnosti afliberceptu po dvou různých úpravách intervalu (2týdenní a 4týdenní) „treat and extend“ režimu dávkování. Všichni pacienti dostávali aflibercept v dávce 2 mg měsíčně po dobu 3 měsíců a následovala jedna injekce po dalším 2měsíčním intervalu. V 16. týdnu byli pacienti randomizováni v poměru 1: 1 do dvou léčebných skupin: 1) aflibercept v režimu „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu a 2) aflibercept v režimu „treat and extend“ se 4týdenní úpravou intervalu. O prodloužení nebo zkrácení intervalu léčby bylo rozhodnuto na základě vizuálních a/nebo anatomických kritérií definovaných protokolem s maximálním intervalem léčby 16 týdnů pro obě skupiny. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná změna v BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52. Sekundární cílové parametry účinnosti představovaly podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen, a podíl pacientů, kteří získali nejméně 15 písmen BCVA od výchozí hodnoty až do 52. týdne.

V 52. týdnu pacienti ve skupině s režimem „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu získali průměrně 9,0 písmen od výchozí hodnoty ve srovnání s 8,4 písmeny u pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu [LS průměrný rozdíl písmen (95% CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen ve dvou léčebných skupinách, byl podobný (96,7 % ve skupině s 2týdenní úpravou režimu a 95,9 % ve skupině se 4týdenní úpravou). Podíl pacientů, kteří získali ≥ 15 písmen v 52. týdnu, byl 32,5 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 30,9 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu). Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 42,3 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 49,6 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Kromě toho ve skupině se 4týdenní úpravou došlo u 40,7 % pacientů k prodloužení léčebného intervalu na 16 týdnů. Při poslední návštěvě do 52. týdne mělo 56,8 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 57,8 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo déle. Ve druhém roce studie byla účinnost obecně zachována až do posledního hodnocení v 96. týdnu včetně, a to s průměrným ziskem 7,6 písmen od výchozí hodnoty pro skupinu s 2týdenní úpravou a 6,1 písmen pro skupinu se 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 56,9 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 60,2 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Při poslední návštěvě před 96. týdnem mělo 64,9 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 61,2 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo delším. Během druhého roku léčby pacienti ve skupině s 2týdenní a 4týdenní úpravou intervalu dostali v průměru 3,6, respektive 3,7 injekcí. Během 2letého období léčby dostali pacienti v průměru 10,4 injekcí. Oční a systémové bezpečnostní profily byly podobné těm, které byly pozorovány v pivotních studiích VIEW1 a VIEW2. Studie ARIES byla 104týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u 269 pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD navržená k posouzení non-inferiority z hlediska účinnosti i bezpečnosti dávkovacího režimu „treat and extend“ zahájeného po 3 po sobě jdoucích měsíčních dávkách následovaných prodloužením na 2měsíční léčebný interval oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po prvním roce léčby. Studie ARIES také posuzovala procentuální podíl pacientů, jejichž stav na základě rozhodnutí zkoušejícího lékaře vyžadoval léčbu častější než každých 8 týdnů. Z 269 pacientů 62 dostávalo dávku častěji alespoň jednou v průběhu studie. Tito pacienti zůstali ve studii a dostávali léčbu dle nejlepšího klinického úsudku zkoušejícího lékaře, ale ne častěji než každé 4 týdny a poté mohly být jejich léčebné intervaly znovu prodlouženy. Průměrný léčebný interval po rozhodnutí léčit častěji byl 6,1 týdnů. BCVA ve 104. týdnu byla u pacientů vyžadujících intenzivnější léčbu alespoň jednou v průběhu studie nižší ve srovnání s pacienty, jejichž stav toto nevyžadoval a průměrná změna BCVA na konci studie ve srovnání s výchozí hodnotou byla +2,3 ± 15,6 písmen. Mezi pacienty léčenými častěji si jich 85,5 % zachovalo vizus, tj. ztratilo méně než 15 písmen a 19,4 % získalo 15 nebo více písmen. Bezpečnostní profil pacientů léčených častěji než každých 8 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními údaji ze studií VIEW 1 a VIEW 2. Makulární edém v důsledku CRVO Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou („sham“) procedurou u pacientů s makulárním edémem v důsledku CRVO (COPERNICUS a GALILEO) s celkem 358 pacienty léčenými a hodnotitelnými z hlediska účinnosti (217 na afliberceptu). Věk pacientů se pohyboval od 22 do 89 let s průměrným věkem 64 let. V těchto CRVO studiích bylo přibližně 52 % (112/217) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 18 % (38/217) ve věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď k léčbě afliberceptem v dávce 2 mg podávaným každé 4 týdny (2Q4) nebo do kontrolní skupiny, která dostávala předstírané („sham“) injekce každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí. Po 6 po sobě následujících měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze tehdy, pokud splnili předem specifikovaná kritéria pro opětovnou léčbu, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii 48

