Ultomiris 300 mg/3 ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrát pro infuzní roztok Ultomiris 1 100 mg/11 ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Přípravek Ultomiris obsahuje ravulizumab, produkovaný technologií rekombinantní DNA na buněčné kultuře z vaječníků křečíka čínského (Chinese hamster ovary, CHO). Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička o objemu 3 ml obsahuje 300 mg (100 mg/ml) ravulizumabu. Po naředění je výsledná koncentrace roztoku připraveného k infuzi 50 mg/ml. Pomocná látka / pomocné látky se známým účinkem: Sodík (4,6 mg v jedné injekční lahvičce o objemu 3 ml), polysorbát 80 (1,5 mg v jedné injekční lahvičce) Ultomiris 1 100 mg/11 ml koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička o objemu 11 ml obsahuje 1 100 mg (100 mg/ml) ravulizumabu. Po naředění je výsledná koncentrace roztoku připraveného k infuzi 50 mg/ml. Pomocná látka / pomocné látky se známým účinkem: Sodík (16,8 mg v jedné injekční lahvičce o objemu 11 ml), polysorbát 80 (5,5 mg v jedné injekční lahvičce) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát) Průhledný, čirý až nažloutlý roztok, pH 7,4, s osmolalitou přibližně 250 – 350 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Paroxysmální noční hemoglobinurie (paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH) Přípravek Ultomiris je indikován k léčbě dospělých pacientů a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 10 kg nebo vyšší s PNH: u pacientů s hemolýzou s klinickým příznakem (klinickými příznaky) svědčícím (svědčícími) o vysoké aktivitě onemocnění. u pacientů, kteří jsou klinicky stabilní nejméně po dobu posledních 6 měsíců léčby ekulizumabem. Atypický hemolyticko-uremický syndrom (atypical haemolytic uremic syndrome, aHUS) Přípravek Ultomiris je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 10 kg nebo vyšší s aHUS, kteří doposud nebyli léčeni inhibitory komplementu nebo jim byl podáván ekulizumab nejméně po dobu 3 měsíců a byla u nich prokázaná odpověď na ekulizumab. 2

Generalizovaná myasthenia gravis (generalized myasthenia gravis, gMG) Přípravek Ultomiris je, jako přídatná terapie ke standardní terapii, indikován k léčbě dospělých pacientů s gMG, kteří vykazují pozitivitu na protilátky proti acetylcholinovému receptoru (AChR). Neuromyelitis optica a poruchy jejího širšího spektra (neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) Přípravek Ultomiris je indikován k léčbě dospělých pacientů s NMOSD, kteří jsou pozitivní na přítomnost protilátek proti akvaporinu-4 (AQP4) (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Ravulizumab musí být podáván zdravotnickým pracovníkem a pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů s hematologickými poruchami, poruchami ledvin, neuromuskulárními nebo zánětlivými neurologickými poruchami. Domácí infuze může být zvážena u pacientů, kteří infuze v ambulanci dobře snášeli. Rozhodnutí o podávání domácích infuzí u pacienta má být učiněno po posouzení a doporučení ošetřujícího lékaře. Domácí infuze musí provádět kvalifikovaný zdravotnický pracovník. Dávkování Dospělí pacienti s PNH, aHUS, gMG nebo NMOSD Doporučený režim dávkování sestává z nasycovací dávky a následných udržovacích dávek, podávaných intravenózní infuzí. Velikost podávaných dávek vychází z tělesné hmotnosti pacienta, jak je uvedeno v tabulce 1. U dospělých pacientů (ve věku ≥ 18 let) se mají udržovací dávky podávat jednou za 8 týdnů, počínaje 2 týdny po podání nasycovací dávky. Toleruje se příležitostná změna schématu dávkování o ± 7 dní od plánovaného dne infuze (s výjimkou první udržovací dávky ravulizumabu), ale následná dávka se má podat podle původního schématu. Tabulka 1:

Režim dávkování ravulizumabu založený na tělesné hmotnosti pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností 40 kg a vyšší

Rozmezí tělesné Nasycovací dávka (mg) Udržovací dávka (mg)* hmotnosti (kg) 2 400 3 000 ≥ 40 až < 60 2 700 3 300 ≥ 60 až < 100 3 000 3 600 ≥ 100 *První udržovací dávka se podává 2 týdny po podání nasycovací dávky.

Interval dávkování každých 8 týdnů každých 8 týdnů každých 8 týdnů

Pokyny pro zahájení léčby u pacientů, kteří doposud nebyli léčeni inhibitory komplementu nebo kteří přecházejí z léčby ekulizumabem, jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2:

Pokyny pro zahájení léčby ravulizumabem

Populace

Nasycovací dávka podávaného ravulizumabu založená na tělesné hmotnosti

Čas podání první udržovací dávky podávaného ravulizumabu založené na tělesné hmotnosti

Aktuálně bez léčby ravulizumabem nebo ekulizumabem

Na začátku léčby

2 týdny po podání nasycovací dávky ravulizumabu

Aktuálně probíhá léčba ekulizumabem

V čase další plánované dávky ekulizumabu

2 týdny po podání nasycovací dávky ravulizumabu

Pediatričtí pacienti s PNH nebo aHUS Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností ≥ 40 kg Tito pacienti mají být léčeni v souladu s doporučeným dávkováním pro dospělé pacienty (viz tabulka 1). Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností ≥ 10 kg až < 40 kg Dávkování založené na tělesné hmotnosti a intervaly dávkování u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 10 kg až < 40 kg jsou uvedeny v tabulce 3. U pacientů přecházejících z ekulizumabu na ravulizumab má být nasycovací dávka ravulizumabu podána 2 týdny po poslední infuzi ekulizumabu a poté se podávají udržovací dávky podle dávkovacího režimu založeného na tělesné hmotnosti uvedeného v tabulce 3, počínaje 2 týdny po podání nasycovací dávky. Tabulka 3:

Režim dávkování ravulizumabu založený na tělesné hmotnosti pro pediatrické pacienty s PNH nebo aHUS s tělesnou hmotností nižší než 40 kg

Rozmezí tělesné Nasycovací dávka (mg) Udržovací dávka (mg)* hmotnosti (kg) ≥ 10 až < 20 600 600 ≥ 20 až < 30 900 2 100 ≥ 30 až < 40 1 200 2 700 *První udržovací dávka se podává 2 týdny po podání nasycovací dávky.

Interval dávkování každé 4 týdny každých 8 týdnů každých 8 týdnů

Ravulizumab nebyl studován u pediatrických pacientů s PNH s tělesnou hmotností nižší než 30 kg. Dávkování ravulizumabu u těchto pacientů je založeno na dávkování použitém u pediatrických pacientů s aHUS na základě farmakokinetických/farmakodynamických (FK/FD) údajů dostupných u pacientů s aHUS a PNH léčených ravulizumabem. PNH je chronické onemocnění a v léčbě ravulizumabem se doporučuje pokračovat po celou dobu života pacienta, pokud není ukončení léčby ravulizumabem klinicky indikováno (viz bod 4.4). V případě aHUS se léčba ravulizumabem za účelem vyřešení projevů trombotické mikroangiopatie (thrombotic microangiopathy, TMA) provádí po dobu minimálně 6 měsíců, po jejímž uplynutí je nutné zvážit délku léčby u každého pacienta zvlášť. Stav pacientů, u nichž je vyšší riziko recidivy TMA, jak je stanoveno poskytovatelem zdravotní péče (nebo jak je klinicky indikováno), může vyžadovat dlouhodobou terapii (viz bod 4.4). U dospělých pacientů s gMG nebo NMOSD byla léčba ravulizumabem zkoumána pouze v režimu dlouhodobého podávání (viz bod 4.4). Ravulizumab nebyl zkoumán u pacientů s gMG třídy V podle klasifikace MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America). Doplňkové podávání po léčbě výměnou plazmy (PE), plazmaferézou (PP) nebo intravenózně podávaným imunoglobulinem (IVIg) Bylo prokázáno, že výměna plazmy (PE), plazmaferéza (PP) a intravenózně podávaný imunoglobulin (IVIg) snižují sérové hladiny ravulizumabu. V případě PE, PP nebo IVIg je nutné podat doplňkovou dávku ravulizumabu (tabulka 4). Tabulka 4:

Doplňková dávka ravulizumabu po PP, PE nebo IVIg

Rozmezí tělesné hmotnosti (kg)

Poslední dávka ravulizumabu (mg)

Doplňková dávka (mg) po každé intervenci PE nebo PP

Doplňková dávka (mg) po dokončení cyklu IVIg

≥ 40 až < 60

Rozmezí tělesné hmotnosti (kg)

Poslední dávka ravulizumabu (mg)

Doplňková dávka (mg) po každé intervenci PE nebo PP

Doplňková dávka (mg) po dokončení cyklu IVIg

2 700 1 500 600 3 300 1 800 3 000 1 500 ≥ 100 600 3 600 1 800 Načasování doplňkové dávky Během 4 hodin po každé Během 4 hodin po ravulizumabu intervenci PE nebo PP dokončení cyklu IVIg Zkratky: IVIg = intravenózně podávaný imunoglobulin, kg = kilogram, PE = výměna plazmy, PP = plazmaferéza ≥ 60 až < 100

Zvláštní populace Starší osoby U pacientů s PNH, aHUS, gMG nebo NMOSD ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávky. Neexistují žádné důkazy, které by naznačovaly, že jsou pro léčbu geriatrické populace nutná jakákoli zvláštní opatření, ačkoli jsou u starších pacientů s PNH, aHUS nebo NMOSD v klinických studiích zkušenosti s ravulizumabem omezené. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost ravulizumabu nebyly u pacientů s poruchou funkce jater studovány; nicméně farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost ravulizumabu u dětí s PNH nebo aHUS s tělesnou hmotností nižší než 10 kg nebyly stanoveny. Momentálně dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8, avšak ohledně dávkování nelze poskytnout žádné doporučení. Bezpečnost a účinnost ravulizumabu u dětí s gMG nebo NMOSD nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Pouze k intravenózní infuzi. Tento léčivý přípravek musí být podáván přes 0,2μm filtr a nesmí se podávat formou intravenózní tlakové infuze (push) nebo bolusové injekce. Po podání přípravku Ultomiris propláchněte celou infuzní linku 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného. Ultomiris koncentrát pro infuzní roztok je ve formě injekčních lahviček 3 ml a 11 ml a musí být před podáním naředěn na výslednou koncentraci 50 mg/ml. Po naředění se přípravek Ultomiris podává intravenózní infuzí pomocí injekční pumpy nebo infuzní pumpy po minimální dobu 0,17 až 1,3 hodiny (10 až 75 minut) v závislosti na tělesné hmotnosti (viz tabulka 5 a tabulka 6 níže).

