Trimbow 172 mcg/5 mcg/9 mcg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trimbow 87 mikrogramů/5 mikrogramů/9 mikrogramů roztok k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna podaná dávka (dávka uvolněná přes náustek) obsahuje beclometasoni dipropionas 87 mikrogramů, formoteroli fumaras dihydricus 5 mikrogramů a glycopyrronium 9 mikrogramů (jako glycopyrronii bromidum 11 mikrogramů). Jedna odměřená dávka (dávka uvolněná přes ventil) obsahuje beclometasoni dipropionas 100 mikrogramů, formoteroli fumaras dihydricus 6 mikrogramů a glycopyrronium 10 mikrogramů (jako glycopyrronii bromidum 12,5 mikrogramu). Pomocná látka se známým účinkem: Přípravek Trimbow obsahuje 8,856 mg ethanolu v jednom vstřiku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Roztok k inhalaci v tlakovém obalu Bezbarvý až nažloutlý kapalný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) Udržovací léčba u dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou CHOPN, u nichž léčba kombinací inhalačního kortikosteroidu a beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem nebo kombinací beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem a dlouhodobě působícího muskarinového antagonisty není dostatečná (účinky na kontrolu příznaků a prevenci exacerbací – viz bod 5.1). Astma Udržovací léčba astmatu u dospělých, jejichž stav není dostatečně kontrolován pomocí udržovací kombinované léčby zahrnující beta2-agonistu s dlouhodobým účinkem a střední dávku inhalačního kortikosteroidu a kteří v předchozím roce zaznamenali jednu nebo více exacerbací astmatu. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka jsou dvě inhalace dvakrát denně. Maximální dávka jsou dvě inhalace dvakrát denně. Pacienty je třeba poučit, aby přípravek Trimbow používali každý den, i když nevykazují žádné symptomy.

Pokud se symptomy dostaví v době mezi podáváním dávek, k okamžité úlevě je třeba použít přípravek s inhalačním beta2-agonistou s krátkodobým účinkem. Astma Při volbě síly zahajovací dávky přípravku Trimbow (87/5/9 mikrogramů nebo 172/5/9 mikrogramů) je třeba vzít v úvahu závažnost onemocnění pacienta, předchozí léčbu astmatu včetně dávky inhalačních kortikosteroidů (ICS) i to, jak pacient v současnosti symptomy astmatu zvládá a jaké je riziko exacerbace v budoucnosti. Postupné snižování dávky Lékař má stav pacientů pravidelně přehodnocovat, aby dávky beklometasonu/formoterolu/glykopyrronia zůstávaly optimální a měnily se pouze na základě lékařského doporučení. Dávky se mají titrovat na nejnižší možnou hodnotu, při níž lze symptomy astmatu účinně udržet pod kontrolou. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů (ve věku 65 let a starším) není potřeba upravovat dávku. Porucha funkce ledvin Přípravek Trimbow lze u pacientů s lehkou (glomerulární filtrace [GFR] ≥ 50 až ˂ 80 ml/min/1,73 m2) až středně těžkou (GFR ≥ 30 až ˂ 50 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin použít v doporučené dávce. Použití u pacientů s těžkou (GFR ˂ 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin nebo v konečném stádiu (GFR ˂ 15 ml/min/1,73 m2) onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu, zvláště pokud je porucha spojena s významným úbytkem tělesné hmotnosti, má být zvažováno pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální riziko (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater O podávání přípravku Trimbow pacientům s těžkou poruchou funkce jater (klasifikovanou jako onemocnění třídy C dle Child-Pugha) není dostatek údajů a léčivý přípravek má být u těchto pacientů používán s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace CHOPN Použití přípravku Trimbow u pediatrické populace (ve věku do 18 let) v indikaci chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) není relevantní. Astma Bezpečnost a účinnost přípravku Trimbow u pediatrické populace (ve věku do 18 let) nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání K inhalačnímu podání. Aby bylo zajištěno správné podávání léčivého přípravku, lékař nebo jiný zdravotnický pracovník musí pacientovi ukázat, jak se inhalátor správně používá, a pravidelně kontrolovat správnost pacientem používané inhalační techniky (viz „Návod k použití“ uvedený níže). Pacienta je třeba poučit, aby si pečlivě přečetl příbalovou informaci a dodržoval návod k použití uvedený v příbalové informaci.

Tento léčivý přípravek má na zadní straně inhalátoru počítadlo dávek nebo indikátor dávek, které ukazuje, kolik vstřiků zbývá. U tlakových obalů na 120 vstřiků je při každém stisknutí obalu pacientem uvolněna dávka roztoku (jeden vstřik) a počet uváděný počítadlem se sníží o hodnotu jedné. U tlakového obalu na 180 vstřiků je při každém stisknutí tlakového obalu pacientem uvolněna dávka roztoku (jeden vstřik) a indikátor se o malý úsek pootočí; počet zbývajících dávek uváděný počítadlem se zobrazuje v intervalech po 20. Pacienta je třeba informovat, že inhalátor nesmí upustit, protože by mohlo dojít ke snížení hodnoty na počítadle. Návod k použití Příprava inhalátoru (priming) Před prvním použitím inhalátoru má pacient stříknout jeden vstřik do vzduchu, aby se ujistil, že inhalátor pracuje správně (priming). Před prostříknutím tlakového obalu na 120 nebo 180 vstřiků má být na počítadle/indikátoru zobrazena hodnota 121 nebo 180. Po prostříknutí má být na počítadle/indikátoru zobrazena hodnota 120 nebo 180. Použití inhalátoru Pacient má při inhalaci z inhalátoru stát nebo sedět ve vzpřímené poloze. Je třeba postupovat podle níže uvedených pokynů. DŮLEŽITÉ: Je nutné, aby kroky 2 až 5 nebyly prováděny příliš rychle: 1. Pacient má sejmout ochranné víčko náustku a zkontrolovat, že náustek je čistý, bez prachu a nečistot nebo jiných cizích předmětů. 2. Pacient má vydechnout pomalu a jak nejvíce je to možné, aby vyprázdnil plíce. 3. Pacient má držet inhalátor ve svislé poloze nádobkou vzhůru, vložit náustek do úst mezi zuby a pevně ho sevřít, ale nekousat. Rty mají obemykat náustek a jazyk má být naplocho pod ním. 4. V tomto okamžiku se pacient má začít pomalu a hluboce nadechovat ústy, dokud nebude mít plíce naplněné vzduchem (nádech by měl trvat 4-5 sekund). Ihned poté, co se začne nadechovat, má pacient pevně zatlačit na horní část tlakového obalu, aby byla uvolněna jedna dávka.

5. Pacient pak má zadržet dech, co nejdéle je to možné, poté vyjmout inhalátor z úst a pomalu

vydechnout. Pacient nemá vydechovat do inhalátoru.

6. Pacient má zkontrolovat, že se počítadlo dávek (nebo indikátor dávek) posunulo tak, jak mělo.

K inhalaci druhé dávky má pacient držet inhalátor ve svislé poloze po dobu přibližně 30 sekund a opakovat kroky 2 až 6. Pokud se po inhalaci objeví obláček mlhy, buď z inhalátoru nebo po stranách úst, je třeba postup zopakovat od kroku 2. Po použití má pacient uzavřít inhalátor ochranným víčkem náustku a zkontrolovat počítadlo dávek nebo indikátor dávek. Po inhalaci si pacient má vypláchnout ústa, vykloktat vodou bez jejího spolknutí nebo si vyčistit zuby (viz také bod 4.4). Kdy si obstarat nový inhalátor Pacient musí být poučen, aby si obstaral nový inhalátor, když počítadlo dávek nebo indikátor dávek ukazuje číslo 20. Inhalátor musí přestat používat, jakmile počítadlo nebo indikátor ukazuje 0, neboť množství zbylé v nádobce nemusí stačit k uvolnění úplného vstřiku. Další pokyny pro zvláštní skupiny pacientů Pro pacienty se slabýma rukama může být snadnější držet inhalátor oběma rukama. V tom případě musí položit oba ukazováky na horní část tlakového obalu a oba palce na dno inhalátoru. Pacienti, pro něž je obtížné synchronizovat spuštění vstřiku aerosolu s nádechem, mohou použít nástavec AeroChamber Plus. Nástavec musí být správně vyčištěn podle pokynů v příslušné příbalové informaci. Aby bylo zajištěno optimální podání inhalované léčivé látky do plic, musí být pacienti 4

poučeni svým lékařem nebo lékárníkem o správném používání inhalátoru a nástavce a péči o ně. Lékař nebo lékárník také mají zkontrolovat techniku aplikace, kterou pacienti používají. Správného podání dosáhnou pacienti používající nástavec AeroChamber Plus tak, že se ihned po stisku jednou pomalu a zhluboka nadechnou přes nástavec, bez prodlevy mezi spuštěním vstřiku a nádechem. Případně se mohou pacienti po spuštění vstřiku jednoduše nadechnout a vydechnout (ústy), jak je popsáno v příbalovém letáku k nástavci, čímž dojde k podání léčivého přípravku (viz body 4.4 a 5.2). Čištění Při pravidelném každotýdenním čištění inhalátoru mají pacienti odstranit ochranné víčko z náustku a otřít vnitřní a vnější část náustku suchou látkou. Nesmí vyjímat tlakový obal z aplikátoru a k čištění náustku nesmí používat vodu či jiné tekutiny. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Není určeno pro akutní podání Tento léčivý přípravek není indikován k léčbě akutních epizod bronchospasmu nebo k léčbě akutní exacerbace onemocnění (tj. jako záchranná terapie). Hypersenzitivita Po podání byly hlášeny hypersenzitivní reakce časného typu. Pokud se objeví známky svědčící o alergické reakci, zejména angioedém (včetně potíží s dýcháním nebo polykáním, otoku jazyka, rtů a obličeje), kopřivka nebo kožní vyrážka, léčbu je nutno ihned přerušit a zahájit alternativní léčbu. Paradoxní bronchospasmus Po podání dávky může vzniknout paradoxní bronchospasmus s okamžitým zesílením sípání a dyspnoe. Musí být okamžitě léčen podáním rychle působícího úlevového inhalačního bronchodilatancia. Léčbu je nutno ihned přerušit, vyhodnotit stav pacienta a v případě potřeby zahájit alternativní léčbu. Zhoršení onemocnění Doporučuje se neukončit léčbu náhle. Pokud pacienti zjistí, že léčba je neúčinná, mají v ní pokračovat, avšak musí vyhledat lékaře. Zvýšení spotřeby úlevových bronchodilatancií je známkou zhoršení základního onemocnění a vyžaduje přehodnocení léčby. Náhlé nebo progresivní zhoršení příznaků je potenciálně život ohrožující a pacient má podstoupit neodkladné lékařské vyšetření. Kardiovaskulární účinky V důsledku přítomnosti beta2-agonistů s dlouhodobým účinkem a dlouhodobě působících muskarinových antagonistů se má přípravek Trimbow používat s opatrností u pacientů se srdečními arytmiemi, zejména při atrioventrikulárním bloku třetího stupně a tachyarytmii (zrychlená a/nebo nepravidelná srdeční činnost, včetně fibrilace síní), idiopatické subvalvulární aortální stenóze, hypertrofické obstrukční kardiomyopatii, závažném srdečním onemocnění (zejména akutním infarktu myokardu, ischemické chorobě srdeční, kongestivním srdečním selhání), okluzivním vaskulárním onemocněním (zejména ateroskleróze), arteriální hypertenzi a aneurysmatu. Opatrnost je také nutná při léčbě pacientů se známým nebo suspektním prodloužením QTc intervalu (QTc > 450 milisekund u mužů nebo > 470 milisekund u žen), a to jak s tímto onemocněním vrozeným, tak vyvolaným léčivými přípravky. Pacienti, u nichž byla diagnostikována uvedená kardiovaskulární onemocnění, byli z klinických studií přípravku Trimbow vyloučeni. Omezené údaje zjištěné u astmatických pacientů s kardiovaskulárními komorbiditami nebo rizikovými faktory

naznačují, že tito pacienti jsou rovněž vystaveni vyššímu riziku nežádoucích účinků, jako jsou lokální mykotické infekce nebo dysfonie (viz bod 4.8). Pokud je plánována anestezie halogenovanými anestetiky, musí být zajištěno, že přípravek Trimbow nebude podáván po dobu nejméně 12 hodin před začátkem anestezie, protože existuje riziko srdečních arytmií. Opatrnost je rovněž nutná při léčbě pacientů, kteří mají tyreotoxikózu, diabetes mellitus, feochromocytom a neléčenou hypokalemii. Pneumonie u pacientů s CHOPN U pacientů léčených inhalačními kortikosteroidy byla pozorována zvýšená incidence pneumonií včetně pneumonií vyžadujících hospitalizaci. Existuje určitý důkaz zvýšeného rizika pneumonie se zvyšující se dávkou steroidů, ale to nebylo přesvědčivě prokázáno ve všech studiích. Neexistuje přesvědčivý klinický důkaz rozdílů ve velikosti rizika pneumonie uvnitř jednotlivých tříd inhalačních kortikosteroidních přípravků. Lékaři mají být ostražití s ohledem na možný vývoj pneumonie u pacientů s CHOPN, jelikož klinické známky těchto infekcí zakryjí příznaky exacerbace CHOPN. Mezi rizikové faktory pneumonie u pacientů s CHOPN patří kouření v současné době, starší věk, nízký index tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) a závažná CHOPN. Účinky systémových kortikosteroidů Systémové účinky se mohou vyskytnout u jakéhokoli inhalačního kortikosteroidu, zejména při používání vysokých dávek, předepsaných na dlouhou dobu. Denní dávka přípravku Trimbow odpovídá střední dávce inhalačního kortikosteroidu; navíc je mnohem méně pravděpodobné než u perorálně užívaných kortikosteroidů, že se tyto účinky projeví. Mezi možné systémové účinky patří: Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, potlačení funkce nadledvin, zpomalení růstu, snížení kostní minerální denzity a vzácněji řada psychologických nebo behaviorálních účinků zahrnujících psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, depresi nebo agresi (zejména u dětí). Proto je důležité, aby byl pacient pravidelně kontrolován a dávka inhalačního kortikosteroidu snížena na nejnižší dávku, která je pro udržení kontroly astmatu účinná (viz bod 4.2). Přípravek Trimbow musí být podáván s opatrností pacientům s aktivní nebo klidovou plicní tuberkulózou a pacientům s plísňovými a virovými infekcemi dýchacích cest. Hypokalemie Léčba beta2-agonisty může vést k potenciálně závažné hypokalemii. Ta pak může způsobit nežádoucí kardiovaskulární účinky. Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů s těžkým onemocněním, protože tento účinek může být zesílen hypoxií. Hypokalemie může být také potencována současnou léčbou jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat hypokalemii, jako jsou deriváty xantinu, steroidy a diuretika (viz bod 4.5). Opatrnost se také doporučuje při používání několika úlevových bronchodilatancií. V těchto případech se doporučuje monitorovat hladinu draslíku v séru. Hyperglykemie Inhalace formoterolu může způsobit zvýšení hladiny glukózy v krvi. Proto u pacientů s diabetem má být podle zavedených pokynů během léčby sledována hladina glukózy v krvi.

Anticholinergní účinek Glykopyrronium má být užíváno s opatrností u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem, hyperplazií prostaty nebo retencí moči. Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích akutního glaukomu s úzkým úhlem a mají být upozorněni, aby ukončili léčbu a ihned kontaktovali lékaře, pokud se objeví jakákoli z těchto známek nebo příznaků. V důsledku anticholinergních účinků glykopyrronia se navíc dlouhodobé současné podávání s jinými léčivými přípravky s obsahem anticholinergních látek nedoporučuje (viz bod 4.5). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu, zvláště pokud je porucha spojena s významným úbytkem tělesné hmotnosti, má být přípravek Trimbow používán pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální riziko (viz bod 5.2). Tito pacienti mají být sledováni s ohledem na možné nežádoucí účinky. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater má být přípravek Trimbow používán pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální riziko (viz bod 5.2). Tito pacienti mají být sledováni s ohledem na možné nežádoucí účinky. Prevence orofaryngeálních infekcí Pacienty je třeba upozornit, že po inhalaci předepsané dávky si mají vypláchnout ústa, vykloktat vodou bez jejího spolknutí nebo si vyčistit zuby, aby se snížilo riziko orofaryngeální kandidové infekce. Porucha zraku U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů. Postupné snižování dávky Lékař má stav pacientů pravidelně přehodnocovat, aby dávky beklometasonu/formoterolu/glykopyrronia zůstávaly optimální a měnily se pouze na základě lékařského doporučení. Dávky se mají titrovat na nejnižší možnou hodnotu, při níž lze symptomy astmatu účinně udržet pod kontrolou. Obsah ethanolu Tento léčivý přípravek obsahuje 8,856 mg alkoholu (ethanolu) v jednom vstřiku, což odpovídá 17,712 mg na jednu dávku dvou vstřiků. U zvláště citlivých pacientů, kteří užívají disulfiram nebo metronidazol, je teoreticky možná interakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce Vzhledem k tomu, že glykopyrronium se vylučuje převážně ledvinami, mohou se případně vyskytnout interakce s léčivými přípravky, které ovlivňují renální mechanismy vylučování (viz bod 5.2). Účinek inhibice transportérů organických kationtů v ledvinách (s použitím cimetidinu jako zkušebního inhibitoru transportérů OCT2 a MATE1) na metabolismus inhalačního glykopyrronia ukázal omezené

7. zvýšení jeho celkové systémové expozice (AUC0-t) o 16 % a mírné snížení renální clearance o 20 %,

což bylo způsobeno současným podáváním cimetidinu. Beklometason je méně závislý na metabolismu CYP3A než některé jiné kortikosteroidy a obecně je výskyt interakcí nepravděpodobný. Možnost systémových účinků při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3A (např. ritonaviru, kobicistatu) však nelze vyloučit, a proto je nutná zvýšená opatrnost a při používání těchto léčivých přípravků se doporučuje pacienta náležitě sledovat. Farmakodynamické interakce Související s formoterolem U pacientů užívajících inhalační formoterol je třeba se vyhnout podávání beta-blokátorů, které nejsou kardioselektivní (včetně očních kapek). Pokud jsou z naléhavých důvodů podány, účinek formoterolu bude snížen nebo zrušen. Současné užívání jiných beta-adrenergních léčivých přípravků může mít potenciálně aditivní účinky; proto je při současném předepisování jiných beta-adrenergních léčivých přípravků s formoterolem nutná opatrnost. Současná léčba chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, antihistaminiky, inhibitory monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresivy a fenothiaziny může prodloužit QT interval a zvýšit riziko komorové arytmie. Navíc L-dopa, L-tyroxin, oxytocin a alkohol mohou zhoršit srdeční toleranci vůči beta2-sympatomimetikům. Současná léčba inhibitory monoaminooxidázy, včetně léčivých přípravků s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, může vést k hypertenzním reakcím. U pacientů, kteří současně podstupují anestezii halogenovanými uhlovodíky, je zvýšené riziko arytmií. Současná léčba deriváty xanthinu, steroidy nebo diuretiky může potencovat možný hypokalemický účinek beta2-agonistů (viz bod 4.4). U pacientů léčených digitalisovými glykosidy může hypokalemie zvyšovat náchylnost k arytmiím. Související s glykopyrroniem Dlouhodobé současné podávání přípravku Trimbow s jinými léčivými přípravky s obsahem anticholinergních látek nebylo studováno, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

K dispozici nejsou zkušenosti s použitím ani důkazy o problémech s bezpečností při použití hnacího plynu norfluran (HFA134a) u člověka během těhotenství nebo kojení. Studie účinku hnacího plynu HFA134a na reprodukční funkci a vývoj zárodku a plodu u zvířat však neodhalily žádné klinicky významné nežádoucí účinky. Těhotenství Údaje o podávání přípravku Trimbow těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Je známo, že glukokortikoidy mají účinky v časné fázi těhotenství, zatímco beta2-sympatomimetika, jako je formoterol, mají tokolytické účinky. Podávání přípravku Trimbow v těhotenství a během porodu se proto z preventivních důvodů nedoporučuje. Přípravek Trimbow lze v těhotenství používat pouze v případě, že předpokládaný přínos pro matku je vyšší než potenciální riziko pro plod. Kojenci a novorozenci matek léčených významnými dávkami přípravku mají být sledováni s ohledem na možnost potlačení funkce nadledvin.