GALILEO, kteří dále dostávali předstírané („sham“) injekce (kontrola kontroly) do 52. týdne. Od tohoto časového bodu byli všichni pacienti léčeni, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria. V obou studiích byl primární cílový parametr účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem. Sekundárním cílovým parametrem účinnosti byla změna zrakové ostrosti ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu v obou studiích. Maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizací zrakové ostrosti a CRT až do 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do 52. týdne. Podrobné výsledky z analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 níže.

Tabulka 3: Parametry účinnosti ve 24., 52. a 76./100. týdnu (kompletní soubor pro analýzu s LOCFC)) ve studiích COPERNICUS a GALILEO Parametry účinnosti

COPERNICUS 24 týdnů

GALILEO

52 týdnů

100 týdnů

24 týdnů

52 týdnů

76 týdnů

E)

Aflibercept Kontrola Aflibercept Kontrola Aflibercept KontrolaE,F) Aflibercept Kontrola Aflibercept Kontrola Afliberce KontrolaG) F) pt G) (N = 73) (N = 68) (N = 73) 2 mg 2 mg 2 mg (N = 73) 2 mg (N = 68) 2 mg Q4 2 mg (N = 68) (N = 103) (N = 114) Q4 (N = 103) (N = 114) (N = 103) (N = 114) Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen od výchozího stavu Vážený rozdílA,B,E) (95% CI) p-hodnota Průměrná změna v BCVAC) měřená podle skóre písmen ETDRSC) od výchozího stavu (SD)

56 %

12 %

55 %

44,8 % (33,0; 56,6)

25,9 % (11,8; 40,1)

p < 0,0001

p = 0,0006

17,3 (12,8)

21,7 Rozdíl v průměru LSA,C,D,E) (17,4; 26,0) (95% CI) p-hodnota p < 0,0001

-4,0 (18,0)

16,2 (17,4)

30 %

3,8 (17,1)

49,1 %

23,3 %

60 %

22 %

60 %

32 %

57,3 %

26,7 % (13,1; 40,3)

38,3 % (24,4; 52,1)

27,9 % (13,0; 42,7)

28,0 % (13,3; 42,6)

p = 0,0003

p < 0,0001

p = 0,0004

p = 0,0004

13,0 (17,7)

1,5 (17,7)

18,0 (12,2)

3,3 (14,1)

16,9 (14,8)

12,7 (7,7; 17,7)

11,8 (6,7; 17,0)

14,7 (10,8; 18,7)

13,2 (8,2; 18,2)

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

A)

3,8 (18,1)

13,7 (17,8) 7,6 (2,1; 13,1) p = 0,0070

Rozdíl u afliberceptu v dávce 2 mg Q4 týdny minus kontrola Rozdíl a interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu upraveného na region (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorii BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje B)

29,4 %

6,2 (17,7)

SD: Standard Deviation – Směrodatná odchylka LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od modelu ANCOVA D) LS průměrný rozdíl a interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s faktory léčebné skupiny, regionu (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorie BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) E) Ve studii COPERNICUS dostávala kontrolní skupina pacientů aflibercept podle potřeby každé 4 týdny během 24. až 52. týdne; pacienti měli návštěvy každé 4 týdny. F) Ve studii COPERNICUS dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině s 2 mg afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každé 4 týdny od 52. do 96. týdne; pacienti měli povinné čtvrtletní návštěvy, ale mohli mít návštěvy každé 4 týdny podle potřeby. G) Ve studii GALILEO dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině s 2 mg afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každých 8 týdnů od týdne 52. do 68. týdne; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.

Obrázek 2:

Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do 76./100. týdne podle léčebné skupiny ve studiích COPERNICUS a GALILEO (kompletní soubor pro analýzu)

Ve studii GALILEO mělo 86,4 % (n = 89) pacientů ve skupině s afliberceptem a 79,4 % (n = 54) pacientů ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. Ve 24. týdnu to bylo 91,8 % (n = 89) ve skupině s afliberceptem a 85,5 % (n = 47) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly zachovány v 76. týdnu s 84,3 % (n = 75) ve skupině s afliberceptem a 84,0 % (n = 42) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou.

