Tyenne 162 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tyenne 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg tocilizumabu*. Jedna injekční lahvička obsahuje 80 mg tocilizumabu* ve 4 ml (20 mg/ml). Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg tocilizumabu* v 10 ml (20 mg/ml). Jedna injekční lahvička obsahuje 400 mg tocilizumabu* ve 20 ml (20 mg/ml). * humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 produkovaná ovariálními buňkami křečíka čínského za pomocí rekombinantní DNA technologie. Pomocné látky se známým účinkem Jedna injekční lahvička o objemu 80 mg obsahuje 0,96 mg sodíku a 0,8 mg (0,2 mg/ml) polysorbátu 80. Jedna injekční lahvička o objemu 200 mg obsahuje 2,4 mg sodíku a 2 mg (0,2 mg/ml) polysorbátu 80. Jedna injekční lahvička o objemu 400 mg obsahuje 4,8 mg sodíku a 4 mg (0,2 mg/ml) polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Čirý a bezbarvý až nažloutlý roztok s pH 5,7–6,3 a osmolalitou 200–300 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Revmatoidní artritida (RA) Přípravek Tyenne v kombinaci s methotrexátem (MTX) je indikován k léčbě:

• závažné, aktivní a progredující RA u dospělých pacientů, kteří v minulosti nebyli léčeni methotrexátem.
• středně těžké až těžké aktivní RA u dospělých pacientů, kteří buď dostatečně neodpovídali nebo netolerovali léčbu jedním nebo více tradičními DMARD (disease modifying anti-rheumatic drugs) nebo antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). U těchto pacientů, může být přípravek Tyenne podáván v monoterapii v případě intolerance na MTX, nebo v případech, kdy není vhodné pokračovat v léčbě MTX. Je prokázáno, že je-li tocilizumab podáván v kombinaci s MTX, tak snižuje rychlost progrese poškození kloubů měřitelné RTG a zlepšuje fyzické funkce.

Onemocnění koronavirem 2019 (covid-19) Přípravek Tyenne je indikován k léčbě onemocnění covid-19 u dospělých pacientů, kteří dostávají léčbu systémovými kortikoidy a vyžadují doplňkovou oxygenoterapii či mechanickou ventilaci. Systémová juvenilní idiopatická artritida (sJIA) Přípravek Tyenne je indikován k léčbě sJIA u pacientů ve věku 2 let a starších, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) a systémovými kortikoidy. Přípravek Tyenne může být podáván v monoterapii (v případě intolerance MTX nebo v případech, kdy není léčba MTX vhodná) nebo v kombinaci s MTX. Juvenilní idiopatická polyartritida (pJIA) Přípravek Tyenne je v kombinaci s MTX indikován k léčbě pJIA, (s pozitivním nebo negativním revmatoidním faktorem a rozšířenou oligoartritidou) u pacientů ve věku 2 let a starších, kteří nedostatečně odpovídali na léčbu MTX. Přípravek Tyenne může být podáván v monoterapii v případě intolerance MTX nebo v případech, kdy není vhodné pokračovat v léčbě MTX. Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) Přípravek Tyenne je indikován k léčbě těžkého a život ohrožujícího CRS vyvolaného léčbou Tlymfocyty upravených pomocí chimerického antigenního receptoru (CAR) u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi v diagnóze a léčbě RA, onemocnění covid-19, sJIA, pJIA nebo CRS. Všichni pacienti léčení přípravkem Tyenne musí obdržet kartu pacienta. Dávkování Pacienti s RA Doporučená dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou za 4 týdny. U pacientů, jejichž tělesná hmotnost přesahuje 100 kg, se nedoporučují dávky nad 800 mg na infuzi (viz bod 5.2). Dávky nad 1,2 g nebyly v klinických studiích hodnoceny (viz bod 5.1). Úpravy dávkování z důvodu laboratorních odchylek (viz bod 4.4).

Odchylky hodnot jaterních enzymů

Laboratorní hodnota Opatření > 1 až 3násobek Upravte dávku souběžně podávaného MTX, je-li to vhodné. horní hranice normálních hodnot Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí snižte dávku tocilizumabu na (ULN) 4 mg/kg nebo přerušte léčbu, dokud nedojde k normalizaci hodnot alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST). > 3 až 5násobek ULN (potvrzené opakovaným vyšetřením, viz bod 4.4) > 5násobek ULN

Léčbu znovu začnete dávkou 4 mg/kg nebo 8 mg/kg, je-li to klinicky vhodné. Přerušte podávání tocilizumabu, dokud nebude hodnota < 3násobek ULN a poté postupujte dle výše uvedeného doporučení pro hodnoty v rozmezí > 1 až 3násobek ULN. Při přetrvávajících vzestupech na > 3násobek ULN ukončete léčbu. Ukončete léčbu. 3

Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)

U pacientů, kteří nebyli v minulosti léčeni tocilizumabem, není doporučováno zahajovat léčbu při absolutním počtu neutrofilů (ANC) pod 2 x 109/l. Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 109/l) ANC > 1 Udržujte dávku. ANC 0,5–1 Přerušte podávání tocilizumabu

ANC < 0,5

Je-li ANC zvýšeno nad > 1 x 109/l, znovu zahajte léčbu dávkou 4 mg/kg a zvyšte dávku na 8 mg/kg, je-li to klinicky vhodné. Ukončete léčbu.

Nízký počet trombocytů

Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 103/μl) 50–100 Přerušte podávání tocilizumabu.

< 50

Je-li počet trombocytů nad > 100 x 103/μl, znovu zahajte léčbu dávkou 4 mg/kg a zvyšte dávku na 8 mg/kg, je-li to klinicky vhodné. Ukončete léčbu.

Pacienti s onemocněním covid-19 Doporučené dávkování k léčbě onemocnění covid-19 je 8 mg/kg tělesné hmotnosti podávané ve formě jednorázové 60 minut trvající intravenózní infuze u pacientů, kteří dostávají systémové kortikoidy a vyžadují doplňkovou oxygenoterapii nebo mechanickou ventilaci, viz bod 5.1. Jestliže se klinické známky a příznaky zhorší nebo nezlepší po první dávce, může být podána jedna přídatná infuze tocilizumabu v dávce 8 mg/kg. Interval mezi oběma infuzemi musí být minimálně 8 hodin. U pacientů, jejichž tělesná hmotnost přesahuje 100 kg, se nedoporučují dávky nad 800 mg na infuzi (viz bod 5.2). Podávání tocilizumabu se nedoporučuje u pacientů s onemocněním covid-19, u kterých se vyskytuje jakákoliv z těchto laboratorních odchylek: Druh laboratorního vyšetření Jaterní enzymy Absolutní počet neutrofilů Počet trombocytů

Laboratorní hodnota > 10 x ULN < 1 x 109/l < 50 x 103/μl

Opatření Podávání tocilizumabu se nedoporučuje

Syndrom uvolnění cytokinů (CRS) (dospělí a pediatričtí pacienti) Doporučené dávkování k léčbě CRS je podání 60 minut trvající intravenózní infuze o dávce 8 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg nebo 12 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg. Tocilizumab může být podáván samostatně nebo v kombinaci s kortikosteroidy. Jestliže po podání první dávky není pozorováno klinické zlepšení známek a příznaků CRS, mohou být podány až 3 další dávky tocilizumabu. Interval mezi následnými dávkami musí být alespoň 8 hodin. U pacientů s CRS se nedoporučuje podávání dávky nad 800 mg na infuzi. Pacienti se závažným nebo život ohrožujícím CRS mají často cytopenie nebo elevaci ALT nebo AST v důsledku základního maligního onemocnění před lymfodepleční chemoterapií nebo CRS.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U starších pacientů ve věku > 65 let není požadována úprava dávkování. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebylo podávání tocilizumabu studováno (viz bod 5.2). U těchto pacientů musí být renální funkce pečlivě monitorovány. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebylo podávání tocilizumabu studováno, proto nemůže být doporučeno dávkování. Pediatrická populace Pacienti se sJIA Doporučené dávkování u pacientů starších 2 let s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg je 8 mg/kg jednou za 2 týdny nebo u dětí s tělesnou hmotností nižší než 30 kg je doporučené dávkování 12 mg/kg jednou za 2 týdny. Dávka musí být vypočítána na základě tělesné hmotnosti při každém podání. Dávku je potřeba změnit pouze na základě odpovídající změny tělesné hmotnosti pacienta v průběhu času. Bezpečnost a účinnost intravenózně podávaného tocilizumabu u dětí mladších 2 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nelze vydat žádné doporučení ohledně dávkování. U pacientů se sJIA se doporučuje přerušení dávkování tocilizumabu z důvodu laboratorních odchylek uvedených v tabulkách níže. Pokud je to vhodné, je třeba dávky současně podávaného MTX a/nebo dalších léčivých přípravků upravit nebo dávkování ukončit a dávkování tocilizumabu přerušit, dokud nedojde ke zhodnocení klinického stavu. Vzhledem k tomu, že existují další související stavy, které mohou ovlivnit laboratorní hodnoty u pacientů se sJIA, má být rozhodnutí, zda přerušit léčbu přípravkem Tyenne z důvodu laboratorních odchylek, založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta.

Odchylky hodnot jaterních enzymů

Laboratorní hodnota Opatření > 1 až 3násobek Upravte dávku souběžně podávaného MTX, je-li to vhodné. ULN Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí přerušte léčbu tocilizumabem, dokud nedojde k normalizaci ALT/AST. > 3 až 5násobek Upravte dávku souběžně podávaného MTX, je-li to vhodné. ULN Přerušte podávání tocilizumabu, dokud nebude hodnota < 3násobek ULN a poté postupujte dle výše uvedeného doporučení pro hodnoty v rozmezí > 1 až 3násobek ULN. > 5násobek ULN Ukončete léčbu tocilizumabem. Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA přerušit léčbu z důvodů laboratorních odchylek musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta.

Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)

Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 109/l) ANC > 1 Udržujte dávku.

5. ANC 0,5–1

Přerušte podávání tocilizumabu.

ANC < 0,5

Je-li ANC zvýšeno nad > 1 x 109/l, znovu zahajte léčbu . Ukončete léčbu tocilizumabem. Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA přerušit léčbu z důvodů laboratorních odchylek musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta.

Nízký počet trombocytů

Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 103/μl) 50 až 100 Upravte dávku souběžně podávaného MTX, je-li to vhodné. Přerušte podávání tocilizumabu. Je-li počet trombocytů nad > 100 x 103/μl, znovu zahajte léčbu. < 50 Ukončete léčbu tocilizumabem. Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA přerušit léčbu z důvodů laboratorních odchylek musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta. Nejsou dostupné dostatečné klinické údaje pro posouzení dopadu snížení dávky tocilizumabu u pacientů se sJIA, u kterých se objevily laboratorní odchylky. Dostupné údaje naznačují, že ke klinickému zlepšení dochází během 6 týdnů od zahájení léčby tocilizumabem. U pacientů, u kterých nedojde v tomto období ke zlepšení, musí být pokračování v léčbě znovu pečlivě zváženo. Pacienti s pJIA Doporučené dávkování u pacientů starších 2 let s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg je 8 mg/kg jednou za 4 týdny nebo u dětí s tělesnou hmotností nižší než 30 kg je doporučené dávkování 10 mg/kg jednou za 4 týdny. Dávka musí být vypočítána na základě tělesné hmotnosti při každém podání. Dávku je potřeba změnit pouze na základě odpovídající změny tělesné hmotnosti pacienta v průběhu času. Bezpečnost a účinnost intravenózně podávaného tocilizumabu u dětí mladších 2 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nelze vydat žádné doporučení ohledně dávkování. U pacientů s pJIA se doporučuje přerušení dávkování tocilizumabu z důvodu laboratorních odchylek uvedených v tabulkách níže. Pokud je to vhodné, je třeba dávky současně podávaného MTX a/nebo dalších léčivých přípravků upravit nebo dávkování ukončit a dávkování tocilizumabu přerušit, dokud nedojde ke zhodnocení klinického stavu. Vzhledem k tomu, že existují další související stavy, které mohou ovlivnit laboratorní hodnoty u pacientů s pJIA, má být rozhodnutí, zda přerušit léčbu přípravkem Tyenne z důvodu laboratorních odchylek, založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta.

Odchylky hodnot jaterních enzymů

Laboratorní hodnota Opatření > 1 až 3násobek Upravte dávku souběžně podávaného MTX, je-li to vhodné. ULN Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí přerušte léčbu tocilizumabem, dokud nedojde k normalizaci ALT/AST. > 3 až 5násobek Upravte dávku souběžně podávaného MTX, je-li to vhodné. ULN

6. > 5násobek ULN

Přerušte podávání tocilizumabu, dokud nebude hodnota < 3násobek ULN a poté postupujte dle výše uvedeného doporučení pro hodnoty v rozmezí > 1 až 3násobek ULN. Ukončete léčbu tocilizumabem. Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA přerušit léčbu z důvodů laboratorních odchylek musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta.

Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)

Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 109/l) ANC > 1 Udržujte dávku. ANC 0,5–1 Přerušte podávání tocilizumabu. ANC < 0,5

Je-li ANC zvýšeno nad > 1 x 109/l, znovu zahajte léčbu . Ukončete léčbu tocilizumabem. Rozhodnutí, zda u pacientů s pJIA přerušit léčbu z důvodů laboratorních odchylek musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta.

Nízký počet trombocytů

Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 103/μl) 50–100 Upravte dávku souběžně podávaného MTX, je-li to vhodné. Přerušte podávání tocilizumabu. < 50

Je-li počet trombocytů nad > 100 x 103/μl, znovu zahajte léčbu. Ukončete léčbu tocilizumabem.

Rozhodnutí, zda u pacientů s pJIA přerušit léčbu z důvodů laboratorních odchylek musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta. Dopad snížení dávky tocilizumabu u pacientů s pJIA, u kterých se objevily laboratorní odchylky, nebylo studováno. Dostupné údaje naznačují, že ke klinickému zlepšení dochází během 12 týdnů od zahájení léčby tocilizumabem. U pacientů, u kterých nedojde v tomto období ke zlepšení, musí se pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit. CRS Tocilizumab lze u pediatrických pacientů (ve věku od 2 let) použít ve stejné dávce jako u dospělých při CRS. Viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání, podkapitola Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) (dospělí a pediatričtí pacienti). Způsob podání Po naředění má být tento léčivý přípravek podáván formou 1 hodinu trvající intravenózní infuze. Při výskytu známek a příznaků reakce související s infuzí je třeba infuzi zpomalit nebo zastavit a okamžitě musí být podán vhodný léčivý přípravek/poskytnuta podpůrná péče (viz bod 4.4). Pacienti s RA, sJIA, pJIA, CRS a onemocněním covid-19 s tělesnou hmotností ≥ 30 kg Tento léčivý přípravekje třeba naředit na konečný objem 100 ml sterilním, nepyrogenním injekčním roztokem chloridu sodného s koncentrací 9 mg/ml (0,9%) nebo 4 mg/ml (0,45%) za dodržení aseptických podmínek.

7. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Pacienti se sJIA, pJIA a CRS s tělesnou hmotností < 30 kg Tento léčivý přípravek je třeba naředit na konečný objem 50 ml pomocí sterilního, nepyrogenního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 4,5 mg/ml (0,45%) za dodržení aseptických podmínek. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní, závažné infekce s výjimkou onemocnění covid-19 (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Pacienti s RA, pJIA a sJIA Infekce U pacientů léčených imunosupresivy včetně tocilizumabu byly nahlášeny závažné a někdy i fatální infekce (viz bod 4.8). Léčba nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí (viz bod 4.3). Jestliže se u pacienta rozvine závažná infekce, tak musí být léčba tocilizumabem přerušena do doby, než je infekce pod kontrolou (viz bod 4.8). Zdravotničtí pracovníci mají být opatrní, jestliže zvažují použití tohoto léčivého přípravku u pacientů, kteří mají v anamnéze rekurentní, chronické infekce nebo základní onemocnění (jako je například divertikulitida, diabetes a intersticiální plicní onemocnění), které mají predispozici k infekcím. U pacientů podstupujících biologickou léčbu se doporučuje dávat pozor kvůli časné detekci závažných infekcí, protože známky a příznaky akutního zánětu mohou být zastřeny a může být potlačená akutní fáze zánětlivé reakce. U pacientů s potencionální infekcí je třeba vzít v úvahu vliv tocilizumabu na Creaktivní protein (CRP), neutrofily a známky a příznaky infekce. Pacienti (včetně mladších dětí se sJIA nebo pJIA, kteří mohou být méně schopní popsat příznaky) a rodiče/opatrovníci pacientů se sJIA nebo pJIA, mají být poučeni, aby neprodleně kontaktovali lékaře, jakmile se objeví jakékoliv známky naznačující infekci, aby mohlo být zajištěno rychlé zhodnocení stavu a vhodná terapie. Tuberkulóza (TBC) Stejně jako je doporučeno u jiné biologické léčby, mají být pacienti s RA, pJIA a sJIA před zahájením léčby tocilizumabem vyšetřeni pro možnost latentní TBC infekce. Pacienti s latentní TBC musí být před zahájením léčby léčeni standardní antimykobakteriální terapií. Lékaře je třeba upozornit na riziko falešně negativních výsledků kožních testů na tuberkulózu a interferon gama TBC krevních testů, zvláště u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají oslabenou imunitu. Pacienti mají být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou pomoc, pokud se během nebo po ukončení léčby tímto léčivým přípravkem objeví známky/příznaky (např. přetrvávající kašel, chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, mírná horečka) naznačující infekci tuberkulózou. Reaktivace viru Reaktivace viru (např. viru hepatitidy B) byla hlášena u biologické léčby RA. Z klinických studií s tocilizumabem byli pacienti, kteří měli pozitivní test na hepatitidu, vyloučeni.

8. Komplikace divertikulitidy

Případy perforace divertiklu jako komplikace divertikulitidy byly při léčbě tocilizumabem u pacientů s RA zaznamenány méně často (viz bod 4.8). Tento léčivý přípravek má být používán s opatrností u pacientů s intestinální ulcerací nebo divertikulitidou v anamnéze. Pacienti s příznaky, které by mohly naznačovat komplikace divertikulitidy, jako je bolest břicha, krvácení a/nebo nevysvětlitelné změny vyměšovacích stereotypů s horečkou, musí být okamžitě vyšetřeni pro možnost časné diagnózy divertikulitidy, která může být spojena s perforací gastrointestinálního traktu. Hypersenzitivní reakce V souvislosti s infuzí tocilizumabu byly zaznamenány závažné hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). Tyto reakce mohou být závažnější a potenciálně fatální u pacientů, u nichž se objevily hypersenzitivní reakce v průběhu předchozích infuzí, přestože u nich byla podána předběžné ošetření steroidy a antihistaminiky. Pro případ anafylaktické reakce během léčby má být okamžitě dostupná adekvátní léčba. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiná závažná hypersenzitivní reakce / závažná reakce související s infuzí, musí se podávání tocilizumabu okamžitě přerušit a léčba musí být trvale ukončena. Aktivní jaterní onemocnění a porucha funkce jater Léčba tocilizumabem, zvláště pokud je podáván současně s MTX, může být spojena s elevací jaterních aminotransferáz, proto pacientům s aktivním jaterním onemocněním nebo poruchou funkce jater má být věnována pozornost (viz body 4.2 a 4.8). Hepatotoxicita Při léčbě tocilizumabem bylo často hlášeno přechodné nebo intermitentní mírné až středně závažné zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.8). Pokud byl v kombinaci s tocilizumabem podáván potenciálně hepatotoxický léčivý přípravek (např. MTX), byla pozorována zvýšená frekvence těchto elevací. V případě, že je to klinicky odůvodněno, je třeba zvážit provedení dalších jaterních testů, včetně testů na bilirubin. Při léčbě tocilizumabem bylo pozorováno závažné polékové poškození jater zahrnující akutní jaterní selhání, hepatitidu a ikterus (viz bod 4.8). Závažné poškození jater se vyskytlo od 2 týdnů do více než 5 let od zahájení léčby. Byly hlášeny případy jaterního selhání vedoucí k transplantaci jater. Pacienti musí být poučeni o nutnosti vyhledat okamžitě lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou známky a příznaky poškození jater. Zahájení léčby u pacientů s elevací ALT (alaninaminotransferáza) nebo AST (aspartátaminotransferáza) > 1,5 x ULN má být věnována zvýšená pozornost. U pacientů s RA, pJIA a sJIA s výchozími hodnotami ALT nebo AST > 5 x ULN není léčba doporučena. U pacientů s RA, pJIA a sJIA je třeba ALT/AST monitorovat jednou za 4 až 8 týdnů po dobu prvních 6 měsíců léčby a následně jednou za 12 týdnů. Doporučené úpravy dávkování, včetně ukončení podávání tocilizumabu, na základě hladin aminotransferáz jsou uvedeny v bodě 4.2. Při elevaci ALT nebo AST > 3-5 ULN, která je opakovaně potvrzena testy, musí být léčba přerušena. Hematologické odchylky Při léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v kombinaci s MTX byl pozorován pokles neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). U pacientů, kteří byli předtím léčeni antagonisty TNF, může existovat zvýšené riziko neutropenie. U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni tocilizumabem, u nichž je ANC nižší než 2 x 109/l, se zahájení léčby nedoporučuje. Pokud je zvažováno zahájení léčby u pacientů s nízkým počtem trombocytů (tj. počet trombocytů nižší než 100 x 103/μl), má jim být věnována zvláštní pozornost. U pacientů s RA, pJIA a sJIA, u kterých je ANC < 0,5 x 109/l nebo počet trombocytů < 50 x 103/μl, se nedoporučuje pokračovat v léčbě.

9. Těžká neutropenie může být spojena se zvýšeným rizikem závažných infekcí, ačkoliv zřejmá spojitost

mezi snížením počtu neutrofilů a výskytem závažných infekcí nebyla doposud v klinických studiích s tocilizumabem zjištěna. U pacientů s RA je třeba počet neutrofilů a trombocytů monitorovat 4 až 8 týdnů po zahájení terapie a následně podle správné klinické praxe. Doporučené úpravy dávky na základě počtu ANC a neutrofilů viz bod 4.2. U pacientů s pJIA a sJIA je třeba počet neutrofilů a trombocytů monitorovat v době druhé infuze a poté podle zásad správné klinické praxe, viz bod 4.2. Lipidové parametry U pacientů léčených tocilizumabem bylo pozorováno zvýšení lipidových parametrů, včetně hladiny celkového cholesterolu, lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) a triacylglycerolů (viz bod 4.8). U většiny pacientů, kteří odpověděli na léčbu hypolipidemiky, nedošlo ke zvýšení aterogenního indexu ani elevaci celkového cholesterolu. U pacientů s RA, sJIA a pJIA je třeba provést stanovení lipidových parametrů 4 až 8 týdnů po zahájení léčby. Pacienti mají být léčeni podle místních klinických doporučení pro léčbu hyperlipidemie. Neurologické poruchy Lékař má věnovat pozornost příznakům, které by mohly naznačovat nový nástup centrální demyelinizační poruchy. Jaký́ má tocilizumab potenciál pro rozvoj centrální demyelinizace, není zatím známo. Malignity U pacientů s RA je riziko maligního onemocnění zvýšené. Riziko malignity mohou zvyšovat i imunomodulační léčivé přípravky. Klinická data nejsou dostatečná k určení potenciální incidence malignit následujících po expozici tocilizumabu. Dlouhodobá hodnocení bezpečnosti zatím probíhají. VakcinaceVzhledem k tomu, že nebyla stanovena jejich bezpečnost, nesmí se při podávání tohoto léčivého přípravku aplikovat živé nebo atenuované vakcíny. V randomizované otevřené studii byli dospělí pacienti s RA, kteří byli léčeni tocilizumabem a methotrexátem, schopni účinné odpovědi na 23valentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínu a vakcínu obsahující toxoid tetanu, srovnatelné s odpovědí u pacientů léčených pouze methotrexátem. Doporučuje se, aby všichni pacienti, zvláště pacienti s pJIA a sJIA, měli aktuálně zajištěnou veškerou imunizaci v souladu se současnými imunizačními pokyny před zahájením léčby. Interval mezi vakcinací živou vakcínou a zahájením léčby má být v souladu se současnými vakcinačními doporučenými postupy s ohledem na imunosupresivní přípravky. Kardiovaskulární riziko Pacienti s RA mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a musí být standardně vyšetřováni pro jejich rizikové faktory (např. hypertenze, hyperlipidemie). Kombinace s antagonisty TNF Nejsou žádné zkušenosti s použitím tocilizumabu s antagonisty TNF nebo další biologickou léčbou u pacientů s RA, pJIA nebo sJIA. Tento léčivý přípravek není doporučen k používání spolu s dalšími biologickými látkami. Pacienti s onemocněním covid-19

• U pacientů, kteří nemají zvýšené CRP, nebyla účinnost tohoto léčivého přípravku v léčbě onemocnění covid-19 stanovena, viz bod 5.1.
• Pacientům s onemocněním covid-19, kteří nedostávají systémové kortikosteroidy, nemá být tento léčivý přípravek podáván, protože v této podskupině není možné vyloučit zvýšení mortality, viz bod 5.1. Infekce

10. Tento léčivý přípravek nemá být podáván pacientům s covidem-19, kteří mají jakoukoliv další

závažnou aktivní infekci. Lékaři mají být opatrní, pokud zvažují použití tocilizumabu u pacientů s anamnézou rekurentních nebo chronických infekcí nebo se základními onemocněními (např. divertikulitidou, diabetem a intersticiálním plicním onemocněním), která mohou pacienty predisponovat k infekcím. Hepatotoxicita Pacienti hospitalizovaní s onemocněním covid-19 mohou mít zvýšené hladiny ALT nebo AST. Za jednu z komplikací těžkého onemocnění covid-19 se považuje multiorgánové selhání s postižením jater. Při rozhodování o podání tocilizumabu je třeba zohlednit možný́ přínos léčby onemocnění covid19 v porovnání s potenciálními riziky akutní léčby tocilizumabem. U pacientů s onemocněním covid-19, kteří mají elevaci ALT nebo AST > 10 x ULN se léčba tocilizumabem nedoporučuje. U pacientů s onemocněním covid-19 je třeba monitorovat ALT/AST v souladu s platnou standardní klinickou praxí. Hematologické odchylky U pacientů s onemocněním covid-19, u kterých je ANC < 1 x 109/l nebo počet trombocytů < 50 x 103/μl, se léčba nedoporučuje. Je třeba sledovat počet neutrofilů a trombocytů v souladu s platnou standardní klinickou praxí, viz bod 4.2. Pediatrická populace Pacienti se sJIA U pacientů se sJIA se může rozvinout syndrom aktivace makrofágů (MAS, macrophage activation syndrome), což je závažná život ohrožující komplikace. V klinických studiích nebyl tocilizumab u pacientů hodnocen při epizodách aktivního MAS. Sodík Po naředění s 0,9% roztokem chloridu sodného tento léčivý přípravek obsahuje 221,6 mg sodíku v maximální dávce 800 mg, což odpovídá 11,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Polysorbát 80 (E 433) Tento léčivý přípravek obsahuje 0,8 mg polysorbátu 80 v jedné 80mg injekční lahvičce, 2 mg polysorbátu 80 v jedné 200mg injekční lahvičce a 4 mg polysorbátu 80 v jedné 400mg injekční lahvičce, což odpovídá 0,2 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Je třeba vzít v úvahu známé alergie pacientů. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Současné podání jednorázové dávky tocilizumabu 10 mg/kg s 10–25 mg MTX podávané jedenkrát týdně nemělo klinicky významný́ vliv na expozici MTX. Populační farmakokinetické analýzy neprokázaly žádný́ vliv MTX, NSAID nebo kortikosteroidů na clearance tocilizumabu. Exprese jaterních enzymů CYP450 je potlačena cytokiny, jako je například IL-6, který́ stimuluje chronický zánět. Exprese CYP450 ale může být reverzibilní, pokud je k terapii přidán silný́ cytokinový inhibitor, jako je například tocilizumab. V in vitro studiích s kulturami lidských hepatocytů bylo prokázáno, že IL-6 způsobuje redukci exprese enzymů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Tocilizumab expresi těchto enzymů normalizuje. Ve studii pacientů s RA hladiny simvastatinu (CYP3A4) po jedné dávce tocilizumabu poklesly za týden o 57 %, k hodnotám podobným, nebo lehce vyšším, než je pozorováno u zdravých subjektů.

Při zahájení nebo ukončení léčby přípravkem Tyenne musí být pacienti užívající léčivé přípravky, které jsou upravovány individuálně a jsou metabolizovány cestou CYP450 3A4, 1A2 nebo 2C9 (např. methylprednisolon, dexamethason, (s možným abstinenčním syndromem po vysazení perorálních glukokortikoidů), atorvastatin, blokátory kalciových kanálů, teofylin, warfarin, fenprokumon, fenytoin, cyklosporin nebo benzodiazepiny) pečlivě sledováni, protože k udržení terapeutického účinku může být nutné zvýšení dávkování. Vzhledem k relativně dlouhému poločasu eliminace (t1/2) mohou účinky tocilizumabu na aktivitu enzymů CYP450 přetrvávat i několik týdnů po ukončení terapie. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a 3 měsíce po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Nejsou k dispozici adekvátní údaje o podávání tocilizumabu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly zvýšené riziko spontánního potratu/embryo-fetálního úmrtí při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Tocilizumab nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Kojení Není známo, zda se tocilizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování tocilizumabu do mléka u zvířat nebylo studováno. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Tyenne. Fertilita Dostupné neklinické údaje nenaznačují vliv léčby tocilizumabem na fertilitu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tocilizumab má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, např. závratě (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu RA, sJIA, pJIA a CRS Nejčastější hlášené nežádoucí účinky jsou infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, bolest hlavy, hypertenze a zvýšené ALT. Nejzávažnější nežádoucí účinky jsou závažné infekce, komplikace divertikulitidy a hypersenzitivní reakce. Onemocnění covid-19 Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou zvýšení jaterních aminotransferáz, zácpa a infekce močových cest. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky z klinických studií a/nebo získané ze spontánních hlášení po uvedení tocilizumabu na trh, kazuistik a případů z neintervenčních studií jsou uvedeny v tabulce 1 a jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Odpovídající kategorie frekvencí je založena na následující terminologii: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Pacienti s RA Tabulka 1: Přehled nežádoucích účinků objevujících se u pacientů s RA dostávajících tocilizumab v monoterapii nebo v kombinaci s MTX nebo dalšími tradičními DMARD ve dvojitě zaslepené, kontrolované části studie nebo v období po uvedení na trh SOC (třída orgánových systémů) dle MedDRA

Kategorie frekvencí s preferovanými termíny Velmi časté

Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy Hypercholesterol metabolismu a emie* výživy Poruchy nervového systému Poruchy oka Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy gastrointestinálního traktu Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Celulitida, Divertikulitida pneumonie, orální herpes simplex, herpes zoster Leukopenie, neutropenie, hypofibrinogenem ie Anafylaxe (fatální)1, 2 ,3 Hypotyreóza Hypertriacylglyce rolemie Bolest hlavy, závrať Konjunktivitida Hypertenze Kašel, dyspnoe Bolest břicha, Stomatitida, ulcerace v ústech, žaludeční vřed gastritida Lékové poškození Jaterní selhání jater, hepatitida, ikterus StevensůvJohnsonův syndorm3

Vyrážka, pruritus, kopřivka

Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Nefrolitiáza

Periferní otok, hypersenzitivní reakce Zvýšení jaterním aminotransferáz, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení celkového bilirubinu* * Včetně zvýšených hodnot získaných v rámci běžného laboratorního sledování (viz text níže) 1 Viz bod 4.3 2 Viz bod 4.4 3 Tento nežádoucí účinek byl identifikován v rámci sledování v období po uvedení na trh, nebyl ale pozorován v kontrolovaných klinických hodnoceních. Kategorie frekvencí byla odhadnuta jako horní limit 95% intervalu

spolehlivosti vypočítaného na základě celkového počtu pacientů vystavených tocilizumabu v klinických hodnoceních.

Pacienti s onemocněním covid-19 Hodnocení bezpečnosti tohoto léčivého přípravku při léčbě onemocnění covid-19 bylo založeno na 3 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (studie ML42528, WA42380 a WA42511). V těchto studiích užívalo tocilizumab celkem 974 pacientů. Soubor bezpečnostních údajů ze studie RECOVERY byl omezený a není zde uveden. Následující nežádoucí účinky, řazené podle SOC dle MedDRA, uvedené v tabulce 2 byly potvrzeny na základě příhod, které se vyskytly alespoň u 3 % pacientů léčených tocilizumabem a častěji než u pacientů s placebem v souhrnné populaci hodnotitelné z hlediska bezpečnosti v klinických studiích ML42528, WA42380 a WA42511. Tabulka 2. Přehled nežádoucích účinků1 zjištěných v souhrnné populaci hodnotitelné z hlediska bezpečnosti v klinických studiích s tocilizumabem u pacientů s onemocněním covid-192 SOC dle MedDRA

Preferované termíny a frekvence Časté Infekce močových cest Hypokalemie Úzkost, nespavost Hypertenze Zácpa, průjem, nauzea Zvýšení jaterních aminotransferáz

Infekce a infestace Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest 1 2

Pacienti jsou započteni do jednotlivých kategorií pouze jednou bez ohledu na počet příhod Zahrnuje potvrzené účinky hlášené ve studiích WA42511, WA42380 a ML42528

Pacienti se sJIA a pJIA Nežádoucí účinky u pacientů se sJIA a pJIA léčených tocilizumabem jsou uvedeny v tabulce 3 a jsou řazeny podle SOC dle MedDRA. Odpovídající kategorie frekvence pro každý nežádoucí účinek je založena na následující terminologii: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10) nebo méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). Tabulka 3. Přehled nežádoucích účinků objevujících se u pacientů se sJIA nebo pJIA v klinické studii, kteří dostávali tocilizumab v monoterapii nebo v kombinaci s MTX SOC dle MedDRA

Preferovaný termín (PT)

Frekvence

Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Nazofaryngitida Poruchy nervového systému Bolest hlavy Gastrointestinální poruchy Nauzea Průjem Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté pJIA, sJIA pJIA, sJIA

Časté

pJIA

sJIA

pJIA pJIA, sJIA

Reakce spojené s infuzí

pJIA1, sJIA2

Vyšetření Zvýšení jaterních aminotransferáz 14

pJIA

Méně časté

Snížení počtu neutrofilů

sJIA

pJIA

Snížení počtu trombocytů sJIA pJIA Zvýšení cholesterolu sJIA pJIA 1 Reakce spojené s infuzí u pacientů s pJIA zahrnovaly bolest hlavy, nauzeu a hypotenzi, ale neomezovaly se pouze na tyto příhody. 2 Reakce spojené s infuzí u pacientů se sJIA zahrnovaly vyrážku, kopřivku, průjem, epigastrický diskomfort, artralgii a bolest hlavy, ale neomezovaly se pouze na tyto příhody.

Popis vybraných nežádoucích účinků Pacienti s RA Infekce V 6měsíčních kontrolovaných studiích byl počet všech infekcí zaznamenaných při podávání tocilizumabu 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD 127 příhod na 100 pacientoroků v porovnání se 112 příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem spolu s tradičními DMARD. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový́ počet infekcí při používání tocilizumabu 108 příhod na 100 pacientoroků expozice. V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích byl počet závažných infekcí v souvislosti s přípravkem tocilizumab 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD 5,3 příhod na 100 pacientoroků expozice v porovnání s 3,9 příhodami na 100 pacientoroků expozice ve skupině s placebem spolu s tradičními DMARD. Ve studiích monoterapie byl počet závažných infekcí 3,6 příhod na 100 pacientoroků expozice u tocilizumabu a 1,5 příhody na 100 pacientoroků expozice ve skupině MTX. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový́ počet závažných infekcí (bakteriální, virové a mykotické) 4,7 příhod na 100 pacientoroků. Zaznamenané závažné infekce, některé fatální, zahrnovaly aktivní tuberkulózu, která se může projevit jako intrapulmonární nebo extrapulmonární onemocnění, invazivní plicní infekce včetně kandidózy, aspergilózy, kokcidioidomykózy a infekci pneumocystis jirovecii, pneumonii, celulitidu, herpes zoster, gastroenteritidu, divertikulitidu, sepsi a bakteriální artritidu. Byly zaznamenány i případy oportunních infekcí. Intersticiální plicní onemocnění Porucha plicních funkcí může zvýšit riziko rozvoje infekcí. Z postmarketingu byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (včetně pneumonitidy a plicní fibrózy), některé z nich skončily fatálně. Gastrointestinální perforace Při léčbě tocilizumabem byl v průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií celkový́ výskyt gastrointestinálních perforací 0,26 příhod na 100 pacientoroků. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový́ výskyt gastrointestinálních perforací 0,28 příhod na 100 pacientoroků. Hlášení gastrointestinálních perforací při léčbě byla primárně zaznamenávána jako komplikace divertikulitidy a zahrnovala generalizovanou purulentní peritonitidu, perforaci dolní části GIT, píštěle a abscesy. Reakce související s infuzi V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí účinky v souvislosti s infuzí (vybrané příhody se objevují v průběhu nebo do 24 hodin po aplikaci infuze) zaznamenány u 6,9 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD a u 5,1 % ve skupině pacientů s placebem spolu s tradičními DMARD. Nežádoucí účinky zaznamenané během aplikace infuze zahrnovaly primárně epizody hypertenze; příhody zaznamenané během 24 hodin po ukončení infuze byly bolest hlavy a kožní reakce (vyrážka, urtikarie). Tyto nežádoucí účinky nelimitovaly léčbu. Počet anafylaktických reakcí (objevujících se u 8/4 009 pacientů, 0,2 %) byl mnohem závažnější u dávky 4 mg/kg v porovnání s dávkou 8 mg/kg. Klinicky významná hypersenzitivní reakce spojená s podáváním tocilizumabu a vyžadující přerušení léčby byla zaznamenána u 56 pacientů ze 4 009 (1,4 %) léčených během kontrolovaných a otevřených klinických studií. Tyto reakce byly obvykle pozorovány během druhé až páté infuze tocilizumabu (viz bod 4.4). Po udělení registrace byla během léčby tocilizumabem hlášena fatální anafylaktická reakce (viz bod 4.4). 15

Imunogenita Během léčby tocilizumabem se mohou objevit protilátky proti tocilizumabu. Může být pozorována souvislost vzniku protilátek s klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky. Neutrofily V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu neutrofilů pod 1 x 109/l objevil u 3,4 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s poklesem u < 0,1 % pacientů dostávajících placebo v kombinaci s tradičními DMARD. Přibližně u poloviny pacientů, u kterých došlo k poklesu ANC < 1 x 109/l, došlo k tomuto poklesu v průběhu 8 týdnů po zahájení terapie. Pokles pod 0,5 x 109/l byl zaznamenán u 0,3 % pacientů dostávajících tocilizumab 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD. Byly hlášeny infekce s neutropenií. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence poklesu počtu neutrofilů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií. Trombocyty V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu trombocytů pod 100 x 103/μl objevil u 1,7 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s méně než 1 % pacientů dostávajících placebo spolu s tradičními DMARD. Tento pokles se objevil bez spojitosti s krvácivými příhodami. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence poklesu počtu trombocytů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií. Z postmarketingu byla velmi vzácně hlášena pancytopenie. Elevace jaterních aminotransferáz V průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií bylo přechodné zvýšení ALT/AST > 3 ULN pozorováno u 2,1 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg v porovnání s 4,9 % pacientů užívajících MTX a 6,5 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s 1,5 % pacientů dostávajících placebo s tradičními DMARD. Přidání potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků (např. MTX) k tocilizumabu podávanému v monoterapii vedlo ke zvýšení frekvence těchto elevací. Elevace ALT/AST > 5x ULN byla pozorována u 0,7 % pacientů dostávajících tocilizumab v monoterapii a u 1,4 % pacientů dostávajících tocilizumab v kombinaci s tradičními DMARD, u většiny z nich byla léčba tocilizumabem trvale ukončena. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze zjištěná incidence nepřímého bilirubinu vyššího než ULN, v rámci rutinního laboratorního vyšetření, byla 6,2 % u pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg + DMARD. U celkem 5,8 % pacientů bylo zaznamenáno zvýšení nepřímého bilirubinu na > 1 až 2 x ULN a 0,4 % pacientů mělo zvýšení na > 2 x ULN. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence elevací ALT/AST stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií. Lipidové parametry Elevace hodnot lipidových parametrů, jako je například celkový́ cholesterol, triacylglyceroly, LDL cholesterol a/nebo HDL cholesterol, bylo v průběhu 6měsíčních kontrolovaných studií často hlášeno. V rámci běžných laboratorních kontrol bylo zjištěno, že přibližně u 24 % pacientů, kteří v klinických studiích dostávali tocilizumab, došlo k trvalému zvýšení hodnot celkového cholesterolu na ≥ 6,2 mmol/l, přičemž u 15 % pacientů došlo k trvalému zvýšení hodnot LDL na ≥ 4,1 mmol/l. Zvýšené lipidové parametry odpověděly na léčbu hypolipidemiky.