8. Kojení

K dispozici nejsou žádné relevantní klinické údaje o použití přípravku Trimbow u člověka v období kojení. Glukokortikoidy se vylučují do lidského mateřského mléka. Lze oprávněně předpokládat, že beklometason-dipropionát a jeho metabolity se rovněž vylučují do lidského mateřského mléka. Není známo, zda se formoterol nebo glykopyrronium (a jejich metabolity) vylučují do lidského mateřského mléka, byly ale zjištěny v mateřském mléku kojících zvířat. Anticholinergika jako glykopyrronium by mohla potlačit laktaci. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Trimbow. Fertilita Nebyly provedeny žádné specifické studie přípravku Trimbow u člověka s ohledem na bezpečnost v otázce fertility. Studie na zvířatech prokázaly negativní dopad na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Trimbow nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s CHOPN nebo astmatem jsou v uvedeném pořadí: dysfonie (0,3 % a 1,5 %) a orální kandidóza (0,8 % a 0,3 %), které jsou obvykle spojeny s použitím inhalačních kortikosteroidů; svalové spazmy (0,4 % a 0,2 %), které mohou být připsány složce beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem; a sucho v ústech (0,4 % a 0,5 %), což je typický anticholinergní účinek. U astmatických pacientů se nežádoucí účinky zpravidla vyskytovaly vícečetně během prvních 3 měsíců po zahájení léčby a s dlouhodobým používáním byla jejich incidence méně častá (po 6 měsících léčby). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky spojené s beklometason-dipropionátem/formoterolem/glykopyrroniem, které se vyskytly během klinických studií a po uvedení přípravku na trh, jakož i nežádoucí účinky uvedené pro jednotlivé látky, které jsou již na trhu, jsou uvedeny níže a seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánového systému podle MedDRA

Infekce a infestace

Poruchy krve a lymfatického systému

Nežádoucí účinek Pneumonie (u pacientů s CHOPN), faryngitida, orální kandidóza, infekce močových cest1, nasofaryngitida1 Chřipka1, plísňová infekce dutiny ústní, orofaryngeální kandidóza, ezofageální kandidóza, mykotická (oro)faryngitida, sinusitida1, rinitida1, gastroenteritida1, vulvovaginální kandidóza1 Infekce dolních dýchacích cest (plísňové) Granulocytopenie1 Trombocytopenie1

9. Frekvence

Časté Méně časté Vzácné Méně časté Velmi vzácné

Třída orgánového systému podle MedDRA Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu

Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Nežádoucí účinek

Frekvence

Alergická dermatitida1 Hypersenzitivní reakce, včetně erytému, otok rtů, obličeje, očí a faryngu Potlačení funkce nadledvin1 Hypokalemie, hyperglykemie Snížená chuť k jídlu Neklid1 Psychomotorická hyperaktivita1, poruchy spánku1, úzkost, deprese1, agrese1, změny v chování (především u dětí)1 Insomnie Bolest hlavy Tremor, závratě, dysgeuzie1, hypestezie1 Hypersomnie

Méně časté

Rozmazané vidění1 (viz také bod 4.4) Glaukom1, katarakta1 Otosalpingitida1 Fibrilace síní, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, tachykardie, tachyarytmie1, palpitace Angina pectoris (stabilní1 a nestabilní), extrasystoly (komorové1 a supraventrikulární), nodální rytmus, sinusová bradykardie Hyperemie1, zrudnutí1, hypertenze Extravazace krve Dysfonie Astmatická krize1, kašel, produktivní kašel1, podráždění hrdla, epistaxe1, faryngeální erytém Paradoxní bronchospasmus1, exacerbace astmatu, orofaryngeální bolest, faryngeální zánět, sucho v hrdle Dyspnoe1 Průjem1, sucho v ústech, dysfagie1, nevolnost, dyspepsie1, pálení rtů1, zubní kaz1, (aftózní) stomatitida Vyrážka1, kopřivka, pruritus, hyperhidróza1 Angioedém1 Svalové spazmy, myalgie, bolest v končetinách1, muskuloskeletální bolest na hrudníku1 Zpomalení růstu1 Dysurie, retence moči, nefritida

Únava1 Astenie Periferní edém1 Zvýšený C-reaktivní protein1, zvýšený počet trombocytů1, zvýšené volné mastné kyseliny1, zvýšený inzulin v krvi1, zvýšení krevní hladiny ketonů v těle1, snížený kortizol1 Zvýšený krevní tlak1, snížený krevní tlak1 Snížená kostní denzita1

Vzácné Velmi vzácné Méně časté Vzácné Méně časté Frekvence není známa Vzácné Časté Méně časté Vzácné Frekvence není známa Velmi vzácné Méně časté Méně časté Vzácné Méně časté Vzácné Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Méně časté Méně časté Vzácné Méně časté Velmi vzácné Vzácné Méně časté Vzácné Velmi vzácné Méně časté Vzácné Velmi vzácné

Nežádoucí účinky uvedené v souhrnu údajů o přípravku u alespoň jedné individuální složky, avšak nepozorované jako nežádoucí účinky v klinickém vývoji přípravku Trimbow.

10. Některé pozorované nežádoucí účinky typicky souvisejí s těmito látkami:

Beklometason-dipropionát Pneumonie, orální plísňové infekce, plísňové infekce dolních dýchacích cest, dysfonie, podráždění hrdla, hyperglykemie, psychiatrické poruchy, snížený kortizol, rozmazané vidění. Formoterol Hypokalemie, hyperglykemie, tremor, palpitace, svalové spazmy, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, zvýšený krevní tlak, snížený krevní tlak, fibrilace síní, tachykardie, tachyarytmie, angina pectoris (stabilní a nestabilní), komorové extrasystoly, nodální rytmus. Glykopyrronium Glaukom, fibrilace síní, tachykardie, palpitace, sucho v ústech, zubní kaz, dysurie, retence moči, infekce močových cest. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování přípravkem Trimbow může vyvolat známky a příznaky způsobené farmakologickými účinky jednotlivých složek, včetně těch, k nimž dochází při předávkování jinými beta2-agonisty nebo anticholinergiky, a které jsou v souladu se známými účinky inhalačních kortikosteroidů dané třídy (viz bod 4.4). Pokud dojde k předávkování, pacient má být léčen podpůrnou léčbou za příslušného sledování podle potřeby. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky, včetně trojkombinací s kortikosteroidy. ATC kód: R03AL09. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Přípravek Trimbow obsahuje beklometason-dipropionát, formoterol a glykopyrronium (BDP/FF/G) ve formě roztoku vytvářejícího aerosol se zvláště jemnými částicemi s průměrným aerodynamickým průměrem inhalovaných částic (mass median aerodynamic diameter, MMAD) přibližně 1,1 mikrometru a při současné depozici všech tří složek. Aerosolové částice přípravku Trimbow jsou v průměru mnohem menší než částice podané v přípravcích, které nejsou ve formě zvláště jemného aerosolu. U beklometason-dipropionátu to způsobuje mnohem silnější účinek než u přípravků, u kterých při podání nedochází k distribuci zvláště jemných částic (100 mikrogramů beklometasondipropionátu v přípravku Trimbow se zvláště jemnými částicemi odpovídá 250 mikrogramům beklometason-dipropionátu v přípravku, který není ve formě zvláště jemného aerosolu). Beklometason-dipropionát Beklometason-dipropionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách vykazuje glukokortikoidní protizánětlivý účinek v plicích. Glukokortikoidy se široce využívají k supresi zánětu u chronických zánětlivých onemocnění dýchacích cest. Jejich účinek je zprostředkován vazbou na receptory glukokortikoidů v cytoplazmě vedoucí ke zvýšené transkripci genů protizánětlivých proteinů. 11

Formoterol Formoterol je selektivní beta2-adrenergní agonista, který vyvolává relaxaci hladkého svalstva bronchů u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bronchodilatační účinek se dostavuje rychle, během 1–3 minut po inhalaci, a trvá 12 hodin po podání jedné dávky. Glykopyrronium Glykopyrronium je dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (anticholinergikum) s vysokou afinitou, používaný k inhalaci při bronchodilatační léčbě. Glykopyrronium působí prostřednictvím zablokování bronchokonstrikčního účinku acetylcholinu v buňkách hladkého svalstva dýchacích cest, a vede tedy k rozšíření dýchacích cest. Bylo prokázáno, že glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou s více než 4násobnou selektivitou pro lidské receptory M3 než pro lidský receptor M2. Klinická účinnost a bezpečnost CHOPN Program klinického vývoje fáze III u CHOPN byl proveden s BDP/FF/G 87/5/9 a zahrnoval dvě 52týdenní studie s aktivní kontrolou. Studie TRILOGY porovnávala BDP/FF/G s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramů v dávce dvou inhalací dvakrát denně (1 368 randomizovaných pacientů). Studie TRINITY porovnávala BDP/FF/G a tiotropium 18 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce, jedna inhalace jednou denně; navíc byly účinky porovnávány s magistraliter trojkombinací sestávající z fixní kombinace beklometason-dipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramů (což odpovídalo podané dávce 84,6/5,0 mikrogramů), dvě inhalace dvakrát denně, plus tiotropium 18 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce, jedna inhalace jednou denně (2 691 randomizovaných pacientů). Obě studie byly prováděny u pacientů s klinickou diagnózou CHOPN se závažným až velmi závažným omezením průtoku vzduchu (FEV1 méně než 50 % předpokládané hodnoty), se skóre příznaků v testu hodnocení CHOPN (COPD Assessment Test, CAT) 10 nebo více, a nejméně s jednou exacerbací CHOPN v předchozím roce. Dvě studie zařadily přibližně 20 % pacientů, kteří používali nástavec AeroChamber Plus. Dále byly provedeny dvě studie fáze IIIb s cílem podpořit zjištění o klinické účinnosti a bezpečnosti BDP/FF/G. TRISTAR byla 26týdenní otevřená studie s aktivní kontrolou, která srovnávala BDP/FF/G s magistraliter kombinací sestávající z fixní kombinace flutikason/vilanterol 92/22 mikrogramů prášek k inhalaci, jedna inhalace jednou denně, plus tiotropium 18 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce, jedna inhalace jednou denně (1 157 randomizovaných pacientů). TRIBUTE byla 52týdenní studie s aktivní kontrolou, která srovnávala BDP/FF/G s fixní kombinací indakaterol/glykopyrronium 85/43 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce, jedna inhalace jednou denně (1 532 randomizovaných pacientů). Obě studie byly provedeny u podobné populace pacientů s CHOPN jako studie TRILOGY a TRINITY. Snížení počtu exacerbací CHOPN Ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu BDP/FF/G snižoval četnost středně těžkých/těžkých exacerbací během 52 týdnů o 23 % (četnost 0,41 vs. 0,53 příhod na pacienta/rok; p = 0,005). Ve srovnání s tiotropiem BDP/FF/G snižoval četnost středně těžkých/těžkých exacerbací během 52 týdnů o 20 % (četnost 0,46 vs. 0,57 příhod na pacienta/rok; p = 0,003). Ve srovnání s fixní kombinací indakaterolu a glykopyrronia snižoval BDP/FF/G četnost středně těžkých/těžkých exacerbací během 52 týdnů o 15 % (četnost: 0,50 vs. 0,59 příhod na pacienta/rok; p = 0,043). Ve srovnání s tiotropiem BDP/FF/G také snižoval četnost těžkých exacerbací (tj. mimo středně těžkých exacerbací) o 32 % (četnost 0,067 vs. 0,098 příhod na pacienta/rok; p = 0,017). Při srovnání BDP/FF/G a magistraliter trojkombinace sestávající z beklometason-dipropionátu a fixní kombinace formoterolu plus tiotropium (četnost středně těžkých/těžkých exacerbací: 0,46 vs. 0,45 příhod na pacienta/rok) nebyly pozorovány žádné rozdíly. Navíc ve srovnání jak s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu, tak s tiotropiem BDP/FF/G významně prodlužoval čas do první exacerbace (poměr rizik 0,80, resp. 0,84; p = 0,020, resp. 0,015), přičemž mezi BDP/FF/G a magistraliter trojkombinací sestávající z beklometasondipropionátu a fixní kombinace formoterolu plus tiotropium nebyly rozdíly (poměr rizik 1,06).

Účinky na plicní funkci FEV1 před podáním dávky Ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu BDP/FF/G zlepšoval FEV1 před podáním dávky o 81 ml po 26 týdnech léčby a o 63 ml po 52 týdnech léčby. Ve srovnání s tiotropiem BDP/FF/G zlepšoval FEV1 před podáním dávky o 51 ml po 26 týdnech léčby a o 61 ml po 52 týdnech léčby. Tato zlepšení byla statisticky významná (p < 0,001). Ve srovnání s fixní kombinací indakaterolu a glykopyrronia zlepšil BDP/FF/G průměrnou FEV1 před podáním dávky během 52týdenní léčebné fáze o 22 ml (p = 0,018). Podobná zlepšení, ačkoli nebyla statisticky významná, byla pozorována v týdnech 26 a 52. Při srovnávání BDP/FF/G a magistraliter trojkombinace sestávající z fixní kombinace beklometasondipropionátu a formoterolu plus tiotropium nebyly zjištěny žádné rozdíly (rozdíl 3 ml v hodnotě FEV1 před podáním dávky po 52 týdnech léčby). FEV1 za 2 hodiny po podání dávky Ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu, BDP/FF/G významně zlepšoval FEV1 za 2 hodiny po podání dávky o 117 ml po 26 týdnech léčby a o 103 ml po 52 týdnech léčby (p < 0,001). Tento cílový parametr byl měřen pouze ve studii TRILOGY. Inspirační kapacita (IC) Ve srovnání s tiotropiem BDP/FF/G významně zlepšoval IC o 39 ml (p = 0,025) a 60 ml (p = 0,001) po 26, resp. 52 týdnech léčby. Podobné účinky byly pozorovány při porovnání BDP/FF/G s magistraliter trojkombinací. Tento cílový parametr byl měřen pouze ve studii TRINITY. Výsledky týkající se příznaků BDP/FF/G významně zlepšoval dyspnoe (měřenou jako fokální skóre indexu přechodné dyspnoe [Transition Dyspnoea Index – TDI]) po 26 týdnech léčby ve srovnání s výchozím stavem (o 1,71 jednotky; p < 0,001), avšak upravený průměrný rozdíl oproti fixní kombinaci beklometasondipropionátu a formoterolu nebyl statisticky významný (0,21 jednotky; p = 0,160). Analýza respondérů prokázala, že významně vyšší procento pacientů vykazovalo klinicky významné zlepšení (fokální skóre vyšší nebo rovno 1) po 26 týdnech léčby BDP/FF/G ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu (57,4 % vs. 51,8 %; p = 0,027). TDI byl měřen pouze ve studii TRILOGY. BDP/FF/G rovněž vykazoval ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu s tiotropiem a s fixní kombinací indakaterolu a glykopyrronia statisticky významně příznivější účinky na zlepšení kvality života (měřené jako celkové skóre v dotazníku Saint George Respiratory Questionnaire – SGRQ). Při srovnání BDP/FF/G a magistraliter trojkombinace sestávající z flutikasonu a fixní kombinace vilanterolu plus tiotropium nebyly pozorovány žádné rozdíly. Analýza respondérů prokázala, že významně vyšší procento pacientů vykazovalo klinicky významné zlepšení (snížení oproti výchozí hodnotě větší nebo rovno 4) po 26 a 52 týdnech léčby BDP/FF/G ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu a s tiotropiem. Astma Program klinického vývoje fáze III u astmatu zahrnoval dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s aktivní kontrolou trvající 52 týdnů; jedna studie byla provedena se střední dávkou ICS (BDP/FF/G 87/5/9, TRIMARAN), druhá s vysokou dávkou ICS (BDP/FF/G 172/5/9, TRIGGER). Obě studie byly provedeny u dospělých pacientů s klinickou diagnózou astmatu, jejichž stav nebyl kontrolován duální udržovací léčbou pomocí střední dávky (TRIMARAN) nebo vysoké dávky (TRIGGER) kombinace ICS/LABA (skóre v dotazníku ACQ 7 ≥ 1,5).Aby byli pacienti způsobilí k zařazení, museli mít v předchozím roce alespoň jednu exacerbaci astmatu, jež vyžadovala léčbu systémovými kortikosteroidy, návštěvu na pohotovosti či hospitalizaci. Studie TRIMARAN srovnávala dvě dávky BDP/FF/G 87/5/9 dvakrát denně (n = 579) se dvěma dávkami fixní kombinace beklometason-dipropionátu (BDP) a formoterolu (FF) 100/6 mikrogramů dvakrát denně (podaná dávka 84,6/5,0) (n = 576). Studie TRIGGER porovnávala dvě dávky BDP/FF/G 172/5/9 dvakrát denně (n = 573) se dvěma dávkami fixní kombinace BDP a FF 200/6 mikrogramů dvakrát denně samotnými (podaná dávka 177,7/5,1) (n = 576) nebo přidanými ke 13