Ve studii COPERNICUS mělo 67,5 % (n = 77) pacientů ve skupině s afliberceptem a 68,5 % (n = 50) pacientů ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. Ve 24. týdnu to bylo 87,4 % (n = 90) ve skupině afliberceptu a 58,6 % (n = 34) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly zachovány ve 100. týdnu s 76,8 % (n = 76) ve skupině s afliberceptem a 78 % (n = 39) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Pacienti v „sham“ skupině byli způsobilí k léčbě afliberceptem od 24. týdne. Příznivý účinek léčby afliberceptem na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů s perfuzí a bez perfuze obdobný. Léčebné účinky v ostatních hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, doby trvání CRVO) v každé studii odpovídaly obecně výsledkům u celkové populace. V kombinované analýze dat ze studií GALILEO a COPERNICUS prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen u nejlépe korigované zrakové ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). Makulární edém v důsledku BRVO Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s makulárním edémem v důsledku BRVO (VIBRANT), který zahrnoval hemiretinální žilní okluzi. Celkem 181 pacientů bylo léčeno a hodnoceno z hlediska účinnosti (91 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 42 do 94 let s průměrným věkem 65 let. Ve studii BRVO bylo přibližně 58 % (53/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 23 % (21/91) ve věku 75 let nebo starších. V této studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k léčbě afliberceptem v dávce 2 mg aplikovaným každých 8 týdnů po 6 úvodních injekcích aplikovaných jednou měsíčně, nebo k léčbě fotokoagulací laserem aplikované na počátku léčby (kontrolní skupina léčená laserem). Pacienti v kontrolní skupině léčené laserem mohli být na počátku 12. týdne dodatečně léčeni fotokoagulací laserem (tzv. „rescue laser treatment“) s minimálním intervalem 12 týdnů. Na základě předem specifikovaných kritérií mohli pacienti ve skupině léčené laserem od 24. týdne obdržet záchrannou léčbu afliberceptem v dávce 2 mg, podávanou každé 4 týdny po dobu 3 měsíců následovanou léčbou každých 8 týdnů. Ve studii VIBRANT byl primárním cílovým parametrem poměr pacientů, kteří dosáhli hodnotu alespoň 15 písmen v BCVA ve 24. týdnu ve srovnání se stavem na počátku léčby, a skupina léčená afliberceptem byla lepší (superior) než kontrolní skupina léčená laserem. Sekundárním cílovým parametrem účinnosti ve studii VIBRANT byla změna zrakové ostrosti ve 24. týdnu ve srovnání se stavem na počátku léčby, která byla statisticky významná ve prospěch afliberceptu. Průběh zlepšení zraku byl rychlý a maxima bylo dosaženo ve 3 měsících s udržením účinku až do 12. měsíce. Ve skupině léčené laserem dostávalo 67 pacientů záchrannou léčbu afliberceptem na počátku 24. týdne (aktivní kontrola / aflibercept v dávce 2 mg), která vedla od 24. do 52. týdne ke zlepšení zrakové ostrosti asi o 5 písmen. Podrobné výsledky z analýzy studie VIBRANT jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 3 níže.

Tabulka 4: Parametry účinnosti ve 24. a 52. týdnu (kompletní soubor pro analýzu LOCF) ve studii VIBRANT Parametry účinnosti

VIBRANT

24 týdnů

Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91)

52 týdnů

Aktivní kontrola (laser) (N = 90)

Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen oproti výchozímu stavu (%) Vážený rozdíl A,B) (%)

52,7 %

p-hodnota

p = 0,0003

(95% CI)

41,1 %

(2,0; 30,5)

(95% CI)

Rozdíl v průměru LS A,C)

57,1 %

2 mg Q8 (N =

16,2 %

26,6 % (13,0; 40,1)

Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu (SD)

26,7 %

91)D)

Aktivní kontrola (laser)/ Aflibercept 2 mgE) (N = 90)

Aflibercept

p = 0,0296

17,0 (11,9)

6,9

17,1

(12,9)

(13,1)

10,5

5,2

(7,1; 14,0)

(1,7; 8,7)

p < 0,0001

p = 0,0035F)