5. Tabulka 5:

Rychlost podávání dávky přípravku Ultomiris

Rozmezí tělesné hmotnosti (kg)a

Nasycovací dávka (mg)

≥ 10 až < 20b 600 ≥ 20 až < 30b 900 b ≥ 30 až < 40 1 200 ≥ 40 až < 60 2 400 ≥ 60 až < 100 2 700 ≥ 100 3 000 a Tělesná hmotnost v době léčby b Pouze pro indikace PNH a aHUS

Tabulka 6:

≥ 60 až < 100 ≥ 100

b

Udržovací dávka (mg) 600 2 100 2 700 3 000 3 300 3 600

Minimální doba podávání infuze v minutách (hodinách) 45 (0,8) 75 (1,3) 65 (1,1) 55 (0,9) 40 (0,7) 30 (0,5)

Rychlost podávání doplňkových dávek přípravku Ultomiris

Rozmezí tělesné hmotnosti (kg)a ≥ 40 až < 60

a

Minimální doba podávání infuze v minutách (hodinách) 45 (0,8) 35 (0,6) 31 (0,5) 45 (0,8) 35 (0,6) 25 (0,4)

Doplňková dávkab (mg) 600 1 200 1 500 600 1 500 1 800 600 1 500 1 800

Tělesná hmotnost v době léčby Příslušnou doplňkovou dávku ravulizumabu vyberte v tabulce 4

Minimální doba podávání infuze v minutách (hodinách) 15 (0,25) 25 (0,42) 30 (0,5) 12 (0,20) 22 (0,36) 25 (0,42) 10 (0,17) 15 (0,25) 17 (0,28)

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s nevyléčenou infekcí Neisseria meningitidis v době zahájení léčby (viz bod 4.4). Pacienti, kteří nemají platné očkování proti Neisseria meningitidis, pokud nepodstoupí profylaktickou léčbu vhodnými antibiotiky po dobu 2 týdnů po očkování (viz bod 4.4).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Závažná meningokoková infekce Na základě mechanismu účinku ravulizumabu zvyšuje jeho použití náchylnost pacienta k meningokokové infekci/sepsi (Neisseria meningitidis). Může se objevit meningokokové onemocnění vyvolané jakoukoli séroskupinou (viz bod 4.8). Aby se snížilo riziko infekce, musí být všichni pacienti očkováni proti meningokokovým infekcím nejméně 2 týdny před zahájením léčby ravulizumabem, pokud riziko oddálení léčby ravulizumabem nepřevyšuje riziko rozvoje meningokokové infekce. Pacienti, kteří zahájí léčbu ravulizumabem dříve než za 2 týdny po podání meningokokové vakcíny, musí být léčeni vhodnými profylaktickými antibiotiky po dobu 2 týdnů po očkování. Pro účely ochrany proti běžným patogenním meningokokovým séroskupinám se doporučují vakcíny proti všem séroskupinám včetně A, C, Y, W135 a B. Pacienti musí být očkováni a přeočkováni v souladu s aktuálními národními směrnicemi pro vakcinaci. Pokud je pacient převeden z léčby ekulizumabem,

6. musí lékaři ověřit, zda je očkování proti meningokokům aktuální podle platných národních pokynů pro vakcinaci.

Očkování nemusí dostatečně chránit před meningokokovou infekcí. Je nutné vzít v úvahu oficiální pokyny pro náležité použití antibakteriálních látek. U pacientů léčených ravulizumabem a u pacientů léčených jinými inhibitory terminálního komplexu komplementu byly hlášeny případy závažných nebo fatálních meningokokových infekcí/sepsí. Všichni pacienti musí být sledováni s ohledem na časné známky meningokokové infekce a sepse. Pokud je podezření na infekci, musí být pacienti okamžitě vyšetřeni a léčeni vhodnými antibiotiky. Pacienti musí být na tyto známky a příznaky upozorněni a je nezbytné přijmout opatření vedoucí k zajištění okamžité lékařské péče. Lékaři musí pacientům poskytnout Příručku pro pacienty, rodiče a pečovatele a Kartu pacienta. Imunizace Před zahájením léčby ravulizumabem se doporučuje, aby byla u pacientů zahájena imunizace podle současných pokynů pro očkování. Očkování může dále aktivovat komplement. V důsledku toho se mohou u pacientů s onemocněními zprostředkovanými komplementem vyskytovat ve zvýšené míře známky a příznaky základního onemocnění. Proto se u pacientů musí po doporučeném očkování pečlivě sledovat příznaky onemocnění. Pacienti mladší 18 let musí být očkováni proti Haemophilus influenzae a pneumokokovým infekcím a musí přísně dodržovat národní pokyny pro vakcinaci u každé věkové skupiny. Další systémové infekce U pacientů s aktivními systémovými infekcemi je nutné ravulizumab podávat s opatrností. Ravulizumab blokuje aktivaci terminálního komplexu komplementu, proto mohou být pacienti citlivější na infekce způsobené bakteriemi rodu Neisseria a opouzdřenými bakteriemi. Byly hlášeny případy závažných infekcí způsobených bakteriemi rodu Neisseria (jinými než Neisseria meningitidis), včetně diseminované gonokokové infekce. Pacientům je nutné poskytnout informace z příbalové informace, aby se zvýšilo jejich povědomí o možných závažných infekcích a jejich známkách a příznacích. Lékaři mají pacientům poskytnout poradenství týkající se prevence gonorey. Reakce spojené s infuzí Podávání ravulizumabu může vyvolat systémové reakce spojené s infuzí a alergické nebo hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe (viz bod 4.8). Pokud se v případě systémových reakcí spojených s infuzí vyskytnou známky kardiovaskulární nestability nebo respiračního omezení, má se podávání ravulizumabu přerušit a mají se učinit vhodná podpůrná opatření. Ukončení léčby při PNH Pokud pacienti s PNH ukončí léčbu ravulizumabem, musí být pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky závažné intravaskulární hemolýzy, která se projevuje zvýšenou hladinou LDH (laktátdehydrogenázy) spolu s náhlým zmenšením velikosti klonu PNH buněk nebo snížením hladiny hemoglobinu, nebo opětovným objevením příznaků, jako jsou únava, hemoglobinurie, bolest břicha, dušnost (dyspnoe), závažná nežádoucí vaskulární příhoda (zahrnující trombózu), dysfagie nebo erektilní dysfunkce. Jakýkoliv pacient, který ukončí léčbu ravulizumabem, musí být sledován nejméně po dobu 16 týdnů, aby byla zjištěna přítomnost hemolýzy a dalších nežádoucích účinků. Pokud se po

7. ukončení léčby vyskytnou známky a příznaky hemolýzy, včetně zvýšené hladiny LDH, zvažte

opětovné zahájení léčby ravulizumabem. Ukončení léčby při aHUS O ukončení podávání ravulizumabu neexistují žádné konkrétní údaje. V dlouhodobé prospektivní observační studii mělo přerušení léčby inhibitorem komplementu C5 (ekulizumabem) za následek 13,5krát vyšší míru recidivy TMA a prokázal se trend snížení funkce ledvin v porovnání s pacienty, kteří pokračovali v léčbě. Pokud musí pacienti přerušit léčbu ravulizumabem, mají být průběžně pečlivě sledováni ohledně známek a příznaků TMA. Sledování však nemusí být dostatečné s ohledem na předpovídání nebo prevenci závažných komplikací TMA. Komplikace TMA po ukončení léčby lze rozpoznat, pokud je pozorována kterákoli z následujících situací: nejméně 2 z následujících laboratorních výsledků se vyskytly současně: snížení počtu trombocytů o 25 % nebo více ve srovnání s výchozí hodnotou nebo s maximálním počtem trombocytů během léčby ravulizumabem; zvýšení kreatininu v séru o 25 % nebo více ve srovnání s výchozí hodnotou nebo nejnižší hodnotou během léčby ravulizumabem; nebo zvýšení hladiny LDH v séru o 25 % nebo více ve srovnání s výchozí hodnotou nebo nejnižší hodnotou během léčby ravulizumabem (výsledky musí být potvrzeny druhým měřením), nebo se objevil kterýkoli z následujících příznaků TMA: změna duševního stavu nebo záchvaty nebo jiné extrarenální projevy TMA, včetně kardiovaskulárních abnormalit, perikarditidy, gastrointestinálních příznaků / průjmů; nebo trombóza. Pokud se po ukončení léčby ravulizumabem vyskytnou komplikace TMA, má se zvážit opětovné zahájení léčby ravulizumabem počínaje nasycovací a udržovací dávkou (viz bod 4.2). Ukončení léčby při gMG Vzhledem k tomu, že gMG je chronické onemocnění, mají být pacienti profitující z léčby ravulizumabem, kteří léčbu přeruší, sledováni z hlediska příznaků základního onemocnění. Pokud se po přerušení léčby objeví příznaky gMG, zvažte opětovné zahájení léčby ravulizumabem. Ukončení léčby při NMOSD Vzhledem k tomu, že NMOSD je chronické onemocnění, mají být pacienti profitující z léčby ravulizumabem, kteří léčbu přeruší, sledováni z hlediska příznaků recidivy NMOSD. Pokud se po přerušení léčby objeví příznaky recidivy NMOSD, zvažte opětovné zahájení léčby ravulizumabem. Převedení z ekulizumabu na ravulizumab U pacientů s gMG, kteří neodpovídají na léčbu ekulizumabem dle schváleného dávkovacího režimu, se léčba ravulizumabem nedoporučuje. Obsah sodíku Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) obsahuje tento léčivý přípravek při maximální dávce 0,18 g sodíku na 72 ml, což odpovídá 9,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Obsah polysorbátu 80 Tento léčivý přípravek obsahuje 1,5 mg polysorbátu 80 v jedné 3ml injekční lahvičce a 5,5 mg polysorbátu 80 v jedné 11ml injekční lahvičce, což odpovídá 0,53 mg/kg nebo méně při maximální doporučené dávce pro dospělého pacienta a pediatrického pacienta s tělesnou hmotností větší než 10 kg. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Na základě možného inhibičního účinku ravulizumabu na cytotoxicitu rituximabu závislou na komplementu může ravulizumab snižovat očekávané farmakodynamické účinky rituximabu. Dlouhodobá léčba intravenózně podávaným lidským imunoglobulinem (IVIg) může narušit mechanismus recyklace endozomálního neonatálního Fc receptoru (FcRn) monoklonálních protilátek, jako je ravulizumab, a tím snížit sérové koncentrace ravulizumabu. Pokyny pro případ souběžné léčby PE, PP nebo IVIg naleznete v bodě 4.2. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 8 měsíců po ukončení terapie používat účinné metody antikoncepce. Těhotenství Klinické údaje o podávání ravulizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Neklinické studie reprodukční toxicity s ravulizumabem nebyly provedeny (viz bod 5.3). Reprodukční toxikologické studie byly provedeny u myší za použití myší náhradní molekuly BB5.1 a hodnotily vliv blokády C5 na reprodukční systém. V těchto studiích nebyly identifikovány reprodukční toxicity specifické pro testovaný přípravek. O lidském imunoglobulinu G (IgG) je známo, že u člověka prostupuje placentální bariérou, a tak může ravulizumab potenciálně způsobit inhibici terminálního komplexu komplementu ve fetálním oběhu. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). U těhotných žen je možné zvážit použití ravulizumabu po zhodnocení rizik a přínosů. Kojení Není známo, zda se ravulizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Neklinické reprodukční toxikologické studie provedené u myší za použití myší náhradní molekuly BB5.1 neprokázaly žádný nežádoucí účinek na mláďata, který by vyplýval z přijímání mléka léčených samic. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Vzhledem k tomu, že mnoho léčivých přípravků a imunoglobulinů je vylučováno do lidského mateřského mléka, a vzhledem k možnému výskytu závažných nežádoucích účinků u kojených dětí se doporučuje během léčby a po dobu 8 měsíců po terapii ravulizumabem přerušit kojení. Fertilita Specifické neklinické studie fertility s ravulizumabem nebyly provedeny. Neklinické reprodukční toxikologické studie provedené u myší za použití myší náhradní molekuly (BB5.1) neprokázaly žádný nežádoucí účinek na fertilitu léčených samic nebo samců. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ultomiris má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky ravulizumabu jsou bolest hlavy (30,6 %), infekce horních cest dýchacích (21,6 %), nazofaryngitida (20,4 %), průjem (18,7 %), pyrexie (17,7 %), nauzea (15 %), artralgie (14,4 %), bolest zad (13,6 %), únava (13,3 %), bolest břicha (12,3 %), závrať (10,7 %) a infekce močových cest (10,7 %). Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou meningokoková infekce (0,7 %) zahrnující meningokokovou sepsi, meningokokovou meningitidu, meningokokovou encefalitidu a meningokokovou infekci (viz bod 4.4) a diseminovaná gonokoková infekce (0,2 %), zahrnující diseminovanou gonokokovou infekci a gonokokovou infekci. Přehled nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 7 shrnuje nežádoucí účinky pozorované v klinických hodnoceních a v období po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA (system organ class, SOC) a frekvence s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7: Nežádoucí účinky léčivého přípravku pozorované v klinických hodnoceních a v období po uvedení přípravku na trh. Třídy orgánových systémů podle MedDRA Infekce a infestace

Velmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

infekce močových cesta infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) meningokoková infekceb, diseminovaná gonokoková infekcec

Poruchy imunitního hypersenzitivitae anafylaktická reakced systému Poruchy nervového bolest hlavy, závrať systému Gastrointestinální průjem, nauzea, bolest zvracení, dyspepsie poruchy břicha Poruchy kůže a urtikárie, pruritus, podkožní tkáně vyrážka Poruchy svalové a artralgie, bolest zad myalgie, svalový kosterní soustavy a spasmus pojivové tkáně Celkové poruchy pyrexie, únava onemocnění podobné a reakce v místě chřipce, zimnice, aplikace astenie Poranění, otravy reakce spojená a procedurální s infuzí komplikace a Infekce močových cest je skupinový termín, který zahrnuje preferované termíny: infekce močových cest, bakteriální infekce močových cest, enterokokové infekce močových cest a infekce močových cest způsobené bakterií Escherichia. b Meningokoková infekce zahrnuje preferované termíny meningokoková infekce, meningokoková sepse, meningokoková meningitida a meningokoková encefalitida c Diseminovaná gonokoková infekce zahrnuje preferované termíny diseminovaná gonokoková infekce a gonokoková infekce d Odhad z postmarketingových zkušeností 10

Hypersenzitivita je skupinový termín pro preferovaný termín přecitlivělost na léky se související kauzalitou a preferovaný termín hypersenzitivita e

Popis vybraných nežádoucích účinků Meningokoková infekce/sepse/encefalitida Očkování snižuje, ale nevylučuje, riziko meningokokových infekcí. Během léčby ravulizumabem se v klinických hodnoceních objevily případy závažné meningokokové infekce u < 1 % pacientů, ve všech případech se jednalo o dospělé pacienty s PNH nebo NMOSD, kteří byli očkovaní. Další informace týkající se prevence a léčby při podezření na meningokokovou infekci naleznete v bodě 4.4. U pacientů léčených ravulizumabem se meningokokové infekce manifestovaly jako meningokoková sepse nebo meningokoková encefalitida. Pacienti musí být informováni o známkách a příznacích meningokokové infekce a musí být poučeni o nezbytnosti okamžitého vyhledání lékařské péče. Reakce spojené s infuzí V klinických studiích byly reakce související s infuzí časté (≥1 %). Tyto příhody, které byly mírné až středně závažné a přechodné, zahrnovaly bolest zad, bolest břicha, svalové spazmy, pokles krevního tlaku, zvýšení krevního tlaku, ztuhlost, nepříjemné pocity v končetinách, přecitlivělost na lék (alergickou reakci), dysgeuzii (nepříjemnou chuť) a ospalost. Tyto reakce nevyžadovaly přerušení podávání ravulizumabu. Imunogenita Ve studiích u dospělých pacientů s PNH (n = 475), pediatrických pacientů s PNH (n = 13), studiích s aHUS (n = 89), studii s gMG (n =86) a s NMOSD (n = 58) s ravulizumabem byly hlášeny 2 (0,3 %) případy tvorby protilátky proti léku související s léčbou (1 dospělý pacient s PNH a 1 dospělý pacient s aHUS). Tyto protilátky proti léku měly přechodný charakter s nízkou hladinou titru a nekorelovaly s klinickou odpovědí nebo nežádoucími příhodami. Pediatrická populace Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) U pediatrických pacientů s PNH (n = 13, ve věku 9 až 17 let) zařazených do pediatrické studie s PNH (ALXN1210-PNH-304) se bezpečnostní profil jevil podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů s PNH. Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u pediatrických pacientů s PNH byly bolest břicha, nauzea, nazofaryngitida a bolest hlavy, které se vyskytly u 3 pacientů (23,1 %). Atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) U pediatrických pacientů s prokázaným aHUS (n = 34, ve věku od 10 měsíců do méně než 18 let) zahrnutých do studie ALXN1210-aHUS-312 se bezpečnostní profil ravulizumabu jevil podobný profilu pozorovanému u dospělých pacientů s prokázaným aHUS. Bezpečnostní profily u dětí v různých podskupinách rozdělených podle věku se zdají podobné. Údaje o bezpečnosti u pacientů ve věku do 2 let byly získány pouze od čtyř pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky(> 20 %) hlášenými u pediatrických pacientů byly pyrexie, zvracení, průjem, bolest hlavy, nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích a bolest břicha. Generalizovaná myasthenia gravis (gMG) Ravulizumab nebyl u pediatrických pacientů s gMG zkoumán. Neuromyelitis optica a poruchy jejího širšího spektra (NMOSD) Ravulizumab nebyl u pediatrických pacientů s NMOSD zkoumán.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Pokud dojde k předávkování, je nutné okamžitě přerušit infuzi, pečlivě pacienty sledovat z hlediska výskytu známek a příznaků nežádoucích účinků a zahájit vhodnou symptomatickou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ02 Mechanismus účinku Ravulizumab je monoklonální protilátka IgG2/4K, která se specificky váže na C5 protein komplementu, čímž inhibuje jeho štěpení na C5a (prozánětlivý anafylatoxin) a C5b (iniciační podjednotku membranolytického komplexu [MAC nebo C5b-9]) a zabraňuje tvorbě C5b-9. Ravulizumab chrání časné složky aktivace komplementu, které jsou nezbytné pro opsonizaci mikroorganismů a clearance imunitních komplexů. Farmakodynamické účinky Ve studiích fáze 3 byla po léčbě ravulizumabem u dospělých a pediatrických pacientů dosud neléčených inhibitory komplementu i u pacientů s PNH dříve léčených ekulizumabem na konci první infuze pozorována okamžitá, úplná a trvalá inhibice volného sérového C5 (koncentrace < 0,5 μg/ml), která přetrvala u všech pacientů po dobu celých 26 týdnů léčby. Okamžitá a úplná inhibice volného sérového C5 byla také pozorována u dospělých a pediatrických pacientů s aHUS, dospělých pacientů s gMG a dospělých pacientů s NMOSD na konci první infuze a v průběhu období primární léčby. Rozsah a trvání farmakodynamické odpovědi u pacientů s PNH, aHUS, gMG nebo NMOSD byly závislé na expozici ravulizumabu. Hladina volného sérového C5 nižší než 0,5 μg/ml korelovala s maximální kontrolou intravaskulární hemolýzy a úplnou inhibicí terminálního komplexu komplementu. Při gMG vede aktivace terminálního komplementu k ukládání MAC v neuromuskulárních spojeních a ke zhoršení neuromuskulárního přenosu. U NMOSD vede aktivace terminálního komplementu k tvorbě MAC a zánětu závislému na C5a, nekróze astrocytů a poškození okolních gliových buněk a neuronů. Klinická účinnost a bezpečnost Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) Bezpečnost a účinnost ravulizumabu u dospělých pacientů s PNH byly hodnoceny ve dvou otevřených, randomizovaných, léčivou látkou kontrolovaných hodnoceních fáze 3:

studie bez předchozí léčby inhibitory komplementu u dospělých pacientů s PNH, kteří nebyli dříve léčeni inhibitory komplementu,

studie s předchozí léčbou ekulizumabem u dospělých pacientů s PNH, kteří byli klinicky stabilní po nejméně 6 měsících předchozí léčby ekulizumabem. Ravulizumab byl podáván v souladu s doporučeným dávkováním popsaným v bodě 4.2 (4 infuze ravulizumabu během 26 týdnů), zatímco ekulizumab byl podáván podle schváleného dávkovacího režimu ekulizumabu, 600 mg každý týden po dobu prvních 4 týdnů a pak 900 mg každé 2 týdny (15 infuzí během 26 týdnů). 12

Pacienti byli očkováni proti meningokokové infekci před zahájením léčby nebo v době zahájení léčby ravulizumabem nebo ekulizumabem nebo byli profylakticky léčeni vhodnými antibiotiky po dobu 2 týdnů po očkování. Ani v jedné z uvedených studií fáze 3 nebyly mezi skupinami léčenými ravulizumabem a ekulizumabem zaznamenány žádné významné rozdíly v demografických nebo výchozích charakteristikách. Dvanáctiměsíční anamnéza týkající se transfuzí byla u skupin léčených ravulizumabem a ekulizumabem podobná v každé ze studií fáze 3. Studie u dospělých pacientů s PNH dříve neléčených inhibitory komplementu (ALXN1210-PNH-301) Studie bez předchozí léčby inhibitory komplementu byla multicentrická, otevřená, randomizovaná, léčivou látkou kontrolovaná studie fáze 3 trvající 26 týdnů, provedená u 246 pacientů, kteří před vstupem do studie nebyli léčeni inhibitory komplementu a po ní následovalo dlouhodobé období prodloužení, ve kterém byl všem pacientům podáván ravulizumab. Pacienti vhodní k zařazení do tohoto hodnocení museli vykazovat vysokou aktivitu onemocnění definovanou jako hladina LDH ≥ 1,5 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN) při screeningu spolu s přítomností 1 nebo více následujících známek nebo příznaků v souvislosti s PNH během 3 měsíců od screeningu: únava, hemoglobinurie, bolest břicha, dušnost (dyspnoe), anemie (hemoglobin < 10 g/dl), závažná nežádoucí vaskulární příhoda v anamnéze (zahrnující trombózu), dysfagie nebo erektilní dysfunkce; nebo transfuze koncentrátu červených krvinek (packed red blood cell, pRBC) z důvodu PNH v anamnéze. Více než 80 % pacientů v obou léčebných skupinách mělo v průběhu 12 měsíců před vstupem do studie v anamnéze transfuzi. Většina populace ve studii bez předchozí léčby inhibitory komplementu byla na počátku léčby vysoce hemolytická; 86,2 % pacientů zařazených do studie vykazovalo zvýšenou hladinu LDH ≥ 3 × ULN, což je v případě PNH přímý způsob stanovení intravaskulární hemolýzy. Tabulka 8 uvádí výchozí charakteristiky pacientů s PNH zařazených do studie bez předchozí léčby inhibitory komplementu, bez zjevných klinicky významných rozdílů pozorovaných mezi léčebnými skupinami. Tabulka 8:

Výchozí charakteristiky ve studii bez předchozí léčby inhibitory komplementu. Parametr

Věk (roky) v době diagnózy PNH Věk (roky) v době první infuze ve studii Pohlaví (n, %) Hladiny LDH před léčbou Počet pacientů s transfuzí koncentrátu červených krvinek (pRBC) během 12 měsíců před první dávkou Jednotky pRBC podané v transfuzi během 12 měsíců před první dávkou Celková velikost klonu PNH erytrocytu Celková velikost klonu PNH granulocytu

Průměr (SD) Medián Min., max. Průměr (SD) Medián Min., max. Muži Ženy Průměr (SD) Medián n (%)

Ravulizumab (n = 125) 37,9 (14,90) 34,0 15; 81 44,8 (15,16) 43,0 18; 83 65 (52,0) 60 (48,0) 1 633,5 (778,75) 1 513,5 103 (82,4)

Ekulizumab (n = 121) 39,6 (16,65) 36,5 13; 82 46,2 (16,24) 45,0 18; 86 69 (57,0) 52 (43,0) 1 578,3 (727,06) 1 445,0 100 (82,6)

Celkem Průměr (SD) Medián Medián

925 9,0 (7,74) 6,0 33,6

861 8,6 (7,90) 6,0 34,2

93,8

92,4

Statistika

Medián

Parametr

Ravulizumab (n = 125) 121 (96,8)

Statistika

Ekulizumab (n = 121) 120 (99,2)

Pacienti s jakýmkoli onemocněním n (%) v souvislosti s PNHa před podepsáním informovaného souhlasu Anemie 103 (82,4) 105 (86,8) Hematurie nebo hemoglobinurie 81 (64,8) 75 (62,0) Aplastická anemie 41 (32,8) 38 (31,4) Selhání ledvin 19 (15,2) 11 (9,1) Myelodysplastický syndrom 7 (5,6) 6 (5,0) Komplikace v těhotenství 3 (2,4) 4 (3,3) Ostatníb 27 (21,6) 13 (10,7) a Na základě lékařské anamnézy. b "Ostatní", jak je uvedeno ve formuláři pro případovou zprávu, zahrnuje trombocytopenii, chronické onemocnění ledvin a pancytopenii, stejně jako řadu dalších onemocnění.