dvěma dávkám tiotropia 2,5 mikrogramu používaným jednou denně (n = 288) v rámci ramene s otevřenou léčbou magistraliter trojkombinací. Primárním cílem studií bylo prokázat superioritu buď BDP/FF/G 87/5/9 nebo BDP/FF/G 172/5/9 (dvě inhalace dvakrát denně) ve srovnání s příslušným přípravkem ve fixní dvojkombinaci (střední nebo vysoká dávka ICS/LABA) v rámci koprimárních cílových parametrů (změna hodnoty FEV1 před podáním dávky v týdnu 26 v porovnání s výchozím stavem a změna četnosti středně těžkých a těžkých exacerbací během 52 týdnů). Síla studie TRIGGER nebyla nastavena tak, aby umožnila vyhodnocení komparativní účinnosti BDP/FF/G 172/5/9 ve srovnání s BDP/FF + tiotropium 2,5 mikrogramu. Popisné výsledky uvádí tabulka 1. Medián věku pacientů zařazených do zmíněných dvou pivotních studií byl 54 let. Méně než 20 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších a zhruba 60 % pacientů byly ženy. Během studie používalo nástavec AeroChamber Plus přibližně 16 % (TRIMARAN) a 23 % (TRIGGER) pacientů. Snížení počtu exacerbací astmatu Ve studii TRIMARAN snížil BDP/FF/G 87/5/9 v porovnání s fixní kombinací BDP/FF 100/6 mikrogramů významně četnost středně těžkých/těžkých exacerbací (upravený poměr četnosti 0,846, 95 % CI [0,725; 0,987]). Také ve studii TRIGGER snížil BDP/FF/G 172/5/9 četnost středně těžkých/těžkých exacerbací více než fixní kombinace BDP/FF 200/6 mikrogramů, avšak tento účinek nedosáhl statistické významnosti (upravený poměr četnosti 0,880, 95 % CI [0,751; 1,030], p = 0,11). V důsledku provedení hierarchických testů vedly všechny hodnoty cílových parametrů účinnosti ze studie TRIGGER a předem specifikované analýzy těžkých exacerbací (souhrnné údaje ze studií TRIMARAN a TRIGGER) ke stanovení pouze nominálních p-hodnot (tabulka 1). Údaje ze studií TRIMARAN a TRIGGER naznačují, že doba do první středně těžké/těžké exacerbace (sekundární cílový parametr) se v rameni s trojkombinací ve srovnání s příslušným ramenem dvojkombinace prodloužila. Účinky na funkci plic V obou studiích zlepšil BDP/FF/G 87/5/9 a BDP/FF/G 172/5/9 po 26 týdnech léčby parametry plicní funkce FEV1 před podáním dávky (koprimární cílový parametr), peak0-3h FEV1 a ranní maximální výdechový průtok (klíčový sekundární cílový parametr) v porovnání s fixní kombinací beklometasondipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramů a 200/6 mikrogramů, v uvedeném pořadí. Všechna zlepšení byla statisticky významná (viz tabulka 1).

Tabulka 1 – Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů Studie TRIMARAN TRIGGER Srovnávané přípravky n = počet pacientů randomizovaných na léčebné rameno

BDP/FF/G 87/5/9 (n = 579) vs. BDP/FF1 84,6/5 n = 576)

BDP/FF/G 172/5/9 (n = 573) vs. BDP/FF1 177,7/5,1 (n = 576)

Primární cílové parametry

BDP/FF/G 172/5/9 (n = 573) vs. BDP/FF1 177,7/5,1 + tiotropium 2,52 (n = 288)

FEV1 před podáním dávky po 26 týdnech (koprimární cílový parametr) Léčebný rozdíl +57 ml +73 ml p-hodnota p = 0,008 p = 0,003* Středně těžké/těžké exacerbace během 52 týdnů (koprimární cílový parametr) Upravená četnost na 1,83 vs. 2,16 1,73 vs. 1,96 pacienta/rok Změna četnosti -15,4 % -12,0 % p-hodnota p = 0,033 p = 0,110 (n.s.) Klíčové sekundární a sekundární cílové parametry

-45 ml p = 0,125* 1,73 vs. 1,63 +7,0 % p = 0,502*

Peak0-3h FEV1 po 26 týdnech (klíčový sekundární cílový parametr) Léčebný rozdíl +84 ml +105 ml -33 ml p-hodnota p < 0,001 p < 0,001* p = 0,271* Ranní maximální výdechový průtok (PEF) během 26 týdnů (klíčový sekundární cílový parametr) Léčebný rozdíl +8 l/min +8 l/min -0,2 l/min p-hodnota p < 0,001 p = 0,001* p = 0,951* Četnost těžkých exacerbací během 52 týdnů, souhrnná analýza (klíčový sekundární cílový parametr) Upravená četnost na 0,24 vs. 0,31 n. a. pacienta/rok Změna četnosti -23,0 % p-hodnota p = 0,008* Doba do první středně těžké/těžké exacerbace během 52 týdnů (sekundární cílový parametr) Poměr rizik 0,84 0,80 1,03 p-hodnota p = 0,022* p = 0,003* p = 0,777* Doba do první těžké exacerbace během 52 týdnů, souhrnná analýza (sekundární cílový parametr) Poměr rizik 0,79 n.a. p-hodnota p = 0,011* Koprimární cílové parametry (FEV1 před podáním dávky v týdnu 26 a četnosti středně těžkých a těžkých exacerbací během 52 týdnů) a klíčové sekundární cílové parametry (peak0-3h FEV1 v týdnu 26, ranní PEF během 26 týdnů a četnost těžkých exacerbací [souhrnná analýza ze studií TRIMARAN a TRIGGER] během 52 týdnů) byly součástí sestupného uzavřeného ověřovacího testovacího procesu, a tedy kontrolované z hlediska multiplicity. Jelikož hodnocení superiority nedosáhlo u jednoho z koprimárních cílových parametrů ve studii TRIGGER statistické významnosti, výsledky pro cílové parametry účinnosti ze studie TRIGGER a četnost těžkých exacerbací (souhrnná analýza) jsou nominální p-hodnoty a uvádí se zde pro účely popisu. Protože síla studie TRIGGER nebyla nastavena tak, aby umožnila vyhodnocení komparativní účinnosti BDP/FF/G 172/5/9 ve srovnání s BDP/FF 177,7/5,1 plus tiotropium 2,5 mg, není jasné, zda jsou pozorované rozdíly reálné nebo zda se jedná o náhodný výsledek. n.a. n.s. 1 2

*

= není relevantní (not applicable) = není statisticky významné (not statistically significant) = fixní kombinace beklometason-dipropionátu (BDP) a formoterol-fumarátu (FF) = skupina otevřené léčby magistraliter přípravkem = nominální p-hodnoty 15

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Trimbow u všech podskupin pediatrické populace v indikaci CHOPN. Bezpečnost a účinnost přípravku Trimbow nebyla u dětí a dospívajících do 18 let věku s astmatem dosud stanovena (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Trimbow – fixní kombinace Systémová expozice beklometason-dipropionátu, formoterolu a glykopyrroniu byla hodnocena ve farmakokinetické studii provedené u zdravých jedinců. Tato studie srovnávala údaje získané po podání jedné dávky přípravku Trimbow (4 inhalace obsahující 100/6/25 mikrogramů, neobchodovaná formulace obsahující dvojnásobek schválené síly glykopyrronia) nebo jedné dávky magistraliter kombinace beklometason-dipropionátu/formoterolu (4 inhalace obsahující 100/6 mikrogramů) plus glykopyrronium (4 inhalace obsahující 25 mikrogramů). Maximální plazmatická koncentrace a systémová expozice hlavnímu účinnému metabolitu beklometason-dipropionátu (beklometason-17monopropionátu) a formoterolu po podání fixní nebo magistraliter kombinace byly podobné. Maximální plazmatická koncentrace glykopyrronia po podání fixní nebo magistraliter kombinace byla podobná, přičemž po podání přípravku Trimbow byla systémová expozice mírně vyšší než po podání magistraliter kombinace. Tato studie také hodnotila možné farmakokinetické interakce mezi aktivními složkami přípravku Trimbow srovnáním farmakokinetických údajů získaných po podání jedné dávky magistraliter kombinace nebo po podání jedné dávky jednotlivých složek beklometasondipropionátu/formoterolu nebo glykopyrronia. Farmakokinetická interakce nebyla přesvědčivě prokázána, avšak u magistraliter kombinace byla hladina formoterolu a glykopyrronia přechodně mírně vyšší bezprostředně po podání dávky než po podání jednotlivých složek. Upozorňujeme, že glykopyrronium jako jednotlivá složka v tlakovém inhalátoru s odměřovanými dávkami, který byl použit ve farmakokinetických studiích, není na trhu dostupné. Proporcionalita dávky u systémové a plicní expozice beklometason-dipropionátu byla hodnocena ve farmakokinetické studii provedené u zdravých jedinců s lékovými formami přípravku Trimbow neuvedenými na trh, které obsahovaly dvojnásobek schválené síly glykopyrronia (podávané v odměřené dávce). Studie porovnávala údaje získané po léčbě jednou dávkou (4 inhalace) přípravku Trimbow 200/6/25 mikrogramů nebo jednou dávkou (4 inhalace) přípravku Trimbow 100/6/25 mikrogramů (ani jedna z lékových forem není dostupná na trhu a obě obsahují dvojnásobek schválené síly glykopyrronia). Léčba přípravkem Trimbow 200/6/25 mikrogramů vedla v porovnání s přípravkem Trimbow 100/6/25 mikrogramů k dvojnásobně vyšší systémové a plicní expozici beklometason-dipropionátu a jeho hlavnímu aktivnímu metabolitu (beklometason-17-monopropionát), což odpovídá různým silám uvedených dvou lékových forem. Systémová a plicní expozice glykopyrroniu a formoterolu byla po těchto dvou způsobech léčby podobná, i když u Cmax glykopyrronium-bromidu byla pozorována vysoká variabilita. Srovnání mezi studiemi ukázalo, že farmakokinetika beklometason-17-monopropionátu, formoterolu a glykopyrronia u pacientů s CHOPN, u pacientů s astmatem a u zdravých jedinců je podobná. Vliv nástavce Použití přípravku Trimbow s nástavcem AeroChamber Plus u pacientů s CHOPN zvyšovalo plicní dostupnost beklometason-17-monopropionátu, formoterolu a glykopyrronia (maximální plazmatická koncentrace se zvýšila o 15 %, 58 % a 60 %). Celková systémová expozice (měřená jako AUC0-t) byla mírně snížená u beklometason-17-monopropionátu (o 37 %) a formoterolu (o 24 %), zatímco u glykopyrronia byla zvýšená (o 45 %). Viz také bod 4.2.

Vliv poruchy funkce ledvin Systémová expozice (AUC0-t) beklometason-dipropionátu, jeho metabolitu beklometason17-monopropionátu a formoterolu nebyla ovlivněna lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin. U glykopyrronia nebyl zjištěn vliv na subjekty s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin. Bylo však pozorováno zvýšení celkové systémové expozice až na 2,5násobek u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace pod 30 ml/min/1,73 m2), a to jako následek významného snížení množství vylučovaného močí (přibližně 90 % snížení renální clearance glykopyrronia). Simulace provedené s použitím farmakokinetického modelu prokázaly, že i při extrémních hodnotách kovariát (tělesná hmotnost nižší než 40 kg a současně glomerulární filtrace nižší než 27 ml/min/1,73 m²) zůstává expozice léčivým látkám přípravku Trimbow přibližně v 2,5násobném rozsahu ve srovnání s expozicí u typického pacienta, u něhož mají kovariáty hodnotu mediánu. Beklometason-dipropionát Beklometason-dipropionát je proléčivo se slabou vazebnou afinitou ke glukokortikoidovému receptoru. Je hydrolyzován esterázovými enzymy na aktivní metabolit beklometason-17monopropionát, který má silnější lokální protizánětlivý účinek v porovnání s proléčivem beklometason-dipropionátem. Absorpce, distribuce a biotransformace Inhalační beklometason-dipropionát se rychle absorbuje plícemi; před absorpcí dochází k jeho rozsáhlé přeměně na beklometason-17-monopropionát prostřednictvím esterázových enzymů, které se nacházejí ve většině tkání. Systémová dostupnost aktivního metabolitu je založena na plicní (36 %) a gastrointestinální absorpci požité dávky. Biologická dostupnost požitého beklometason-dipropionátu je zanedbatelná, přeměna na beklometason-17-monopropionát před vstupem do systémového oběhu však činí 41 % dávky absorbované jako aktivní metabolit. Zvýšení systémové expozice při zvyšování inhalované dávky je přibližně lineární. Absolutní biologická dostupnost po inhalaci činí přibližně 2 % nominální dávky pro nezměněný beklometason-dipropionát a 62 % pro beklometason-17monopropionát. Po intravenózním podání je distribuce beklometason-dipropionátu a jeho aktivního metabolitu charakterizována vysokou plazmatickou clearance (150, resp. 120 l/hod), s malým distribučním objemem v ustáleném stavu pro beklometason-dipropionát (20 l) a rozsáhlejší tkáňovou distribucí jeho aktivního metabolitu (424 l). Vazba na plazmatické proteiny je středně vysoká. Eliminace Beklometason-dipropionát je vylučován hlavně stolicí převážně ve formě polárních metabolitů. Vylučování beklometason-dipropionátu a jeho metabolitů ledvinami je zanedbatelné. Terminální poločas eliminace činí přibližně 0,5 hodiny pro beklometason-dipropionát a 2,7 hodiny pro beklometason-17-monopropionát. Pacienti s poruchou funkce jater Farmakokinetika beklometason-dipropionátu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla zkoumána, poněvadž však beklometason-dipropionát prochází velmi rychlým metabolismem zprostředkovaným esterázovými enzymy přítomnými ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech, v jehož důsledku vzniká více polárních produktů, tj. beklometason-21-monopropionát, beklometason-17-monopropionát a beklometason, neočekává se, že by porucha funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku a bezpečnostní profil beklometason-dipropionátu. Formoterol Absorpce a distribuce Po inhalaci je formoterol absorbován jak z plic, tak z trávicího traktu. Požitý podíl inhalační dávky po podání inhalátorem s odměřovanými dávkami může být v rozmezí mezi 60 % a 90 %. Nejméně 65 % požitého podílu se absorbuje z gastrointestinálního traktu. Vrcholové plazmatické koncentrace nezměněné léčivé látky se vyskytují během 0,5 až 1 hodiny po perorálním podání. Vazba formoterolu na plazmatické proteiny je 61-64 %, přičemž 34 % je vázáno na albumin. V koncentračním rozmezí dosaženém při terapeutických dávkách nedošlo k nasycení vazby. Eliminační poločas po perorálním podání je 2-3 hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci 12 až 96 mikrogramů je lineární. 17

Biotransformace Formoterol je rozsáhle metabolizován. Hlavní cesta zahrnuje přímou konjugaci s fenolovou hydroxylovou skupinou. Konjugace s kyselinou glukuronidovou je neaktivní. Druhá hlavní cesta zahrnuje O-demethylaci s následnou konjugací na fenolové 2'-hydroxylové skupině. Na Odemethylaci formoterolu se podílejí izoenzymy CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9 cytochromu P450. Za hlavní místo metabolismu jsou považována játra. Formoterol v terapeuticky relevantních koncentracích nezpůsobuje inhibici enzymů CYP450. Eliminace Kumulativní vylučování formoterolu močí po jednorázovém inhalačním podání z práškového inhalátoru se lineárně zvyšovalo v rozmezí dávek 12-96 mikrogramů. V průměru bylo vyloučeno 8 % dávky jako nezměněný formoterol a 25 % dávky jako celkový formoterol. Na základě plazmatických koncentrací naměřených po inhalaci jedné dávky 120 mikrogramů u 12 zdravých jedinců bylo stanoveno, že průměrný terminální poločas eliminace činil přibližně 10 hodin. (R,R)- a (S,S)enantiomery představovaly přibližně 40 %, resp. 60 % nezměněné léčivé látky vylučované do moči. Relativní podíl obou enantiomerů zůstal ve studovaném rozsahu dávek konstantní a po opakovaném podávání nebyla prokázána relativní akumulace jednoho enantiomeru oproti druhému. Po perorálním podání (40 až 80 mikrogramů) přešlo u zdravých jedinců 6 % až 10 % dávky do moči jako nezměněná léčivá látka; až 8 % dávky přešlo do moči jako glukuronid. Celkem 67 % perorální dávky formoterolu se vyloučí do moči (převážně jako metabolity) a zbytek do stolice. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min. Pacienti s poruchou funkce jater Farmakokinetika formoterolu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce jater; protože však je formoterol převážně eliminován jaterním metabolismem, lze u pacientů s těžkou poruchou funkce jater očekávat zvýšenou expozici. Glykopyrronium Absorpce a distribuce Glykopyrronium má kvartérní amoniovou strukturu, která omezuje jeho průchod přes biologické membrány a vede k pomalé, proměnlivé a neúplné gastrointestinální absorpci. Po inhalaci glykopyrronia byla biologická dostupnost v plicích 10,5 % (při požití aktivního uhlí), zatímco absolutní biologická dostupnost byla 12,8 % (bez požití aktivního uhlí), což potvrzuje omezenou gastrointestinální absorpci a ukazuje, že více než 80 % systémové expozice glykopyrroniu pocházelo z absorpce plícemi. Po opakované inhalaci dvou denních dávek v rozmezí od 12,5 do 50 mikrogramů z tlakového inhalátoru s odměřovanými dávkami u pacientů s CHOPN vykazovalo glykopyrronium lineární farmakokinetiku s nízkou systémovou akumulací v ustáleném stavu (medián míry akumulace činil 2,2-2,5). Zdánlivý distribuční objem (Vz) inhalovaného glykopyrronia byl ve srovnání s intravenózní infuzí zvýšený (6 420 l vs. 323 l), což odpovídá pomalejší eliminaci po inhalaci. Biotransformace Metabolický vzorec glykopyrronia in vitro (u jaterních mikrosomů a hepatocytů člověka, psů, potkanů, myší a králíků) byl u různých živočišných druhů podobný a hlavní metabolickou reakcí byla hydroxylace na fenylovém nebo cyklopentylovém kruhu. Bylo zjištěno, že jediným enzymem zodpovědným za metabolismus glykopyrronia je CYP2D6. Eliminace Průměrný eliminační poločas glykopyrronia u zdravých dobrovolníků byl přibližně 6 hodin po intravenózní injekci, zatímco po inhalaci u pacientů s CHOPN se pohyboval v rozmezí od 5 do 12 hodin v ustáleném stavu. Po jednorázové intravenózní injekci glykopyrronia se 40 % dávky během 24 hodin vyloučilo do moči. U pacientů s CHOPN užívajících opakovaně dvakrát denně inhalační glykopyrronium byl podíl dávky vyloučené do moči v rozmezí od 13,0 % do 14,5 % v ustáleném stavu. Střední renální clearance byla podobná v celém rozsahu testovaných dávek i po jednorázové a opakované inhalaci (v rozmezí 281-396 ml/min). 18