12,2 (11,9)

p-hodnota

A) Rozdíl u afliberceptu v dávce 2 mg Q4 minus kontrola laserem B) Rozdíl a 95% interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného na region (Severní Amerika vs Japonsko) a výchozí kategorii BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) C) Průměrný rozdíl LS a 95% interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou, výchozí kategorie BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) a regionu (Severní Amerika vs Japonsko) jako fixní účinky a výchozí BCVA jako kovariát. D) Od týdne 24 byl léčebný interval ve skupině s afliberceptem prodloužen pro všechny subjekty ze 4 týdnů na 8 týdnů do týdne 48. E) Na počátku 24. týdne mohly subjekty ve skupině léčené laserem obdržet záchrannou léčbu afliberceptem, pokud splňovaly alespoň jedno předem specifikované kritérium způsobilosti. Celkem 67 subjektů v této skupině obdrželo aflibercept jako záchrannou léčbu. Fixní režim pro aflibercept jako záchrannou léčbu byl třikrát aflibercept v dávce 2 mg každé 4 týdny následované injekcemi každých 8 týdnů. F) Nominální p-hodnota

Obrázek 3: Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do 52. týdne ve studii VIBRANT

Na počátku léčby byl poměr pacientů s perfuzí ve skupině s afliberceptem 60 % a ve skupině léčené laserem 68 %. Ve 24. týdnu byl tento poměr 80 a 67 %. Ve skupině s afliberceptem byl poměr pacientů s perfuzí zachován do 52. týdne. Ve skupině léčené laserem, kde byli pacienti způsobilí pro záchrannou léčbu afliberceptem od 24. týdne, se do 52. týdne zvýšil poměr pacientů s perfuzí na 78 %. Diabetický makulární edém Bezpečnost a účinnost afliberceptu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME (VIVIDDME a VISTADME). Celkem 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 léčeno afliberceptem. Věk pacientů se pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % (268/576) pacientů přiřazených k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % (52/576) ve věku 75 let nebo starších. Většina pacientů v obou studiích měla diabetes mellitus 2.typu. V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 1:1:1 do 1 ze 3 režimů dávkování: 1) aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 5 úvodních měsíčních injekcích (aflibercept 2Q8), 2) aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4) a 3) makulární laserová fotokoagulace (aktivní kontrola). Od 24. týdne byli pacienti, kteří splnili předem specifikovaný práh zrakové ztráty, způsobilí k dodatečné léčbě: pacienti ve skupinách léčených afliberceptem mohli dostat laserovou léčbu a pacienti v kontrolní skupině mohli dostat aflibercept. V obou studiích byla primárním cílovým parametrem účinnosti průměrná změna od výchozího stavu v BCVA v 52. týdnu, a obě skupiny afliberceptu, 2Q8 a 2Q4, prokázaly statistickou významnost a byly lepší (superior) než kontrolní skupina. Tento přínos byl zachován a přetrvával do 100. týdne. Podrobné výsledky z analýzy studií VIVIDDME a VISTADME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4 níže.

Tabulka 5:

Parametry účinnosti v 52. a 100. týdnu (kompletní soubor pro analýzu s LOCF)) ve studiích VIVIDDME a VISTADME VIVIDDME

Parametry účinnosti

52 týdnů Aflibercept 2 mg Q8 A

Aflibercept

VISTADME 100 týdnů

Aktivní

Aflibercept Aflibercept

kontrola 2 mg Q4

(laser) (N = 135)

Průměrná změna v BCVA měřená podle skóre písmen ETDRS E od výchozího stavu Rozdíl v průměru LS B,C,E (97,5% CI) Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen od výchozího stavu Upravený rozdíl D,C,E (97,5% CI)

Aktivní

Aflibercept

Aflibercept

2 mg Q8 A

2 mg Q4

kontrola 2 mg Q8 A

2 mg Q4

52 týdnů

(laser)

(N = 136)

(N = 132)

(N = 135)

(N = 136)

(N = 132)

(N = 151)

(N = 154)

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

9,1 (6,3; 11,8)

9,3 (6,5; 12,0)

8,2 (5,2; 11,3)

10,7 (7,6; 13,8)

10,45 (7,7; 13,2)

12,19 (9,4; 15,0)

33 %

32 %

31,1 %

38,2 %

31 %

42 %

19,0 % (8,0; 29,9)

26,1 % (14,8; 37,5)

23 % (13,5; 33,1)

34 % (24,1; 44,4)