Koprimárními cílovými parametry bylo nepodání transfuze a stav hemolýzy stanovený přímo jako normalizace hladin LDH (hladiny LDH ≤ 1 × ULN; ULN pro LDH je 246 U/l). Mezi klíčové sekundární cílové parametry byly zahrnuty procentuální změna hladin LDH oproti výchozí hodnotě, změna v kvalitě života (podle stupnice FACIT-Fatigue), podíl pacientů, u kterých opětovně propukla hemolýza, a podíl pacientů se stabilizovanou hladinou hemoglobinu. Ravulizumab byl ve srovnání s ekulizumabem noninferiorní pro oba koprimární cílové parametry, nepodání transfuze pRBC podle pokynů specifikovaných protokolem a normalizace LDH od 29. dne do 183. dne, a pro všechny 4 klíčové sekundární cílové parametry (obrázek 1). Obrázek 1:

Analýza koprimárních a sekundárních cílových parametrů - úplný analyzovaný soubor (studie bez předchozí léčby inhibitory komplementu)

Nepodání transfuze (%)

Ravulizumab (n = 125)

Ekulizumab (n = 121)

Rozdíl (95% CI)

73,6

66,1

6,8 (-4,7; 18,1)

Poměr šancí (95% CI)

Normalizace hladin LDH (Poměr šancí)

53,6

49,4

1,19 (0,80; 1,77)

Rozdíl (95% CI) Změna hladiny LDH oproti výchozí hodnotě (%)

-76,8

-76,0

0,8 (-3,6; 5,2)

Změna skóre FACIT-Fatigue

7,1

6,4

0,7 (-1,2; 2,6)

Propuknutí hemolýzy (%)

4,0

10,7

6,7 (-0,2; 14,2)

Stabilizace hladiny hemoglobinu (%)

68,0

64,5

2,9 (-8,8; 14,6)

Lépe hodnocen ekulizumab

Lépe hodnocen ravulizumab

Poznámka: Černý trojúhelník označuje hranici noninferiority a šedá tečka označuje bodový odhad. Poznámka: LDH = laktátdehydrogenáza, CI = interval spolehlivosti (confidence interval); FACIT = funkční hodnocení léčby chronického onemocnění (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy).

Závěrečná analýza účinnosti ve studii zahrnovala všechny pacienty, kteří kdy byli léčeni ravulizumabem (n = 244), s mediánem délky léčby 1 423 dní. Závěrečná analýza potvrdila, že odpovědi na léčbu ravulizumabem pozorované během období primárního hodnocení byly udrženy po celou dobu trvání studie. Studie u dospělých pacientů s PNH dříve léčených ekulizumabem (ALXN1210-PNH-302) Studie s předchozí léčbou ekulizumabem byla multicentrická, otevřená, randomizovaná, léčivou látkou kontrolovaná studie fáze 3 trvající 26 týdnů provedená u 195 pacientů s PNH, kteří byli 14

klinicky stabilní (LDH ≤ 1,5 × ULN) po léčbě ekulizumabem trvající nejméně po dobu 6 předchozích měsíců a po ní následovalo dlouhodobé období prodloužení, ve kterém byl všem pacientům podáván ravulizumab. Lékařská anamnéza PNH byla u skupin léčených ravulizumabem a ekulizumabem podobná. Dvanáctiměsíční anamnéza týkající se transfuzí byla u skupin léčených ravulizumabem a ekulizumabem podobná a více než 87 % pacientům v obou léčebných skupinách nebyla v průběhu 12 měsíců před vstupem do studie podána transfuze. Průměrná celková velikost klonu PNH erytrocytu byla 60,05 %, průměrná celková velikost klonu PNH granulocytu byla 83,30 % a průměrná celková velikost klonu PNH monocytu byla 85,86 %. Tabulka 9 uvádí počáteční charakteristiky pacientů s PNH zařazených do studie s předchozí léčbou ekulizumabem, bez zjevných klinicky významných rozdílů pozorovaných mezi léčebnými skupinami. Tabulka 9:

Počáteční charakteristiky ve studii s předchozí léčbou ekulizumabem. Parametr

Statistika

Věk (roky) v době diagnózy PNH

Průměr (SD) Medián Min., max. Průměr (SD) Medián Min., max. Muži Ženy Průměr (SD) Medián n (%)

Věk (roky) v době první infuze ve studii Pohlaví (n, %) Hladiny LDH před léčbou

Ravulizumab (n = 97) 34,1 (14,41) 32,0 6; 73 46,6 (14,41) 45,0 18; 79 50 (51,5) 47 (48,5) 228,0 (48,71) 224,0 13 (13,4)

Ekulizumab (n = 98) 36,8 (14,14) 35,0 11; 74 48,8 (13,97) 49,0 23; 77 48 (49,0) 50 (51,0) 235,2 (49,71) 234,0 12 (12,2)

Počet pacientů s transfuzí pRBC / plné krve během 12 měsíců před první dávkou Jednotky pRBC / plné krve podané Celkem 103 50 v transfuzi během 12 měsíců před Průměr (SD) 7,9 (8,78) 4,2 (3,83) první dávkou Medián 4,0 2,5 Pacienti s jakýmkoli onemocněním n (%) 90 (92,8) 96 (98,0) v souvislosti s PNHa před podepsáním informovaného souhlasu Anemie 64 (66,0) 67 (68,4) Hematurie nebo hemoglobinurie 47 (48,5) 48 (49,0) Aplastická anemie 34 (35,1) 39 (39,8) Selhání ledvin 11 (11,3) 7 (7,1) Myelodysplastický syndrom 3 (3,1) 6 (6,1) Komplikace v těhotenství 4 (4,1) 9 (9,2) Ostatníb 14 (14,4) 14 (14,3) a Na základě lékařské anamnézy. b Kategorie "Ostatní" zahrnuje neutropenii, renální dysfunkci a trombopenii, stejně jako řadu dalších onemocnění.

Primárním cílovým parametrem byla hemolýza stanovená jako změna hodnoty LDH od počátku studie v procentech. Mezi sekundární cílové parametry byly zahrnuty podíl pacientů, u kterých opětovně propukla hemolýza, kvalita života (podle stupnice FACIT-Fatigue), nepodání transfuze (TA) a podíl pacientů se stabilizovanou hladinou hemoglobinu. Ravulizumab byl ve srovnání s ekulizumabem noninferiorní pro primární cílový parametr, změnu hodnoty LDH od počátku studie do 183. dne v procentech, a pro všechny 4 klíčové sekundární cílové parametry (obrázek 2).

Obrázek 2: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů – úplný analyzovaný soubor (studie s předchozí léčbou ekulizumabem) Ravulizumab (n = 97)

Ekulizumab (n = 98)

Rozdíl (95% CI)

Změna hladiny LDH od počátku studie (%)

-0,8

8,4

9,2 (-0,4; 18,8)

Propuknutí hemolýzy (%)

5,1

5,1 (-8,9; 19,0)

Změna skóre FACIT-Fatigue

2,0

0,5

1,5 (-0,2; 3,2)

Nepodání transfuze (%)

87,6

82,7

5,5 (-4,3; 15,7)

Stabilizace hladiny hemoglobinu (%)

76,3

75,5

1,4 (-10,4; 13,3)

Lépe hodnocen ekulizumab

Lépe hodnocen ravulizumab

Poznámka: Černý trojúhelník označuje hranici noninferiority a šedá tečka označuje bodový odhad. Poznámka: LDH = laktátdehydrogenáza, CI = interval spolehlivosti (confidence interval).

Do závěrečné analýzy účinnosti studie byli zahrnuti všichni pacienti, kteří byli někdy léčeni ravulizumabem (n = 192), a medián doby jejich léčby činil 968 dní. Závěrečná analýza potvrdila, že odpovědi na léčbu ravulizumabem pozorované během období primárního hodnocení se udržely po celou dobu trvání studie. Atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) Studie u dospělých pacientů s aHUS (ALXN1210-aHUS-311) Studie u dospělých byla multicentrická studie fáze 3 s jednou skupinou provedená u pacientů se zdokumentovaným aHUS, kteří před vstupem do studie nepodstoupili léčbu inhibitorem komplementu a vykazovali známky trombotické mikroangiopatie (TMA). Studie se skládala z počátečního hodnotícího období trvajícího 26 týdnů a pacienti mohli vstoupit do prodlouženého období studie na dobu až 4,5 roku. Do studie bylo celkem zařazeno 58 pacientů se zdokumentovaným aHUS. Kritéria pro zařazení vyloučila pacienty s TMA z důvodu deficitu disintegrinu a metaloproteinázy s motivem trombospondinu typu 1, členu 13 (ADAMTS13), nebo hemolyticko-uremickým syndromem souvisejícím se shiga toxinem Escherichia coli (STEC-HUS), a genetickou vadou v metabolismu kobalaminu C. Dva pacienti byli vyloučeni z kompletního analyzovaného souboru kvůli potvrzené diagnóze STEC-HUS. Devadesát tři procent pacientů mělo na počátku studie extrarenální známky (kardiovaskulární, plicní, v centrálním nervovém systému, gastrointestinální, kožní, na kosterní svalovině) nebo příznaky aHUS. V tabulce 10 jsou uvedeny demografické údaje a výchozí parametry u 56 dospělých pacientů zařazených do studie ALXN1210-aHUS-311, kteří tvořili kompletní analyzovaný soubor.

Tabulka 10:

Výchozí parametry ve studii u dospělých

Parametr

Statistika

Věk (roky) v době první infuze

Průměr (SD) Min., max.

Pohlaví Muži Rasaa Asijská Europoidní Není známo/jiná Transplantace v anamnéze Počet trombocytů v krvi(109/l)

n (%) n (%)

Ravulizumab (n = 56) 42,2 (14,98) 19,5; 76,6 19 (33,9) 15 (26,8) 29 (51,8) 12 (21,4) 8 (14,3) 56 95,25 (18; 473) 56 85,00 (60,5; 140) 56 508,00 (229,5; 3 249) 55 10,00 (4; 80) 29 (51,8) 8 (14,3)

n (%) n Medián (min.,max.) Hladina hemoglobinu v krvi (g/l) n Medián (min.,max.) Hladina LDH v séru (U/l) n Medián (min.,max.) eGFR (ml/min/1,73 m2) n Medián (min.,max.) Pacienti podstupující dialýzu n (%) Pacienti po porodu n (%) Poznámka: Procenta vycházejí z celkového počtu pacientů. Zkratky: eGFR = odhadovaná glomerulární filtrace; LDH = laktátdehydrogenáza; max. = maximum; min. = minimum

Primárním cílovým parametrem byla kompletní odpověď TMA během počátečního hodnotícího období trvajícího 26 týdnů, což dokládá normalizace hematologických parametrů (počet trombocytů ≥ 150 ×109/l a hladina LDH ≤ 246 U/l) a ≥ 25% zlepšení hladiny kreatininu v séru oproti výchozí hodnotě. Pacienti museli splňovat všechna kritéria kompletní odpovědi TMA při 2 samostatných hodnoceních provedených s odstupem nejméně 4 týdnů (28 dní) a při každém měření mezi nimi. Kompletní odpověď TMA byla pozorována u 30 z 56 pacientů (53,6 %) během počátečního hodnotícího období trvajícího 26 týdnů, jak je uvedeno v tabulce 11. Tabulka 11: Kompletní odpověď TMA a analýza složek kompletní odpovědi TMA pro počáteční hodnotící období trvající 26 týdnů (ALXN1210-aHUS-311) Celkem

n 30

Respondér Poměr (95% CI)a 0,536 (0,396; 0,675)

Kompletní odpověď TMA 56 Složky kompletní odpovědi TMA Normalizace počtu trombocytů 56 47 0,839 (0,734; 0,944) Normalizace hladiny LDH 56 43 0,768 (0,648; 0,887) ≥ 25% zlepšení hladiny kreatininu 56 33 0,589 (0,452; 0,727) v séru oproti výchozí hodnotě Normalizace hematologických 56 41 0,732 (0,607; 0,857) parametrů a 95% CI pro poměr byly založeny na asymptotické gaussovské aproximační metodě s korekcí kontinuity. Zkratky: CI = interval spolehlivosti (confidence interval); LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická mikroangiopatie.