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologické studie bezpečnosti V inhalační studii se psy s telemetrickým zařízením byl hlavním cílovým systémem akutních účinků přípravku Trimbow kardiovaskulární systém (zvýšení srdeční frekvence, snížení krevního tlaku, změny na EKG při vyšších dávkách). Tyto účinky pravděpodobně souvisí zejména s beta2-adrenergní aktivitou formoterolu a antimuskarinovou aktivitou glykopyrronia. Při srovnání s jednotlivými složkami přípravku nebyl prokázán potenciační účinek trojkombinace. Toxicita po opakovaném podávání V inhalačních studiích přípravku Trimbow s opakovaným podáváním dávek potkanům a psům po dobu až 13 týdnů souvisely hlavní pozorované změny s účinkem na imunitní systém (pravděpodobně v důsledku systémových kortikosteroidních účinků beklometason-dipropionátu a jeho aktivního metabolitu beklometason-17-monopropionátu) a kardiovaskulární systém (pravděpodobně ve vztahu k beta2-adrenergní aktivitě formoterolu a antimuskarinové aktivitě glykopyrronia). Toxikologický profil trojkombinace odpovídal profilu jednotlivých aktivních složek, aniž by došlo k relevantnímu zvýšení toxicity a výskytu neočekávaných nálezů. Reprodukční a vývojová toxicita Beklometason-dipropionát/beklometason-17-monopropionát byl považován za látku zodpovídající za účinky v oblasti reprodukční toxicity u potkanů, jako je například snížení míry početí, indexu plodnosti, parametrů časného embryonálního vývoje (ztráta schopnosti zahnízdění oplodněného vajíčka), zpoždění osifikace a zvýšený výskyt viscerálních odchylek. Tokolytické a antimuskarinové účinky připisované beta2-adrenergní aktivitě formoterolu a antimuskarinová aktivita glykopyrronia ovlivňovaly březí potkany v pozdní fázi březosti a/nebo časné fázi laktace, což vedlo ke ztrátám mláďat. Genotoxicita Genotoxicita přípravku Trimbow nebyla hodnocena. V systému konvenčních testů však jednotlivé aktivní složky nevykazovaly genotoxickou aktivitu. Kancerogenita U přípravku Trimbow nebyly provedeny studie kancerogenity. Ve 104týdenní inhalační studii kancerogenity u potkanů a 26týdenní perorální studii kancerogenity u transgenních myší Tg-rasH2 však nebyl u glykopyrronium-bromidu zaznamenán kancerogenní potenciál. Publikované údaje týkající se dlouhodobých studií provedených s beklometason-dipropionátem a formoterol-fumarátem u potkanů nenaznačují žádný klinicky relevantní kancerogenní potenciál. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Bezvodý ethanol Kyselina chlorovodíková Norfluran (hnací plyn) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

Doba použitelnosti

Tlakový obal s obsahem 120 (balení s 1 obalem nebo vícečetné balení) a 180 vstřiků 22 měsíců. Chemická a fyzikální stabilita během používání byla doložena po dobu 4 měsíců při teplotě 25 °C. Po výdeji lze léčivý přípravek uchovávat nejvýše po dobu 4 měsíců při teplotě do 25 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem. Nevystavujte teplotám nad 50 °C. Neperforujte tlakový obal. Před výdejem Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Podmínky uchovávání po otevření viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Tlakový obal (potažený hliník) s dávkovacím ventilem. Tlakový obal je vložen do polypropylenového inhalátoru, jehož součástí je náustek a počítadlo dávek (120 vstřiků v tlakovém obalu) nebo indikátor dávek (180 vstřiků v tlakovém obalu), a je dodáván s polypropylenovým ochranným víčkem náustku. Velikosti balení: Balení obsahující 1 obal se 120 nebo 180 vstřiky. Vícečetné balení (multipack) obsahující 240 vstřiků (2 obaly, každý s obsahem 120 vstřiků). Vícečetné balení (multipack) obsahující 360 vstřiků (3 obaly, každý s obsahem 120 vstřiků). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Pro lékárníky: Zapište datum vydání pacientovi na krabičku. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1208/002 EU/1/17/1208/003 EU/1/17/1208/004 EU/1/17/1208/005

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. července 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 24. března 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trimbow 172 mikrogramů/5 mikrogramů/9 mikrogramů roztok k inhalaci v tlakovém obalu 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna podaná dávka (dávka uvolněná přes náustek) obsahuje beclometasoni dipropionas 172 mikrogramů, formoteroli fumaras dihydricus 5 mikrogramů a glycopyrronium 9 mikrogramů (jako glycopyrronii bromidum 11 mikrogramů). Jedna odměřená dávka (dávka uvolněná přes ventil) obsahuje beclometasoni dipropionas 200 mikrogramů, formoteroli fumaras dihydricus 6 mikrogramů a glycopyrronium 10 mikrogramů (jako glycopyrronii bromidum 12,5 mikrogramu). Pomocná látka se známým účinkem: Přípravek Trimbow obsahuje 8,856 mg ethanolu v jednom vstřiku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Roztok k inhalaci v tlakovém obalu Bezbarvý až nažloutlý kapalný roztok.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Udržovací léčba astmatu u dospělých, jejichž stav není dostatečně kontrolován pomocí udržovací kombinované léčby zahrnující beta2-agonistu s dlouhodobým účinkem a vysokou dávku inhalačního kortikosteroidu a kteří v předchozím roce zaznamenali jednu nebo více exacerbací astmatu. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka jsou dvě inhalace dvakrát denně. Maximální dávka jsou dvě inhalace dvakrát denně. Pacienty je třeba poučit, aby přípravek Trimbow používali každý den, i když nevykazují žádné symptomy. Pokud se symptomy dostaví v době mezi podáváním dávek, k okamžité úlevě je třeba použít přípravek s inhalačním beta2-agonistou s krátkodobým účinkem. Při volbě síly zahajovací dávky přípravku Trimbow (87/5/9 mikrogramů nebo 172/5/9 mikrogramů) je třeba vzít v úvahu závažnost onemocnění pacienta, předchozí léčbu astmatu včetně dávky inhalačních kortikosteroidů (ICS) i to, jak pacient v současnosti symptomy astmatu zvládá a jaké je riziko exacerbace v budoucnosti.

Postupné snižování dávky Lékař má stav pacientů pravidelně přehodnocovat, aby dávky beklometasonu/formoterolu/glykopyrronia zůstávaly optimální a měnily se pouze na základě lékařského doporučení. Dávky se mají titrovat na nejnižší možnou hodnotu, při níž lze symptomy astmatu účinně udržet pod kontrolou. K dispozici nejsou žádné údaje o účincích převodu ze silného (Trimbow 172/5/9 mikrogramů) na středně silný (Trimbow 87/5/9 mikrogramů) léčivý přípravek obsahující beklometason-dipropionát. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů (ve věku 65 let a starším) není potřeba upravovat dávku. Porucha funkce ledvin Přípravek Trimbow lze u pacientů s lehkou (glomerulární filtrace [GFR] ≥ 50 až ˂ 80 ml/min/1,73 m2) až středně těžkou (GFR ≥ 30 až ˂ 50 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin použít v doporučené dávce. Použití u pacientů s těžkou (GFR ˂ 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin nebo v konečném stádiu (GFR ˂ 15 ml/min/1,73 m2) onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu, zvláště pokud je porucha spojena s významným úbytkem tělesné hmotnosti, má být zvažováno pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální riziko (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater O podávání přípravku Trimbow pacientům s těžkou poruchou funkce jater (klasifikovanou jako onemocnění třídy C dle Child-Pugha) není dostatek údajů a léčivý přípravek má být u těchto pacientů používán s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Trimbow u pediatrické populace (ve věku do 18 let) nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání K inhalačnímu podání. Aby bylo zajištěno správné podávání léčivého přípravku, lékař nebo jiný zdravotnický pracovník musí pacientovi ukázat, jak se inhalátor správně používá, a pravidelně kontrolovat správnost pacientem používané inhalační techniky (viz „Návod k použití“ uvedený níže). Pacienta je třeba poučit, aby si pečlivě přečetl příbalovou informaci a dodržoval návod k použití uvedený v příbalové informaci. Tento léčivý přípravek má na zadní straně inhalátoru počítadlo dávek, které ukazuje, kolik vstřiků zbývá. Při každém stisknutí obalu pacientem je uvolněna dávka roztoku (jeden vstřik) a počet uváděný počítadlem se sníží o hodnotu jedné. Pacienta je třeba informovat, že inhalátor nesmí upustit, protože by mohlo dojít ke snížení hodnoty na počítadle. Návod k použití Příprava inhalátoru (priming) Před prvním použitím inhalátoru má pacient stříknout jeden vstřik do vzduchu, aby se ujistil, že inhalátor pracuje správně (priming). Před prostříknutím tlakového obalu na 120 vstřiků má být na počítadle zobrazena hodnota 121. Po prostříknutí má být na počítadle zobrazena hodnota 120.

Použití inhalátoru Pacient má při inhalaci z inhalátoru stát nebo sedět ve vzpřímené poloze. Je třeba postupovat podle níže uvedených pokynů. DŮLEŽITÉ: Je nutné, aby kroky 2 až 5 nebyly prováděny příliš rychle: 1. Pacient má sejmout ochranné víčko náustku a zkontrolovat, že náustek je čistý, bez prachu a nečistot nebo jiných cizích předmětů. 2. Pacient má vydechnout pomalu a jak nejvíce je to možné, aby vyprázdnil plíce. 3. Pacient má držet inhalátor ve svislé poloze nádobkou vzhůru, vložit náustek do úst mezi zuby a pevně ho sevřít, ale nekousat. Rty mají obemykat náustek a jazyk má být naplocho pod ním. 4. V tomto okamžiku se pacient má začít pomalu a hluboce nadechovat ústy, dokud nebude mít plíce naplněné vzduchem (nádech by měl trvat 4-5 sekund). Ihned poté, co se začne nadechovat, má pacient pevně zatlačit na horní část tlakového obalu, aby byla uvolněna jedna dávka. 5. Pacient pak má zadržet dech, co nejdéle je to možné, poté vyjmout inhalátor z úst a pomalu vydechnout. Pacient nemá vydechovat do inhalátoru. 6. Pacient má zkontrolovat, že se počítadlo dávek posunulo tak, jak mělo. K inhalaci druhé dávky má pacient držet inhalátor ve svislé poloze po dobu přibližně 30 sekund a opakovat kroky 2 až 6. Pokud se po inhalaci objeví obláček mlhy, buď z inhalátoru nebo po stranách úst, je třeba postup zopakovat od kroku 2. Po použití má pacient uzavřít inhalátor ochranným víčkem náustku a zkontrolovat počítadlo dávek. Po inhalaci si pacient má vypláchnout ústa, vykloktat vodou bez jejího spolknutí nebo si vyčistit zuby (viz také bod 4.4). Kdy si obstarat nový inhalátor Pacient musí být poučen, aby si obstaral nový inhalátor, když počítadlo dávek ukazuje číslo 20. Inhalátor musí přestat používat, jakmile počítadlo ukazuje 0, neboť množství zbylé v nádobce nemusí stačit k uvolnění úplného vstřiku. Další pokyny pro zvláštní skupiny pacientů Pro pacienty se slabýma rukama může být snadnější držet inhalátor oběma rukama. V tom případě musí položit oba ukazováky na horní část tlakového obalu a oba palce na dno inhalátoru. Pacienti, pro něž je obtížné synchronizovat spuštění vstřiku aerosolu s nádechem, mohou použít nástavec AeroChamber Plus. Nástavec musí být správně vyčištěn podle pokynů v příslušné příbalové informaci. Aby bylo zajištěno optimální podání inhalované léčivé látky do plic, musí být pacienti poučeni svým lékařem nebo lékárníkem o správném používání inhalátoru a nástavce a péči o ně. Lékař nebo lékárník také mají zkontrolovat techniku aplikace, kterou pacienti používají. Správného podání dosáhnou pacienti používající nástavec AeroChamber Plus tak, že se ihned po stisku jednou pomalu a zhluboka nadechnou přes nástavec, bez prodlevy mezi spuštěním vstřiku a nádechem. Případně se mohou pacienti po spuštění vstřiku jednoduše nadechnout a vydechnout (ústy), jak je popsáno v příbalovém letáku k nástavci, čímž dojde k podání léčivého přípravku (viz body 4.4 a 5.2). Čištění Při pravidelném každotýdenním čištění inhalátoru mají pacienti odstranit ochranné víčko z náustku a otřít vnitřní a vnější část náustku suchou látkou. Nesmí vyjímat tlakový obal z aplikátoru a k čištění náustku nesmí používat vodu či jiné tekutiny. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Není určeno pro akutní podání Tento léčivý přípravek není indikován k léčbě akutních epizod bronchospasmu nebo k léčbě akutní exacerbace onemocnění (tj. jako záchranná terapie). Hypersenzitivita Po podání byly hlášeny hypersenzitivní reakce časného typu. Pokud se objeví známky svědčící o alergické reakci, zejména angioedém (včetně potíží s dýcháním nebo polykáním, otoku jazyka, rtů a obličeje), kopřivka nebo kožní vyrážka, léčbu je nutno ihned přerušit a zahájit alternativní léčbu. Paradoxní bronchospasmus Po podání dávky může vzniknout paradoxní bronchospasmus s okamžitým zesílením sípání a dyspnoe. Musí být okamžitě léčen podáním rychle působícího úlevového inhalačního bronchodilatancia. Léčbu je nutno ihned přerušit, vyhodnotit stav pacienta a v případě potřeby zahájit alternativní léčbu. Zhoršení onemocnění Doporučuje se neukončit léčbu náhle. Pokud pacienti zjistí, že léčba je neúčinná, mají v ní pokračovat, avšak musí vyhledat lékaře. Zvýšení spotřeby úlevových bronchodilatancií je známkou zhoršení základního onemocnění a vyžaduje přehodnocení léčby. Náhlé nebo progresivní zhoršení příznaků je potenciálně život ohrožující a pacient má podstoupit neodkladné lékařské vyšetření. Kardiovaskulární účinky V důsledku přítomnosti beta2-agonistů s dlouhodobým účinkem a dlouhodobě působících muskarinových antagonistů se má přípravek Trimbow používat s opatrností u pacientů se srdečními arytmiemi, zejména při atrioventrikulárním bloku třetího stupně a tachyarytmii (zrychlená a/nebo nepravidelná srdeční činnost, včetně fibrilace síní), idiopatické subvalvulární aortální stenóze, hypertrofické obstrukční kardiomyopatii, závažném srdečním onemocnění (zejména akutním infarktu myokardu, ischemické chorobě srdeční, kongestivním srdečním selhání), okluzivním vaskulárním onemocněním (zejména ateroskleróze), arteriální hypertenzi a aneurysmatu. Opatrnost je také nutná při léčbě pacientů se známým nebo suspektním prodloužením QTc intervalu (QTc > 450 milisekund u mužů nebo > 470 milisekund u žen), a to jak s tímto onemocněním vrozeným, tak vyvolaným léčivými přípravky. Pacienti, u nichž byla diagnostikována uvedená kardiovaskulární onemocnění, byli z klinických studií přípravku Trimbow vyloučeni. Omezené údaje zjištěné u astmatických pacientů s kardiovaskulárními komorbiditami nebo rizikovými faktory naznačují, že tito pacienti jsou rovněž vystaveni vyššímu riziku nežádoucích účinků, jako jsou lokální mykotické infekce nebo dysfonie (viz bod 4.8). Pokud je plánována anestezie halogenovanými anestetiky, musí být zajištěno, že přípravek Trimbow nebude podáván po dobu nejméně 12 hodin před začátkem anestezie, protože existuje riziko srdečních arytmií. Opatrnost je rovněž nutná při léčbě pacientů, kteří mají tyreotoxikózu, diabetes mellitus, feochromocytom a neléčenou hypokalemii. Účinky systémových kortikosteroidů Systémové účinky se mohou vyskytnout u jakéhokoli inhalačního kortikosteroidu, zejména při používání vysokých dávek, předepsaných na dlouhou dobu. Denní dávka přípravku Trimbow odpovídá vysoké dávce inhalačního kortikosteroidu; navíc je mnohem méně pravděpodobné než u perorálně užívaných kortikosteroidů, že se tyto účinky projeví. Mezi možné systémové účinky patří: Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, potlačení funkce nadledvin, zpomalení růstu, snížení kostní 25