24 % 23 % (13,5; 34,9) (12,6; 33,9)

9%

12,1 %

100 týdnů Aktivní kontrola

Aflibercept Aflibercept

(laser)

2 mg Q8 A

(N = 154)

0,2

8%

Aktivní kontrola

2 mg Q4 (laser)

(N = 151)

(N = 154)

(N = 154)

11,1

11,5

0,9

10,1 (7,0; 13,3)

10,6 (7,1; 14,2)

33,1 %

38,3 %

20,1 % 25,8 % (9,6; 30,6) (15,1; 36,6)

13,0 %

A

Po zahájení léčby 5 injekcemi aplikovanými v měsíčním intervalu Průměr minimálních čtverců (LS) a CI na základě modelu ANCOVA s výchozím měřením BCVA jako kovariátou a faktorem pro léčebnou skupinu. Kromě toho byl region (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) přidán jako faktor pro studii VIVID DME a anamnéza infarktu myokardu a/nebo cévní mozkové příhody jako faktor pro studii VISTADME. C Rozdíl u afliberceptu minus aktivní kontrola (laser) D Rozdíl s intervalem spolehlivosti (CI) a statistickým testem je vypočten pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného podle regionu (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) pro VIVIDDME a anamnézy IM nebo cévní mozkové příhody pro studii VISTA DME E BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA CI: Confidence Interval – Interval spolehlivosti B

Obrázek 4:

Průměrná změna BCVA podle měření skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do 100. týdne ve studiích VIVIDDME a VISTADME

Léčebné účinky u hodnotitelných podskupin (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí HbA1c, výchozí zraková ostrost, předchozí anti-VEGF léčba) v každé studii a v kombinované analýze obecně odpovídaly výsledkům u celkové populace. Ve studiích VIVIDDME a VISTADME dostávalo 36 (9 %) a 197 (43 %) pacientů předchozí anti-VEGF léčbu, v uvedeném pořadí, s 3měsíční nebo delší dobou bez léčby (wash out period). Léčebné účinky v podskupině pacientů, kteří měli předchozí léčbu VEGF inhibitorem, byly podobné jako u pacientů, kteří léčbu VEGF inhibitorem neměli. Pacienti s bilaterálním onemocněním byli způsobilí k léčbě pomocí anti-VEGF na druhém oku, pokud bylo posouzeno lékařem, že je to nutné. Ve studii VISTADME dostalo 217 (70,7 %) pacientů léčených afliberceptem bilaterální injekce afliberceptu do 100. týdne; ve studii VIVIDDME dostalo 97 (35,8 %) pacientů léčených afliberceptem různou anti-VEGF léčbu u druhého oka. Nezávislá srovnávací studie (DRCR.net Protocol T) použila flexibilní dávkovací režim na základě striktních kritérií při měření OCT a kritérií pro opětovnou léčbu zraku. Ve skupině léčené afliberceptem (n = 224) v 52. týdnu bylo v tomto dávkovacím režimu pacientům podáno průměrně 9,2 58

