Tryngolza 80 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tryngolza 80 mg injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno jednodávkové předplněné pero obsahuje 80 mg olezarsenu (jako sodná sůl olezarsenu) v 0,8 ml roztoku. Jeden ml obsahuje 100 mg olezarsenu (jako sodná sůl olezarsenu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Čirý, bezbarvý až žlutý roztok s pH přibližně 7,4 a osmolalitou přibližně 290 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Tryngolza je indikován jako doplněk diety dospělých pacientů k léčbě geneticky potvrzeného syndromu familiární chylomikronemie (familial chylomicronemia syndrome, FCS). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka olezarsenu je 80 mg podávaná subkutánní injekcí jednou za měsíc. Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky, má být přípravek Tryngolza podán co nejdříve. Dávkování v měsíčních intervalech má být obnoveno od data poslední podané dávky. Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná míra glomerulární filtrace [eGFR] ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m2) není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Olezarsen nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s konečným stadiem onemocnění ledvin a u těchto pacientů se má používat pouze tehdy, pokud očekávaný klinický přínos převáží nad potenciálními riziky. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin ≤ horní hranice normálu [upper limit of normal, ULN] a hladina aspartátaminotransferázy [AST] > ULN, nebo celkový bilirubin > 1 - 1,5 × ULN a jakákoli hladina AST) není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Olezarsen nebyl hodnocen u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a u těchto pacientů se má používat pouze tehdy, pokud očekávaný klinický přínos převáží nad potenciálními riziky. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 5.1). Způsob podání Tento přípravek je určen pouze k subkutánnímu podání. Nemá být podáván intramuskulárně. Každé předplněné pero je určeno pouze k jednorázovému použití. Pacienti a/nebo ošetřující osoby mají být proškoleni v podávání tohoto léčivého přípravku v souladu s podrobným návodem k použití uvedeným na konci příbalové informace. Tento léčivý přípravek má být podáván do břicha nebo přední strany stehna. V případě, že injekci podává zdravotník nebo ošetřující osoba, jako místo vpichu injekce může být použita také zadní strana horní části paže. Přípravek nemá být aplikován do pohmožděné, citlivé, zarudlé nebo tvrdé kůže, do jizev a poškozené kůže; je třeba se vyhnout oblasti kolem pupku. U některých pacientů může po 6 měsících dojít k tomu, že na léčbu přestanou reagovat. V takovém případě má předepisující lékař na základě individuálního posouzení zvážit ukončení podávání olezarsenu. Pokyny pro zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce U pacientů léčených přípravkem Tryngolza byly hlášeny hypersenzitivní reakce (zahrnující příznaky difuzního erytému a zimnici) (viz bod 4.8). Pokud se objeví závažná hypersenzitivní reakce, je nutno podávání přípravku Tryngolza ihned ukončit a zahájit vhodnou léčbu. Obecné informace V době rozhodnutí o registraci byly k dispozici pouze omezené údaje o bezpečnosti týkající se použití olezarsenu u pacientů s FCS. Ačkoli během klinického vývoje nebylo zjištěno žádné závažné riziko trombocytopenie, hepatotoxicity nebo renální toxicity, tyto nežádoucí účinky byly zaznamenány u některých protisměrných oligonukleotidů a nelze je zcela vyloučit.

