Trulicity 0,75 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Trulicity 0,75 mg injekční roztok v předplněném peru Trulicity 1,5 mg injekční roztok v předplněném peru Trulicity 3 mg injekční roztok v předplněném peru Trulicity 4,5 mg injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Trulicity 0,75 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 0,75 mg dulaglutidu*v 0,5 ml roztoku. Pomocná látka se známým účinkem: Jeden ml roztoku obsahuje 0,20 mg polysorbátu 80. Trulicity 1,5 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 1,5 mg dulaglutidu* v 0,5 ml roztoku. Pomocná látka se známým účinkem: Jeden ml roztoku obsahuje 0,20 mg polysorbátu 80. Trulicity 3 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 3 mg dulaglutidu* v 0,5 ml roztoku. Pomocná látka se známým účinkem: Jeden ml roztoku obsahuje 0,25 mg polysorbátu 80. Trulicity 4,5 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 4,5 mg dulaglutidu* v 0,5 ml roztoku. Pomocná látka se známým účinkem: Jeden ml roztoku obsahuje 0,25 mg polysorbátu 80. *vyrobeno na CHO buňkách pomocí rekombinantní DNA technologie. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Čirý, bezbarvý roztok. 2

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Diabetes mellitus 2.typu Přípravek Trulicity je indikován k léčbě pacientů ve věku 10 let a starších s nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitem 2. typu jako přídatná léčba k dietě a cvičení

v monoterapii jestliže je užívání metforminu považováno za nevhodné v důsledku intolerance nebo kontraindikací

jako další léčba k jiným léčivým přípravkům k léčbě diabetu. Výsledky studií zohledňující kombinace, účinky na kontrolu glykémie a na kardiovaskulární příhody, a studované populace viz body 4.4, 4.5 a 5.1.

Dávkování a způsob podání

Dávkování Dospělí Monoterapie Doporučená dávka je 0,75 mg jednou týdně. Přídatná kombinační terapie Doporučená dávka je 1,5 mg jednou týdně. V případě potřeby,

dávka 1,5 mg může být po nejméně 4 týdnech zvýšena na 3 mg jednou týdně.

dávka 3 mg může být po nejméně 4 týdnech zvýšena na 4,5 mg jednou týdně. Maximální dávka je 4,5 mg jednou týdně. Pediatrická populace Počáteční dávka pro pediatrické pacienty ve věku 10 let a starší je 0,75 mg jednou týdně. V případě potřeby lze dávku zvýšit na 1,5 mg jednou týdně po nejméně 4 týdnech. Maximální dávka je 1,5 mg jednou týdně. Kombinovaná terapie Pokud je přípravek Trulicity přidán ke stávající léčbě metforminem a/nebo pioglitazonem, může být současná dávka metforminu a/nebo pioglitazonu ponechána. Pokud je přípravek Trulicity přidán ke stávající léčbě metforminem a/nebo inhibitorem kotransportéru sodíku a glukózy typu 2 (SGLT2i), lze v dávkách nasazené léčby metforminu a/nebo SGLT2i pokračovat. Pokud je přidán ke stávající léčbě derivátem sulfonylurey nebo inzulinem, může se zvážit snížení dávky derivátu sulfonylurey nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykémie (viz body 4.4 a 4.8). Požívání přípravku Trulicity nevyžaduje monitorování glykémie pacientem. Monitorování glykemie pacientem je nutné kvůli úpravě dávky derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, zejména po zahájení léčby přípravkem Trulicity a snížení dávky inzulinu. Doporučuje se postupné snižování dávky inzulinu.

Vynechané dávky Pokud dojde k vynechání dávky, měla by být podána co možná nejdříve, pokud zbývají alespoň 3 dny (72 hodin) do další plánované dávky. Pokud zbývá méně než 3 dny (72 hodin) do další plánované dávky, měla by být zapomenutá dávka vynechána a další dávka by měla být podána v pravidelně naplánovaný den. V obou případech pak mohou pacienti pokračovat podle plánu v pravidelném dávkování jednou týdně. Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná úprava dávky v závislosti na věku (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <90 až ≥ 15 ml/min/1,73 m2) není nutná úprava dávky. Velmi omezené zkušenosti jsou u pacientů s konečným stadiem onemocnění ledvin (<15 ml/min/1,73 m2), proto používání přípravku Trulicity u této populace nelze doporučit (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost dulaglutidu u dětí mladších 10 let nebyla stanovena a nejsou dostupné žádné údaje (viz body 5.1 a 5.2). Způsob podání Přípravek Trulicity se aplikuje subkutánně do břicha, stehna nebo horní části paže. Přípravek se nemá podávat intravenózně nebo intramuskulárně. Dávku je možné podat v kteroukoli denní dobu nezávisle na jídle. Den v týdnu, kdy je podávána dávka, se může změnit, je-li to nutné, pokud byla poslední dávka podána před 3 nebo více dny (72 hodin). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Diabetes 1. typu a diabetická ketoacidóza Dulaglutid by neměli používat pacienti s diabetem 1.typu a neměl by se používat k léčbě diabetické ketoacidózy. Dulaglutid není náhrada za inzulin. U pacientů se závislostí na podávání inzulinu byla po rychlém vysazení nebo snížení dávky inzulinu hlášena diabetická ketoacidóza (viz bod 4.2). 4

Závažné gastrointestinální onemocnění Dulaglutid nebyl hodnocen u pacientů se závažným gastrointestinálním onemocněním, včetně závažné gastroparézy, a proto se jeho užívání u těchto pacientů nedoporučuje. Byly hlášeny příhody související se zhoršeným vyprazdňováním žaludku, včetně těžké gastroparézy. Sledujte a zvažte úpravu dávky nebo ukončení léčby u pacientů, u kterých se během léčby rozvinou závažné gastrointestinální příznaky. Aspirace ve spojení s celkovou anestezií nebo hlubokou sedací U pacientů, kterým byly podávány agonisté receptoru GLP-1 a kteří podstoupili celkovou anestezii nebo hlubokou sedaci, byly hlášeny případy plicní aspirace. Před provedením zákroků s celkovou anestezií nebo hlubokou sedací je proto zapotřebí zvážit zvýšené riziko reziduálního obsahu žaludku v důsledku opožděného vyprazdňování žaludku (viz bod 4.8). Dehydratace U pacientů léčených dulaglutidem byla hlášena dehydratace, vedoucí v některých případech k akutnímu selhání ledvin nebo ke zhoršení funkce ledvin, zejména při zahájení léčby. Mnoho hlášených nežádoucích renálních účinků se vyskytlo u pacientů, kteří měli nauzeu, zvracení, průjem nebo dehydrataci. Pacienti léčení dulaglutidem mají být informováni o potenciálním riziku dehydratace, zvláště ve vztahu ke gastrointestinálním nežádoucím účinkům, a o tom, že mají předejít ztrátě tekutin. Akutní pankreatitida Používání agonistů GLP-1 receptorů bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. V klinických studiích byla akutní pankreatitida hlášena v souvislosti s dulaglutidem (viz bod 4.8). Pacienti by měli být informováni o příznacích akutní pankreatitidy. Pokud je podezření na pankreatitidu, měl by být dulaglutid vysazen. Pokud je pankreatitida potvrzena, neměl by být dulaglutid znovu podáván. Při chybění dalších známek a příznaků akutní pankreatitidy není zvýšení pankreatických enzymů samotných ukazatelem akutní pankreatitidy (viz bod 4.8). Hypoglykémie Pacienti léčení dulaglutidem v kombinaci s derivátem sulfonylurey nebo inzulinem mohou mít zvýšené riziko hypoglykémie. Snížení dávky derivátu sulfonylurey nebo inzulinu může snížit riziko hypoglykémie (viz body 4.2 a 4.8). Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Polysorbát Trulicity 0,75 mg a 1,5 mg, injekční roztok v předplněném peru Tento léčivý přípravek obsahuje 0,10 mg polysorbátu 80 v jedné 0,5ml dávce, což odpovídá 20 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Trulicity3 mg a 4,5 mg, injekční roztok v předplněném peru Tento léčivý přípravek obsahuje 0,125 mg polysorbátu 80 v jedné 0,5ml dávce, což odpovídá 25 mg/ml.

5. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Dulaglutid zpomaluje vyprazdňování žaludku a má potenciál ovlivnit rychlost absorpce současně podávaných perorálních léčivých přípravků. Ve farmakologických klinických studiích popsaných níže, neměl dulaglutid v dávkách do 1,5 mg vliv na absorbci testovaných perorálně podávaných léčivých přípravků v klinicky relevantní míře. Pomocí farmakokinetických simulačních modelů (PBPK) byla predikována absence klinicky relevantních interakcí rovněž pro dávku 4,5 mg. U pacientů, kteří dostávají dulaglutid v kombinaci s perorálními léčivými přípravky s rychlou gastrointestinální absorbci nebo s prodlouženým uvolňováním, existuje potenciál pozměněné expozice léčivého přípravku, obzvlášť na začátku léčby dulaglutidem. Sitagliptin Expozice sitagliptinu nebyla ovlivněna při současném podávání s jednotlivou 1,5mg dávkou dulaglutidu. Po současném podávání 2 po sobě jdoucích 1,5mg dávek dulaglutidu se AUC(0-τ) a Cmax sitagliptinu snížily o 7,4 % a 23,1 %, v uvedeném pořadí. Po současném podávání s dulaglutidem se tmax sitagliptinu prodloužila přibližně o 0,5 hodiny v porovnání se samotným sitagliptinem. Sitagliptin může způsobit až 80% inhibici DPP-4 během 24 hodin. Současné podávání dulaglutidu (1,5 mg) se sitagliptinem zvýšilo expozici dulaglutidu a Cmax přibližně o 38 % a 27 %, v uvedeném pořadí a medián tmax se prodloužil přibližně na 24 hodin. Proto má dulaglutid vysoký stupeň ochrany proti inaktivaci DPP-4 (viz bod 5.1 Mechanismus účinku). Zvýšená expozice může zvýšit účinky dulaglutidu na hladiny glykémie. Paracetamol Po první dávce 1 a 3 mg dulaglutidu se snížila Cmax paracetamolu o 36 % a 50 %, v uvedeném pořadí a střední tmax se prodloužila (3 a 4 hodiny, v uvedeném pořadí). Po současném podání až s 3 mg dulaglutidu v ustáleném stavu se nevyskytly žádné statisticky významné rozdíly v AUC(0-12), Cmax nebo tmax paracetamolu. Při podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky paracetamolu. Atorvastatin Současné podávání 1,5 mg dulaglutidu s atorvastatinem snížilo Cmax a AUC(0-∞) až na 70 % a 21 %, v uvedeném pořadí u atorvastatinu a jeho hlavního metabolitu o-hydroxyatorvastatinu. Průměrný t1/2 atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu se po podání dulaglutidu zvýšil o 17 % a 41 %, v uvedeném pořadí. Tato pozorování nejsou klinicky významná. Při podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky atorvastatinu. Digoxin Po současném podání digoxinu v ustáleném stavu s 2 po sobě jdoucími dávkami 1,5 mg dulaglutidu se celková expozice (AUCτ) a tmax digoxinu nezměnily a Cmax se snížila až o 22 %. Neočekává se, že tato změna bude mít klinické důsledky. Při podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky digoxinu. Antihypertenziva Současné podávání více 1,5mg dávek dulaglutidu s lisinoprilem v ustáleném stavu nevedlo k žádným klinickým změnám AUC nebo Cmax lisinoprilu. Statisticky významná prodloužení tmax o přibližně 1 hodinu byla pozorována ve 3. a 24. dni studie. Při současném podání jednotlivé 1,5mg dávky dulaglutidu a metoprololu se AUC a Cmax metoprololu zvýšily o 19 % a 32 %, v uvedeném pořadí.

6. Zatímco tmax se prodloužila o 1 hodinu, tato změna nebyla statisticky významná. Tyto změny nebyly

klinicky významné, a proto není nutná žádná úprava dávky lisinoprilu nebo metoprololu při podávání s dulaglutidem. Warfarin V návaznosti na podávání dulaglutidu (1,5 mg) nebyla ovlivněna expozice S- a R-warfarinu a Cmax Rwarfarinu a Cmax S-warfarinu se snížila o 22 %. AUCINR se zvýšila o 2 %, což pravděpodobně není klinicky významné a nedošlo k žádnému ovlivnění maximální hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INRmax). Doba odpovědi mezinárodního normalizovaného poměru (tINRmax) se prodloužila o 6 hodin, což odpovídá prodloužení tmax o přibližně 4 a 6 hodin pro S- a Rwarfarin, v uvedeném pořadí. Tyto změny nejsou klinicky významné. Při současném podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky warfarinu. Perorální antikoncepce Současné podávání dulaglutidu (1,5 mg) s perorální antikoncepcí (norgestimát 0,18 mg/ethinylestradiol 0,025 mg) neovlivnilo celkovou expozici norelgestrominu a ethinylestradiolu. U norelgestrominu a ethinylestradiolu byla pozorována statisticky významná snížení Cmax o 26 % a 13 % a prodloužení tmax o 2 a 0,30 hodiny, v uvedeném pořadí. Tato pozorování nejsou klinicky významná. Při současném podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky perorální antikoncepce. Metformin Po současném podání více dávek dulaglutidu 1,5 mg s metforminem v ustáleném stavu (léková forma s okamžitým uvolňováním [IR]) se AUCτ metforminu zvýšila až na 15 % a Cmax se snížila až na 12 %, v uvedeném pořadí bez změn tmax. Tyto změny odpovídají zpomalení vyprazdňování žaludku u dulaglutidu a variabilitě farmakokinetiky metforminu a proto nejsou klinicky významné. Při současném podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky metforminu s okamžitým uvolňováním. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání dulaglutidu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Užívání dulaglutidu se proto v těhotenství nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se dulaglutid vylučuje do lidského mateřského mléka. Proto nelze riziko pro kojené novorozence/batolata vyloučit. Dulaglutid se během kojení nemá užívat. Fertilita Účinek dulaglutidu na fertilitu u člověka není znám. U potkanů nedošlo k žádnému přímému účinku na páření nebo fertilitu po léčbě dulaglutidem (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Trulicity nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud je používán v kombinaci s derivátem sulfonylurey nebo inzulinem, měla by být pacientům doporučena taková opatření, aby během řízení a obsluhy strojů předešli hypoglykémii. (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu V ukončených studiích fáze 2 a počátečních registračních studiích fáze 3, které se týkaly dulaglutigu 0,75 mg a 1,5 mg, užívalo 4 006 pacientů dulaglutid v monoterapii nebo v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu glukózy v krvi. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly gastrointestinální nežádoucí účinky, zahrnující nauzeu, zvracení a průjem. Obecně byly tyto reakce mírné nebo středně závažné a přechodné. Výsledky dlouhodobé kardiovaskulární studie s 4949 pacienty randomizovými do ramene s dulaglutidem a sledovanými po dobu mediánu 5,4 roku, byly s těmito zjištěními v souladu. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly identifikovány na základě hodnocení klinických studií fáze 2 a 3 po celou dobu jejich trvání, dlouhodobé kardiovaskulární studie a postmarketingových hlášení. Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 1 za použití klasifikace MedDRA, rozděleny podle tříd orgánových systémů a v pořadí s klesajícím výskytem (velmi časté: ≥ 1/10, časté: ≥ 1/100 to < 1/10; méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100; vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000 a není známo: z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Frekvence nežádoucích účinků byla vypočítána na základě jejich výskytu ve studiích fáze 2 a registračních studiích fáze 3. Tabulka 1: Frekvence nežádoucích účinků dulaglutidu Třídy orgánových Velmi časté Časté systémů Poruchy imunitního systému Poruchy Hypoglykémie* Hypoglykémie* metabolismu a (je-li užíván v (je-li užíván v výživy kombinaci s monoterapii nebo inzulinem, v kombinaci s glimepiridem, metforminem † plus metforminem pioglitazonem) nebo metforminem plus glimepiridem) Poruchy nervového systému Gastrointestinální Nauzea, Snížená chuť k poruchy průjem, jídlu, dyspepsie, zvracení†, zácpa, flatulence, bolest břicha† abdominální distenze, gastroezofageální refluxní choroba, říhání Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté

Vzácné

Není známo

Hypersenzitivita Anafylaktická reakce# Dehydratace

Dysgeuzie Akutní Nemechanická pankreatitida, střevní opožděné obstrukce vyprazdňování žaludku

Cholelitiáza, cholecystitida

Angioedém#

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

#

Únava Sinusová tachykardie, atrioventrikulární blok prvního stupně (AVB)

Reakce v místě aplikace injekce$

Z postmarketingových hlášení. * Dokumentovaná symptomatická hypoglykémie s glykémií ≤ 3,9 mmol/l † U dulaglutidu v dávce 0,75 mg splnil nežádoucí účinek frekvenci pro další skupinu s nižší frekvencí. $ V pediatrické studii pozorována s četností časté; 3,9 % (2 pacienti) ve skupině s dulaglutidem 0,75 mg, 3,8 % (2 pacienti) ve skupině s dulaglutidem 1,5 mg a 2 % (1 pacient) ve skupině s placebem. Všechny příhody byly mírné až středně závažné. Popis vybraných nežádoucích účinků Hypoglykémie Pokud byl dulaglutid 0,75 mg a 1,5 mg použit v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem samotným nebo metforminem a pioglitazonem byla incidence dokumentované symptomatické hypoglykémie 5,9 % až 10,9 % s četností 0,14 až 0,62 příhod/pacienta/rok a nebyly hlášeny žádné epizody závažné hypoglykémie. Pokud byl dulaglutid 0,75 mg a 1,5 mg použit v kombinaci s derivátem sulfonylurey a metforminem, byla incidence dokumentované symptomatické hypoglykémie 39,0 % a 40,3 % s četností 1,67 a 1,67 příhod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Incidence případů závažné hypoglykémie byla 0 % a 0,7 % s četností 0,00 a 0,01 příhod/pacienta/rok pro každou dávku. Když byl dulaglutid 1,5 mg podáván pouze se sulfonylureou byl výskyt zdokumentované symptomatické hypoglykémie 11,3 % a četnost výskytu byla 0,90 příhod/pacienta/rok a nevyskytla se závažná hypoglykémie. Když byl dulaglutid 1,5 mg podáván v kombinaci s inzulinem glarginem byl výskyt zdokumentované symptomatické hypoglykémie 35,3 % a četnost výskytu byla 3,38 příhod/pacienta/rok. Výskyt příhod závažné hypoglykémie byl 0,7 % a četnost výskytu byla 0,01 příhod/pacienta/rok. Pokud byl dulaglutid 0,75 mg a 1,5 mg použit v kombinaci s prandiálním inzulinem, byla incidence dokumentované symptomatické hypoglykémie 85,3 % a 80,0 % s četností 35,66 a 31,06 příhod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Incidence případů závažné hypoglykémie byla 2,4 % a 3,4 % s četností 0,05 a 0,06 příhod/pacienta/rok. Ve studii fáze 3, ve které byl dulaglutid 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg použit v kombinaci s metforminem, byla v jejím průběhu až do týdne 52 incidence dokumentované symptomatické hypoglykémie 3,1 %, 2,4 % a 3,1 %, s četností 0,07, 0,05 a 0,07 příhod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí; u dulaglutidu 1,5 mg a 4,5 mg byla hlášena jedna epizoda závažné hypoglykémie u každé z těchto sil. Gastrointestinální nežádoucí účinky Kumulativní hlášení gastrointestinálních příhod až po dobu 104 týdnů u dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg, v uvedeném pořadí, zahrnovalo nauzeu (12,9 % a 21,2 %), průjem (10,7 % a 13,7 %) a zvracení (6,9 % a 11,5 %). Tyto příhody byly obvykle mírné nebo středně závažné a byly hlášeny nejvíce během prvních 2 týdnů léčby a rychle odeznívaly během dalších 4 týdnů a poté byl jejich výskyt relativně konstantní. Ve studii fáze 3 s dávkami dulaglutidu 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg zahrnovalo kumulativní hlášení gastrointestinálních příhod až do 52. týdne v uvedeném pořadí nauzeu (14,2 %, 16,1 % a 17,3 %), průjem (7,7 %, 12,0 % a 11,6 %) a zvracení (6,4 %. 9,1 % a 10,1 %).

V klinických farmakologických studiích provedených u pacientů s diabetem mellitem 2. typu po dobu až 6 týdnů byla většina gastrointestinálních příhod hlášena během prvních 2-3 dnů po úvodní dávce a při následujících dávkách došlo k poklesu. Akutní pankreatitida Incidence akutní pankreatitidy v registračních studiích fáze 2 a 3 byla 0,07 % pro dulaglutid v porovnání s 0,14 % pro placebo a 0,19 % pro komparátory s nebo bez další základní antidiabetické léčby. Akutní pankreatitida a pankreatitida byly také hlášeny z pozorování po uvedení přípravku na trh. Pankreatické enzymy Dulaglutid souvisel s průměrnými zvýšeními pankreatických enzymů (lipáza a/nebo pankreatická amyláza) oproti výchozímu stavu o 11 % až 21 % (viz bod 4.4). Při chybění dalších známek a příznaků akutní pankreatitidy není zvýšení pankreatických enzymů samotných ukazatelem akutní pankreatitidy. Zvýšení srdeční frekvence U dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg, v uvedeném pořadí, byla hlášena malá průměrná zvýšení srdeční frekvence od 2 do 4 tepů za minutu a 1,3% a 1,4% incidence sinusové tachykardie, se současným zvýšením ≥ 15 tepů/min oproti výchozímu stavu. Ve studii fáze 3 s dávkami dulaglutidu 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg byla incidence sinusové tachykardie se současným zvýšením ≥ 15 tepů/min oproti výchozímu stavu 2, 6 %, 1,9 % a 2, 6 % v uvedeném pořadí. Bylo pozorováno průměrné zvýšení srdeční frekvence o 1 – 4 úderů za minutu (bpm). AV blok prvního stupně/ prodloužení PR intervalu U dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg, v uvedeném pořadí, byla hlášena malá průměrná prodloužení PR intervalu od výchozí hodnoty o 2 až 3 ms a 1,5% a 2,4% incidence AV bloku prvního stupně. Ve studii fáze 3 s dávkami dulaglutidu 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg byla v uvedeném pořadí incidence AV bloku prvního stupně 1,2 %, 3,8 % a 1,7 %. Bylo pozorováno průměrné prodloužení PR intervalu od výchozí hodnoty o 3 – 5 ms. Imunogenicita V registračních studiích souvisela léčba dulaglutidem s 1,6% incidencí protilátek proti dulaglutidu vyskytujících se během léčby, což ukazuje, že strukturální modifikace GLP-1 a modifikované části IgG4 molekuly dulaglutidu spolu s vysokou homologií nativního GLP-1 a nativního IgG4 minimalizují riziko imunitní odpovědi proti dulaglutidu. Pacienti s protilátkami proti dulaglutidu měli obecně nízké titry a ačkoli počet pacientů, u kterých se vyvinuly protilátky proti dulaglutidu, byl nízký, neodhalilo vyšetření údajů studie fáze 3 žádný jasný dopad protilátek proti dulaglutidu na změny HbA1c. U žádného pacienta se systémovou hypersenzitivitou se nevytvořily protilátky proti dulaglutidu. Hypersenzitivita V registračních studiích fáze 2 a 3 byly hlášeny příhody systémové hypersenzitivity (např. kopřivka, edém) u 0,5 % pacientů léčených dulaglutidem. Vzácně byly z postmarketingového použití dulaglutidu hlášeny případy anafylaktických reakcí. Reakce v místě aplikace injekce Reakce v místě aplikace injekce byly hlášeny u 1,9 % pacientů léčených dulaglutidem. Nežádoucí příhody zahrnující reakce v místě aplikace injekce potenciálně zprostředkované imunitou (např. vyrážka, erytém) byly hlášeny u 0,7 % pacientů a byly obvykle mírné. Ukončení léčby v důsledku nežádoucí příhody Ve studiích trvajících 26 týdnů byla incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod 2,6 % (0,75 mg) a 6,1 % (1,5 mg) u dulaglutidu oproti 3,7 % u placeba. Během celé doby trvání studie (až 104 týdnů) byla incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod u dulaglutidu 5,1 % 10

(0,75 mg) a 8,4 % (1,5 mg). Nejčastěji hlášené nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby u dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg, v uvedeném pořadí, byly nauzea (1,0 %; 1,9 %), průjem (0,5 %; 0,6 %) a zvracení (0,4 %; 0,6 %) a byly obvykle hlášeny během prvních 4-6 týdnů. Ve studii fáze 3 s dávkami dulaglutidu 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg byla až do 52 týdnů incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod 6,0 % (1,5 mg), 7,0 % (3 mg) a 8,5 % (4,5 mg). Nejčastější nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby u dulaglutidu 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg, byly v uvedeném pořadí, nauzea (1,3 %; 1,3 %; 1,5 %), průjem (0,2 %; 1,0 %; 1,0 %) a zvracení (0,0 %; 0,8 %; 1,3 %). Dávky dulaglutidu 3 mg a 4,5 mg Bezpečnostní profil u pacientů léčených dulaglutidem 3 mg a 4,5 mg jednou týdně je konzistentní s výše uvedeným profilem pro dávky dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg jednou týdně. Pediatrická populace Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů ve věku 10 let a starších léčených dulaglutidem 0,75 mg a 1,5 mg jednou týdně je srovnatelný s profilem u dospělých pacientů popsaným výše. Profil imunogenicity u pediatrických pacientů léčených dulaglutidem je v souladu s profilem popsaným výše pro dospělé pacienty. V pediatrické studii se u 2,1 % pacientů léčených placebem a 4,0 % pacientů léčených dulaglutidem vyvinuly léčbou indukované protilátky proti dulaglutidu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného Dodatku V. 4.9

Předávkování

Účinky předávkování dulaglutidem v klinických studiích zahrnovaly gastrointestinální poruchy a hypoglykémii. V případě předávkování by měla být zahájena příslušná podpůrná léčba podle klinických známek a příznaků pacienta. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu; antidiabetika, kromě inzulinů ATC kód: A10BJ05 Mechanismus účinku Dulaglutid je dlouhodobě působící agonista receptoru pro glukagon-like peptid 1 (GLP-1). Molekula se skládá z 2 identických disulfidových řetězců, z nichž každý obsahuje sekvenci modifikovaného humánního GLP-1 analogu kovalentně vázaného na fragment těžkého řetězce (Fc) modifikovaného humánního imunoglobulinu G4 (IgG4) malou peptidovou vazbou. Analogová část GLP-1 dulaglutidu je přibližně z 90% homologní s nativním humánním GLP-1 (7-37). Nativní GLP-1 má biologický poločas 1,5-2 minuty v důsledku degradace působením DPP-4 a renální clearance. Na rozdíl od nativního GLP-1 je dulaglutid rezistentní vůči degradaci působením DPP-4 a má velkou velikost, což zpomaluje absorpci a snižuje renální clearance. Tyto technické vlastnosti vedou k rozpustné formě a prodlouženému biologickému poločasu 4,7 dne, a proto je přípravek vhodný pro subkutánní podávání jednou týdně. Kromě toho byla molekula dulaglutidu vytvořena tak, aby nedošlo k imunitní odpovědi závislé na Fcγ receptoru a aby se snížil imunogenní potenciál.

Dulaglutid vykazuje několik antihyperglykemických účinků GLP-1. Při vyšších koncentracích glukózy zvyšuje dulaglutid intracelulární cyklický AMP (cAMP) v pankreatických beta buňkách, což vede k uvolnění inzulinu. Dulaglutid potlačuje sekreci glukagonu, o kterém je známo, že je nepřiměřeně zvýšen u pacientů s diabetem 2. typu. Nižší koncentrace glukagonu vedou ke snížené hepatální produkci glukózy. Dulaglutid také zpomaluje vyprazdňování žaludku. Farmakodynamické účinky Dulaglutid zlepšuje glykemickou kontrolu prostřednictvím trvalého snížení glykémií nalačno, před jídlem a po jídle u pacientů s diabetem 2. typu, počínaje první aplikací dulaglutidu a trvající po celý dávkovací interval při dávkování jedenkrát týdně. Farmakodynamická studie u dulaglutidu prokázala u pacientů s diabetem 2. typu obnovu první fáze sekrece inzulinu na úroveň, která překročila hladiny pozorované u zdravých jedinců na placebu a zlepšila druhou fázi sekrece inzulinu jako odpověď na intravenózní bolus glukózy. Ve stejné studii zvýšila jednorázová dávka 1,5 mg dulaglutidu maximální sekreci inzulinu z β buněk a zlepšila funkci β buněk u pacientů s diabetem mellitem 2. typu v porovnání s placebem. V souladu s farmakokinetickým profilem má dulaglutid farmakodynamický profil vhodný pro podávání jednou týdně (viz bod 5.2). Klinická účinnost a bezpečnost Glykemická kontrola Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byly hodnoceny v deseti randomizovaných, kontrolovaných studiích fáze 3 zahrnujících 8 035 pacientů s diabetem 2. typu. Z těchto pacientů bylo 1 644 ≥ 65 let, z nichž 174 bylo ≥ 75 let. Tyto studie zahrnovaly 5 650 pacientů léčených dulaglutidem, z nichž 1 558 bylo léčeno přípravkem Trulicity 0,75 mg týdně, 2 862 bylo léčeno přípravkem Trulicity 1,5 mg týdně, 616 bylo léčeno přípravkem Trulicity 3 mg týdně a 614 bylo léčeno přípravkem Trulicity 4,5 mg týdně. Ve všech studiích vedl dulaglutid ke klinicky významnému zlepšení glykemické kontroly podle měření glykosylovaného hemoglobinu A1c (HbA1c). Monoterapie Dulaglutid byl hodnocen v 52týdenní studii s aktivní kontrolou v porovnání s metforminem. Přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg byl lepší než metformin (1 500-2 000 mg/den) ve snížení HbA1c a významně vyšší podíl pacientů dosáhl cíle HbA1c <7,0 % a ≤ 6,5 % u přípravku Trulicity 1,5 mg a přípravku Trulicity 0,75 mg, v uvedeném pořadí v porovnání s metforminem v týdnu 26.

Tabulka 2. Výsledky 52týdenní studie s aktivní kontrolou u monoterapie dulaglutidem v porovnání s metforminem Výchozí HbA1c (%)

Průměrná změna HbA1c (%)

Pacienti s cílovým HbA1c

Změna FBG

<7,0 % (%)a

(mmol/l)

≤6,5 % (%)b

Změna tělesné hmotnosti (kg)

26 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 7,63 -0,78†† 61,5# 46,0## -1,61 -2,29 (n=269) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně 7,58 -0,71†† 62,6# 40,0# -1,46 -1,36# (n=270) Metformin 1 500-2 000 mg/den 7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22 (n=268) 52 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 7,63 -0,70†† 60,0# 42,3## -1,56# -1,93 (n=269) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně 7,58 -0,55† 53,2 34,7 -1,00 -1,09# (n=270) Metformin 1 500-2 000 mg/den 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20 (n=268) † 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro non-inferioritu, †† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti metforminu, hodnoceno pouze pro HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s metforminem a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) FBG = glykémie nalačno (fasting blood glucose); DCCT = Diabetes Control and Complications Trial (Studie kontroly a komplikací diabetu); IFCC = Mezinárodní federace klinické chemie a laboratorní medicíny (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a metforminu byl 0,062, 0,15 a 0,09 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie. Kombinovaná léčba s metforminem Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byla hodnocena ve studii kontrolované placebem a aktivní kontrolou (sitagliptin 100 mg denně) trvající 104 týdnů v kombinaci s metforminem. Léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg vedla k vyššímu snížení HbA1c v porovnání se sitagliptinem v týdnu 52 spolu s významně vyšším podílem pacientů, kteří dosáhli HbA1c cílů < 7,0 % a ≤ 6,5 %. Tyto účinky trvaly do konce studie (104 týdnů).

Tabulka 3: Výsledky 104týdenní studie s placebem a aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání se sitagliptinem Výchozí HbA1c (%) 26 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=304) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=302)

Průměrná změna HbA1c (%)

Pacienti s cílovým HbA1c

Změna FBG

<7,0 % (%)a

≤6,5 % (%)b

(mmol/l)

Změna tělesné hmotnosti (kg)

8,12

-1,22‡‡,##

60,9**,##

46,7**,##

-2,38**,##

-3,18**,##

8,19

-1,01‡‡,##

55,2**,##

31,0**,##

-1,97**,##

-2,63**,##

Placebo (n = 177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47 Sitagliptin 100 mg jednou 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46 týdně (n=315) 52 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 8,12 -1,10†† 57,6## 41,7## -2,38## -3,03## (n=304) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně 8,19 -0,87†† 48,8## 29,0## -1,63## -2,60## (n=302) Sitagliptin 100 mg jednou 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53 týdně (n=315) 104 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 8,12 -0,99†† 54,3## 39,1## -1,99## -2,88## (n=304) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně 8,19 -0,71†† 44,8## 24,2## -1,39## -2,39 (n=302) Sitagliptin 100 mg jednou 8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75 týdně (n=315) †† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání se sitagliptinem, hodnoceno pouze pro HbA1c v 52. a 104. týdnu ‡‡ 1stranná p-hodnota < 0,001 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání s placebem, hodnoceno pouze pro HbA1c ** p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s placebem ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání se sitagliptinem a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a sitagliptinu byl 0,19, 0,18 a 0,17 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U dulaglutidu nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie. Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byla hodnocena ve studii s aktivní kontrolou (liraglutid 1,8 mg denně) trvající 26 týdnů, u obou v kombinaci s metforminem. Léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg

vedla k podobnému snížení HbA1c a podílu pacientů dosahujících HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 % v porovnání s liraglutidem. Tabulka 4. Výsledky 26týdenní studie s aktivní kontrolou u jedné dávky dulaglutidu v porovnání s liraglutidem Výchozí HbA1c (%)

Průměrná změna HbA1c (%)

Pacienti s cílovým HbA1c

Změna FBG

<7,0 % (%)a

(mmol/l)

≤6,5 % (%)b

Změna tělesné hmotnosti (kg)

26 týdnů Dulaglutid 1,5 mg -1,42‡ jednou týdně 8,06 68,3 54,6 -1,93 -2,90# (n=299) Liraglutid+ 1,8 mg -1,36 8,05 67,9 50,9 -1,90 -3,61 denně (n=300) ‡ 1stranná p-hodnota p < 0,001, pro noninferioritu dulaglutidu v porovnání s liraglutidem, hodnocená pouze pro HbA1c. # p < 0,05 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s liraglutidem. + Pacienti randomizovaní do liraglutidu zahájili léčbu dávkou 0,6 mg/den. Po 1. týdnu byla dávka titrována na 1,2 mg/den a pak v 2. týdnu na 1,8 mg/den. a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg byl 0,12 epizod/pacienta/rok a u liraglutidu 0,29 epizod/pacienta/rok. Nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie. Kombinovaná léčba s metforminem a derivátem sulfonylurey Ve studii s aktivní kontrolou trvající 78 týdnů byl srovnáván dulaglutid s inzulinem glarginem, kdy oba byly podávány se základní léčbou metforminem a derivátem sulfonylurey. V 52. týdnu prokázal přípravek Trulicity 1,5 mg vyšší snížení HbA1c než inzulin glargin, což trvalo 78 týdnů; zatímco snížení HbA1c u přípravku Trulicity 0,75 mg nebylo horší než u inzulinu glarginu. U přípravku Trulicity 1,5 mg dosáhlo významně vyšší procento pacientů cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % nebo ≤ 6,5 % v 52. a 78. týdnu v porovnání s inzulinem glarginem.

Tabulka 5. Výsledky 78týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s inzulinem glarginem Výchozí HbA1c (%)

Průměrná změna HbA1c (%)

Pacienti s cílovým HbA1c

Změna FBG

<7,0% (%)a

(mmol/l)

≤6,5% (%)b

Změna tělesné hmotnosti (kg)

52 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 8,18 -1,08†† 53,2## 27,0## -1,50 -1,87## (n=273) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně 8,13 -0,76† 37,1 22,5# -0,87## -1,33## (n=272) Inzulin glargin+ jednou denně 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44 (n=262) 78 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 8,18 -0,90†† 49,0## 28,1## -1,10# -1,96## (n=273) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně 8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58## -1,54## (n=272) Inzulin glargin+ jednou denně 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28 (n=262) † 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro noninferioritu, †† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti inzulinu glarginu, hodnoceno pouze pro HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s inzulinem glarginem + Dávky inzulinu glarginu byly upraveny pomocí algoritmu s cílovou hodnotou glykémie nalačno < 5,6 mmol/l a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a inzulinu glarginu byl 1,67, 1,67 a 3,02 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U dulaglutidu 1,5 mg byly pozorovány dva případy závažné hypoglykémie a dva případy závažné hypoglykémie byly pozorovány u inzulinu glarginu. Kombinovaná léčba se sulfonylureou Bezpečnost a účinnost dulaglutidu podávaného jako přídatná léčba k sulfonylmočovině byla zkoumána ve studii kontrolované placebem o délce 24 týdnů. Léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg v kombinaci s glimepiridem měla za následek statisticky významné snížení HbA1c ve srovnání s placebem v kombinaci s glimepiridem ve 24. týdnu. U Trulicity 1,5 mg dosáhlo ve 24.týdnu v porovnání s placebem významně vyšší procento pacientů cílového HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 %.

Tabulka 6. Výsledky 24týdenní studie s kontrolou placebem u dulaglutidu jako přídatné terapii ke glimepiridu Výchozí HbA1c (%)

Průměrná změna HbA1c (%)

Pacienti s cílovým HbA1c

Změna FBG

<7,0% (%)a

(mmol/l)

≤6,5% (%)b

Změna tělesné hmotnosti (kg)

24 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 8,39 -1,38‡‡ 55,3‡‡ 40,0** -1,70‡‡ -0,91 (n=239) Placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24 ‡‡ p < 0.001 pro superioritu dulaglutidu ve srovnání s placebem, s celkovou kontrolou chyby typu I ** p < 0.001 pro léčebnou skupinu s dulaglutidem porovnávanou s placebem a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Četnosti výskytů zdokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a u placeba byly 0,90 a 0,04 epizod/pacienta/rok, respektive. Pro dulaglutid ani pro placebo nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie. Kombinovaná léčba s SGLT2 inhibitorem s metforminem nebo bez něj Bezpečnost a účinnost dulaglutidu přidaného k léčbě inhibitorem kotransportéru sodíku a glukózy typu 2 (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT2i) (96 % s metforminem a 4 % bez metforminu) byly hodnoceny v 24týdenní studii kontrolované placebem. Výsledkem léčby přípravkem Trulicity 0,75 mg nebo přípravkem Trulicity 1,5 mg v kombinaci s SGLT2i bylo statisticky významné snížení hladin HbA1c ve 24. týdnu, v porovnání s léčbou placebem v kombinaci s SGLT2i. U přípravků Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg významně vyšší procento pacientů dosáhlo cílového HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 % ve 24. týdnu v porovnání s placebem. Tabulka 7. Výsledky 24týdenní placebem kontrolované studie dulaglutidu přidanému k léčbě SGLT2i HbA1c na počátku studie (%)

Střední změna HbA1c (%)

Pacienti, kteří dosáhli cílového HbA1c

Změna FBG

< 7,0 % (%)a

(mmol/l)

≤ 6,5 % (%)b

Změna tělesné hmotnosti (kg)

24 týdnů Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně 8,05 -1,19‡‡ 58,8‡‡ 38,9** -1,44 -2,6 (n = 141) Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 8,04 -1,33‡‡ 67,4‡‡ 50,8** -1,77 -3,1 (n = 142) Placebo (n = 140) 8,05 -0,51 31,2 14,6 -0,29 -2,3 ‡‡ p < 0,001 pro superioritu dulaglutidu v porovnání s placebem, s kontrolovanou celkovou chybou 1. druhu ** p < 0,001 ve skupině léčené dulaglutidem v porovnání s placebem ^ Pacienti, kteří byli vyřazeni z ranodomizované léčby před 24. týdnem byli považováni za nesplňující cíl. a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l)

Míry doložených symptomatických hypoglykémií při užívání dulaglutidu 0,75 mg, dulaglutidu 1,5 mg a placeba byly 0,15 a 0,16 a 0,12 příhod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Jeden pacient hlásil závažnou hypoglykémii při léčbě dulaglutidem 0,75 mg v kombinaci s léčbou SLGT2i, žádný při léčbě dulaglutidem 1,5 mg nebo placebem. Kombinovaná léčba s metforminem a pioglitazonem Ve studii kontrolované placebem a s aktivní kontrolou (exenatid dvakrát denně) v kombinaci s metforminem a pioglitazonem prokázal přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg superioritu ve snížení HbA1c ve srovnání s placebem a exenatidem s významně vyšším procentem pacientů, kteří dosáhli cílových hodnot HbA1c < 7,0 % nebo ≤ 6,5 % Tabulka 8. Výsledky 52týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s exenatidem Výchozí HbA1c (%)

Průměrná změna HbA1c (%)

Pacienti s cílovým HbA1c

Změna FBG

<7,0 % (%)a

(mmol/l)

≤6,5 % (%)b

Změna tělesné hmotnosti (kg)

26 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 8,10 -1,51‡‡,†† 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30** (n=279) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně 8,05 -1,30‡‡/†† 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 0,20 */## (n=280) Placebo (n = 141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24 Exenatid+ 10 μg dvakrát 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07 denně (n = 276) 52 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 8,10 -1,36†† 70,8## 57,2## -2,04## -1,10 (n=279) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně 8,05 -1,07†† 59,1# 48,3## -1,58# 0,44# (n=280) Exenatid+ 10 μg dvakrát 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80 denně (n=276) †† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti exenatidu, hodnoceno pouze pro HbA1c ‡‡ 1stranná p-hodnota < 0,001 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání s placebem, hodnoceno pouze pro HbA1c * p < 0.05, ** p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s placebem * p < 0.05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s exenatidem + Dávka exenatidu byla 5 μg dvakrát denně po dobu prvních 4 týdnů a poté 10 μg dvakrát denně a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a exenatidu byl 0,19, 0,14 a 0,75 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U dulaglutidu nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie a dva případy závažné hypoglykémie byly pozorovány u exenatidu podávaného dvakrát denně.

Kombinovaná léčba titrovaným bazálním inzulinem s metforminem nebo bez něj Ve 28týdenní placebem kontrolované studii byl přípravek Trulicity 1,5 mg srovnáván s placebem jako přídatnou terapií k titrovanému bazálnímu inzulinu glarginu (88 % s metforminem a 12 % bez metforminu) pro zjištění účinku na kontrolu glykémie a bezpečnosti. Pro optimalizaci dávky inzulinu glarginu, byly obě skupiny titrovány na cílovou hladinu glukózy v séru <5,6 mmol/l. Průměrná výchozí dávka inzulinu glarginu byla 37 jednotek/den u pacientů, kteří dostávali placebo a 41 jednotek/den u pacientů, kteří dostávali Trulicity 1,5 mg. Počáteční dávky inzulinu glarginu u pacientů s HbA1c <8,0 % byly sníženy o 20 %. Na konci 28týdenní doby léčení byla dávka 65 jednotek/den u pacientů, kteří dostávali placebo a 51 jednotek/den u pacientů, kteří dostávali Trulicity 1,5 mg. Na konci 28 týdnů vedla léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg k statisticky významnému snížení HbA1c v porovnání s placebem a k významně vyššímu procentu pacientů, kteří dosáhli cílového HbA1c < 7.0 % a ≤ 6.5 % (Tabulka 9). Tabulka 9. Výsledky 28týdenní studie dulaglutidu ve srovnání s placebem jako přídatnou léčbou k titrovanému insulinu glarginu Výchozí HbA1c (%)

Průměrná změna HbA1c (%)

Pacienti s cílovým HbA1c

Změna FBG

<7,0 % (%)a

(mmol/l)

≤6,5 % (%)b

Změna tělesné hmotnosti (kg)

28 týdnů Dulaglutid 1.5 mg jednou týdně a 8,41 -1,44‡‡ 66,7‡‡ 50,0** -2,48‡‡ -1,91‡‡ inzulin glargin (n=150) Placebo jednou týdně a inzulin 8,32 -0,67 33,3 16,7 -1,55 0,50 glargin (n=150) ‡‡ p < 0.001 pro superioritu dulaglutidu ve srovnání s placebem, s celkovou kontrolou chyby typu I ** p < 0.001 pro léčebnou skupinu s dulaglutidem v porovnání s placebem a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Četnost výskytů zdokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a u inzulinu glarginu byly 3,38 epizod/pacienta/rok v porovnání s placebem a inzulinem glarginem 4,38 epizod/pacienta/rok. Pro dulaglutid 1,5 mg v kombinaci s inzulinem glarginem byla jedním pacientem hlášena závažná hypoglykémie a pro placebo nebyla hlášená žádná. Kombinovaná léčba s prandiálním inzulinem s metforminem nebo bez metforminu V této studii ukončili pacienti užívající 1 nebo 2 injekce inzulinu denně před vstupem do studie svůj režim inzulinu před studií a byli randomizováni na dulaglutid podávaný jednou týdně nebo na inzulin glargin podávaný jednou denně v kombinaci s prandiálním inzulinem lispro třikrát denně s metforminem nebo bez metforminu. Ve 26. týdnu byl přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg superiorní vůči inzulinu glarginu ve snížení HbA1c a jeho účinek přetrvával 52 týdnů. Vyšší procento pacientů dosáhlo cílových hodnot HbA1c < 7,0 % nebo ≤ 6,5 % v týdnu 26 a < 7,0 % v týdnu 52 než u inzulinu glarginu.

Tabulka 10. Výsledky 52týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s inzulinem glarginem Výchozí HbA1c (%)

Průměrná změna HbA1c (%)

Pacienti s cílovým HbA1c

Změna FBG

<7,0% (%)a

(mmol/l)

≤6,5% (%)b

Změna tělesné hmotnosti (kg)

26 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 8,46 -1,64†† 67,6# 48,0# -0,27## -0,87## (n=295) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně 8,40 -1,59†† 69,0# 43,0 0,22## 0,18## (n=293) Inzulin glargin+ jednou denně 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33 (n=296) 52 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 8,46 -1,48†† 58,5# 36,7 0,08## -0,35## (n=295) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně 8,40 -1,42†† 56,3 34,7 0,41## 0,86## (n=293) Inzulin glargin+ jednou denně 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89 (n=296) †† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti inzulinu glarginu, hodnoceno pouze pro HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s inzulinem glarginem + Dávky inzulinu glarginu byly upraveny pomocí algoritmu s cílovou hodnotou glykémie nalačno < 5,6 mmol/l a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a inzulinu glarginu byl 31,06, 35,66 a 40,95 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Deset pacientů udávalo závažnou hypoglykémii u dulaglutidu 1,5 mg, sedm u dulaglutidu 0,75 mg a patnáct u inzulinu glarginu. Glykémie nalačno Léčba dulaglutidem vedla k významnému snížení hodnot glykémie nalačno oproti výchozímu stavu. Hlavní účinek na glykémii nalačno se objevil do 2 týdnů. Zlepšení glykémie nalačno přetrvávalo i během nejdelšího trvání studie v délce 104 týdnů. Postprandiální glykémie Léčba dulaglutidem vedla k významným snížením průměrné postprandiální glykémie oproti výchozímu stavu (změny od výchozího stavu do primárního časového bodu - 1,95 mmol/l až 4,23 mmol/l). Funkce beta buněk Klinické studie s dulaglutidem ukázaly zlepšení funkce beta buněk při měření podle hodnocení modelu homeostázy (HOMA2-% B). Délka účinku na funkci beta buněk se udržela během nejdelšího trvání studie 104 týdnů.

Tělesná hmotnost Přípravek Trulicity souvisel s trvalým snížením tělesné hmotnosti v průběhu studií (od výchozího stavu do koncového časového bodu -0,35 kg až -2,90 kg). Změny tělesné hmotnosti u přípravku Trulicity 0,75 mg se pohybovaly od 0,86 kg do -2,63 kg. Snížení tělesné hmotnosti bylo pozorováno u pacientů léčených dulaglutidem bez ohledu na nauzeu, ačkoli snížení bylo numericky vyšší ve skupině s nauzeou. Výsledky léčby udávané pacienty Dulaglutid významně zlepšil celkovou spokojenost s léčbou v porovnání s exenatidem podávaným dvakrát denně. Kromě toho došlo k významně nižší vnímané frekvenci hyperglykémie a hypoglykémie v porovnání s exenatidem podávaným dvakrát denně. Krevní tlak Účinek dulaglutidu na krevní tlak hodnocený pomocí ambulantního monitorování krevního tlaku byl posouzen ve studii u 755 pacientů s diabetem 2. typu. Léčba dulaglutidem poskytla snížení systolického krevního tlaku (STK) (rozdíl -2,8 mmHg v porovnání s placebem) v 16. týdnu. Nedošlo k žádnému rozdílu v diastolickém krevním tlaku (DTK). Podobné výsledky STK a DTK byly prokázány v konečném časovém bodě studie ve 26. týdnu. Kardiovaskulární hodnocení Metaanalýza studií fáze 2 a 3 V metaanalýze studií fáze 2 a registračních studií fáze 3 celkem 51 pacientů (dulaglutid: 26 [n = 3 885]; všechny komparátory: 25 [n = 2 125]) mělo minimálně jednu kardiovaskulární (KV) příhodu (úmrtí v důsledku kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální mozkovou mrtvici nebo hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris). Výsledky ukázaly, že nedošlo k žádnému zvýšení kardiovaskulárního rizika u dulaglutidu v porovnání s kontrolními typy léčby (HR: 0,57; IS: [0,30, 1,10]). Kardiovaskulární studie Dlouhodobá kardiovaskulární studie s přípravkem Trulicity byla placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená klinická studie. Pacienti s diabetem 2. typu byli náhodně přiděleni k léčbě přípravkem Trulicity 1,5 mg (4 949) nebo placebem (4 952) v obou případech přidané ke standardní léčbě diabetu 2. typu (dávka 0,75 mg nebyla v této studii podávána). Medián doby sledování ve studii byl 5,4 roku. Průměrný věk byl 66,2 roku, průměrný BMI byl 32,3 kg/m² a 46,3 % pacientů byly ženy. 3 114 (31,5 %) pacientů mělo prokázané CV onemocnění. Medián výchozí hodnoty HbA1c byl 7,2 %. V rameni s léčbou přípravkem Trulicity byli pacienti ≥ 65 let (n = 2 619) a ≥ 75 let (n = 484) a pacienti s lehkou (n = 2 435), střední (n = 1 031) nebo těžkou (n = 50) poruchou funkce ledvin. Primárním cílem studie byl čas od randomizace do prvního výskytu jakékoliv závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (major adverse cardiovascular events - MACE): kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální mrtvice. Přípravek Trulicity byl v porovnání s placebem superiorní v prevenci MACE (obrázek 1). Ke snížení MACE přispěly všechny jednotlivé komponenty MACE, jak ukazuje obrázek 2.

Obrázek 1. Kaplan-Meierovy křivky času do prvního výskytu jednoho z cílových kompozitních parametrů: kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální mrtvice v dlouhodobé dulaglutidové kardiovaskulární studii

Obrázek 2. Grafické znázornění (Forest plot) analýzy jednotlivých typů kardiovaskulárních příhod, úmrtí ze všech příčin, a konsistentnosti výsledků u primárního cíle napříč podskupinami U Trulicity vs placebo, přidanými ke standardní léčbě, bylo pozorováno významné a trvající snížení hladin HbA1c od výchozí hodnoty do 60 měsíců (-0,29 % vs 0,22 %; odhadovaný rozdíl mezi léčbami -0,51 % [-0,57; -0,45]; p < 0,001). Pacientů, kterým byla přidána další glykemická intervence, bylo významně méně ve skupině s Trulicity ve srovnání s placebem (Trulicity: 2 086 [42.2 %]; placebo: 2 825 [57,0 %]; p < 0,001). Léčba dulaglutidem 4,5 mg, 3 mg a 1,5 mg v kombinaci s metforminem Bezpečnost a účinnost dulaglutidu 3 mg a 4,5 mg jednou týdně ve srovnání s dulaglutidem 1,5 mg jednou týdně jako přídatné léčby k metforminu byla zkoumána v 52týdenní studii. Po 36 týdnech byl jak přípravek Trulicity 3 mg tak 4,5 mg superiorní vůči Trulicity 1,5 mg ve snížení HbA1c a tělesné hmotnosti. Cílových hodnot HbA1c < 7.0 % nebo ≤ 6.5 % ve 36 týdnech dosáhlo vyšší procento pacientů s Trulicity 3 mg a Trulicity 4,5 mg. Poměr pacientů, kteří dosáhli ≥ 5 %

redukce tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty byl 31 %, 40 % a 49 % u Trulicity 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg, v tomto pořadí. Tyto účinky přetrvávaly po dobu 52 týdnů. Tabulka 11. Výsledky aktivní kontrolované studie porovnávající tři dávky dulaglutidu Výchozí HbA1c

< 7,0 % (%)a

≤ 6,5 % (%)b

(mmol/l)

Změna tělesné hmotnosti (kg)

-1,53

57,0

38,1

-2,45

-3,1

8,63

-1,71#

64,7#

48,4‡‡

-2,66

-4,0#

8,64

-1,87##

71,5#

51,7‡‡

-2,90#

-4,7##

8,64

-1,52

58,6

40,4

-2,39

-3,5

Dulaglutid 3 mg jednou týdně (n = 616)

8,63

-1,71‡

65,4‡

49,2‡

-2,70‡

-4,3‡

Dulaglutid 4,5 mg jednou týdně (n = 614)

8,64

-1,83‡‡

71,7‡‡

51,3‡‡

-2,92‡‡

-5,0‡‡

36 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n = 612) Dulaglutid 3 mg jednou týdně (n = 616) Dulaglutid 4,5 mg jednou týdně (n = 614) 52 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n = 612)

(%)

Průměrná změna HbA1c (%)

8,64

Pacienti s cílovým HbA1c

Změna FBG

#

p < 0,05, ## p < 0,001 pro superioritu v porovnání s dulaglutidem 1,5 mg, upravená p-hodnota s kontrolovanou celkovou chybou 1. typu ‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 v porovnání s dulaglutidem 1,5 mg a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) Výsledky jsou cílené na účinek léčby (analýza založena na smíšených modelech opakovaných měření nebo na podélné logistické regresi).

Obrázek 3. Průměrná změna HbA1c (%) a tělesné hmotnosti (kg) od výchozí hodnoty do týdne 52 Četnost dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg byla 0,07; 0,05 a 0,07 epizod/na pacienta/rok v uvedeném pořadí. Závažnou hypoglykémii hlásil jeden pacient s dulaglutidem 1,5 mg, žádný pacient s dulaglutidem 3 mg a jeden pacient s dulaglutidem 4,5 mg. Zvláštní populace Užití u pacientů s poruchou funkce ledvin Ve studii trvající 52 týdnů byly srovnávány přípravky Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg s titrovaným inzulinem glarginem jako přídatnou léčbou k prandiálnímu inzulinu lispro, aby bylo možno zhodnotit účinnost kontroly glykémie a bezpečnost pacientů se středně těžkým až těžkým chronickým onemocněním ledvin (eGFR [podle CKD-EPI] < 60 a ≥ 15 ml/min/1,73 m2). Pacientům byl při randomizaci vysazen jejich inzulinový režim, který měli před studií. Při výchozím stavu byla celková průměrná eGFR 38 ml/min/1,73 m2, 30 % pacientů mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Po 26 týdnech byly jak Trulicity 1,5 mg, tak Trulicity 0,75 mg non-inferiorní ve srovnání s inzulinem glarginem ve snižování HbA1c, a tento účinek přetrvával i po 52 týdnech. Cílových hodnot HbA1c < 8,0 % v 26 a v 52 týdnech dosáhlo podobné procento pacientů s oběma dávkami dulaglutidu stejně jako s inzulinem glarginem.

Tabulka 12. Výsledky 52týdenní studie s aktivní kontrolou s dvěma dávkami dulaglutidu ve srovnání s inzulinem glarginem (u pacientů se středně těžkým až těžkým chronickým onemocněním ledvin) Výchozí HbA1c (%)

Průměrná změna HbA1c (%)

Pacienti s cílovým HbA1c < 8,0% (%)a

Změna FBG (mmol/l)

Změna tělesné hmotnosti (kg)

26 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 8,60 -1,19† 78,3 1,28## -2,81## (n=192) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně 8,58 -1,12† 72,6 0,98## -2,02## (n=190) Inzulin glargin+ jednou denně 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11 (n=194) 52 týdnů Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně 8,60 -1,10† 69,1 1,57## -2,66## (n=192) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně 8,58 -1,10† 69,5 1,15## -1,71## (n=190) Inzulin glargin+ jednou denně 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57 (n=194) † 1stranná p-hodnota < 0,025 pro non-inferioritu dulaglutidu oproti inzulinu glarginu ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem ve srovnání s inzulinem glarginem + Dávkování inzulinu glarginu bylo upraveno pomocí algoritmu s cílovou hodnotou glukózy v plazmě nalačno ≤ 8,3 mmol/l a Hodnota HbA1c 8,0 % (DCCT) odpovídá 63,9 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 10.1 mmol/l)

Počty zdokumentovaných symptomatických hypoglykémií u dulaglutidu 1,5 mg a dulaglutidu 0,75 mg a u inzulinu glarginu byly 4,44; 4,34 a 9,62 epizod na pacienta a rok. Žádní pacienti nehlásili případy těžké hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg, šest pacientů je hlásilo u dulaglutidu 0,75 mg a sedmnáct pacientů u inzulinu glarginu. Bezpečnostní profil dulaglutidu u pacientů s poruchou funkce ledvin byl podobný tomu, který byl pozorován v jiných studiích s dulaglutidem. Použití u pediatrické populace Bezpečnost a účinnost dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg jednou týdně u dětí a dospívajících ve věku 10 let a starších byla porovnána s placebem přidaným k dietě a cvičení samotnému, s metforminem nebo bez metforminu a/nebo bazálním inzulinem. Dvojitě zaslepené placebem kontrolované období trvalo 26 týdnů, poté pacienti zařazení k léčbě placebem zahájili 26týdenní otevřenou léčbu dulaglutidem 0,75 mg jednou týdně a pacienti přiřazení k léčbě dulaglutidem pokračovali v otevřené léčbě dulaglutidem v přidělené dávce. Ve 26. týdnu byl dulaglutid ve snížení HbA1c superiorní vzhledem k léčbě placebem. Tabulka 13. Výsledky glykémie u pediatrických pacientů ve věku 10 let a starších s diabetem 2. typu, s nedostatečnou kontrolou glykémie navzdory dietě a cvičení (s metforminem nebo bez metforminu a/nebo bazálním inzulinem)

Pacienti s cílovým HbA1c

Průměrná změna FBG

(%)

< 7,0 % (%)a

≤ 6,5 % (%)b

(mmol/l)

Průměrná změna v body mass indexu (kg/m2)

8,0

-0,8##

51,5##

41,8‡‡

-1,1##

-0,1

7,9

-0,6##

54,9##

43,1‡‡

-0,7#

-0,2

8,2

-0,9##

48,1##

40,4‡‡

-1,4##

-0,1

8,1

0,6

13,7

9,8

1,0

0,0

8,0

-0,4

59,5

45,2

-0,63

0,1

Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n = 51)

7,9

-0,2

65,0

55,0

-0,21

0,0

Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n = 52)

8,2

-0,6

54,6

36,4

-0,95

0,1

Placebo/dulaglutid 0,75 mg jednou týdněe (n = 51)

8,1

-0,1

50,0

29,4

0,24

-0,2

26 týdnů Dulaglutid souhrnné výsledkyc (n = 103) Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n = 51) Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n = 52) Placebo jednou týdně (n = 51) 52 týdnůd Dulaglutid souhrnné výsledkyc (n = 103)

Výchozí HbA1c

Průměrná změna HbA1c

(%)

#

p < 0,05; ## p < 0,001 pro superioritu v porovnání s placebem, upravené p-hodnoty s kontrolovanou celkovou chybou 1. typu. ‡ p < 0,05; ‡‡ p < 0,001 pro superioritu v porovnání s placebem. a Hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) odpovídá 53,0 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 8,6 mmol/l) b Hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) odpovídá 47,5 mmol/mol (IFCC) (průměrná glykémie: 7,8 mmol/l) c Kombinované výsledky pro Trulicity 0,75 mg and 1,5 mg. Porovnání dvou dávek společně a jednotlivě s placebem bylo předem specifikováno kontrolovanou celkovou chybou 1. typu. d Odhady účinnosti v primárním cílovém bodě (26 týdnů) jsou založeny na odhadu léčebného režimu, zatímco odhady na konci otevřeného prodloužení (52 týdnů) jsou založeny na odhadu účinnosti. e Pacienti zařazení k léčbě placebem v úvodním 26týdenním dvojitě zaslepeném období zahájili pro následnou 26týdenní otevřenou periodu léčbu dulaglutidem 0,75 mg jednou týdně. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po subkutánním podání pacientům s diabetem 2. typu dosahuje dulaglutid maximální koncentrace v plazmě za 48 hodin. Průměrné maximální (Cmax) a celkové (AUC) expozice byly přibližně 114 ng/ml a 14 000 ngh/ml, v uvedeném pořadí, po vícečetných subkutánních dávkách 1,5 mg dulaglutidu u pacientů s diabetem 2. typu. Ustálené plazmatické koncentrace byly dosaženy od 2 do 4 týdnů při podávání dulaglutidu (1,5 mg) jednou týdně. Expozice po subkutánním podávání jednotlivých dávek dulaglutidu (1,5 mg) do břicha, stehna nebo horní části paže byly srovnatelné. Průměrná absolutní biologická dostupnost dulaglutidu po jednotlivém subkutánním podání jednotlivých dávek 1,5 mg a 0,75 mg byla 47 % a 65 %, v uvedeném pořadí. Bylo odhadnuto, že absolutní biologická dostupnost

dávek 3 mg a 4,5 mg je podobná jako u 1,5 mg, ačkoliv nebyla specificky studována. V rozmezí dávek 0,75 mg do 4,5 mg je vzestup koncentrace dulaglutidu přibližně proporcionální. Distribuce Zdánlivý průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu byl 3,09 l a zdánlivý průměrný distribuční objem periferního kompartmentu byl 5,98 l. Biotransformace Předpokládá se, že dulaglutid je degradován na jednotlivé aminokyseliny v obecném procesu katabolismu bílkovin. Eliminace Průměrná zdánlivá clearance dulaglutidu byla 0,142 l/h a biologický poločas eliminace byl přibližně 5 dní. Zvláštní populace Starší pacienti Věk neměl klinicky významný efekt na farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti dulaglutidu. Pohlaví a rasa Pohlaví a rasa neměly klinicky významný efekt na farmakokinetiku dulaglutidu. Tělesná hmotnost nebo index tělesné hmotnosti Farmakokinetické analýzy prokázaly statisticky významný nepřímo úměrný vztah mezi tělesnou hmotností nebo indexem tělesné hmotnosti (BMI) a expozicí dulaglutidu, ačkoli nedošlo k žádnému klinicky významnému dopadu tělesné hmotnosti nebo BMI na glykemickou kontrolu. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika dulaglutidu byla hodnocena v klinické farmakologické studii a byla obecně podobná u zdravých jedinců a pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin (< 30 ml/min), včetně konečného stadia onemocnění ledvin (vyžadujícího dialýzu). Navíc, v 52týdenní klinické studii u pacientů s diabetem typu 2 a se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR [podle CKD-EPI] < 60 a ≥ 15 ml/min/1,73 m2) byl farmakokinetický profil přípravků Trulicity 1,5 mg a Trulicity 0,75 mg jednou týdně podobný tomu pozorovanému v předchozích klinických studiích. Tato klinická studie nezahrnovala pacienty s koncovým stadiem onemocnění ledvin. Porucha funkce jater Farmakokinetika dulaglutidu byla hodnocena v klinické farmakologické studii, ve které měly subjekty s poruchou funkce jater statisticky významná snížení expozice dulaglutidu až od 30 % do 33 % pro Cmax a AUC, v uvedeném pořadí, v porovnání se zdravými kontrolami. Došlo k obecnému prodloužení tmax dulaglutidu se zhoršením poruchy funkce jater. Nebyl však pozorován žádný trend expozice dulaglutidu v porovnání se stupněm poruchy funkce jater. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné. Pediatrická populace Populační farmakokinetická analýza byla provedena pro dulaglutid 0,75 mg a 1,5 mg s použitím údajů od 128 pediatrických pacientů (ve věku 10 až <18 let) s diabetem 2. typu. AUC u pediatrických pacientů byla přibližně o 37 % nižší než u dospělých pacientů. Tento rozdíl však nebyl stanoven jako klinicky významný.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti nebo toxicity po opakovaném podání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V 6měsíční studii karcinogenity u transgenních myší nedošlo k žádné tumorigenní odpovědi. Ve 2leté studii karcinogenity u potkanů při ≥ ¨3krát vyšší expozici než u člověka po dávce 4,5 mg dulaglutidu týdně vedl dulaglutid ke statisticky významnému zvýšení incidence tumorů štítné žlázy z C buněk (adenomy a karcinomy v kombinaci) v závislosti na dávce. Klinický význam tohoto zjištění není v současnosti znám. Během studií fertility bylo pozorováno snížení počtu žlutých tělísek a prodloužení estrogenního cyklu při hladinách dávky, které souvisely se sníženým příjmem potravy a přírůstkem tělesné hmotnosti u samic; nebyly však pozorovány žádné účinky na indexy fertility a koncepce nebo na embryonální vývoj. V reprodukčních toxikologických studiích byly pozorovány účinky na kosti a snížení fetálního růstu u potkanů a králíků při expozicích dulaglutidu 5 až 18krát vyšších, než které jsou navrženy klinicky, ale nebyly pozorovány žádné fetální malformace. Léčba potkanů v průběhu březosti a laktace vedla k paměťovým deficitům u samičích potomků při expozicích, které byly 7krát vyšší než ty, které jsou navrženy klinicky. Dulaglutid podaný samcům a samicím juvenilních potkanů v množství až 38krát překračují nejvyšší dávkování u lidí nezpůsobil paměťový deficit. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Natrium-citrát Kyselina citronová Mannitol Polysorbát 80 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. V průběhu používání Přípravek Trulicity může být uchováván po dobu až 14 dnů mimo chladničku při teplotě do 30 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Skleněná injekční stříkačka (Typ I). uzavřená v peru na jedno použití. Jedno předplněné pero obsahuje 0,5 ml roztoku. Balení obsahující 2 a 4 předplněná pera na a multipak obsahující 12 (3 balení po 4) předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 29

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití Předplněné pero je pouze na jedno použití. Instrukce pro použití pera, které jsou uvedeny v příbalové informaci, musí být pečlivě dodržovány. Přípravek Trulicity nesmí být používán, pokud se v něm objeví částice nebo pokud je roztok zakalený a/nebo jinak zbarvený. Přípravek Trulicity, který byl zmražen, nesmí být používán.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Nizozemsko.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/14/956/001 EU/1/14/956/002 EU/1/14/956/003 EU/1/14/956/006 EU/1/14/956/007 EU/1/14/956/008 EU/1/14/956/011 EU/1/14/956/012 EU/1/14/956/013 EU/1/14/956/014 EU/1/14/956/015 EU/1/14/956/016

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. listopadu 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 23. srpna 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.