injekcí, což bylo podobné podané množství dávek jako ve skupině s afliberceptem 2Q8 ve studiích VIVIDDME a VISTADME, zatímco celková účinnost ve skupině léčené afliberceptem ve studii Protocol T byla srovnatelná se skupinou s afliberceptem 2Q8 ve studiích VIVIDDME a VISTADME. Ve studii Protocol T byl pozorován průměrný zisk 13,3 písmen, přičemž 42 % pacientů získalo nejméně 15 písmen ve srovnání s výchozím stavem. Výsledky týkající se bezpečnosti ukázaly, že celková incidence očních a neočních nežádoucích účinků (včetně ATE) byla srovnatelná napříč všemi léčebnými skupinami ve všech studiích a mezi studiemi. Studie VIOLET, 100týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u pacientů s DME srovnávala 3 různé dávkovací režimy afliberceptu v dávce 2 mg v léčbě DME nejméně po jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. Studie hodnotila non-inferioritu afliberceptu v dávce 2 mg dávkovaného podle režimu treat and extend (2T&E, kdy intervaly mezi injekcemi byly udržovány na minimu 8 týdnů a postupně prodlužovány na základě anatomických a klinických výsledků) a afliberceptu v dávce 2 mg dávkovaného dle potřeby (2PRN, kdy pacienti byli sledováni každé 4 týdny a dostávali injekci dle potřeby na základě klinických a anatomických výsledků), ve srovnání s afliberceptem v dávce 2 mg dávkovaným každých 8 týdnů (2Q8) ve druhém a třetím roce léčby. Primární cílový parametr účinnosti (změna BCVA od výchozí hodnoty do 52. týdne) byl 0,5 ± 6,7 písmen ve skupině 2T&E a 1,7 ± 6,8 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,4 ± 6,7 písmeny ve skupině 2Q8, ukázal statistickou non-inferioritu (p < 0,0001 pro obě srovnání; rozpětí NI 4 písmena). Změny BCVA od výchozí hodnoty do 100. týdne byly konzistentní s výsledky v 52. týdnu: -0,1 ± 9,1 písmen ve skupině 2T&E a 1,8 ± 9,0 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,1 ± 7,2 písmen ve skupině 2Q8. Průměrný počet injekcí v průběhu 100 týdnů byl 12,3, 10,0 a 11,5 pro 2Q8 fix, 2T&E, resp. 2PRN. Oční a systémový bezpečnostní profil u všech 3 léčebných skupin byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích VIVID a VISTA. Ve skupině 2T&E bylo prodloužení a zkrácení intervalů na zvážení lékaře; ve studii bylo doporučeno prodlužování o 2 týdny. Myopická chorioideální neovaskularizace Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii kontrolované „sham“ ramenem u dosud neléčených (naivních) asijských pacientů s myopickou CNV. Celkem 121 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost (90 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 27 do 83 let s průměrným věkem 58 let. V myopické CNV studii bylo přibližně 36 % (33/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 10 % (9/91) ve věku 75 let nebo starších. Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 3:1 do skupiny léčené buď 2 mg afliberceptu intravitreálně nebo do skupiny s předstíranými („sham“) injekcemi podávanými jednou na začátku studie s dalšími injekcemi podávanými měsíčně v případě přetrvávání onemocnění nebo jeho rekurence do 24. týdne, kdy byl hodnocen primární cílový parametr. Ve 24. týdnu byli pacienti, kteří byli v úvodu randomizováni do předstírané („sham“) léčby, způsobilí k podání první dávky afliberceptu. Poté byli pacienti v obou skupinách dále způsobilí k do podání dalších injekcí v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu pro primární cílový parametr (změna BCVA) a konfirmační sekundární cílový parametr účinnosti (podíl pacientů, kteří získali 15 písmen v BCVA) ve 24. týdnu v porovnání s výchozím stavem. Rozdíly v obou sledovaných parametrech byly zachovány do 48. týdne. Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.

Tabulka 6:

Výsledky účinnosti ve 24. týdnu (primární analýza) a 48. týdnu ve studii MYRROR (kompletní soubor pro analýzu s LOCFA)) MYRROR

Parametry účinnosti

24 týdnů Aflibercept Sham 2 mg (N = 90) (N = 31) Průměrná změna v BCVAB) měřená podle skóre písmen ETDRS od výchozího stavu (SD) B) Rozdíl v průměru LS C,D,E) (95% CI) Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen od výchozího stavu

A) B)

C) D) E F)

12,1 (8,3)

-2,0 (9,7)

14,1 (10,8; 17,4) 38,9 %

48 týdnů Sham/ Aflibercept 2 mg (N = 90) Aflibercept 2 mg (N = 31) 13,5 (8,8)

3,9 (14,3)

9,5 (5,4; 13,7) 9,7 %

50,0 %

29,0 %

Vážený rozdíl D, F) 29,2 % 21,0 % (95% CI) (14,4; 44,0) (1,9; 40,1) LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: Standard Deviation – Směrodatná odchylka LS průměr: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od modelu ANCOVA CI: Confidence Interval – Interval spolehlivosti Rozdíl průměru minimálních čtverců a 95% CI na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou a zemí (označení země) jako fixními účinky a výchozí BCVA jako kovariátou. Rozdíl a 95% CI jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) schématu upraveného podle země (označení země)

Obrázek 5:

Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 48 podle léčebné skupiny pro studii MYRROR (kompletní soubor pro analýzu, LOCF)

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím aflibercept u všech podskupin pediatrické populace u vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 60