Použití u pacientů s nízkým počtem krevních destiček Někteří pacienti s FCS jsou náchylní k výkyvům v počtu krevních destiček v průběhu času, souvisejícím s přirozeným průběhem a progresí onemocnění. Údaje o použití olezarsenu u pacientů s FCS s počtem krevních destiček < 100 000/mm3 jsou omezené. Pomocná látka se známým účinkem Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné 80 mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. In vitro studie ukazují, že olezarsen není substrátem nebo inhibitorem transportérů, neinteraguje s léčivy s vysokou vazbou na plazmatické proteiny a není inhibitorem nebo induktorem enzymů cytochromu P450 (CYP). Oligonukleotidová terapeutika, včetně olezarsenu, typicky nebývají substráty enzymů CYP. Proto se neočekává, že by olezarsen způsoboval interakce zprostředkované transportéry, vazbou na proteiny plazmy nebo enzymy CYP, nebo jimi byl ovlivňován. Přípravek Tryngolza se může používat s dalšími léky snižujícími hladinu lipidů, například se statiny a fibráty. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání olezarsenu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Z preventivních důvodů se nedoporučuje podávání přípravku Tryngolza v těhotenství a ženy v reprodukčním věku by měly používat účinnou antikoncepci. Kojení Nejsou k dispozici žádné informace o vylučování olezarsenu/metabolitů do lidského mateřského mléka, o účincích olezarsenu na kojené novorozence/děti ani o účincích olezarsenu na tvorbu mléka u léčených žen (viz bod 5.3). V mléce kojících myší byl ve velmi malém množství nalezen nekonjugovaný protisměrný oligonukleotid (antisense oligonucleotide, ASO), který sdílí stejnou sekvenci nukleotidů, ale postrádá N-acetylgalaktosamin (GalNAc). Přípravky na bázi oligonukleotidů mají obvykle nízkou perorální biologickou dostupnost. Vzhledem k nízké perorální biologické dostupnosti tohoto léčivého přípravku se nepovažuje za pravděpodobné, že by nízké hladiny přítomné v lidském mateřském mléce vedly k výskytu klinicky relevantních hladin u kojených novorozenců/dětí. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání léčivého přípravku. Fertilita Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku tohoto léčivého přípravku na lidskou fertilitu.

U myší nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky olezarsenu na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Olezarsen nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu U pacientů s FCS byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby olezarsenem erytém v místě injekce (17 %), bolest hlavy (16 %), artralgie (15 %) a zvracení (10 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Níže popsané údaje o bezpečnosti zohledňují expozici olezarsenu u 89 pacientů s FCS v klinických hodnoceních, kterým byla podána alespoň jedna dávka olezarsenu. Z toho 77 pacientů bylo léčeno alespoň po dobu 6 měsíců a 65 pacientů bylo léčeno alespoň po dobu 12 měsíců. Průměrná délka léčby byla u těchto pacientů 521 dní (rozmezí: 28 dní až 1 080 dní). Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA. Frekvence výskytu nežádoucích účinků je definována za pomoci následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů Poruchy imunitního systému

Velmi časté

Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy

Bolest hlavy Zvracení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Artralgie

Myalgie

Erytém v místě injekce

Změna barvy v místě injekce Zimnice Bolest v místě injekce Otok v místě injekce

Časté Hypersenzitivita

Popis vybraných nežádoucích účinků Hypersenzitivita Při užívání olezarsenu byla pozorována přecitlivělost. V klinických hodnoceních byly u 2 pacientů pozorovány závažné hypersenzitivní reakce (včetně příznaků bronchospasmu, difúzního erytému, otoku obličeje, kopřivky, zimnice a myalgií). U obou pacientů se jednalo o akutní příhody, které vyžadovaly léčbu a vedly k přerušení léčby. Reakce v místě injekce U pacientů s FCS léčených olezarsenem se objevily reakce v místě injekce. Tyto lokální reakce byly většinou mírné a šlo o erytém (17 %), změnu barvy (9 %), bolest (6 %) a otok (5 %) v místě injekce. Tyto stavy buď odezní samovolně nebo je lze obvykle vyřešit symptomatickou léčbou.

5. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě předávkování má být pacient pečlivě sledován a podle potřeby má být poskytnuta podpůrná léčba.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů, kód anatomicko-terapeuticko-chemické (anatomical therapeutic chemical, ATC) klasifikace: dosud nepřidělen Mechanismus účinku Olezarsen je konjugát protisměrného (antisense) oligonukleotidu a triantenárního N-acetylgalaktosaminu (GalNAc3), který způsobuje degradaci messengerové ribonukleové kyseliny (mRNA) apolipoproteinu C3 (apoC-III) prostřednictvím selektivní vazby na jeho mRNA, což vede ke štěpení mRNA apoC-III zprostředkovanému ribonukleázou H1 (RNázou H1). Olezarsen je dokonale komplementární k místu na chromozomu 11, pozice 116 833 046 až 116 833 065, odpovídajícímu genu apoC-III podle Ensembl verze 109 (GRCh38 build) genomu homo sapiens. To vede ke specifickému snížení hladiny sérového apoC-III proteinu a následnému snížení hladiny triglyceridů v plazmě. Studie naznačují, že apoC-III reguluje jak metabolismus triglyceridů, tak jaterní clearance chylomikronů a dalších lipoproteinů bohatých na triglyceridy. Farmakodynamické účinky Účinky olezarsenu na lipidové parametry V klinickém hodnocení fáze 3 u pacientů s FCS (hodnocení Balance) došlo při podávání olezarsenu ke snížení hladin apoC-III, triglyceridů (TG), chylomikronových triglyceridů, apolipoproteinu B-48 (apoB-48), celkového cholesterolu (TC) a cholesterolu v lipoproteinech o jiné než vysoké hustotě (non high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C). Došlo také ke zvýšení hladin cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (high-density lipoprotein, HDL), celkové hladiny apolipoproteinu B (apoB) a cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C). Průměrné hladiny LDL-C zůstaly v rozmezí normálu (tj.< 70 mg/dl) u 74 % pacientů. Elektrofyziologie srdce Při použití dávky odpovídající 1,5násobku maximální doporučené dávky olezarsenu nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení korigovaného intervalu QT. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost olezarsenu byly sledovány v randomizovaném, multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení (hodnocení Balance), která zahrnovala 66 dospělých pacientů s FCS. Pacienti byli vyšetřeni a zařazeni do studie na základě doložených variant ztráty funkce různých genů, o kterých je známo, že způsobují úplný nebo částečný nedostatek funkce lipoproteinové lipázy, enzymu, který hydrolyzuje TG transportované lipoproteiny bohatými na TG na volné mastné kyseliny. Po ≥ 4týdenním náběhovém období, kdy pacienti nadále dodržovali dietu s obsahem tuků ≤ 20 g za den, byli pacienti náhodně rozděleni v poměru 1:1 do kohorty A (50 mg) nebo kohorty B (80 mg) a každá kohorta byla

6. dále randomizována v poměru 2:1 k podávání olezarsenu nebo placeba subkutánní injekcí po dobu

53týdenního léčebného období. Hlavními kritérii pro zařazení do hodnocení byly: diagnóza FCS potvrzená dokumentací homozygota, složeného heterozygota nebo dvojitého heterozygota pro mutace se ztrátou funkce v genech způsobujících typ I [jako je lipoproteinová lipáza (lipoprotein lipase, LPL), glykosylfosfatidylinositolem kotvený protein vázající lipoproteiny o vysoké hustotě, typ 1 (Glycosylphosphatidylinositol Anchored High Density Lipoprotein Binding Protein 1, GPIHBP1), apolipoprotein A5 (APOA5), apolipoprotein C2 (APOC2), glycerol-3-fosfátdehydrogenáza 1 (Glycerol-3-Phosphate Dehydrogenase 1, GPD1) nebo lipázový maturační faktor 1 (Lipase Maturation Factor 1, LMF1)]; a s anamnézou pankreatitidy nebo bez ní. Pankreatitida v anamnéze je definována jako zaznamenaná diagnóza akutní pankreatitidy nebo hospitalizace z důvodu silné bolesti břicha odpovídající akutní pankreatitidě bez alternativní diagnózy, během období 10 let před screeningem. Počet pacientů bez pankreatitidy v anamnéze zařazených do studie byl omezen na 35 % (tj. ≤ 21 z 60 plánovaných pacientů). Demografické a základní charakteristiky pacientů byly obecně podobné ve všech 3 léčebných skupinách. Celkem bylo do studie zařazeno 66 pacientů. Průměrný věk byl 45 let, 38 (58 %) pacientů byly ženy, 56 (85 %) pacientů byli běloši a 59 (89 %) pacientů bylo jiné, než hispánské nebo latinskoamerické etnické příslušnosti. Z celkového počtu 66 pacientů mělo 55 (83 %) mutaci se ztrátou funkce v genu pro LPL, včetně 40 (61 %) s homozygotní mutací v genu pro LPL, a 11 (17 %) mělo jiné příčinné varianty v genech APOA5, GPIHBP1, LMF1 a APOC2. Podíl pacientů s diabetem při zařazení do studie byl 32 % ve skupině užívající 80 mg olezarsenu a 14 % ve skupině užívající 50 mg olezarsenu v porovnání s 26 % ve skupině užívající placebo. Ve všech léčebných skupinách byli zařazení pacienti při vstupu do hodnocení léčeni statiny (24 %), omega-3 mastnými kyselinami (38 %), fibráty (46 %) nebo jinými terapiemi snižujícími hladinu lipidů (9 %). U pacientů na léčbě snižující hladinu lipidů bylo nutné udržovat stabilní dávky alespoň po dobu 4 týdnů před screeningem a zůstat na stabilní léčbě po celou dobu hodnocení. Všichni pacienti navíc museli po celou dobu trvání hodnocení dodržovat předepsanou dietu. Sedmdesát jedna procent (71 %) všech pacientů mělo v anamnéze doloženou akutní pankreatitidu v předchozích 10 letech. Průměrná hodnota (standardní odchylka [SD]) TG nalačno na začátku studie byla 2 629,5 (1 315,45) mg/dl). Používání olezarsenu vedlo ke statisticky významnému snížení hladin triglyceridů ve skupině s dávkou 80 mg v porovnání s placebem v rámci primárního cílového parametru účinnosti, definovaného jako procentuální změna hladiny triglyceridů nalačno od výchozího stavu do 6. měsíce (průměr 23., 25. a 27. týdne), viz Tabulka 2 níže. Dávka 50 mg olezarsenu není schváleným dávkovacím režimem pro FCS a další analýzy nejsou uvedeny. Tabulka 2:

Průměrné hodnoty ve výchozím stavu (baseline, BL) a průměrné procentuální (%) změny v lipidových/lipoproteinových parametrech u pacientů s FCS podle metody nejmenších čtverců od výchozího stavu do 6. a 12. měsíce (hodnocení Balance)

Parametr (mg/dl)

Triglyceridy

Olezarsen 80 mg n = 22 BL % změna 6. měsí c 2 613,1 -32

% BL změna 12. měs íc -39 2 595,7

% změna 6. měsí c +12

ApoC-III

27,5

-66

-64

27,7

+8

ApoB-48

11,6

-59

-79

14,2

+25

Placebo n = 23

7. Olezarsen

80 mg vs. placebo % Rozdíl v léčbě změna (95 % CI) 12. měs v 6. měsíci íc +21 -43,5* (-69,1; -17,9) +17 -73,7† (-94,6; -52,8) -4 -84,0† (-137,0; -31,0)

ve 12. měsíci -59,4† (-90,7; -28,1) -81,3† (-104,7; -57,9) -75,6 (-153,2; +1,9)

Parametr (mg/dl)

Olezarsen 80 mg n = 22 BL % změna 6. měsí c 262,9 -19

Placebo n = 23

Olezarsen 80 mg vs. placebo % BL % % Rozdíl v léčbě změna změna změna (95 % CI) 12. měs 6. měsí 12. měs v 6. měsíci ve 12. měsíci íc c íc Non-HDL-C -28 271,3 +5 +12 -24,2† -39,7† (-40,5; -7,9) (-63,1; -16,3) Zkratky: apoB-48 = apolipoprotein B-48; apoC-III = apolipoprotein CIII; non-HDL-C = cholesterol v lipoproteinech o jiné než vysoké hustotě; n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; BL = výchozí stav Poznámka: Výsledky analýzy byly založeny na modelu analýzy kovariance s léčbou, dvěma randomizačními stratifikačními faktory, předchozí anamnézou pankreatitidy během 10 let před screeningem (ano vs. ne), předchozí léčbou nekonjugovaným ASO (ano vs. ne) jako fixními účinky a logaritmicky transformovanou výchozí hodnotou jako kovariátou. Chybějící údaje byly nahrazeny za použití imputace z washout období s placebem. 95 % intervaly spolehlivosti léčebných rozdílů byly vypočítány pomocí robustního odhadu rozptylu. * Dosažená statistická významnost (p-hodnota < 0,05). † Dosažená nominální významnost (p-hodnota < 0,05).

Placebem upravená procentuální změna hladin TG oproti výchozí hodnotě ve 12. měsíci ve skupině léčené 80 mg olezarsenu byla nominálně významná (Tabulka 2). Po podávání olezarsenu v dávce 80 mg každé 4 týdny bylo při prvním hodnocení (5. týden) pozorováno snížení hladiny apoC-III nalačno. Placebem korigovaná procentuální změna oproti výchozímu stavu byla -57 %, -69 %, -74 % a -81 % v 1., 3., 6. a 12. měsíci, v uvedeném pořadí. Ve skupině léčené 80 mg olezarsenu bylo v 6. měsíci prokázáno snížení hladin apoB-48 a non-HDL-C a toto snížení se udrželo i ve 12. měsíci. Průměrné procentuální změny hladin TG oproti výchozímu stavu v průběhu času prokázaly konzistentní snižující účinek během 12měsíčního léčebného období (Obrázek 1). Procentuální změna hladiny triglyceridů nalačno v průběhu času (hodnocení Balance)

Průměr (±SEM) procentuální změny hladiny triglyceridů nalačno během času

Obrázek 1:

Výchozí stav Týden

Během 12měsíčního léčebného období byla incidence pankreatitidy u pacientů léčených 80 mg olezarsenu v porovnání s placebem nižší (ve skupině s 80 mg olezarsenu se u 1 pacienta vyskytla 1 příhoda potvrzené akutní pankreatitidy, zatímco ve skupině s placebem to bylo 11 příhod u 7 pacientů). Doba do prvního výskytu pankreatitidy byla delší ve skupině s olezarsenem 80 mg (357 dní) ve srovnání s placebem (9 dní). Průměrný počet příhod pankreatitidy na 100 pacientoroků byl 4,37 ve skupině s olezarsenem celkově (skupiny s dávkou 80 mg a 50 mg) v porovnání s 36,31 ve skupině s placebem. Průměrný podíl počtu příhod pankreatitidy ve skupinách s olezarsenem celkově a s placebem byl 0,12 (95 % CI: (0,022; 0,656).

8. Starší pacienti

V klinických hodnoceních bylo 111 (38 %) pacientů léčených olezarsenem ve věku ≥ 65 let. Mezi těmito pacienty a mladšími dospělými pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti. Imunogenita V hodnocení Balance s délkou léčby až 53 týdnů byly velmi často zjištěny protilátky proti lékům (anti-drug antibodies, ADA), přičemž u 18 z 43 (42 %) pacientů léčených olezarsenem se objevily ADA vyvolané léčbou. Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmkodynamiku, bezpečnost nebo účinnost; údaje jsou však omezené. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s olezarsenem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě FCS (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti olezarsenu byly hodnoceny po subkutánním podání jedné a více dávek (jednou týdně a jednou každé 4 týdny) u zdravých subjektů a po podání více dávek (jednou každé 4 týdny) u pacientů s FCS. Maximální koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou (AUC) olezarsenu vykazovaly u zdravých dobrovolníků mírně vyšší než dávce úměrné zvýšení po podání jednorázových subkutánních dávek v rozmezí od 10 do 120 mg (tj. 0,13 až 1,5násobek doporučené dávky). Populační odhady (průměr ±SD) Cmax a AUC v ustáleném stavu v rámci dávkovacího intervalu (AUCT) byly po měsíčním podávání dávky 80 mg u pacientů s FCS 883 ± 662 ng/ml a 7 440 ± 3 880 ng*h/ml, v uvedeném pořadí. Po opakovaném podávání (každé 4 týdny) nebyla pozorována žádná zvýšení Cmax a AUC olezarsenu. Absorpce Po subkutánním podání se olezarsen rychle vstřebává a doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace je na základě populačních odhadů přibližně 2 hodiny po podání dávky. Distribuce Očekává se, že se olezarsen po subkutánním podání distribuuje především do jater a kůry ledvin. In vitro se olezarsen váže na proteiny lidské plazmy (> 99 %). Populační odhad zdánlivého centrálního distribučního objemu je 91,9 l a populační odhad zdánlivého periferního distribučního objemu je 2 960 l. Biotransformace Olezarsen není substrátem metabolismu CYP a je metabolizován endo- a exonukleázami na krátké oligonukleotidové fragmenty různých velikostí. Eliminace Terminální eliminační poločas je přibližně 4 týdny. Průměrná frakce nezměněného ASO vyloučeného močí byla méně než 1 % podané dávky během 24 hodin.

9. Imunogenita

Pozorovaná incidence ADA je vysoce závislá na senzitivitě a specificitě testu. V hodnocení Balance přítomnost ADA neovlivnila plazmatickou Cmax olezarsenu, ale došlo ke zvýšení údolní koncentrace (Ctrough). Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Nebyla provedena žádné formální klinická hodnocení, která by zkoumala účinek poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku olezarsenu. Populační farmakokinetická a farmakodynamická analýza neprokázala žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice nebo farmakodynamice olezarsenu na základě mírné nebo středně těžké poruchy funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m2). Olezarsen nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s konečným stadiem onemocnění ledvin. Porucha funkce jater Nebyla provedena žádná formální klinická hodnocení, která by zkoumala účinek poruchy funkce jater na farmakokinetiku olezarsenu. Populační farmakokinetická a farmakodynamická analýza neprokázala žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice nebo farmakodynamice olezarsenu na základě mírné poruchy funkce jater (celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN; nebo celkový bilirubin > 1-1,5 × ULN a jakákoli hladina AST). Olezarsen nebyl hodnocen u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. Věk, pohlaví, tělesná hmotnost a rasa Na základě populační farmakokinetické a farmakodynamické analýzy nemají tělesná hmotnost (v rozmezí od 45 do 131 kg), pohlaví a rasa žádný klinicky významný vliv na expozici olezarsenu nebo snížení hladin apoC-III a triglyceridů v ustáleném stavu. Mezi dospělými a staršími pacienty (ve věku ≥ 65 let) nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly ve farmakokinetice. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Dostupné údaje ze studií nekonjugované formy olezarsenu, volanesorsenu, na zvířatech prokázaly vylučování velmi nízkých množství volanesorsenu do mateřského mléka. Vzhledem k nízké perorální biologické dostupnosti volanesorsenu se nepovažuje za pravděpodobné, že by tyto nízké koncentrace v mateřském mléce vedly k systémové expozici při kojení.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Dihydrogenfosforečnan sodný (E339) Hydrogenfosforečnan sodný (E339) Chlorid sodný Voda pro injekci Hydroxid sodný (pro úpravu pH) (E524) Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) (E507)

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek Tryngolza lze uchovávat v původním obalu mimo chladničku (při teplotě do 30 °C) po dobu až 6 týdnů. Pokud není použit během 6 týdnů, má být zlikvidován. 6.5

Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití

0,8 ml injekčního roztoku v injekční stříkačce ze skla třídy I se vsazenou jehlou z nerezové oceli, pevným chráničem jehly a zátkou pístu ze silikonizovaného chlorbutylového elastomeru. Injekční stříkačka je zakomponována do jednorázového, jednodávkového předplněného pera. Každé balení obsahuje jedno předplněné pero. 6.6.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jednodávkové předplněné pero má být vyjmuto z chladničky (kde je uchováváno při teplotě 2 °C až 8 °C) nejméně 30 minut před použitím, aby před podáním injekce dosáhlo pokojové teploty (do 30 °C). Jiné metody zahřívání (např. v horké vodě nebo v mikrovlnné troubě) se nemají používat. Před podáním má být léčivý přípravek vizuálně zkontrolován. Roztok má být čirá a bezbarvá až žlutá kapalina. Je běžné, že se v roztoku vyskytují vzduchové bubliny. Pokud je roztok zakalený nebo obsahuje viditelné částice, obsah nesmí být podán a léčivý přípravek má být vrácen do lékárny. Nepoužívejte, pokud se roztok jeví jako zmrzlý. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Švédsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/25/1969/001

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17 září 2025.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.