Kompletní odpověď TMA byla pozorována u dalších šesti pacientů během prodlouženého období 169., 302., 401., 407., 1247. a 1359. den, což mělo do konce studie za následek celkovou kompletní odpověď TMA u 36 z 56 pacientů (64,3 %; 95% CI: 50,8 %; 77,7 %). U jednotlivých složek se odpověď zvýšila na 48 (85,7 %; 95% CI: 75,7 %; 95,8 %) pacientů s normalizací počtu trombocytů, 49 (87,5 %; 95% CI: 77,9 %; 97,1 %) pacientů s normalizací hladiny LDH a 37 (66,1 %; 95% CI: 52,8 %; 79,4 %) pacientů se zlepšením funkce ledvin.

Medián doby do kompletní odpovědi TMA byl 86 dní (7 až 1 359 dní). Po zahájení podávání ravulizumabu bylo pozorováno rychlé zvýšení průměrného počtu trombocytů, jejichž počet se zvýšil z výchozí hodnoty 118,52 × 109/l na 243,54 × 109 / l v 8. dni a setrval nad 227 × 109/l při všech následných návštěvách v počátečním hodnotícím období (26 týdnů). Obdobně se během prvních 2 měsíců léčby snížila průměrná hodnota LDH oproti výchozí hodnotě a setrvala takto během počátečního hodnotícího období (26 týdnů). Více než dvě třetiny populace pacientů, kteří byli většinou ve 4. nebo 5. stupni chronického onemocnění ledvin (chronic kidney disease, CKD) ve výchozím stavu, se zlepšilo o 1 nebo více stupňů CKD do 743. dne studie. Zlepšení funkce ledvin hodnocené pomocí eGFR bylo i nadále stabilní až do konce studie. Fáze chronického onemocnění ledvin se u mnoha pacientů (19/30) zlepšovala i po dosažení kompletní odpovědi TMA během počátečního hodnotícího období trvajícího 26 týdnů. Z 27 pacientů, kteří při vstupu do studie nepotřebovali dialýzu, zůstalo 19 pacientů bez dialýzy po celou dobu studie a 8 pacientů zahájilo dialýzu během studie, přičemž 2 z těchto pacientů během studie dialýzu přerušili. Jeden z pacientů, kteří přerušili dialýzu během prodlouženého období studie, poté znovu zahájil dialýzu a pokračoval až do dokončení studie. Tabulka 12: Sekundární výsledky účinnosti pro počáteční hodnotící období trvající 26 týdnů ve studii ALXN1210-aHUS-311 Parametry

Hematologické parametry TMA, 183. den Trombocyty v krvi (109/l) Průměr (SD) Medián Hladina LDH (U/l) v séru Průměr (SD) Medián Zvýšení hladiny hemoglobinu o ≥ 20 g/l oproti počáteční hodnotě s potvrzením výsledku během počátečního hodnotícího období n/m Poměr (95% CI)** Změna stavu CKD oproti počátku studie, 183. den Zlepšenía n/m Poměr (95% CI)* Zhoršeníb n/m Poměr (95% CI)* eGFR (ml/min/1,73 m2), 183. den

Studie ALXN1210-aHUS-311 (n = 56) Pozorovaná hodnota (n = 48) Změna oproti počáteční hodnotě (n = 48) 237,96 (73,528) 232,00

114,79 (105,568) 125,00

194,46 (58,099) 176,50

-519,83 (572,467) -310,75

40/56 0,714 (0,587; 0,842)

32/47 0,681 (0,529; 0,809)

2/13 0,154 (0,019; 0,454) Pozorovaná hodnota (n = 48) Změna oproti počáteční 51,83 (39,162) hodnotě (n = 47) Průměr (SD) 40,00 34,80 (35,454) Medián 29,00 Poznámka: n: počet pacientů s dostupnými údaji pro specifické hodnocení při návštěvě 183. den. m: počet pacientů splňujících specifické kritérium. Stupeň chronického onemocnění ledvin (chronic kidney disease. CKD) je klasifikován na základě stupnice chronického onemocnění ledvin podle National Kidney Foundation. Za nejhorší kategorii je považován 5. stupeň, zatímco 1. stupeň je považován za nejlepší kategorii. Výchozí hodnota je odvozena na základě posledního dostupného eGFR před zahájením léčby. Zlepšení / zhoršení: srovnání se stupněm CKD na počátku studie. * 95% intervaly spolehlivosti (95% CI) jsou založeny na přesných mezích spolehlivosti pomocí Clopperovy- Pearsonovy metody. aVylučuje pacienty, u kterých byl na počátku studie stanoven 1. stupeň CKD, protože nemůže dojít ke zlepšení. bVylučuje pacienty, u kterých byl na počátku studie stanoven 5. stupeň CKD, protože nemůže dojít ke zhoršení. Zkratky: eGFR = odhadovaná glomerulární filtrace; LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická mikroangiopatie. 18

Závěrečná analýza účinnosti pro studii u všech pacientů léčených ravulizumabem po medián doby léčby 130,36 týdne potvrdila, že odpovědi na léčbu ravulizumabem pozorované během primárního období hodnocení byly zachovány po celou dobu trvání studie. Generalizovaná myasthenia gravis (gMG) Studie u dospělých pacientů s gMG Účinnost a bezpečnost ravulizumabu u dospělých pacientů s gMG byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii fáze 3 (ALXN1210-MG-306). Pacienti, kteří se této studie zúčastnili, mohli následně vstoupit do otevřeného období prodloužení, během něhož byl všem pacientům podáván ravulizumab. Pacienti s gMG (diagnostikovanou po dobu nejméně 6 měsíců) s pozitivním sérologickým testem na protilátky proti acetylcholinovému receptoru (AChR), klinickou klasifikací MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) třídy II až IV a přetrvávající symptomatologií prokázanou celkovým skóre škály denních aktivit při MG (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL) ≥ 6 byli randomizováni k podávání ravulizumabu (n = 86) nebo placeba (n = 89). Pacienti podstupující imunosupresivní terapii (kortikosteroidy, azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, metothrexát, mykofenolát mofetil nebo takrolimus) mohli v léčbě pokračovat po celou dobu studie. Kromě toho byla povolena záchranná terapie (včetně vysokých dávek kortikosteroidů, PE/PP nebo IVIg), pokud u pacienta došlo ke klinickému zhoršení, jak je definováno v protokolu studie. Celkem 162 (92,6 %) pacientů dokončilo 26týdenní randomizované kontrolované období studie ALXN1210-MG-306. Výchozí charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 13. Většina (97 %) pacientů zapojených do studie byla v posledních dvou letech před zařazením do studie léčena alespoň jednou imunomodulační terapií včetně imunosupresivní terapie, PE/PP nebo IVIg. Tabulka 13: Parametr

Výchozí charakteristiky onemocnění ve studii ALXN1210-MG-306

Pohlaví Mužské Ženské Věk v době podání první dávky studijního léku (roky) Starší osoby (ve věku ≥65 let) při vstupu do studie Doba trvání MG od stanovení diagnózy (roky) Výchozí skóre MG-ADL Výchozí kvantitavní skóre MG (QMG) Výchozí klasifikace MGFA Třída II (mírné oslabení) Třída III (středně závažné oslabení) Třída IV (závažné oslabení) Jakákoli předchozí intubace od stanovení diagnózy (třída V podle MGFA) Počet pacientů s předchozí MG krizí od stanovení diagnózya

Statistika

Placebo (n = 89)

Ravulizumab (n = 86)

44 (49,4) 45 (50,6) 53,3 (16,05) (20; 82) 24 (27,0)

42 (48,8) 44 (51,2) 58,0 (13,82) (19; 79) 30 (34,9)

10,0 (8,90) (0,5; 36,1) 7,6 8,9 (2,30) (6,0; 15,0) 9,0 14,5 (5,26) (2,0; 27,0) 14,0

9,8 (9,68) (0,5; 39,5) 5,7 9,1 (2,62) (6,0; 24,0) 9,0 14,8 (5,21) (6,0; 39,0) 15,0

n (%)

39 (44) 45 (51) 5 (6) 9 (10,1)

39 (45) 41 (48) 6 (7) 8 (9,3)

n (%)

17 (19,1)

21 (24,4)

n (%) Průměr (SD) (min, max) n (%) Průměr (SD) (min, max) Medián Průměr (SD) (min, max) Medián Průměr (SD) (min, max) Medián n (%)

Počet stabilních imunosupresivních terapiíb n (%) při vstupu do studie 0 8 (9,0) 10 (11,6) 1 34 (38,2) 40 (46,5) ≥2 47 (52,8) 36 (41,9) a Informace o předchozích MG krizích byly shromážděny jako součást anamnézy a nebyly hodnoceny podle definice klinického protokolu. b Imunosupresivní terapie zahrnují kortikosteroidy, azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, metothrexát, mykofenolát mofetil nebo takrolimus. Zkratky: max = maximum; min = minimum; MG = myasthenia gravis; MG-ADL = škála denních aktivit při myasthenia gravis; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; QMG = kvantitativní skóre myasthenia gravis; SD = směrodatná odchylka (standard deviation)

Primárním cílovým parametrem byla změna celkového skóre MG-ADL v 26. týdnu od výchozí hodnoty. Sekundární cílové parametry, rovněž hodnotící změny od výchozího stavu do 26. týdne, zahrnovaly změnu celkového kvantitativního skóre MG (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG), podíl pacientů, u nichž došlo ke zlepšení celkového skóre QMG o nejméně 5 bodů a celkového skóre MG-ADL o nejméně 3 body, a také změny v hodnocení kvality života. Ravulizumab prokázal statisticky významnou změnu celkového skóre MG ADL ve srovnání s placebem. Výsledky primárního a sekundárního cílového parametru jsou uvedeny v tabulce 14. Tabulka 14:

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti

Cílové parametry účinnosti ve 26. týdnu

Placebo (n = 89) LS Mean (SEM)

Ravulizumab (n = 86) LS Mean (SEM)

MG-ADL

-1,4 (0,37)

-3,1 (0,38)

Statistická veličina pro účely srovnání

Léčebný účinek (95% CI)

p-hodnota (použití opkovaných měření se smíšeným účinkem) 0,0009

Rozdíl ve -1,6 (-2,6; -0,7) změně od výchozí hodnoty QMG -0,8 (0,45) -2,8 (0,46) Rozdíl ve -2,0 (-3,2; -0,8) 0,0009 změně od výchozí hodnoty MG-QoL15r -1,6 (0,70) -3,3 (0,71) Rozdíl ve -1,7 (-3,4; 0,1) 0,0636 změně od výchozí hodnoty Neuro-QoL-únava -4,8 (1,87) -7,0 (1,92) Rozdíl ve -2,2 (-6,9; 2,6) 0,3734 a změně od výchozí hodnoty a Cílový parametr nebyl formálně testován z hlediska statistické významnosti; byla uvedena nominální p-hodnota. Zkratky: CI = interval spolehlivosti; LS = metoda nejmenších čtverců; MG-ADL = škála denních aktivit při myasthenia gravis; MG-QoL15r = revidovaná 15stupňová škála hodnocení kvality života při myasthenia gravis; Neuro-QoL-únava = neurologická únava ovlivňující kvalitu života; QMG = kvantitativní skóre myasthenia gravis; SEM = standardní chyba průměru.