Farmakokinetické vlastnosti

Aflibercept se podává přímo do sklivce pro dosažení lokálního účinku v oku. Absorpce / distribuce Aflibercept je po intravitreálním podání pomalu absorbován z oka do krevního oběhu a je převážně pozorován v systémovém oběhu jako neaktivní stabilní komplex s VEGF; avšak pouze „volný aflibercept“ je schopen vázat endogenní VEGF. Ve farmakokinetické podstudii u 6 pacientů s neovaskulární vlhkou formou VPMD s častým odběrem vzorků byly maximální plazmatické koncentrace volného afliberceptu (systémová Cmax) nízké, s průměrnou hodnotou přibližně 0,02 mikrogramů/ml (rozmezí 0–0,054) během 1 až 3 dnů po intravitreální injekci dávky 2 mg a byly nedetekovatelné dva týdny po dávce téměř u všech pacientů. Při intravitreálním podání každé 4 týdny se aflibercept neakumuluje v plazmě. Průměrná maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu je přibližně 50 až 500krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro inhibici biologické aktivity systémového VEGF o 50 % u zvířecích modelů, u kterých byly pozorovány změny krevního tlaku, kdy hladiny cirkulujícího volného afliberceptu dosáhly přibližně 10 mikrogramů/ml a vrátily se k výchozím hodnotám, když hladina poklesla pod přibližně 1 mikrogram/ml. Odhaduje se, že po intravitreálním podání dávky 2 mg je maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu u pacientů více než 100krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro polovinu maximální vazby na systémový VEGF (2,91 mikrogramů/ml) ve studii u zdravých dobrovolníků. Systémové farmakodynamické účinky, jako jsou změny krevního tlaku, jsou proto nepravděpodobné. Ve farmakokinetických podstudiích u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV byly průměrné Cmax volného afliberceptu v plazmě podobné hodnotám v rozmezí 0,03 až 0,05 mikrogramů/ml a individuálním hodnotám nepřesahujícím 0,14 mikrogramů/ml. Poté plazmatické koncentrace volného afliberceptu všeobecně klesly v jednom týdnu pod úroveň nebo blízko hodnotě dolního limitu kvantifikace; nedetekovatelné koncentrace byly dosaženy před dalším podáním po 4 týdnech u všech pacientů. Eliminace Protože aflibercept je léčivý přípravek na bázi proteinu, nebyly provedeny žádné studie hodnotící metabolismus. Volný aflibercept se váže na VEGF za tvorby stabilního a inertního komplexu. Jako u jiných velkých proteinů se očekává, že jak volný, tak vázaný aflibercept budou eliminovány proteolytickým katabolismem. Porucha funkce ledvin S afliberceptem nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Farmakokinetická analýza pacientů ve studii VIEW2, z nichž 40 % mělo poruchu funkce ledvin (24 % lehkou, 15 % středně těžkou a 1 % těžkou), neodhalila po intravitreálním podání každých 4 nebo 8 týdnů žádné rozdíly s ohledem na plazmatické koncentrace účinné látky. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s CRVO ve studii GALILEO, u pacientů s DME ve studii VIVIDDME a u pacientů s myopickou CNV ve studii MYRROR. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích toxicity po opakovaném podávání byly pozorovány pouze při systémových expozicích významně přesahujících maximální expozici u člověka po intravitreálním podání zamýšlené klinické dávky, což svědčí o malém významu pro klinické použití.

Při systémové expozici přesahující maximální expozici u člověka byly pozorovány eroze a ulcerace respiračního epitelu nosních průduchů u opic léčených afliberceptem aplikovaným intravitreálně. Systémová expozice založená na Cmax a AUC pro volný aflibercept byla asi 200krát, respektive 700krát vyšší při srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg. Při dávce, kdy ještě nebylo možné pozorovat nežádoucí účinek látky (No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)), 0,5 mg/oko u opic byla systémová expozice 42krát vyšší na základě Cmax a 56krát vyšší na základě AUC. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící mutagenní nebo karcinogenní potenciál afliberceptu. Účinek afliberceptu na intrauterinní vývoj byl prokázán ve studiích embryo-fetálního vývoje u březích samic králíků při intravenózním podání (3 až 60 mg/kg) a rovněž při subkutánním podání (0,1 až 1 mg/kg). Hodnota NOAEL pro matku byla 3 mg/kg nebo 1 mg/kg, v uvedeném pořadí. Vývojová NOAEL nebyla identifikována. Při dávce 0,1 mg/kg byly systémové expozice na základě Cmax a kumulativní AUC pro volný aflibercept přibližně 17krát, respektive 10krát vyšší ve srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg. Účinky na mužskou a ženskou fertilitu byly hodnoceny v rámci 6měsíční studie u opic při intravenózním podání afliberceptu v dávkách od 3 do 30 mg/kg. Chybějící nebo nepravidelná menstruace spojená se změnami hladin ženských pohlavních hormonů a změny morfologie a motility spermií byly pozorovány při všech úrovních dávek. Na základě Cmax a AUC pro volný aflibercept pozorovanými při aplikaci intravenózní dávky 3 mg/kg byly systémové expozice asi 4900krát, respektive 1500krát vyšší než expozice pozorované u člověka po dávce 2 mg aplikované intravitreálně. Všechny změny byly reverzibilní. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Trihydrát natrium-acetátu Ledová kyselina octová Sacharóza Chlorid sodný Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neotevřená injekční lahvička může být uchovávána mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 24 hodin. Po otevření injekční lahvičky pokračujte za dodržení aseptických podmínek. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Jedno balení obsahuje injekční lahvičku ze skla třídy I s nominálním plnicím objemem 278 mikrolitrů 62