V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence elevací lipidových parametrů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií. Kožní reakce V postmarketingovém sledování byl vzácně hlášen výskyt Stevensova-Johnsonova syndromu. Pacienti s onemocněním covid-19 Infekce V souhrnné populaci hodnotitelné z hlediska bezpečnosti ve studiích ML42528, WA42380 a WA42511 byly frekvence infekčních/závažných infekčních příhod u pacientů s onemocněním covid-19 dostávajících tocilizumab (30,3 %/18,6 %; n=974) ve srovnání s placebem (32,1 %/22,8 %; n=483) vyrovnané. Bezpečnostní profil zjištěný ve skupině s výchozí systémovou léčbou kortikosteroidy odpovídal bezpečnostnímu profilu tocilizumabu v celkové populaci uvedené v tabulce 2. V této podskupině se infekce a závažné infekce vyskytly u 27,8 % a 18,1 % pacientů léčených intravenózně podávaným tocilizumabem, resp. u 30,5 % a 22,9 % pacientů užívajících placebo. Laboratorní abnormality V uvedených randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích byl výskyt laboratorních abnormalit u pacientů s onemocněním covid-19, kteří dostali jednu nebo dvě intravenózní dávky tocilizumabu, až na několik málo výjimek obecně podobný jako u pacientů, kteří dostali placebo. Snížení počtu trombocytů a neutrofilů a zvýšení ALT a AST bylo častější u pacientů, kteří dostali tocilizumab intravenózně, ve srovnání s placebem (viz body 4.2 a 4.4). Pediatrická populace Obecně nežádoucí účinky u pacientů s pJIA a sJIA byly podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s RA, viz bod 4.8. Popis vybraných nežádoucích účinků u pacientů s pJIA Bezpečnostní profil intravenózně podávaného tocilizumabu u pacientů s pJIA byl hodnocen u 188 pacientů ve věku od 2 do 17 let. Celková expozice byla 184,4 pacientoroků. Frekvence nežádoucích účinků u pacientů s pJIA je uvedena v tabulce 3. Nežádoucí účinky pozorované u pacientů s pJIA byly podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u pacientů s RA a sJIA. Ve srovnání s dospělou populací s RA byly příhody nazofaryngitidy, bolesti hlavy, nauzey a snížení počtu neutrofilů hlášeny častěji u populace s pJIA. Případy zvýšené hladiny cholesterolu byly méně často hlášeny u populace s pJIA než u dospělé populace s RA. Infekce Výskyt infekcí u všech populací léčených tocilizumabem byl 163,7 na 100 pacientoroků. Nejčastější pozorované příhody byly nazofaryngitida a infekce horních cest dýchacích. Výskyt závažných infekcí byl číselně vyšší u pacientů s tělesnou hmotností <30 kg léčených tocilizumabem v dávce 10 mg/kg (12,2 na 100 pacientoroků) ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností ≥ 30 kg léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg (4,0 na 100 pacientoroků). Incidence infekcí vedoucích k přerušení léčby byla rovněž číselně vyšší u pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg léčených tocilizumabem v dávce 10 mg/kg (21,4 %) ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností ≥ 30 kg léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg (7,6 %). Reakce související s infuzí U pacientů s pJIA jsou reakce související s infuzí definovány jako všechny příhody, které se objevily během podávání infuze nebo v průběhu 24 hodin po jejím podání. Ze všech populací léčených tocilizumabem mělo 11 pacientů (5,9 %) reakci související s infuzí v průběhu infuze a 38 pacientů (20,2 %) v průběhu 24 hodin po podání infuze. Nejčastější příhody, které se objevily v průběhu infuze, byly bolest hlavy, nauzea a hypotenze a během 24 hodin po podání infuze pak závratě a hypotenze. Obecně byly nežádoucí účinky pozorované během infuze i v průběhu 24 hodin po podání infuze podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s RA a sJIA, viz bod 4.8.

Nebyly hlášeny žádné klinicky významné hypersenzitivní reakce spojené s podáním tocilizumabu, které by vyžadovaly ukončení léčby. Imunogenita Během léčby tocilizumabem se mohou objevit protilátky proti tocilizumabu. Může být pozorována souvislost vzniku protilátek s klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky. Neutrofily Během rutinního laboratorního sledování u všech populací léčených tocilizumabem se u 3,7 % objevilo snížení počtu neutrofilů pod 1 x 109/l. Trombocyty Během rutinního laboratorního sledování u všech populací léčených tocilizumabem bylo u 1 % pacientů zaznamenáno snížení počtu trombocytů na ≤ 50 x 103/μl bez souvisejících krvácivých příhod. Zvýšení jaterních aminotransferáz Během rutinního laboratorního sledování u všech populací léčených tocilizumabem se zvýšení ALT nebo AST ≥ 3 x ULN objevilo u 3,7 % resp. < 1 % pacientů. Lipidové parametry Během rutinního laboratorního sledování intravenózně podávaného tocilizumabu ve studii WA19977 došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 3,4 % pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 10,4 % pacientů. Popis vybraných nežádoucích účinků u pacientů se sJIA Bezpečnostní profil intravenózně podávaného tocilizumabu u pacientů se sJIA byl hodnocen u 112 pacientů ve věku od 2 do 17 let. Ve 12týdenní dvojitě zaslepené kontrolované fázi bylo 75 pacientů léčených tocilizumabem (8 mg/kg nebo 12 mg/kg na základě tělesné hmotnosti). Po 12 týdnech nebo v době přechodu z placeba na tocilizumab z důvodu zhoršení onemocnění, byli pacienti léčeni v otevřené rozšířené fázi studie. Nežádoucí účinky u pacientů se sJIA byly obecně podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s RA, viz bod 4.8. Frekvence nežádoucích účinků u pacientů se sJIA je uvedena v tabulce 3. Ve srovnání s dospělou populací s RA došlo u pacientů se sJIA k vyšší frekvenci výskytu nazofaryngitidy, snížení počtu neutrofilů, zvýšení jaterních aminotransferáz a průjmu. Případy zvýšené hladiny cholesterolu byly méně často hlášeny u populace se sJIA než u dospělé populace s RA. Infekce Ve 12týdenní kontrolované fázi byl výskyt všech infekcí ve skupině léčené intravenózně podávaným tocilizumabem 344,7 na 100 pacientoroků a ve skupině léčené placebem 287,0 na 100 pacientoroků. V otevřené rozšířené fázi (část II) zůstával celkový́ výskyt infekcí podobný, a to 306,6 na 100 pacientoroků. Ve 12týdenní kontrolované fázi byl výskyt závažných infekcí ve skupině léčené intravenózně podávaným tocilizumabem 11,5 na 100 pacientoroků. Během jednoho roku otevřené rozšířené fáze studie zůstával celkový́ výskyt závažných infekcí stabilní, a to 11,3 na 100 pacientoroků. Hlášené závažné infekce byly podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s RA, navíc byla hlášena varicella a otitis media. Reakce související s infuzí Reakce související s infuzí jsou definované jako všechny nežádoucí účinky, které se objeví v průběhu infuze nebo 24 hodin po jejím podání. Ve 12týdenní kontrolované fázi se nežádoucí účinky v průběhu infuze objevily u 4 % pacientů ve skupině léčené tocilizumabem. Jeden nežádoucí účinek (angioedém) byl považován za závažný́ a život ohrožující a u tohoto pacienta byla ukončena léčebná studie.

Ve 12týdenní kontrolované fázi se nežádoucí účinky během 24 hodin od ukončení infuze objevily u 16 % pacientů ve skupině léčené tocilizumabem a u 5,4 % pacientů ve skupině léčené placebem. Ve skupině léčené tocilizumabem tyto nežádoucí účinky zahrnovaly (ale nebyly omezené pouze na) vyrážku, kopřivku, průjem, epigastrický diskomfort, artralgie a bolest hlavy. Jeden z těchto nežádoucích účinků, kopřivka, byl považován za závažný́ . Klinicky významné hypersenzitivní reakce související s léčbou tocilizumabem, které vyžadovaly přerušení léčby, byly hlášeny u 1 ze 112 pacientů (<1 %) léčených tocilizumabem během kontrolované i otevřené fáze klinické studie. Imunogenita Během léčby tocilizumabem se mohou objevit protilátky proti tocilizumabu. Může být pozorována souvislost vzniku protilátek s klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky. Neutrofily Během rutinního laboratorního monitorování ve 12týdení. kontrolované fázi došlo k poklesu počtu neutrofilů pod 1 x 109/l u 7 % pacientů ve skupině léčené tocilizumabem, ve skupině léčené placebem nedošlo k žádnému poklesu. V otevřené rozšířené fázi studie se pokles počtu neutrofilů pod 1 x 109/l objevil u 15 % pacientů ve skupině léčené tocilizumabem. Trombocyty Během rutinního laboratorního monitorování ve 12týdenní kontrolované fázi došlo k poklesu počtu trombocytů ≤ 100 x 103/μl u 3 % pacientů ve skupině léčené placebem a 1 % ve skupině léčené tocilizumabem. V otevřené rozšířené fázi studie se pokles počtu trombocytů pod 100 x 103/μl objevil u 3 % pacientů ve skupině léčené tocilizumabem a nebyl spojen s krvácivými příhodami. Zvýšení jaterních aminotransferáz Během rutinního laboratorního monitorování ve 12týdenní kontrolované fázi došlo ve skupině léčené tocilizumabem k zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 5 % pacientů a k zvýšení AST ≥ 3 x ULN u 3 % pacientů. Ve skupině léčené placebem pak u 0 % pacientů. V otevřené rozšířené fázi studie se zvýšení ALT ≥ 3 x ULN objevilo u 12 % a AST ≥ 3 x ULN u 4 % pacientů ve skupině léčené tocilizumabem. Imunoglobulin G Hladiny IgG se během léčby snižují. Pokles na dolní hranici normálního rozmezí se objevil u 15 pacientů v určitém bodě studie. Lipidové parametry Během rutinního laboratorního monitorování ve 12týdenní kontrolované fázi (studie WA18221) došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 13,4 % pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 33,3 % pacientů. V otevřené rozšířené fázi (studie WA18221) došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 13,2 % pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 27,7 % pacientů. Pacienti s CRS Bezpečnost tocilizumabu u pacientů s CRS byla hodnocena v retrospektivní analýze dat z klinických hodnocení, ve kterých byl 51 pacientům podáván intravenózně tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg u pacientů do 30 kg) s dodatečnými vysokodávkovými kortikosteroidy či bez nich k léčbě těžkého nebo život ohrožujícího CRS vyvolaného léčbou CAR T lymfocyty. Byl podán medián 1 dávky tocilizumabu (rozmezí 1 až 4 dávek). 19

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené údaje o předávkování tocilizumabem. Jeden případ náhodného předávkování byl zaznamenán u pacienta s mnohočetným myelomem, který́ dostal jednotlivou dávku 40 mg/kg. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Žádné závažné nežádoucí účinky nebyly pozorovány u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali jednotlivé dávky tocilizumabu až do 28 mg/kg, byla pozorována pouze dávku limitující neutropenie.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu: ATC kód: L04AC07 Přípravek Tyenne je biosimilární léčivý přípravek. Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské lékové agentury; https://www.ema.europa.eu Mechanismus účinku Tocilizumab se váže specificky jak na rozpustnou, tak i na membránovou část receptorů IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). Bylo prokázáno, že tocilizumab inhibuje přenos signálu zprostředkovaného sIL-6R a mIL6R. IL-6 je pleiotropní prozánětlivý́ cytokin produkovaný́ různými typy buněk včetně T a B-buněk, monocytů a fibroblastů. IL-6 se účastní rozličných fyziologických procesů, jako je aktivace T-buněk, indukce sekrece imunoglobulinů, indukce syntézy jaterních proteinů akutní fáze a stimulace hemopoézy. IL-6 se podílí na patogenezi onemocnění včetně zánětlivých onemocnění, osteoporózy a neoplazií. Farmakodynamické účinky V klinických studiích u pacientů s RA léčenými tocilizumabem byl pozorován rychlý́ pokles CRP, sedimentace erytrocytů (ESR), sérového amyloidu A (SAA) a fibrinogenu. V souladu s účinky na reaktanty akutní fáze byla léčba tocilizumabem spojena s poklesem počtu trombocytů k normálním hodnotám. Bylo pozorováno zvýšení hladin hemoglobinu, přestože tocilizumab snižuje posilující účinky IL-6 na produkci hepcidinu, což vede ke zvýšeni dostupnosti železa. U léčených pacientů byl pozorován pokles hladin CRP k normálním hodnotám již ve 2. týdnu a pokles přetrvával po celou dobu léčby. U zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván tocilizumab v dávkách od 2 do 28 mg/kg, klesal absolutní počet neutrofilů k nejnižším hodnotám 3 až 5 dnů po podání. Poté se počet neutrofilů vrátil k výchozím hodnotám způsobem závislým na dávce. Pacienti s revmatoidní artritidou po podání tocilizumabu vykazovali podobný vzorec absolutního počtu neutrofilů (viz bod 4.8). U pacientů s onemocněním covid-19 byl již sedmý den po intravenózním podání jednorázové dávky tocilizumabu 8 mg/kg zjištěn pokles CRP na normální hodnoty. Pacienti s RA Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost tocilizumabu na zmírnění známek a příznaků RA byla hodnocena v 5 randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Studie I-V zahrnovaly pacienty ≥ 18 let s aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii American College of Rheumatology (ACR), kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů v úvodu léčby. Ve studii I byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve studiích II, III a V byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s MTX proti placebu a MTX. Ve studii IV byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s dalšími DMARD proti placebu a další DMARD. Primárním výstupem každé z pěti studií bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20 ve 24. týdnu. Studie I hodnotila 673 pacientů, kteří nebyli v průběhu 6 týdnů před randomizací léčeni MTX a kteří nepřerušili předchozí léčbu MTX z důvodu klinicky závažných toxických nežádoucích účinků nebo nedostatečné klinické odpovědi. Většina pacientů (67 %) nebyla nikdy dříve MTX léčena. Dávky 8 mg/kg tocilizumabu byly podávány každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve srovnávací skupině byl podáván každý́ týden MTX (dávka titrovaná od 7,5 mg až k maximální dávce 20 mg týdně po dobu 8 týdnů). Studie II, dvouletá studie s plánovanými analýzami v týdnu 24, týdnu 52 a týdnu 104 hodnotila 1 196 pacientů, kteří neměli dostatečnou klinickou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg nebo placebo jako zaslepená terapie po dobu 52 týdnů v kombinaci se stabilní dávkou MTX (10 mg až 25 mg týdně). Po týdnu 52 mohli všichni pacienti pokračovat v otevřené fázi léčby s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg. Z pacientů, kteří dokončili studii a kteří byli původně randomizováni do skupiny s placebem + MTX, pokračovalo 86 % pacientů v otevřené fázi léčby tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v roce 2. Primárním cílovým parametrem v týdnu 24 bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20. V 52. týdnu a 104. týdnu byla druhým hlavním cílovým parametrem prevence poškození kloubů a zlepšení fyzických funkcí. Studie III hodnotila 623 pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX (10 až 25 mg týdně). Studie IV hodnotila 1 220 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 8 mg/kg nebo placebo v kombinaci se stálou dávkou DMARD. Studie V hodnotila 499 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně nebo netolerovali terapii jedním nebo více antagonisty TNF. Terapie antagonisty TNF byla ukončena před randomizací. Každé čtyři týdny byl pacientům prodáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX (10 až 25 mg týdně). Klinická odpověď Ve všech studiích měli pacienti léčení tocilizumabem v dávce 8 mg/kg statisticky významně vyšší odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 v 6. měsíci v porovnání s kontrolní skupinou (tabulka 4). Ve studii I byla převaha tocilizumabu v dávce 8 mg/kg prokázána oproti aktivní kontrolní skupině s MTX. Léčebný efekt byl podobný u pacientů nezávisle na stavu revmatoidního faktoru, věku, pohlaví, rasy, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění. Čas k nástupu účinku byl rychlý́ (již v týdnu 2) a rozsah odpovědi se během léčby zlepšoval. Pokračování trvající odpovědi bylo pozorováno ještě po 3 letech v otevřených rozšířených studiích I - V. U pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg bylo významné zlepšení zaznamenáno ve všech jednotlivých komponentách odpovědí ACR včetně: počtu bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení stavu pacientem i lékařem, skóre indexu disability, hodnocení bolesti a CRP v porovnání s pacienty dostávajícími placebo spolu s MTX nebo dalšími DMARD ve všech studiích. 21

Pacienti ve studiích I-V měli před začátkem léčby průměrné skóre aktivity ochrany (DAS28) 6,5–6,8. U pacientů léčených tocilizumabem bylo v porovnání s pacienty v kontrolované skupině (DAS28 1,3– 2,1) pozorováno významné snížení (průměrné zlepšení) skóre DAS28 o 3,1–3,4 oproti skóre před začátkem léčby. Podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli klinické remise onemocnění podle DAS28 (DAS28 < 2,6), byl významně vyšší u pacientů léčených tocilizumabem (28–34 %) v porovnání s 1– 12 % pacientů v kontrolní skupině. Ve studii II 65 % pacientů dosáhlo DAS28 < 2,6 ve 104. týdnu, v porovnání se 48 % v 52. týdnu a 33 % pacientů ve 24. týdnu. V souhrnných analýzách studií II, III a IV bylo procento pacientů dosahujících odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 významně vyšší (59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) ve prospěch skupiny s tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD vs. tocilizumab 4 mg/kg s DMARD (p< 0,03). Podobně procento pacientů dosahujících remise DAS28 (DAS28< 2,6) bylo významně vyšší (31 % vs. 16 %) u pacientů léčených tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD než u pacientů léčených tocilizumabem 4 mg/kg s DMARD (p< 0,0001). Tabulka 4: Kontrolované studie, odpovědi dle ACR u placeba/MTX/DMARD (% pacientů) Studie I AMBITION Týden TCZ MTX 8 mg/kg

Studie II LITHE TCZ PBO 8 mg/kg + MTX + MTX n=398 n=393

n=286

n=284

70 %***

52 %

56 %*** 56 %***

27 % 25 %

44 %**

33 %

32 %*** 36%***

10 % 10%

Studie III OPTION TCZ PBO 8 mg/kg + MTX + MTX n=205 n=204 ACR 20 59 %*** 26 % ACR 50 44 %*** 11 %

ACR 70 24 28 %** 15 % 13 %*** 2% 22 %*** 2% 52 20 %*** 4% ACR - Kritéria dle American College of Rheumatology (ACR) TCZ - tocilizumab MTX - methotrexát PBO - placebo DMARD - Antirevmatikum modifikující průběh onemocnění ** p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD *** p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Studie IV TOWARD TCZ PBO + 8 mg/kg + DMARD DMARD n=803 n=413

Studie V RADIATE TCZ PBO 8 mg/kg +MTX + MTX n=170 n=158

61 %***

24 %

50 %***

10 %

38 %***

9%

29 %***

4%

21 %***

3%

12 %**

1%

Významná klinická odpověď Po 2 letech léčby tocilizumabem s MTX dosáhlo 14 % pacientů významné klinické odpovědi (udržení ACR70 odpovědi po dobu 24 týdnů nebo déle). Radiografická odpověď Ve studii II u pacientů bez dostatečné odpovědi na léčbu MTX byla inhibice strukturálního poškození kloubů hodnocena radiograficky a vyjádřena změnou modifikovaného Sharp skóre a jeho komponent, skóre eroze a skóre zužování kloubní štěrbiny. Inhibice kloubního strukturálního poškození měla významně nižší radiografickou progresi u pacientů dostávajících tocilizumab v porovnání s kontrolami (tabulka 5). V otevřené prodloužené fázi studie II byla inhibice progrese strukturálního poškození kloubu ve skupině s tocilizumabem a MTX udržována i v druhém roce léčby. Průměrná změna od výchozích hodnot byla v týdnu 104 v celkovém Sharp-Genant skóre významně nižší u pacientů randomizovaných do skupiny s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg a MTX (p < 0,0001) v porovnání s pacienty, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem a MTX. 22

Tabulka 5: Průměrné radiografické změny po týdnu 52 ve studii II

Celkové Sharp-Genant skóre Skóre eroze JSN skóre PBO - placebo MTX - methotrexát TCZ - tocilizumab JSN - zužování kloubní štěrbiny * p≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX ** p< 0,005, TCZ vs. PBO + MTX

PBO + MTX (+ TCZ od týdne 24) n=393 1,13 0,71 0,42

TCZ 8 mg/kg + MTX n=398 0,29* 0,17* 0,12**

Po jednom roce léčby tocilizumabem a MTX nevykazovalo 85 % pacientů (n=348) žádnou progresi strukturálního poškození kloubů, jak je definována změnou v celkovém Sharp skóre rovnou 0 nebo nižší, v porovnání s 67 % pacientů ve skupině s placebem a MTX (n=290) (p≤ 0,001). Tyto výsledky setrvávaly i po 2 letech léčby (83 %, n=353). Devadesát tři procenta (93 %; n=271) pacientů nevykazovalo žádnou progresi mezi týdnem 52 a týdnem 104. Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života Pacienti léčení tocilizumabem zaznamenávali zlepšení ve všech výsledcích hlášených pacienty (dotazník hodnotící zdraví a index funkční neschopnosti – HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index, zkrácený formulář 36 a dotazník funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění). Statisticky významné zlepšení ve skóre HAQ-DI byla pozorována u pacientů léčených tocilizumabem v porovnání s pacienty léčenými DMARD. V průběhu otevřené fáze studie II bylo zlepšení fyzických funkcí udržováno po dobu až 2 let. V týdnu 52 byla střední změna v HAQ-DI -0,58 ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX, ve srovnání s -0,39 ve skupině s placebem a MTX. Průměrná změna HAQ-DI byla ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX udržována i v týdnu 104 (-0,61). Hladiny hemoglobinu Statisticky významné zlepšení hladin hemoglobinu bylo pozorováno u tocilizumabu v porovnání s tradičními DMARD (p < 0,0001) v týdnu 24. Průměrné hladiny hemoglobinu vzrůstaly v týdnu 2 a zůstávaly na normálních hodnotách během následujících 24 týdnů. Tocilizumab versus adalimumab v monoterapii Studie VI (WA19924), 24týdenní dvojitě zaslepená studie porovnávající monoterapii tocilizumabem s monoterapií adalimumabem, hodnotila 326 pacientů s RA, kteří netolerovali MTX nebo u kterých nebylo vhodné pokračovat v léčbě MTX (včetně pacientů, kteří na léčbu MTX reagovali nedostatečně). Pacienti v rameni s tocilizumabem dostávali intravenózní infuzi tocilizumabu (8 mg/kg) každé 4 týdny a subkutánní injekci placeba každé 2 týdny. Pacienti v rameni s adalimumabem dostávali subkutánní injekci adalimumabu (40 mg) každé dva týdny a intravenózní infuzi placeba každé 4 týdny. Statisticky významný́ superiorní účinek léčby byl pozorovaný́ ve prospěch tocilizumabu oproti adalimumabu, pokud jde o kontrolu aktivity onemocnění od počátku léčby do 24. týdne léčby u primárního cílového parametru změny DAS28 a u všech sekundárních cílových parametrů (tabulka 6).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ze studie VI (WA19924) ADA + Placebo (i.v.) TCZ + Placebo (s.c.) n=162 n=163 Primární cílový parametr – průměrná změna od výchozích hodnot ve 24 týdnu

p-hodnota(a)

-1,8 DAS28 (upravený průměr) -3,3 Rozdíl upraveného průměru (95% CI) -1,5(-1,8, -1,1) Sekundární cílové parametry (b) – procento respondérů ve 24. týdnu (b)

<0,0001

DAS28 < 2,6, n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

<0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

<0,0001

ACR20 odpověď, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

ACR50 odpověď, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

ACR70 odpověď, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 p-hodnota je upravena podle lokality a trvání RA u všech cílových parametrů a dále pro výchozí hodnoty u všech spojitých cílových parametrů b Označení non-responder se používá pro chybějící údaje. Multiplicita kontrolována s použitím metody dle Bonferroni-Holma i.v. - intravenózní s.c. - subkutánní TCZ - tocilizumab ADA – adalimumab a

Celkový́ klinický profil nežádoucích příhod byl mezi tocilizumabem i adalimumabem obdobný́ . Poměr pacientů se závažnými nežádoucími příhodami byl rovnoměrný́ mezi oběma léčebnými skupinami (tocilizumab 11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). Nežádoucí účinky v rameni s tocilizumabem odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu tocilizumabu a nežádoucí účinky byly hlášeny s podobnou četností ve srovnání s tabulkou 1. Vyšší incidence infekcí a infestací byla hlášena v rameni s tocilizumabem (48 % vs. 42 %), a to bez rozdílu v incidenci závažných infekcí (3,1 %). Obě studijní léčby vedly ke stejnému vzorci změn laboratorních bezpečnostních parametrů (snížení počtu neutrofilů a trombocytů, zvýšení ALT, AST a lipidů), rozsah těchto změn a četnost zaznamenaných abnormalit však byly vyšší u tocilizumabu ve srovnání s adalimumabem. U 4 (2,5 %) pacientů v rameni s tocilizumabem a 2 (1,2 26 %) pacientů v rameni s adalimumabem se objevil pokles počtu neutrofilů CTC stupně 3 nebo 4. U (6,8 %) pacientů v rameni s tocilizumabem a 5 (3,1 %) pacientů v rameni s adalimumabem se objevilo zvýšení ALT CTC stupně 2 nebo vyšší. Průměrné zvýšení LDL od výchoz.ch hodnot bylo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacientů v rameni s tocilizumabem a 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacientů v rameni s adalimumabem. Bezpečnost pozorovaná v rameni s tocilizumabem byla obdobná jako známý bezpečnostní profil tocilizumabu a nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky (viz tabulka 1). Pacienti dříve neléčeni MTX s časnou RA Studie VII (WA19926), dvouletá studie s plánovanou primární analýzou v týdnu 52 hodnotila 1 162 dospělých pacientů dříve neléčených MTX se středně těžkou až těžkou aktivní časnou RA (průměrná doba trvání onemocnění ≤ 6 měsíců). Přibližně 20 % pacientů bylo léčeno primárně DMARD jinými než MTX. Tato studie hodnotila účinnost intravenózně podávaného tocilizumabu v dávce 4 nebo 8 mg/kg každé 4 týdny v kombinované léčbě s MTX, intravenózní podávaného tocilizumabu v dávce 8 mg/kg v monoterapii a monoterapii MTX, snížení známek a příznaků a rychlost progrese poškození kloubů po 104 týdnech. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli remise DAS28 (DAS28 < 2,6) ve 24. týdnu. Významně vyšší podíl pacientů ve skupině léčené tocilizumabem 8 mg/kg + MTX a tocilizumabem v monoterapii dosáhl primárního cílového parametru ve srovnání s léčbou samotným MTX. Ve skupině léčené tocilizumabem 8 mg/kg + MTX se rovněž ukázaly statisticky významné výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů. Ve skupině s monoterapií tocilizumabem 8 mg/kg byly pozorovány numericky vyšší odpovědi u všech sekundárních cílových parametrů, včetně radiografických cílových parametrů, v porovnání s léčbou samotným MTX. V této studii byly také analyzovány ACR/EULAR remise (Boolean a Index) jako předem stanovené exploratorní cílové parametry s vyšší odpovědí pozorovanou ve skupinách s tocilizumabem. Výsledky ze studie VII jsou uvedeny v tabulce 7. 24

Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie VII (WA19926) u pacientů dříve neléčených MTX s časnou RA TCZ 8 mg/kg + MTX n=290

TCZ 8 mg/kg + placebo n=292

TCZ 4 mg/kg + MTX n=288

Placebo + MTX n=287

92 (31,9)

43 (15,0)

Primární cílový parametr DAS28 Remise týden 24 DAS28 remise týden 52 ACR týden 24

týden 52

n (%)

130 (44,8)*** 113 (38,7)*** Klíčové sekundární cílové parametry

n (%)

142***

115 (39,4)

98 (34,0)

56 (19,5)

ACR20, n (%)

216 (74,5)*

205 (70,2)

212 (73,6)

187 (65,2)

ACR50, n (%)

165 (56,9)**

138 (47,9)

124 (43,2)

ACR70, n (%) ACR20, n (%) ACR50, n (%) ACR70, n (%)

112 (38,6)** 195 (67,2)* 162 (55,9)** 125 (43,1)**

88 (30,1) 184 144 105

100 (34,7) 181 (62,8) 151 (52,4) 107 (37,2)

73 (25,4) 164 (57,1) 117 (40,8) 83 (28,9)

HAQ-DI (upravená průměrná změna od výchozích hodnot) týden 52

týden 52

-0,81* -0,67 -0,75 -0,64 Radiografické koncové ukazatele (průměrná změna oproti výchozí hodnotě) mTSS

0,08***

0,26

0,42

1,14

Skóre eroze

0,05**

0,15

0,25

0,63

0,03

0,11

0,17

0,51

226 (83)‡

226 (82)‡

211 (79)

194 (73)

JSN Radiografická non-progrese n (%) (změna od výchozích hodnot v mTSS of ≤0)

Explorativní cílové parametry týden 24 ACR/EULAR Boolean remise, n (%)

47 (18,4) ‡

38 (14,2)

43 (16,7) ‡

25 (10,0)

ACR/EULAR Index remise, n (%)

73 (28,5) ‡

60 (22,6)

58 (22,6)

41 (16,4)

týden 52 ACR/EULAR Boolean remise, n (%)

59 (25,7) ‡

43 (18,7)

48 (21,1)

34 (15,5)

ACR/EULAR Index remise, n (%)

83 (36,1) ‡

69 (30,0)

66 (29,3)

49 (22,4)

mTSS - celkové upravené Sharpovo skóre JSN - zúžení kloubní štěrbiny TCZ - tocilizumab MTX - methotrexát ACR - kritéria dle American College of Rheumatology (ACR) Všechna porovnání účinnosti versus placebo + MTX. ***p ≤ 0,0001; **p < 0,001; *p < 0,05; ‡ p-hodnoty < 0,05 vs. placebo + MTX, ale cílový́ parametr byl explorativní (není zahrnuto do hierarchie statistického testování, a proto nebyla kontrolována multiplicita).

Covid-19 Klinická účinnost RECOVERY (randomizovaná studie hodnotící léčbu onemocnění covid-19) u hospitalizovaných dospělých pacientů s diagnózou covid-19 RECOVERY byla velká, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, multicentrická, platformová studie prováděná ve Velké Británii ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti možné léčby hospitalizovaných 25

dospělých pacientů s těžkým onemocněním covid-19. Všichni vhodní pacienti dostali obvyklou péči a absolvovali počáteční (hlavní) randomizaci. Pacienti vhodní ke studii měli klinicky suspektní nebo laboratorně prokázanou infekci virem SARS-CoV-2 a neměli žádné zdravotní kontraindikace vůči žádnému typu léčby. Pacienti s klinicky doloženou progresí onemocnění covid-19 (definovanou jako kyslíková saturace <92 % v pokojovém prostředí nebo na oxygenoterapii a CRP ≥ 75 mg/l) absolvovali druhou randomizaci k intravenóznímu tocilizumabu nebo samotné obvyklé péči. Analýzy účinnosti byly provedeny na populaci ITT (intent-to-treat (se záměrem léčit)) zahrnující 4 116 pacientů, kteří byli randomizováni takto: 2 022 pacientů v rameni s tocilizumabem a obvyklou péčí a 2 094 pacientů v rameni se samotnou obvyklou péčí. Základní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění v populaci ITT byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Průměrný́ věk pacientů byl 63,6 roku (směrodatná odchylka [SD] 13,6 roku). Většina pacientů byli muži (67 %) a běloši (76 %). Medián (rozmezí) hladiny CRP byl 143 mg/l (75–982). Při zahájení léčby nevyžadovalo 0,2 % (n=9) pacientů doplňkovou oxygenoterapii, 45 % pacientů vyžadovalo nízkoprůtokovou aplikaci kyslíku, 41 % pacientů vyžadovalo neinvazivní ventilaci nebo vysokoprůtokovou aplikaci kyslíku a 14 % pacientů vyžadovalo invazivní mechanickou ventilaci; u 82 % pacientů bylo hlášeno užívání systémových kortikosteroidů (definováni jako pacienti, kteří zahájili léčbu systémovými kortikosteroidy buď před randomizací, nebo při randomizaci). K nejčastějším komorbiditám patřil diabetes (28,4 %), srdeční onemocnění (22,6 %) a chronické plicní onemocnění (23,3 %). Primárním cílovým parametrem byla doba úmrtí do dne 28. Poměr rizik pro rameno s tocilizumabem + obvyklou péčí ve srovnání se samotnou obvyklou péčí byl rovný 0,85 (95% CI=0,76–0,94) což byl statisticky významný́ výsledek (p=0,0028). Odhadovaná pravděpodobnost úmrtí do dne 28 byla 30,7 % v ramenu s tocilizumabem, resp. 34,9 % v ramenu s obvyklou péčí. Odhadovaný́ rozdíl v riziku -4,1 % (95% CI= -7,0 % – -1,3 %) odpovídal primární analýze. Poměr rizik v předem stanovené podskupině pacientů užívajících systémové kortikosteroidy při zahájení léčby byl 0,79 (95% CI=0,70–0,89) a v předem stanovené podskupině pacientů neužívajících při zahájení léčby systémové kortikosteroidy byl 1,16 (95% CI=0,91–1,48). Medián doby do propuštění z nemocnice byl 19 dnů v ramenu s tocilizumabem a obvyklou péčí a > 28 dnů ramenu se samotnou obvyklou péčí (poměr rizik [95% CI] = 1,22 [1,12–1,33]). Mezi pacienty nevyžadujícími invazivní mechanickou ventilaci při zahájení léčby bylo zastoupení pacientů, kteří ke dni 28 vyžadovali mechanickou ventilaci nebo zemřeli, 35 % (619/1 754) v rameni s tocilizumabem a obvyklou péčí ve srovnání se 42 % (754/1 800) v ramenu se samotnou obvyklou péčí (poměr rizik [95% CI] = 0,84 [0,77–0,92]; p < 0,0001). Pediatrická populace se sJIA Klinická účinnost Účinnost tocilizumabu v léčbě aktivní sJIA byla hodnocena ve 12týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii paralelních skupin se dvěma rameny. Pacienti zahrnutí ve studii měli celkovou délku onemocnění alespoň 6 měsíců a měli aktivní onemocnění, ale neprodělali akutní vzplanutí vyžadující dávky kortikosteroidů vyšší než 0,5 mg/kg ekvivalentní prednisonu. Účinnost léčby syndromu aktivace makrofágů (MAS) nebyla zkoumána. Pacienti (léčení s MTX nebo bez MTX) byli randomizováni (tocilizumab: placebo=2:1) do jedné ze dvou léčebných skupin, 75 pacientů dostávalo infuze tocilizumabu každé dva týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg dávku 8 mg/kg a pacienti s tělesnou hmotnostní < 30 kg dávku 12 mg/kg) a 37 pacientů bylo zařazeno do skupiny, která dostávala každé dva týdny infuze s placebem. Pacientům, kteří dosáhli odpovědi JIA ACR70, bylo od 6. týdne umožněno postupné snižování dávky kortikosteroidů. Po 12 týdnech nebo v době ukončení z důvodu zhoršení onemocnění, byli pacienti léčeni v otevřené fázi s dávkováním podle tělesné hmotnosti. Klinická odpověď Primárním koncovým parametrem bylo procento pacientů s alespoň 30% zlepšením podle hlavních kritérií JIA ACR (odpověď JIA ACR30) ve 12. týdnu a absence horečky (žádné zaznamenané zvýšení tělesné teploty ≥ 37,5 °C během předchozích 7 dnů). Tohoto cílového parametru dosáhlo 85 % (64/75) 26

pacientů léčených tocilizumabem a 24,3 % (9/37) pacientů léčených placebem. Rozdíl mezi těmito hodnotami byl velmi významný́ (p < 0,0001). Procento pacientů, které dosáhlo odpovědi JIA ACR 30, 50, 70 a 90, ukazuje tabulka 8. Tabulka 8: Míra odpovědi JIA ACR v týdnu 12 (% pacientů) Míra odpovědi JIA ACR 30 JIA ACR 50 JIA ACR 70 JIA ACR 90 1

tocilizumab n=75 90,7 %1 85,3 %1 70,7 %1 37,3 %1

placebo n=37 24,3 % 10,8 % 8,1 % 5,4 %

p < 0,0001, tocilizumab vs. placebo

Systémové účinky Ve skupině léčené tocilizumabem bylo 85 % pacientů, kteří měli horečku způsobenou sJIA na počátku léčby, ve 12. týdnu bez horečky (žádné zaznamenané zvýšení tělesné teploty ≥ 37,5 °C během předchozích 14 dnů). Ve skupině léčené placebem to bylo 21 % pacientů (p < 0,0001). Upravená průměrná změna bolesti VAS po 12 týdnech léčby tocilizumabem byla nižší o 41 bodů na škále od 0 do 100 ve srovnání se snížením o 1 bod u pacientů léčených placebem (p <0,0001). Postupné snižování dávky kortikosteroidů Pacientům, kteří dosáhli odpovědi JIA ACR 70, bylo umožněno snížení dávky kortikosteroidů. Sedmnáct (24 %) pacientů léčených tocilizumabem, oproti 1 (3 %) pacientovi léčenému placebem, si mohlo snížit dávku kortikosteroidů o alespoň 20 % bez toho, že by do 12. týdne došlo k následnému vzplanutí JIA ACR30 nebo objevení se systémových příznaků (p=0,028). Ve snižování dávky kortikosteroidů se pokračovalo při udržování odpovědi JIA ACR. Ve 44. týdnu bylo 44 pacientů zcela bez perorálních kortikosteroidů. Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života Procento pacientů vykazujících ve 12. týdnu alespoň minimální klinicky významné zlepšení podle Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index (definovanému jako jednotlivý́ pokles v celkovém skóre o ≥ 0,13), bylo ve skupině léčené tocilizumabem významně vyšší než ve skupině léčené placebem, 77 % oproti 19 % (p < 0,0001). Laboratorní parametry Padesát ze sedmdesáti pěti (67 %) pacientů léčených tocilizumabem mělo výchozí hodnotu hemoglobinu <LLN. U 40 (80 %) z těchto pacientů došlo ve 12. týdnu ke zvýšení hladiny hemoglobinu do rozmezí normálních hodnot, ve srovnání s pouze 2 z 29 (7 %) pacientů léčených placebem s výchozí hodnotou hemoglobinu <LLN (p < 0,0001). Pediatrická populace s pJIA Klinická účinnost Účinnost tocilizumabu byla hodnocena ve studii WA19977, která měla tři části, včetně otevřeného rozšíření u dětí s aktivní pJIA. Část I sestávala z 16týdenního úvodního období aktivní léčby tocilizumabem (n=188), po které následovala část II, 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované období vysazení léčby (n=163), následované částí III, 64týdenním otevřeným obdobím. V části I dostávali vhodní pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg tocilizumab v dávce 8 mg/kg intravenózně každé 4 týdny ve 4 dávkách. Pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg nebo 10 mg/kg intravenózně každé 4 týdny, celkem 4 dávky. Pacienti, kteří ukončili část I této studie a dosáhli alespoň 30% zlepšení podle hlavních kritérií JIA ACR (odpověď JIA ACR30) v 16. týdnu ve srovnání s výchozími hodnotami, byli vhodní pro vstup do zaslepené fáze s vysazením léčby (část II) této studie. V části II byli pacienti randomizováni k léčbě tocilizumabem (stejná dávka jako v části I) nebo placebem v poměru 1:1 a dále rozděleni podle současné léčby MTX a kortikosteroidy. Každý́ pacient pokračoval 27

v části II této studie do 40. týdne, nebo dokud nesplnil kritéria vzplanutí onemocnění JIA ACR30 (v porovnání s 16. týdnem) a podmínky ukončení léčby tocilizumabem (stejná dávka jako v části I). Klinická odpověď Primárním cílovým parametrem účinnosti byl poměr pacientů se vzplanutím onemocnění JIA ACR30 ve 40. týdnu ve srovnání s 16. týdnem. U čtyřiceti osmi procent (48,1 %, 39/81) pacientů léčených placebem došlo ke vzplanutí onemocnění ve srovnání s 25,6 % (21/82) pacientů léčených tocilizumabem. Tento poměr byl statisticky významný (p=0,0024). Výsledkem části I bylo dosažení JIA ACR 30/50/70/90 v 89,4 %, 83,0 %, 62,2 % a 26,1 %. Během fáze vysazení léčby (část II) byla zaznamenána procenta pacientů, kteří dosáhli odpovědi JIA ACR 30, 50 a 70 ve 40. týdnu v porovnání s výchozími hodnotami a jsou uvedena v tabulce 9. V této statistické analýze byli pacienti, u kterých došlo během části II ke vzplanutí onemocnění (a kteří se vyhnuli tocilizumabu) nebo kteří odstoupili ze studie, klasifikováni jako non-respondeři. Další analýzy odpovědí JIA ACR, vzhledem k pozorovaným údajům ve 40. týdnu, bez ohledu na vzplanutí onemocnění, ukázaly, že od 40. týdne u 95,1 % pacientů, kterým léčba tocilizumabem byla podávána nepřetržitě, bylo dosaženo JIA ACR30 nebo vyšší. Tabulka 9: Míra odpovědi JIA ACR ve 40. týdnu ve srovnání s výchozími hodnotami (procento pacientů) Míra odpovědi

tocilizumab n=82 74,4 %* 73,2 %* 64,6 %*

ACR 30 ACR 50 ACR 70

Placebo n=81 54,3 %* 51,9 %* 42,0 %*

* p < 0,01, tocilizumab vs. placebo

Počet aktivních kloubů byl výrazně snížen ve srovnání s výchozími hodnotami u pacientů léčených tocilizumabem ve srovnání s placebem (upravené průměrné změny -14,3 vs. -11,4, p=0,0435). Celkové hodnocení aktivity onemocnění lékařem, měřené na škále 0–100 mm, ukázalo výrazné snížení aktivity onemocnění u tocilizumabu ve srovnání s placebem (upravené průměrné změny 45,2 mm vs. -35,2 mm, p=0,0031). Upravená průměrná změna bolesti VAS po 40 týdnech léčby tocilizumabem byla 32,4 mm, na škále 0–100 mm, ve srovnání se snížením 22,3 mm u pacientů dostávajících placebo (výrazná statistická významnost, p=0,0076). Míra odpovědi ACR byla číselně nižší u pacientů s dřívější biologickou léčbou, jak je ukázáno v tabulce 10 níže. Tabulka 10: Počet a podíl pacientů se vzplanutím onemocnění JIA ACR30 a podíl pacientů s odpovědí JIA ACR30/50/70/90 ve 40. týdnu při přechozí biologické léčbě (ITT populace - část II studie) Placebo Biologická léčba

Ano (n=23)

Všichni s tocilizumabem Ne (n=58)

Ano (n=27)

Ne (n=55)

JIA ACR30 vzplanutí

18 (78,3)

21 (36,2)

12 (44,4)

9 (16,4)

JIA ACR30 odpověď

6 (26,1)

38 (65,5)

15 (55,6)

46 (83,6)

JIA ACR50 odpověď

5 (21,7)

37 (63,8)

14 (51,9)

46 (83,6)

JIA ACR70 odpověď

2 (8,7)

32 (55,2)

13 (48,1)

40 (72,7)

JIA ACR90 odpověď

2 (8,7)

17 (29,3)

5 (18,5)

32 (58,2)

Pacienti randomizováni k léčbě tocilizumabem měli nižší vzplanutí onemocnění ACR30 a vyšší celkové odpovědi ACR než pacienti, kteří dostávali placebo, bez ohledu na dřívější biologickou léčbu. CRS Účinnost tocilizumabu v léčbě CRS byla hodnocena v retrospektivní analýze údajů z klinických studií terapií CAR T-lymfocyty (tisagenlecleucel a axicabtagen ciloleucel) v léčbě hematologických malignit. Hodnotitelným pacientům byl podáván tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg u pacientů < 30 kg) s dodatečnými vysokodávkovými kortikosteroidy nebo bez nich k léčbě závažného nebo život ohrožujícího CRS; analýza zahrnovala pouze první epizodu CRS. Populace k analýze účinnosti v kohortě s tisagenlecleucelem zahrnovala 28 mužů a 23 žen (celkem 51 pacientů) s mediánem věku 17 let (rozmezí od 3 do 68 let). Medián doby od nástupu CRS do první dávky tocilizumabu byl 3 dny (rozmezí od 0 do 18 dnů). Odeznění CRS bylo definováno jako nepřítomnost horečky a vysazení vazopresorů po dobu nejméně 24 hodin. Pacienti byli považováni za respondenty, pokud CRS odezněl během 14 dnů od první dávky tocilizumabu, pokud nebyly potřebné více než 2 dávky a k léčbě nebyly použity jiné léčivé přípravky než tocilizumab a kortikosteroidy. Třicet devět pacientů (76,5 %; 95% CI 62,5 % - 87,2 %) dosáhlo odpovědi. V samostatné kohortě 15 pacientů (rozmezí věku od 9 do 75 let) s CRS indukovaným axilabtagenem ciloleucelem dosáhlo odpovědi 53 %. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s tocilizumabem u všech podskupin pediatrické populace se syndromem z uvolnění cytokinů vyvolaným léčbou CAR T lymfocyty. Covid-19 Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tocilizumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě onemocnění covid-19. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Pacienti s RA Farmakokinetika tocilizumabu byla určena za pomoci populace farmakokinetických analýz databází složených z 3 552 pacientů s RA léčeným podáním hodinové infuze 4 nebo 8 mg/kg tocilizumabu každé 4 týdny po dobu 24 týdnů nebo podáním 162 mg tocilizumabu subkutánně buď jednou týdně, nebo každý́ druhý týden po dobu 24 týdnů. Následující parametry (předpokládaný́ průměr ± SD, standardní odchylka) se odhadly pro dávku 8 mg/kg tocilizumabu podávanou jednou za 4 týdny: plochy pod křivkou plasmatických koncentrací (AUC) v ustáleném stavu=38 000±13 000 h μg/ml, minimální koncentrace (Cmin) = 15,9±13,1 μg/ml a maximální koncentrace (Cmax) = 182±50,4 μg/ml a kumulační poměry pro AUC a Cmax byly malé, 1,32 resp. 1,09. Akumulační poměr byl vyšší u Cmin (2,49), což bylo očekáváno na základě přispění nelineární clearance při nižších koncentracích. Ustálený stav po prvním podání byl dosažen po 8 týdnech u AUC a po 20 týdnech u Cmin. AUC, Cmin a Cmax tocilizumabu vzrůstalo se stoupající tělesnou hmotností. Při tělesné hmotnosti ≥ 100 kg byl předpovídaný průměr (±SD) AUC tocilizumabu v ustáleném stavu 50 000±16 800 μg × h/ml, Cmin tocilizumabu 24,4±17,5 μg/ml a Cmax tocilizumabu 226±50,3 μg/ml, což jsou vyšší hodnoty, než hodnoty při průměrné expozici u souboru pacientů (tj. všechny tělesné hmotnosti) uvedené výše. Křivka odpovědi na dávku se u tocilizumabu při vyšších expozicích zplošťuje, což vede k nižšímu nárůstu účinnosti pro každé další navýšení koncentrace tocilizumabu, takže u pacientů léčených tocilizumabem v dávce > 800 mg nedochází již k žádnému smysluplnému zvýšení účinnosti. Proto nejsou dávky přesahující 800 mg/infuzi doporučovány (viz bod 4.2). Pacienti s covidem-19 Farmakokinetika tocilizumabu byla charakterizována populační farmakokinetickou analýzou databáze, která zahrnovala 380 dospělých pacientů s onemocněním covid-19 ve studii WA42380 (COVACTA) a studii CA42481 (MARIPOSA) léčených jednou infuzí tocilizumabu v dávce 8 mg/kg nebo dvěma infuzemi s odstupem nejméně 8 hodin. Odhadem byly stanoveny následující parametry (predikovaný 29

průměr ± SD) pro dávku tocilizumabu 8 mg/kg: plocha pod křivkou za 28 dnů (AUC0-28) = 18 312 (5 184) hodin × μg/ml, koncentrace ve dnu 28 (Cday28) = 0,934 (1,93) μg/ml a maximální koncentrace (Cmax) = 154 (34,9) μg/ml. Dále byly stanoveny odhadem AUC0-28, Cday28 a Cmax po dvou dávkách tocilizumabu 8 mg/kg s odstupem 8 hodin (predikovaný́ průměr ± SD): 42 240 (11 520) hodin × μg/ml a 8,94 (8,5) μg/ml a 296 (64,7) μg/ml v uvedeném pořadí. Distribuce U pacientů s RA byl centrální distribuční objem 3,72 l a periferní distribuční objem 3,35 l, což vedlo k distribučnímu objemu 7,07 l v ustáleném stavu. Centrální distribuční objem u dospělých pacientů s onemocněním covid-19 byl 4,52 l, periferní distribuční objem byl 4,23 l; distribuční objem tak činil 8,75 l. Eliminace Po intravenózním podání prochází tocilizumab bifázickou eliminací z cirkulace, v jedné fázi dochází k lineární clearance a ve druhé k nelineární clearance závislé na koncentraci. Lineární clearance u pacientů s RA byla 9,5 ml/h. Lineární clearance u dospělých pacientů s onemocněním covid-19 byla 17,6 ml/h u pacientů s výchozí kategorií 3 na ordinální škále (OS 3, pacienti vyžadující doplňkovou oxygenoterapii), 22,5 ml/h u pacientů s výchozí OS 4 (pacienti vyžadující vysokoprůtokovou aplikaci kyslíku nebo neinvazivní ventilaci), 29 ml/h u pacientů s výchozí OS 5 (pacienti vyžadující mechanickou ventilaci) a 35,4 ml/h u pacientů s výchozí OS 6 (pacienti vyžadující mimotělní membránovou oxygenaci (ECMO) nebo mechanickou ventilaci a dodatečnou orgánovou podporu). Na koncentraci závislá nelineární clearance hraje hlavní roli ve snižování koncentrací tocilizumabu. Jakmile je cesta nelineární clearance jednou saturována při vyšších koncentracích tocilizumabu, je clearance určována hlavně lineární clearancí. Poločas (t1/2) tocilizumabu u pacientů s RA je závislý́ na koncentraci. V ustáleném stavu po podání dávky 8 mg/kg každé 4 týdny efektivní t1/2 klesá s poklesem koncentrace během dávkovacího intervalu od 18 do 6 dní. Sérové koncentrace u pacientů s onemocněním covid-19 klesly pod limit kvantifikace průměrně 35 dnů po jedné intravenózní infuzi tocilizumabu v dávce 8 mg/kg. Linearita Farmakokinetické parametry tocilizumabu se postupem času nezměnily. Při dávkách 4 a 8 mg/kg podávaných jednou za 4 týdny bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné zvýšení hodnoty AUC a Cmin. Hodnota Cmax se zvyšovala úměrně dávce. V ustáleném stavu byla při dávce 8 mg/kg předpokládaná hodnota AUC 3,2 x a hodnota Cmin 30 x vyšší než při dávce 4 mg/kg. Zvláštní skupiny pacientů Poucha funkce ledvin Žádné formální studie účinků poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku tocilizumabu nebyly provedeny. Většina pacientů v populačních farmakokinetických analýzách měla normální renální funkce nebo lehkou poruchu funkce ledvin. Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu založená na Cockcroft-Gault < 80 ml/min a ≥ 50 ml/min) neovlivňovalo farmakokinetiku tocilizumabu. Porucha funkce jater Žádné formální studie účinků poruchy funkce jater na farmakokinetiku tocilizumabu nebyly provedeny. Věk, pohlaví a etnikum Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s RA a onemocněním covid-19 prokázaly, že věk, pohlaví ani etnikum neovlivňují farmakokinetiku tocilizumabu.

Výsledky populační farmakokinetické analýzy pro pacienty s onemocněním covid-19 prokázaly, že tělesná hmotnost a závažnost onemocnění jsou kovariáty se značným vlivem na lineární clearance tocilizumabu. Pacienti se sJIA Farmakokinetika tocilizumabu byla stanovena za použití populační farmakokinetické analýzy databáze, kterou tvořilo 140 pacientů se sJIA léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé dva týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 12 mg/kg podanou intravenózně každé dva týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každý́ týden (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každých 10 dnů nebo každé dva týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg). Tabulka 11: Predikované průměrné hodnoty ± SD pro PK parametry v ustáleném stavu po intravenózním podání pacientům se sJIA PK parametr tocilizumabu Cmax (µg/ml) Cúdolní (µg/ml) Cprůměr (µg/ml) Koeficient kumulace Cmax Koeficient kumulace Cúdolní Koeficient kumulace Cprůměr nebo AUCτ*

8 mg/kg každé 2 týdny ≥30 kg 12 mg/kg každé 2 týdny <30 kg 256±60,8 274±63,8 69,7±29,1 68,4±30,0 119±36,0 123±36,0 1,42 1,37 3,20 3,41 2,01 1,95

*τ = 2 týdny u intravenózních režimů Po intravenózním podání bylo dosaženo přibližně 90% ustáleného stavu do týdne 8, jak v režimu 12 mg/kg (tělesná hmotnost <30 kg) tak 8 mg/kg (tělesná hmotnost ≥ 30 kg) každé dva týdny. U pacientů se sJIA byl centrální distribuční objem 1,87 l a periferní distribuční objem 2,14 l, což vedlo k distribučnímu objemu 4,01 l v ustáleném stavu. Lineární clearance, odhadovaná jako parametr v populační farmakokinetické analýze, byla 5,7 ml/hod. Poločas tocilizumabu u pacientů se sJIA je ve 12. týdnu až 16 dnů v obou kategoriích tělesné hmotnosti (8 mg/kg pro tělesnou hmotnost ≥ 30 kg nebo 12 mg/kg pro tělesnou hmotnost < 30 kg). Pacienti s pJIA Farmakokinetika tocilizumabu u pacientů s pJIA byla charakterizována populační farmakokinetickou analýzou, která zahrnovala 237 pacientů léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé 4 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 10 mg/kg podanou intravenózně každé 4 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každé 2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg) nebo 162 mg podanou subkutánně každé 3 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg). Tabulka 12: Predikované průměrné hodnoty ± SD pro PK parametry v ustáleném stavu pointravenózním podání pacientům s pJIA PK parametr tocilizumabu 8 mg/kg každé 4 týdny ≥30 kg Cmax (µg/ml) 183±42,3 Cúdolní (µg/ml) 6,55±7,93 Cprůměr (µg/ml) 42,2±13,4 Koeficient kumulace Cmax 1,04 Koeficient kumulace Cúdolní 2,22 Koeficient kumulace Cprůměr nebo AUCτ* 1,16 *τ = 4 týdny u intravenózních režimů

10 mg/kg každé 4 týdny <30 kg 168±24,8 1,47±2,44 31,6±7,84 1,01 1,43 1,05

Po intravenózním podání bylo dosaženo přibližně 90% ustáleného stavu do týdne 12 pro dávku 10 mg/kg (tělesná hmotnost <30 kg) a do týdne 16 pro dávku 8 mg/kg (tělesná hmotnost ≥30 kg).

Poločas tocilizumabu u pacientů s pJIA je až do 16. dne pro obě kategorie tělesné hmotnosti (8 mg/kg pro tělesnou hmotnost ≥ 30 kg nebo 10 mg/kg pro tělesnou hmotnost < 30 kg) během dávkovacího intervalu v ustáleném stavu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity nebyly provedeny, neboť se předpokládá, že monoklonální protilátky IgG1 nemají vlastní kancerogenní potenciál. Dostupná preklinická data ukazují efekt IL-6 na maligní progresi a rezistenci k apoptóze u různých typů nádorů. Tyto údaje nepoukazují na významné riziko vzniku a progrese nádorového onemocnění při léčbě tocilizumabem. Při chronické depleci IL-6 v 6měsíčních studiích chronické toxicity nebyly u makaků ani u myší s deficitem IL-6 pozorovány proliferační léze. Dostupná preklinická data nenaznačují účinky na fertilitu při používání tocilizumabu. Účinky na endokrinní aktivitu a reprodukční orgány nebyly ve studiích chronické toxicity u makaků pozorovány a reprodukční schopnosti nebyly u IL-6 deficitních myší porušeny. Podávání tocilizumabu makakům v časné gestaci nemělo ani přímý́ ani nepřímý́ škodlivý́ efekt na březost ani embryo-fetální vývoj. Při vysoké systémové expozici (> 100násobek lidské expozice) ve skupině s dávkami 50 mg/kg bylo pozorováno mírné zvýšení potratů/embryo-fetálních úmrtí v porovnání s placebem nebo skupinou s nízkými dávkami. Nicméně se nezdá, že by IL-6 byl kritický cytokin pro fetální růst nebo imunologickou kontrolu maternálního/fetálního vzájemného stavu a vztah těchto nálezů k tocilizumabu nemůže tak být vyloučen. Léčba myšími analogy nevyvolala toxicitu u mladých myší. Zejména nedošlo k žádné poruše skeletálního růstu, imunitních funkcí ani pohlavní zralosti. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

arginin histidin kyselina mléčná chlorid sodný polysorbát 80 (E 433) kyselina chlorovodíková (E 507) a/nebo hydroxid sodný (E 524) (pro úpravu pH) voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky Injekční lahvičku lze jednorázově uchovávat při teplotě do 25 °C po dobu až 4 týdnů. Injekční lahvička musí být chráněna před světlem, a pokud není použita během 4 týdnů, musí být zlikvidována.

Naředěný léčivý přípravek Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána po dobu 48 hodin při teplotě do 30 ºC a následně 14 dní při teplotě 2 °C – 8 °C v roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 4,5 mg/ml (0,45%). Z mikrobiologického hlediska musí být připravený infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C a až 8 hodin při teplotě 30 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičky v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku(y) v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Případek Tyenne se dodává v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (brombutylová pryž) obsahující 4 ml, 10 ml nebo 20 ml koncentrátu. Jedno balení obsahuje 1 nebo 4 injekční lahvičky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod na naředění před podáním Parenterální léčivé přípravky musí být před podáváním vizuálně zkontrolovány na přítomnost pevných částic nebo změnu barvy. Aplikován smí být pouze čirý́ a bezbarvý́ až nažloutlý́ roztok bez viditelných částic. Dospělí pacienti s RA, CRS (≥ 30 kg) a onemocněním covid-19 Za aseptických podmínek odeberte objem sterilního, nepyrogenního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 4,5 mg/ml (0,45%) injekčního roztoku ze 100 ml infuzního vaku, který se rovná objemu koncentrátu potřebnému pro dávku pacienta. Potřebné množství koncentrátu (0,4 ml/kg) se má odebrat z injekční lahvičky a přenést do 100 ml infuzního vaku. Konečný objem má být 100 ml. K promíchání roztoku jemně obraťte infuzní vak, aby nedošlo k napěnění. Pediatrická populace Pacienti se sJIA, pJIA a CRS s tělesnou hmotností ≥ 30 kg Za aseptických podmínek odeberte ze 100 ml infuzního vaku objem sterilního, nepyrogenního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 4,5 mg/ml (0,45%), který́ se rovná objemu koncentrátu potřebného na dávku pro pacienta. Potřebné množství koncentrátu (0,4 ml/kg) se má odebrat z injekční lahvičky a přenést do 100 ml infuzního vaku. Konečný objem má být 100 ml. K promíchání roztoku jemně obraťte infuzní vak, aby nedošlo k napěnění. Pacienti se sJIA a CRS s tělesnou hmotností < 30 kg Za aseptických podmínek odeberte z 50 ml infuzního vaku objem sterilního, nepyrogenního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 4,5 mg/ml (0,45%), který́ se rovná objemu koncentrátu potřebného na dávku pro pacienta. Potřebné množství koncentrátu (0,6 ml/kg) se má odebrat z injekční lahvičky a přenést do 50 ml infuzního vaku. Konečný objem má být 50 ml. K promíchání roztoku jemně obraťte infuzní vak, aby nedošlo k napěnění.

Pacienti s pJIA s tělesnou hmotností < 30 kg Za aseptických podmínek odeberte z 50 ml infuzního vaku objem sterilního, nepyrogenního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 4,5 mg/ml (0,45%), který́ se rovná objemu koncentrátu potřebného na dávku pro pacienta. Potřebné množství koncentrátu (0,5 ml/kg) se má odebrat z injekční lahvičky a přenést do 50 ml infuzního vaku. Konečný objem má být 50 ml. K promíchání roztoku jemně obraťte infuzní vak, aby nedošlo k napěnění. Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo 4,5 mg/ml (0,45 %) je přípravek Tyenne kompatibilní s intravenózními infuzními vaky a s lahvemi z polypropylenu, polyethylenu a polyvinylchloridu, a se skleněnými infuzními lahvemi. Přípravek Tyenne je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d.Hoehe Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1754/001 EU/1/23/1754/002 EU/1/23/1754/003 EU/1/23/1754/004 EU/1/23/1754/005 EU/1/23/1754/006 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2023 Datum posledního prodloužení registrace: 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tyenne 162 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 162 mg tocilizumabu v 0,9 ml. Tocilizumab je rekombinantní humanizovaná, anti-humánní monoklonální protilátka, podtřída imunoglobulinu G1 (IgG1). Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční stříkačka 162 mg/0,9 ml obsahuje 0,18 mg (0,2 mg/ml) polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce) Čirý a bezbarvý až nažloutlý roztok s pH 5,7–6,3 a osmolalitou 260–320 mosmol/kg. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Revmatoidní artritida (RA) Přípravek Tyenne je v kombinaci s methotrexátem (MTX) indikován k léčbě:

• závažné, aktivní a progredující RA u dospělých pacientů, kteří v minulosti nebyli léčeni methotrexátem.
• středně těžké až těžké aktivní RA u dospělých pacientů, kteří buď dostatečně neodpovídali nebo netolerovali léčbu jedním nebo více tradičními DMARD (disease modifying anti-rheumatic drugs) nebo antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). U těchto pacientů, může být přípravek Tyenne podáván v monoterapii v případě intolerance na MTX, nebo v případech, kdy není vhodné pokračovat v léčbě MTX. Je prokázáno, že je-li tocilizumab podáván v kombinaci s methotrexátem, tak snižuje rychlost progrese poškození kloubů měřitelné RTG a zlepšuje fyzické funkce. Systémová juvenilní idiopatická artritida (sJIA) Přípravek Tyenne je indikován k léčbě aktivní sJIA u pacientů ve věku 1 let a starších, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) a systémové kortikoidy. Přípravek Tyenne může být podáván v monoterapii (v případě intolerance MTX nebo v případech, kdy není léčba MTX vhodná) nebo v kombinaci s MTX.

Juvenilní idiopatická polyartritida (pJIA) Přípravek Tyenne je v kombinaci s MTX indikován k léčbě pJIA (s pozitivním nebo negativním revmatoidním faktorem a rozšířenou oligoaartritidou) u pacientů ve věku 2 let a starších, kteří nevhodně odpovídali na léčbu MTX. Přípravek Tyenne může být podáván v monoterapii v případě intolerance MTX nebo v případech, kdy není vhodné pokračovat v léčbě MTX. Obrovskobuněčná arteritida (GCA) Přípravek Tyenne je indikován k léčbě GCA u dospělých. 4.2 Dávkování a způsob podání Subkutánní forma přípravku Tyenne se podává jednorázovou předplněnou injekční stříkačkou s bezpečnostním systémem. Léčba má být zahájena zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi v diagnóze a léčbě RA, sJIA, pJIA a/nebo GCA. První injekce musí být podána pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického pracovníka. Pacient nebo osoba pečující o dítě může injekčně podávat tento léčivý přípravek pouze tehdy, pokud lékař rozhodne, že je to vhodné a pacient nebo osoba pečující o dítě souhlasí s lékařským sledováním podle potřeby a je vyškolen ve správné technice podávání injekce. Pacienti, kteří přecházejí z intravenózní léčby tocilizumabem na subkutánní podání, si musejí podat první subkutánní dávku v době další plánované intravenózní dávky pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického pracovníka. Všichni pacienti léčení přípravkem Tyenne musí obdržet kartu pacienta. Je potřeba posoudit vhodnost pacienta nebo jeho rodiče/opatrovníka pro domácí aplikaci subkutánních injekcí a je potřeba poučit tyto pacienty nebo jejich rodiče/opatrovníky, aby před podáním další dávky informovali zdravotnického pracovníka, pokud se u nich objeví příznaky alergické reakce. Pacienti mají vyhledat okamžitou lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví příznaky závažné alergické reakce (viz bod 4.4). Dávkování Pacienti s RA Doporučená dávka je 162 mg podávaná subkutánně, jedenkrát týdně. Jsou dostupné omezené informace tykající se přechodu pacientů z intravenózní lékové formy tocilizumabu na subkutánní lékovou formu s pevně stanovenou dávkou přípravku. Má být dodržován dávkovací interval jedenkrát týdně. Pacienti, kteří přecházejí z intravenózní na subkutánní lékovou formu, mají být pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického pracovníka při prvním podání subkutánní dávky, která nahrazuje příští plánovanou intravenózní dávku. Pacienti s GCA Doporučená dávka je 162 mg podaná subkutánně, jedenkrát týdně v kombinaci s postupným vysazováním glukokortikoidů. Po vysazení glukokortikoidů lze tento léčivý přípravek použít v monoterapii. Tocilizumab nemá být používán v monoterapii k léčbě akutního relapsu (viz bod 4.4). Na základě chronické povahy GCA má být léčba po 52 týdnech řízena aktivitou onemocnění, uvážením lékaře a rozhodnutím pacienta. Pacienti s RA a GCA Úpravy dávkování z důvodu laboratorních odchylek (viz bod 4.4).

Odchylky hodnot jaterních enzymů

Laboratorní hodnota Opatření > 1 až 3násobek Upravte dávku souběžně podávaného DMARD (RA) nebo horní hranice imunomodulačních přípravků (GCA), pokud je to vhodné. normálních hodnot (ULN) Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí snižte četnost podávání tocilizumabu na 1x každý druhý týden nebo přerušte léčbu, dokud nedojde k normalizaci hodnod alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST).

> 3 až 5násobek ULN

Léčbu znovu začnete podáním injekcí jednou týdně nebo každý druhý týden, pokud je to klinicky vhodné. Přerušte léčbu, dokud nebude hodnota < 3násobek ULN a poté postupujte dle výše uvedeného doporučení pro hodnoty v rozmezí > 1 až 3násobek ULN.

> 5násobek ULN

Při přetrvávajících vzestupech na > 3násobek ULN (potvrzené opakovaným vyšetřením, viz bod 4.4) ukončete léčbu. Ukončete léčbu.

Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)

U pacientů, kteří nebyli v minulosti léčeni tocilizumabem, není doporučováno zahajovat léčbu při ANC pod 2 x 109/l. Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 109/l) ANC > 1 Udržujte dávku. ANC 0,5–1 Přerušte podávání tocilizumabu. Je-li ANC zvýšeno nad > 1 x 109/l, znovu zahajte léčbu podáváním 1x každý druhý týden a poté zvyšte na dávkování 1x týdně, je-li to klinicky vhodné. ANC < 0,5

Ukončete léčbu.

Nízký počet trombocytů

Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 103/μl) 50–100 Přerušte podávání tocilizumabu.

< 50

Je-li počet trombocytů nad > 100 x 103/μl, znovu zahajte léčbu podáváním 1x každý druhý týden a poté zvyšte na dávkování 1x týdně, je-li to klinicky vhodné. Ukončete léčbu.

Pacienti s RA a GCA Vynechání dávky Pokud si pacient zapomene podat subkutánní injekci tocilizumabu během 7 dnů po plánované dávce, má být poučen, aby si chybějící dávku podal v následující plánovaný́ den. Pokud si pacient zapomene podat subkutánní injekci tocilizumabu během 7 dnů po plánované dávce podávané jedenkrát každý́ druhý týden, má být poučen, aby si chybějící dávku podal okamžitě a další dávku v příští plánovaný́ den. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U pacientů starších 65 let není vyžadována úprava dávkování. 37

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo podávání tocilizumabu studováno (viz bod 5.2). U těchto pacientů musí být renální funkce pečlivě monitorovány. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebylo podávání tocilizumabu studováno, proto nemůže být doporučeno dávkování. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost tocilizumabu pro subkutánní podání nebyly stanoveny u dětí ve věku od narození až mladších 1 rok. Neexistují dostupné údaje. Změna dávky musí vycházet pouze z konzistentní změny pacientovy tělesné hmotnosti v průběhu času. Přípravek Tyenne lze podávat v monoterapii nebo v kombinaci s MTX. Pacienti se sJIA Doporučené dávkování u pacientů starších 1 roku s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg je 162 mg jednou za týden nebo u dětí s tělesnou hmotností pod 30 kg je doporučené dávkování 162 mg jednou za 2 týdny. Pro subkutánní podání tocilizumabu musí mít pacienti tělesnou hmotnost alespoň 10 kg. Pacienti s pJIA Doporučené dávkování u pacientů starších 2 let s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg je 162 mg subkutánně jednou za 2 týdny nebo u dětí s tělesnou hmotností pod 30 kg je doporučené dávkování 162 mg subkutánně jedenkrát za tři týdny. Pacienti se sJIA a pJIA Úpravy dávky z důvodu laboratorních odchylek Je-li třeba, má se dávka souběžně podávaného MTX a/nebo jiných léčivých přípravků upravit nebo se má ukončit jejich podávání a přerušit podávání tocilizumabu, dokud nebude posouzen klinický stav. Vzhledem k tomu, že existuje mnoho komorbidit, které mohou u sJIA nebo pJIA ovlivňovat laboratorní hodnoty, musí rozhodnutí ukončit léčbu tocilizumabem z důvodu laboratorní odchylky vycházet z lékařského posouzení jednotlivého pacienta.

Odchylky hodnot jaterních enzymů

Laboratorní hodnota Opatření > 1 až 3násobek Upravte dávku souběžně podávaného MTX, je-li to vhodné. ULN Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí přerušte léčbu tocilizumabem, dokud nedojde k normalizaci ALT/AST. > 3 až 5násobek Upravte dávku souběžně podávaného MTX, je-li to vhodné. ULN Přerušte podávání tocilizumabu, dokud nebude hodnota < 3násobek ULN a poté postupujte dle výše uvedeného doporučení pro hodnoty v rozmezí > 1 až 3násobek ULN. > 5násobek ULN Ukončete léčbu tocilizumabem. Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA nebo pJIA přerušit léčbu z důvodů laboratorních odchylek musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta.

Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)

Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 109/l) ANC > 1 Udržujte dávku. ANC 0,5–1 Přerušte podávání tocilizumabu. ANC < 0,5

Je-li ANC zvýšeno nad > 1 x 109/l, znovu zahajte léčbu. Ukončete léčbu tocilizumabem. Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA nebo pJIA přerušit léčbu z důvodů laboratorních odchylek musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta.

Nízký počet trombocytů

Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 103/μl) 50–100 Upravte dávku souběžně podávaného MTX, je-li to vhodné. Přerušte podávání tocilizumabu. < 50

Je-li počet trombocytů nad > 100 x 103/μl, znovu zahajte léčbu. Ukončete léčbu tocilizumabem. Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA nebo pJIA přerušit léčbu z důvodů laboratorních odchylek musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta.

Snížení četnosti podávání tocilizumabu z důvodů laboratorních odchylek nebylo studováno u pacientů se sJIA nebo pJIA. Bezpečnost a účinnost subkutánní lékové formy tocilizumabu u dětí s jinými onemocněními než sJIA nebo pJIA nebyly stanoveny. Dle dostupných údajů u intravenózního podání je pozorováno klinické zlepšení během 12 týdnů od zahájení léčby tocilizumabem. U pacientů, u kterých nedojde v tomto období ke zlepšení, je třeba pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit. Vynechaná dávka Vynechá-li pacient se sJIA subkutánní injekci tocilizumabu podávanou jednou týdně a uplyne již 7 dnů od plánovaného termínu dávky, má být poučen, že si má vynechanou dávku aplikovat v dalším plánovaném termínu. Vynechá-li pacient subkutánní injekci tocilizumabu podávanou ve dvoutýdenních intervalech a uplyne 7 dnů od plánovaného termínu dávky, má být poučen, že si má vynechanou dávku aplikovat okamžitě a další dávku v dalším plánovaném termínu. Pokud pacient s pJIA vynechá subkutánní injekci tocilizumabu a neuplyne více než 7 dnů od plánovaného termínu podání dávky, musí si vynechanou dávku aplikovat okamžitě, jakmile si vzpomene a příští dávku si aplikovat v pravidelném plánovaném čase. Pokud pacient vynechá subkutánní injekci tocilizumabu a uplyne více než 7 dnů od plánovaného termínu podání dávky nebo si není jistý, kdy si injekci aplikovat, má se obrátit na lékaře nebo lékárníka. Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen k subkutánnímu podání. Po náležitém proškolení v technice podání injekce si pacienti mohou sami aplikovat tento léčivý přípravek, pokud jejich lékař rozhodne, že je to vhodné. Celkový́ obsah (0,9 ml) předplněné injekční stříkačky má být podán jako subkutánní injekce. Doporučená místa vpichu injekce (oblast břicha s 39

výjimkou oblasti 5 cm kolem pupku, stehno a horní část paže) se mají střídat a injekce nesmí nikdy být podána do mateřských znamének, jizev nebo do míst, kde je kůže citlivá, kde jsou modřiny, kůže je začervenalá, ztvrdlá nebo porušená. S předplněnou injekční stříkačkou se nemá třepat. Úplné informace o podání přípravku Tyenne v předplněné injekční stříkačce jsou uvedeny v příbalové informaci, viz bod 6.6. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Subkutánní forma tocilizumabu není určena k intravenóznímu podání. Subkutánní forma tocilizumabu není určena k podání dětem se sJIA s tělesnou hmotností do 10 kg. Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Všechny indikace Infekce U pacientů léčených imunosupresivy včetně tocilizumabu byly nahlášeny závažné a někdy i fatální infekce (viz bod 4.8). Léčba nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí (viz bod 4.3). Jestliže se u pacienta rozvine závažná infekce, tak musí být léčba tocilizumabem přerušena do doby, než je infekce pod kontrolou (viz bod 4.8). Zdravotničtí pracovníci mají být opatrní, jestliže zvažují použití tohoto léčivého přípravku u pacientů, kteří mají v anamnéze rekurentní, chronické infekce nebo základní onemocnění (jako je například divertikulitida, diabetes a intersticiální plicní onemocnění), které mají predispozici k infekcím. U pacientů podstupujících léčbu imunosupresivy se doporučuje dbát pozornosti kvůli časné detekci závažných infekcí, protože známky a příznaky akutního zánětu mohou být zastřeny a může být potlačená akutní fáze zánětlivé reakce. U pacientů s potencionální infekcí je třeba vzít v úvahu vliv tocilizumabu na C-reaktivní protein (CRP), neutrofily a známky a příznaky infekce. Pacienti (včetně mladších dětí se sJIA nebo pJIA, kteří mohou být méně schopní popsat příznaky) a rodiče/opatrovníci pacientů se sJIA nebo pJIA, mají být poučeni, aby neprodleně kontaktovali svého lékaře, jakmile se objeví jakékoliv známky naznačující infekci, aby mohlo být zajištěno rychlé zhodnocení stavu a vhodná terapie. Tuberkulóza Stejně jako je doporučeno u jiné biologické léčby, mají být všichni pacienti před zahájením léčby tocilizumabem vyšetřeni pro možnost latentní tuberkulózní (TBC) infekce. Pacienti s latentní formou tuberkulózy (TBC) musí být před zahájením léčby léčeni standardní antimykobakteriální terapií. Lékaře je třeba upozornit na riziko falešně negativních výsledků kožních testů na tuberkulózu a interferon gama TBC krevních testů, zvláště u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají oslabenou imunitu. Pacienti a rodiče/opatrovníci mají být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou pomoc, pokud se během nebo po ukončení léčby tímto léčivým přípravkem objeví známky/příznaky (např. přetrvávající kašel, chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, mírná horečka) naznačující infekci tuberkulózou.

Reaktivace viru Reaktivace viru (např. viru hepatitidy B) byla hlášena u biologické léčby RA. Z klinických studií s tocilizumabem byli pacienti, kteří měli pozitivní test na hepatitidu, vyloučeni. Komplikace divertikulitidy Případy perforace divertiklu jako komplikace divertikulitidy byly při léčbě tocilizumabem u pacientů s RA zaznamenány méně často (viz bod 4.8). Tento léčivý přípravek má být používán s opatrností u pacientů s intestinální ulcerací nebo divertikulitidou v anamnéze. Pacienti s příznaky, které by mohly naznačovat komplikace divertikulitidy, jako je bolest břicha, krvácení a/nebo nevysvětlitelné změny vyměšovacích stereotypů s horečkou, musí být okamžitě vyšetřeni pro možnost časné diagnózy divertikulitidy, která může být spojena s perforací gastrointestinálního traktu. Hypersenzitivní reakce V souvislosti s tocilizumabem byly zaznamenány závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe (viz bod 4.8). Tyto reakce mohou být závažnější a potenciálně fatální u pacientů, u nichž se objevily hypersenzitivní reakce v průběhu předchozí léčby tocilizumabem, přestože byla podána premedikace steroidy a antihistaminiky. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiná závažná hypersenzitivní reakce, musí se podávání tocilizumabu okamžitě přerušit a zahájit vhodná léčba a léčba musí být trvale ukončena. Aktivní jaterní onemocnění a porucha funkce jater Léčba tocilizumabem, zvláště pokud je podáván současně s MTX, může být spojena s elevací jaterních aminotransferáz, proto pacientům s aktivním jaterním onemocněním nebo poruchou funkce jater má být věnována pozornost (viz body 4.2 a 4.8). Hepatotoxicita Při léčbě tocilizumabem bylo často hlášeno přechodné nebo intermitentní mírné až středně závažné zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.8). Pokud byl v kombinaci s tocilizumabem podáván potenciálně hepatotoxický léčivý přípravek (např. MTX), bylo pozorována zvýšená frekvence těchto elevací. V případě, že je to klinicky odůvodněno, je třeba zvážit provedení dalších jaterních testů, včetně testů na bilirubin. Při léčbě tocilizumabem bylo pozorováno závažné polékové poškození jater zahrnující akutní jaterní selhání, hepatitidu a ikterus (viz bod 4.8). Závažné poškození jater se vyskytlo od 2 týdnů do více než 5 let od zahájení léčby. Byly hlášeny případy jaterního selhání vedoucí k transplantaci jater. Pacienti musí být poučeni o nutnosti vyhledat okamžitě lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou známky a příznaky poškození jater. Zahájení léčby u pacientů s elevací ALT nebo AST > 1,5 x ULN má být věnována zvýšená pozornost. U pacientů s výchozími hodnotami ALT nebo AST > 5 x ULN není léčba doporučena. U pacientů s RA, GCA, pJIA a sJIA je třeba ALT/AST monitorovat jednou za 4 až 8 týdnů po dobu prvních 6 měsíců léčby a následně jednou za 12 týdnů. Doporučené úpravy dávkování, včetně ukončení podávání tocilizumab, na základě hladin aminotransferáz jsou uvedeny v bodě 4.2. Při elevaci ALT nebo AST > 3-5 ULN, která je opakovaně potvrzena testy, má být léčba přerušena. Hematologické odchylky Při léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v kombinaci s MTX byl pozorován pokles neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). U pacientů, kteří byli předtím léčeni antagonisty TNF, může existovat zvýšené riziko neutropenie. U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni tocilizumabem, u nichž je absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 2 x 109/l, se zahájení léčby nedoporučuje. Pokud je zvažováno zahájení léčby u pacientů s nízkým počtem trombocytů (tj. počet trombocytů nižší než 100 x 103/μl), má jim být věnována zvláštní pozornost. U pacientů, u kterých je ANC < 0,5 x 109/l nebo počet trombocytů < 50 x 103/μl, se nedoporučuje pokračovat v léčbě.

Těžká neutropenie může být spojena se zvýšeným rizikem závažných infekcí, ačkoliv zřejmá spojitost mezi snížením počtu neutrofilů a výskytem závažných infekcí nebyla doposud v klinických studiích s tocilizumabem zjištěna. U pacientů s RA a GCA je třeba počet neutrofilů a trombocytů monitorovat 4 až 8 týdnů po zahájení terapie a následně podle správné klinické praxe. Doporučené úpravy dávky na základě počtu ANC a neutrofilů viz bod 4.2. U pacientů se sJIA a pJIA je třeba počet neutrofilů a trombocytů monitorovat v době druhé aplikace a poté podle zásad správné klinické praxe, viz bod 4.2. Lipidové parametry U pacientů léčených tocilizumabem bylo pozorováno zvýšení lipidových parametrů, včetně hladiny celkového cholesterolu, lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) a triacylglycerolů (viz bod 4.8). U většiny pacientů, kteří odpověděli na léčbu hypolipidemiky, nedošlo ke zvýšení aterogenního indexu ani elevaci celkového cholesterolu. U všech pacientů je třeba provést stanovení lipidových parametrů 4 až 8 týdnů po zahájení léčby. Pacienti mají být léčeni podle místních klinických doporučení pro léčbu hyperlipidemie. Neurologické poruchy Lékař má věnovat pozornost příznakům, které by mohly naznačovat nový nástup centrální demyelinizační poruchy. Jaký́ má tocilizumab potenciál pro rozvoj centrální demyelinizace, není zatím známo. Malignity U pacientů s RA je riziko maligního onemocnění zvýšené. Riziko malignity mohou zvyšovat i imunomodulační léčivé přípravky. Klinická data nejsou dostatečná k určení potenciální incidence malignit následujících po expozici tocilizumabu. Dlouhodobá hodnocení bezpečnosti zatím probíhají. Vakcinace Vzhledem k tomu, že nebyla stanovena jejich bezpečnost, nesmí se při podávání tohoto léčivého přípravku aplikovat živé nebo atenuované vakcíny. V randomizované otevřené studii byli dospělí pacienti s RA, kteří byli léčeni tocilizumabem a methotrexátem, schopni účinné odpovědi na 23valentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínu a vakcínu obsahující toxoid tetanu, srovnatelné s odpovědí u pacientů léčených pouze methotrexátem. Doporučuje se, aby všichni pacienti, zvláště pacienti se sJIA a pJIA, měli aktuálně zajištěnou veškerou imunizaci v souladu se současnými imunizačními pokyny před zahájením léčby. Interval mezi vakcinací živou vakcínou a zahájením léčby má být v souladu se současnými vakcinačními doporučenými postupy s ohledem na imunosupresivní přípravky. Kardiovaskulární riziko Pacienti s RA mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a musí být standardně vyšetřováni pro jejich rizikové faktory (např. hypertenze, hyperlipidemie). Kombinace s antagonisty TNF Nejsou žádné zkušenosti s použitím tocilizumabu s antagonisty TNF nebo další biologickou léčbou u pacientů s RA. Tento léčivý přípravek není doporučen k používání spolu s dalšími biologickými látkami. Pacienti s GCA Tocilizumab v monoterapii nemá být používán k léčbě akutního relapsu, neboť účinnost v tomto případě nebyla stanovena. Glukokortikoidy mají být podávány dle lékařského úsudku a pokynů praxe.

Pacienti se sJIA 42

U pacientů se sJIA se může rozvinout syndrom aktivace makrofágů (MAS, macrophage activation syndrome), což je závažná život ohrožující komplikace. V klinických studiích nebyl tocilizumab u pacientů hodnocen při epizodách aktivního MAS. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 162 mg/0,9ml injekční stříkačce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Polysorbát 80 (E 433) Tento léčivý přípravek obsahuje 0,18 mg polysorbátu 80 v jedné 162 mg/0,9ml injekční stříkačce, což odpovídá 0,2 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Je třeba vzít v úvahu známé alergie pacientů. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Současné podání jednorázové dávky tocilizumabu 10 mg/kg s 10–25 mg MTX podávané jedenkrát týdně nemělo klinicky významný́ vliv na expozici MTX. Populační farmakokinetické analýzy neprokázaly žádný́ vliv MTX, NSAID nebo kortikosteroidů na clearance tocilizumabu u pacientů s RA. U pacientů s GCA nebyl zjištěn žádný́ účinek kumulativní dávky kortikosteroidů na expozici tocilizumabu. Exprese jaterních enzymů CYP450 je potlačena cytokiny, jako je například IL-6, který́ stimuluje chronický zánět. Exprese CYP450 ale může být reverzibilní, pokud je k terapii přidán silný́ cytokinový inhibitor, jako je například tocilizumab. V in vitro studiích s kulturami lidských hepatocytů bylo prokázáno, že IL-6 způsobuje redukci exprese enzymů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Tocilizumab expresi těchto enzymů normalizuje. Ve studii pacientů s RA hladiny simvastatinu (CYP3A4) po jedné dávce tocilizumabu poklesly za týden o 57 %, k hodnotám podobným, nebo lehce vyšším, než je pozorováno u zdravých subjektů. Při zahájení nebo ukončení léčby tocilizumabem musí být pacienti užívající léčivé přípravky, které jsou upravovány individuálně a jsou metabolizovány cestou CYP450 3A4, 1A2 nebo 2C9 (např. methylprednisolon, dexamethason, (s možným abstinenčním syndromem po vysazení perorálních glukokortikoidů), atorvastatin, blokátory kalciových kanálů, teofylin, warfarin, fenprokumon, fenytoin, cyklosporin nebo benzodiazepiny) pečlivě sledováni, protože k udržení terapeutického účinku může být nutné zvýšení dávkování. Vzhledem k relativně dlouhému poločasu eliminace (t1/2) mohou účinky tocilizumabu na aktivitu enzymů CYP450 přetrvávat i několik týdnů po ukončení terapie. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a 3 měsíce po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Nejsou k dispozici adekvátní údaje o podávání tocilizumabu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly zvýšené riziko spontánního potratu/embryo-fetálního úmrtí při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Tocilizumab nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Kojení 43

Není známo, zda se tocilizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování tocilizumabu do mléka u zvířat nebylo studováno. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit /ukončit podávání tocilizumabu. Fertilita Dostupné neklinicky údaje nenaznačují vliv léčby tocilizumabem na fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Tocilizumab má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, např. závratě (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Bezpečnostní profil byl stanoven u 4 510 pacientů používajících tocilizumab v klinických studiích; většina z nich se účastnila studií RA (n=4 009) s dospělými pacienty a zbývající údaje pocházejí ze studií GCA (n=149), pJIA (n=240) a sJIA (n=112). Bezpečnostní profil tocilizumabu v těchto indikacích zůstává podobný a nediferencovaný́ . Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, bolest hlavy, hypertenze a zvýšené ALT. Nejzávažnější nežádoucí účinky byly závažné infekce, komplikovaná divertikulitida a hypersenzitivní reakce. Přehled nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky z klinických studií s tocilizumabem a/nebo v době po uvedení na trh jsou na základě spontánních hlášení, kazuistik a případů z neintervenčních studií uvedeny v tabulce 1 a jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Odpovídající kategorie frekvencí je založena na následující terminologii: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Přehled nežádoucích účinků objevujících se u pacientů léčených tocilizumabem SOC (třída orgánových systémů) dle MedDRA Infekce a infestace

Kategorie frekvencí s preferovanými termíny Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Infekce horních Celulitida, Divertikulitida cest dýchacích pneumonie, orální herpes simplex, herpes zoster Poruchy krve a Leukopenie, lymfatického systému neutropenie, hypofibrinogene mie Poruchy imunitního Anafylaxe systému (fatální)1, 2 ,3 Endokrinní poruchy Hypotyreóza Poruchy metabolismu a Hypercholesterol Hypertriacylglyc výživy emie* erolemie Poruchy nervového systému Bolest hlavy, závrať 44

Velmi vzácné

Poruchy oka Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy gastrointestinálníh o traktu

Konjunktivitida Hypertenze Kašel, dyspnoe Bolesti břicha, Stomatitida, ulcerace v žaludeční vřed ústech, gastritida

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka, pruritus, kopřivka

Polékové Jaterní selhání poškození jater, hepatitida, ikterus StevensůvJohnsonův syndorm3

Poruchy ledvin a močových Nefrolitiáza cest Celkové poruchy a reakce v Reakce v místě Periferní otok, místě aplikace injekce hypersenzitivní reakce Vyšetření Zvýšení jaterním aminotransferáz, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení celkového bilirubinu* * Včetně zvýšených hodnot získaných v rámci běžného laboratorního sledování (viz text níže) 1 Viz bod 4.3 2 Viz bod 4.4 3 Tento nežádoucí účinek byl identifikován v rámci sledování v době po uvedení na trh, nebyl ale pozorován v kontrolovaných klinických hodnoceních. Kategorie frekvencí byla odhadnuta jako horní limit 95% intervalu spolehlivosti vypočítaného na základě celkového počtu pacientů vystavených tocilizumabu v klinických hodnoceních.

Popis vybraných nežádoucích účinků (subkutánní podání) Pacienti s RA Bezpečnost subkutánně podávaného tocilizumabu u RA zahrnuje dvojitě zaslepená, kontrolovaná, multicentrická studie, SC-I. SC-I byla noninferioritní studie, která porovnávala účinnost a bezpečnost dávky 162 mg podané jednou týdně versus 8 mg/kg intravenózně u 1 262 pacientů s RA. Všichni pacienti zároveň dostávali nebiologické DMARD. Bezpečnost a imunogenita pozorované u tocilizumabu podávaného subkutánně byly shodné se známým bezpečnostním profilem intravenózně podávaného tocilizumabu a nebyly pozorovány žádné nové ani neočekávané nežádoucí reakce na přípravek (viz tabulka 1). Byla pozorována vyšší četnost reakcí v místě vpichu injekce u subkutánního ramene v porovnání se subkutánní injekcí s placebem v intravenózním rameni. Reakce v místě vpichu injekce Během 6měsíční kontrolované části studie SC-I byla četnost reakcí v místě vpichu injekce 10,1 % (64/631) u subkutánních injekcí s tocilizumabu podávaných jednou týdně a 2,4 % (15/631) u subkutánních injekcí s placebem podávaných jednou týdně (intravenózní skupina). Tyto reakce v místě vpichu injekce (zahrnující erytém, pruritus, bolest, hematom) byly lehké až středně těžké. Většina vymizela bez jakékoli léčby a u nikoho nebylo třeba vysazení přípravku. Imunogenita Během léčby tocilizumabem se mohou objevit protilátky proti tocilizumabu. Může být pozorována souvislost vzniku protilátek s klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky.

Neutrofily Během rutinního laboratorního monitorování u 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I se pokles počtu neutrofilů pod 1 x 109/ l objevil u 2,9 % pacientů dostávající týdně subkutánní dávky. Neexistují žádné přímé důkazy o vztahu mezi snížením počtu neutrofilů pod 1 x 109/l a výskytem závažných infekcí. Trombocyty Během rutinního laboratorního monitorování u 6měsíční klinické studii SC-I s tocilizumabem nedošlo u žádného z pacientů používajících subkutánní týdenní dávku k poklesu počtu krevních destiček na ≤ 50 × 103/μl. Elevace jaterních aminotransferáz Během rutinního laboratorního monitorování u 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I se zvýšení ALT ≥ 3 ULN vyskytlo u 6,5 % pacientů a zvýšení AST ≥ 3 ULN u 1,4 % pacientů při týdenních subkutánních dávkách. Lipidové parametry Během rutinního laboratorního monitorování u 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I došlo u 19 % pacientů k trvalému zvýšení hodnot celkového cholesterolu na > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), přičemž u 9 % pacientů došlo k trvalému zvýšení LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) při týdenních subkutánních dávkách. Pacienti se sJIA Bezpečnostní profil subkutánně podávaného tocilizumabu byl hodnocen u 51 pediatrických pacientů (ve věku od 1 do 17 let) se sJIA. Typ nežádoucích účinků u pacientů se sJIA se obecně podobal typu nežádoucích účinků u pacientů s RA (viz bod 4.8). Infekce Výskyt infekcí u pacientů se sJIA léčených subkutánně podávaným tocilizumabem byl srovnatelný́ s výskytem infekcí u pacientů se sJIA léčených intravenózně podávaným tocilizumabem. Reakce v místě vpichu injekce Ve studii subkutánně podávaného tocilizumabu (WA28118) se reakce v místě vpichu vyskytly celkem u 41,2 % (21/51) pacientů se sJIA. Nejčastěji hlášenými reakcemi v místě vpichu byly erytém, pruritus, bolest a otok. Většina hlášených reakcí v místě vpichu byla stupně 1 a všechny hlášené reakce v místě vpichu byly nezávažné a žádná si nevyžádala ukončení léčby ani její přerušení. Imunogenita Během léčby tocilizumabem se mohou objevit protilátky proti tocilizumabu. Může být pozorována souvislost vzniku protilátek s klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky. Laboratorní odchylky V 52týdenní otevřené studii se subkutánním podáním (WA28118) došlo u 23,5 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem k poklesu počtu neutrofilů pod 1 x 109/l. U 2 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem došlo k poklesu počtu trombocytů pod 100 x 103/μl. U 9,8 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem došlo k elevaci ALT a u 4,0 % k elevaci AST ≥ 3 x ULN. Lipidové parametry V 52týdenní otevřené studii se subkutánním podáním (WA28118) došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 23,4 % pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 35,4 % pacientů.

Pacienti s pJIA Bezpečnostní profil subkutánně podávaného tocilizumabu byl také hodnocen u 52 pediatrických pacientů s pJIA. Celková expozice pacientů užívající tocilizumab v celkové populaci exponovaných pacientů s pJIA byla 184,4 pacientoroků v případě intravenózně podávaného tocilizumabu a 50,4 pacientoroků v případě subkutánně podávaného tocilizumabu. Bezpečnostní profil byl u pacientů s pJIA obecně konzistentní se známým bezpečnostním profilem tocilizumabu s výjimkou reakcí v místě vpichu (viz tabulka 1). U pacientů se po subkutánních injekcích vyskytly častěji reakce v místě vpichu ve srovnání s dospělými pacienty s RA. Infekce Ve studii subkutánně podávaného tocilizumabu byl výskyt infekcí u pacientů s pJIA léčených subkutánně podávaným tocilizumabem srovnatelný́ s výskytem infekcí u pacientů s pJIA léčených intravenózně podávaným tocilizumabem. Reakce v místě vpichu Reakce v místě vpichu po subkutánním podání tocilizumabu se vyskytly celkem u 28,8 % (15/52) pacientů s pJIA. Tyto reakce se vyskytly u 44 % pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg ve srovnání se 14,8 % pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg. Nejčastějšími reakcemi v místě vpichu byly erytém, otok, hematom, bolest a pruritus. Všechny hlášené reakce v místě vpichu byly nezávažné příhody stupně 1 a žádná si nevyžádala ukončení léčby ani její přerušení. Imunogenita Během léčby tocilizumabem se mohou objevit protilátky proti tocilizumabu. Může být pozorována souvislost vzniku protilátek s klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky. Laboratorní odchylky Při běžném laboratorním sledování celkové populace pacientů vystavených tocilizumabu došlo u 15,4 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně k poklesu počtu neutrofilů pod 1 x 109/l. U 9,6 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem došlo k elevaci ALT a u 3,8 % k elevaci AST ≥ 3 x ULN. U žádného pacienta léčeného subkutánně podávaným tocilizumabem nedošlo k poklesu počtu trombocytů na ≤ 50 x 103/μl. Lipidové parametry Ve studii se subkutánním podáním došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 14,3 % pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 12,8 % pacientů. Pacienti s GCA (subkutánní podání) Bezpečnost subkutánně podávaného tocilizumabu byla hodnocena v jedné studii fáze III (WA28119) s 251 pacienty s GCA. Během 12měsíční dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fáze studie byla celková expozice tocilizumabu 138,5 pacientoroků. Celkový́ bezpečnostní profil v léčených skupinách byl konzistentní se známým bezpečnostním profilem tocilizumabu (viz tabulka 1). Infekce Výskyt infekcí/závažných infekcí byl vyvážen ve skupině s tocilizumabem jednou týdně (200,2/9,7 příhod na 100 pacientoroků) vs. placebo plus 26týdenní postupné vysazování prednisonu (156,0/4,2 příhod na 100 pacientoroků) a placebo plus 52týdenní postupné vysazování (210,2/12,5 příhod na 100 pacientoroků). Reakce v místě vpichu Ve skupině se subkutánně podávaným tocilizumabem jednou týdně hlásilo celkem 6 % (6/100) pacientů nežádoucí účinek v místě vpichu subkutánní injekce. Žádná reakce v místě vpichu nebyla hlášena jako závažná nežádoucí příhoda ani nevyžadovala vysazení léčby. Imunogenita Během léčby tocilizumabem se mohou objevit protilátky proti tocilizumabu. Může být pozorována souvislost vzniku protilátek s klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky.

Neutrofily Během laboratorních měření v rámci 12měsíčního kontrolovaného klinického hodnocení tocilizumabu došlo u 4 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně k poklesu počtu neutrofilů pod 1 x 109/l. Ve skupinách s placebem plus postupně vysazovaným prednisonem k poklesu nedošlo. Trombocyty Během rutinního laboratorního měření v rámci 12měsíčního kontrolovaného klinického hodnocení tocilizumabu byl u jednoho pacienta (1 %, 1/100) ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně zjištěn jednorázový́ přechodný́ pokles počtu trombocytů na < 100 x 103/μl, který́ nebyl spojený s krvácením. Ve skupinách s placebem a postupně vysazovaným prednisonem k poklesu počtu trombocytů pod 100 x 103/μl nedošlo. Elevace jaterních aminotransferáz Během rutinního laboratorního měření v rámci 12měsíčního kontrolovaného klinického hodnocení tocilizumabu bylo u 3 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně zjištěno zvýšení ALT ≥ 3 x ULN ve srovnání se 2 % pacientů ve skupině s placebem plus 52týdenním postupným vysazováním prednisonu a se žádným pacientem ve skupině s placebem plus 26týdenním postupným vysazováním prednisonu. Ke zvýšení AST > 3 x ULN došlo u 1 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně ve srovnání s 0 % pacientů v obou skupinách s placebem plus postupným vysazováním prednisonu. Lipidové parametry Během rutinního laboratorního měření v rámci 12měsíčního kontrolovaného klinického hodnocení tocilizumabu bylo u 34 % pacientů zjištěno trvalé zvýšení celkového cholesterolu > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z nichž 15 % s trvalým zvýšením LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) patřilo do skupiny s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně. Popis vybraných nežádoucích účinků (intravenózní podání) Pacienti s RA Bezpečnost tocilizumabu byla hodnocena v 5 dvojitě zaslepených studiích fáze III a jejich prodloužených fázích (viz bod 5.1). Kontrolní soubor zahrnuje všechny pacienty v období dvojitě zaslepené fáze každé klíčové studie od randomizace do období první změny léčebného režimu nebo po dosažení dvou let. Ve 4 studiích trvalo kontrolované období léčby 6 měsíců a v jedné studii trvalo až 2 roky. Ve dvojitě zaslepených, kontrolovaných studiích dostávalo 774 pacientů tocilizumab v dávce 4 mg/kg v kombinaci s MTX, 1870 pacientů dostávalo tocilizumab v dávce 8 mg/kg v kombinaci s MTX/jinými DMARD a 288 pacientů dostávalo tocilizumab v dávce 8 mg/kg v monoterapii. Soubor celkové expozice zahrnuje pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku tocilizumabu buď v období dvojitě zaslepené, kontrolované části, nebo v otevřené prodloužené fázi těchto studií. Z celkem 4 009 pacientů v tomto souboru dostávalo 3 577 pacientů léčbu po dobu alespoň 6 měsíců, 3 296 po dobu alespoň 1 roku, 2 806 dostávalo léčbu po dobu alespoň 2 let a 1 222 po dobu 3 let. Infekce V 6měsíčních kontrolovaných studiích byl počet všech infekcí zaznamenaných při podávání tocilizumabu 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD 127 příhod na 100 pacientoroků v porovnání se 112 příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem spolu s tradičními DMARD. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový́ počet infekcí při používání tocilizumabu 108 příhod na 100 pacientoroků expozice. V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích byl počet závažných infekcí v souvislosti s přípravkem tocilizumab 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD 5,3 příhod na 100 pacientoroků expozice v porovnání s 3,9 příhodami na 100 pacientoroků expozice ve skupině s placebem spolu s tradičními DMARD. Ve studiích monoterapie byl počet závažných infekcí 3,6 příhod na 100 pacientoroků expozice u tocilizumabu a 1,5 příhody na 100 pacientoroků expozice ve skupině MTX. 48

V populaci pacientů s dlouhodobou expozicí byl celkový́ počet závažných infekcí (bakteriálních, virových a mykotických) 4,7 příhod na 100 pacientoroků. Zaznamenané závažné infekce, některé fatální, zahrnovaly aktivní tuberkulózu, která se může projevit jako intrapulmonární nebo extrapulmonární onemocnění, invazivní plicní infekci včetně kandidózy, aspergilózy, kokcidioidomykózy a infekci způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii, celulitidu, herpes zoster, gastroenteritidu, divertikulitidu, sepsi a bakteriální artritidu. Byly zaznamenány i případy oportunních infekcí. Intersticiální plicní onemocnění Porucha plicních funkcí může zvýšit riziko rozvoje infekcí. Z postmarketingu byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (včetně pneumonitidy a plicní fibrózy), některé z nich skončily fatálně. Gastrointestinální perforace Při léčbě tocilizumabem byl v průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií celkový́ výskyt gastrointestinálních perforací 0,26 příhod na 100 pacientoroků. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový́ výskyt gastrointestinálních perforací 0,28 příhod na 100 pacientoroků. Hlášení gastrointestinálních perforací při léčbě byla primárně zaznamenávána jako komplikace divertikulitidy a zahrnovala generalizovanou purulentní peritonitidu, perforaci dolní části GIT, píštěle a abscesy. Reakce související s infuzi V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí účinky v souvislosti s infuzí (vybrané příhody se objevují v průběhu nebo do 24 hodin po aplikaci infuze) zaznamenány u 6,9 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD a u 5,1 % ve skupině pacientů s placebem spolu s tradičními DMARD. Nežádoucí účinky zaznamenané během aplikace infuze zahrnovaly primárně epizody hypertenze; příhody zaznamenané během 24 hodin po ukončení infuze byly bolest hlavy a kožní reakce (vyrážka, urtikarie). Tyto nežádoucí účinky nelimitovaly léčbu. Počet anafylaktických reakcí (objevujících se u 8/4 009 pacientů, 0,2 %) byl mnohem závažnější u dávky 4 mg/kg v porovnání s dávkou 8 mg/kg. Klinicky významná hypersenzitivní reakce spojená s podáváním tocilizumabu a vyžadující přerušení léčby byla zaznamenána u 56 pacientů z 4009 (1,4 %) léčených tocilizumabem během kontrolovaných a otevřených klinických studií. Tyto reakce byly obvykle pozorovány během druhé až páté infuze tocilizumabu (viz bod 4.4). Po udělení registrace byla během léčby tocilizumabem hlášena fatální anafylaktická reakce (viz bod 4.4). Imunogenita Během léčby tocilizumabem se mohou objevit protilátky proti tocilizumabu. Může být pozorována souvislost vzniku protilátek s klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky. Neutrofily V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu neutrofilů pod 1 x 109/l objevil u 3,4 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s poklesem u < 0,1 % pacientů dostávajících placebo v kombinaci s tradičními DMARD. Přibližně u poloviny pacientů, u kterých došlo k poklesu ANC < 1 x 109/l, došlo k tomuto poklesu v průběhu 8 týdnů po zahájení terapie. Pokles pod 0,5 x 109/l byl zaznamenán u 0,3 % pacientů dostávajících tocilizumab 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD. Byly hlášeny infekce s neutropenií. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence poklesu počtu neutrofilů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií. Trombocyty V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu trombocytů pod 100 x 103/μl objevil u 1,7 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s

méně než 1 % pacientů dostávajících placebo spolu s tradičními DMARD. Tento pokles se objevil bez spojitosti s krvácivými příhodami. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence poklesu počtu trombocytů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií. Z postmarketingu byla velmi vzácně hlášena pancytopenie. Elevace jaterních aminotransferáz V průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií bylo přechodné zvýšení ALT/AST > 3 ULN pozorováno u 2,1 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg v porovnání s 4,9 % pacientů užívajících MTX a 6,5 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s 1,5 % pacientů dostávajících placebo s tradičními DMARD. Přidání potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků (např. MTX) k tocilizumabu podávanému v monoterapii vedlo ke zvýšení frekvence těchto elevací. Elevace ALT/AST > 5x ULN byla pozorována u 0,7 % pacientů dostávajících tocilizumab v monoterapii a u 1,4 % pacientů dostávajících tocilizumab v kombinaci s tradičními DMARD, u většiny z nich byla léčba tocilizumabem trvale ukončena. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze zjištěná incidence nepřímého bilirubinu vyššího než ULN, v rámci rutinního laboratorního vyšetření, byla 6,2 % u pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8mg/kg + DMARD. U celkem 5,8 % pacientů bylo zaznamenáno zvýšení nepřímého bilirubinu na > 1 až 2 x ULN a 0,4 % pacientů mělo zvýšení na > 2 x ULN. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fázi a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence elevací ALT/AST stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií. Lipidové parametry Elevace hodnot lipidových parametrů, jako je například celkový́ cholesterol, triacylglyceroly, LDL cholesterol a/nebo HDL cholesterol, bylo v průběhu 6měsíčních kontrolovaných studií často hlášeno. V rámci běžných laboratorních kontrol bylo zjištěno, že přibližně u 24 % pacientů, kteří v klinických studiích dostávali tocilizumab, došlo k trvalému zvýšení hodnot celkového cholesterolu na ≥ 6,2 mmol/l, přičemž u 15 % pacientů došlo k trvalému zvýšení hodnot LDL na ≥ 4,1 mmol/l. Zvýšené lipidové parametry odpověděly na léčbu hypolipidemiky. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence elevací lipidových parametrů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií. Kožní reakce V postmarketingovém sledování byl vzácně hlášen výskyt Stevensova-Johnsonova syndromu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování K dispozici jsou pouze omezené údaje o předávkování tocilizumabem. Jeden případ náhodného předávkování byl zaznamenán u pacienta s mnohočetným myelomem, který́ dostal jednotlivou dávku 40 mg/kg. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Žádné závažné nežádoucí účinky nebyly pozorovány u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali jednotlivé dávky až do 28 mg/kg, byla pozorována pouze dávku limitující neutropenie. 50

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu: ATC kód: L04AC07 Přípravek Tyenne je biosimilární léčivý přípravek. Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské lékové agentury; https://www.emea.europa.eu Mechanismus účinku Tocilizumab se váže specificky jak na rozpustnou, tak i na membránovou část receptorů IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). Bylo prokázáno, že tocilizumab inhibuje přenos signálu zprostředkovaného sIL-6R a mIL6R. IL-6 je pleiotropní prozánětlivý́ cytokin produkovaný́ různými typy buněk včetně T- a B-buněk, monocytů a fibroblastů. IL-6 se účastní rozličných fyziologických procesů, jako je aktivace T-buněk, indukce sekrece imunoglobulinů, indukce syntézy jaterních proteinů akutní fáze a stimulace hemopoézy. IL-6 se podílí na patogenezi onemocnění včetně zánětlivých onemocnění, osteoporózy a neoplazií. Farmakodynamické účinky V klinických studiích RA s tocilizumabem byl pozorován rychlý́ pokles CRP, sedimentace erytrocytů (ESR), sérového amyloidu A (SAA) a fibrinogenu. V souladu s účinky na reaktanty akutní fáze byla léčba tocilizumabem spojena s poklesem počtu trombocytů k normálním hodnotám. Bylo pozorováno zvýšení hladin hemoglobinu, přestože tocilizumab snižuje posilující účinky IL-6 na produkci hepcidinu, což vede ke zvýšení dostupnosti železa. U léčených pacientů byl pozorován pokles hladin CRP k normálním hodnotám již ve 2. týdnu a pokles přetrvával po celou dobu léčby. V klinické studii WA28119 s GCA byly zjištěny podobné rychlé poklesy CRP a ESR spolu s mírným zvýšením střední koncentrace hemoglobinu v erytrocytech. U zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván tocilizumab v dávkách od 2 do 28 mg/kg intravenózně a v dávkách od 81 do 162 mg subkutánně, klesal absolutní počet neutrofilů k nejnižším hodnotám 2 až 5 dnů po podání. Poté se počet neutrofilů vrátil k výchozím hodnotám způsobem závislým na dávce. Pacienti s RA a GCA po podání tocilizumabu vykazují srovnatelné (se zdravými jedinci) snížení absolutního počtu neutrofilů (viz bod 4.8). Subkutánní podání Pacienti s RA Klinická účinnost Účinnost subkutánně podávaného tocilizumabu na zmírnění známek a příznaků RA a radiografické odpovědi byla hodnocena ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Pro studii I (SC-I) bylo vyžadováno, aby byli pacienti starší 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR, kteří měli alespoň 4 bolestivé a 4 oteklé klouby na začátku léčby. Všem pacientům byly současně podávány nebiologické DMARD. Pro studii II (SC-II) bylo vyžadováno, aby byli pacienti starší 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR, kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů na začátku léčby. Přechod z intravenózní dávky 8 mg/kg podávané jednou za 4 týdny na subkutánní dávku 162 mg podávanou jednou týdně změní u pacienta expozici. Míra se liší podle tělesné hmotnosti pacienta (zvýšení u pacientů s nižší tělesnou hmotností a snížení u pacientů s vyšší tělesnou hmotností), ale klinický výsledek je v souladu s pozorovanými výsledky u pacientů léčených intravenózně. Klinická odpověď Studie SC-I hodnotila pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní RA, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD, kde přibližně 20 % mělo v minulosti nedostatečnou odpověď na alespoň jeden TNF inhibitor. Ve studii SC-I 1 262 51

pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 s dávkou 162 mg přípravku tocilizumabu podávaného subkutánně každý́ týden nebo s dávkou 8 mg/kg tocilizumabu podávaného intravenózně jednou za 4 týdny v kombinaci s nebiologickými DMARD. Primární cílový́ parametr účinnosti v této studii byl rozdíl v poměru pacientů, kteří dosáhli odpovědi podle ACR20 ve 24. týdnu. Výsledky ze studie SC-I jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2: Odpovědi dle ACR ve studii SC-I (% pacientů) ve 24. týdnu SC-Ia TCZ s.c. 162 mg každý týden + DMARD TCZ i.v. 8 mg/kg + DMARD n=558 n=537 ACR20 24. týden 69,4 % 73,4 % Vážený rozdíl (95% CI) -4,0 (-9,2, 1,2) ACR50 24. týden 47,0 % 48,6 % Vážený rozdíl (95% CI) -1,8 (-7,5, 4,0) ACR70 24. týden 24,0 % 27,9 % Vážený rozdíl (95% CI) -3,8 (-9,0, 1,3) DMARD - chorobu modifikující antirevmatické léky TCZ – tocilizumab i.v. - intravenózní s.c. - subkutánní a - Per Protocol Population (populace podle protokolu)

Pacienti ve studii SC-I měli před začátkem léčby průměrné skóre aktivity onemocnění (DAS28) 6,6 v subkutánním rameni a 6,7 v intravenózním rameni. Ve 24. týdnu bylo u pacientů v obou ramenech pozorováno významné snížení (průměrné zlepšení) skóre DAS28 o 3,5 oproti skóre před začátkem léčby a se srovnatelným poměrem pacientů, kteří dosáhli DAS28 klinické remise (DAS28 < 2,6) v subkutánním rameni (38,4 %) a v intravenózním rameni (36,9 %). Radiografická odpověď Radiografická odpověď po subkutánním podání tocilizumabu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, kontrolované, multicentrické studii u pacientů s aktivní RA (SC-II). Studie SC-II hodnotila pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní RA, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD, kde přibližně 20 % mělo v minulosti nedostatečnou odpověď na alespoň jeden TNF inhibitor. Bylo vyžadováno, aby byli pacienti starší 18 let s aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR, a kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů na začátku léčby. Ve studii SC-II 656 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 s dávkou 162 mg tocilizumabu subkutánně podávaného každý́ druhý týden nebo jim bylo podáváno placebo, v kombinaci s nebiologickými DMARD. Ve studii SC-II byla inhibice strukturálního poškození kloubů hodnocena radiograficky a byla vyjádřena jako změna od úvodu studie ve van der Heijde modifikovaném průměru celkového Sharp skóre (mTSS). Ve 24. týdnu měla inhibice strukturálního poškození kloubů významně nižší radiografickou progresi u pacientů dostávajících subkutánně tocilizumab v porovnání s placebem (střední hodnota mTSS 0,62 versus 1,23, p=0,0149 van Elteren). Tyto výsledky jsou shodné s výsledky pozorovanými u pacientů léčených přípravkem intravenózně podávaným tocilizumabem. Ve studii SC-II ve 24. týdnu byly odpovědi u pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem každý́ druhý týden ACR20 60,9 %, ACR50 39,8 % a ACR70 19,7 % ve srovnání s placebem, kde odpovědi byly ACR20 31,5 %, ACR50 12,3 % a ACR70 5,0 %. Pacienti na začátku léčby měli průměr DAS28 6,7 v subkutánním rameni a 6,6 v rameni s placebem. Ve 24. týdnu bylo pozorováno výrazné snížení DAS28 oproti hodnotám na začátku léčby, a to o 3,1 v subkutánním rameni a o 1,7 v rameni s placebem. Skóre DAS28 < 2,6 bylo pozorováno u 32 % v subkutánním rameni a u 4,0 % v rameni s placebem. Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života Ve studii SC-I bylo průměrné snížení HAQ-DI 0,6 od začátku léčby až do 24. týdne v obou ramenech, subkutánním i intravenózním. Poměr pacientů, kteří dosáhli klinicky relevantního zlepšení HAQ-DI ve 52

24. týdnu (změna od počátku léčby o ≥ 0,3 jednotek) byl také srovnatelný́ v subkutánním rameni (65,2 %) versus v intravenózním rameni (67,4 %) s váženým rozdílem v poměru 2,3 % (95% interval spolehlivosti 8,1; 3,4). U SF-36 byla průměrná změna 6,22 v subkutánním rameni a 6,54 v intravenózním rameni od začátku léčby do 24. týdne a fyzické složky skóre byly také podobné v subkutánním rameni (9,49) a intravenózním rameni (9,65). Ve studii SC-II bylo průměrné snížení HAQ-DI ve 24. týdnu od začátku léčby výrazně vyšší u pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem každý́ druhý týden (0,4) v porovnání s placebem (0,3). Poměr pacientů, kteří dosáhli klinicky relevantního zlepšení HAQ-DI ve 24. týdnu (změna od počátku léčby o ≥ 0,3 jednotek) byl vyšší u subkutánní léčby každý́ druhý týden (58 %) v porovnání s placebem (46,8 %). SF-36 (průměrná změna psychických a fyzických složek skóre) byla výrazně vyšší u skupiny se subkutánně podávaným tocilizumabem (6,5 a 5,3) než u skupiny s placebem (3,8 a 2,9). Subkutánní podání Pacienti se sJIA Klinická účinnost U pediatrických pacientů se sJIA ve věku od 1 do 17 let byla provedena 52týdenní otevřená, multicentrická studie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti (WA28118) ke stanovení vhodné subkutánní dávky tocilizumabu, která by měla srovnatelný́ farmakokinetický, farmakodynamický a bezpečnostní profil jako intravenózní režim. Způsobilí pacienti dostávali po dobu 52 týdnů léčbu v dávkách vypočítaných na základě tělesné hmotnosti: pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg (n=26) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každý́ týden a pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg (n=25) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každých 10 dnů (n=8) nebo každé 2 týdny (n=17). Celkem 26 (51 %) z těchto 51 pacientů dosud nebylo léčeno a 25 (49 %) z těchto 51 pacientů používalo tocilizumab intravenózně a při zahájení studijní léčby bylo převedeno na subkutánní podání. Výsledky průzkumu účinnosti prokázaly, že subkutánně podávaný́ tocilizumab zlepšil všechny zkoumané parametry účinnosti včetně skóre „Juvenile Arthritis Disease Activity Score“ (JADAS)-71 u pacientů bez předchozí léčby tocilizumabem a zachoval všechny zkoumané parametry účinnosti u pacientů převedených z intravenózní na subkutánní léčbu, a to během celé studie u pacientů v obou skupinách tělesné hmotnosti (< 30 kg a ≥ 30 kg). Subkutánní podání Pacienti s pJIA Klinická účinnost U pediatrických pacientů s pJIA ve věku od 1 do 17 let byla provedena 52týdenní otevřená, multicentrická studie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti ke stanovení vhodné subkutánní dávky tocilizumabu, která měla srovnatelný́ farmakokinetický, farmakodynamický a bezpečnostní profil jako intravenózní režim. Způsobilí pacienti dostávali po dobu 52 týdnů tocilizumab v dávkách vypočítaných podle tělesné hmotnosti: pacienti s tělesnou hmotností ≥30 kg (n=25) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každé 2 týdny a pacienti s tělesnou hmotností <30 kg (n=27) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každé 3 týdny. Z těchto 52 pacientů dosud nebylo léčeno 37 (71 %) pacientů a 15 (29 %) pacientů dostávalo intravenózní léčbu a při zahájení studie bylo převedeno na subkutánní léčbu. Režimy se subkutánním podáním tocilizumabu 162 mg každé 3 týdny v případě pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg a 162 mg každé 2 týdny v případě pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg zajišťují farmakokinetickou expozici a farmakodynamické odpovědi potvrzující výsledky účinnosti i bezpečnosti obdobné těm, kterých bylo dosaženo u režimů intravenózně podávaného tocilizumabu k léčbě pJIA.

Výsledky průzkumu účinnosti prokázaly, že subkutánně podávaný́ tocilizumab zlepšil medián skóre „Juvenile Arthritis Disease Activity Score“ (JADAS)-71 u pacientů bez předchozí léčby a zachoval medián JADAS-71 u pacientů převedených z intravenózní na subkutánní léčbu, a to během celé studie u pacientů v obou skupinách tělesné hmotnosti (< 30 kg a ≥ 30 kg). Subkutánní podání Pacienti s GCA (subkutánní podání) Klinická účinnost Studie WA28119 byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie superiority fáze III, která hodnotila účinnost a bezpečnost tocilizumabu u pacientů s GCA. Do studie bylo zařazeno 251 pacientů s novou nebo relabující GCA, kteří byli vždy zařazeni do jednoho ze čtyř léčebných ramen. Studie se skládala z 52týdenního zaslepeného období (část 1) a následujícího 104týdenního otevřeného prodlužovacího období (část 2). Část 2 měla za účel popsat dlouhodobou bezpečnost a udržení účinnosti po 52týdenní léčbě tocilizumabem, prozkoumat výskyt relapsu a potřebu léčby po 52 týdnech a získat informace o možném dlouhodobém steroidy šetřícím účinku léčivého přípravku. Porovnávaly se dvě dávky subkutánně podávaného tocilizumabu (162 mg jednou týdně a 162 mg každé dva týdny) a dvě různé kontrolní skupiny s placebem randomizované v poměru 2:1:1:1. Všem pacientům byla poskytnuta základní léčba glukokortikoidem (prednisonem). Obě skupiny s tocilizumabem a jedna skupina s placebem absolvovaly předem stanovený režim postupného vysazení prednisonu během 26 týdnů, zatímco druhá skupina s placebem absolvovala předem stanovený režim postupného vysazení prednisonu během 52 týdnů, aby se více přiblížila standardní praxi. Délka léčby glukokortikoidy během vstupních vyšetření a před zahájením léčby tocilizumabem (nebo placebem) byla podobná ve všech 4 léčených skupinách (viz tabulka 3). Tabulka 3: Délka léčby kortikosteroidy během vstupního vyšetření ve studii WA28119 Placebo + 26 týdnů postupně vysazovaný prednison n=50 Délka trvání (dny) Průměr (SD) 35,7 (11,5) Medián 42,0 Min-Max 6–63 s.c. - subkutánní

Placebo + 52 týdnů postupně vysazovaný prednison n=51

Tocilizumab 162 mg s.c. 1 x týdně + 26 týdnů postupně vysazovaný prednison n=100

Tocilizumab 162 mg s.c. každé 2 týdny + 26 týdnů postupně vysazovaný prednison n=49

36,3 (12,5) 41,0 12–82

35,6 (13,2) 41,0 1–87

37,4 (14,4) 42,0 9–87

Primární cílový́ parametr účinnosti hodnocený na základě zastoupení pacientů, u kterých bylo bez steroidů dosaženo trvalé remise v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonem, byl dosažen (tabulka 4). Hlavní sekundární cílový́ parametr účinnosti, který́ také vycházel ze zastoupení pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé remise v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 52 týdnů postupně vysazovaném prednisonem, byl také dosažen (tabulka 4). Byl zjištěn statisticky významný́ superiorní účinek tocilizumabu ve srovnání s placebem z hlediska dosažení trvalé remise bez steroidů v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonem. 54

Zastoupení pacientů, u kterých byla dosažena trvalá remise v týdnu 52, je uvedeno v tabulce 4. Sekundární cílové parametry Hodnocení doby do prvního relapsu GCA prokázalo významně nižší riziko relapsu ve skupině se subkutánně podávaným tocilizumabem jednou týdně ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem a placebem plus 52 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem a ve skupině se subkutánně podávaným tocilizumabem každé dva týdny ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (při srovnání s hladinou významnosti 0,01). Subkutánně podávaný tocilizumab v dávce jednou týdně dále vedl ke klinicky smysluplnému snížení rizika relapsu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem u pacientů, kteří byli do studie zařazeni s relabující GCA, i u pacientů s novou GCA (tabulka 4). Kumulativní dávka glukokortikoidu Kumulativní dávka prednisonu v týdnu 52 byla významně nižší v obou skupinách s tocilizumabem než v obou skupinách s placebem (tabulka 4). V samostatné analýze pacientů, kteří dostali záchranný́ prednison k léčbě relapsu GCA během prvních 52 týdnů, se kumulativní dávka prednisonu výrazně lišila. Medián dávek pro pacienty se záchrannou léčbou ve skupině s tocilizumabem podávaným jednou týdně a každé dva týdny byl 3 129,75 mg, resp. 3 847 mg. Obě hodnoty byly značně nižší než ve skupině s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (4 023,5 mg) a s placebem plus 52 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (5 389,5 mg). Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie WA28119 Placebo + 26 Placebo + Tocilizumab Tocilizumab týdnů 52 týdnů 162 mg s.c. 162 mg s.c. každé postupně postupně 1x týdně + 2 týdny + vysazovaný vysazovaný 26 týdnů postupně 26 týdnů postupně prednison prednison vysazovaný vysazovaný n=50 n=51 prednison prednison n=100 n=49 Primární cílový parametr ****Trvalá remise (skupiny tocilizumab vs. placebo +26) Pacienti s odpovědí v týdnu 52, n (%) Neupravený rozdíl v zastoupení (99,5% CI)

7 (14 %) N/A

9 (17,6 %) N/A

56 (56 %) 42 %* (18,00, 66,00)

26 (53,1 %) 39,06 %* (12,46, 65,66)

Hlavní sekundární cílový parametr Trvalá remise (skupiny tocilizumab vs. placebo +52) Pacienti s odpovědí v týdnu 52, n (%) Neupravený rozdíl v zastoupení (99,5% CI)

7 (14 %) N/A

9 (17,6 %) N/A

56 (56 %) 38,35 %* (17,89, 58,81)

26 (53,1 %) 35,41 %** (10,41,60,41)

N/A

N/A

0,23* (0,11, 0,46)

0,28** (0,12, 0,66)

N/A

N/A

0,39** (0,18, 0,82)

0,48 (0,20, 1,16)

N/A

N/A

N/A

N/A

N/A

N/A

N/A

N/A

0,23*** (0,09,0,61) 0,36 (0,13, 1,00) 0,25*** (0,09, 0,70) 0,44 (0,14, 1,32)

0,42 (0,14, 1,28) 0,67 (0,21,2,10) 0,20*** (0,05, 0,76) 0,35 (0,09, 1,42)

3296,00

N/A

1862,00*

1862,00*

N/A

3817,50

1862,00*

1862,00*

Ostatní sekundární cílové parametry Doba do prvního relapsu GCA1 (skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 26) HR (99% CI) Doba do prvního relapsu GCA1 (skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 26) HR (99% CI) Doba do prvního relapsu GCA1 (pacienti s relapsem; skupiny s tocilizumabem vs. placebo +26) HR (99% CI) Doba do prvního relapsu GCA1 (pacienti s relapsem; skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 52) HR (99% CI) Doba do prvního relapsu GCA1 (noví pacienti; skupiny s tocilizumabem vs. placebo +26) HR (99% CI) Doba do prvního relapsu GCA1 (noví pacienti; skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 52) HR (99% CI) Kumulativní dávka glukokortikoidu (mg) Medián v týdnu 52 (skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 262 ) Medián v týdnu 52 (skupiny s tocilizumabem vs. placebo+522) 55

Výzkumné cílové parametry Anualizovaný výskyt relapsů v týdnu 52§ Průměr (SD)

1,74 (2,18)

1,30 (1,84)

0,41 (0,78)

* p < 0,0001 ** p < 0,005 (mez významnosti pro primární a hlavní sekundární testy superiority) *** Deskriptivní p-hodnota < 0,005 **** Relaps: recidivující příznaky nebo symptomy GCA a/nebo ESR ≥ 30 mm/h – nutné zvýšení požadované dávky prednisonu Remise: nepřítomnost relapsu a normalizace CRP Trvalá remise: remise od 12. do 52. týdne – pacienti musí dodržovat protokolem definované postupné vysazování prednisonu 1 Analýza doby (ve dnech) od klinické remise a prvním relapsem 2 Ke stanovení hodnot p se použila van Elterenova analýza neparametrických dat § Statistické analýzy nebyly prováděny N/A – neuplatňuje se HR – poměr rizik CI – interval spolehlivosti s.c. - subkutánní

Výsledky ve vztahu ke kvalitě života Ve studii WA28119 byly výsledky SF-36 rozděleny na souhrnná skóre fyzické složky (physical component score, PCS) a duševní složky (mental component score, MCS). Průměrná změna PCS z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla vyšší (odpovídající většímu zlepšení) ve skupinách s tocilizumabem podávaným jednou týdně a každé dva týdny (4,10, resp. 2,76) než v obou skupinách s placebem (placebo plus 26 týdnů; -0,28, placebo plus 52 týdnů; -1,49), ačkoliv statisticky významný́ rozdíl (p=0,0024) byl prokázán pouze při srovnání skupiny tocilizumabem podávaným jednou týdně plus 26 týdnů postupně vysazovaný́ prednison a placebo plus 52 týdnů postupně vysazovaný́ prednison (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32). Průměrná změna MCS z výchozí hodnoty na hodnotu vtýdnu 52 byla u obou skupin s tocilizumabem podávaným jednou týdně a každé dva týdny (7,28, resp. 6,12) vyšší než u skupiny s placebem plus 52 týdnů postupně vysazovaný́ prednison (2,84) (ačkoliv se nejednalo o statisticky význam. rozdíly [p=0,0252 pro dávku jednou týdně, p=0,1468 pro dávku každé dva týdny]), a podobná jako u skupiny s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaný́ prednison (6,67). Globální hodnocení pacienta (PGA) bylo provedeno pomocí vizuální analogové škály (VAS) 0–100 mm. Střední změna PGA VAS z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla nižší (odpovídající většímu zlepšení) ve skupinách s tocilizumabem podávaným jednou týdně a každé dva týdny (-19,0, resp. -25,3) než v obou skupinách s placebem (placebo plus 26 týdnů -3,4, placebo plus 52 týdnů -7,2), ačkoliv statisticky významný́ rozdíl byl prokázán pouze při srovnání skupiny s tocilizumabem podávaným každé dva týdny plus 26 týdnů postupně vysazovaný́ prednison s placebem (placebo plus 26 týdnů postupně vysazovaný́ prednison p=0,0059 a placebo plus 52 týdnů postupně vysazovaný́ prednison p=0,0081). Pro všechny skupiny byly stanoveny změny skóre FACIT-Fatigue z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52. Průměrné hodnoty (SD) změn skóre byly následující: tocilizumab podávaný jednou týdně plus 26 týdnů 5,61 (10,115), tocilizumab podávaný každé dva týdny plus 26 týdnů 1,81 (8,836), placebo plus 26 týdnů 0,26 (10,702) a placebo plus 52 týdnů -1,63 (6,753). Změna skóre EQ5D z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla 0,10 (0,198) pro tocilizumab podávaný jednou týdně plus 26 týdnů, 0,05 (0,215) pro tocilizumab podávaný každé dva týdny plus 26 týdnů, 0,07 (0,293) pro placebo plus 26 týdnů a -0,02 (0,159) pro placebo plus 52 týdnů. Vyšší skóre odpovídají zlepšení skóre FACIT-Fatigue i EQ5D. Intravenózní podání Pacienti s RA Klinická účinnost

0,67 (1,10)

Účinnost tocilizumabu na zmírnění známek a příznaků RA byla hodnocena v 5 randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Studie I-V zahrnovaly pacienty ≥ 18 let s aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii American College of Rheumatology (ACR), kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů v úvodu léčby. Ve studii I byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve studiích II, III a V byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s MTX proti placebu a MTX. Ve studii IV byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s dalšími DMARD proti placebu a další DMARD. Primárním výstupem každé z pěti studií bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20 ve 24. týdnu. Studie I hodnotila 673 pacientů, kteří nebyli v průběhu 6 týdnů před randomizací léčeni MTX a kteří nepřerušili předchozí léčbu MTX z důvodu klinicky závažných toxických nežádoucích účinků nebo nedostatečné klinické odpovědi. Většina pacientů (67 %) nebyla nikdy dříve MTX léčena. Dávky 8 mg/kg tocilizumabu byly podávány každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve srovnávací skupině byl podáván každý́ týden MTX (dávka titrovaná od 7,5 mg až k maximální dávce 20 mg týdně po dobu 8 týdnů). Studie II, dvouletá studie s plánovanými analýzami v týdnu 24, týdnu 52 a týdnu 104 hodnotila 1 196 pacientů, kteří neměli dostatečnou klinickou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg nebo placebo jako zaslepená terapie po dobu 52 týdnů v kombinaci se stabilní dávkou MTX (10 mg až 25 mg týdně). Po týdnu 52 mohli všichni pacienti pokračovat v otevřené fázi léčby s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg. Z pacientů, kteří dokončili studii a kteří byli původně randomizováni do skupiny s placebem + MTX, pokračovalo 86 % pacientů v otevřené fázi léčby tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v roce 2. Primárním cílovým parametrem v týdnu 24 bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20. V 52. týdnu a 104. týdnu byla druhým hlavním cílovým parametrem prevence poškození kloubů a zlepšení fyzických funkcí. Studie III hodnotila 623 pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX (10 až 25 mg týdně). Studie IV hodnotila 1220 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 8 mg/kg nebo placebo v kombinaci se stálou dávkou DMARD. Studie V hodnotila 499 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně nebo netolerovali terapii jedním nebo více antagonisty TNF. Terapie antagonisty TNF byla ukončena před randomizací. Každé čtyři týdny byl pacientům prodáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX (10 až 25 mg týdně). Klinická odpověď Ve všech studiích měli pacienti léčení tocilizumabem v dávce 8 mg/kg statisticky významně vyšší odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 v 6. měsíci v porovnání s kontrolní skupinou (tabulka 5). Ve studii I byla převaha tocilizumabu v dávce 8 mg/kg prokázána oproti aktivní kontrolní skupině s MTX. Léčebný efekt byl podobný u pacientů nezávisle na stavu revmatoidního faktoru, věku, pohlaví, rasy, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění. Čas k nástupu účinku byl rychlý́ (již v týdnu 2) a rozsah odpovědi se během léčby zlepšoval. Pokračování trvající odpovědi bylo pozorováno ještě po 3 letech v otevřených rozšířených studiích I - V. U pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg bylo významné zlepšení zaznamenáno ve všech jednotlivých komponentách odpovědí ACR včetně: počtu bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení stavu pacientem i lékařem, skóre indexu disability, hodnocení bolesti a CRP v porovnání s pacienty dostávajícími placebo spolu s MTX nebo dalšími DMARD ve všech studiích. 57

Pacienti ve studiích I–V měli před začátkem léčby průměrné skóre aktivity ochrany (DAS28) 6,5–6,8. U pacientů léčených tocilizumabem bylo v porovnání s pacienty v kontrolované skupině (DAS28 1,3– 2,1) pozorováno významné snížení (průměrné zlepšení) skóre DAS28 o 3,1–3,4 oproti skóre před začátkem léčby. Podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli klinické remise onemocnění podle DAS28 (DAS28 < 2,6), byl významně vyšší u pacientů léčených tocilizumabem (28–34 %) v porovnání s 1– 12 % pacientů v kontrolní skupině. Ve studii II 65 % pacientů dosáhlo DAS28 < 2,6 ve 104. týdnu, v porovnání se 48 % v 52. týdnu a 33 % pacientů ve 24. týdnu. V souhrnných analýzách studií II, III a IV bylo procento pacientů dosahujících odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 významně vyšší (59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) ve prospěch skupiny s tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD vs. tocilizumab 4 mg/kg s DMARD (p< 0,03). Podobně procento pacientů dosahujících remise DAS28 (DAS28< 2,6) bylo významně vyšší (31 % vs. 16 %) u pacientů léčených tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD než u pacientů léčených tocilizumabem 4 mg/kg s DMARD (p< 0,0001). Tabulka 5: Kontrolované studie, odpovědi dle ACR u placeba/MTX/DMARD (% pacientů) Studie II LITHE

Studie III OPTION Studie IV TOWARD Studie V RADIATE

TCZ 8 mg/kg + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

PBO + MTX

TCZ PBO + 8 mg/kg + DMARD DMARD

TCZ 8 mg/kg + MTX

PBO + MTX

n=286 n=284 n=398 n=393 n=205 ACR 20 24 70 %*** 52 % 56 %*** 27 % 59 %*** 52 56 %*** 25 % ACR 50 24 44 %** 33 % 32 %*** 10 % 44 %*** 52 36 %*** 10 % ACR 70 24 28 %** 15 % 13 %*** 2 % 22 %*** 52 20 %*** 4 % TCZ – tocilizumab MTX – methotrexát PBO – placebo DMARD – Antirevmatikum modifikující průběh onemocnění ** - p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD *** - p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

n=204

n=803

n=413

n=170

n=158

26 %

61 %***

24 %

50 %*** 10 %

11 %

38 %***

9%

29 %*** 4 %

2%

21 %***

3%

12%**

Týden

Studie I AMBITION TCZ MTX 8 mg/kg

PBO + MTX

1%

Významná klinická odezva Po 2 letech léčby tocilizumabem s MTX dosáhlo 14 % pacientů významné klinické odpovědi (udržení ACR70 odpovědi po dobu 24 týdnů nebo déle). Radiografická odpověď Ve studii II u pacientů bez dostatečné odpovědi na léčbu MTX byla inhibice strukturálního poškození kloubů hodnocena radiograficky a vyjádřena změnou modifikovaného Sharp skóre a jeho komponent, skóre eroze a skóre zužování kloubní štěrbiny. Inhibice kloubního strukturálního poškození měla významně nižší radiografickou progresi u pacientů dostávajících tocilizumab v porovnání s kontrolami (tabulka 6). V otevřené prodloužené fázi studie II byla inhibice progrese strukturálního poškození kloubu ve skupině s tocilizumabem a MTX udržována i v druhém roce léčby. Průměrná změna od výchozích hodnot byla v týdnu 104 v celkovém Sharp-Genant skóre významně nižší u pacientů randomizovaných do skupiny s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg a MTX (p < 0,0001) v porovnání s pacienty, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem a MTX.

Tabulka 6: Průměrné radiografické změny po týdnu 52 ve studii II PBO + MTX (+ TCZ od týdne 24) n=393 1,13 0,71 0,42

Celkové Sharp-Genant skóre Skóre eroze JSN skóre PBO – placebo MTX – methotrexát TCZ – tocilizumab JSN – Zužování kloubní štěrbiny * - p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX ** - p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX n=398 0,29* 0,17* 0,12**

Po jednom roce léčby tocilizumabem a MTX nevykazovalo 85 % pacientů (n=348) žádnou progresi strukturálního poškození kloubů, jak je definována změnou v celkovém Sharp skóre rovnou 0 nebo nižší, v porovnání s 67 % pacientů ve skupině s placebem a MTX (n=290) (p ≤ 0,001). Tyto výsledky setrvávaly i po 2 letech léčby (83 %, n=353). Devadesát tři procenta (93 %; n=271) pacientů nevykazovalo žádnou progresi mezi týdnem 52 a týdnem 104. Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života Pacienti léčení tocilizumabem zaznamenávali zlepšení ve všech výsledcích hlášených pacienty (dotazník hodnotící zdraví a index funkční neschopnosti – HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index, zkrácený formulář 36 a dotazník funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění). Statisticky významné zlepšení ve skóre HAQ-DI byla pozorována u pacientů léčených tocilizumabem v porovnání s pacienty léčenými DMARD. V průběhu otevřené fáze studie II bylo zlepšení fyzických funkcí udržováno po dobu až 2 let. V týdnu 52 byla střední změna v HAQ-DI -0,58 ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX, ve srovnání s -0,39 ve skupině s placebem a MTX. Průměrná změna HAQ-DI byla ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX udržována i v týdnu 104 (-0,61). Hladiny hemoglobinu Statisticky významné zlepšení hladin hemoglobinu bylo pozorováno u tocilizumabu v porovnání s tradičními DMARD (p <0,0001) v týdnu 24. Průměrné hladiny hemoglobinu vzrůstaly v týdnu 2 a zůstávaly na normálních hodnotách během následujících 24 týdnů. Tocilizumab versus adalimumab v monoterapii Studie VI (WA19924), 24týdenní dvojitě zaslepená studie porovnávající monoterapii tocilizumabem s monoterapii adalimumabem, hodnotila 326 pacientů s RA, kteří netolerovali MTX nebo u kterých nebylo vhodné pokračovat v léčbě MTX (včetně pacientů, kteří na léčbu MTX reagovali nedostatečně). Pacienti v rameni s tocilizumabem dostávali intravenózní infuzi tocilizumabu (8 mg/kg) každé 4 týdny a subkutánní injekci placeba každé 2 týdny. Pacienti v rameni s adalimumabem dostávali subkutánní injekci adalimumabu (40 mg) každé dva týdny a intravenózní infuzi placeba každé 4 týdny. Statisticky významný́ superiorní účinek léčby byl pozorovaný́ ve prospěch tocilizumabu oproti adalimumabu, pokud jde o kontrolu aktivity onemocnění od počátku léčby do 24. týdne léčby u primárního cílového parametru změny DAS28 a u všech sekundárních cílových parametrů (tabulka 7). Tabulka 7: Výsledky účinnosti ze studie VI (WA19924) ADA + Placebo (i.v.) TCZ + Placebo (s.c.) n=162 n=163 Primární cílový parametr – průměrná změna od výchozích hodnot ve 24. týdnu DAS28 (upravený průměr) -1,8 -3,3 Rozdíl upraveného průměru (95% CI) -1,5 (-1,8, -1,1) Sekundární cílové parametry - procento respondérů ve 24. týdnu (b) DAS28 < 2,6, n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) 59

p-hodnota(a)

< 0,0001 < 0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) < 0,0001 ACR20 odpověď, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038 ACR50 odpověď, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002 ACR70 odpověď, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 a p-hodnota je upravena podle lokality a trvání RA u všech cílových parametrů a dále pro výchozí hodnoty u všech spojitých cílových parametrů b Označení non-responder se používá pro chybějící údaje. Multiplicita kontrolována s použitím metody dle Bonferroni-Holma i.v. - intravenózní s.c. - subkutánní ADA - adalimumab TCZ - tocilizumab

Celkový́ klinický profil nežádoucích příhod byl mezi tocilizumabem i adalimumabem obdobný́ . Poměr pacientů se závažnými nežádoucími příhodami byl rovnoměrný́ mezi oběma léčebnými skupinami (tocilizumab 11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). Nežádoucí účinky v rameni s tocilizumabem odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu tocilizumabu a nežádoucí účinky byly hlášeny s podobnou četností ve srovnání s tabulkou 1. Vyšší incidence infekcí a infestací byla hlášena v rameni s tocilizumabem (48 % vs. 42 %), a to bez rozdílu v incidenci závažných infekcí (3,1 %). Obě studijní léčby vedly ke stejnému vzorci změn laboratorních bezpečnostních parametrů (snížení počtu neutrofilů a trombocytů, zvýšení ALT, AST a lipidů), rozsah těchto změn a četnost zaznamenaných abnormalit však byly vyšší u tocilizumabu ve srovnání s adalimumabem. U 4 (2,5 %) pacientů v rameni s tocilizumabem a 2 (1,2 26 %) pacientů v rameni s adalimumabem se objevil pokles počtu neutrofilů CTC stupně 3 nebo 4. U (6,8 %) pacientů v rameni s tocilizumabem a 5 (3,1 %) pacientů v rameni s adalimumabem se objevilo zvýšení ALT CTC stupně 2 nebo vyšší. Průměrné zvýšen. LDL od výchoz.ch hodnot bylo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacientů v rameni s tocilizumabem a 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacientů v rameni s adalimumabem. Bezpečnost pozorovaná v rameni s tocilizumabem byla obdobná jako známý bezpečnostní profil tocilizumabu a nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky (viz tabulka 1). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika tocilizumabu je charakterizována nelineární eliminací, která je kombinací lineární clearance a eliminace podle Michaelise a Mentenové. Nelineární část eliminace vede ke zvýšení expozice, které je větší než úměrné dávce. Farmakokinetické parametry přípravku tocilizumabu se v čase nemění. Vzhledem k závislosti celkové clearance na sérových koncentracích je i poločas tocilizumabu závislý́ na koncentraci a kolísá podle sérové koncentrace. Dosavadní populační farmakokinetické analýzy jakékoliv populace pacientů neprokázaly žádný́ vztah mezi zdánlivou clearance a přítomností protilátek proti lékům. Intravenózní podání Pacienti s RA Farmakokinetika tocilizumabu byla určena za pomoci populace farmakokinetických analýz databází složených z 3 552 pacientů s RA léčených podáním hodinové infuze 4 nebo 8 mg/kg tocilizumabu každé 4 týdny po dobu 24 týdnů nebo podáním 162 mg tocilizumabu subkutánně buď jednou týdně, nebo každý́ druhý týden po dobu 24 týdnů. Následující parametry (předpokládaný́ průměr ± SD, standardní odchylka) se odhadly pro dávku 8 mg/kg tocilizumabu podávanou jednou za 4 týdny: plochy pod křivkou plasmatických koncentrací (AUC) v ustáleném stavu=38 000±13 000 h × μg/ml, minimální koncentrace (Cmin)=15,9±13,1 μg/ml a maximální koncentrace (Cmax)=182±50,4 μg/ml a kumulační poměry pro AUC a Cmax byly malé, 1,32 resp. 1,09. Akumulační poměr byl vyšší u Cmin (2,49), což bylo očekáváno na základě přispění nelineární clearance při nižších koncentracích. Ustálený stav po prvním podání byl dosažen po 8 týdnech u AUC a po 20 týdnech u Cmin. AUC, Cmin a Cmax tocilizumabu vzrůstalo se stoupající tělesnou hmotností. Při tělesné hmotnosti ≥ 100 kg byl předpovídaný́ průměr (±SD) AUC tocilizumabu v ustáleném stavu 50 000±16 800 μg × h/ml, Cmin tocilizumabu 24,4±17,5 μg/ml a Cmax tocilizumabu 226±50,3 μg/ml, což jsou vyšší hodnoty, než hodnoty při průměrné expozici u souboru 60

pacientů (tj. všechny tělesné hmotnosti) uvedené výše. Křivka odpovědi na dávku se u tocilizumabu při vyšších expozicích zplošťuje, což vede k nižšímu nárůstu účinnosti pro každé další navýšení koncentrace, takže u pacientů léčených tocilizumabem v dávce > 800 mg nedochází již k žádnému smysluplnému zvýšení účinnosti. Proto nejsou dávky přesahující 800 mg/infuzi doporučovány (viz bod 4.2). Distribuce U pacientů s RA byl centrální distribuční objem 3,72 l a periferní distribuční objem 3,35 l, což vedlo k distribučnímu objemu 7,07 l v ustáleném stavu. Eliminace Po intravenózním podání prochází tocilizumab bifázickou eliminací z cirkulace. Celková clearance tocilizumabu byla závislá na koncentraci a je součtem lineární a nelineární clearance. Lineární clearance byla odhadnuta jako parametr v populaci farmakokinetických analýz a byla 9,5 ml/h. Na koncentraci závislá nelineární clearance hraje hlavní roli ve snižování koncentrací tocilizumabu. Jakmile je cesta nelineární clearance jednou saturována při vyšších koncentracích tocilizumabu, je clearance určována hlavně lineární clearancí. Poločas (t1/2) tocilizumabu u pacientů s RA je závislý́ na koncentraci. V ustáleném stavu po podání dávky 8 mg/kg každé 4 týdny efektivní t1/2 klesá s poklesem koncentrace během dávkovacího intervalu od 18 do 6 dní. Linearita Farmakokinetické parametry tocilizumabu se postupem času nezměnily. Při dávkách 4 a 8 mg/kg podávaných jednou za 4 týdny bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné zvýšení hodnoty AUC a Cmin. Hodnota Cmax se zvyšovala úměrně dávce. V ustáleném stavu byla při dávce 8 mg/kg předpokládaná hodnota AUC 3,2 x a hodnota Cmin 30 x vyšší než při dávce 4 mg/kg. Subkutánní podání Pacienti s RA Farmakokinetika tocilizumabu byla určena za pomoci farmakokinetické analýzy populace v databázi složené z 3 552 pacientů s RA léčených podáním 162 mg subkutánně každý́ týden, 162 mg subkutánně každý́ druhý týden a 4 nebo 8 mg/kg intravenózně každé 4 týdny po dobu 24 týdnů. Farmakokinetické parametry tocilizumabu byly s časem neměnné. U dávky 162 mg podané každý́ týden byl předpokládáný průměr (±SD) AUC v ustáleném stavu za 1. týden 7 970±3 432 h × μg/ml, Cmin tocilizumabu 43,0±19,8 μg/ml a Cmax tocilizumabu 49,8±21,0 μg/ml. Akumulační poměry byly pro AUC 6,32, Cmin 6,30 a Cmax 5,27. Ustálený stav byl dosažen po 12 týdnech u AUC, Cmin a Cmax. U dávky 162 mg podané každý́ druhý týden byl předpokládáný průměr (±SD) AUC v ustáleném stavu za 2. týden 3 430±2 660 h × μg/ml, Cmin tocilizumabu 5,7±6,8 μg/ml a Cmax tocilizumabu 13,2±8,8 μg/ml. Akumulační poměry byly pro AUC 2,67, Cmin 6,02 a Cmax 2,12. Ustálený stav byl dosažen po 12 týdnech u AUC, Cmin a po 10 týdnech u Cmax. Absorpce Po subkutánním podání u pacientů s RA byla doba k dosažení vrcholové koncentrace tocilizumabu v séru tmax 2,8 dne. Biodostupnost subkutánní formy byla 79 %. Eliminace U subkutánního podání je na koncentraci závislý zdánlivý poločas (t1/2) až 13 dnů při podání 162 mg každý́ týden a 5 dnů při podání 162 mg každý́ druhý týden pacientům s RA v ustáleném stavu. Subkutánní podání Pacienti se sJIA Farmakokinetika tocilizumabu u pacientů se sJIA byla charakterizována populační farmakokinetickou analýzou, která zahrnovala 140 pacientů léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé 61

2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 12 mg/kg podanou intravenózně každé 2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každý́ týden (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každých 10 dnů nebo každé 2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg). Jsou k dispozici omezené údaje o expozicích po subkutánním podání tocilizumabu pacientům se sJIA mladším než 2 roky s tělesnou hmotností < 10 kg. Pro subkutánní podání tocilizumabu musí mít pacienti se sJIA tělesnou hmotnost alespoň 10 kg (viz bod 4.2). Tabulka 8: Predikované průměrné hodnoty ± SD pro farmakokinetické parametry v ustáleném stavu po subkutánním podání pacientům se sJIA PK parametr tocilizumabu 162 mg každý týden ≥ 30 kg Cmax (µg/ml) 99,8±46,2 Cmin (µg/ml) 79,2±35,6 Cprůměr (µg/ml) 91,3±40,4 Koeficient kumulace Cmax 3,66 Koeficient kumulace Cmin 4,39 Koeficient kumulace Cprůměr nebo AUCτ* 4,28 *τ = 1 týden, resp. 2 týdny u dvou subkutánních režimů

162 mg každé 2 týdny < 30 kg 134±58,6 65,9±31,3 101±43,2 1,88 3,21 2,27

Po subkutánním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 v režimu 162 mg každý́ týden i každé 2 týdny. Absorpce Po subkutánním podání byl u pacientů se sJIA absorpční poločas přibližně 2 dny a biologická dostupnost subkutánní lékové formy byla u pacientů se sJIA 95 %. Distribuce Centrální distribuční objem u pediatrických pacientů se sJIA byl 1,87 l, periferní distribuční objem byl 2,14 l; distribuční objem v ustáleném stavu tak činil 4,01 l. Eliminace Celková clearance tocilizumabu byla závislá na koncentraci a je součtem lineární a nelineární clearance. Lineární clearance byla stanovena odhadem jako parametr v populační farmakokinetické analýze jako 5,7 ml/hod u pediatrických pacientů se systémovou juvenilní idiopatickou artritidou. Účinný́ t1/2 po subkutánním podání tocilizumabu pacientům se sJIA je do 14 dnů v režimu 162 mg každý́ týden i každé 2 týdny během intervalu podávání v ustáleném stavu. Subkutánní podání Pacienti s pJIA Farmakokinetika tocilizumabu u pacientů s pJIA byla charakterizována populační farmakokinetickou analýzou, která zahrnovala 237 pacientů léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé 4 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 10 mg/kg podanou intravenózně každé 4 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každé 2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg) nebo 162 mg podanou subkutánně každé 3 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg). Tabulka 9: Predikované průměrné hodnoty ± SD pro farmakokinetické parametry v ustáleném stavu po subkutánním podání pacientům s pJIA PK parametr tocilizumabu Cmax (µg/ml) Cmin (µg/ml) Cprůměr (µg/ml) Koeficient kumulace Cmax Koeficient kumulace Cmin

162 mg každé 2 týdny ≥ 30 kg 162 mg každé 3 týdny < 30 kg 29,4±13,5 75,5±24,1 11,8±7,08 18,4±12,9 21,7±10,4 45,5±19,8 1,72 1,32 3,58 2,08 62

Koeficient kumulace Cprůměr nebo AUCτ * 2,04 *τ = 4 týdny u intravenózních režimů a 2 týdny, resp. 3 týdny u subkutánních režimů

1,46

Po intravenózním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 pro dávku 10 mg/kg (tělesná hmotnost < 30 kg) a do týdne 16 pro dávku 8 mg/kg (tělesná hmotnost ≥ 30 kg). Po subkutánním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 v režimu 162 mg každé 2 týdny i každé 3 týdny. Absorpce Po subkutánním podání byl u pacientů s pJIA absorpční poločas přibližně 2 dny a biologická dostupnost subkutánní lékové formy byla u pacientů s pJIA 96 %. Distribuce Centrální distribuční objem u pediatrických pacientů s pJIA byl 1,97 l, periferní distribuční objem byl 2,03 l; distribuční objem v ustáleném stavu tak činil 4,0 l. Eliminace Populační farmakokinetická analýza pacientů s pJIA prokázala vliv tělesného rozměru na lineární clearance, a proto má být zváženo dávkování na základě tělesné hmotnosti (viz tabulka 9). Účinný́ t1/2 po subkutánním podání tocilizumabu pacientům s pJIA je do 10 dnů u pacientů < 30 kg (162 mg subkutánně každé 3 týdny) a do 7 dnů u pacientů ≥ 30 kg (162 mg subkutánně každé 2 týdny) během intervalu podávání v ustáleném stavu. Tocilizumab prochází po intravenózním podání dvoufázovou eliminací z cirkulace. Celková clearance tocilizumabu byla závislá na koncentraci a je součtem lineární a nelineární clearance. Lineární clearance byla stanovena odhadem jako parametr v populační farmakokinetické analýze a byla 6,25 ml/hod. Při nízkých koncentracích tocilizumabu hraje důležitou roli nelineární clearance závislá na koncentraci. Po saturování nelineárního eliminačního mechanismu při vyšších koncentracích je pro eliminaci rozhodující především lineární clearance. Subkutánní podání Pacienti s GCA PK tocilizumabu u pacientů s GCA byla stanovena pomocí populačního PK modelu na základě souboru dat pro analýzu od 149 pacientů s GCA léčených 162 mg podanými subkutánně jednou týdně nebo 162 mg podanými subkutánně každé dva týdny. Model měl stejnou strukturu jako předchozí populační PK model vycházející z dat pro pacienty s RA (viz tabulka 10). Tabulka 10: Predikované průměrné hodnoty ± SD pro PK parametry v ustáleném stavu po subkutánním podání pacientům s GCA Subkutánní podání PK parametr tocilizumabu 162 mg každé 2 týdny 162 mg jedenkrát týdně Cmax (µg/ml) 19,3±12,8 73±30,4 Cmin (µg/ml) 11,1±10,3 68,1±29,5 Cprůměr (µg/ml) 16,2±11,8 71,3±30,1 Koeficient kumulace Cmax 2,18 8,88 Koeficient kumulace Cmin 5,61 9,59 Koeficient kumulace Cprůměr nebo AUCτ * 2,81 10,91 *τ = 1 týden, resp. 2 týdny u dvou subkutánních režimů

Profil v ustáleném stavu po podání tocilizumabu jednou týdně byl téměř plochý s minimálním kolísáním mezi minimálními a maximálními hodnotami na rozdíl od značného kolísání po podání tocilizumabu každé dva týdny. K dosažení přibližně 90 % ustáleného stavu (AUCτ) došlo v týdnu 14 u skupiny s podáváním každé dva týdny a do týdne 17 u podávání jednou týdně. Na základě stávající charakterizace PK byly v této populaci zjištěny mírně vyšší (o 50 %) koncentrace v ustáleném stavu tocilizumabu ve vztahu k průměrným koncentracím ve velkém souboru dat 63

z populace s RA. Příčiny těchto rozdílů nejsou známy. PK rozdíly nejsou provázeny významnými rozdíly v PD parametrech, a klinická relevance tak není známa. Vyšší expozice byla pozorována u pacientů s GCA s nižší tělesnou hmotností. V dávkovacím režimu 162 mg jednou týdně byl Cprůměr v ustáleném stavu o 51 % vyšší u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 60 kg v porovnání s pacienty s tělesnou hmotností v rozmezí mezi 60 až 100 kg. V dávkovacím režimu 162 mg každé dva týdny byl Cprůměr v ustáleném stavu o 129 % vyšší u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 60 kg v porovnání s pacienty s tělesnou hmotností v rozmezí mezi 60 až 100 kg. Existují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg (n=7). Absorpce Poločas absorpce t1/2 po subkutánním podání pacientům s GCA byl přibližně 4 dny. Biologická dostupnost subkutánní formy byla 0,8. Hodnoty mediánu Tmax byly 3 dny po podání tocilizumabu jednou týdně a 4,5 dne po podání tocilizumabu každé dva týdny. Distribuce Centrální distribuční objem u pacientů s GCA byl 4,09 l, periferní distribuční objem byl 3,37 l; distribuční objem v ustáleném stavu tak činil 7,46 l. Eliminace Celková clearance tocilizumabu závisela na dávce a představuje součet lineární clearance a nelineární clearance. Lineární clearance byla stanovena odhadem jako parametr v populační farmakokinetické analýze jako 6,7 ml/h u pacientů s GCA. Efektivní poločas t1/2 tocilizumabu u pacientů s GCA v ustáleném stavu kolísal mezi 18,3 a 18,9 dne pro režim 162 mg jednou týdně a mezi 4,2 a 7,9 dne pro režim 162 mg každé dva týdny. Při vysokých sérových koncentracích, kdy celkové clearance tocilizumabu dominuje lineární clearance, činil efektivní t1/2 odvozený od odhadovaných populačních parametrů přibližně 32 dny. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin Žádné formální studie účinků poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku tocilizumabu nebyly provedeny. Většina pacientů s RA a GCA v populačních farmakokinetických analýzách měla normální renální funkce nebo lehkou poruchu funkce ledvin. Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu založená na Cockcroft-Gault < 80 ml/min a ≥ 50 ml/min) neovlivňovalo farmakokinetiku tocilizumabu. Přibližně jedna třetina pacientů ve studii GCA měla středně těžkou poruchu funkce ledvin ve výchozím stavu (odhadovaná clearance kreatininu 30–59 ml/min). U těchto pacientů nebyl zjištěn žádný́ vliv na expozici tocilizumabu. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována žádná úprava dávkování. Porucha funkce jater Žádné formální studie účinků poruchy funkce jater na farmakokinetiku tocilizumabu nebyly provedeny. Věk, pohlaví a etnikum Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s RA a GCA prokázaly, že věk, pohlaví ani etnikum neovlivňují farmakokinetiku tocilizumabu. Výsledky PK populačních analýz u pacientů se sJIA a s pJIA potvrdily, že tělesná hmotnost je jedinou kovariancí, která má značný́ dopad na farmakokinetiku tocilizumabu včetně eliminace a absorpce, proto má být zváženo dávkování na základě tělesné hmotnosti (viz tabulky 8 a 9).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinicky údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity nebyly provedeny, neboť se předpokládá, že monoklonální protilátky IgG1 nemají vlastní kancerogenní potenciál. Dostupná preklinická data ukazují efekt IL-6 na maligní progresi a rezistenci k apoptóze u různých typů nádorů. Tyto údaje nepoukazují na významné riziko vzniku a progrese nádorového onemocnění při léčbě tocilizumabem. Při chronické depleci IL-6 v 6měsíčních studiích chronické toxicity nebyly u makaků ani u myší s deficitem IL-6 nebyly pozorovány proliferační léze. Dostupná preklinická data nenaznačují účinky na fertilitu při používání tocilizumabu. Účinky na endokrinní aktivitu a reprodukční orgány nebyly ve studiích chronické toxicity u makaků pozorovány a reprodukční schopnosti nebyly u IL-6 deficitních myší porušeny. Podávání tocilizumabu makakům v časné gestaci nemělo ani přímý́ ani nepřímý́ škodlivý́ efekt na březost ani embryo-fetální vývoj. Při vysoké systémové expozici (> 100násobek lidské expozice) ve skupině s dávkami 50 mg/kg bylo pozorováno mírné zvýšení potratů /embryo-fetálních úmrtí v porovnání s placebem nebo skupinou s nízkými dávkami. Nicméně se nezdá, že by IL-6 byl kritický cytokin pro fetální růst nebo imunologickou kontrolu materiálního/fetálního vzájemného stavu a vztah těchto nálezů k tocilizumabu nemůže tak být vyloučen. Léčba myšími analogy nevyvolala toxicitu u mladých myší. Zejména nedošlo k žádné poruše skeletálního růstu, imunitních funkcí ani pohlavní zralosti. Neklinický bezpečnostní profil tocilizumabu u makaků nenaznačuje rozdíl mezi intravenózní a subkutánní cestou podání. 6

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek arginin histidin kyselina mléčná chlorid sodný polysorbát 80 (E 433) kyselina chlorovodíková (E 507) a/nebo hydroxid sodný (E 524) (pro úpravu pH) voda pro injekci 6.2 Inkompatibility Vzhledem k tomu, že studie kompatibility nejsou k dispozici, tak nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněné stříkačky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Předplněné injekční stříkačky můžou být jednorázově uchovávány při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu až 14 dnů. Předplněné injekční stříkačky musí být chráněny před světlem a zlikvidovány, pokud nejsou použity do 14 dnů při pokojové teplotě (do 30 °C) nebo do původní doby použitelnosti, podle toho, co nastane dříve. Datum a čas vyjmutí balení z chladničky musí být zaznamenány na krabičce. Pokud injekční stříkačka zůstane mimo chladničku déle než 14 dní, zlikvidujte ji. K ohřátí předplněné injekční stříkačky nepoužívejte vnější zdroje tepla, jako je horká voda. 6.5 Druh obalu a obsah balení 0,9 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy 1) s nasazenou tenkostěnnou jehlou z nerezové oceli o velikosti 27G ½ s bezlatexovým krytem, se zátkou (brombutylová pryž), s pevným štítem a zarážkou pístu. Velikosti balení po 1, 4 a 12 předplněných injekčních stříkačkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Přípravek Tyenne je dodáván v předplněné injekční stříkačce na jedno použití s ochrannou pojistkou jehly s rozšířenými nástavci na prsty. Po vyjmutí předplněné stříkačky z chladničky má být předplněná injekční stříkačka vytemperována na pokojovou teplotu, je nutno vyčkat 30 minut před podáním injekce. S předplněnou injekční stříkačkou se nesmí třepat. Po odstranění víčka injekce musí být injekce podána ihned, aby se zabránilo vysychání léčivého přípravku a zablokování jehly. Pokud předplněná injekční stříkačka není po odstranění víčka použita ihned, musí se zlikvidovat (vyhodit) do nádoby na ostré předměty a musí být použita nová předplněná injekční stříkačka. Pokud po vpíchnutí jehly nemůžete stlačit píst, musíte tuto injekční stříkačku vyhodit do nádoby na ostré předměty a použít novou předplněnou injekční stříkačku. Nepoužívejte v případě, že je léčivý přípravek zakalený nebo obsahuje částice, pokud je jakkoli odlišně zbarvený kromě bezbarvé až slabě nažloutlé barvy nebo pokud se jakákoli část předplněné injekční stříkačky zdá být poškozená. Úplný́ návod na podání přípravku Tyenne v předplněné injekční stříkačce je uveden v příbalové informaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d.Hoehe Německo 8

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1754/007 EU/1/23/1754/008 EU/1/23/1754/009 66

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2023 Datum posledního prodloužení registrace: 10 DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tyenne 162 mg injekční roztok v předplněném peru 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno předplněné pero obsahuje 162 mg tocilizumabu v 0,9 ml. Tocilizumab je rekombinantní humanizovaná, anti-humánní monoklonální protilátka, podtřída imunoglobulinu G1 (IgG1). Pomocná látka se známým účinkem Jedno předplněné pero 162 mg/0,9 ml obsahuje 0,18 mg (0,2 mg/ml) polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněném peru (injekce) Čirý a bezbarvý až nažloutlý roztok s pH 5,7–6,3 a osmolalitou 260–320 mosmol/kg. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Revmatoidní artritida (RA) Přípravek Tyenne je v kombinaci s methotrexátem (MTX) indikován k léčbě:

závažné, aktivní a progredující RA u dospělých pacientů, kteří v minulosti nebyli léčeni methotrexátem. středně těžké až těžké aktivní RA u dospělých pacientů, kteří buď dostatečně neodpovídali nebo netolerovali léčbu jedním nebo více tradičními DMARD (disease modifying anti-rheumatic drugs) nebo antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF).

U těchto pacientů, může být přípravek Tyenne podáván v monoterapii v případě intolerance na MTX, nebo v případech, kdy není vhodné pokračovat v léčbě MTX. Je prokázáno, že je-li tocilizumab podáván v kombinaci s MTX, tak snižuje rychlost progrese poškození kloubů měřitelné RTG a zlepšuje fyzické funkce. Systémová juvenilní idiopatická artritida (sJIA) Přípravek Tyenne je indikován k léčbě aktivní sJIA u pacientů ve věku 12 let a starších, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) a systémové kortikoidy. Přípravek Tyenne může být podáván v MTX (v případě intolerance MTX nebo v případech, kdy není léčba MTX vhodná) nebo v kombinaci s MTX.

Juvenilní idiopatická polyartritida (pJIA) Přípravek Tyenne je v kombinaci s MTX indikován k léčbě pJIA (s pozitivním nebo negativním revmatoidním faktorem a rozšířenou oligoartritidou) u pacientů ve věku 12 let a starších, kteří nevhodně odpovídali na léčbu MTX. Přípravek Tyenne může být podáván v monoterapii v případě intolerance MTX nebo v případech, kdy není vhodné pokračovat v léčbě MTX. Obrovskobuněčná arteritida (GCA) Přípravek Tyenne je indikován k léčbě GCA u dospělých pacientů. 4.2 Dávkování a způsob podání Tocilizumab v subkutánní lékové formě se podává jednorázovým předplněným perem. Léčba musí být zahájena zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi v diagnóze a léčbě RA, sJIA, pJIA a/nebo GCA. Předplněné pero nesmí být použito k léčbě pediatrických pacientů ve věku < 12 let, protože existuje potenciální riziko intramuskulární injekce kvůli tenčí vrstvě podkožní tkáně. První injekci je třeba podat pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického pracovníka. Pacient nebo rodič/opatrovník může sám injekčně podávat tento léčivý přípravek pouze tehdy, pokud lékař rozhodne, že je to vhodné a pacient nebo rodič/opatrovník souhlasí s lékařským sledováním podle potřeby a je vyškolen ve správné technice podávání injekce. Pacienti, kteří přecházejí z intravenózní léčby tocilizumabem na subkutánní podání, si musejí podat první subkutánní dávku v době další plánované intravenózní dávky pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického pracovníka. Všichni pacienti léčení přípravkem Tyenne musí obdržet kartu pacienta. Je potřeba posoudit vhodnost pacienta nebo jeho rodiče/opatrovníka pro domácí subkutánní aplikaci a je potřeba poučit tyto pacienty nebo jejich rodiče/opatrovníky, aby před podáním další dávky informovali zdravotnického pracovníka, pokud se u nich objeví příznaky alergické reakce. Pacienti mají vyhledat okamžitou lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví příznaky závažné alergické reakce (viz bod 4.4). Dávkování Pacienti s RA Doporučená dávka je 162 mg podávaná subkutánně, jedenkrát týdně. Jsou dostupné omezené informace tykající se přechodu pacientů z intravenózní lékové formy tocilizumabu na subkutánní lékovou formu s pevně stanovenou dávkou přípravku. Má být dodržován dávkovací interval jedenkrát týdně. Pacienti, kteří přecházejí z intravenózní na subkutánní lékovou formu, mají být pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického pracovníka při prvním podání subkutánní dávky, která nahrazuje příští plánovanou intravenózní dávku. Pacienti s GCA Doporučená dávka je 162 mg podaná subkutánně, jedenkrát týdně v kombinaci s postupným vysazováním glukokortikoidů. Po vysazení glukokortikoidů lze tento léčivý přípravek použít v monoterapii. Tocilizumab nemá být používán v monoterapii k léčbě akutního relapsu (viz 4.4). Vzhledem k chronické povaze GCA se léčba delší než 52 týdnů musí řídit aktivitou onemocnění, uvážením lékaře a rozhodnutím pacienta.

Pacienti s RA a GCA Úpravy dávkování z důvodu laboratorních odchylek (viz bod 4.4).

Odchylky hodnot jaterních enzymů

Laboratorní hodnota Opatření > 1 až 3násobek Upravte dávku souběžně podávaného DMARD (RA) nebo imunomodulačních horní hranice přípravků (GCA), pokud je to vhodné. normálních hodnot (ULN) Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí snižte četnost podávání tocilizumabu na 1x každý druhý týden nebo přerušte léčbu, dokud nedojde k normalizaci hodnot alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST).

> 3 až 5násobek ULN

Léčbu znovu zahajte podáním injekcí jednou týdně nebo každý druhý týden, pokud je to klinicky vhodné. Přerušte léčbu, dokud nebude hodnota < 3násobek ULN a poté postupujte dle výše uvedeného doporučení pro hodnoty v rozmezí > 1 až 3násobek ULN.

> 5násobek ULN

Při přetrvávajících vzestupech na > 3násobek ULN (potvrzené opakovaným vyšetřením, viz bod 4.4) ukončete léčbu. Ukončete léčbu.

Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)

U pacientů, kteří nebyli v minulosti léčeni tocilizumabem, není doporučováno zahajovat léčbu při ANC pod 2 x 109/l. Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 109/l) ANC > > 1 Udržujte dávku. ANC 0,5 –1 Přerušte podávání tocilizumabu.

ANC < 0,5

Je-li ANC zvýšeno nad > 1 x 109/l, znovu zahajte léčbu podáváním jednou každý druhý týden a poté zvyšte na dávkování 1x týdně, je-li to klinicky vhodné Ukončete léčbu.

Nízký počet trombocytů

Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 103/μl) 50–100 Přerušte podávání tocilizumabu.

< 50

Je-li počet trombocytů nad > 100 x 103/μl, znovu zahajte léčbu podáváním jednou každý druhý týden a poté zvyšte na dávkování 1x týdně, je-li to klinicky vhodné Ukončete léčbu

Pacienti s RA a GCA Vynechání dávky Pokud si pacient zapomene podat subkutánní injekci tocilizumabu během 7 dnů po plánované dávce, má být poučen, aby si chybějící dávku podal v následující plánovaný́ den. Pokud si pacient zapomene podat subkutánní injekci tocilizumabu během 7 dnů po plánované dávce podávané jedenkrát každý́ druhý týden, má být poučen, aby si chybějící dávku podal okamžitě a další dávku v příští plánovaný́ den.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U pacientů starších 65 let není vyžadována úprava dávkování. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo podávání tocilizumabu studováno (viz bod 5.2). U těchto pacientů musí být renální funkce pečlivě monitorovány. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebylo podávání tocilizumabu studováno, proto nemůže být doporučeno dávkování. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost tocilizumabu k subkutánnímu podání u dětí mladších 1 roku nebyly stanoveny. Neexistují dostupné údaje. Změna dávky musí vycházet pouze z konzistentní změny pacientovy tělesné hmotnosti v průběhu času. Přípravek Tyenne lze podávat v monoterapii nebo v kombinaci s MTX. Pacienti se sJIA Doporučené dávkování u pacientů starších 12 let je subkutánně podaná dávka 162 mg jednou týdně u pacientů s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg nebo subkutánně podaná dávka 162 mg jednou za 2 týdny u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg. Předplněné pero není určeno k léčbě pediatrických pacientů mladších 12 let. Pro subkutánní podání tocilizumabu musí mít pacienti tělesnou hmotnost alespoň 10 kg. Pacienti s pJIA Doporučené dávkování u pacientů starších 12 let je subkutánně podaná dávka 162 mg jednou za 2 týdny u pacientů s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg nebo subkutánně podaná dávka 162 mg jednou za 3 týdny u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg. Předplněné pero není určeno k léčbě pediatrických pacientů mladších 12 let. Pacienti se sJIA a pJIA Úpravy dávky z důvodu laboratorních odchylek Je-li třeba, má se dávka souběžně podávaného MTX a/nebo jiných léčivých přípravků upravit nebo se má ukončit jejich podávání a přerušit podávání tocilizumabu, dokud nebude posouzen klinický stav. Vzhledem k tomu, že existuje mnoho komorbidit, které mohou u sJIA nebo pJIA ovlivňovat laboratorní hodnoty, musí rozhodnutí ukončit léčbu tocilizumabem z důvodu laboratorní odchylky vycházet z lékařského posouzení jednotlivého pacienta.

Odchylky hodnot jaterních enzymů

Laboratorní hodnota Opatření > 1 až 3násobek Upravte dávku souběžně podávaného MTX, je-li to vhodné. ULN Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí přerušte léčbu tocilizumabem, dokud nedojde k normalizaci ALT/AST. > 3 až 5násobek Upravte dávku souběžně podávaného MTX, je-li to vhodné. ULN Přerušte podávání tocilizumabu, dokud nebude hodnota < 3násobek ULN a poté postupujte dle výše uvedeného doporučení pro hodnoty v rozmezí > 1 až 3násobek ULN. 71

> 5násobek ULN

Ukončete léčbu tocilizumabem Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA nebo pJIA přerušit léčbu z důvodů laboratorních odchylek musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta.

Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)

Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 109/l) ANC > 1 Udržujte dávku. ANC 0,5–1 Přerušte podávání tocilizumabu. ANC < 0,5

Je-li ANC zvýšeno nad > 1 x 109/l, znovu zahajte léčbu. Ukončete léčbu tocilizumabem. Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA nebo pJIA přerušit léčbu z důvodů laboratorních odchylek musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta.

Nízký počet trombocytů

Laboratorní hodnota Opatření (buňky x 103/μl) 50–100 Upravte dávku souběžně podávaného MTX, je-li to vhodné. Přerušte podávání tocilizumabu. Je-li počet trombocytů nad > 100 x 103/μl, znovu zahajte léčbu. < 50

Ukončete léčbu tocilizumabem. Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA nebo pJIA přerušit léčbu z důvodů laboratorních odchylek musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta.

Snížení četnosti podávání tocilizumabu z důvodů laboratorních odchylek nebylo studováno u pacientů se sJIA nebo pJIA. Bezpečnost a účinnost subkutánní lékové formy tocilizumabu u dětí s jinými onemocněními než sJIA nebo pJIA nebyly stanoveny. Dle dostupných údajů u intravenózního podání je pozorováno klinické zlepšení během 12 týdnů od zahájení léčby tocilizumabem. U pacientů, u kterých nedojde v tomto období ke zlepšení, je třeba pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit. Vynechaná dávka Vynechá-li pacient se sJIA subkutánní injekci tocilizumabu podávanou jednou týdně a uplyne již 7 dnů od plánovaného termínu dávky, má být poučen, že si má vynechanou dávku aplikovat v dalším plánovaném termínu. Vynechá-li pacient subkutánní injekci tocilizumabu podávanou ve dvoutýdenních intervalech a uplyne 7 dnů od plánovaného termínu dávky, má být poučen, že si má vynechanou dávku aplikovat okamžitě a další dávku v dalším plánovaném termínu. Pokud pacient s pJIA vynechá subkutánní injekci tocilizumabu a neuplyne více než 7 dnů od plánovaného termínu podání dávky, musí si vynechanou dávku aplikovat okamžitě, jakmile si vzpomene a příští dávku si aplikovat v pravidelném plánovaném čase. Pokud pacient vynechá

subkutánní injekci tocilizumabu a uplyne více než 7 dnů od plánovaného termínu podání dávky nebo si není jistý, kdy si injekci aplikovat, má zavolat lékaři nebo lékárníkovi. Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen k subkutánnímu podání. Po náležitém proškolení v technice podání injekce si pacienti mohou sami aplikovat přípravek Tyenne, pokud jejich lékař rozhodne, že je to vhodné. Celkový́ obsah (0,9 ml) předplněného pera má být podán jako subkutánní injekce. Doporučená místa vpichu injekce (oblast břicha s výjimkou oblasti 5 cm kolem pupku, stehno a horní část paže) se mají střídat a injekce nesmí nikdy být podána do mateřských znamének, jizev nebo do míst, kde je kůže citlivá, kde jsou modřiny, kůže je začervenalá, ztvrdlá nebo porušená. S předplněnou injekční stříkačkou se nemá třepat. Podrobné informace o podání přípravku Tyenne v předplněném peru jsou uvedeny v příbalové informaci, viz bod 6.6. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku/ nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Subkutánní forma přípravku Tyenne není určena k intravenóznímu podání. Subkutánní forma přípravku s obsahem tocilizumabu není určena k podání dětem se sJIA s tělesnou hmotností nižší než 10 kg. Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Všechny indikace Infekce U pacientů léčených imunosupresivy včetně tocilizumabu byly hlášeny závažné a někdy i fatální infekce (viz bod 4.8). Léčba nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí (viz bod 4.3). Jestliže se u pacienta rozvine závažná infekce, musí být léčba tocilizumabem přerušena do doby, než je infekce pod kontrolou (viz bod 4.8). Zdravotničtí pracovníci mají být opatrní, jestliže zvažují použití tohoto léčivého přípravku u pacientů, kteří mají v anamnéze rekurentní, chronické infekce nebo základní onemocnění (jako je například divertikulitida, diabetes a intersticiální plicní onemocnění), které mají predispozici k infekcím. U pacientů podstupujících léčbu imunosupresivy se doporučuje dbát pozornosti kvůli časné detekci závažných infekcí, protože známky a příznaky akutního zánětu mohou být zastřeny a může být potlačená akutní fáze zánětlivé reakce. U pacientů s potencionální infekcí je třeba vzít v úvahu vliv tocilizumabu na C-reaktivní protein (CRP), neutrofily a známky a příznaky infekce. Pacienti (což zahrnuje mladší děti se sJIA nebo pJIA, které mohou být méně schopné popsat své příznaky) a rodiče/opatrovníci pacientů se sJIA nebo pJIA, mají být poučeni, aby neprodleně kontaktovali svého lékaře, jakmile se objeví jakékoliv známky naznačující infekci, aby mohlo být zajištěno rychlé zhodnocení stavu a vhodná terapie. Tuberkulóza Stejně jako je doporučeno u jiné biologické léčby, mají být všichni pacienti před zahájením léčby přípravkem Tyenne vyšetřeni pro možnost latentní tuberkulózní (TBC) infekce. Pacienti s latentní formou tuberkulózy (TBC) musí být před zahájením léčby léčeni standardní antimykobakteriální 73

terapií. Lékaře je třeba upozornit na riziko falešně negativních výsledků kožních testů na tuberkulózu a interferon gama TBC krevních testů, zvláště u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají oslabenou imunitu. Pacienti a rodiče/opatrovníci pacientů se sJIA nebo pJIA mají být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou pomoc, pokud se během nebo po ukončení léčby tímto léčivým přípravkem objeví známky/příznaky tuberkulózy (např. přetrvávající kašel, chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, mírná horečka). Reaktivace viru Reaktivace viru (např. viru hepatitidy B) byla hlášena u biologické léčby RA. Z klinických studií s tocilizumabem byli pacienti, kteří měli pozitivní test na hepatitidu, vyloučeni. Komplikace divertikulitidy Případy perforace divertiklu jako komplikace divertikulitidy byly při léčbě tocilizumabem u pacientů s RA zaznamenány méně často (viz bod 4.8). Tento léčivý přípravek má být používán s opatrností u pacientů s intestinální ulcerací nebo divertikulitidou v anamnéze. Pacienti s příznaky, které by mohly naznačovat komplikace divertikulitidy, jako je bolest břicha, krvácení a/nebo nevysvětlitelné změny vyměšovacích stereotypů s horečkou, musí být okamžitě vyšetřeni pro možnost časné diagnózy divertikulitidy, která může být spojena s perforací gastrointestinálního traktu. Hypersenzitivní reakce V souvislosti s tocilizumabem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe (viz bod 4.8). Tyto reakce mohou být závažnější a potenciálně fatální u pacientů, u nichž se objevily hypersenzitivní reakce v průběhu předchozí léčby tocilizumabem, přestože byla podána premedikace steroidy a antihistaminiky. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiná závažná hypersenzitivní reakce, musí se podávání tocilizumabu okamžitě přerušit, zahájit adekvátní léčba a léčba přípravkem musí být trvale ukončena. Aktivní jaterní onemocnění a porucha funkce jater Léčba tocilizumabem, zvláště pokud je podáván současně s MTX, může být spojena s elevací jaterních aminotransferáz, proto pacientům s aktivním jaterním onemocněním nebo s poruchou funkce jater má být věnována zvýšená pozornost (viz body 4.2 a 4.8). Hepatotoxicita Při léčbě tocilizumabem bylo často hlášeno přechodné nebo intermitentní mírné až středně závažné zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.8). Pokud byl v kombinaci s tocilizumabem podáván potenciálně hepatotoxický léčivý přípravek (např. MTX), bylo pozorována zvýšená frekvence těchto elevací. V případě, že je to klinicky odůvodněno, je třeba zvážit provedení dalších jaterních testů, včetně testů na bilirubin. Při léčbě tocilizumabem bylo pozorováno závažné polékové poškození jater zahrnující akutní jaterní selhání, hepatitidu a ikterus (viz bod 4.8). Závažné poškození jater se vyskytlo od 2 týdnů do více než 5 let od zahájení léčby. Byly hlášeny případy jaterního selhání vedoucí k transplantaci jater. Pacienti musí být poučeni o nutnosti vyhledat okamžitě lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou známky a příznaky poškození jater. Zahájení léčby u pacientů s elevací ALT nebo AST > 1,5 x ULN má být věnována zvýšená pozornost. U pacientů s výchozími hodnotami ALT nebo AST 5 x ULN není léčba doporučena. U pacientů s RA, GCA, pJIA a sJIA je třeba ALT/AST monitorovat jednou za 4 až 8 týdnů po dobu prvních 6 měsíců léčby a následně jednou za 12 týdnů. Doporučené úpravy dávkování, včetně ukončení podávání přípravku Tyenne, na základě hladin aminotransferáz jsou uvedeny v bodě 4.2. Při elevaci ALT nebo AST > 3-5 x ULN, má být léčba přerušena.

Hematologické odchylky Při léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v kombinaci s MTX byl pozorován pokles neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). U pacientů, kteří byli předtím léčeni antagonisty TNF, může existovat zvýšené riziko neutropenie. U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni tocilizumabem, u nichž je ANC nižší než 2 x 109/l, se zahájení léčby nedoporučuje. Pokud je zvažováno zahájení léčby u pacientů s nízkým počtem trombocytů (tj. počet trombocytů nižší než 100 x 103/μl), má jim být věnována zvláštní pozornost. U pacientů, u kterých je ANC < 0,5 x 109/l nebo počet trombocytů < 50 x 103/μl, se nedoporučuje pokračovat v léčbě. Těžká neutropenie může být spojena se zvýšeným rizikem závažných infekcí, ačkoliv zřejmá spojitost mezi snížením počtu neutrofilů a výskytem závažných infekcí nebyla doposud v klinických studiích s tocilizumabem zjištěna. U pacientů s RA a GCA je třeba počet neutrofilů a trombocytů monitorovat 4 až 8 týdnů po zahájení terapie a následně podle správné klinické praxe. Doporučené úpravy dávky na základě počtu ANC a neutrofilů viz bod 4.2. U pacientů se sJIA a pJIA je třeba počet neutrofilů a trombocytů monitorovat v době druhé aplikace a poté podle zásad správné klinické praxe (viz bod 4.2). Lipidové parametry U pacientů léčených tocilizumabem bylo pozorováno zvýšení lipidových parametrů, včetně hladiny celkového cholesterolu, lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) a triacylglycerolů (viz bod 4.8). U většiny pacientů, kteří odpověděli na léčbu hypolipidemiky, nedošlo ke zvýšení aterogenního indexu ani elevaci celkového cholesterolu. U všech pacientů je třeba provést stanovení lipidových parametrů 4 až 8 týdnů po zahájení léčby. Pacienti mají být léčeni podle místních klinických doporučení pro léčbu hyperlipidemie. Neurologické poruchy Lékař má věnovat pozornost příznakům, které by mohly naznačovat nový nástup centrální demyelinizační poruchy. Jaký́ má tocilizumab potenciál pro rozvoj centrální demyelinizace, není zatím známo. Malignity U pacientů s RA je riziko maligního onemocnění zvýšené. Riziko malignity mohou zvyšovat i imunomodulační léčivé přípravky. Klinická data nejsou dostatečná k určení potenciální incidence malignit po expozici tocilizumabu. V současnosti probíhají dlouhodobá hodnocení bezpečnosti. Vakcinace Vzhledem k tomu, že nebyla stanovena jejich bezpečnost, nesmí se při podávání tohoto léčivého přípravku aplikovat živé nebo atenuované vakcíny. V randomizované otevřené studii byli dospělí pacienti s RA, kteří byli léčeni tocilizumabem a methotrexátem, schopni účinné odpovědi na 23valentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínu a vakcínu obsahující toxoid tetanu, srovnatelné s odpovědí u pacientů léčených pouze methotrexátem. Doporučuje se, aby všichni pacienti, zvláště pediatričtí nebo starší pacienti, měli aktuálně zajištěnou veškerou imunizaci v souladu se současnými imunizačními pokyny před zahájením léčby. Interval mezi vakcinací živou vakcínou a zahájením léčby má být v souladu se současnými vakcinačními doporučenými postupy s ohledem na imunosupresivní přípravky. Kardiovaskulární riziko Pacienti s RA mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a musí být standardně vyšetřováni pro jejich rizikové faktory (např. hypertenze, hyperlipidemie).

Kombinace s antagonisty TNF Nejsou žádné zkušenosti s použitím tocilizumabu s antagonisty TNF nebo další biologickou léčbou u pacientů s RA. Tento léčivý přípravek není doporučen k používání spolu s dalšími biologickými látkami. Pacienti s GCA Tocilizumab v monoterapii nemá být používán k léčbě akutního relapsu, neboť účinnost v tomto případě nebyla stanovena. Glukokortikoidy mají být podávány dle lékařského úsudku a doporučením k léčbě. Pacienti se sJIA U pacientů se sJIA se může rozvinout syndrom aktivace makrofágů (MAS), což je závažná život ohrožující komplikace. V klinických studiích nebyl tocilizumab u pacientů hodnocen při epizodách aktivního MAS. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom 162 mg/0,9ml předplněném peru, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Polysorbát 80 (E 433) Tento léčivý přípravek obsahuje 0,18 mg polysorbátu 80 v jednom 162 mg/0,9ml předplněném peru, což odpovídá 0,2 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Je třeba vzít v úvahu známé alergie pacientů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Současné podání jednorázové dávky tocilizumabu 10 mg/kg s 10-25 mg MTX podávané jedenkrát týdně nemělo klinicky významný́ vliv na expozici MTX. Populační farmakokinetické analýzy neprokázaly žádný́ vliv MTX, NSAID nebo kortikosteroidů na clearance tocilizumabu u pacientů s RA. U pacientů s GCA nebyl zjištěn žádný́ účinek kumulativní dávky kortikosteroidů na expozici tocilizumabu. Exprese jaterních enzymů CYP450 je potlačena cytokiny, jako je například IL-6, který́ stimuluje chronický zánět. Exprese CYP450 ale může být reverzibilní, pokud je k terapii přidán silný́ cytokinový inhibitor, jako je například tocilizumab. V in vitro studiích s kulturami lidských hepatocytů bylo prokázáno, že IL-6 způsobuje redukci exprese enzymů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Tocilizumab expresi těchto enzymů normalizuje. Ve studii pacientů s RA hladiny simvastatinu (CYP3A4) po jedné dávce tocilizumabu poklesly za týden o 57 %, k hodnotám podobným, nebo lehce vyšším, než je pozorováno u zdravých subjektů. Při zahájení nebo ukončení léčby tocilizumabem musí být pacienti užívající léčivé přípravky, které jsou upravovány individuálně a jsou metabolizovány cestou CYP450 3A4, 1A2 nebo 2C9 (např. methylprednisolon, dexamethason, (s možným abstinenčním syndromem po vysazení perorálních glukokortikoidů), atorvastatin, blokátory kalciových kanálů, teofylin, warfarin, fenprokumon, fenytoin, cyklosporin nebo benzodiazepiny) pečlivě sledováni, protože k udržení terapeutického účinku může být nutné zvýšení dávkování. Vzhledem k relativně dlouhému poločasu eliminace (t1/2) mohou účinky tocilizumabu na aktivitu enzymů CYP450 přetrvávat i několik týdnů po ukončení terapie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a 3 měsíce po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Nejsou k dispozici adekvátní údaje o podávání tocilizumabu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly zvýšené riziko spontánního potratu/embryo-fetálního úmrtí při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Tyenne nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Kojení Není známo, zda se tocilizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování tocilizumabu do mléka u zvířat nebylo studováno. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo a přerušit/ukončit podávání tocilizumabu. Fertilita Dostupné předklinické údaje nenaznačují vliv léčby tocilizumabem na fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Tyenne má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, např. závrať (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Bezpečnostní profil byl stanoven u 4 510 pacientů používajících tocilizumab v klinických studiích; většina z nich se účastnila studií RA u dospělých (n=4 009) a zbývající údaje pocházejí ze studií GCA (n=149), pJIA (n=240) a sJIA (n=112). Bezpečnostní profil tocilizumabu v těchto indikacích zůstává podobný a nediferencovaný́ . Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, bolest hlavy, hypertenze a zvýšené ALT. Nejzávažnější nežádoucí účinky byly závažné infekce, komplikovaná divertikulitida a hypersenzitivní reakce. Přehled nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky z klinických studií s tocilizumabem a/nebo z postmarketingu jsou na základě spontánních hlášení, kazuistik a případů z neintervenčních studií uvedeny v tabulce 1 a jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Odpovídající kategorie frekvencí je založena na následující terminologii: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Přehled nežádoucích účinků objevujících se u pacientů léčených tocilizumabem SOC (třída orgánových systémů) dle MedDRA Infekce a infestace

Kategorie frekvencí s preferovanými termíny Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Infekce horních Celulitida, Divertikulitida cest dýchacích pneumonie, orální herpes 77

Velmi vzácné

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a Hypercholester výživy olemie* Poruchy nervového systému Poruchy oka Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy gastrointestinální ho traktu

simplex, herpes zoster Leukopenie, neutropenie, hypofibrinogen emie Anafylaxe (fatální)1, 2 ,3 Hypotyreóza Hypertriacylgly cerolemie Bolest hlavy, závrať Konjunktivitida Hypertenze Kašel, dyspnoe Bolesti břicha, ulcerace v ústech, gastritida

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Stomatitida, žaludeční vřed Polékové Jaterní selhání poškození jater, hepatitida, ikterus

Vyrážka, pruritus, kopřivka

StevensůvJohnsonův syndorm3

Poruchy ledvin a Nefrolitiáza močových cest Celkové poruchy a reakce Reakce v místě Periferní otok, v místě aplikace injekce hypersenzitivní reakce Vyšetření Zvýšení jaterních aminotransferáz , zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení celkového bilirubinu* * Včetně zvýšených hodnot získaných v rámci běžného laboratorního sledování (viz text níže) 1 Viz bod 4.3 2 Viz bod 4.4 3 Tento nežádoucí účinek byl identifikován v rámci postmarketingového sledování, nebyl ale pozorován v kontrolovaných klinických studiích. Kategorie frekvencí byla odhadnuta jako horní limit 95% intervalu spolehlivosti vypočítaného na základě celkového počtu pacientů vystavených TCZ v klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků (subkutánní podání) Pacienti s RA Bezpečnost subkutánně podávaného tocilizumabu u RA zahrnuje dvojitě zaslepená, kontrolovaná, multicentrická studie, SC-I. SC-I byla noninferioritní studie, která porovnávala účinnost a bezpečnost v dávce 162 mg podaného jednou týdně versus 8 mg/kg podávaných intravenózně u 1 262 pacientů s RA. Všichni pacienti zároveň dostávali nebiologické DMARD. Bezpečnost a imunogenita pozorované u tocilizumabu podávaného subkutánně byly shodné se známým bezpečnostním profilem intravenózně podávaného tocilizumabu a nebyly pozorovány žádné nové ani neočekávané nežádoucí reakce na přípravek (viz tabulka 1). Byla pozorována vyšší četnost reakcí v místě vpichu injekce u subkutánního ramene v porovnání se subkutánní injekcí s placebem v intravenózním rameni. 78

Reakce v místě vpichu injekce Během 6měsíční kontrolované části studie SC-I byla četnost reakcí v místě vpichu injekce 10,1 % (64/631) u subkutánních injekcí s tocilizumabu podávaných jednou týdně a 2,4 % (15/631) u subkutánních injekcí s placebem podávaných jednou týdně (intravenózní skupina). Tyto reakce v místě vpichu injekce (zahrnující erytém, pruritus, bolest, hematom) byly lehké až středně těžké. Většina vymizela bez jakékoli léčby a u nikoho nebylo třeba vysazení přípravku. Imunogenita Během léčby tocilizumabem se mohou objevit protilátky proti tocilizumabu. Může být pozorována souvislost vzniku protilátek s klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky. Neutrofily Během rutinního laboratorního monitorování u 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I se pokles počtu neutrofilů pod 1 x 109/l objevil u 2,9 % pacientů dostávající týdně subkutánní dávky. Neexistují žádné přímé důkazy o vztahu mezi snížením počtu neutrofilů pod 1 x 109/ l a výskytem závažných infekcí. Trombocyty Během rutinního laboratorního monitorování u 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I se nevyskytl pokles trombocytů pod ≤ 50 × 103/μl u žádného pacienta dostávající týdně subkutánní dávky. Elevace jaterních aminotransferáz Během rutinního laboratorního monitorování u 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I se zvýšení ALT ≥ 3 ULN vyskytlo u 6,5 % pacientů a zvýšení AST ≥ 3 ULN u 1,4 % pacientů při týdenních subkutánních dávkách. Lipidové parametry Během rutinního laboratorního monitorování u 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I došlo u 19 % pacientů k trvalému zvýšení hodnot celkového cholesterolu na > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), přičemž u 9 % pacientů došlo k trvalému zvýšení LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) při týdenních subkutánních dávkách. Pacienti se sJIA Bezpečnostní profil subkutánně podávaného tocilizumabu byl hodnocen u 51 pediatrických pacientů (ve věku od 1 do 17 let) se sJIA. Typ nežádoucích účinků u pacientů se sJIA se obecně podobal typu nežádoucích účinků u pacientů s RA (viz bod 4.8). Infekce Výskyt infekcí u pacientů se sJIA léčených subkutánně podávaným tocilizumabem byl srovnatelný́ s výskytem infekcí u pacientů se sJIA léčených intravenózně podávaným tocilizumabem. Reakce v místě vpichu injekce Ve studii subkutánně podávaného tocilizumabu (WA28118) se reakce v místě vpichu vyskytly celkem u 41,2 % (21/51) pacientů se sJIA. Nejčastěji hlášenými reakcemi v místě vpichu byly erytém, pruritus, bolest a otok. Většina hlášených reakcí v místě vpichu byla stupně 1 a všechny hlášené reakce v místě vpichu byly nezávažné a žádná si nevyžádala ukončení léčby ani její přerušení. Imunogenita Během léčby tocilizumabem se mohou objevit protilátky proti tocilizumabu. Může být pozorována souvislost vzniku protilátek s klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky. Laboratorní odchylky 79

V 52týdenní otevřené studii se subkutánním podáním (WA28118) došlo u 23,5 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem k poklesu počtu neutrofilů pod 1 x 109/l. U 2 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem došlo k poklesu počtu trombocytů pod 100 x 103/μl. U 9,8 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem došlo k elevaci ALT a u 4,0 % k elevaci AST ≥ 3 x ULN. Lipidové parametry V 52týdenní otevřené studii se subkutánním podáním (WA28118) došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 23,4 % pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 35,4 % pacientů. Pacienti s pJIA Bezpečnostní profil subkutánně podávaného tocilizumabu byl také hodnocen u 52 pediatrických pacientů s pJIA. Celková expozice pacientů používající tocilizumab v celkové populaci exponovaných pacientů s pJIA byla 184,4 pacientoroků v případě intravenózně podávaného tocilizumabu a 50,4 pacientoroků v případě subkutánně podávaného tocilizumabu. Bezpečnostní profil byl u pacientů s pJIA obecně konzistentní se známým bezpečnostním profilem tocilizumabu s výjimkou reakcí v místě vpichu (viz tabulka 1). U pacientů s pJIA se po subkutánních injekcích vyskytly častěji reakce v místě vpichu ve srovnání s dospělými pacienty s RA. Infekce Ve studii subkutánně podávaného tocilizumabu byl výskyt infekcí u pacientů s pJIA léčených subkutánně podávaným tocilizumabem srovnatelný́ s výskytem infekcí u pacientů s pJIA léčených intravenózně podávaným tocilizumabem. Reakce v místě vpichu Reakce v místě vpichu po subkutánním podání tocilizumabu se vyskytly celkem u 28,8 % (15/52) pacientů s pJIA. Tyto reakce se vyskytly u 44 % pacientů s tělesnou hmotností ≥30 kg ve srovnání se 14,8 % pacientů s tělesnou hmotností <30 kg. Nejčastějšími reakcemi v místě vpichu byly erytém, otok, hematom, bolest a pruritus. Všechny hlášené reakce v místě vpichu byly nezávažné příhody stupně 1 a žádná si nevyžádala ukončení léčby ani její přerušení. Imunogenita Během léčby tocilizumabem se mohou objevit protilátky proti tocilizumabu. Může být pozorována souvislost vzniku protilátek s klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky. Laboratorní odchylky Při běžném laboratorním sledování celkové populace pacientů vystavených tocilizumabu došlo u 15,4 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně k poklesu počtu neutrofilů pod 1 x 109/l. U 9,6 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem došlo k elevaci ALT a u 3,8 % k elevaci AST ≥ 3 x ULN. U žádného pacienta léčeného subkutánně podávaným tocilizumabem nedošlo k poklesu počtu trombocytů na ≤ 50 x 103/μl. Lipidové parametry Ve studii se subkutánním podáním došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 14,3 % pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 12,8 % pacientů. Pacienti s GCA Bezpečnost subkutánně podávaného tocilizumabu byla hodnocena v jedné studii fáze III (WA28119) s 251 pacienty s GCA. Během 12měsíční dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fáze studie byla celková expozice tocilizumabu 138,5 pacientoroků. Celkový́ bezpečnostní profil v léčených skupinách byl konzistentní se známým bezpečnostním profilem tocilizumabu (viz tabulka 1). Infekce Výskyt infekcí/závažných infekcí byl vyvážen ve skupině s tocilizumabem jednou týdně (200,2/9,7 příhod na 100 pacientoroků) vs. placebo plus 26týdenní postupné vysazování prednisonu (156,0/4,2

příhod na 100 pacientoroků) a placebo plus 52týdenní postupné vysazování (210,2/12,5 příhod na 100 pacientoroků). Reakce v místě vpichu Ve skupině se subkutánně podávaným tocilizumabem jednou týdně hlásilo celkem 6 % (6/100) pacientů nežádoucí účinek v místě vpichu subkutánní injekce. Žádná reakce v místě vpichu nebyla hlášena jako závažná nežádoucí příhoda ani nevyžadovala vysazení léčby. Imunogenita Během léčby tocilizumabem se mohou objevit protilátky proti tocilizumabu. Může být pozorována souvislost vzniku protilátek s klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky. Neutrofily Během laboratorních měření v rámci 12měsíčního kontrolovaného klinického hodnocení tocilizumabu došlo u 4 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně k poklesu počtu neutrofilů pod 1 x 109/l. Ve skupinách s placebem plus postupně vysazovaným prednisonem k poklesu nedošlo. Trombocyty Během rutinního laboratorního měření v rámci 12měsíčního kontrolovaného klinického hodnocení tocilizumabu byl u jednoho pacienta (1 %, 1/100) ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně zjištěn jednorázový́ přechodný́ pokles počtu trombocytů na < 100 x 103/μl, který́ nebyl spojený s krvácením. Ve skupinách s placebem a postupně vysazovaným prednisonem k poklesu počtu trombocytů pod 100 x 103/μl nedošlo. Elevace jaterních aminotransferáz Během rutinního laboratorního měření v rámci 12měsíčního kontrolovaného klinického hodnocení tocilizumabu bylo u 3 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně zjištěno zvýšení ALT ≥ 3 x ULN ve srovnání se 2 % pacientů ve skupině s placebem plus 52týdenním postupným vysazováním prednisonu a se žádným pacientem ve skupině s placebem plus 26týdenním postupným vysazováním prednisonu. Ke zvýšení AST > 3 x ULN došlo u 1 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně ve srovnání s 0 % pacientů v obou skupinách s placebem plus postupným vysazováním prednisonu. Lipidové parametry Během rutinního laboratorního měření v rámci 12měsíčního kontrolovaného klinického hodnocení tocilizumabu bylo u 34 % pacientů zjištěno trvalé zvýšení celkového cholesterolu > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z nichž 15 % s trvalým zvýšením LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) patřilo do skupiny s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně. Popis vybraných nežádoucích účinků (intravenózní podání) Pacienti s RA Bezpečnost tocilizumabu byla hodnocena v 5 dvojitě zaslepených, kontrolovaných studiích fáze III a v jejich prodloužených fázích (viz bod 5.1). Kontrolní soubor zahrnuje všechny pacienty v období dvojitě zaslepené fáze každé klíčové studie od randomizace do období první změny léčebného režimu nebo po dosažení dvou let. Ve 4 studiích trvalo kontrolované období léčby 6 měsíců a v jedné studii trvalo až 2 roky. V těchto dvojitě zaslepených, kontrolovaných studiích dostávalo 774 pacientů tocilizumab v dávce 4 mg/kg v kombinaci s MTX, 1 870 pacientů dostávalo tocilizumab v dávce 8 mg/kg v kombinaci s MTX nebo jinými DMARD a 288 pacientů dostávalo tocilizumab v dávce 8 mg/kg v monoterapii. Populace všech exponovaných pacientů zahrnuje všechny pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku tocilizumabu buď v období dvojitě zaslepené, kontrolované části, nebo v otevřené prodloužené fázi těchto studií. Z celkem 4 009 pacientů v tomto souboru dostávalo 3 577 pacientů léčbu po dobu alespoň 6 měsíců, 3 296 pacientů po dobu alespoň 1 roku, 2 806 pacientů po dobu alespoň 2 let a 1 222 pacientů po dobu 3 let. 81

Infekce V 6měsíčních kontrolovaných studiích byl počet všech infekcí zaznamenaných při podávání tocilizumabu 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD 127 příhod na 100 pacientoroků v porovnání se 112 příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem spolu s tradičními DMARD. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový́ počet infekcí při používání tocilizumabu 108 příhod na 100 pacientoroků expozice. V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích byl počet závažných infekcí v souvislosti s přípravkem tocilizumab 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD 5,3 příhod na 100 pacientoroků expozice v porovnání s 3,9 příhodami na 100 pacientoroků expozice ve skupině s placebem spolu s tradičními DMARD. Ve studiích monoterapie byl počet závažných infekcí 3,6 příhod na 100 pacientoroků expozice u tocilizumabu a 1,5 příhody na 100 pacientoroků expozice ve skupině MTX. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový́ počet závažných infekcí 4,7 příhod na 100 pacientoroků. Zaznamenané závažné infekce, některé fatální, zahrnovaly pneumonii, celulitidu, herpes zoster, gastroenteritidu, divertikulitidu, sepsi a bakteriální artritidu. Byly zaznamenány i případy oportunních infekcí. Intersticiální plicní onemocnění Porucha plicních funkcí může zvýšit riziko rozvoje infekcí. Z postmarketingu byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (včetně pneumonitidy a plicní fibrózy), některé z nich skončily fatálně. Gastrointestinální perforace Při léčbě tocilizumabem byl v průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií celkový́ výskyt gastrointestinálních perforací 0,26 příhod na 100 pacientoroků. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový́ výskyt gastrointestinálních perforací 0,28 příhod na 100 pacientoroků. Hlášení gastrointestinálních perforací při léčbě byla primárně zaznamenávána jako komplikace divertikulitidy a zahrnovala generalizovanou purulentní peritonitidu, perforaci dolní části GIT, píštěle a abscesy. Reakce související s infuzi V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí účinky v souvislosti s infuzí (vybrané příhody se objevují v průběhu nebo do 24 hodin po aplikaci infuze) zaznamenány u 6,9 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD a u 5,1 % ve skupině pacientů s placebem spolu s tradičními DMARD. Nežádoucí účinky zaznamenané během aplikace infuze zahrnovaly primárně epizody hypertenze; příhody zaznamenané během 24 hodin po ukončení infuze byly bolest hlavy a kožní reakce (vyrážka, urtikarie). Tyto nežádoucí účinky nelimitovaly léčbu. Počet anafylaktických reakcí (objevujících se u 8/4 009 pacientů, 0,2 %) byl mnohem závažnější u dávky 4 mg/kg v porovnání s dávkou 8 mg/kg. Klinicky významná hypersenzitivní reakce spojená s podáváním tocilizumabu a vyžadující přerušení léčby byla zaznamenána u 56 pacientů z 4 009 (1,4 %) léčených tocilizumabem během kontrolovaných a otevřených klinických studií. Tyto reakce byly obvykle pozorovány během druhé až páté infuze tocilizumabu (viz bod 4.4). Po udělení registrace byla během léčby tocilizumabem hlášena fatální anafylaktická reakce (viz bod 4.4). Imunogenita Během léčby tocilizumabem se mohou objevit protilátky proti tocilizumabu. Může být pozorována souvislost vzniku protilátek s klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky. Neutrofily V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu neutrofilů pod 1 x 109/l objevil u 3,4 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s poklesem u < 0,1 % pacientů dostávajících placebo v kombinaci s tradičními DMARD. Přibližně 82

u poloviny pacientů, u kterých došlo k poklesu ANC < 1 x 109/l, došlo k tomuto poklesu v průběhu 8 týdnů po zahájení terapie. Pokles pod 0,5 x 109/ l byl zaznamenán u 0,3 % pacientů dostávajících tocilizumab 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD. Byly hlášeny infekce s neutropenií. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence poklesu počtu neutrofilů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií. Trombocyty V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu trombocytů pod 100 x 103/μl objevil u 1,7 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s méně než 1 % pacientů dostávajících placebo spolu s tradičními DMARD. Tento pokles se objevil bez spojitosti s krvácivými příhodami. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence poklesu počtu trombocytů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií. Z postmarketingu byla velmi vzácně hlášena pancytopenie. Elevace jaterních aminotransferáz V průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií bylo přechodné zvýšení ALT/AST > 3 ULN pozorováno u 2,1 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg v porovnání s 4,9 % pacientů užívajících MTX a 6,5 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s 1,5 % pacientů dostávajících placebo s tradičními DMARD. Přidání potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků (např. MTX) k tocilizumabu podávanému v monoterapii vedlo ke zvýšení frekvence těchto elevací. Elevace ALT/AST > 5x ULN byla pozorována u 0,7 % pacientů dostávajících tocilizumab v monoterapii a u 1,4 % pacientů dostávajících tocilizumab v kombinaci s tradičními DMARD, u většiny z nich byla léčba tocilizumabem trvale ukončena. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze zjištěná incidence nepřímého bilirubinu vyššího než ULN, v rámci rutinního laboratorního vyšetření, byla 6,2 % u pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg + DMARD. U celkem 5,8 % pacientů bylo zaznamenáno zvýšení nepřímého bilirubinu na > 1 až 2 x ULN a 0,4 % pacientů mělo zvýšení na > 2 x ULN. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fázi a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence elevací ALT/AST stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií. Lipidové parametry Elevace hodnot lipidových parametrů, jako je například celkový́ cholesterol, triacylglyceroly, LDL cholesterol a/nebo HDL cholesterol, bylo v průběhu 6měsíčních kontrolovaných studií často hlášeno. V rámci běžných laboratorních kontrol bylo zjištěno, že přibližně u 24 % pacientů, kteří v klinických studiích dostávali tocilizumab, došlo k trvalému zvýšení hodnot celkového cholesterolu na ≥ 6,2 mmol/l, přičemž u 15 % pacientů došlo k trvalému zvýšení hodnot LDL na ≥ 4,1 mmol/l. Zvýšené lipidové parametry odpověděly na léčbu hypolipidemiky. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence elevací lipidových parametrů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií. Kožní reakce V postmarketingovém sledování byl vzácně hlášen výskyt Stevensova-Johnsonova syndromu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování K dispozici jsou pouze omezené údaje o předávkování tocilizumabem. Jeden případ náhodného předávkování byl zaznamenán u pacienta s mnohočetným myelomem, který́ dostal jednotlivou dávku 40 mg/kg. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Žádné závažné nežádoucí účinky nebyly pozorovány u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali jednotlivé dávky až do 28 mg/kg, byla pozorována pouze dávku limitující neutropenie. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu: ATC kód: L04AC07 Přípravek Tyenne je biosimilární léčivý přípravek. Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské lékové agentury; https://www.ema.europa.eu Mechanismus účinku Tocilizumab se váže specificky jak na rozpustnou, tak i na membránovou část receptorů IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). Bylo prokázáno, že tocilizumab inhibuje přenos signálu zprostředkovaného sIL-6R a mIL6R. IL-6 je pleiotropní prozánětlivý́ cytokin produkovaný́ různými typy buněk včetně T a B-buněk, monocytů a fibroblastů. IL-6 se účastní rozličných fyziologických procesů, jako je aktivace T-buněk, indukce sekrece imunoglobulinů, indukce syntézy jaterních proteinů akutní fáze a stimulace hemopoézy. IL-6 se podílí na patogenezi onemocnění včetně zánětlivých onemocnění, osteoporózy a neoplazií. Farmakodynamické účinky V klinických studiích s tocilizumabem u RA byl pozorován rychlý́ pokles CRP, sedimentace erytrocytů (FW), sérového amyloidu A (SAA) a fibrinogenu. V souladu s účinky na reaktanty akutní fáze byla léčba tocilizumabem spojena s poklesem počtu trombocytů k normálním hodnotám. Bylo pozorováno zvýšení hladin hemoglobinu, přestože tocilizumab snižuje posilující účinky IL-6 na produkci hepcidinu, což vede ke zvýšení dostupnosti železa. U léčených pacientů byl pozorován pokles hladin CRP k normálním hodnotám již ve 2. týdnu a pokles přetrvával po celou dobu léčby. V klinické studii WA28119 s GCA byly zjištěny podobné rychlé poklesy CRP a FW spolu s mírným zvýšením střední koncentrace hemoglobinu v erytrocytech. U zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván tocilizumab v dávkách od 2 do 28 mg/kg intravenózně a v dávkách od 81 do 162 mg subkutánně, klesal absolutní počet neutrofilů k nejnižším hodnotám 2 až 5 dnů po podání. Poté se počet neutrofilů vrátil k výchozím hodnotám způsobem závislým na dávce. Pacienti s RA nebo GCA po podání tocilizumabu vykazují shodné (se zdravými jedinci) snížení absolutního počtu neutrofilů (viz bod 4.8). Subkutánní podání Pacienti s RA Klinická účinnost Účinnost subkutánně podávaného tocilizumabu na zmírnění známek a příznaků RA a radiografické odpovědi byla hodnocena ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Pro studii I (SC-I) bylo vyžadováno, aby byli pacienti starší 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR, kteří měli alespoň 4 bolestivé a 4 oteklé klouby na 84

začátku léčby. Všem pacientům byly současně podávány nebiologické DMARD. Pro studii II (SC-II) bylo vyžadováno, aby byli pacienti starší 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR, kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů na začátku léčby. Přechod z intravenózní dávky 8 mg/kg podávané jednou za 4 týdny na subkutánní dávku 162 mg podávanou jednou týdně změní u pacienta expozici. Míra se liší podle tělesné hmotnosti pacienta (zvýšení u pacientů s nižší tělesnou hmotností a snížení u pacientů s vyšší tělesnou hmotností), ale klinický výsledek je v souladu s pozorovanými výsledky u pacientů léčených intravenózně. Klinická odpověď Studie SC-I hodnotila pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní RA, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD, kde přibližně 20 % mělo v minulosti nedostatečnou odpověď na alespoň jeden TNF inhibitor. Ve studii SC-I 1262 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 s dávkou 162 mg přípravku tocilizumabu podávaného subkutánně každý́ týden nebo s dávkou 8 mg/kg tocilizumabu podávaného intravenózně jednou za 4 týdny v kombinaci s nebiologickými DMARD. Primární cílový́ parametr účinnosti v této studii byl rozdíl v poměru pacientů, kteří dosáhli odpovědi podle ACR20 ve 24. týdnu. Výsledky ze studie SC-I jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2: Odpovědi dle ACR ve studii SC-I (% pacientů) ve 24. týdnu SC-Ia TCZ s.c. 162 mg každý týden + DMARD TCZ i.v. 8 mg/kg + DMARD n=558 n=537 ACR20 24. týden 69,4 % 73,4 % Vážený rozdíl (95% CI) -4,0 (-9,2, 1,2) ACR50 24. týden 47,0 % 48,6 % Vážený rozdíl (95% CI) -1,8 (-7,5, 4,0) ACR70 24. týden 24,0 % 27,9 % Vážený rozdíl (95% CI) -3,8 (-9,0, 1,3) DMARD - chorobu modifikující antirevmatické léky TCZ – tocilizumab i.v. - intravenózní s.c. - subkutánní a

• Per Protocol Population (populace podle protokolu)

Pacienti ve studii SC-I měli před začátkem léčby průměrné skóre aktivity onemocnění (DAS28) 6,6 v subkutánním rameni a 6,7 v intravenózním rameni. Ve 24. týdnu bylo u pacientů v obou ramenech pozorováno významné snížení (průměrné zlepšení) skóre DAS28 o 3,5 oproti skóre před začátkem léčby a se srovnatelným poměrem pacientů, kteří dosáhli DAS28 klinické remise (DAS28 < 2,6) v subkutánním rameni (38,4 %) a v intravenózním rameni (36,9 %). Radiografická odpověď Radiografická odpověď po subkutánním podání tocilizumabu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, kontrolované, multicentrické studii u pacientů s aktivní RA (SC-II). Studie SC-II hodnotila pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní RA, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD, kde přibližně 20 % mělo v minulosti nedostatečnou odpověď na alespoň jeden TNF inhibitor. Bylo vyžadováno, aby byli pacienti starší 18 let s aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR, a kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů na začátku léčby. Ve studii SC-II 656 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 s dávkou 162 mg tocilizumabu subkutánně podávaného každý́ druhý týden nebo jim bylo podáváno placebo, v kombinaci s nebiologickými DMARD. Ve studii SC-II byla inhibice strukturálního poškození kloubů hodnocena radiograficky a byla vyjádřena jako změna od úvodu studie ve van der Heijde modifikovaném průměru celkového Sharp skóre (mTSS). Ve 24. týdnu měla inhibice strukturálního poškození kloubů významně nižší radiografickou progresi u pacientů dostávajících subkutánně tocilizumab v porovnání s placebem 85

(průměrná hodnota mTSS 0,62 versus 1,23, p=0,0149 van Elteren). Tyto výsledky jsou shodné s výsledky pozorovanými u pacientů léčených intravenózně podávaným tocilizumabem. Ve studii SC-II ve 24. týdnu byly odpovědi u pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem každý́ druhý týden ACR20 60,9 %, ACR50 39,8 % a ACR70 19,7 % ve srovnání s placebem, kde odpovědi byly ACR20 31,5 %, ACR50 12,3 % a ACR70 5,0 %. Pacienti na začátku léčby měli průměr DAS28 6,7 v subkutánním rameni a 6,6 v rameni s placebem. Ve 24. týdnu bylo pozorováno výrazné snížení DAS28 oproti hodnotám na začátku léčby, a to o 3,1 v subkutánním rameni a o 1,7 v rameni s placebem. Skóre DAS28 < 2,6 bylo pozorováno u 32 % v subkutánním rameni a u 4,0 % v rameni s placebem. Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života Ve studii SC-I bylo průměrné snížení HAQ-DI 0,6 od začátku léčby až do 24. týdne v obou ramenech, subkutánním i intravenózním. Poměr pacientů, kteří dosáhli klinicky relevantního zlepšení HAQ-DI ve 24. týdnu (změna od počátku léčby o ≥ 0,3 jednotek) byl také srovnatelný́ v subkutánním rameni (65,2 %) versus v intravenózním rameni (67,4 %) s váženým rozdílem v poměru 2,3 % (95% interval spolehlivosti 8,1; 3,4). U SF-36 byla průměrná změna 6,22 v subkutánním rameni a 6,54 v intravenózním rameni od začátku léčby do 24. týdne a fyzické složky skóre byly také podobné v subkutánním rameni (9,49) a intravenózním rameni (9,65). Ve studii SC-II bylo průměrné snížení HAQ-DI ve 24. týdnu od začátku léčby výrazně vyšší u pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem každý́ druhý týden (0,4) v porovnání s placebem (0,3). Poměr pacientů, kteří dosáhli klinicky relevantního zlepšení HAQ-DI ve 24. týdnu (změna od počátku léčby o ≥ 0,3 jednotek) byl vyšší u subkutánní léčby každý́ druhý týden (58 %) v porovnání s placebem (46,8 %). SF-36 (průměrná změna psychických a fyzických složek skóre) byla výrazně vyšší u skupiny se subkutánně podávaným tocilizumabem (6,5 a 5,3) než u skupiny s placebem (3,8 a 2,9). Subkutánní podání Pacienti se sJIA Klinická účinnost U pediatrických pacientů se sJIA ve věku od 1 do 17 let byla provedena 52týdenní otevřená, multicentrická studie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti (WA28118) ke stanovení vhodné subkutánní dávky tocilizumabu, která by měla srovnatelný́ farmakokinetický, farmakodynamický a bezpečnostní profil jako intravenózní režim. Způsobilí pacienti dostávali po dobu 52 týdnů tocilizumab v dávkách vypočítaných na základě tělesné hmotnosti: pacienti s tělesnou hmotností ≥30 kg (n=26) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každý́ týden a pacienti s tělesnou hmotností <30 kg (n=25) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každých 10 dnů (n=8) nebo každé 2 týdny (n=17). Celkem 26 (51 %) z těchto 51 pacientů nebylo dosud léčeno a 25 (49 %) z těchto 51 pacientů používalo tocilizumab intravenózně a při zahájení studijní léčby bylo převedeno na subkutánní podání. Výsledky průzkumu účinnosti prokázaly, že subkutánně podávaný́ tocilizumab zlepšil všechny zkoumané parametry účinnosti včetně skóre „Juvenile Arthritis Disease Activity Score“ (JADAS)-71 u pacientů bez předchozí léčby tocilizumabem a zachoval všechny zkoumané parametry účinnosti u pacientů převedených z intravenózní na subkutánní léčbu, a to během celé studie u pacientů v obou skupinách tělesné hmotnosti (< 30 kg a ≥ 30 kg). Subkutánní podání Pacienti s pJIA Klinická účinnost U pediatrických pacientů s pJIA ve věku od 1 do 17 let byla provedena 52týdenní otevřená, multicentrická studie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti ke stanovení vhodné

subkutánní dávky tocilizumabu, která měla srovnatelný́ farmakokinetický, farmakodynamický a bezpečnostní profil jako intravenózní režim. Způsobilí pacienti dostávali po dobu 52 týdnů tocilizumab v dávkách vypočítaných podle tělesné hmotnosti: pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg (n=25) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každé 2 týdny a pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg (n=27) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každé 3 týdny. Z těchto 52 pacientů nebylo dosud léčeno 37 (71 %) pacientů a 15 (29 %) pacientů dostávalo intravenózní léčbu a při zahájení studie bylo převedeno na subkutánní léčbu. Režimy se subkutánním podáním tocilizumabu 162 mg každé 3 týdny v případě pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg a 162 mg každé 2 týdny v případě pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg zajišťují farmakokinetickou expozici a farmakodynamické odpovědi potvrzující výsledky účinnosti i bezpečnosti obdobné těm, kterých bylo dosaženo u režimů intravenózně podávaného tocilizumabu k léčbě pJIA. Výsledky průzkumu účinnosti prokázaly, že subkutánně podávaný́ tocilizumab zlepšil medián skóre „Juvenile Arthritis Disease Activity Score“ (JADAS)-71 u pacientů bez předchozí léčby a zachoval medián JADAS-71 u pacientů převedených z intravenózní na subkutánní léčbu, a to během celé studie u pacientů v obou skupinách tělesné hmotnosti (< 30 kg a ≥ 30 kg). Subkutánní podání Pacienti s GCA Klinická účinnost Studie WA28119 byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie superiority fáze III, která hodnotila účinnost a bezpečnost tocilizumabu u pacientů s GCA. Do studie bylo zařazeno 251 pacientů s novou nebo relabující GCA, kteří byli vždy zařazeni do jednoho ze čtyř léčebných ramen. Studie se skládala z 52týdenního zaslepeného období (část 1) a následujícího 104týdenního otevřeného prodlužovacího období (část 2). Část 2 měla za účel popsat dlouhodobou bezpečnost a udržení účinnosti po 52týdenní léčbě, prozkoumat výskyt relapsu a potřebu tocilizumabu po 52 týdnech a získat informace o možném dlouhodobém steroidy šetřícím účinkuléčivého přípravku. Porovnávaly se dvě dávky subkutánně podávaného tocilizumabu (162 mg jednou týdně a 162 mg každé dva týdny) a dvě různé kontrolní skupiny s placebem randomizované v poměru 2:1:1:1. Všem pacientům byla poskytnuta základní léčba glukokortikoidem (prednisonem). Obě skupiny s tocilizumabem a jedna skupina s placebem absolvovaly předem stanovený režim postupného vysazení prednisonu během 26 týdnů, zatímco druhá skupina s placebem absolvovala předem stanovený režim postupného vysazení prednisonu během 52 týdnů, aby se více přiblížila standardní praxi. Délka léčby glukokortikoidy během vstupních vyšetření a před zahájením léčby tocilizumabem (nebo placebem) byla podobná ve všech 4 léčených skupinách (viz tabulka 3). Tabulka 3: Délka léčby kortikosteroidy během vstupního vyšetření ve studii WA28119

Placebo + 26 týdnů postupně vysazovaný prednison n=50 Délka trvání (dny) Průměr (SD) 35,7 (11,5) Medián 42,0 Min-Max 6–63 s.c. – subkutánní

Placebo + 52 týdnů postupně vysazovaný prednison n=51

Tocilizumab 162 mg s.c. 1xtýdně + 26 týdnů postupně vysazovaný prednison n=100

Tocilizumab 162 mg s.c. každé 2 týdny + 26 týdnů postupně vysazovaný prednison n=49

36,3 (12,5) 41,0 12–82

35,6 (13,2) 41,0 1–87

37,4 (14,4) 42,0 9–87

Primární cílový́ parametr účinnosti hodnocený na základě zastoupení pacientů, u kterých bylo bez steroidů dosaženo trvalé remise v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonem, byl dosažen (tabulka 4). Hlavní sekundární cílový́ parametr účinnosti, který́ také vycházel ze zastoupení pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé remise v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 52 týdnů postupně vysazovaném prednisonem, byl také dosažen (tabulka 4). Byl zjištěn statisticky významný́ superiorní účinek tocilizumabu ve srovnání s placebem z hlediska dosažení trvalé remise bez steroidů v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonem. Zastoupení pacientů, u kterých byla dosažena trvalá remise v týdnu 52, je uvedeno v tabulce 4. Sekundární cílové parametry Hodnocení doby do prvního relapsu GCA prokázalo významně nižší riziko relapsu ve skupině se subkutánně podávaným tocilizumabem jednou týdně ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem a placebem plus 52 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem a ve skupině se subkutánně podávaným tocilizumabem každé dva týdny ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (při srovnání s hladinou významnosti 0,01). Subkutánně podávaný tocilizumab v dávce jednou týdně dále vedl ke klinicky smysluplnému snížení rizika relapsu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem u pacientů, kteří byli do studie zařazeni s relabující GCA, i u pacientů s novou GCA (tabulka 4). Kumulativní dávka glukokortikoidu Kumulativní dávka prednisonu v týdnu 52 byla významně nižší v obou skupinách s tocilizumabem než v obou skupinách s placebem (tabulka 4). V samostatné analýze pacientů, kteří dostali záchranný́ prednison k léčbě relapsu GCA během prvních 52 týdnů, se kumulativní dávka prednisonu výrazně lišila. Medián dávek pro pacienty se záchrannou léčbou ve skupině s tocilizumabem podávaným jednou týdně a každé dva týdny byl 3 129,75 mg, resp. 3 847 mg. Obě hodnoty byly značně nižší než ve skupině s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (4 023,5 mg) a s placebem plus 52 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (5 389,5 mg). Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie WA28119

Primární cílový parametr ****Trvalá remise (skupiny tocilizumab vs. placebo +26) Pacienti s odpovědí v týdnu 52, n (%) 88

Placebo + 26 týdnů postupně vysazovaný prednison n=50

Placebo + Tocilizumab Tocilizumab 52 týdnů 162 mg s.c. 162 mg s.c. každé postupně 1x týdně + 26 týdnů 2 týdny + 26 týdnů vysazovaný postupně postupně prednison vysazovaný vysazovaný n=51 prednison prednison n=100 n=49

7 (14 %)

9 (17,6 %)

56 (56 %)

26 (53,1 %)

Neupravený rozdíl v zastoupení 42 %* 39,06 %* N/A N/A (99.5% CI) (18,00, 66,00) (12,46, 65,66) Hlavní sekundární cílový parametr Trvalá remise (skupiny tocilizumab vs. placebo +52) Pacienti s odpovědí v týdnu 52, n (%) 7 (14 %) 9 (17,6 %) 56 (56 %) 26 (53,1 %) Neupravený rozdíl v zastoupení N/A N/A 38,35 %* 35,41 %** (99.5% CI) (17,89, 58,81) (10,41, 60,41) Ostatní sekundární cílové parametry Doba do prvního relapsu GCA1 (skupiny s N/A 0,23* 0,28** N/A tocilizumabem vs. placebo + 26) (0,11, 0,46) (0,12, 0,66) HR (99% CI) Doba do prvního relapsu GCA1 (skupiny s N/A N/A 0,39** 0,48 tocilizumabem vs. placebo + 26) (0,18, 0,82) (0,20, 1,16) HR (99% CI) Doba do prvního relapsu GCA1 (pacienti s relapsem; N/A N/A 0,23*** 0,42 skupiny s tocilizumabem vs. placebo +26) HR (99% CI) (0,09,0,61) (0,14, 1,28) Doba do prvního relapsu GCA1 (pacienti s relapsem; N/A N/A 0,36 0,67 skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 52) HR (99% CI) (0,13, 1,00) (0,21, 2,10) Doba do prvního relapsu GCA1 (noví pacienti; skupiny s N/A N/A 0,25*** 0,20*** tocilizumabem vs. placebo +26) HR (99% CI) (0,09, 0,70) (0,05, 0,76) Doba do prvního relapsu GCA1 (noví pacienti; skupiny s N/A N/A 0,44 0,35 tocilizumabem vs. placebo + 52) HR (99% CI) (0,14, 1,32) (0,09, 1,42) Kumulativní dávka glukokortikoidu (mg) Medián v týdnu 52 (skupiny s tocilizumabem vs. 3 296,00 N/A 1 862,00* 1 862,00* placebo +262 ) Medián v týdnu 52 (skupiny s tocilizumabem vs. N/A 3 817,50 1 862,00* 1 862,00* placebo+522) Výzkumné cílové parametry Anualizovaný výskyt relapsů v týdnu 52§ 1,74 1,30 0,41 0,67 Průměr (SD) (2,18) (1,84) (0,78) (1,10) * p < 0,0001 ** p < 0,005 (mez významnosti pro primární a hlavní sekundární testy superiority) *** Deskriptivní p-hodnota < 0,005 **** Relaps: recidivující příznaky nebo symptomy GCA a/nebo ESR ≥ 30 mm/h – nutné zvýšení požadované dávky prednisonu Remise: nepřítomnost relapsu a normalizace CRP Trvalá remise: remise od 12. do 52. týdne – pacienti musí dodržovat protokolem definované postupné vysazování prednisonu 1 Analýza doby (ve dnech) od klinické remise a prvním relapsem 2 Ke stanovení hodnot p se použila van Elterenova analýza neparametrických dat § Statistické analýzy nebyly prováděny N/A – neuplatňuje se HR – poměr rizik CI – interval spolehlivosti s.c. – subkutánní

Výsledky ve vztahu ke kvalitě života Ve studii WA28119 byly výsledky SF-36 rozděleny na souhrnná skóre fyzické složky (physical component score, PCS) a duševní složky (mental component score, MCS). Průměrná změna PCS z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla vyšší (odpovídající většímu zlepšení) ve skupinách s tocilizumabem podávaným jednou týdně a každé dva týdny (4,10, resp. 2,76) než v obou skupinách s placebem (placebo plus 26 týdnů; -0,28, placebo plus 52 týdnů; -1,49), ačkoliv statisticky významný́ rozdíl (p=0,0024) byl prokázán pouze při srovnání skupiny tocilizumabem podávaným jednou týdně plus 26 týdnů postupně vysazovaný́ prednison a placebo plus 52 týdnů postupně vysazovaný́ prednison (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32). Průměrná změna MCS z výchozí hodnoty na hodnotu vtýdnu 52 byla u obou skupin s tocilizumabem podávaným jednou týdně a každé dva týdny (7,28, resp. 6,12) vyšší než u skupiny s placebem plus 52 týdnů postupně vysazovaný́ prednison (2,84) (ačkoliv se nejednalo o statisticky významné rozdíly [p=0,0252 pro dávku jednou týdně, p=0,1468 pro dávku každé dva týdny]), a podobná jako u skupiny s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaný́ prednison (6,67). 89

Globální hodnocení pacienta (PGA) bylo provedeno pomocí vizuální analogové škály (VAS) 0– 100 mm. Střední změna PGA VAS z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla nižší (odpovídající většímu zlepšení) ve skupinách s tocilizumabem podávaným jednou týdně a každé dva týdny (-19,0, resp. -25,3) než v obou skupinách s placebem (placebo plus 26 týdnů -3,4, placebo plus 52 týdnů -7,2), ačkoliv statisticky významný́ rozdíl byl prokázán pouze při srovnání skupiny s tocilizumabem podávaným každé dva týdny plus 26 týdnů postupně vysazovaný́ prednison s placebem (placebo plus 26 týdnů postupně vysazovaný́ prednison p=0,0059 a placebo plus 52 týdnů postupně vysazovaný́ prednison p=0,0081). Pro všechny skupiny byly stanoveny změny skóre FACIT-Fatigue z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52. Průměrné hodnoty (SD) změn skóre byly následující: tocilizumab podávaný jednou týdně plus 26 týdnů 5,61 (10,115), tocilizumab podávaný každé dva týdny plus 26 týdnů 1,81 (8,836), placebo plus 26 týdnů 0,26 (10,702) a placebo plus 52 týdnů -1,63 (6,753). Změna skóre EQ5D z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla 0,10 (0,198) pro tocilizumab podávaný jednou týdně plus 26 týdnů, 0,05 (0,215) pro tocilizumab podávaný každé dva týdny plus 26 týdnů, 0,07 (0,293) pro placebo plus 26 týdnů a -0,02 (0,159) pro placebo plus 52 týdnů. Vyšší skóre odpovídají zlepšení skóre FACIT-Fatigue i EQ5D. Intravenózní podání Pacienti s RA Klinická účinnost Účinnost tocilizumabu na zmírnění známek a příznaků RA byla hodnocena v 5 randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Studie I-V zahrnovaly pacienty ≥ 18 let s aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii American College of Rheumatology (ACR), kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů v úvodu léčby. Ve studii I byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve studiích II, III a V byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s MTX proti placebu a MTX. Ve studii IV byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s dalšími DMARD proti placebu a další DMARD. Primárním výstupem každé z pěti studií bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20 ve 24. týdnu. Studie I hodnotila 673 pacientů, kteří nebyli v průběhu 6 týdnů před randomizací léčeni MTX a kteří nepřerušili předchozí léčbu MTX z důvodu klinicky závažných toxických nežádoucích účinků nebo nedostatečné klinické odpovědi. Většina pacientů (67 %) nebyla nikdy dříve MTX léčena. Dávky 8 mg/kg tocilizumabu byly podávány každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve srovnávací skupině byl podáván každý́ týden MTX (dávka titrovaná od 7,5 mg až k maximální dávce 20 mg týdně po dobu 8 týdnů). Studie II, dvouletá studie s plánovanými analýzami v týdnu 24, týdnu 52 a týdnu 104 hodnotila 1 196 pacientů, kteří neměli dostatečnou klinickou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg nebo placebo jako zaslepená terapie po dobu 52 týdnů v kombinaci se stabilní dávkou MTX (10 mg až 25 mg týdně). Po týdnu 52 mohli všichni pacienti pokračovat v otevřené fázi léčby s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg. Z pacientů, kteří dokončili studii a kteří byli původně randomizováni do skupiny s placebem + MTX, pokračovalo 86 % pacientů v otevřené fázi léčby tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v roce 2. Primárním cílovým parametrem v týdnu 24 bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20. V 52. týdnu a 104. týdnu byla druhým hlavním cílovým parametrem prevence poškození kloubů a zlepšení fyzických funkcí. Studie III hodnotila 623 pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX (10 až 25 mg týdně).

Studie IV hodnotila 1 220 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 8 mg/kg nebo placebo v kombinaci se stálou dávkou DMARD. Studie V hodnotila 499 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně nebo netolerovali terapii jedním nebo více antagonisty TNF. Terapie antagonisty TNF byla ukončena před randomizací. Každé čtyři týdny byl pacientům prodáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX (10 až 25 mg týdně). Klinická odpověď Ve všech studiích měli pacienti léčení tocilizumabem v dávce 8 mg/kg statisticky významně vyšší odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 v 6. měsíci v porovnání s kontrolní skupinou (tabulka 5). Ve studii I byla převaha tocilizumabu v dávce 8 mg/kg prokázána oproti aktivní kontrolní skupině s MTX. Léčebný efekt byl podobný u pacientů nezávisle na stavu revmatoidního faktoru, věku, pohlaví, rasy, počtu předchozích terapií nebo stavu nemoci. Čas k nástupu účinku byl rychlý́ (již v týdnu 2) a rozsah odpovědi se během léčby zlepšoval. Pokračování trvající odpovědi bylo pozorováno ještě po 3 letech v otevřených rozšířených studiích I-V. U pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg bylo významné zlepšení zaznamenáno ve všech jednotlivých komponentách odpovědí ACR včetně: počtu bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení stavu pacientem i lékařem, skóre indexu disability, hodnocení bolesti a CRP v porovnání s pacienty dostávajícími placebo spolu s MTX nebo dalšími DMARD ve všech studiích. Pacienti ve studiích I–V měli před začátkem léčby průměrné skóre aktivity ochrany (DAS28) 6,5–6,8. U pacientů léčených tocilizumabem bylo v porovnání s pacienty v kontrolované skupině (DAS28 1,3– 2,1) pozorováno významné snížení (průměrné zlepšení) skóre DAS28 o 3,1–3,4 oproti skóre před začátkem léčby. Podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli klinické remise onemocnění podle DAS28 (DAS28 < 2,6), byl významně vyšší u pacientů léčených tocilizumabem (28–34 %) v porovnání s 1– 12 % pacientů v kontrolní skupině. Ve studii II 65 % pacientů dosáhlo DAS28 < 2,6 ve 104. týdnu, v porovnání se 48 % v 52. týdnu a 33 % pacientů ve 24. týdnu. V souhrnných analýzách studií II, III a IV bylo procento pacientů dosahujících odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 významně vyšší (59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) ve prospěch skupiny s tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD vs. tocilizumab 4 mg/kg s DMARD (p< 0,03). Podobně procento pacientů dosahujících remise DAS28 (DAS28<2,6) bylo významně vyšší (31 % vs. 16 %) u pacientů léčených tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD než u pacientů léčených tocilizumabem 4 mg/kg s DMARD (p< 0,0001). Tabulka 5: Kontrolované studie, odpovědi dle ACR u placeba/MTX/DMARD (% pacientů)

Týden

Studie I AMBITION TCZ MTX 8 mg/kg

Studie II LITHE TCZ PBO 8 mg/kg + MTX + MTX n=398 n=393

n=286

n=284

70 %***

52 %

56 %*** 56 %***

27 % 25 %

44 %**

33 %

32 %*** 36 %***

10 % 10 %

24 28 %** 52 TCZ – tocilizumab

15 %

13 %*** 2% 20 %*** 4 %

Studie III Studie IV OPTION TOWARD TCZ PBO TCZ PBO + 8 mg/kg + MTX 8 mg/kg DMARD + MTX + DMARD n=205 n=204 n=803 n=413 ACR 20 59 %*** 26 % 61 %*** 24 %

50 %***

10 %

ACR 50 44 %*** 11 %

38 %***

9%

29 %***

4%

ACR 70 22 %*** 2%

21 %***

3%

12 %**

1%

Studie V RADIATE TCZ PBO + 8 mg/kg MTX + MTX n=170 n=158

MTX – methotrexát PBO – placebo DMARD – Antirevmatikum modifikující průběh onemocnění ** p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD *** p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Významná klinická odpověď Po 2 letech léčby tocilizumabem s MTX dosáhlo 14 % pacientů významné klinické odpovědi (udržení ACR70 odpovědi po dobu 24 týdnů nebo déle).

Radiografická odpověď Ve studii II u pacientů bez dostatečné odpovědi na léčbu MTX byla inhibice strukturálního poškození kloubů hodnocena radiograficky a vyjádřena změnou modifikovaného Sharp skóre a jeho komponent, skóre eroze a skóre zužování kloubní štěrbiny. Inhibice kloubního strukturálního poškození měla významně nižší radiografickou progresi u pacientů dostávajících tocilizumab v porovnání s kontrolami (tabulka 6). V otevřené prodloužené fázi studie II byla inhibice progrese strukturálního poškození kloubu ve skupině s tocilizumabem a MTX udržována i v druhém roce léčby. Průměrná změna od výchozích hodnot byla v týdnu 104 v celkovém Sharp-Genant skóre významně nižší u pacientů randomizovaných do skupiny s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg a MTX (p < 0,0001) v porovnání s pacienty, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem a MTX. Tabulka 6: Průměrné radiografické změny po týdnu 52 ve studii II

Celkové Sharp-Genant skóre Skóre eroze JSN skóre PBO – placebo MTX – methotrexát TCZ – tocilizumab JSN – zužování kloubní štěrbiny * p≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX ** p< 0,005, TCZ vs. PBO + MTX

PBO + MTX (+ TCZ od týdne 24) n=393 1,13 0,71 0,42

TCZ 8 mg/kg + MTX n=398 0,29* 0,17* 0,12**

Po jednom roce léčby tocilizumabem a MTX nevykazovalo 85 % pacientů (n=348) žádnou progresi strukturálního poškození kloubů, jak je definována změnou v celkovém Sharp skóre rovnou 0 nebo nižší, v porovnání s 67 % pacientů ve skupině s placebem a MTX (n=290) (p≤ 0,001). Tyto výsledky setrvávaly i po 2 letech léčby (83 %, n=353). Devadesát tři procenta (93 %; n=271) pacientů nevykazovalo žádnou progresi mezi týdnem 52 a týdnem 104. Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života Pacienti léčení tocilizumabem zaznamenávali zlepšení ve všech výsledcích hlášených pacienty (dotazník hodnotící zdraví a index funkční neschopnosti – HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index, zkrácený formulář 36 a dotazník funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění). Statisticky významné zlepšení ve skóre HAQ-DI byla pozorována u pacientů léčených tocilizumabem v porovnání s pacienty léčenými DMARD. V průběhu otevřené fáze studie II bylo zlepšení fyzických funkcí udržováno po dobu až 2 let. V týdnu 52 byla střední změna v HAQ-DI -0,58 ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX, ve srovnání s -0,39 ve skupině s placebem a MTX. Průměrná změna HAQ-DI byla ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX udržována i v týdnu 104 (-0,61). Hladiny hemoglobinu

Statisticky významné zlepšení hladin hemoglobinu bylo pozorováno u tocilizumabu v porovnání s tradičními DMARD (p< 0,0001) v týdnu 24. Průměrné hladiny hemoglobinu vzrůstaly v týdnu 2 a zůstávaly na normálních hodnotách během následujících 24 týdnů. Tocilizumab versus adalimumab v monoterapii Studie VI (WA19924), 24týdenní dvojitě zaslepená studie porovnávající monoterapii tocilizumabem s monoterapií adalimumabem, hodnotila 326 pacientů s RA, kteří netolerovali MTX, nebo u kterých nebylo vhodné pokračovat v léčbě MTX (včetně pacientů, kteří na léčbu MTX reagovali nedostatečně). Pacienti v rameni s tocilizumabem dostávali intravenózní (i.v.) infuzi tocilizumabu (8 mg/kg) každé 4 týdny a subkutánní injekci placeba každé 2 týdny. Pacienti v rameni s adalimumabem dostávali subkutánní injekci adalimumabu (40 mg) každé dva týdny a intravenózní infuzi placeba každé 4 týdny. Statisticky významný́ superiorní účinek léčby byl pozorovaný́ ve prospěch tocilizumabu oproti adalimumabu, pokud jde o kontrolu aktivity onemocnění od počátku léčby do 24. týdne léčby u primárního cílového parametru změny DAS28 a u všech sekundárních cílových parametrů (tabulka 7). Tabulka 7: Výsledky účinnosti ze studie VI (WA19924) ADA + Placebo (i.v.) TCZ + Placebo (s.c.) n=162 n=163 p-hodnotaa Primární cílový parametr - průměrná změna od výchozích hodnot ve 24 týdnu DAS28 (upravený průměr) -1,8 -3,3 Rozdíl upraveného průměru (95% CI) -1,5 (-1,8, -1,1) <0,0001 Sekundární cílové parametryb DAS28 < 2,6, n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) < 0,0001 DAS28 ≤ 3,2, n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) < 0,0001 ACR20 odpověď, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038 ACR50 odpověď, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002 ACR70 odpověď, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 a p-hodnota je upravena podle lokality a trvání RA u všech cílových parametrů a dále pro výchozí hodnoty u všech spojitých cílových parametrů b Označení non-responder se používá pro chybějící údaje. Multiplicita kontrolována s použitím metody dle Bonferroni-Holma i.v. - intravenózní s.c. - subuktánní ADA - adalimumab TCZ - tocilizumab

Celkový́ klinický profil nežádoucích příhod byl mezi tocilizumabem i adalimumabem obdobný́ . Poměr pacientů se závažnými nežádoucími příhodami byl rovnoměrný́ mezi oběma léčebnými skupinami (tocilizumab 11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). Nežádoucí účinky v rameni s tocilizumabem odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu tocilizumabu a nežádoucí účinky byly hlášeny s podobnou četností ve srovnání s tabulkou 1. Vyšší incidence infekcí a infestací byla hlášena v rameni s tocilizumabem (48 % vs. 42 %), a to bez rozdílu v incidenci závažných infekcí (3,1 %). Obě studijní léčby vedly ke stejnému vzorci změn laboratorních bezpečnostních parametrů (snížení počtu neutrofilů a trombocytů, zvýšení ALT, AST a lipidů), rozsah těchto změn a četnost zaznamenaných abnormalit však byly vyšší u tocilizumabu ve srovnání s adalimumabem. U 4 (2,5 %) pacientů v rameni s tocilizumabem a 2 (1,2 26 %) pacientů v rameni s adalimumabem se objevil pokles počtu neutrofilů CTC stupně 3 nebo 4. U (6,8 %) pacientů v rameni s tocilizumabem a 5 (3,1 %) pacientů v rameni s adalimumabem se objevilo zvýšení ALT CTC stupně 2 nebo vyšší. Průměrné zvýšení LDL oproti výchozí hodnotě bylo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacientů v rameni s tocilizumabem a 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacientů v rameni s adalimumabem. Bezpečnost pozorovaná v rameni s tocilizumabem byla obdobná jako známý bezpečnostní profil tocilizumabu a nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky (viz tabulka 1). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika tocilizumabu je charakterizována nelineární eliminací, která je kombinací lineární clearance a eliminace podle Michaelise a Mentenové. Nelineární část eliminace vede ke zvýšení expozice, které je větší než úměrné dávce. Farmakokinetické parametry tocilizumabu se v čase nemění. Vzhledem k závislosti celkové clearance na sérových koncentracích je i poločas tocilizumabu závislý́ na koncentraci a kolísá podle sérové koncentrace. Dosavadní populační farmakokinetické analýzy jakékoliv populace pacientů neprokázaly žádný́ vztah mezi zdánlivou clearance a přítomností protilátek proti lékům. Intravenózní podání Pacienti s RA Farmakokinetika tocilizumabu byla určena za pomoci populace farmakokinetických analýz databází složených z 3 552 pacientů s RA léčeným podáním hodinové infuze 4 nebo 8 mg/kg tocilizumabu každé 4 týdny po dobu 24 týdnů nebo podáním 162 mg tocilizumabu subkutánně buď jednou týdně, nebo každý́ druhý týden po dobu 24 týdnů. Následující parametry (předpokládaný́ průměr ± SD, standardní odchylka) se odhadly pro dávku 8 mg/kg tocilizumabu podávanou jednou za 4 týdny: plochy pod křivkou plasmatických koncentrací (AUC) v ustáleném stavu=38 000±13 000 μg × h/ml, minimální koncentrace (Cmin)=15,9±13,1 μg/ml a maximální koncentrace (Cmax)=182±50,4 μg/ml a kumulační poměry pro AUC a Cmax byly malé, 1,32 resp. 1,09. Akumulační poměr byl vyšší u Cmin (2,49), což bylo očekáváno na základě přispění nelineární clearance při nižších koncentracích. Ustálený stav po prvním podání byl dosažen po 8 týdnech u AUC a po 20 týdnech u Cmin. AUC, Cmin a Cmax tocilizumabu vzrůstalo se stoupající tělesnou hmotností. Při tělesné hmotnosti ≥ 100 kg byl předpovídaný́ průměr (± SD) AUC tocilizumabu v ustáleném stavu 50 000±16 800 μg × h/ml, Cmin tocilizumabu 24,4±17,5 μg/ml a Cmax tocilizumabu 226±50,3 μg/ml, což jsou vyšší hodnoty, než hodnoty při průměrné expozici u souboru pacientů (tj. všechny tělesné hmotnosti) uvedené výše. Křivka odpovědi na dávku se u tocilizumabu při vyšších expozicích zplošťuje, což vede k nižšímu nárůstu účinnosti pro každé další navýšení koncentrace tocilizumabu, takže u pacientů léčených tocilizumabem v dávce > 800 mg nedochází již k žádnému smysluplnému zvýšení účinnosti. Proto nejsou dávky přesahující 800 mg/infuzi doporučovány (viz bod 4.2). Distribuce U pacientů s RA byl centrální distribuční objem 3,72 l a periferní distribuční objem 3,35 l, což vedlo k distribučnímu objemu 7,07 l v ustáleném stavu. Eliminace Po intravenózním podání prochází tocilizumab bifázickou eliminací z cirkulace. Celková clearance tocilizumabu byla závislá na koncentraci a je součtem lineární a nelineární clearance. Lineární clearance byla stanovena odhadem jako parametr v populační farmakokinetické analýze a byla 9,5 ml/h. Na koncentraci závislá nelineární clearance hraje hlavní roli ve snižování koncentrací tocilizumabu. Jakmile je cesta nelineární clearance jednou saturována při vyšších koncentracích tocilizumabu, je clearance určována hlavně lineární clearancí. Poločas (t1/2) tocilizumabu u pacientů je závislý́ na koncentraci. V ustáleném stavu po podání dávky 8 mg/kg každé 4 týdny efektivní t1/2 klesá s poklesem koncentrace během dávkovacího intervalu od 18 do 6 dní. Linearita Farmakokinetické parametry tocilizumabu se postupem času nezměnily. Při dávkách 4 a 8 mg/kg podávaných jednou za 4 týdny bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné zvýšení hodnoty AUC a Cmin. Hodnota Cmax se zvyšovala úměrně dávce. V ustáleném stavu byla při dávce 8 mg/kg předpokládaná hodnota AUC 3,2 x a hodnota Cmin 30 x vyšší než při dávce 4 mg/kg. Subkutánní podání Farmakokinetika tocilizumabu byla určena za pomoci farmakokinetické analýzy populace v databázi složené z 3 552 pacientů s RA léčeným podáním 162 mg subkutánně každý́ týden, 162 mg subkutánně každý́ druhý týden a 4 nebo 8 mg/kg intravenózně každé 4 týdny po dobu 24 týdnů. Farmakokinetické 94

parametry tocilizumabu byly s časem neměnné. U dávky 162 mg podané každý́ týden byl předpokládaný́ průměr (±SD) AUC v ustáleném stavu za 1. týden 7 970±3 432 h × μg/ml, Cmin tocilizumabu 43,0±19,8 μg/ml a Cmax tocilizumabu 49,8±21,0 μg/ml. Akumulační poměry byly pro AUC 6,32, Cmin 6,30 a Cmax 5,27. Ustálený stav byl dosažen po 12 týdnech u AUC, Cmin a Cmax. U dávky 162 mg podané každý́ druhý týden byl předpokládaný́ průměr (±SD) AUC v ustáleném stavu za 2. týden 3 430±2 660 h × μg/ml, Cmin tocilizumabu 5,7±6,8 μg/ml a Cmax tocilizumabu 13,2±8,8 μg/ml. Akumulační poměry byly pro AUC 2,67, Cmin 6,02 a Cmax 2,12. Ustálený stav byl dosažen po 12 týdnech u AUC, Cmin a po 10 týdnech u Cmax.

Absorpce Po subkutánním podání u pacientů s RA byla doba k dosažení vrcholové koncentrace tocilizumabu v séru tmax 2,8 dne. Biodostupnost subkutánní formy byla 79 %. Eliminace U subkutánního podání je účinný́ t1/2 až 13 dnů při podání 162 mg každý́ týden a 5 dnů při podání 162 mg každý́ druhý týden pacientům s RA v ustáleném stavu. Subkutánní podání Pacienti se sJIA Farmakokinetika tocilizumabu u pacientů se sJIA byla charakterizována populační farmakokinetickou analýzou, která zahrnovala 140 pacientů léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé 2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 12 mg/kg podanou intravenózně každé 2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každý́ týden (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každých 10 dnů nebo každé 2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg). Jsou k dispozici omezené údaje o expozicích po subkutánním podání tocilizumabu pacientům se sJIA mladším než 2 roky s tělesnou hmotností < 10 kg. Pro subkutánní podání tocilizumabu musí mít pacienti se sJIA tělesnou hmotnost alespoň 10 kg (viz bod 4.2). Tabulka 8: Predikované průměrné hodnoty ± SD pro farmakokinetické parametry v ustáleném stavu po subkutánním podání pacientům se sJIA PK parametr tocilizumabu 162 mg každý týden ≥30 kg Cmax (µg/ml) 99,8±46,2 Cmin (µg/ml) 79,2±35,6 Cprůměr (µg/ml) 91,3±40,4 Koeficient kumulace Cmax 3,66 Koeficient kumulace Cmin 4,39 Koeficient kumulace Cprůměr nebo AUCτ* 4,28 * τ = 1 týden, resp. 2 týdny u dvou subkutánních režimů

162 mg každé 2 týdny <30 kg 134±58,6 65,9±31,3 101±43,2 1,88 3,21 2,27

Po subkutánním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 v režimu 162 mg každý́ týden i každé 2 týdny. Absorpce Po subkutánním podání byl u pacientů se sJIA absorpční poločas přibližně 2 dny a biologická dostupnost subkutánní lékové formy byla u pacientů se sJIA 95 %. Distribuce Centrální distribuční objem u pediatrických pacientů se sJIA byl 1,87 l, periferní distribuční objem byl 2,14 l; distribuční objem v ustáleném stavu tak činil 4,01 l. 95

Eliminace Celková clearance tocilizumabu byla závislá na koncentraci a je součtem lineární a nelineární clearance. Lineární clearance byla stanovena odhadem jako parametr v populační farmakokinetické analýze jako 5,7 ml/h u pediatrických pacientů se systémovou juvenilní idiopatickou artritidou. Účinný́ t1/2 po subkutánním podání tocilizumabu pacientům se sJIA je do 14 dnů v režimu 162 mg každý́ týden i každé 2 týdny během intervalu podávání v ustáleném stavu. Subkutánní podání Pacienti s pJIA Farmakokinetika tocilizumabu u pacientů s pJIA byla charakterizována populační farmakokinetickou analýzou, která zahrnovala 237 pacientů léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé 4 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 10 mg/kg podanou intravenózně každé 4 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každé 2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg) nebo 162 mg podanou subkutánně každé 3 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg). Tabulka 9: Predikované průměrné hodnoty ± SD pro farmakokinetické parametry v ustáleném stavu po subkutánním podání pacientům s pJIA PK parametr tocilizumabu 162 mg každé 2 týdny ≥30 kg 162 mg každé 3 týdny <30 kg Cmax (µg/ml) 29,4±13,5 75,5±24,1 Cmin (µg/ml) 11,8±7,08 18,4±12,9 Cprůměr (µg/ml) 21,7±10,4 45,5±19,8 Koeficient kumulace Cmax 1,72 1,32 Koeficient kumulace Cmin 3,58 2,08 Koeficient kumulace Cprůměr nebo AUCτ * 2,04 1,46 * τ = 4 týdny u intravenózních režimů a 2 týdny, resp. 3 týdny u subkutánních režimů

Po intravenózním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 pro dávku 10 mg/kg (tělesná hmotnost <30 kg) a do týdne 16 pro dávku 8 mg/kg (tělesná hmotnost ≥30 kg). Po subkutánním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 v režimu 162 mg každé 2 týdny i každé 3 týdny. Absorpce Po subkutánním podání byl u pacientů s pJIA absorpční poločas přibližně 2 dny a biologická dostupnost subkutánní lékové formy byla u pacientů s pJIA 96 %. Distribuce Centrální distribuční objem u pediatrických pacientů s pJIA byl 1,97 l, periferní distribuční objem byl 2,03 l; distribuční objem v ustáleném stavu tak činil 4,0 l. Eliminace Populační farmakokinetická analýza pacientů s pJIA prokázala vliv tělesného rozměru na lineární clearance, a proto má být zváženo dávkování na základě tělesné hmotnosti (viz tabulka 9). Účinný́ t1/2 po subkutánním podání tocilizumabu pacientům s pJIA je do 10 dnů u pacientů < 30 kg (162 mg subkutánně každé 3 týdny) a do 7 dnů u pacientů ≥ 30 kg (162 mg subkutánně každé 2 týdny) během intervalu podávání v ustáleném stavu. Tocilizumab prochází po intravenózním podání dvoufázovou eliminací z cirkulace. Celková clearance tocilizumabu byla závislá na koncentraci a je součtem lineární a nelineární clearance. Lineární clearance byla stanovena odhadem jako parametr v populační farmakokinetické analýze a byla 6,25 ml/hod. Při nízkých koncentracích tocilizumabu hraje důležitou roli nelineární clearance závislá na koncentraci. Po saturování nelineárního eliminačního mechanismu při vyšších koncentracích je pro eliminaci rozhodující především lineární clearance. Subkutánní podání Pacienti s GCA 96

PK tocilizumabu u pacientů s GCA byla stanovena pomocí populačního PK modelu na základě souboru dat pro analýzu od 149 pacientů s GCA léčených 162 mg podanými subkutánně jednou týdně nebo 162 mg podanými subkutánně každé dva týdny. Model měl stejnou strukturu jako předchozí populační PK model vycházející z dat pro pacienty s RA (viz tabulka 10). Tabulka 10: Predikované průměrné hodnoty ± SD pro PK parametry v ustáleném stavu po subkutánním podání pacientům s GCA Subkutánní podání PK parametr tocilizumabu 162 mg každé 2 týdny 162 mg jedenkrát týdně Cmax (µg/ml) 19,3±12,8 73±30,4 Cmin (µg/ml) 11,1±10,3 68,1±29,5 Cprůměr (µg/ml) 16,2±11,8 71,3±30,1 Koeficient kumulace Cmax 2,18 8,88 Koeficient kumulace Cmin 5,61 9,59 Koeficient kumulace Cprůměr nebo AUCτ* 2,81 10,91 * τ = 1 týden, resp. 2 týdny u dvou subkutánních režimů

Profil v ustáleném stavu po podání tocilizumabu jednou týdně byl téměř plochý s minimálním kolísáním mezi minimálními a maximálními hodnotami na rozdíl od značného kolísání po podání tocilizumabu každé dva týdny. K dosažení přibližně 90 % ustáleného stavu (AUCτ) došlo v týdnu 14 u skupiny s podáváním každé dva týdny a do týdne 17 u podávání jednou týdně. Na základě stávající charakterizace PK byly v této populaci zjištěny mírně vyšší (o 50 %) koncentrace v ustáleném stavu tocilizumabu ve vztahu k průměrným koncentracím ve velkém souboru dat z populace s RA. Příčiny těchto rozdílů nejsou známy. PK rozdíly nejsou provázeny významnými rozdíly v PD parametrech, a klinická relevance tak není známa. Vyšší expozice byla pozorována u pacientů s GCA s nižší tělesnou hmotností. V dávkovacím režimu 162 mg jednou týdně byl Cprůměr v ustáleném stavu o 51 % vyšší u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 60 kg v porovnání s pacienty s tělesnou hmotností v rozmezí mezi 60 až 100 kg. V dávkovacím režimu 162 mg každé dva týdny byl Cprůměr v ustáleném stavu o 129 % vyšší u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 60 kg v porovnání s pacienty s tělesnou hmotností v rozmezí mezi 60 až 100 kg. Existují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg (n=7). Absorpce Poločas absorpce t1/2 po subkutánním podání pacientům s GCA byl přibližně 4 dny. Biologická dostupnost subkutánní formy byla 0,8. Hodnoty mediánu Tmax byly 3 dny po podání tocilizumabu jednou týdně a 4,5 dne po podání tocilizumabu každé dva týdny. Distribuce Centrální distribuční objem u pacientů s GCA byl 4,09 l, periferní distribuční objem byl 3,37 l; distribuční objem v ustáleném stavu tak činil 7,46 l. Eliminace Celková clearance tocilizumabu závisela na dávce a představuje součet lineární clearance a nelineární clearance. Lineární clearance byla stanovena odhadem jako parametr v populační farmakokinetické analýze jako 6,7 ml/h u pacientů s GCA. Efektivní poločas t1/2 tocilizumabu u pacientů s GCA v ustáleném stavu kolísal mezi 18,3 a 18,9 dne pro režim 162 mg jednou týdně a mezi 4,2 a 7,9 dne pro režim 162 mg každé dva týdny. Při vysokých sérových koncentracích, kdy celkové clearance tocilizumabu dominuje lineární clearance, činil efektivní t1/2 odvozený od odhadovaných populačních parametrů přibližně 32 dny. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin 97

Žádné formální studie účinků poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku tocilizumabu nebyly provedeny. Většina pacientů s RA a GCA v populačních farmakokinetických analýzách měla normální funkci ledvin nebo lehkou poruchu funkce ledvin. Střední porucha funkce ledvin (clearance kreatininu odhadnutá podle Cockcrofta-Gaulta vzorce) neovlivňovalo farmakokinetiku tocilizumabu. Přibližně jedna třetina pacientů ve studii GCA měla středně těžkou poruchu funkce ledvin ve výchozím stavu (odhadovaná clearance kreatininu 30–59 ml/min). U těchto pacientů nebyl zjištěn žádný́ vliv na expozici tocilizumabu. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována žádná úprava dávkování. Porucha funkce jater Žádné formální studie účinků poruchy funkce jater na farmakokinetiku tocilizumabu nebyly provedeny. Věk, pohlaví a etnikum Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s RA a GCA prokázaly, že věk, pohlaví ani etnikum neovlivňují farmakokinetiku tocilizumabu. Výsledky PK populačních analýz u pacientů se sJIA a s pJIA potvrdily, že velikost těla je jedinou kovariancí, která má značný́ dopad na farmakokinetiku tocilizumabu včetně eliminace a absorpce, proto má být zváženo dávkování na základě tělesné hmotnosti (viz tabulky 8 a 9). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity nebyly provedeny, neboť se předpokládá, že monoklonální protilátky IgG1 nemají vlastní kancerogenní potenciál. Dostupná preklinická data ukazují efekt IL-6 na maligní progresi a rezistenci k apoptóze u různých typů nádorů. Tyto údaje nepoukazují na významné riziko vzniku a progrese nádorového onemocnění při léčbě tocilizumabem. Při chronické depleci IL-6 v 6měsíčních studiích chronické toxicity nebyly u makaků ani u myší s deficitem IL-6 pozorovány proliferační léze. Dostupná preklinická data nenaznačují účinky na fertilitu při používání tocilizumabu. Účinky na endokrinní aktivitu a reprodukční orgány nebyly ve studiích chronické toxicity u makaků pozorovány a reprodukční schopnosti nebyly u IL-6 deficitních myší porušeny. Podávání tocilizumabu makakům v časné gestaci nemělo ani přímý́ ani nepřímý́ škodlivý́ efekt na březost ani embryo-fetální vývoj. Při vysoké systémové expozici (> 100násobek lidské expozice) ve skupině s dávkami 50 mg/kg bylo pozorováno mírné zvýšení potratů /embryo-fetálních úmrtí v porovnání s placebem nebo skupinou s nízkými dávkami. Nicméně se nezdá, že by IL-6 byl kritický cytokin pro fetální růst nebo imunologickou kontrolu maternálního/fetálního vzájemného stavu a vztah těchto nálezů k tocilizumabu nemůže tak být vyloučen. Léčba myšími analogy nevyvolala toxicitu u mladých myší. Zejména nedošlo k žádné poruše skeletálního růstu, imunitních funkcí ani pohlavní zralosti. Neklinický bezpečnostní profil tocilizumabu u makaků nenaznačuje rozdíl mezi intravenózní a subkutánní cestou podání. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek 98

arginin histidin kyselina mléčná chlorid sodný polysorbát 80 (E 433) kyselina chlorovodíková (E 507) a/nebo hydroxid sodný (E 524) (pro úpravu pH) voda pro injekci

6.2 Inkompatibility Vzhledem k tomu, že studie kompatibility nejsou k dispozici, tak nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněná pera v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněná pera můžou být jednorázově uchovávána při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu až 14 dnů. Předplněná pera musí být chráněna před světlem a zlikvidována, pokud nejsou použita do 14 dnů při pokojové teplotě (do 30°C) nebo do původní doby použitelnosti, podle toho, co nastane dříve. Datum a čas vyjmutí balení z chladničky musí být zaznamenány na krabičce. Pokud pero zůstane mimo chladničku déle než 2 týdny, zlikvidujte je. K ohřátí předplněného pera nepoužívejte vnější zdroje tepla, jako je horká voda. 6.5 Druh obalu a obsah balení 0,9 ml roztoku v předplněné stříkačce (sklo třídy I) s nasazenou tenskostěnnou jehlou o velikosti 27G ½ z nerezové oceli s bezlatexovým uzávěrem jehly, s pístovou zátkou (brombutylová pryž) obsahující 162 mg přípravku Tyenne sestavené do předplněného pera. Velikosti balení po 1, 4 a 12 předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Přípravek Tyenne je dodáván v předplněném peru k jednorázovému použití. Po vyjmutí předplněného pera z chladničky je třeba před podáním počkat 45 minut, než předplněné pero dosáhne pokojové teploty. Pero se nesmí protřepávat. Po odstranění krytu jehly musí být injekce aplikována ihned, aby se zabránilo vysychání léčivého přípravku a ucpání jehly. Pokud předplněné pero není použito ihned po sejmutí krytu, musí se vyhodit do nádoby na ostré předměty a použít nové předplněné pero.

Pokud se po stisknutí aktivačního tlačítka oranžový proužek neposune, musí se předplněné pero vyhodit do nádoby na ostré předměty. Předplněné pero se nesmí používat opakovaně. Neopakujte injekci pomocí dalšího předplněného pera. Požádejte lékaře o pomoc. Léčivý přípravek se nesmí používat, pokud je zakalený nebo obsahuje částice, má jakoukoli jinou barvu kromě bezbarvé až světle žluté nebo pokud je jakákoliv část předplněného pera poškozena. Podrobný́ návod k aplikaci léčivého přípravku Tyenne předplněné pero je uveden v příbalové informaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d.Hoehe Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1754/010 EU/1/23/1754/011 EU/1/23/1754/012 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2023 Datum posledního prodloužení registrace: 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/.