Ve studii ALXN1210-MG-306 byl klinický respondér podle celkového skóre MG-ADL definovaný jako ten, který zaznamenal alespoň 3bodové zlepšení. Podíl klinických respondérů v 26. týdnu byl 56,7 % s ravulizumabem v porovnání s 34,1 % s placebem (nominální p-hodnota = 0,0049). Klinický respondér dle celkového skóre QMG byl definovaný jako ten, který zaznamenal alespoň 5bodové zlepšení. Podíl klinických respondérů v 26. týdnu byl 30,0 % ve skupině s ravulizumabem v porovnání s 11,3 % ve skupině s placebem (nominální p-hodnota = 0,0052).

Tabulka 15 uvádí přehled pacientů s klinickým zhoršením a pacientů, jejichž stav během 26týdenního randomizovaného kontrolovaného období vyžadoval záchrannou terapii. Tabulka 15:

Klinické zhoršení a záchranná terapie

Proměnná

Statistika

placebo (n = 89) 15 (16,9) 14 (15,7)

ravulizumab (n = 86) 8 (9,3) 8 (9,3)

Celkový počet pacientů s klinickým zhoršením n (%) Celkový počet pacientů, jejichž stav vyžadoval záchrannou n (%) a terapii a Záchranná terapie zahrnovala podávání vysokých dávek kortikosteroidů, výměnu plazmy/plazmaferézu nebo intravenózní imunoglobulin.

U pacientů, kterým byl původně podáván přípravek Ultomiris během randomizovaného kontrolovaného období, a kteří pokračovali v léčbě přípravkem Ultomiris po dobu až 164 týdnů otevřeného období prodloužení, účinek léčby nadále přetrvával (obrázek 3). U pacientů, kterým bylo původně podávané placebo během 26týdenního randomizovaného kontrolovaného období a zahájili léčbu přípravkem Ultomiris během otevřeného období prodloužení, byla pozorována rychlá a setrvalá odpověď na léčbu u všech cílových parametrů včetně MG-ADL a QMG (obrázek 3), přičemž medián doby trvání léčby byl přibližně 2 roky. Obrázek 3: Změna celkového skóre MG-ADL (A) a celkového skóre QMG (B) až do 164. týdne proti výchozí hodnotě v randomizovaném kontrolovaném období (průměr a 95% CI)

Poznámka: Hodnoty za randomizované kontrolované období vycházejí z údajů od 175 pacientů. Hodnoty za období otevřeného prodloužení vycházejí z údajů od 161 pacientů. Zkratky: CI = interval spolehlivosti; MG-ADL = škála denních aktivit při myasthenia gravis; QMG = kvantitativní skóre myasthenia gravis

V otevřeném období prodloužení studie měli lékaři možnost upravit imunosupresivní terapii. Na konci otevřeného období prodloužení studie (medián doby trvání léčby přípravkem Ultomiris během randomizovaného kontrolovaného období i otevřeného prodloužení studie byl 759 dní) došlo u 30,1 % pacientů ke snížení denní dávky kortikosteroidů a u 12,4 % pacientů byla léčba kortikosteroidy ukončena. Nejčastějším důvodem změny kortikosteroidní terapie bylo zmírnění příznaků MG během léčby ravulizumabem. Neuromyelitis optica a poruchy jejího širšího spektra (NMOSD) Studie u dospělých pacientů s NMOSD Účinnost ravulizumabu u dospělých pacientů s NMOSD s pozitivitou na protilátky proti AQP4 byla hodnocena v otevřené klinické studii (ALXN1210-NMO-307). Do studie ALXN1210-NMO-307 bylo zařazeno 58 dospělých pacientů s NMOSD, kteří měli pozitivní sérologický test na protilátky proti AQP4, alespoň jednu recidivu v posledních 12 měsících před screeningovým obdobím a skóre na rozšířené stupnici invalidity (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤ 7. Pro zařazení do studie nebyla vyžadována předchozí léčba imunosupresivy (immunosuppressant therapies, IST) a 53,4 % pacientů užívalo ravulizumab v monoterapii. Pacienti užívající vybrané IST (tj. kortikosteroidy, azathioprin, mykofenolát mofetil, takrolimus) mohli pokračovat v léčbě v kombinaci s ravulizumabem s požadavkem na stabilní dávkování až do 106. týdne studie. Kromě toho byla povolena akutní léčba na zvládnutí recidivy (včetně vysokých dávek kortikosteroidů, PE/PP a IVIg), pokud u pacienta došlo během studie k recidivě. Průměrný věk pacientů zařazených do studie byl 47,4 roku (v rozmezí od 18 do 74 let) a většinu z nich tvořily ženy (90 %). Medián věku na začátku klinických projevů NMOSD byl 42,5 roku, v rozmezí od 16 do 73 let. Základní charakteristiky onemocnění jsou uvedeny v tabulce 16.

Tabulka 16:

Anamnéza onemocnění a výchozí charakteristiky pacientů ve studii ALXN1210-NMO-307 Statistika

Proměnná Čas od počátečních klinických projevů NMOSD do první dávky studijního léku (roky) Anamnéza ARR v období 24 měsíců před screeningem Výchozí skóre HAI

Výchozí EDSS skóre

Průměr (SD) Medián Min, max Průměr (SD) Medián Min, max Průměr (SD) Medián Min, max Průměr (SD) Medián Min, max n (%) n (%)

ALXN1210-NMO-307 Ravulizumab (n = 58) 5,2 (6,38) 2,0 0,19; 24,49 1,87 (1,59) 1,44 0,5; 6,9 1,2 (1,42) 1,0 0; 7 3,30 (1,58) 3,25 0,0; 7,0 21 (36,2) 11 (19,0)

Jakékoliv předchozí použití rituximabu Počet pacientů, kteří při vstupu do studie užívali pouze kortikosteroidy Počet pacientů, kterým při vstupu do studie nebyla n (%) 31 (53,4) podávána žádná IST Zkratky: ARR = roční míra recidiv (Annualised Relapsed Rate); EDSS = rozšířená stupnice stavu invalidity (Expanded Disability Status Scale); HAI = Hauserův Index chůze (Hauser Ambulation Index); IST = léčba imunosupresivy (immunosuppressant therapy); Max = maximum; Min = minimum; NMOSD = neuromyelitis optica a poruchy jejího širšího spektra; SD = směrodatná odchylka.

Primárním cílovým parametrem studie ALXN1210-NMO-307 byla doba do první potvrzené recidivy v rámci klinického hodnocení, která byla stanovena nezávislou posudkovou komisí. U pacientů léčených ravulizumabem nebyla během období primární léčby pozorována žádná recidiva. Všichni pacienti léčení ravulizumabem zůstali bez recidivy během období s mediánem sledování 90,93 týdne. U pacientů léčených ravulizumabem došlo ke konzistentnímu výsledku primárního cílového parametru bez recidivy se souběžnou léčbou IST nebo bez ní. V závěrečné analýze účinnosti s mediánem sledování 170,29 týdne nebyla během studie u pacientů léčených ravulizumabem do konce studie pozorována žádná potvrzená recidiva. Odpovědi na léčbu ravulizumabem pozorované během primárního hodnotícího období přetrvávaly po celou dobu studie. Kromě toho u 27 pacientů, kteří byli na počátku studie léčeni IST, došlo u 17 z nich (63 %) k poklesu nebo ukončení alespoň jedné IST terapie během léčby ravulizumabem. Ravulizumab nebyl u pacientů s NMOSD zkoumán z hlediska léčby akutní recidivy. Pediatrická populace Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) Studie u pediatrických pacientů s PNH (ALXN1210-PNH-304) Pediatrická studie (ALXN1210-PNH-304) je multicentrická, otevřená studie fáze 3 prováděná u pediatrických pacientů s PNH dříve léčených ekulizumabem a dříve neléčených inhibitory komplementu. Podle průběžných výsledků dokončilo léčbu ravulizumabem během období primárního hodnocení (26 týdnů) studie ALXN1210-PNH-304 celkem 13 pediatrických pacientů s PNH. Pět z 13 pacientů nikdy nebylo léčeno inhibitorem komplementu a 8 pacientů bylo před vstupem do studie léčeno ekulizumabem.

Většina pacientů byla v době podání první infuze ve věku od 12 do 17 let (průměr: 14,4 roku), přičemž 2 pacienti byli mladší než 12 let (ve věku 11 let a 9 let). Osm z 13 pacientů byly ženy. Průměrná tělesná hmotnost na počátku studie byla 56 kg, v rozmezí od 37 do 72 kg. V tabulce 17 jsou uvedeny výchozí anamnéza onemocnění a parametry pediatrických pacientů zařazených do studie ALXN1210-PNH-304. Tabulka 17: Proměnné

Anamnéza onemocnění a parametry na počátku studie (kompletní analyzovaný soubor) Pacienti dříve neléčení inhibitorem komplementu (n = 5) (n = 4) 40,05 (6,9; 68,1)

Pacienti dříve léčení ekulizumabem (n = 8)

Celková velikost klonu PNH erytrocytu (%) (n = 6) Medián (min, max) 71,15 (21,2; 85,4) Celková velikost klonu PNH granulocytu (%) Medián (min, max) 78,30 (36,8; 99,0) 91,60 (20,3; 97,6) Počet pacientů s transfuzí koncentrátu červených 2 (40,0) 2 (25,0) krvinek (pRBC)/s tranfuzí plné krve během 12 měsíců před první dávkou, n (%) Počet transfuzí pRBC/tranfuzí plné krve během 12 měsíců před první dávkou Celkově 10 2 Medián (min, max) 5,0 (4; 6) 1,0 (1; 1) Jednotky pRBC/plné krve podané v transfuzi během 12 měsíců před první dávkou Celkově 14 2 Medián (min, max) 7,0 (3; 11) 2,0 (2; 2) Pacienti s jakýmkoli onemocněním v souvislosti s PNH 5 (100) 8 (100) před podepsáním informovaného souhlasu, n (%) Anémie 2 (40,0) 5 (62,5) Hematurie nebo hemoglobinurie 2 (40,0) 5 (62,5) Aplastická anémie 3 (60,0) 1 (12,5) Selhání ledvin 2 (40,0) 2 (25,0) Ostatnía 0 1 (12,5) Hladiny LDH před zahájením léčby (U/l) Medián (min, max) 588,50 (444; 2 269,7) 251,50 (140,5; 487) a Další stavy spojené s PNH byly hlášeny jako „infarkty ledvin a sleziny“ a „vícečetné léze týkající se embolického procesu“. Poznámka: Procenta vychází z celkového počtu pacientů v každé kohortě. Zkratky: LDH = laktátdehydrogenáza; max = maximum; min = minimum; PNH = paroxysmální noční hemoglobinurie; pRBC = koncentrát červených krvinek; RBC = červené krvinky

Na základě tělesné hmotnosti obdrželi pacienti 1. den nasycovací dávku ravulizumabu následovanou udržovací léčbou 15. den a poté každých 8 týdnů (q8w) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 20 kg nebo jednou za 4 týdny (q4w) u pacientů s tělesnou hmotností < 20 kg. U pacientů, kteří vstoupili do studie během léčby ekulizumabem, byl plánován 1. den léčby ve studii 2 týdny od podání poslední dávky ekulizumabu. Dávkovací režim ravulizumabu založený na tělesné hmotnosti poskytoval okamžitou, úplnou a trvalou inhibici terminálního komplexu komplementu během 26týdenního období primárního hodnocení bez ohledu na předchozí zkušenosti s ekulizumabem. Po zahájení léčby ravulizumabem bylo dosaženo terapeutických koncentrací ravulizumabu v séru v ustáleném stavu bezprostředně po první dávce a v obou kohortách byly udržovány po dobu 26týdenního období primárního hodnocení. Ve studii se nevyskytly žádné případy opětovného propuknutí hemolýzy a žádní pacienti neměli po začátku studie stav hladiny volného C5 nad 0,5 µg/ml. Průměrná procentuální změna hladin LDH oproti výchozí hodnotě byla -47,91 % 183. den v kohortě dříve neléčené inhibitorem komplementu a zůstala stabilní v kohortě dříve léčené ekulizumabem během 26týdenního období primárního hodnocení. Šedesát procent (3/5) pacientů dříve neléčených inhibitorem komplementu a 75 % (6/8) pacientů dříve léčených ekulizumabem dosáhlo stabilizace 24

hladin hemoglobinu do 26. týdne. Během 26týdenního období primárního hodnocení stav 84,6 % (11/13) pacientů umožňoval nepoužívání transfuze. Tyto průběžné výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 18 níže. Tabulka 18: Výsledky účinnosti z pediatrické studie u pacientů s PNH (ALXN1210-PNH304) - 26týdenní období primárního hodnocení Cílový parametr

LDH- procentuální změna oproti výchozí hodnotě Průměr (SD) Vyhnutí se transfuzi Procenta (95% CI) Stabilizace hladin hemoglobinu Procenta (95% CI) Opětovné propuknutí hemolýzy (%)

Ravulizumab (Dříve neléčení, n = 5)

Ravulizumab (Přechod, n = 8)

-47,91 (52,716)

4,65 (44,702)

60,0 (14,66; 94,73)

100,0 (63,06; 100,00)

60,0 (14,66; 94,73) 0

75 (34,91; 96,81) 0

Zkratky: LDH = laktátdehydrogenáza

Dlouhodobé výsledky účinnosti do konce studie s mediánem trvání léčby 915 dní prokázaly u dětských pacientů s PNH trvalou odpověď na léčbu. Na základě údajů z těchto průběžných výsledků se zdá být účinnost ravulizumabu u pediatrických pacientů s PNH podobná jako u dospělých pacientů s PNH. Atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) Použití přípravku Ultomiris u pediatrických pacientů k léčbě aHUS je podloženo důkazy z jedné pediatrické klinické studie (celkem bylo zařazeno 31 pacientů s prokázaným aHUS; do kompletního analyzovaného souboru bylo zařazeno 28 pacientů ve věku 10 měsíců až 17 let). Studie u pediatrické populace s aHUS (ALXN1210-aHUS-312) Pediatrická studie byla multicentrická studie fáze 3 s jednou skupinou, trvající 26 týdnů, prováděná u pediatrických pacientů a pacientům bylo povoleno vstoupit do prodlouženého období na dobu až 4,5 roku. Do studie bylo zařazeno celkem 24 pacientů dosud neléčených ekulizumabem se zdokumentovanou diagnózou aHUS a průkazem TMA, z nichž 20 bylo zařazeno do kompletního analyzovaného souboru. Kritéria pro zařazení vyloučila pacienty se známkami TMA způsobené deficitem disintegrinu a metaloproteinázy s motivem trombospondinu typu 1, členu 13 (ADAMTS13), STEC-HUS a genetickým defektem v metabolismu kobalaminu C. Čtyřem pacientům byla podána 1 nebo 2 dávky, ale poté byla léčba přerušena a byli vyloučeni z kompletního analyzovaného souboru, protože kritéria pro aHUS nebyla potvrzena. Celkový průměr tělesné hmotnosti byl na počátku studie 21,2 kg; většina pacientů byla v základní hmotnostní kategorii ≥ 10 až < 20 kg. Většina pacientů (70,0 %) měla před léčbou na začátku studie extrarenální známky (kardiovaskulární, plicní, v centrálním nervovém systému, gastrointestinální, kožní, na kosterní svalovině) nebo příznaky aHUS. Na začátku studie mělo 35,0 % (n = 7) pacientů CKD 5. stupně. Do studie bylo zařazeno celkem 10 pacientů se zdokumentovanou diagnózou aHUS a prokázanou TMA, kteří přešli z užívání ekulizumabu na ravulizumab. Pacienti museli před zařazením do studie vykazovat klinickou odpověď na ekulizumab (např. LDH < 1,5 × ULN a počet trombocytů ≥ 150 000/μl, a eGFR > 30 ml/min/1,73 m2). V důsledku toho neexistují žádné informace o použití ravulizumabu u pacienta refrakterního k ekulizumabu. Tabulka 19 uvádí výchozí charakteristiky pediatrických pacientů zařazených do studie ALXN1210-aHUS-312.

Tabulka 19:

Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ALXN1210-aHUS-312

Parametr

Statistika

Věková kategorie (roky) v době první infuze Od narození po < 2 roky 2 roky až < 6 let 6 až < 12 let 12 až < 18 let

n (%)

Pohlaví Muži Rasaa Američtí indiáni nebo původní obyvatelé Aljašky Asijská Černošská nebo Afroameričané Europoidní Neznámá Transplantace v anamnéze Počet trombocytů v krvi (109/l)

n (%) n (%)

Ravulizumab (bez předchozí léčby, n = 20)

Ravulizumab (přechod, n = 10)

4 (20,0) 9 (45,0) 5 (25,0) 2 (10,0)

1 (10,0) 1 (10,0) 1 (10,0) 7 (70,0)

8 (40,0)

9 (90,0)

1 (5,0) 5 (25,0) 3 (15,0) 11 (55,0) 1 (5,0)

0 (0,0) 4 (40,0) 1 (10,0) 5 (50,0) 0 (0,0)

n (%) 1 (5,6) 1 (10,0) Medián (min., 51,25 (14; 125) 281,75 (207; max.) 415,5) Hladina hemoglobinu (g/l) Medián (min., 74,25 (32; 106) 132,0 (114,5; max.) 148) Hladina LDH v séru (U/l) Medián (min., 1 963,0 (772; 206,5 (138,5; max.) 4985) 356) eGFR (ml/min/1,73 m2) Medián (min., 22,0 (10; 84) 99,75 (54; max.) 136,5) Nutnost dialýzy na počátku studie n (%) 7 (35,0) 0 (0,0) Poznámka: Procenta vycházejí z celkového počtu pacientů. a Pacienti se mohou řadit k více rasám. Zkratky: eGFR = odhadovaná glomerulární filtrace; LDH = laktátdehydrogenáza; max. = maximum; min. = minimum

Primárním cílovým parametrem byla kompletní odpověď TMA během počátečního hodnotícího období trvajícího 26 týdnů, což dokládá normalizace hematologických parametrů (počet trombocytů ≥ 150 ×109/l a hladina LDH ≤ 246 U/l) a ≥ 25% zlepšení hladiny kreatininu v séru oproti výchozí hodnotě u pacientů bez předchozí léčby ekulizumabem. Pacienti museli splňovat všechna kritéria kompletní odpovědi TMA při 2 samostatných hodnoceních provedených s odstupem nejméně 4 týdnů (28 dní) a při každém měření mezi nimi. Kompletní odpověď TMA byla pozorována u 15 z 20 pacientů bez předchozí léčby (75,0 %) během počátečního hodnotícího období trvajícího 26 týdnů, jak je uvedeno v tabulce 20. Tabulka 20: Kompletní odpověď TMA a analýza složek kompletní odpovědi TMA během 26týdenního počátečního hodnotícího období (ALXN1210-aHUS-312) Celkem

Kompletní odpověď TMA Složky kompletní odpovědi TMA Normalizace počtu trombocytů

n 15

Respondér Poměr (95% CI)a 0,750 (0,509; 0,913)

0,950 (0,751; 0,999)

Normalizace hladiny LDH 20 18 0,900 (0,683; 0,988) 20 16 0,800 (0,563; 0,943) ≥ 25 % zlepšení hladiny kreatininu v séru oproti výchozí hodnot Normalizace hematologických 20 18 0,900 (0,683; 0,988) parametrů a 95% CI pro poměr byly založeny na asymptotické gaussovské aproximační metodě s korekcí kontinuity. Zkratky: CI = interval spolehlivosti (confidence interval); LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická mikroangiopatie. 26

Medián dosažení kompletní odpovědi TMA během počátečního hodnotícího období byl 30 dní (15 až 99 dní). Všichni pacienti s kompletní odpovědí TMA ji udržovali během celého počátečního hodnotícího období a bylo pozorováno neustálé zlepšování funkce ledvin. Po zahájení podávání ravulizumabu bylo rychle pozorováno zvýšení průměrného počtu trombocytů, jejichž počet se zvýšil z výchozí hodnoty 71,70 × 109/l na 302,41 × 109/l v 8. dni a setrval nad 304 × 109/l při všech následných návštěvách po 22. dni v počátečním hodnotícím období (26 týdnů). Kompletní odpověď TMA byla pozorována u třech dalších pacientů během prodlouženého období, (295. den u 2 pacientů a 351. den u 1 pacienta), což vedlo k dosažení kompletní odpovědi TMA u 18 z 20 pediatrických pacientů (90 %; 95% CI: 68,3 %; 98,8 %) do konce studie. Odpověď u jednotlivých složek se zvýšila na 19 z 20 (95,0 %; 95% CI: 75,1 %; 99,9 %) pacientů z hlediska normalizace počtu trombocytů, 19 z 20 (95,0 %; 95% CI: 75,1 %; 99,9 %) pacientů z hlediska normalizace hladiny LDH a 18 z 20 (90,0 %; 95% CI: 68,3 %; 98,8 %) pacientů z hlediska zlepšení funkce ledvin. U všech 7 pacientů, u kterých byla při vstupu do studie potřebná dialýza, bylo možno dialýzu přerušit; u 6 pacientů to bylo provedeno do 36. dne. Žádný pacient nezačal během studie s dialýzou a ani ji znovu nezahájil. Z 16 pacientů s dostupnými výchozími hodnotami a údaji z 52. týdne (351. den) došlo u 16 pacientů ke zlepšení stupně chronického onemocnění ledvin (CKD) ve srovnání s výchozí hodnotou. Pacienti s dostupnými údaji do konce studie nadále vykazovali zlepšení nebo žádné změny ve stupni CKD. Zlepšení funkce ledvin hodnocené pomocí eGFR bylo do konce studie stabilní. Tabulka 21 shrnuje sekundární výsledky účinnosti ve studii ALXN1210-aHUS-312. Tabulka 21: Sekundární výsledky účinnosti během 26týdenního počátečního hodnotícího období ve studii ALXN1210-aHUS-312 Parametry

Hematologické parametry TMA, 183. den Trombocyty v krvi (109/l) Průměr (SD) Medián Hladina LDH (U/l) v séru Průměr (SD) Medián Zvýšení hladiny hemoglobinu o ≥ 20 g/l oproti počáteční hodnotě s potvrzením výsledku během počátečního hodnotícího období n/m Poměr (95% CI)* Změna stavu CKD oproti počátku studie, 183. den Zlepšenía n/m Poměr (95% CI)* Zhoršeníb n/m Poměr (95% CI)* eGFR (ml/min/1,73 m2), 183. den

Studie ALXN1210-aHUS-312 (n = 20) Pozorovaná hodnota (n = 17) Změna oproti počáteční hodnotě (n = 17) 304,94 (75,711) 245,59 (91,827) 318,00 247,00 262,41 (59,995) 247,00

-2 044,13 (1 328,059) -1 851,50

17/20 0,850 (0,621; 0,968)

15/17 0,882 (0,636; 0,985)

0/11 0,000 (0,000; 0,285) Pozorovaná hodnota (n = 17) Změna oproti počáteční hodnotě (n = 17) Průměr (SD) 108,5 (56,87) 85,4 (54,33) Medián 108,0 80,0 Poznámka: n:počet pacientů s dostupnými údaji pro specifické hodnocení při návštěvě 183. den. m: počet pacientů splňujících specifické kritérium. Stupeň chronického onemocnění ledvin (chronic kidney disease. CKD) je klasifikován na základě stupnice chronického onemocnění ledvin podle National Kidney Foundation. Za nejhorší kategorii je považován 5. stupeň, zatímco 1. stupeň je považován za nejlepší kategorii. Výchozí hodnota je odvozena na základě posledního dostupného eGFR před zahájením léčby. Zlepšení / zhoršení: srovnání se stupněm CKD na počátku studie. 27

* 95% intervaly spolehlivosti (95% CIs) jsou založeny na přesných mezích spolehlivosti pomocí Clopperovy- Pearsonovy metody. a Vylučuje pacienty, u kterých byl na počátku studie stanoven 1. stupeň CKD, protože nemůže dojít ke zlepšení. b Vylučuje pacienty, u kterých byl na počátku studie stanoven 5. stupeň CKD, protože nemůže dojít ke zhoršení. Zkratky: eGFR = odhadovaná glomerulární filtrace; LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická mikroangiopatie.

U pacientů se zkušenostmi s ekulizumabem se při přechodu na ravulizumab onemocnění udržovalo pod kontrolou, o čemž svědčí stabilní hematologické a renální parametry, a to bez zjevného dopadu na bezpečnost. Účinnost ravulizumabu při léčbě aHUS je u pediatrických a dospělých pacientů obdobná. Závěrečná analýza účinnosti pro studii u všech pediatrických pacientů léčených ravulizumabem po medián doby léčby 130,60 týdne potvrdila, že odpovědi na léčbu ravulizumabem pozorované během primárního období hodnocení byly zachovány po celou dobu trvání studie. Generalizovaná myasthenia gravis (gMG) Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ultomiris u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě myasthenia gravis. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. Neuromyelitis optica a poruchy jejího širšího spektra (NMOSD) Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ultomiris u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě NMOSD. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Vzhledem k tomu, že cestou podání ravulizumabu je intravenózní infuze a lékovou formou je roztok, považuje se 100 % podané dávky za biologicky dostupné. Doba do maximální pozorované koncentrace (tmax) se očekává na konci infuze (end of infusion, EOI) nebo brzy po EOI. Ustálené terapeutické koncentrace léku se dosáhne po podání první dávky. Distribuce Průměrný (směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) centrální objem a distribuční objem v ustáleném stavu u dospělých a pediatrických pacientů s PNH nebo aHUS a dospělých pacientů s gMG nebo NMOSD jsou uvedeny v tabulce 22. Biotransformace a eliminace Očekává se, že ravulizumab jako monoklonální protilátka imunoglobulin gama (IgG) bude metabolizován stejným způsobem jako jakýkoli endogenní IgG (katabolickými cestami degradován na malé peptidy a aminokyseliny) a bude se obdobně eliminovat. Ravulizumab obsahuje pouze přirozeně se vyskytující aminokyseliny a nemá žádné známé aktivní metabolity. Průměrné hodnoty (SD) pro terminální eliminační poločas a clearance ravulizumabu u dospělých a pediatrických pacientů s PNH, dospělých a pediatrických pacientů s aHUS a dospělých pacientů s gMG nebo NMOSD jsou uvedeny v tabulce 22.

Tabulka 22:

Odhadovaný centrální objem a parametry distribuce, biotransformace a eliminace po podání ravulizumabu Dospělí a pediatričtí pacienti s PNH Dospělí: 3,44 (0,66) Pediatričtí pacienti: 2,87 (0,60)

Dospělí a pediatričtí pacienti s aHUS

Dospělí pacienti s gMG

Dospělí pacienti s NMOSD

Odhadovaný 2,91 (0,571) Dospělí: 3,25 (0,61) centrální objem Pediatričtí pacienti: 3,42 (0,756) (litry) 1,14 (0,51) Průměr (SD) Distribuční objem 4,77 (0,819) v ustáleném stavu 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16) (litry) Průměr (SD) Terminální poločas 64,3 (11,0) eliminace (dny) 49,6 (9,1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36) Průměr (SD) Clearance (litry/den) 0,05 (0,016) 0,08 (0,022) 0,08 (0,04) 0,08 (0,02) Průměr (SD) Zkratky: aHUS = atypický hemolyticko-uremický syndrom; gMG = generalizovaná myasthenia gravis; NMOSD = neuromyelitis optica a poruchy jejího širšího spektra, PNH = paroxysmální noční hemoglobinurie; SD = směrodatná odchylka

Linearita/nelinearita V rámci studovaného rozmezí dávek a léčebného režimu vykazoval ravulizumab dávce úměrnou a časově lineární farmakokinetiku. Zvláštní populace Tělesná hmotnost Tělesná hmotnost je u pacientů s PNH, aHUS, gMG nebo NMOSD významnou kovariancí, což vede k nižším expozicím u pacientů s vyšší tělesnou hmotností. Dávkování založené na tělesné hmotnosti je uvedeno v bodě 4.2, v tabulce 1, tabulce 3 a v tabulce 4. Nebylo provedeno žádné formální hodnocení vlivu pohlaví, rasy, věku (geriatrická populace) nebo poruchy funkce jater nebo ledvin na farmakokinetiku ravulizumabu. Na základě hodnocení populační farmakokinetiky u studovaných zdravých dobrovolníků a pacientů s PNH, aHUS, s gMG nebo NMOSD však nebyl zjištěn žádný vliv pohlaví, věku, rasy nebo funkce jater nebo ledvin na farmakokinetiku ravulizumabu a v důsledku toho není nutná úprava dávkování. Farmakokinetika ravulizumabu byla studována u pacientů s aHUS s různým poškozením ledvin, včetně pacientů podstupujících dialýzu. U těchto subpopulací pacientů včetně pacientů s proteinurií nebyly zaznamenány žádné rozdíly ve farmakokinetických parametrech. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Reprodukční toxikologické studie na zvířatech nebyly s ravulizumabem provedeny, byly však provedeny na myších s myší náhradní protilátkou BB5.1 inhibující komplement. V reprodukční toxikologické studii na myších s myší náhradní protilátkou nebyly pozorovány žádné jednoznačné účinky v souvislosti s léčbou ani nežádoucí účinky. Pokud došlo k vystavení matek působení protilátek během organogeneze, byly mezi 230 potomky, kteří se narodili matkám vystaveným vyšší dávce protilátek (přibližně čtyřnásobku maximální doporučené dávky ravulizumabu pro člověka na základě porovnání tělesné hmotnosti) pozorovány dva případy dysplazie sítnice a jeden případ pupeční kýly; expozice však nezvýšila potratovost ani úmrtnost novorozených mláďat.

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech hodnotící genotoxický a kancerogenní potenciál ravulizumabu. Neklinické údaje získané na základě neklinických studií na myších s použitím myší náhradní molekuly BB5.1 neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Polysorbát 80 (E 433) Arginin Sacharóza Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Při ředění se smí jako ředící roztok používat pouze injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). 6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců. Po naředění se má léčivý přípravek okamžitě použít. Nicméně chemická a fyzikální stabilita naředěného přípravku byly prokázány po dobu až 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a až 4 hodiny při pokojové teplotě. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C) Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Velikost balení: jedna injekční lahvička. Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrát pro infuzní roztok Injekční lahvička (sklo třídy I) se zátkou a uzávěrem obsahující 3 ml sterilního koncentrátu. Ultomiris 1 100 mg/11 ml koncentrát pro infuzní roztok Injekční lahvička (sklo třídy I) se zátkou a uzávěrem obsahující 11 ml sterilního koncentrátu.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jedna injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití. Tento přípravek je nutné naředit na výslednou koncentraci 50 mg/ml. Musí být použita aseptická technika. Připravte Ultomiris koncentrát pro infuzní roztok následujícím způsobem: 1. Počet injekčních lahviček, které se mají naředit, se stanoví na základě tělesné hmotnosti jednotlivých pacientů a předepsané dávky, viz bod 4.2. 2. Před naředěním je nutné roztok v injekčních lahvičkách vizuálně zkontrolovat. Roztok nesmí obsahovat žádné částice ani sraženiny. Nepoužívejte, jestliže jsou přítomny částice nebo sraženina. 3. Vypočítaný objem léčivého přípravku se odebere z odpovídajícího počtu injekčních lahviček a naředí se v infuzním vaku za použití roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) jako ředícího roztoku. Viz referenční tabulky pro podávání níže. Přípravek je nutné mírně promíchat. Nesmí se protřepávat. 4. Po naředění je výsledná koncentrace roztoku připraveného k infuzi 50 mg/ml. 5. Připravený roztok má být podán ihned po přípravě, pokud není uchováván při 2 °C - 8 °C. Pokud je uchováván při 2 °C - 8 °C, nechte zředěný roztok před podáním ohřát na pokojovou teplotu. Nepodávejte formou intravenózní tlakové infuze (push) nebo bolusové injekce. Minimální doba trvání infuze viz tabulka 5 a tabulka 6. Infuze musí být podávána přes 0,2μm filtr. Po podání přípravku Ultomiris propláchněte celou infuzní linku 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného. 6. Pokud se léčivý přípravek nepoužije okamžitě po naředění, doba uchovávání nesmí překročit 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C nebo 4 hodiny při pokojové teplotě s přihlédnutím k předpokládané době infuze. Tabulka 23:

Referenční tabulka pro podávání úvodní dávky přípravku Ultomiris

Rozmezí tělesné hmotnosti (kg)a

Nasycovací dávka (mg)

Objem přípravku Ultomiris (ml)

Objem ředícího roztoku NaClb (ml)

Celkový objem (ml)

≥ 10 až < 20 c 600 6 6 12 ≥ 20 až < 30 c 900 9 9 18 ≥ 30 až < 40 c 1 200 12 12 24 ≥ 40 až < 60 2 400 24 24 48 ≥ 60 až < 100 2 700 27 27 54 ≥ 100 3 000 30 30 60 a Tělesná hmotnost v době léčby b Přípravek Ultomiris se smí ředit pouze za použití injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). c Pouze pro indikace PNH a aHUS

Tabulka 24:

Referenční tabulka pro podávání udržovací dávky přípravku Ultomiris

Rozmezí tělesné hmotnosti (kg)a

Udržovací dávka (mg)

Objem přípravku Ultomiris (ml)

Objem ředícího roztoku NaClb (ml)

Celkový objem (ml)

≥ 10 až < 20 c 600 6 6 12 ≥ 20 až < 30 c 2 100 21 21 42 c ≥ 30 až < 40 2 700 27 27 54 ≥ 40 až < 60 3 000 30 30 60 ≥ 60 až < 100 3 300 33 33 66 ≥ 100 3 600 36 36 72 a Tělesná hmotnost v době léčby b Přípravek Ultomiris se smí ředit pouze za použití injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). c Pouze pro indikace PNH a aHUS

Tabulka 25:

Referenční tabulka pro podávání doplňkové dávky přípravku Ultomiris

Rozmezí tělesné hmotnosti (kg)a ≥ 40 až < 60

Udržovací dávka (mg)

Objem přípravku Ultomiris (ml)

Objem ředícího roztoku NaClb (ml) 6 12 15 6 15 18 6 15 18

Celkový objem (ml)

600 6 12 1 200 12 24 1 500 15 30 ≥ 60 až < 100 600 6 12 1 500 15 30 1 800 18 36 ≥ 100 600 6 12 1 500 15 30 1 800 18 36 a Tělesná hmotnost v době léčby b Přípravek Ultomiris se smí ředit pouze za použití injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alexion Europe SAS 103-105, rue Anatole France 92300 Levallois-Perret FRANCIE

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1371/002 EU/1/19/1371/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 02. července 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 19. dubna 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/.