roztoku pro intravitreální injekci se zátkou z elastomerní pryže a hliníkovým uzávěrem a jehlu 18 G s filtrem. Jedna injekční lahvička poskytuje využitelné množství k dodání jednorázové dávky 50 mikrolitrů obsahujících 2 mg afliberceptu. Velikost balení: 1 injekční lahvička + 1 jehla s filtrem. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvička je pouze na jedno použití u jednoho oka. Injekční lahvička obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován. Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny jakékoli cizorodé částice a/nebo zabarvení, případně není změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, léčivý přípravek zlikvidujte. Jehla s filtrem: Tupá plnicí jehla (Blunt fill Needle) s filtrem, není určena k injekci do kůže. Tupou plnicí jehlu (Blunt fill Needle) s filtrem nesterilizujte v autoklávu. Jehla s filtrem není pyrogenní. Nepoužívejte ji, pokud je její obal poškozený. Tupou plnicí jehlu (Blunt fill Needle) s filtrem vyhoďte do schválené sběrné nádoby pro ostrý odpad. Upozornění: Opakované použití jehly s filtrem může vést k infekci nebo k jinému onemocnění/poranění. K intravitreální injekci má být použita injekční jehla 30 G x ½ palce. 1. Sejměte plastové víčko a dezinfikujte vnější část pryžové zátky injekční lahvičky.

2. Nasaďte jehlu 18 G s filtrem o velikosti 5 mikronů dodávanou v balení k sterilní 1ml stříkačce Luer-lock.

3. Zasuňte jehlu s filtrem do středu zátky injekční lahvičky tak, aby byla jehla zasunuta do injekční lahvičky celá a hrotem se dotýkala dna nebo okraje dna injekční lahvičky. 4. Za použití aseptické techniky natáhněte celý obsah injekční lahvičky s přípravkem Vgenfli do stříkačky a držte přitom injekční lahvičku ve svislé poloze mírně nakloněnou pro usnadnění úplného nasátí. Abyste zabránil(a) natáhnutí vzduchu, zajistěte, aby byl zkosený hrot jehly s filtrem ponořen v tekutině. Během plnění stříkačky udržujte injekční lahvičku nakloněnou tak, aby byl zkosený hrot jehly ponořený v tekutině.

5. Ujistěte se, že píst stříkačky je při vyprazdňování injekční lahvičky vytažen dostatečně daleko tak, aby jehla s filtrem byla zcela vyprázdněna. 6. Sejměte jehlu s filtrem ze stříkačky a správně ji zlikvidujte. Poznámka: Jehla s filtrem není určena pro intravitreální injekci. 7. Při dodržení aseptické techniky pevně nasaďte otáčením injekční jehlu 30 G x ½ palce na Luer-lock hrot stříkačky.

8. Držte stříkačku s jehlou směřující nahoru a zkontrolujte, zda v ní nejsou bubliny. Pokud jsou tam bubliny, jemně poklepejte na stříkačku prstem, až se bubliny dostanou do horní části.

9. Odstraňte všechny bubliny a vytlačte přebytečný léčivý přípravek pomalým stlačením pístu tak, že plochý okraj pístu bude zarovnán se značkou, která označuje 0,05 ml na stříkačce.

10. Injekční lahvička je pouze k jednorázovému použití. Extrakce více dávek z jedné injekční lahvičky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański Polsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/25/1961/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu