Ultibro breezhaler 85 mcg/43 mcg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ultibro Breezhaler 85 mikrogramů/43 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje indacateroli maleas 143 mikrogramů, odpovídající indacaterolum 110 mikrogramů a glycopyrronii bromidum 63 mikrogramů, odpovídající glycopyrronium 50 mikrogramů. Jedna uvolněná dávka (dávka, která opouští ústí inhalátoru) obsahuje 110 mikrogramů indacateroli maleas, což odpovídá indacaterolum 85 mikrogramů a 54 mikrogramů glycopyrronii bromidum, což odpovídá 43 mikrogramům glycopyrronium. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem Jedna tobolka obsahuje 23,5 mg laktosy (jako monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce (prášek k inhalaci). Tobolky s průhledným žlutým víčkem a průhledným tělem obsahující bílý až téměř bílý prášek, s kódem přípravku „IGP110.50“ vytištěným modře pod dvěma modrými proužky na těle tobolky a logem společnosti ( ) vytištěným černě na víčku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Ultibro Breezhaler je indikován jako udržovací bronchodilatační léčba k úlevě od příznaků u dospělých pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka je inhalace obsahu jedné tobolky jednou denně s použitím inhalátoru Ultibro Breezhaler. Léčba přípravkem Ultibro Breezhaler by měla být podávána každý den ve stejnou dobu. Pokud dojde k vynechání dávky, další dávka by měla být použita co nejdříve týž den. Pacienti by měli být poučeni, aby nepoužívali více než jednu dávku denně. Zvláštní populace Starší populace Ultibro Breezhaler může být podáván v doporučené dávce starším pacientům (75 let a více). Porucha funkce ledvin Ultibro Breezhaler může být podáván v doporučené dávce pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin 2

v konečném stadiu vyžadujícím dialýzu, by měl být podáván pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží potenciální riziko léčby (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater Ultibro Breezhaler může být podáván v doporučené dávce pacientům s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje o použití přípravku Ultibro Breezhaler u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici, proto by měl být přípravek u těchto pacientů používán s opatrností (viz bod 5.2). Pediatrická populace Použití přípravku Ultibro Breezhaler u pediatrické populace (ve věku do 18 let) v indikaci CHOPN není relevantní. Bezpečnost a účinnost přípravku Ultibro Breezhaler u dětí nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Pouze k inhalačnímu podání. Tobolky se nesmí polykat. Tobolky musí být podány pouze s použitím inhalátoru Ultibro Breezhaler (viz bod 6.6). Je třeba použít inhalátor, který je součástí každého nového předepsání léku. Pacienty je třeba poučit, jak léčivý přípravek správně používat. Pacientů, kteří nepozorují zlepšené dýchání, je nutno se zeptat, zda léčivý přípravek nepolykají namísto inhalace. Návod k použití tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Ultibro Breezhaler nesmí být používán souběžně s léčivými přípravky s obsahem betaadrenergních agonistů s dlouhodobým účinkem nebo s léčivými přípravky s obsahem muskarinových antagonistů s dlouhodobým účinkem, což jsou farmakoterapeutické skupiny, do nichž patří složky přípravku Ultibro Breezhaler (viz bod 4.5). Astma Přípravek Ultibro Breezhaler se nemá používat k léčbě astmatu kvůli absenci údajů v této indikaci. Použití dlouhodobě působících beta2-adrenergních agonistů k léčbě astmatu může zvyšovat riziko závažných nežádoucích účinků spojených s astmatem, včetně úmrtí spojených s astmatem. Není určen pro akutní použití Přípravek Ultibro Breezhaler není určen k léčbě akutních epizod bronchospasmu. Hypersensitivita Po podání indakaterolu nebo glykopyrronia, které jsou léčivými látkami přípravku Ultibro Breezhaler, byly hlášeny okamžité reakce z přecitlivělosti. Pokud se objeví příznaky svědčící o alergických reakcích, zejména angioedém (obtíže při dýchání nebo polykání, otoky jazyka, rtů a tváře), kopřivka nebo kožní vyrážka, je nutné okamžitě přerušit léčbu a zahájit alternativní léčbu.

Paradoxní bronchospasmus Podání přípravku Ultibro Breezhaler může vést k paradoxnímu bronchospasmu, který může být život ohrožující. Proto pokud dojde k paradoxnímu bronchospasmu, musí být léčba okamžitě přerušena a nahrazena jinou léčbou. Anticholinergní účinky vztahující se ke glykopyrroniu Glaukom s uzavřeným úhlem Údaje o použití u pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem nejsou k dispozici, proto musí být přípravek Ultibro Breezhaler u těchto pacientů používán s opatrností. Pacienti by měli být informováni o příznacích akutního glaukomu s uzavřeným úhlem a měli by být poučeni, aby přestali používat Ultibro Breezhaler, jakmile se objeví jakékoli příznaky tohoto onemocnění. Retence moči Údaje o použití u pacientů s retencí moči nejsou k dispozici, proto musí být přípravek Ultibro Breezhaler u těchto pacientů používán s opatrností. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin Průměrná celková systémová expozice (AUClast) glykopyrronia stoupla u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin až na 1,4násobek a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a onemocněním ledvin v konečném stadiu až na 2,2násobek. Přípravek Ultibro Breezhaler by měl být u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace méně než 30 ml/min/1,73 m2) a u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stadiu vyžadujícím dialýzu podáván pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží potenciální riziko léčby (viz bod 5.2). Tito pacienti by měli být pečlivě sledováni s ohledem na výskyt potenciálních nežádoucích účinků. Kardiovaskulární účinky Při podávání přípravku Ultibro Breezhaler je nutná opatrnost u pacientů s kardiovaskulárními poruchami (onemocnění koronárních tepen, akutní infarkt myokardu, srdeční arytmie, hypertenze). Beta2-adrenergní agonisté mohou vyvolat u některých pacientů klinicky významné kardiovaskulární účinky měřitelné jako zrychlený puls, zvýšený krevní tlak a/nebo jiné příznaky. Pokud se takové účinky objeví při podávání tohoto léčivého přípravku, může být nutné léčbu přerušit. Kromě toho byly hlášeny změny elektrokardiogramu (EKG) vyvolané beta-adrenergními agonisty, jako jsou oploštění vlny T, prodloužení QT intervalu a deprese úseku ST, i když klinický význam těchto pozorování není znám. Proto je nutné používat dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonisty (LABA) nebo kombinované přípravky obsahující LABA, jako např. Ultibro Breezhaler, s opatrností u pacientů se známým nebo předpokládaným prodloužením QT intervalu nebo u pacientů léčených léčivými přípravky ovlivňujícími QT interval. Pacienti s nestabilní ischemickou chorobou srdeční, levostranným srdečním selháním, infarktem myokardu v anamnéze, arytmií (kromě chronické stabilní fibrilace síní), syndromem prodlouženého QT intervalu v anamnéze nebo pacienti, jejichž QTc interval (použita metoda podle Fridericii) byl prodloužen (>450 ms) byli vyloučeni z klinických studií, a proto nejsou zkušenosti s touto skupinou pacientů. Přípravek Ultibro Breezhaler by měl být u těchto skupin pacientů podáván s opatrností. Hypokalémie Beta2-adrenergní agonisté mohou u některých pacientů způsobit významnou hypokalemii, která je schopna vyvolat nežádoucí kardiovaskulární účinky. Pokles sérového draslíku je obvykle přechodný, nevyžadující jeho suplementaci. U pacientů s těžkou CHOPN může být hypokalémie potencována hypoxií a současnou léčbou, což může zvýšit náchylnost k srdečním arytmiím (viz bod 4.5). 4

Klinicky významné projevy hypokalémie nebyly v klinických studiích s přípravkem Ultibro Breezhaler v doporučené terapeutické dávce pozorovány (viz bod 5.1). Hyperglykémie Inhalace vysokých dávek beta2-adrenergních agonistů může zvýšit hladiny glukózy v plazmě. U diabetických pacientů je nutné po zahájení léčby přípravkem Ultibro Breezhaler mnohem bedlivěji monitorovat glukózu v plazmě. Během dlouhodobých klinických studií zaznamenalo při podání doporučené dávky více pacientů s přípravkem Ultibro Breezhaler klinicky pozorovatelné změny glykémie (4,9 %) v porovnání s placebem (2,7 %). Přípravek Ultibro Breezhaler nebyl studován u pacientů se špatně kontrolovaným diabetes mellitus, proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost a vhodné monitorování. Celkové poruchy Přípravek Ultibro Breezhaler musí být podáván s opatrností pacientům s konvulzívními poruchami nebo thyreotoxikózou a u pacientů s neobvyklou odpovědí na beta2-adrenergní agonisty. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podání perorálně inhalovaného indakaterolu a glykopyrronia v rovnovážném stavu obou léčivých látek přípravku neovlivňovalo farmakokinetiku ani jedné léčivé látky. Specifické interakční studie přípravku Ultibro Breezhaler nebyly provedeny. Informace o možných interakcích je založena na interakčním potenciálu každé z obou léčivých látek. Souběžné podávání se nedoporučuje Beta-adrenergní blokátory Beta-adrenergní blokátory mohou zeslabovat nebo antagonizovat účinek beta2-adrenergních agonistů. Proto nesmí být přípravek Ultibro Breezhaler podáván společně s beta2-adrenergními blokátory (včetně očních kapek), pokud pro jejich podání nejsou závažné důvody. Kde je to zapotřebí, je nutné dát přednost kardioselektivním beta-adrenergním blokátorům, ačkoliv i ty je nutno podávat s opatrností. Anticholinergika Souběžné podání přípravku Ultibro Breezhaler s jinými léčivými přípravky s obsahem anticholinergik nebylo studováno a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4). Sympatomimetika Souběžné podávání jiných sympatomimetik (samotných nebo jako součást kombinované léčby) může potencovat nežádoucí účinky indakaterolu (viz bod 4.4). Při souběžném podávání je nutná opatrnost Hypokalemická léčba Souběžná hypokalemická léčba metylxanthinovými deriváty, steroidy nebo diuretiky nešetřícími draslík může potencovat možný hypokalemický účinek beta2-adrenergních agonistů, je tedy nutná opatrnost (viz bod 4.4).

5. Při souběžném podávání je nutno vzít v úvahu

Interakce založené na metabolizmu nebo transportu Inhibice klíčových součástí eliminace indakaterolu, CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp), zvyšuje systémovou expozici indakaterolu až na dvojnásobek. Velikost nárůstu expozice díky interakcím nevyvolává obavy ohledně bezpečnosti vzhledem k poznatkům o bezpečnosti získaných během klinických studií s indakaterolem v délce až jeden rok a s dávkami činícími až dvojnásobek maximální doporučené dávky indakaterolu. Cimetidin nebo jiné inhibitory transportu organických kationtů V klinické studii se zdravými dobrovolníky zvýšilo podávání cimetidinu, inhibitoru transportu organických kationtů, který pravděpodobně přispívá k renální exkreci glykopyrronia, celkovou expozici (AUC) glykopyrroniu o 22 % a snížilo renální clearance o 23 %. Vzhledem k velikosti těchto změn se nepředpokládá žádná klinicky významná léková interakce při podání glykopyrronia souběžně s cimetidinem nebo jinými inhibitory transportu organických kationtů. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku Ultibro Breezhaler těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky při klinicky relevantních expozicích (viz bod 5.3). Indakaterol může zpomalovat porod díky relaxačnímu účinku na hladkou svalovinu dělohy. Proto má být přípravek Ultibro Breezhaler během těhotenství používán pouze tehdy, pokud předpokládaný přínos pro pacientku převáží potenciální riziko pro plod. Kojení Není známo, zda se indakaterol, glykopyrronium a jejich metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje prokázaly vylučování indakaterolu, glykopyrronia a jejich metabolitů do mateřského mléka potkanů. Použití přípravku Ultibro Breezhaler by u kojících žen mělo být zvažováno pouze tehdy, pokud je očekávaný přínos pro pacientku větší než možné riziko pro dítě (viz bod 5.3). Fertilita Reprodukční studie a další data u zvířat nenaznačují ovlivnění fertility u mužského ani ženského pohlaví. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tento léčivý přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně, výskyt závratí může ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Uvedený bezpečnostní profil je založen na zkušenostech s přípravkem Ultibro Breezhaler a jeho jednotlivými léčivými látkami. Souhrn bezpečnostního profilu Údaje o bezpečnosti přípravku Ultibro Breezhaler se odvíjí od expozice až 15 měsíců v doporučené terapeutické dávce.

6. U přípravku Ultibro Breezhaler se projevily podobné nežádoucí účinky jako u jednotlivých složek.

Protože obsahuje indakaterol a glykopyrronium, stejný typ a závažnost nežádoucích účinků spojených s jednotlivými složkami lze očekávat u kombinace. Bezpečnostní profil je charakterizován typickými anticholinergními a beta-adrenergními příznaky se vztahem k jednotlivým složkám této kombinace. Další nejčastější nežádoucí účinky se vztahem k léčivému přípravku (nejméně u 3 % pacientů léčených přípravkem Ultibro Breezhaler a četnější než u placeba) byly kašel, nazofaryngitida a bolest hlavy. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích a z postmarketingových zdrojů jsou seřazeny podle systémově-orgánové klasifikace MedDRA (Tabulka 1). V každé systémově-orgánové třídě jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti tak, že nejčastější nežádoucí účinek je na prvním místě. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnost přiřazená ke každému nežádoucímu účinku je založena na následujících kategoriích: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Nazofaryngitida Infekce močových cest Sinusitida Rinitida Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Angioedém2 Poruchy metabolismu a výživy Hyperglykemie a diabetes mellitus Psychiatrické poruchy Nespavost Poruchy nervového systému Závratě Bolest hlavy Parestezie Poruchy oka Glaukom1 Srdeční poruchy Ischemická choroba srdeční Fibrilace síní Tachykardie Palpitace Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel Orofaryngeální bolest včetně podráždění hrdla Paradoxní bronchospasmus Dysfonie2 Epistaxe

Frekvence výskytu Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Méně časté Časté Méně časté Časté Časté Vzácné Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté

7. Gastrointestinální poruchy

Dyspepsie Časté Zubní kazy Časté Gastroenteritida Méně časté Sucho v ústech Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus/vyrážka Méně časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Muskuloskeletární bolest Méně časté Svalové křeče Méně časté Myalgie Méně časté Bolest končetin Méně časté Poruchy ledvin a močových cest Obstrukce močového měchýře a retence moči Časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Pyrexie1 Časté Bolest na hrudi Časté Periferní edém Méně časté Únava Méně časté 1 Nežádoucí účinek pozorovaný u přípravku Ultibro Breezhaler, nikoliv však u jednotlivých složek. 2 Hlášení získaná po uvedení na trh; četnosti výskytu jsou však vypočteny na základě údajů z klinických studií. Popis vybraných nežádoucích účinků Kašel byl častý, avšak obvykle mírný. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Informace o klinicky relevantním předávkování přípravkem Ultibro Breezhaler nejsou k dispozici. Předávkování může vést k zesíleným projevům typickým pro beta2-adrenergní stimulanty, tj. tachykardie, třes, palpitace, bolest hlavy, nauzea, zvracení, ospalost, komorové arytmie, metabolická acidóza, hypokalemie a hyperglykemie nebo může vyvolat anticholinergní účinky jako zvýšený nitrooční tlak (působící bolest, poruchy zraku nebo zrudnutí oka), zácpu nebo obtížné vyprazdňování. Indikována je podpůrná a symptomatická léčba. Ve vážných případech je nutná hospitalizace pacienta. Při léčbě beta2-adrenergních účinků je možné zvážit podání kardioselektivních betablokátorů, vždy však pod dohledem lékaře a s extrémní opatrností, protože užití beta-adrenergních blokátorů může vyvolat bronchospazmus.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, adrenergika v kombinaci s anticholinergiky, ATC kód: R03AL04 Mechanismus účinku Ultibro Breezhaler Pokud jsou indakaterol a glykopyrronium podávány souběžně jako přípravek Ultibro Breezhaler, vykazují aditivní účinek díky jejich rozdílnému mechanizmu účinku cílenému na různé receptory a cesty k dosažení relaxace hladké svaloviny. Vzhledem k rozdílné hustotě beta2-adrenoceptorů a M3-receptorů v centrálních a periferních dýchacích cestách, beta2-agonisté by měli být účinnější při relaxaci periferních dýchacích cest, zatímco anticholinergní složka může být účinnější u centrálních dýchacích cest. Proto může být pro bronchodilataci periferních i centrálních dýchacích cest v plicích člověka prospěšná kombinace beta2-adrenergních agonistů a muskarinových antagonistů. Indakaterol Indakaterol je dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonista k podávání jednou denně. Farmakologické účinky beta2-adrenergních agonistů, včetně indakaterolu, se alespoň zčásti připisují stimulaci nitrobuněčné adenylcyklázy, enzymu, který katalyzuje konverzi adenosin trifosfátu (ATP) na cyklický 3’, 5’-adenosin monofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP působí relaxaci bronchiální hladké svaloviny. In vitro studie ukázaly, že indakaterol vykazuje vícenásobně větší agonistickou aktivitu vůči beta2-receptorům v porovnání s beta1-receptory a beta3-receptory. Při inhalaci působí indakaterol lokálně v plicích jako bronchodilatátor. Indakaterol je částečný agonista beta2-adrenergních receptorů u člověka účinkující v nanomolárním množství. Ačkoliv jsou beta2-adrenergní receptory predominantní v bronchiální hladké svalovině a beta1adrenergní receptory jsou predominantní v lidském srdci, beta2-adrenergní receptory se vyskytují i v lidském srdci a představují 10-50 % celkového množství adrenergních receptorů. Jejich přítomnost zvyšuje pravděpodobnost, že i vysoce selektivní beta2-adrenergní agonisté mohou působit na srdce. Glykopyrronium Glykopyrronium je inhalační dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (anticholinergikum) určený pro udržovací bronchodilatační léčbu CHOPN podávanou jednou denně. Parasympatická inervace je hlavní bronchokonstrikční nervový systém v dýchacích cestách a cholinergní tonus představuje klíčovou reverzibilní složku obstrukce dýchacích cest u CHOPN. Glykopyrronium blokuje bronchokonstrikční účinek acetylcholinu na buňky hladkých svalů dýchacích cest, a tím dochází k dilataci dýchacích cest. Glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou. Při studiích s ligandy značenými radionuklidy byla prokázána více než 4násobná selektivita pro lidský M3 receptor v porovnání s lidským M2 receptorem. Farmakodynamické účinky Kombinace indakaterolu a glykopyrronia v přípravku Ultibro Breezhaler vykázala rychlý nástup účinku během 5 minut po podání dávky. Účinek zůstává konstantní během celého 24hodinového dávkovacího intervalu. Průměrný bronchodilatační účinek odvozený od sériového měření FEV1 během 24 hodin byl 320 ml po 26 týdnech léčby. Účinek u přípravku Ultibro Breezhaler byl signifikantně větší v porovnání se samotným indakaterolem, glykopyrroniem nebo tiotropiem (rozdíl 110 ml pro každé porovnání).

V porovnání s placebem nebo jednotlivými složkami v monoterapii nebyla u přípravku Ultibro Breezhaler pozorována tachyfylaxe. Účinek na srdeční rytmus Účinek na srdeční rytmus byl sledován u zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání čtyřnásobku doporučené terapeutické dávky přípravku Ultibro Breezhaler podávané ve čtyřech dávkovacích krocích vždy po jedné hodině a porovnáván s účinkem placeba, indakaterolu, glykopyrronia a salmeterolu. Největší nárůst srdečního rytmu v čase v porovnání s placebem +5,69 tepů za minutu (90% CI [2,71; 8,66]), největší pokles byl -2,51 tepů za minutu (90% CI [-5,48; 0,47]). Celkový účinek na srdeční rytmus v čase neukázal konzistentní farmakodynamický účinek přípravku Ultibro Breezhaler. Byl zkoumán srdeční rytrmus pacientů s CHOPN při supraterapeutických dávkách. Nebyl prokázán relevantní účinek přípravku Ultibro Breezhaler na průměrný srdeční rytmus během 24 hodin a srdeční rytmus hodnocený po 30 minutách, 4 hodinách a 24 hodinách. QT interval Studie s průběžným měřením QT (TQT) na zdravých dobrovolnících s vysokými dávkami inhalovaného indakaterolu (až dvojnásobek maximální doporučené terapeutické dávky) neprokázala klinicky významný vliv na QT interval. Podobně nebylo u glykopyrronia pozorováno prodloužení QT intervalu v TQT studii po inhalaci osminásobku doporučené terapeutické dávky. Účinek přípravku Ultibro Breezhaler na QTc interval byl zkoumán u zdravých dobrovolníků po inhalaci přípravku Ultibro Breezhaler až do 4násobku doporučené terapeutické dávky ve čtyřech dávkovacích krocích v odstupu jedné hodiny. Největší nárůst v čase v porovnání s placebem byl 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), největší pokles v čase byl -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), což naznačuje, že přípravek Ultibro Breezhaler nemá relevantní vliv na QT interval, jak by mohlo být očekáváno dle vlastností jeho jednotlivých složek. U pacientů s CHOPN byl při použití supraterapeutických dávek mezi 116 mikrogramů/86 mikrogramů a 464 mikrogramů/86 mikrogramů přípravku Ultibro Breezhaler vyšší podíl pacientů s nárůstem QTcF v porovnání se základními hodnotami mezi 30 ms a 60 ms (v rozmezí od 16,0 % do 21,6 % vs. 1,9 % u placeba), neobjevil se však nárůst QTcF >60 ms nad základní hodnoty. Nejvyšší dávkovací hladina 464 mikrogramů /86 mikrogramů přípravku Ultibro Breezhaler rovněž vykázala vyšší podíl absolutních hodnot QTcF >450 ms (12,2 % vs. 5,7 % u placeba). Sérový draslík a glukóza v krvi U zdravých dobrovolníků byl po podání 4násobku doporučené terapeutické dávky přípravku Ultibro Breezhaler vliv na sérový draslík velmi malý (maximální rozdíl –0,14 mmol/l při porovnání s placebem). Maximální účinek na glukózu v krvi činil 0,67 mmol/l. Klinická účinnost a bezpečnost Vývojový program fáze III přípravku Ultibro Breezhaler zahrnoval šest studií s více než 8000 zařazených pacientů: 1) 26týdenní studii s placebem a aktivním komparátorem (indakaterol jednou denně, glykopyrronium jednou denně, open-label tiotropium jednou denně); 2) 26týdenní studie s aktivním komparátorem (flutikason/salmeterol dvakrát denně); 3) 64týdenní studii s aktivním komparátorem (glykopyrronium jednou denně, open-label tiotropium jednou denně); 4) 52týdenní placebem kontrolovaná studie; 5) 3týdenní studii tolerance zátěže s placebem a aktivním komparátorem (tiotropium jednou denně); a 6) 52týdenní studii s aktivním komparátorem (flutikason/salmeterol dvakrát denně). Ve čtyřech z těchto studií byli zařazení pacienti s klinickou diagnózou středně těžké až těžké CHOPN. V 64týdenní studii byli zařazení pacienti s těžkou až velmi těžkou CHOPN, kteří měli v anamnéze ≥1 středně těžkou nebo těžkou exacerbaci CHOPN v předešlém roce. V 52týdenní studii s aktivním

komparátorem byli zařazení pacienti se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN, kteří měli v anamnéze ≥1 středně těžkou nebo těžkou exacerbaci CHOPN v předešlém roce. Účinky na plicní funkce Ultibro Breezhaler vykázal klinicky významé zlepšení funkce plic (měřeno jako usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu, FEV1) v řadě klinických studií. Ve studiích fáze III byl pozorován bronchodilatační účinek během 5 minut po první dávce a přetrval během 24hodinového dávkovacího intervalu od podání první dávky. Bronchodilatační účinek se v čase nesnižoval. Rozsah účinku závisel na stupni reverzibility omezení průchodnosti dýchacích cest před zahájením léčby (testované podáním krátkodobě bronchodilatačně působícího muskarinového antagonisty a krátkodobě bronchodilatačně působícího beta2-agonisty): Pacienti s nejnižším stupněm reversibility na začátku léčby (<5%) obceně vykazovali nižší bronchodilatační odezvu než pacienti s vyšším stupněm reverzibility na začátku léčby (≥5%). Po 26 týdnech (primární cílový parametr) zvyšoval přípravek Ultibro Breezhaler nejnižší (trough) FEV1 o 80 ml u pacientů (Ultibro Breezhaler n=82; placebo n=42) s nejnižším stupněm reverzibility (<5%) (p=0,053) a o 220 ml u pacientů (Ultibro Breezhaler n=392, placebo n=190) s vyšším stupněm reverzibility na začátku léčby (≥5%) v porovnání s placebem (p<0,001). Prebronchodilatační trough a vrcholové FEV1: Přípravek Ultibro Breezhaler zvyšoval prebronchodilatační trough FEV1 po podání dávky o 200 ml v porovnání s placebem po 26 týdnech jako primární cílový parametr (p<0,001) a vykázal statisticky významné zvýšení v porovnání s rameny s monoterapií každou složkou (indakaterol a glykopyrronium) i s ramenem s tiotropiem, jak je uvedeno v tabulce níže. Prebronchodilatační trough FEV1 po podání dávky (průměr nejmenších čtverců) v den 1 a týdnu 26 (primární cílový parametr) Rozdíl v léčbě Ultibro Breezhaler – placebo Ultibro Breezhaler – indakaterol Ultibro Breezhaler – glykopyrronium Ultibro Breezhaler – tiotropium

Den 1 190 ml (p<0,001) 80 ml (p<0,001) 80 ml (p<0,001) 80 ml (p<0,001)

Týden 26 200 ml (p<0,001) 70 ml (p<0,001) 90 ml (p<0,001) 80 ml (p<0,001)

Průměrné FEV1 před podáním dávky (průměr hodnot naměřených 45 a 15 minut před podáním ranní dávky studijní medikace) bylo statisticky významné ve prospěch přípravku Ultibro Breezhaler v týdnu 26 v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 100 ml, p<0,001), v týdnu 52 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 189 ml, p<0,001) a při všech návštěvách do týdne 64 v porovnání s glykopyrroniem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 70-80 ml, p <0,001) a tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 60-80 ml, p <0,001). V 52týdenní studii s aktivním komparátorem bylo průměrné FEV1 před podáním dávky statisticky významné ve prospěch přípravku Ultibro Breezhaler při všech návštěvách až do týdne 52 v porovnání s flutikason/salmeterolem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 62-86 ml, p<0,001). V týdnu 26 vykázal přípravek Ultibro Breezhaler statisticky významné zlepšení vrcholového FEV1 v porovnání s placebem během prvních 4 hodin po podání dávky (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 330 ml) (p<0,001). FEV1 AUC: Přípravek Ultibro Breezhaler zvyšoval FEV1 AUC0-12 po podání dávky (primární cílový parametr) o 140 ml po 26 týdnech (p<0,001) v porovnání s kombinací flutikazon/salmeterol. Výsledky léčby příznaků Dušnost: Přípravek Ultibro Breezhaler statisticky významně snižoval dušnost hodnocenou prostřednictvím přechodného indexu dušnosti (TDI); což bylo demonstrováno statisticky významným zlepšením TDI skóre v týdnu 26 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 1,09; 11

p<0,001), tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 0,51; p=0,007) a kombinací flutikason/salmeterol (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 0,76; p=0,003). Zlepšení v porovnání s indakaterolem a glykopyrroniem bylo 0,26, respektive 0,21. Statisticky významně vyšší procento pacientů léčených přípravkem Ultibro Breezhaler odpovědělo zlepšením o 1 bod TDI skóre nebo vyšším v týdnu 26 v porovnání s placebem (681 % a 57,5 %; p=0,004). Vyšší podíl pacientů demonstroval klinicky významnou odpověď v týdnu 26 s přípravkem Ultibro Breezhaler v porovnání s tiotropiem (68,1 % Ultibro Breezhaler versus 59,2 % tiotropium; p=0,016) a kombinací flutikason/salmeterol (65,1 % Ultibro Breezhaler versus 55,5 % flutikason/salmeterol; p=0,088). Kvalita života vztažená k zdravotnímu stavu: Přípravek Ultibro Breezhaler rovněž vykázal statisticky významný vliv na kvalitu života vztaženou k zdravotnímu stavu měřenou pomocí St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), jak naznačuje snížení SGRQ celkového skóre v týdnu 26 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -3,01; p=0,002) a tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -2,13; p=0,009) a snížení v porovnání s indakaterolem a glykopyrroniem činilo -1,09 resp. 1,18. V týdnu 64 bylo snížení v porovnání s tiotropiem statisticky významné (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -2,69; p<0,001). V týdnu 52 bylo snížení v porovnání s flutikason/salmeterolem statisticky významné (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -1,3, p=0,003). Vyšší procento pacientů léčených přípravkem Ultibro Breezhaler odpovědělo klinicky významným zlepšením SGRQ skóre (definovaným jako pokles o nejméně 4 jednotky základních hodnot) v týdnu 26 v porovnání s placebem (63,7 % a 56,6 %; p=0,088) a tiotropiem (63,7 % Ultibro Breezhaler vs. 56,4 % tiotropium; p=0,047), v týdnu 64 v porovnání s glykopyrroniem a tiotropiem (57,3 % Ultibro Breezhaler versus 51,8 % glykopyrronium; p=0,055; versus 50,8 % tiotropium; p=0,051), a v týdnu 52 v porovnání s flutikason/salmeterolem (49,2 % Ultibro Breezhaler versus 43,7 % flutikason/salmeterol, poměr šancí [odds ratio]: 1,30; p<0,001). Denní aktivity Přípravek Ultibro Breezhaler vykázal statisticky významně vyšší zlepšení procenta “dní se schopností vykonávat běžné denní aktivity” po 26 týdnech (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 8,45 %; p<0,001) v porovnání s tiotropiem. V týdnu 64 přípravek Ultibro Breezhaler vykázal zlepšení v absolutních číslech oproti glykopyrroniu (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 1,95 %; p=0,175) a statisticky významné zlepšení v porovnání s tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 4,96 %; p=0,001). Exacerbace CHOPN V 64týdenní studii srovnávající přípravek Ultibro Breezhaler (n=729), glykopyrronium (n=739) a tiotropium (n=737) přípravek Ultibro Breezhaler snižoval roční četnost středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN o 12 % v porovnání s glykopyrroniem (p=0,038) a o 10 % v porovnání s tiotropiem (p=0,096). Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN na pacienta a rok během léčebné periody byl 0,94 u přípravku Ultibro Breezhaler (812 příhod), 1,07 u glykopyrronia (900 příhod) a 1,06 u tiotropia (898 příhod). Přípravek Ultibro Breezhaler rovněž statisticky významně snižoval roční počet všech exacerbací CHOPN (lehkých, středně těžkých nebo těžkých) o 15 % v porovnání s glykopyrroniem (p=0,001) a o 14 % v porovnání s tiotropiem (p=0,002). Počet všech exacerbací CHOPN na pacienta a rok byl 3,34 u přípravku Ultibro Breezhaler (2893 příhod), 3,92 u glykopyrronia (3294 příhod) a 3,89 u tiotropia (3301 příhod). V 52týdenní studii srovnávající Ultibro Breezhaler (n=1 675) a flutikason/salmeterol (n= 1 679) dosáhl přípravek Ultibro Breezhaler primárního cíle studie non-inferiority v poměru ke všem exacerbacím CHOPN (mírné, středně těžké nebo těžké) v porovnání s flutikason/salmeterolem. Počet všech exacerbací CHOPN/paciento-roků byl 3,59 u přípravku Ultibro Breezhaler (4 531 příhod) a 4,03 u flutikason/salmeterolu (4 969 příhod). Ultibro Breezhaler dále prokázal superioritu ve snížení ročního výskytu všech exacerbací o 11 % versus flutikason/salmeterol (p=0,003).

V porovnání s flutikason/salmeterolem Ultibro Breezhaler snížil roční výskyt středně těžkých nebo těžkých exacerbací o 17 % (p<1,001), a těžkých exacerbací (vyžadujících hospitalizaci) o 13 % (statisticky nevýznamné, p=0.231). Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN/ pacientoroků byl 0,98 u přípravku Ultibro Breezhaler (1 265 příhod) a 1,19 u flutikason/salmeterolu (1 452 příhod). Ultibro Breezhaler prodloužil dobu do nástupu první středně těžké nebo těžké exacerbace s 22 % snížením rizika těchto exacerbací (p<0,001) a prodloužil dobu do nástupu první těžké exacerbace s 19 % snížením rizika těžké exacerbace (p=0,046). Výskyt pneumonie byl 3,2 % v rameni studie s přípravkem Ultibro Breezhaler v porovnání se 4,8 % v rameni s flutikason/salmeterolem (p=0,017). Doba do nástupu první pneumonie byla prodloužena u přípravku Ultibro Breezhaler v porovnání s flutikason/ salmeterolem (p=0,013). V jiné studii srovnávající přípravek Ultibro Breezhaler (n=258) a kombinaci flutikason/salmeterol (n=264) po dobu 26 týdnů byl počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN na pacienta a rok 0,15 versus 0,18 (18 příhod oproti 22 příhodám) (p=0,512) a počet všech exacerbací CHOPN na pacienta a rok (mírných, středně těžkých nebo těžkých) byl 0,72 versus 0,94 (86 příhod oproti 113 příhodám) (p=0,098). Použití záchranné medikace Během 26 týdnů přípravek Ultibro Breezhaler statisticky významně snižoval použití záchranné medikace (salbutamol) o 0,96 inhalace denně (p<0,001) v porovnání s placebem, 0,54 inhalace denně (p <0,001) v porovnání s tiotropiem a 0,39 inhalace denně (p=0,019) v porovnání s kombinací flutikazon/salmeterol. Po 64 týdnech činila tato redukce 0,76 inhalace denně (p<0,001) v porovnání s tiotropiem. Během 52 týdnů přípravek Ultibro Breezhaler snižoval použití záchranné medikace o 0,25 vdechů za den v porovnání s flutikason/salmeterolem (p<0,001). Tolerance zátěže Přípravek Ultibro Breezhaler podávaný ráno snižoval dynamickou hyperinflaci a od první dávky prodlužoval možnou dobu zátěže. První den léčby se významně zlepšila inspirační kapacita při zátěži (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 250 ml; p<0,001) v porovnání s placebem. Po třech týdnech léčby bylo zlepšení inspirační kapacity u přípravku Ultibro Breezhaler větší (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 320 ml; p<0,001) a doba tolerance zátěže vzrostla (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 59,5 sekund; p=0,006) v porovnání s placebem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ultibro Breezhaler u všech podskupin pediatrické populace s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Ultibro Breezhaler Po inhalaci přípravku Ultibro Breezhaler činil medián doby k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací indakaterolu a glykopyrronia přibližně 15 minut, respektive 5 minut. Na základě in vitro dat o účinnosti se předpokládá, že dávka indakaterolu uvolněná do plic je podobná u přípravku Ultibro Breezhaler a indakaterolu v monoterapii. Expozice indakaterolu v ustáleném stavu po inhalaci přípravku Ultibro Breezhaler byla buď podobná nebo mírně nižší než systémová expozice po inhalačním podání indakaterolu v monoterapii. Po inhalaci přípravku Ultibro Breezhaler byla absolutní biologická dostupnost indakaterolu stanovena na 61-85 % uvolněné dávky a u glykopyrronia činila přibližně 47 % uvolněné dávky.

Expozice glykopyrroniu v rovnovážném stavu po inhalaci přípravku Ultibro Breezhaler byla podobná systémové expozici po inhalačním podání glykopyrronia v monoterapii. Indakaterol Rovnovážných koncentrací indakaterolu bylo dosaženo během 12 až 15 dnů po podávání jednou denně. Průměrná míra akumulace indakaterolu, tj. AUC během 24hodinového dávkovacího intervalu v den 14 nebo den 15 v porovnání se dnem 1, byla v rozmezí 2,9-3,8 pro jednou denně inhalované dávky mezi 60 mikrogramy a 480 mikrogramy (uvolněná dávka). Glykopyrronium U pacientů s CHOPN byl farmakokinetický rovnovážný stav glykopyrronia dosažen během jednoho týdne od začátku léčby. Průměrné maximální (peak) a minimální (trough) plazmatické koncentrace glykopyrronia v rovnovážném stavu při doporučeném dávkování jednou denně byly 166 pikogramů/ml resp. 8 pikogramů/ml. Expozice glykopyrroniu v rovnovážném stavu (AUC během 24hodinového dávkovacího intervalu) byla přibližně 1,4krát až 1,7krát vyšší než po první dávce. Distribuce Indakaterol Po intravenózní infuzi byl distribuční objem indakaterolu během terminální fáze eliminace 2557 litrů, což naznačuje značnou distribuci. Vazba na lidské sérové a plazmatické bílkoviny in vitro byla přibližně 95 %. Glykopyrronium Za rovnovážného stavu byl po intravenózním podání distribuční objem glykopyrronia 83 litrů a distribuční objem v terminální fázi byl 376 litrů. Zdánlivý distribuční objem v terminální fázi po inhalaci byl téměř 20násobně větší, což odráží mnohem pomalejší eliminaci po inhalaci. Vazba glykopyrronia na lidské plazmatické bílkoviny byla in vitro 38 % až 41 % při koncentracích 1 až 10 nanogramů/ml. Biotransformace Indakaterol Po perorálním podání indakaterolu lidem ve studii ADME (absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece) byl nezměněný indakaterol hlavní složkou v séru, tvořil přibližně třetinu celkové AUC0-24 léku. Nejvýznamnějším metabolitem v séru byl hydroxylovaný derivát. Dalšími významnými metabolity byly fenolické O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereomer hydroxylovaného derivátu, N-glukuronidu indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty byly dalšími nalezenými metabolity. In vitro je UGT1A1 izoforma hlavním prvkem metabolické eliminace of indakaterolu. Jak bylo nicméně prokázáno v klinické studii v populacích s rozdílnými UGT1A1 genotypy, systémová expozice indakaterolu není významně ovlivněna genotypem UGT1A1. Oxidativní metabolity byly nalezeny při inkubaci s rekombinantním CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. CYP3A4 je považován za hlavní izoenzym zodpovědný za hydroxylaci indakaterolu. In vitro zkoušky dále prokázaly, že indakaterol je substrátem efluxní pumpy P-gp s nízkou afinitou. Glykopyrronium Metabolické studie in vitro ukázaly shodné metabolické cesty glykopyrronium-bromidu u zvířat a lidí. Hydroxylací vzniká řada mono- a bis-hydroxylovaných metabolitů a přímá hydrolýza vede ke vzniku derivátu karboxylové kyseliny (M9). In vivo je M9 tvořen z té frakce dávky, která byla po inhalaci glykopyrronium-bromidu spolknuta. Glukuronidové a/nebo sulfátové konjugáty glykopyrronia byly detekovány v lidské moči po opakované inhalaci a představují přibližně 3 % podané dávky.

K oxidativní biotransformaci glykopyrronia přispívá několik CYP izoenzymů. Proto není pravděpodobné, že by inhibice nebo indukce metabolismu glykopyrronia vedla k významné změně v systémové expozici léčivé látce. Inhibiční studie in vitro prokázaly, že glykopyrronium-bromid nemá významný potenciál inhibovat CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4/5, efluxní transportéry MDR1, MRP2 nebo MXR a přenašeče organických kationtů OCT1 nebo OCT2. Indukční studie enzymů in vitro nenaznačovaly klinicky významnou indukci zkoumaných izoenzymů cytochromu P450 nebo UGT1A1 a transportérů MDR1 a MRP2 glykopyrronium-bromidem. Eliminace Indakaterol V klinických studiích, které zahrnovaly sběr moči, bylo množství indakaterolu vyloučeného v nezměněné formě močí obecně nižší než 2,5 % uvolněné dávky. Renální clearance indakaterolu byla v průměru mezi 0,46 a 1,20 l/hod. Při porovnání se sérovou clearance indakaterolu 23,3 l/hod je zřejmé, že renální clearance hraje v eliminaci systémově dostupného indakaterolu pouze malou roli (přibližně 2 až 5 % systémové clearance). V lidské ADME studii indakaterol podávaný perorálně byl stolicí vylučován převážně jako nezměněná mateřská látka (54 % dávky) a v menším rozsahu jako hydroxylované metabolity indakaterolu (23 % dávky). Sérové koncentrace indakaterolu klesaly vícefázově s průměrným terminálním poločasem v rozmezí od 45,5 do 126 hodin. Efektivní poločas vypočtený z akumulace indakaterolu po opakovaných dávkách byl v rozmezí od 40 do 52 hodin, což je ve shodě s pozorovaným ustáleným stavem po přibližně 12-15 dnech. Glykopyrronium Po intravenózním podání [3H]-značeného glykopyrronium-bromidu dosáhla průměrná exkrece radioaktivity močí za 48 hodin 85 % podané dávky. Dalších 5 % podané dávky bylo zjištěno ve žluči. Renální eliminace mateřské látky představuje přibližně 60 až 70 % celkové clearance systémově dostupného glykopyrronia, zatímco ostatní cesty eliminace představují přibližně 30 až 40 %. Biliární vylučování sice k mimorenální exkreci přispívá, ale větší část mimorenální eliminace je pravděpodobně důsledkem metabolismu. Průměrná renální clearance glykopyrronia po inhalaci se pohybovala v rozsahu 17,4 až 24,4 litrů/hodinu. Aktivní tubulární sekrece přispívá k renální eliminaci glykopyrronia. Až 23 % podané dávky bylo detekováno v moči v podobě mateřské látky. Pokles plazmatických koncentrací glykopyrronia má multifázický charakter. Průměrný terminální eliminační poločas byl mnohem delší po inhalaci (33 až 57 hodin) než po intravenózním (6,2 hodiny) a perorálním (2,8 hodiny) podání. Charakter eliminace naznačuje prodlouženou plicní absorpci a/nebo transfer glykopyrronia do systémové cirkulace během 24 hodin i déle po inhalaci. Linearita/nelinearita Indakaterol Systémová expozice indakaterolu se zvyšuje proporcionálně se zvyšující se (uvolněnou) dávkou (120 mikrogramů – 480 mikrogramů). Glykopyrronium U pacientů s CHOPN se ve farmakokinetickém rovnovážném stavu zvyšovala systémová expozice a celková exkrece glykopyrronia močí přibližně lineárně v rozmezí dávek 44 až 176 mikrogramů.

Zvláštní populace Ultibro Breezhaler Populační farmakokinetická analýza dat u pacientů s CHOPN po inhalaci přípravku Ultibro Breezhaler neprokázala klinicky relevantní vliv věku, pohlaví a tělesné hmotnosti (netukové tělesné hmotnosti) na systémovou expozici indakaterolu a glykopyrronia. Netuková tělesná hmotnost (LBW, lean body weight) (která je funkcí tělesné hmotnosti a výšky) byla identifikována jako proměnná. Byla pozorována negativní korelace mezi systémovou expozicí a netukovou tělesnou hmotností (nebo tělesnou hmotností), nicméně vzhledem k rozsahu změny nebo prediktivní přesnosti netukové tělesné hmotnosti není doporučena úprava dávky. Stav kouření a hodnota FEV1 před léčbou neměly patrný vliv na systémovou expozici indakaterolu a glykopyrronia po inhalaci přípravku Ultibro Breezhaler. Indakaterol Farmakokinetická analýza populace neprokázala klinicky relevantní vliv věku (dospělí do 88 let), pohlaví, tělesné hmotnosti (32-168 kg) nebo rasy na farmakokinetiku indakaterolu. Nenaznačila jakékoliv rozdíly mezi etnickými podskupinami této populace. Glykopyrronium Populační farmakokinetická analýza dat u pacientů s CHOPN zjistila, že tělesná hmotnost a věk jsou faktory přispívající k interindividuální variabilitě systémové expozice. Glykopyrronium v doporučené dávce může být bezpečně podáván ve všech věkových a hmotnostních skupinách. Pohlaví, kouření a vstupní FEV1 nemělo vliv na systémovou expozici. Pacienti s poruchou funkce jater Ultibro Breezhaler: Na základě klinických farmakokinetických charakteristik jednotlivých složek v monoterapii mohou přípravek Ultibro Breezhaler v doporučené dávce používat pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje o subjektech s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici. Indakaterol: Pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nevykazovali relevantní změny Cmax nebo AUC indakaterolu, ani se nelišila vazba na bílkoviny mezi subjekty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými kontrolními subjekty. Studie u subjektů s těžkou poruchou funkce jater nebyly provedeny. Glykopyrronium: U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie. Glykopyrronium je odstraňováno ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí. Alterace jaterního metabolismu glykopyrronia pravděpodobně nevede ke klinicky významnému vzestupu systémové expozice. Pacienti s poruchou funkce ledvin Ultibro Breezhaler: Na základě klinických farmakokinetických charakteristik jednotlivých složek v monoterapii mohou přípravek Ultibro Breezhaler v doporučené dávce používat pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečné fázi choroby ledvin vyžadující dialýzu smí používat přípravek Ultibro Breezhaler pouze tehdy, pokud očekávaný prospěch vyváží možné riziko. Indakaterol: Vzhledem k velmi nízkému příspěvku vylučování ledvinami k celkové eliminaci z těla nebyly studie u subjektů s poruchou funkce ledvin provedeny.

Glykopyrronium: Porucha funkce ledvin ovlivňuje systémovou expozici glykopyrronium-bromidu. Průměrná celková systémová expozice (AUClast) stoupla až 1,4násobně u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a onemocněním ledvin v konečném stadiu až 2,2násobně. U pacientů s CHOPN a lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) může být glykopyrronium-bromid užíván v doporučené dávce. Etnicita Ultibro Breezhaler: Nebyly zjištěny výrazné rozdíly mezi celkovou systémovou expozicí (AUC) obou složek u japonských a bělošských subjektů. Pro další rasy a etnika nejsou k dispozici dostatečná farmakokinetická data. Indakaterol: Nebyly pozorovány rozdíly mezi etnickými podskupinami. Pro černošskou populaci jsou k dispozici pouze omezené zkušenosti s léčbou. Glykopyrronium: Nebyly zjištěny větší rozdíly mezi celkovou systémovou expozicí (AUC) u subjektů bílé rasy a japonského etnika. Pro další rasy a etnika nejsou k dispozici dostatečná farmakokinetická data. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ultibro Breezhaler Předklinické studie zahrnovaly in vitro a in vivo farmakologické hodnocení bezpečnosti, inhalační studie toxicity po opakovaných dávkách u potkanů a psů a inhalační studii embryo-fetálního vývoje u potkanů. Zvýšená srdeční frekvence byla pozorována u psů po všech dávkách přípravku Ultibro Breezhaler a u všech jeho složek v monoterapii. Vliv na srdeční frekvenci u přípravku Ultibro Breezhaler byl vyšší rozsahem i dobou trvání v porovnání se změnami pozorovanými pro každou ze složek samostatně, což je v souladu s aditivní odpovědí. Bylo též pozorováno zkrácení elektrokardiografických intervalů a snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Indakaterol podávaný psům samostatně nebo v přípravku Ultibro Breezhaler byl spojen s podobným výskytem a závažností myokardiálních lézí. Systémové expozice (AUC) obou složek přípravku v dávce nevyvolávající pozorovatelné nežádoucí účinky (no-observed-adverse-effect level – NOAEL) pro myokardiální léze byly 64- a 59násobně vyšší než u člověka. Během studie embryo-fetálního vývoje u potkanů nebyl při žádné dávce přípravku Ultibro Breezhaler pozorován vliv na embryo nebo plod. Systémové expozice (AUC) indakaterolu a glykopyrronia v dávce nevyvolávající pozorovatelné nežádoucí účinky (no-observed-adverse-effect level – NOAEL) byly 79- a 126násobně vyšší než u člověka. Indakaterol Účinky na kardiovaskulární systém, které lze přičíst beta2-agonistickým vlastnostem indakaterolu, zahrnovaly tachykardii, arytmie a léze myokardu u psů. Mírné podráždění dutiny nosní a hrtanu bylo pozorováno u hlodavců. Všechny tyto nálezy se objevily po expozicích dostatečně vyšších, než jsou předpokládané expozice u člověka. Ačkoliv indakaterol neovlivňoval celkovou reprodukční výkonnost ve fertilitní studii u potkanů, bylo v před- a povývojových studiích u potkanů pozorováno snížení počtu březích potomků první generace při expozici 14krát vyšší než u lidí léčených přípravkem Ultibro Breezhaler. Indakaterol a jeho metabolity rychle přecházely do mléka laktujících potkanů. Indakaterol nebyl embryotoxický nebo teratogenní u potkanů nebo králíků. 17

Studie genotoxicity neprokázaly mutagenní nebo klastogenní potenciál. Karcinogenita byla posuzována v dvouleté studii na potkanech a šestiměsíční studii na transgenních myších. Zvýšený výskyt benigního ovariálního leiomyomu a místní hyperplazie hladké svaloviny ovarií u potkanů byl v souladu s podobnými nálezy hlášenými u jiných beta2-adrenergních agonistů. U myší nebyla karcinogenita prokázána. Systémová expozice (AUC) u myší a potkanů na hladinách bez pozorovaných nežádoucích účinků byla v těchto studiích nejméně 7krát, respektive 49krát vyšší než u člověka léčeného indakaterolem jednou denně maximální doporučenou terapeutickou dávkou. Glykopyrronium Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Účinky, které lze přičíst antimuskarinovým účinkům glykopyrronium-bromidu zahrnovaly mírný až střední vzestup srdeční frekvence u psů, opacity čočky u potkanů a reverzibilní změny spojené se sníženou sekrecí žláz u potkanů a psů. Mírná podrážděnost a adaptivní změny respiračního traktu byly pozorovány u potkanů. Všechny tyto nálezy byly pozorovány při expozicích významně vyšších, než jsou ty očekávané u člověka. Glykopyrronium nemělo po inhalačním podání teratogenní účinek u potkanů nebo králíků. Fertilita a prenatální a postnatální vývoj nebyly u potkanů ovlivněny. Glykopyrronium-bromid a jeho metabolity neprocházely významně přes placentární bariéru březích myší, králíků a psů. Glykopyrronium-bromid (včetně jeho metabolitů) byl vylučován do mateřského mléka potkanů a dosahoval až 10násobně vyšších koncentrací v mateřském mléce než v krvi samic. Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní ani klastogenní účinek glykopyrronium-bromidu. Studie kancerogenního potenciálu u transgenních myší při perorálním podání a u potkanů při inhalačním podání neprokázaly kancerogenní účinek při systémové expozici (AUC) přibližně 53násobně vyšší u myší a přibližně 75násobně vyšší u potkanů než při maximální doporučené dávce jednou denně u člověka.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Obal tobolky Hypromelóza Chlorid vápenatý Tartrazin (E102) Černý potiskový inkoust (uzávěr tobolky) Šelak (E904) Propylenglykol Koncentrovaný roztok amoniaku Hydroxid draselný Černý oxid železitý (E172)

Modrý potiskový inkoust (tělo tobolky) Šelak (E904) Indigokarmín (E132) Oxid titaničitý (E171) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Inhalátor v každém balení je třeba zlikvidovat po použití všech tobolek v daném balení. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Tobolky musí být uchovávány v původním blistru, aby byly chráněny před vlhkostí, a vyjímají se teprve bezprostředně před použitím. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Tělo inhalátoru a víčko jsou vyrobeny z akrylonitril-butadien-styrenu, tlačítka jsou vyrobena z metylmetakrylát-akrylonitril-butadien-styrenu. Jehly a pružiny jsou vyrobeny z nerezavějící oceli. Jeden blistr obsahuje buď 6 nebo 10 tvrdých tobolek. PA/Al/PVC – Al perforovaný jednodávkový blistr. Jednotlivé balení, které obsahuje 6x1, 10x1, 12x1, 30x1 nebo 90x1 tvrdých tobolek, spolu s 1 inhalátorem. Multipack, který obsahuje 96 (4 balení po 24x1) tvrdých tobolek a 4 inhalátory. Multipack, který obsahuje 150 (15 balení po 10x1) tvrdých tobolek a 15 inhalátorů. Multipack, který obsahuje 150 (25 balení po 6x1) tvrdých tobolek a 25 inhalátorů. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pro každé balení použijte přiložený nový inhalátor. Inhalátor v každém balení je třeba zlikvidovat po použití všech tobolek v daném balení. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Návod a způsob použití Před použitím přípravku Ultibro Breezhaler si, prosím, přečtěte celý Návod k použití.

Vložte

Propíchněte a uvolněte

Hluboce vdechujte (inhalujte)

Zkontrolujte tobolku, zda je prázdná

Zkontrolujte

Krok 1a: Sejměte víčko

Krok 2a: Jedenkrát propíchněte tobolku Držte inhalátor ve vzpřímené poloze. Propíchněte tobolku současným pevným stiskem obou postranních tlačítek. Měl(a) byste slyšet zvuk vzniklý propichováním tobolky. Tobolku propíchněte pouze jednou.

Krok 3a: Zhluboka vydechněte Do náustku nefoukejte.

Zkontrolujte, zda je tobolka prázdná Otevřete inhalátor a zjistěte, zda nějaký prášek nezůstal v tobolce.

Pokud v tobolce zůstal nějaký prášek:

• Uzavřete inhalátor.
• Opakujte kroky 3a až 3c.

Zbylý prášek Prázdná Krok 1b: Otevřete inhalátor

Krok 3b: Hluboce inhalujte lék Držte inhalátor tak, jak je znázorněno na obrázku. Vložte náustek do úst a pevně kolem něho stiskněte rty. Nemačkejte postranní tlačítka.

Krok 2b: Uvolněte postranní tlačítka

Vdechujte rychle a co nejhlouběji můžete. Během inhalace budete slyšet hrčivý zvuk. Jak lék inhalujete, můžete pocítit jeho příchuť.

Vyjměte prázdnou tobolku Prázdnou tobolku odložte do domovního odpadu. Uzavřete inhalátor a nasaďte víčko.

Krok 1c: Vyjměte tobolku Odtrhněte jeden z blistrů z karty blistru. Ze zadní strany stáhněte ochrannou fólii a vyjměte tobolku. Neprotlačujte tobolku skrz krycí fólii. Tobolku nepolykejte.

Krok 3c: Zadržte dech Zadržte dech na 5 sekund. Důležité informace

• Tobolky přípravku Ultibro Breezhaler musí být vždy uchovávány v kartě blistru a vyjmuty pouze těsně před použitím.
• Neprotlačujte tobolku skrz krycí fólii, abyste ji vyjmul(a) z blistru.
• Tobolku nepolykejte.
• Nepoužívejte tobolky přípravku Ultibro Breezhaler s jiným inhalátorem.
• Nepoužívejte inhalátor Ultibro Breezhaler k užívání tobolek jiného léku.
• Nikdy nevkládejte tobolku do úst nebo náustku inhalátoru.
• Postranní tlačítka nemačkejte více než jednou.
• Do náustku nefoukejte.
• Nemačkejte postranní tlačítka, když inhalujete přes náustek.
• Nedotýkejte se tobolek mokrýma rukama.
• Nikdy nemyjte inhalátor vodou.

Krok 1d: Vložte tobolku Nikdy nevkládejte tobolku přímo do náustku.

Krok 1e: Uzavřete inhalátor

Balení přípravku Ultibro Breezhaler s inhalátorem obsahuje:

• Jeden inhalátor Ultibro Breezhaler
• Jednu nebo více karet blistru, každá obsahuje buď 6 nebo 10 tobolek přípravku Ultibro Breezhaler k použití v inhalátoru Komůrka pro tobolky

Časté dotazy Proč inhalátor nedělal hluk, když jsem inhaloval(a)? Tobolka se mohla v komůrce vzpříčit. Pokud k tomu dojde, opatrně uvolněte tobolku poklepáváním na tělo inhalátoru. Opět inhalujte lék opakováním kroků 3a až 3c.

Náustek

Víčko Sítko Postranní tlačítka Blistr

Tělo inhalátoru Inhalátor

Tělo inhalátoru

Karta s blistry

Co mám dělat, pokud zůstane prášek uvnitř tobolky? Neinhaloval(a) jste dostatek léku. Uzavřete inhalátor a opakujte kroky 3a až 3c. Po inhalaci jsem kašlal(a)

• vadí to něčemu? To se může stát. Pokud je tobolka prázdná, inhaloval(a) jste dostatek léku. Cítil(a) jsem malé kousky tobolky na jazyku – vadí to něčemu? To se může stát. Není to škodlivé. Možnost roztříštění tobolky na malé kousky se zvyšuje, pokud je tobolka propíchnuta více než jednou.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/862/001-008

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 22. května 2018

Čištění inhalátoru Otřete náustek zevnitř i zvenku čistým, suchým kouskem látky, která nepouští vlákna, abyste odstranil(a) zbytky prášku. Uchovávejte inhalátor v suchu. Nikdy nemyjte inhalátor vodou.

Likvidace inhalátoru po použití Každý inhalátor je třeba zlikvidovat poté, co byly použity všechny tobolky. Zeptejte se svého lékárníka, jak zlikvidovat léky a inhalátory, které již nejsou více potřeba.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.