minerální denzity a vzácněji řada psychologických nebo behaviorálních účinků zahrnujících psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, depresi nebo agresi (zejména u dětí). Proto je důležité, aby byl pacient pravidelně kontrolován a dávka inhalačního kortikosteroidu snížena na nejnižší dávku, která je pro udržení kontroly astmatu účinná (viz bod 4.2). Přípravek Trimbow musí být podáván s opatrností pacientům s aktivní nebo klidovou plicní tuberkulózou a pacientům s plísňovými a virovými infekcemi dýchacích cest. Hypokalemie Léčba beta2-agonisty může vést k potenciálně závažné hypokalemii. Ta pak může způsobit nežádoucí kardiovaskulární účinky. Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů s těžkým onemocněním, protože tento účinek může být zesílen hypoxií. Hypokalemie může být také potencována současnou léčbou jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat hypokalemii, jako jsou deriváty xantinu, steroidy a diuretika (viz bod 4.5). Opatrnost se také doporučuje při používání několika úlevových bronchodilatancií. V těchto případech se doporučuje monitorovat hladinu draslíku v séru. Hyperglykemie Inhalace formoterolu může způsobit zvýšení hladiny glukózy v krvi. Proto u pacientů s diabetem má být podle zavedených pokynů během léčby sledována hladina glukózy v krvi. Anticholinergní účinek Glykopyrronium má být užíváno s opatrností u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem, hyperplazií prostaty nebo retencí moči. Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích akutního glaukomu s úzkým úhlem a mají být upozorněni, aby ukončili léčbu a ihned kontaktovali lékaře, pokud se objeví jakákoli z těchto známek nebo příznaků. V důsledku anticholinergních účinků glykopyrronia se navíc dlouhodobé současné podávání s jinými léčivými přípravky s obsahem anticholinergních látek nedoporučuje (viz bod 4.5). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu, zvláště pokud je porucha spojena s významným úbytkem tělesné hmotnosti, má být přípravek Trimbow používán pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální riziko (viz bod 5.2). Tito pacienti mají být sledováni s ohledem na možné nežádoucí účinky. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater má být přípravek Trimbow používán pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální riziko (viz bod 5.2). Tito pacienti mají být sledováni s ohledem na možné nežádoucí účinky. Prevence orofaryngeálních infekcí Pacienty je třeba upozornit, že po inhalaci předepsané dávky si mají vypláchnout ústa, vykloktat vodou bez jejího spolknutí nebo si vyčistit zuby, aby se snížilo riziko orofaryngeální kandidové infekce. Porucha zraku U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta,

glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů. Postupné snižování dávky Lékař má stav pacientů pravidelně přehodnocovat, aby dávky beklometasonu/formoterolu/glykopyrronia zůstávaly optimální a měnily se pouze na základě lékařského doporučení. Dávky se mají titrovat na nejnižší možnou hodnotu, při níž lze symptomy astmatu účinně udržet pod kontrolou. K dispozici nejsou žádné údaje o účincích převodu ze silného (Trimbow 172/5/9 mikrogramů) na středně silný (Trimbow 87/5/9 mikrogramů) léčivý přípravek obsahující beklometason-dipropionát (viz bod 4.2). Obsah ethanolu Tento léčivý přípravek obsahuje 8,856 mg alkoholu (ethanolu) v jednom vstřiku, což odpovídá 17,712 mg na jednu dávku dvou vstřiků. U zvláště citlivých pacientů, kteří užívají disulfiram nebo metronidazol, je teoreticky možná interakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce Vzhledem k tomu, že glykopyrronium se vylučuje převážně ledvinami, mohou se případně vyskytnout interakce s léčivými přípravky, které ovlivňují renální mechanismy vylučování (viz bod 5.2). Účinek inhibice transportérů organických kationtů v ledvinách (s použitím cimetidinu jako zkušebního inhibitoru transportérů OCT2 a MATE1) na metabolismus inhalačního glykopyrronia ukázal omezené zvýšení jeho celkové systémové expozice (AUC0-t) o 16 % a mírné snížení renální clearance o 20 %, což bylo způsobeno současným podáváním cimetidinu. Beklometason je méně závislý na metabolismu CYP3A než některé jiné kortikosteroidy a obecně je výskyt interakcí nepravděpodobný. Možnost systémových účinků při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3A (např. ritonaviru, kobicistatu) však nelze vyloučit, a proto je nutná zvýšená opatrnost a při používání těchto léčivých přípravků se doporučuje pacienta náležitě sledovat. Farmakodynamické interakce Související s formoterolem U pacientů užívajících inhalační formoterol je třeba se vyhnout podávání beta-blokátorů, které nejsou kardioselektivní (včetně očních kapek). Pokud jsou z naléhavých důvodů podány, účinek formoterolu bude snížen nebo zrušen. Současné užívání jiných beta-adrenergních léčivých přípravků může mít potenciálně aditivní účinky; proto je při současném předepisování jiných beta-adrenergních léčivých přípravků s formoterolem nutná opatrnost. Současná léčba chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, antihistaminiky, inhibitory monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresivy a fenothiaziny může prodloužit QT interval a zvýšit riziko komorové arytmie. Navíc L-dopa, L-tyroxin, oxytocin a alkohol mohou zhoršit srdeční toleranci vůči beta2-sympatomimetikům. Současná léčba inhibitory monoaminooxidázy, včetně léčivých přípravků s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, může vést k hypertenzním reakcím. U pacientů, kteří současně podstupují anestezii halogenovanými uhlovodíky, je zvýšené riziko arytmií.

Současná léčba deriváty xanthinu, steroidy nebo diuretiky může potencovat možný hypokalemický účinek beta2-agonistů (viz bod 4.4). U pacientů léčených digitalisovými glykosidy může hypokalemie zvyšovat náchylnost k arytmiím. Související s glykopyrroniem Dlouhodobé současné podávání přípravku Trimbow s jinými léčivými přípravky s obsahem anticholinergních látek nebylo studováno, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

K dispozici nejsou zkušenosti s použitím ani důkazy o problémech s bezpečností při použití hnacího plynu norfluran (HFA134a) u člověka během těhotenství nebo kojení. Studie účinku hnacího plynu HFA134a na reprodukční funkci a vývoj zárodku a plodu u zvířat však neodhalily žádné klinicky významné nežádoucí účinky. Těhotenství Údaje o podávání přípravku Trimbow těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Je známo, že glukokortikoidy mají účinky v časné fázi těhotenství, zatímco beta2-sympatomimetika, jako je formoterol, mají tokolytické účinky. Podávání přípravku Trimbow v těhotenství a během porodu se proto z preventivních důvodů nedoporučuje. Přípravek Trimbow lze v těhotenství používat pouze v případě, že předpokládaný přínos pro matku je vyšší než potenciální riziko pro plod. Kojenci a novorozenci matek léčených významnými dávkami přípravku mají být sledováni s ohledem na možnost potlačení funkce nadledvin. Pokud je nutná léčba během těhotenství, je třeba použít nejnižší účinnou dávku (viz bod 4.2). Kojení K dispozici nejsou žádné relevantní klinické údaje o použití přípravku Trimbow u člověka v období kojení. Glukokortikoidy se vylučují do lidského mateřského mléka. Lze oprávněně předpokládat, že beklometason-dipropionát a jeho metabolity se rovněž vylučují do lidského mateřského mléka. Není známo, zda se formoterol nebo glykopyrronium (a jejich metabolity) vylučují do lidského mateřského mléka, byly ale zjištěny v mateřském mléku kojících zvířat. Anticholinergika jako glykopyrronium by mohla potlačit laktaci. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Trimbow. Fertilita Nebyly provedeny žádné specifické studie přípravku Trimbow u člověka s ohledem na bezpečnost v otázce fertility. Studie na zvířatech prokázaly negativní dopad na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Trimbow nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s CHOPN nebo astmatem jsou v uvedeném pořadí: dysfonie (0,3 % a 1,5 %) a orální kandidóza (0,8 % a 0,3 %), které jsou obvykle spojeny s použitím inhalačních kortikosteroidů; svalové spazmy (0,4 % a 0,2 %), které mohou být připsány složce beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem; a sucho v ústech (0,4 % a 0,5 %), což je typický anticholinergní účinek. U astmatických pacientů se nežádoucí účinky zpravidla vyskytovaly vícečetně během prvních 3 měsíců po zahájení léčby a s dlouhodobým používáním byla jejich incidence méně častá (po 6 měsících léčby). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky spojené s beklometason-dipropionátem/formoterolem/glykopyrroniem, které se vyskytly během klinických studií a po uvedení přípravku na trh, jakož i nežádoucí účinky uvedené pro jednotlivé látky, které jsou již na trhu, jsou uvedeny níže a seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánového systému podle MedDRA

Infekce a infestace

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu

Nežádoucí účinek Pneumonie (u pacientů s CHOPN), faryngitida, orální kandidóza, infekce močových cest1, nasofaryngitida1 Chřipka1, plísňová infekce dutiny ústní, orofaryngeální kandidóza, ezofageální kandidóza, mykotická (oro)faryngitida, sinusitida1, rinitida1, gastroenteritida1, vulvovaginální kandidóza1 Infekce dolních dýchacích cest (plísňové) Granulocytopenie1 Trombocytopenie1 Alergická dermatitida1 Hypersenzitivní reakce, včetně erytému, otok rtů, obličeje, očí a faryngu Potlačení funkce nadledvin1 Hypokalemie, hyperglykemie Snížená chuť k jídlu Neklid1 Psychomotorická hyperaktivita1, poruchy spánku1, úzkost, deprese1, agrese1, změny v chování (především u dětí)1 Insomnie Bolest hlavy Tremor, závratě, dysgeuzie1, hypestezie1 Hypersomnie Rozmazané vidění1 (viz také bod 4.4) Glaukom1, katarakta1 Otosalpingitida1

Frekvence Časté Méně časté Vzácné Méně časté Velmi vzácné Méně časté Vzácné Velmi vzácné Méně časté Vzácné Méně časté Frekvence není známa Vzácné Časté Méně časté Vzácné Frekvence není známa Velmi vzácné Méně časté

Třída orgánového systému podle MedDRA

Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Nežádoucí účinek Fibrilace síní, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, tachykardie, tachyarytmie1, palpitace Angina pectoris (stabilní1 a nestabilní), extrasystoly (komorové1 a supraventrikulární), nodální rytmus, sinusová bradykardie Hyperemie1, zrudnutí1, hypertenze Extravazace krve Dysfonie Astmatická krize1, kašel, produktivní kašel1, podráždění hrdla, epistaxe1, faryngeální erytém Paradoxní bronchospasmus1, exacerbace astmatu, orofaryngeální bolest, faryngeální zánět, sucho v hrdle Dyspnoe1 Průjem1, sucho v ústech, dysfagie1, nevolnost, dyspepsie1, pálení rtů1, zubní kaz1, (aftózní) stomatitida Vyrážka1, kopřivka, pruritus, hyperhidróza1 Angioedém1 Svalové spazmy, myalgie, bolest v končetinách1, muskuloskeletální bolest na hrudníku1 Zpomalení růstu1

Frekvence Méně časté Vzácné Méně časté Vzácné Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Méně časté Méně časté Vzácné Méně časté Velmi vzácné

Dysurie, retence moči, nefritida1

Vzácné

Únava1 Astenie Periferní edém1 Zvýšený C-reaktivní protein1, zvýšený počet trombocytů1, zvýšené volné mastné kyseliny1, zvýšený inzulin v krvi1, zvýšení krevní hladiny ketonů v těle1, snížený kortizol1 Zvýšený krevní tlak1, snížený krevní tlak1 Snížená kostní denzita1

Méně časté Vzácné Velmi vzácné Méně časté Vzácné Velmi vzácné

Nežádoucí účinky uvedené v souhrnu údajů o přípravku u alespoň jedné individuální složky, avšak nepozorované jako nežádoucí účinky v klinickém vývoji přípravku Trimbow.

Některé pozorované nežádoucí účinky typicky souvisejí s těmito látkami: Beklometason-dipropionát Pneumonie, orální plísňové infekce, plísňové infekce dolních dýchacích cest, dysfonie, podráždění hrdla, hyperglykemie, psychiatrické poruchy, snížený kortizol, rozmazané vidění. Formoterol Hypokalemie, hyperglykemie, tremor, palpitace, svalové spazmy, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, zvýšený krevní tlak, snížený krevní tlak, fibrilace síní, tachykardie, tachyarytmie, angina pectoris (stabilní a nestabilní), komorové extrasystoly, nodální rytmus. Glykopyrronium Glaukom, fibrilace síní, tachykardie, palpitace, sucho v ústech, zubní kaz, dysurie, retence moči, infekce močových cest.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování přípravkem Trimbow může vyvolat známky a příznaky způsobené farmakologickými účinky jednotlivých složek, včetně těch, k nimž dochází při předávkování jinými beta2-agonisty nebo anticholinergiky, a které jsou v souladu se známými účinky inhalačních kortikosteroidů dané třídy (viz bod 4.4). Pokud dojde k předávkování, pacient má být léčen podpůrnou léčbou za příslušného sledování podle potřeby. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky, včetně trojkombinací s kortikosteroidy. ATC kód: R03AL09. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Přípravek Trimbow obsahuje beklometason-dipropionát, formoterol a glykopyrronium (BDP/FF/G) ve formě roztoku vytvářejícího aerosol se zvláště jemnými částicemi s průměrným aerodynamickým průměrem inhalovaných částic (mass median aerodynamic diameter, MMAD) přibližně 1,1 mikrometru a při současné depozici všech tří složek. Aerosolové částice přípravku Trimbow jsou v průměru mnohem menší než částice podané v přípravcích, které nejsou ve formě zvláště jemného aerosolu. U beklometason-dipropionátu to způsobuje mnohem silnější účinek než u přípravků, u kterých při podání nedochází k distribuci zvláště jemných částic (100 mikrogramů beklometasondipropionátu v přípravku Trimbow se zvláště jemnými částicemi odpovídá 250 mikrogramům beklometason-dipropionátu v přípravku, který není ve formě zvláště jemného aerosolu). Beklometason-dipropionát Beklometason-dipropionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách vykazuje glukokortikoidní protizánětlivý účinek v plicích. Glukokortikoidy se široce využívají k supresi zánětu u chronických zánětlivých onemocnění dýchacích cest. Jejich účinek je zprostředkován vazbou na receptory glukokortikoidů v cytoplazmě vedoucí ke zvýšené transkripci genů protizánětlivých proteinů. Formoterol Formoterol je selektivní beta2-adrenergní agonista, který vyvolává relaxaci hladkého svalstva bronchů u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bronchodilatační účinek se dostavuje rychle, během 1–3 minut po inhalaci, a trvá 12 hodin po podání jedné dávky. Glykopyrronium Glykopyrronium je dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (anticholinergikum) s vysokou afinitou, používaný k inhalaci při bronchodilatační léčbě. Glykopyrronium působí prostřednictvím zablokování bronchokonstrikčního účinku acetylcholinu v buňkách hladkého svalstva dýchacích cest, a vede tedy k rozšíření dýchacích cest. Bylo prokázáno, že glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou s více než 4násobnou selektivitou pro lidské receptory M3 než pro lidský receptor M2.

Klinická účinnost a bezpečnost Program klinického vývoje fáze III u astmatu zahrnoval dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s aktivní kontrolou trvající 52 týdnů; jedna studie byla provedena se střední dávkou ICS (BDP/FF/G 87/5/9, TRIMARAN), druhá s vysokou dávkou ICS (BDP/FF/G 172/5/9, TRIGGER). Obě studie byly provedeny u dospělých pacientů s klinickou diagnózou astmatu, jejichž stav nebyl kontrolován duální udržovací léčbou pomocí střední dávky (TRIMARAN) nebo vysoké dávky (TRIGGER) kombinace ICS/LABA (skóre v dotazníku ACQ 7 ≥ 1,5).Aby byli pacienti způsobilí k zařazení, museli mít v předchozím roce alespoň jednu exacerbaci astmatu, jež vyžadovala léčbu systémovými kortikosteroidy, návštěvu na pohotovosti či hospitalizaci. Studie TRIMARAN srovnávala dvě dávky BDP/FF/G 87/5/9 dvakrát denně (n = 579) se dvěma dávkami fixní kombinace beklometason-dipropionátu (BDP) a formoterolu (FF) 100/6 mikrogramů dvakrát denně (podaná dávka 84,6/5,0) (n = 576). Studie TRIGGER porovnávala dvě dávky BDP/FF/G 172/5/9 dvakrát denně (n = 573) se dvěma dávkami fixní kombinace BDP a FF 200/6 mikrogramů dvakrát denně samotnými (podaná dávka 177,7/5,1) (n = 576) nebo přidanými ke dvěma dávkám tiotropia 2,5 mikrogramu používaným jednou denně (n = 288) v rámci ramene s otevřenou léčbou magistraliter trojkombinací. Primárním cílem studií bylo prokázat superioritu buď BDP/FF/G 87/5/9 nebo BDP/FF/G 172/5/9 (dvě inhalace dvakrát denně) ve srovnání s příslušným přípravkem ve fixní dvojkombinaci (střední nebo vysoká dávka ICS/LABA) v rámci koprimárních cílových parametrů (změna hodnoty FEV1 před podáním dávky v týdnu 26 v porovnání s výchozím stavem a změna četnosti středně těžkých a těžkých exacerbací během 52 týdnů). Síla studie TRIGGER nebyla nastavena tak, aby umožnila vyhodnocení komparativní účinnosti BDP/FF/G 172/5/9 ve srovnání s BDP/FF + tiotropium 2,5 mikrogramu. Popisné výsledky uvádí tabulka 1. Medián věku pacientů zařazených do zmíněných dvou pivotních studií byl 54 let. Méně než 20 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších a zhruba 60 % pacientů byly ženy. Během studie používalo nástavec AeroChamber Plus přibližně 16 % (TRIMARAN) a 23 % (TRIGGER) pacientů. Snížení počtu exacerbací astmatu Ve studii TRIMARAN snížil BDP/FF/G 87/5/9 v porovnání s fixní kombinací BDP/FF 100/6 mikrogramů významně četnost středně těžkých/těžkých exacerbací (upravený poměr četnosti 0,846, 95 % CI [0,725; 0,987]). Také ve studii TRIGGER snížil BDP/FF/G 172/5/9 četnost středně těžkých/těžkých exacerbací více než fixní kombinace BDP/FF 200/6 mikrogramů, avšak tento účinek nedosáhl statistické významnosti (upravený poměr četnosti 0,880, 95 % CI [0,751; 1,030], p = 0,11). V důsledku provedení hierarchických testů vedly všechny hodnoty cílových parametrů účinnosti ze studie TRIGGER a předem specifikované analýzy těžkých exacerbací (souhrnné údaje ze studií TRIMARAN a TRIGGER) ke stanovení pouze nominálních p-hodnot (tabulka 1). Údaje ze studií TRIMARAN a TRIGGER naznačují, že doba do první středně těžké/těžké exacerbace (sekundární cílový parametr) se v rameni s trojkombinací ve srovnání s příslušným ramenem dvojkombinace prodloužila. Účinky na funkci plic V obou studiích zlepšil BDP/FF/G 87/5/9 a BDP/FF/G 172/5/9 po 26 týdnech léčby parametry plicní funkce FEV1 před podáním dávky (koprimární cílový parametr), peak0-3h FEV1 a ranní maximální výdechový průtok (klíčový sekundární cílový parametr) v porovnání s fixní kombinací beklometasondipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramů a 200/6 mikrogramů, v uvedeném pořadí. Všechna zlepšení byla statisticky významná (viz tabulka 1).

Tabulka 1 – Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů Studie TRIMARAN TRIGGER Srovnávané přípravky n = počet pacientů randomizovaných na léčebné rameno

BDP/FF/G 87/5/9 (n = 579) vs. BDP/FF1 84,6/5 n = 576)

BDP/FF/G 172/5/9 (n = 573) vs. BDP/FF1 177,7/5,1 (n = 576)

Primární cílové parametry

BDP/FF/G 172/5/9 (n = 573) vs. BDP/FF1 177,7/5,1 + tiotropium 2,52 (n = 288)

FEV1 před podáním dávky po 26 týdnech (koprimární cílový parametr) Léčebný rozdíl +57 ml +73 ml p-hodnota p = 0,008 p = 0,003* Středně těžké/těžké exacerbace během 52 týdnů (koprimární cílový parametr) Upravená četnost na 1,83 vs. 2,16 1,73 vs. 1,96 pacienta/rok Změna četnosti -15,4 % -12,0 % p-hodnota p = 0,033 p = 0,110 (n.s.) Klíčové sekundární a sekundární cílové parametry

-45 ml p = 0,125* 1,73 vs. 1,63 +7,0 % p = 0,502*

Peak0-3h FEV1 po 26 týdnech (klíčový sekundární cílový parametr) Léčebný rozdíl +84 ml +105 ml -33 ml p-hodnota p < 0,001 p < 0,001* p = 0,271* Ranní maximální výdechový průtok (PEF) během 26 týdnů (klíčový sekundární cílový parametr) Léčebný rozdíl +8 l/min +8 l/min -0,2 l/min p-hodnota p < 0,001 p = 0,001* p = 0,951* Četnost těžkých exacerbací během 52 týdnů, souhrnná analýza (klíčový sekundární cílový parametr) Upravená četnost na 0,24 vs. 0,31 n. a. pacienta/rok Změna četnosti -23,0 % p-hodnota p = 0,008* Doba do první středně těžké/těžké exacerbace během 52 týdnů (sekundární cílový parametr) Poměr rizik 0,84 0,80 1,03 p-hodnota p = 0,022* p = 0,003* p = 0,777* Doba do první těžké exacerbace během 52 týdnů, souhrnná analýza (sekundární cílový parametr) Poměr rizik 0,79 n.a. p-hodnota p = 0,011* Koprimární cílové parametry (FEV1 před podáním dávky v týdnu 26 a četnosti středně těžkých a těžkých exacerbací během 52 týdnů) a klíčové sekundární cílové parametry (peak0-3h FEV1 v týdnu 26, ranní PEF během 26 týdnů a četnost těžkých exacerbací [souhrnná analýza ze studií TRIMARAN a TRIGGER] během 52 týdnů) byly součástí sestupného uzavřeného ověřovacího testovacího procesu, a tedy kontrolované z hlediska multiplicity. Jelikož hodnocení superiority nedosáhlo u jednoho z koprimárních cílových parametrů ve studii TRIGGER statistické významnosti, výsledky pro cílové parametry účinnosti ze studie TRIGGER a četnost těžkých exacerbací (souhrnná analýza) jsou nominální p-hodnoty a uvádí se zde pro účely popisu. Protože síla studie TRIGGER nebyla nastavena tak, aby umožnila vyhodnocení komparativní účinnosti BDP/FF/G 172/5/9 ve srovnání s BDP/FF 177,7/5,1 plus tiotropium 2,5 mg, není jasné, zda jsou pozorované rozdíly reálné nebo zda se jedná o náhodný výsledek. n.a. n.s. 1 2

*

= není relevantní (not applicable) = není statisticky významné (not statistically significant) = fixní kombinace beklometason-dipropionátu (BDP) a formoterol-fumarátu (FF) = skupina otevřené léčby magistraliter přípravkem = nominální p-hodnoty 33

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Trimbow nebyla u dětí a dospívajících do 18 let věku s astmatem dosud stanovena (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Trimbow – fixní kombinace Systémová expozice beklometason-dipropionátu, formoterolu a glykopyrroniu byla hodnocena ve farmakokinetické studii provedené u zdravých jedinců. Tato studie srovnávala údaje získané po podání jedné dávky přípravku Trimbow (4 inhalace obsahující 100/6/25 mikrogramů, neobchodovaná formulace obsahující dvojnásobek schválené síly glykopyrronia) nebo jedné dávky magistraliter kombinace beklometason-dipropionátu/formoterolu (4 inhalace obsahující 100/6 mikrogramů) plus glykopyrronium (4 inhalace obsahující 25 mikrogramů). Maximální plazmatická koncentrace a systémová expozice hlavnímu účinnému metabolitu beklometason-dipropionátu (beklometason-17monopropionátu) a formoterolu po podání fixní nebo magistraliter kombinace byly podobné. Maximální plazmatická koncentrace glykopyrronia po podání fixní nebo magistraliter kombinace byla podobná, přičemž po podání přípravku Trimbow byla systémová expozice mírně vyšší než po podání magistraliter kombinace. Tato studie také hodnotila možné farmakokinetické interakce mezi aktivními složkami přípravku Trimbow srovnáním farmakokinetických údajů získaných po podání jedné dávky magistraliter kombinace nebo po podání jedné dávky jednotlivých složek beklometasondipropionátu/formoterolu nebo glykopyrronia. Farmakokinetická interakce nebyla přesvědčivě prokázána, avšak u magistraliter kombinace byla hladina formoterolu a glykopyrronia přechodně mírně vyšší bezprostředně po podání dávky než po podání jednotlivých složek. Upozorňujeme, že glykopyrronium jako jednotlivá složka v tlakovém inhalátoru s odměřovanými dávkami, který byl použit ve farmakokinetických studiích, není na trhu dostupné. Proporcionalita dávky u systémové a plicní expozice beklometason-dipropionátu byla hodnocena ve farmakokinetické studii provedené u zdravých jedinců s lékovými formami přípravku Trimbow neuvedenými na trh, které obsahovaly dvojnásobek schválené síly glykopyrronia (podávané v odměřené dávce). Studie porovnávala údaje získané po léčbě jednou dávkou (4 inhalace) přípravku Trimbow 200/6/25 mikrogramů nebo jednou dávkou (4 inhalace) přípravku Trimbow 100/6/25 mikrogramů (ani jedna z lékových forem není dostupná na trhu a obě obsahují dvojnásobek schválené síly glykopyrronia). Léčba přípravkem Trimbow 200/6/25 mikrogramů vedla v porovnání s přípravkem Trimbow 100/6/25 mikrogramů k dvojnásobně vyšší systémové a plicní expozici beklometason-dipropionátu a jeho hlavnímu aktivnímu metabolitu (beklometason-17-monopropionát), což odpovídá různým silám uvedených dvou lékových forem. Systémová a plicní expozice glykopyrroniu a formoterolu byla po těchto dvou způsobech léčby podobná, i když u Cmax glykopyrronium-bromidu byla pozorována vysoká variabilita. Srovnání mezi studiemi ukázalo, že farmakokinetika beklometason-17-monopropionátu, formoterolu a glykopyrronia u pacientů s CHOPN, u pacientů s astmatem a u zdravých jedinců je podobná. Vliv nástavce Použití přípravku Trimbow s nástavcem AeroChamber Plus u pacientů s astmatem zvyšovalo plicní dostupnost beklometason-17-monopropionátu, formoterolu a glykopyrronia (maximální plazmatická koncentrace se zvýšila o 7 %, 23 % a 34 % v uvedeném pořadí). Celková systémová expozice (měřená jako AUC0-t) byla mírně snížená u beklometason-17-monopropionátu (o 34 %) a formoterolu (o 30 %), zatímco u glykopyrronia byla zvýšená (o 36 %). Viz také bod 4.2. Vliv poruchy funkce ledvin Systémová expozice (AUC0-t) beklometason-dipropionátu, jeho metabolitu beklometason17-monopropionátu a formoterolu nebyla ovlivněna lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin. U glykopyrronia nebyl zjištěn vliv na subjekty s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin. Bylo však pozorováno zvýšení celkové systémové expozice až na 2,5násobek u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace pod 30 ml/min/1,73 m2), a to jako následek významného snížení 34

množství vylučovaného močí (přibližně 90 % snížení renální clearance glykopyrronia). Simulace provedené s použitím farmakokinetického modelu prokázaly, že i při extrémních hodnotách kovariát (tělesná hmotnost nižší než 40 kg a současně glomerulární filtrace nižší než 27 ml/min/1,73 m²) zůstává expozice léčivým látkám přípravku Trimbow přibližně v 2,5násobném rozsahu ve srovnání s expozicí u typického pacienta, u něhož mají kovariáty hodnotu mediánu. Beklometason-dipropionát Beklometason-dipropionát je proléčivo se slabou vazebnou afinitou ke glukokortikoidovému receptoru. Je hydrolyzován esterázovými enzymy na aktivní metabolit beklometason-17monopropionát, který má silnější lokální protizánětlivý účinek v porovnání s proléčivem beklometason-dipropionátem. Absorpce, distribuce a biotransformace Inhalační beklometason-dipropionát se rychle absorbuje plícemi; před absorpcí dochází k jeho rozsáhlé přeměně na beklometason-17-monopropionát prostřednictvím esterázových enzymů, které se nacházejí ve většině tkání. Systémová dostupnost aktivního metabolitu je založena na plicní (36 %) a gastrointestinální absorpci požité dávky. Biologická dostupnost požitého beklometason-dipropionátu je zanedbatelná, přeměna na beklometason-17-monopropionát před vstupem do systémového oběhu však činí 41 % dávky absorbované jako aktivní metabolit. Zvýšení systémové expozice při zvyšování inhalované dávky je přibližně lineární. Absolutní biologická dostupnost po inhalaci činí přibližně 2 % nominální dávky pro nezměněný beklometason-dipropionát a 62 % pro beklometason-17monopropionát. Po intravenózním podání je distribuce beklometason-dipropionátu a jeho aktivního metabolitu charakterizována vysokou plazmatickou clearance (150, resp. 120 l/hod), s malým distribučním objemem v ustáleném stavu pro beklometason-dipropionát (20 l) a rozsáhlejší tkáňovou distribucí jeho aktivního metabolitu (424 l). Vazba na plazmatické proteiny je středně vysoká. Eliminace Beklometason-dipropionát je vylučován hlavně stolicí převážně ve formě polárních metabolitů. Vylučování beklometason-dipropionátu a jeho metabolitů ledvinami je zanedbatelné. Terminální poločas eliminace činí přibližně 0,5 hodiny pro beklometason-dipropionát a 2,7 hodiny pro beklometason-17-monopropionát. Pacienti s poruchou funkce jater Farmakokinetika beklometason-dipropionátu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla zkoumána, poněvadž však beklometason-dipropionát prochází velmi rychlým metabolismem zprostředkovaným esterázovými enzymy přítomnými ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech, v jehož důsledku vzniká více polárních produktů, tj. beklometason-21-monopropionát, beklometason-17-monopropionát a beklometason, neočekává se, že by porucha funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku a bezpečnostní profil beklometason-dipropionátu. Formoterol Absorpce a distribuce Po inhalaci je formoterol absorbován jak z plic, tak z trávicího traktu. Požitý podíl inhalační dávky po podání inhalátorem s odměřovanými dávkami může být v rozmezí mezi 60 % a 90 %. Nejméně 65 % požitého podílu se absorbuje z gastrointestinálního traktu. Vrcholové plazmatické koncentrace nezměněné léčivé látky se vyskytují během 0,5 až 1 hodiny po perorálním podání. Vazba formoterolu na plazmatické proteiny je 61-64 %, přičemž 34 % je vázáno na albumin. V koncentračním rozmezí dosaženém při terapeutických dávkách nedošlo k nasycení vazby. Eliminační poločas po perorálním podání je 2-3 hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci 12 až 96 mikrogramů je lineární. Biotransformace Formoterol je rozsáhle metabolizován. Hlavní cesta zahrnuje přímou konjugaci s fenolovou hydroxylovou skupinou. Konjugace s kyselinou glukuronidovou je neaktivní. Druhá hlavní cesta zahrnuje O-demethylaci s následnou konjugací na fenolové 2'-hydroxylové skupině. Na Odemethylaci formoterolu se podílejí izoenzymy CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9 cytochromu P450. Za 35

hlavní místo metabolismu jsou považována játra. Formoterol v terapeuticky relevantních koncentracích nezpůsobuje inhibici enzymů CYP450. Eliminace Kumulativní vylučování formoterolu močí po jednorázovém inhalačním podání z práškového inhalátoru se lineárně zvyšovalo v rozmezí dávek 12-96 mikrogramů. V průměru bylo vyloučeno 8 % dávky jako nezměněný formoterol a 25 % dávky jako celkový formoterol. Na základě plazmatických koncentrací naměřených po inhalaci jedné dávky 120 mikrogramů u 12 zdravých jedinců bylo stanoveno, že průměrný terminální poločas eliminace činil přibližně 10 hodin. (R,R)- a (S,S)enantiomery představovaly přibližně 40 %, resp. 60 % nezměněné léčivé látky vylučované do moči. Relativní podíl obou enantiomerů zůstal ve studovaném rozsahu dávek konstantní a po opakovaném podávání nebyla prokázána relativní akumulace jednoho enantiomeru oproti druhému. Po perorálním podání (40 až 80 mikrogramů) přešlo u zdravých jedinců 6 % až 10 % dávky do moči jako nezměněná léčivá látka; až 8 % dávky přešlo do moči jako glukuronid. Celkem 67 % perorální dávky formoterolu se vyloučí do moči (převážně jako metabolity) a zbytek do stolice. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min. Pacienti s poruchou funkce jater Farmakokinetika formoterolu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce jater; protože však je formoterol převážně eliminován jaterním metabolismem, lze u pacientů s těžkou poruchou funkce jater očekávat zvýšenou expozici. Glykopyrronium Absorpce a distribuce Glykopyrronium má kvartérní amoniovou strukturu, která omezuje jeho průchod přes biologické membrány a vede k pomalé, proměnlivé a neúplné gastrointestinální absorpci. Po inhalaci glykopyrronia byla biologická dostupnost v plicích 10,5 % (při požití aktivního uhlí), zatímco absolutní biologická dostupnost byla 12,8 % (bez požití aktivního uhlí), což potvrzuje omezenou gastrointestinální absorpci a ukazuje, že více než 80 % systémové expozice glykopyrroniu pocházelo z absorpce plícemi. Po opakované inhalaci dvou denních dávek v rozmezí od 12,5 do 50 mikrogramů z tlakového inhalátoru s odměřovanými dávkami u pacientů s CHOPN vykazovalo glykopyrronium lineární farmakokinetiku s nízkou systémovou akumulací v ustáleném stavu (medián míry akumulace činil 2,2-2,5). Zdánlivý distribuční objem (Vz) inhalovaného glykopyrronia byl ve srovnání s intravenózní infuzí zvýšený (6 420 l vs. 323 l), což odpovídá pomalejší eliminaci po inhalaci. Biotransformace Metabolický vzorec glykopyrronia in vitro (u jaterních mikrosomů a hepatocytů člověka, psů, potkanů, myší a králíků) byl u různých živočišných druhů podobný a hlavní metabolickou reakcí byla hydroxylace na fenylovém nebo cyklopentylovém kruhu. Bylo zjištěno, že jediným enzymem zodpovědným za metabolismus glykopyrronia je CYP2D6. Eliminace Průměrný eliminační poločas glykopyrronia u zdravých dobrovolníků byl přibližně 6 hodin po intravenózní injekci, zatímco po inhalaci u pacientů s CHOPN se pohyboval v rozmezí od 5 do 12 hodin v ustáleném stavu. Po jednorázové intravenózní injekci glykopyrronia se 40 % dávky během 24 hodin vyloučilo do moči. U pacientů s CHOPN užívajících opakovaně dvakrát denně inhalační glykopyrronium byl podíl dávky vyloučené do moči v rozmezí od 13,0 % do 14,5 % v ustáleném stavu. Střední renální clearance byla podobná v celém rozsahu testovaných dávek i po jednorázové a opakované inhalaci (v rozmezí 281-396 ml/min).

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologické studie bezpečnosti V inhalační studii se psy s telemetrickým zařízením byl hlavním cílovým systémem akutních účinků přípravku Trimbow kardiovaskulární systém (zvýšení srdeční frekvence, snížení krevního tlaku, změny na EKG při vyšších dávkách). Tyto účinky pravděpodobně souvisí zejména s beta2-adrenergní aktivitou formoterolu a antimuskarinovou aktivitou glykopyrronia. Při srovnání s jednotlivými složkami přípravku nebyl prokázán potenciační účinek trojkombinace. Toxicita po opakovaném podávání V inhalačních studiích přípravku Trimbow s opakovaným podáváním dávek potkanům a psům po dobu až 13 týdnů souvisely hlavní pozorované změny s účinkem na imunitní systém (pravděpodobně v důsledku systémových kortikosteroidních účinků beklometason-dipropionátu a jeho aktivního metabolitu beklometason-17-monopropionátu) a kardiovaskulární systém (pravděpodobně ve vztahu k beta2-adrenergní aktivitě formoterolu a antimuskarinové aktivitě glykopyrronia). Toxikologický profil trojkombinace odpovídal profilu jednotlivých aktivních složek, aniž by došlo k relevantnímu zvýšení toxicity a výskytu neočekávaných nálezů. Reprodukční a vývojová toxicita Beklometason-dipropionát/beklometason-17-monopropionát byl považován za látku zodpovídající za účinky v oblasti reprodukční toxicity u potkanů, jako je například snížení míry početí, indexu plodnosti, parametrů časného embryonálního vývoje (ztráta schopnosti zahnízdění oplodněného vajíčka), zpoždění osifikace a zvýšený výskyt viscerálních odchylek. Tokolytické a antimuskarinové účinky připisované beta2-adrenergní aktivitě formoterolu a antimuskarinová aktivita glykopyrronia ovlivňovaly březí potkany v pozdní fázi březosti a/nebo časné fázi laktace, což vedlo ke ztrátám mláďat. Genotoxicita Genotoxicita přípravku Trimbow nebyla hodnocena. V systému konvenčních testů však jednotlivé aktivní složky nevykazovaly genotoxickou aktivitu. Kancerogenita U přípravku Trimbow nebyly provedeny studie kancerogenity. Ve 104týdenní inhalační studii kancerogenity u potkanů a 26týdenní perorální studii kancerogenity u transgenních myší Tg-rasH2 však nebyl u glykopyrronium-bromidu zaznamenán kancerogenní potenciál. Publikované údaje týkající se dlouhodobých studií provedených s beklometason-dipropionátem a formoterol-fumarátem u potkanů nenaznačují žádný klinicky relevantní kancerogenní potenciál. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Bezvodý ethanol Kyselina chlorovodíková Norfluran (hnací plyn) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

Doba použitelnosti

Tlakový obal s obsahem 120 vstřiků 21 měsíců. Chemická a fyzikální stabilita během používání byla doložena po dobu 3 měsíců při teplotě 25 °C. Po výdeji lze léčivý přípravek uchovávat nejvýše po dobu 3 měsíců při teplotě do 25 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem. Nevystavujte teplotám nad 50 °C. Neperforujte tlakový obal. Balení obsahující 1 obal (120 vstřiků) Před výdejem Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Podmínky uchovávání po otevření viz bod 6.3. Vícečetná balení obsahující 2 nebo 3 obaly (každý s obsahem 120 vstřiků) Před výdejem a po něm Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Před použitím mají pacienti na několik minut vyjmout inhalátor z chladničky, aby se roztok ohřál. Podmínky uchovávání po otevření viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Tlakový obal (potažený hliník) s dávkovacím ventilem. Tlakový obal je vložen do polypropylenového inhalátoru, jehož součástí je náustek a počítadlo dávek (120 vstřiků v tlakovém obalu), a je dodáván s polypropylenovým ochranným víčkem náustku. Velikosti balení: Balení obsahující 1 obal se 120 vstřiky. Vícečetné balení (multipack) obsahující 240 vstřiků (2 obaly, každý s obsahem 120 vstřiků). Vícečetné balení (multipack) obsahující 360 vstřiků (3 obaly, každý s obsahem 120 vstřiků). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Pro lékárníky: Zapište datum vydání pacientovi na krabičku.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1208/007 EU/1/17/1208/008 EU/1/17/1208/009

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. července 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 24. března 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trimbow 88 mikrogramů/5 mikrogramů/9 mikrogramů prášek k inhalaci 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna podaná dávka (dávka uvolněná přes náustek) obsahuje beclometasoni dipropionas 88 mikrogramů, formoteroli fumaras dihydricus 5 mikrogramů a glycopyrronium 9 mikrogramů (jako glycopyrronii bromidum 11 mikrogramů). Jedna odměřená dávka obsahuje beclometasoni dipropionas 100 mikrogramů, formoteroli fumaras dihydricus 6 mikrogramů a glycopyrronium 10 mikrogramů (jako glycopyrronii bromidum 12,5 mikrogramu). Pomocná látka se známým účinkem: Jedna inhalace obsahuje 9,9 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek k inhalaci Bílý nebo téměř bílý prášek v bílém inhalátoru (NEXThaler). 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) Udržovací léčba u dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), u nichž léčba kombinací inhalačního kortikosteroidu a beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem nebo kombinací beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem a dlouhodobě působícího muskarinového antagonisty není dostatečná (účinky na kontrolu příznaků a prevenci exacerbací – viz bod 5.1). Astma Udržovací léčba astmatu u dospělých, jejichž stav není dostatečně kontrolován pomocí udržovací kombinované léčby zahrnující beta2-agonistu s dlouhodobým účinkem a střední dávku inhalačního kortikosteroidu a kteří v předchozím roce zaznamenali jednu nebo více exacerbací astmatu. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka jsou dvě inhalace dvakrát denně. Maximální dávka jsou dvě inhalace dvakrát denně. Pacienty je třeba poučit, aby přípravek Trimbow používali každý den, i když nevykazují žádné symptomy.

Pokud se symptomy dostaví v době mezi podáváním dávek, k okamžité úlevě je třeba použít přípravek s inhalačním beta2-agonistou s krátkodobým účinkem. Astma Titrace léčby Lékař má stav pacientů pravidelně přehodnocovat, aby dávky beklometasonu/formoterolu/glykopyrronia zůstávaly optimální a měnily se pouze na základě lékařského doporučení. Pokud je třeba podávat vyšší dávku beklometasonu (léčba s postupně se zvyšující dávkou), lze rovněž zvážit převedení na přípravek Trimbow 172/5/9 mikrogramů inhalační roztok v tlakovém obalu. Dávky se mají titrovat na nejnižší možnou hodnotu (léčba s postupně snižovanou dávkou), při níž lze symptomy astmatu účinně udržet pod kontrolou. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů (ve věku 65 let a starším) není potřeba upravovat dávku. Porucha funkce ledvin Přípravek Trimbow lze u pacientů s lehkou (glomerulární filtrace [GFR] ≥ 50 až ˂ 80 ml/min/1,73 m2) až středně těžkou (GFR ≥ 30 až ˂ 50 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin použít v doporučené dávce. Použití u pacientů s těžkou (GFR ˂ 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin nebo v konečném stádiu (GFR ˂ 15 ml/min/1,73 m2) onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu, zvláště pokud je porucha spojena s významným úbytkem tělesné hmotnosti, má být zvažováno pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální riziko (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater O podávání přípravku Trimbow pacientům s těžkou poruchou funkce jater (klasifikovanou jako třída C dle Child-Pugha) není dostatek údajů a léčivý přípravek má být u těchto pacientů používán s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace CHOPN Použití přípravku Trimbow u pediatrické populace (do věku 18 let) v indikaci chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) není relevantní. Astma Bezpečnost a účinnost přípravku Trimbow u pediatrické populace (ve věku do 18 let) nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání K inhalačnímu podání. Inhalátor se aktivuje dechem. Aby bylo zajištěno správné podávání léčivého přípravku, lékař nebo jiný zdravotnický pracovník musí pacientovi ukázat, jak se inhalátor správně používá, a pravidelně kontrolovat správnost pacientem používané inhalační techniky (viz „Návod k použití“ uvedený níže). Pacienta je třeba poučit, aby si pečlivě přečetl příbalovou informaci a dodržoval návod k použití uvedený v příbalové informaci. Po každé inhalaci si pacient má vypláchnout ústa, vykloktat vodou bez jejího spolknutí nebo si vyčistit zuby (viz bod 4.4).

Návod k použití Okénko počítadla dávek

Kryt

Náustek

Vývod vzduchu

Informujte pacienta, že při zahájení používání nového inhalátoru má postupovat následovně

Není-li váček zatavený nebo je poškozený nebo pokud inhalátor vypadá rozbitý nebo poškozený, pacient jej má vrátit lékárníkovi, který mu jej vydal, a požádat o nový.

Na štítek na krabičce má pacient zapsat datum, kdy byl váček otevřen.

Okénko počítadla dávek musí ukazovat „120“. Jestliže je zobrazené číslo menší než „120“, pacient má kontaktovat lékárnu nebo předepisujícího lékaře a požádat o nový. Použití inhalátoru Při inhalaci z inhalátoru má pacient stát nebo sedět ve vzpřímené poloze. Dále má postupovat podle níže uvedených kroků. 1. Pacient má držet inhalátor v poloze na výšku, zkontrolovat číslo udávající počet dávek (kterékoli číslo mezi „1“ a „120“ značí, že v inhalátoru zbývají dávky) a zcela otevřít kryt.

Pacient má vydechnout pomalu a jak nejvíce je to možné, aby vyprázdnil plíce. Pacient má rty obemknout náustek tak, aby nezakryl vývod vzduchu ani do něj nevydechoval. Pacient se má silou a hluboce nadechnout ústy. Při podání dávky může vnímat určitou příchuť nebo slyšet či pocítit kliknutí.

Poté má pacient vyjmout inhalátor z úst, zadržet dech, jak nejdéle je to možné (po dobu 5-10 sekund), a pak pomalu vydechnout. Nemá vydechovat do inhalátoru.

Po použití má pacient umístit inhalátor znovu do polohy na výšku, zcela zavřít kryt a zkontrolovat počítadlo dávek, aby se ujistil, že se počet o jednu dávku snížil.

Pokud si má pacient podat další dávku, je třeba, aby zopakoval kroky 1–6.

POZNÁMKA: Počet inhalací zobrazený v okénku na plášti inhalátoru se při zavření krytu nesníží, jestliže se pacient skrze inhalátor nenadechl. Pacienta je třeba poučit, aby kryt inhalátoru otevíral jen tehdy, je-li to nutné. Pokud pacient inhalátor otevřel, avšak neinhaloval, a kryt pak znovu zavřel, dávka se přesune zpět do nádržky s práškem uvnitř inhalátoru; následující dávku je možné bezpečně inhalovat. Čištění Pravidelné čištění inhalátoru není za normálních okolností nutné. Pacient může inhalátor po použití očistit suchým hadříkem nebo papírovým ubrouskem, nikoli však vodou ani jinou tekutinou. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Není určeno pro akutní podání Tento léčivý přípravek není indikován k léčbě akutních epizod bronchospasmu nebo k léčbě akutní exacerbace onemocnění (tj. jako záchranná terapie). Hypersenzitivita Po podání byly hlášeny hypersenzitivní reakce časného typu. Pokud se objeví známky svědčící o alergické reakci, zejména angioedém (včetně potíží s dýcháním nebo polykáním, otoku jazyka, rtů a obličeje), kopřivka nebo kožní vyrážka, léčbu je nutno ihned přerušit a zahájit alternativní léčbu. Paradoxní bronchospasmus Po podání dávky může vzniknout paradoxní bronchospasmus s okamžitým zesílením sípání a dyspnoe. Musí být okamžitě léčen podáním rychle působícího úlevového inhalačního bronchodilatancia. Léčbu je nutno ihned přerušit, vyhodnotit stav pacienta a v případě potřeby zahájit alternativní léčbu. Zhoršení onemocnění Doporučuje se neukončit léčbu náhle. Pokud pacienti zjistí, že léčba je neúčinná, mají v ní pokračovat, avšak musí vyhledat lékaře. Zvýšení spotřeby úlevových bronchodilatancií je známkou zhoršení základního onemocnění a vyžaduje přehodnocení léčby. Náhlé nebo progresivní zhoršení příznaků je potenciálně život ohrožující a pacient má podstoupit neodkladné lékařské vyšetření.

Kardiovaskulární účinky V důsledku přítomnosti beta2-agonistů s dlouhodobým účinkem a dlouhodobě působících muskarinových antagonistů se má přípravek Trimbow používat s opatrností u pacientů se srdečními arytmiemi, zejména při atrioventrikulárním bloku třetího stupně a tachyarytmii (zrychlená a/nebo nepravidelná srdeční činnost, včetně fibrilace síní), idiopatické subvalvulární aortální stenóze, hypertrofické obstrukční kardiomyopatii, závažném srdečním onemocnění (zejména akutním infarktu myokardu, ischemické chorobě srdeční, kongestivním srdečním selhání), okluzivním vaskulárním onemocněním (zejména ateroskleróze), arteriální hypertenzi a aneurysmatu. Opatrnost je také nutná při léčbě pacientů se známým nebo suspektním prodloužením QTc intervalu (QTc > 450 milisekund u mužů nebo > 470 milisekund u žen), a to jak s tímto onemocněním vrozeným, tak vyvolaným léčivými přípravky. Pacienti, u nichž byla diagnostikována uvedená kardiovaskulární onemocnění, byli z klinických studií přípravku Trimbow vyloučeni. Omezené údaje zjištěné u astmatických pacientů s kardiovaskulárními komorbiditami nebo rizikovými faktory naznačují, že tito pacienti jsou rovněž vystaveni vyššímu riziku nežádoucích účinků, jako jsou lokální mykotické infekce nebo dysfonie (viz bod 4.8). Pokud je plánována anestezie halogenovanými anestetiky, musí být zajištěno, že přípravek Trimbow nebude podáván po dobu nejméně 12 hodin před začátkem anestezie, protože existuje riziko srdečních arytmií. Opatrnost je rovněž nutná při léčbě pacientů, kteří mají tyreotoxikózu, diabetes mellitus, feochromocytom a neléčenou hypokalemii. Pneumonie u pacientů s CHOPN U pacientů léčených inhalačními kortikosteroidy byla pozorována zvýšená incidence pneumonií včetně pneumonií vyžadujících hospitalizaci. Existuje určitý důkaz zvýšeného rizika pneumonie se zvyšující se dávkou steroidů, ale to nebylo přesvědčivě prokázáno ve všech studiích. Neexistuje přesvědčivý klinický důkaz rozdílů ve velikosti rizika pneumonie uvnitř jednotlivých tříd inhalačních kortikosteroidních přípravků. Lékaři mají být ostražití s ohledem na možný vývoj pneumonie u pacientů s CHOPN, jelikož klinické známky těchto infekcí zakryjí příznaky exacerbace CHOPN. Mezi rizikové faktory pneumonie u pacientů s CHOPN patří kouření v současné době, starší věk, nízký index tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) a závažná CHOPN. Účinky systémových kortikosteroidů Systémové účinky se mohou vyskytnout u jakéhokoli inhalačního kortikosteroidu, zejména při používání vysokých dávek, předepsaných na dlouhou dobu. Denní dávka přípravku Trimbow odpovídá střední dávce inhalačního kortikosteroidu; navíc je mnohem méně pravděpodobné než u perorálně užívaných kortikosteroidů, že se tyto účinky projeví. Mezi možné systémové účinky patří: Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, potlačení funkce nadledvin, zpomalení růstu, snížení kostní minerální denzity a vzácněji řada psychologických nebo behaviorálních účinků zahrnujících psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, depresi nebo agresi (zejména u dětí). Proto je důležité, aby byl pacient pravidelně kontrolován a dávka inhalačního kortikosteroidu snížena na nejnižší dávku, která je pro udržení kontroly astmatu účinná (viz bod 4.2). Přípravek Trimbow musí být podáván s opatrností pacientům s aktivní nebo klidovou plicní tuberkulózou a pacientům s plísňovými a virovými infekcemi dýchacích cest.

Hypokalemie Léčba beta2-agonisty může vést k potenciálně závažné hypokalemii. Ta pak může způsobit nežádoucí kardiovaskulární účinky. Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů s těžkým onemocněním, protože tento účinek může být zesílen hypoxií. Hypokalemie může být také potencována současnou léčbou jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat hypokalemii, jako jsou deriváty xantinu, steroidy a diuretika (viz bod 4.5). Opatrnost se také doporučuje při používání několika úlevových bronchodilatancií. V těchto případech se doporučuje monitorovat hladinu draslíku v séru. Hyperglykemie Inhalace formoterolu může způsobit zvýšení hladiny glukózy v krvi. Proto u pacientů s diabetem má být podle zavedených pokynů během léčby sledována hladina glukózy v krvi. Anticholinergní účinek Glykopyrronium má být užíváno s opatrností u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem, hyperplazií prostaty nebo retencí moči. Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích akutního glaukomu s úzkým úhlem a mají být upozorněni, aby ukončili léčbu a ihned kontaktovali lékaře, pokud se objeví jakákoli z těchto známek nebo příznaků. V důsledku anticholinergních účinků glykopyrronia se navíc dlouhodobé současné podávání s jinými léčivými přípravky s obsahem anticholinergních látek nedoporučuje (viz bod 4.5). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu, zvláště pokud je porucha spojena s významným úbytkem tělesné hmotnosti, má být přípravek Trimbow používán pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální riziko (viz bod 5.2). Tito pacienti mají být sledováni s ohledem na možné nežádoucí účinky. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater má být přípravek Trimbow používán pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální riziko (viz bod 5.2). Tito pacienti mají být sledováni s ohledem na možné nežádoucí účinky. Prevence orofaryngeálních infekcí Pacienty je třeba upozornit, že po inhalaci předepsané dávky si mají vypláchnout ústa, vykloktat vodou bez jejího spolknutí nebo si vyčistit zuby, aby se snížilo riziko orofaryngeální kandidové infekce. Porucha zraku U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů. Titrace léčby Lékař má stav pacientů pravidelně přehodnocovat, aby dávky beklometasonu/formoterolu/glykopyrronia zůstávaly optimální a měnily se pouze na základě lékařského doporučení.

Obsah laktózy Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Laktóza obsahuje malé množství mléčných proteinů, které mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce Vzhledem k tomu, že glykopyrronium se vylučuje převážně ledvinami, mohou se případně vyskytnout interakce s léčivými přípravky, které ovlivňují renální mechanismy vylučování (viz bod 5.2). Účinek inhibice transportérů organických kationtů v ledvinách (s použitím cimetidinu jako zkušebního inhibitoru transportérů OCT2 a MATE1) na metabolismus inhalačního glykopyrronia ukázal omezené zvýšení jeho celkové systémové expozice (AUC0-t) o 16 % a mírné snížení renální clearance o 20 %, což bylo způsobeno současným podáváním cimetidinu. Beklometason je méně závislý na metabolismu CYP3A než některé jiné kortikosteroidy a obecně je výskyt interakcí nepravděpodobný. Možnost systémových účinků při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3A (např. ritonaviru, kobicistatu) však nelze vyloučit, a proto je nutná zvýšená opatrnost a při používání těchto léčivých přípravků se doporučuje pacienta náležitě sledovat. Farmakodynamické interakce Související s formoterolem U pacientů užívajících inhalační formoterol je třeba se vyhnout podávání beta-blokátorů, které nejsou kardioselektivní (včetně očních kapek). Pokud jsou z naléhavých důvodů podány, účinek formoterolu bude snížen nebo zrušen. Současné užívání jiných beta-adrenergních léčivých přípravků může mít potenciálně aditivní účinky; proto je při současném předepisování jiných beta-adrenergních léčivých přípravků s formoterolem nutná opatrnost. Současná léčba chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, antihistaminiky, inhibitory monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresivy a fenothiaziny může prodloužit QT interval a zvýšit riziko komorové arytmie. Navíc L-dopa, L-tyroxin, oxytocin a alkohol mohou zhoršit srdeční toleranci vůči beta2-sympatomimetikům. Současná léčba inhibitory monoaminooxidázy, včetně léčivých přípravků s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, může vést k hypertenzním reakcím. U pacientů, kteří současně podstupují anestezii halogenovanými uhlovodíky, je zvýšené riziko arytmií. Současná léčba deriváty xanthinu, steroidy nebo diuretiky může potencovat možný hypokalemický účinek beta2-agonistů (viz bod 4.4). U pacientů léčených digitalisovými glykosidy může hypokalemie zvyšovat náchylnost k arytmiím. Související s glykopyrroniem Dlouhodobé současné podávání přípravku Trimbow s jinými léčivými přípravky s obsahem anticholinergních látek nebylo studováno, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku Trimbow těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Je známo, že glukokortikoidy mají účinky v časné fázi těhotenství, zatímco beta2-sympatomimetika, jako je formoterol, mají tokolytické účinky. Podávání přípravku Trimbow v těhotenství a během porodu se proto z preventivních důvodů nedoporučuje. Přípravek Trimbow lze v těhotenství používat pouze v případě, že předpokládaný přínos pro matku je vyšší než potenciální riziko pro plod. Kojenci a novorozenci matek léčených významnými dávkami přípravku mají být sledováni s ohledem na možnost potlačení funkce nadledvin. Kojení K dispozici nejsou žádné relevantní klinické údaje o použití přípravku Trimbow u člověka v období kojení. Glukokortikoidy se vylučují do lidského mateřského mléka. Lze oprávněně předpokládat, že beklometason-dipropionát a jeho metabolity se rovněž vylučují do lidského mateřského mléka. Není známo, zda se formoterol nebo glykopyrronium (a jejich metabolity) vylučují do lidského mateřského mléka, byly ale zjištěny v mateřském mléku kojících zvířat. Anticholinergika jako glykopyrronium by mohla potlačit laktaci. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Trimbow. Fertilita Nebyly provedeny žádné specifické studie přípravku Trimbow u člověka s ohledem na bezpečnost v otázce fertility. Studie na zvířatech prokázaly negativní dopad na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Trimbow nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Ve 4týdenní studii byl bezpečnostní profil přípravku Trimbow prášek k inhalaci podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u přípravku Trimbow roztok v tlakovém obalu. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s CHOPN nebo astmatem při používání přípravku Trimbow roztok v tlakovém obalu jsou v uvedeném pořadí dysfonie (0,3 % a 1,5 %) a orální kandidóza (0,8 % a 0,3 %), které jsou obvykle spojeny s použitím inhalačních kortikosteroidů; svalové spazmy (0,4 % a 0,2 %), které mohou být připsány složce beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem; a sucho v ústech (0,4 % a 0,5 %), což je typický anticholinergní účinek. Podobně bylo sucho v ústech hlášeno u 2 pacientů (0,6 %) používajících přípravek Trimbow prášek k inhalaci. U astmatických pacientů se nežádoucí účinky zpravidla vyskytovaly vícečetně během prvních 3 měsíců po zahájení léčby a s dlouhodobým používáním byla jejich incidence méně častá (po 6 měsících léčby).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky spojené s beklometason-dipropionátem/formoterolem/glykopyrroniem, které se vyskytly během klinických studií a po uvedení přípravku na trh, jakož i nežádoucí účinky uvedené pro jednotlivé látky, které jsou již na trhu, jsou uvedeny níže a seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánového systému podle MedDRA

Infekce a infestace

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu

Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Nežádoucí účinek Pneumonie (u pacientů s CHOPN), faryngitida, orální kandidóza, infekce močových cest1, nasofaryngitida1 Chřipka1, plísňová infekce dutiny ústní, orofaryngeální kandidóza, ezofageální kandidóza, mykotická (oro)faryngitida, sinusitida1, rinitida1, gastroenteritida1, vulvovaginální kandidóza1 Infekce dolních dýchacích cest (plísňové) Granulocytopenie1 Trombocytopenie1 Alergická dermatitida1 Hypersenzitivní reakce, včetně erytému, otok rtů, obličeje, očí a faryngu Potlačení funkce nadledvin1 Hypokalemie, hyperglykemie Snížená chuť k jídlu Neklid1 Psychomotorická hyperaktivita1, poruchy spánku1, úzkost, deprese1, agrese1, změny v chování (především u dětí)1 Insomnie Bolest hlavy Tremor, závratě, dysgeuzie1, hypestezie1 Hypersomnie Rozmazané vidění1 (viz také bod 4.4) Glaukom1, katarakta1 Otosalpingitida1 Fibrilace síní, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, tachykardie, tachyarytmie1, palpitace Angina pectoris (stabilní1 a nestabilní), extrasystoly (komorové1 a supraventrikulární), nodální rytmus, sinusová bradykardie Hyperemie1, zrudnutí1, hypertenze Extravazace krve Dysfonie Astmatická krize1, kašel, produktivní kašel1, podráždění hrdla, epistaxe1, faryngeální erytém Paradoxní bronchospasmus1, exacerbace astmatu, orofaryngeální bolest, faryngeální zánět, sucho v hrdle Dyspnoe1

Frekvence Časté Méně časté Vzácné Méně časté Velmi vzácné Méně časté Vzácné Velmi vzácné Méně časté Vzácné Méně časté Frekvence není známa Vzácné Časté Méně časté Vzácné Frekvence není známa Velmi vzácné Méně časté Méně časté Vzácné Méně časté Vzácné Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné

Třída orgánového systému podle MedDRA Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Nežádoucí účinek Průjem1, sucho v ústech, dysfagie1, nevolnost, dyspepsie1, pálení rtů1, zubní kaz1, (aftózní) stomatitida Vyrážka1, kopřivka, pruritus, hyperhidróza1 Angioedém1 Svalové spazmy, myalgie, bolest v končetinách1, muskuloskeletální bolest na hrudníku1 Zpomalení růstu1 Dysurie, retence moči, nefritida1 1

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Únava Astenie Periferní edém1 Zvýšený C-reaktivní protein1, zvýšený počet trombocytů1, zvýšené volné mastné kyseliny1, zvýšený inzulin v krvi1, zvýšení krevní hladiny ketonů v těle1, snížený kortizol1 Zvýšený krevní tlak1, snížený krevní tlak1 Snížená kostní denzita1

Frekvence Méně časté Méně časté Vzácné Méně časté Velmi vzácné Vzácné Méně časté Vzácné Velmi vzácné Méně časté Vzácné Velmi vzácné

Nežádoucí účinky uvedené v souhrnu údajů o přípravku u alespoň jedné individuální složky, avšak nepozorované jako nežádoucí účinky v klinickém vývoji přípravku Trimbow.

Některé pozorované nežádoucí účinky typicky souvisejí s těmito látkami: Beklometason-dipropionát Pneumonie, orální plísňové infekce, plísňové infekce dolních dýchacích cest, dysfonie, podráždění hrdla, hyperglykemie, psychiatrické poruchy, snížený kortizol, rozmazané vidění. Formoterol Hypokalemie, hyperglykemie, tremor, palpitace, svalové spazmy, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, zvýšený krevní tlak, snížený krevní tlak, fibrilace síní, tachykardie, tachyarytmie, angina pectoris (stabilní a nestabilní), komorové extrasystoly, nodální rytmus. Glykopyrronium Glaukom, fibrilace síní, tachykardie, palpitace, sucho v ústech, zubní kaz, dysurie, retence moči, infekce močových cest. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování přípravkem Trimbow může vyvolat známky a příznaky způsobené farmakologickými účinky jednotlivých složek, včetně těch, k nimž dochází při předávkování jinými beta2-agonisty nebo anticholinergiky, a které jsou v souladu se známými účinky inhalačních kortikosteroidů dané třídy (viz bod 4.4). Pokud dojde k předávkování, pacient má být léčen podpůrnou léčbou za příslušného sledování podle potřeby.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky, včetně trojkombinací s kortikosteroidy. ATC kód: R03AL09. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Přípravek Trimbow obsahuje beklometason-dipropionát, formoterol a glykopyrronium (BDP/FF/G) ve formě suchého prášku vytvářejícího velmi jemný aerosol se zvláště jemnými částicemi a při současné depozici všech tří složek. Aerosolové částice přípravku Trimbow jsou v průměru mnohem menší než částice podané v přípravcích, které nejsou ve formě zvláště jemného aerosolu. U beklometasondipropionátu to způsobuje mnohem silnější účinek než u přípravků, u kterých při podání nedochází k distribuci zvláště jemných částic (100 mikrogramů beklometason-dipropionátu v přípravku Trimbow se zvláště jemnými částicemi odpovídá 250 mikrogramům beklometason-dipropionátu v přípravku, který není ve formě zvláště jemného aerosolu). Beklometason-dipropionát Beklometason-dipropionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách vykazuje glukokortikoidní protizánětlivý účinek v plicích. Glukokortikoidy se široce využívají k supresi zánětu u chronických zánětlivých onemocnění dýchacích cest. Jejich účinek je zprostředkován vazbou na receptory glukokortikoidů v cytoplazmě vedoucí ke zvýšené transkripci genů protizánětlivých proteinů. Formoterol Formoterol je selektivní beta2-adrenergní agonista, který vyvolává relaxaci hladkého svalstva bronchů u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bronchodilatační účinek se dostavuje rychle, během 1–3 minut po inhalaci, a trvá 12 hodin po podání jedné dávky. Glykopyrronium Glykopyrronium je dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (anticholinergikum) s vysokou afinitou, používaný k inhalaci při bronchodilatační léčbě. Glykopyrronium působí prostřednictvím zablokování bronchokonstrikčního účinku acetylcholinu v buňkách hladkého svalstva dýchacích cest, a vede tedy k rozšíření dýchacích cest. Bylo prokázáno, že glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou s více než 4násobnou selektivitou pro lidské receptory M3 než pro lidský receptor M2. Klinická účinnost a bezpečnost Trimbow prášek k inhalaci Program vývoje přípravku Trimbow prášek k inhalaci byl proveden s BDP/FF/G 88/5/9 a zahrnoval 4týdenní studii non-inferiority. U studie TRI-D šlo o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, dvojitě matoucí, aktivní látkou kontrolovanou, 3krát zkříženou studii, jež srovnávala 3 léčebná období, každé o délce 4 týdnů, podávání BDP/FF/G prášku k inhalaci, BDP/FF/G roztoku k inhalaci v tlakovém obalu nebo fixní kombinace dávek beklometason-dipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramů roztoku k inhalaci v tlakovém obalu; ve všech případech šlo o podávání 2 inhalací dvakrát denně, oddělené 2týdenním vymývacím obdobím, pacientům se stabilní, středně těžkou až těžkou CHOPN. Koprimárními cílovými parametry účinnosti byla změna hodnoty FEV1 AUC0-12h od výchozího stavu normalizovaná podle času a změna trough (tj. těsně před podáním další dávky) hodnoty FEV1 po 24 hodinách v den 28. Účinky na plicní funkci Randomizováno bylo 366 pacientů. Non-inferiorita BDP/FF/G prášku k inhalaci ve srovnání s BDP/FF/G roztokem k inhalaci v tlakovém obalu byla prokázána u obou koprimárních cílových parametrů; dolní meze intervalu spolehlivosti pro upravený průměrný rozdíl přitom spadaly nad práh

non-inferiority o hodnotě -50 ml: hodnoty upraveného průměrného rozdílu (95% CI) byly -20 ml (-35; -6) u FEV1 AUC0-12h a 3 ml (-15; 20) u trough hodnoty FEV1 po 24 hodinách v den 28. Jak BDP/FF/G prášek k inhalaci, tak roztok k inhalaci v tlakovém obalu významně zlepšil hodnoty FEV1 AUC0-12h ve srovnání s fixní kombinací dávek beklometason-dipropionátu a formoterolu ve formě roztoku k inhalaci v tlakovém obalu, a to o 85 ml (95% CI: 70; 99) a 105 ml (95% CI: 90; 120), v uvedeném pořadí (p <0,001 u obou). Inspirační průtok Provedena byla otevřená studie s placebem, jejímž cílem bylo ověřit, zda inspirační průtok, který lze do inhalátoru vyvinout, není ovlivněn věkem pacienta, jeho onemocněním a závažností onemocnění, a aktivace a podání léčivých látek pomocí zařízení tedy mohou dosáhnout všichni pacienti. Primárním cílovým parametrem byl procentuální podíl pacientů ve všech skupinách věku a onemocnění, kteří dokázali inhalátor aktivovat. Studie se účastnilo osmdesát devět pacientů ve věkovém rozmezí 5-84 let, včetně pacientů se středně těžkým a těžkým astmatem (předpokládaná hodnota FEV1 >60 % a ≤60 %, v uvedeném pořadí) a pacientů se středně těžkou a těžkou CHOPN (předpokládaná hodnota FEV1 ≥50 % a <50 %, v uvedeném pořadí). Všichni pacienti, bez ohledu na věk, onemocnění a závažnost onemocnění, byli schopni vyvinout inspirační průtok dostačující k aktivaci inhalátoru. Pacienti s lehkou až těžkou CHOPN byli v doplňující otevřené studii s placebem schopni inhalátor také účinně aktivovat a používat, a to bez ohledu na své funkční omezení. Trimbow roztok v tlakovém obalu CHOPN Program vývoje přípravku Trimbow roztok v tlakovém obalu u CHOPN byl proveden s BDP/FF/G 87/5/9 a zahrnoval dvě 52týdenní studie s aktivní kontrolou. Studie TRILOGY porovnávala BDP/FF/G s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramů v dávce dvou inhalací dvakrát denně (1 368 randomizovaných pacientů). Studie TRINITY porovnávala BDP/FF/G a tiotropium 18 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce, jedna inhalace jednou denně; navíc byly účinky porovnávány s magistraliter trojkombinací sestávající z fixní kombinace beklometason-dipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramů (což odpovídalo podané dávce 84,6/5,0 mikrogramů), dvě inhalace dvakrát denně, plus tiotropium 18 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce, jedna inhalace jednou denně (2 691 randomizovaných pacientů). Studie TRIBUTE srovnávala BDP/FF/G s fixní kombinací indakaterol/glykopyrronium 85/43 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce, jedna inhalace jednou denně (1 532 randomizovaných pacientů). Snížení počtu exacerbací CHOPN BDP/FF/G snižoval ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu četnost středně těžkých/těžkých exacerbací během 52 týdnů o 23 % (četnost 0,41 vs. 0,53 příhod na pacienta/rok; p = 0,005), ve srovnání s tiotropiem o 20 % (četnost 0,46 vs. 0,57 příhod na pacienta/rok; p = 0,003) a ve srovnání s fixní kombinací indakaterolu a glykopyrronia o 15 % (četnost: 0,50 vs. 0,59 příhod na pacienta/rok; p = 0,043). Při srovnání BDP/FF/G a magistraliter trojkombinace sestávající z beklometason-dipropionátu a fixní kombinace formoterolu plus tiotropium (četnost středně těžkých/těžkých exacerbací: 0,46 vs. 0,45 příhod na pacienta/rok) nebyly pozorovány žádné rozdíly. Účinky na plicní funkci Ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu BDP/FF/G zlepšoval FEV1 před podáním dávky o 71 ml po 28 dnech, o 81 ml po 26 týdnech léčby a o 63 ml po 52 týdnech léčby. Ve srovnání s tiotropiem BDP/FF/G zlepšoval FEV1 před podáním dávky o 51 ml po 26 týdnech léčby a o 61 ml po 52 týdnech léčby. Tato zlepšení byla statisticky významná (p < 0,001). Ve srovnání s fixní kombinací indakaterolu a glykopyrronia zlepšil BDP/FF/G průměrnou FEV1 před podáním dávky během 52týdenní léčebné fáze o 22 ml (p = 0,018). Podobná zlepšení, ačkoli nebyla statisticky významná, byla pozorována v týdnech 26 a 52. Při srovnávání BDP/FF/G a magistraliter trojkombinace sestávající z fixní kombinace beklometasondipropionátu a formoterolu plus tiotropium nebyly zjištěny žádné rozdíly (rozdíl 3 ml v hodnotě FEV1 před podáním dávky po 52 týdnech léčby).

Výsledky týkající se příznaků BDP/FF/G vykazoval ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu s tiotropiem a s fixní kombinací indakaterolu a glykopyrronia statisticky významně příznivější účinky na zlepšení kvality života (měřené jako celkové skóre v dotazníku Saint George Respiratory Questionnaire – SGRQ). Astma Program klinického vývoje fáze III u dospělých s astmatem zahrnoval dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s aktivní kontrolou trvající 52 týdnů; jedna studie byla provedena se střední dávkou ICS (BDP/FF/G 87/5/9, TRIMARAN), druhá s vysokou dávkou ICS (BDP/FF/G 172/5/9, TRIGGER). Studie TRIMARAN srovnávala dvě dávky BDP/FF/G 87/5/9 dvakrát denně (n = 579) se dvěma dávkami fixní kombinace beklometason-dipropionátu (BDP) a formoterolu (FF) 100/6 mikrogramů dvakrát denně (podaná dávka 84,6/5,0) (n = 576). Studie TRIGGER porovnávala dvě dávky BDP/FF/G 172/5/9 dvakrát denně (n = 573) se dvěma dávkami fixní kombinace BDP a FF 200/6 mikrogramů dvakrát denně samotnými (podaná dávka 177,7/5,1) (n = 576) nebo přidanými ke dvěma dávkám tiotropia 2,5 mikrogramu používaným jednou denně (n = 288) v rámci ramene s otevřenou léčbou magistraliter trojkombinací. Primárním cílem studií bylo prokázat superioritu buď BDP/FF/G 87/5/9 nebo BDP/FF/G 172/5/9 (dvě inhalace dvakrát denně) ve srovnání s příslušným přípravkem ve fixní dvojkombinaci (střední nebo vysoká dávka ICS/LABA) v rámci koprimárních cílových parametrů (změna hodnoty FEV1 před podáním dávky v týdnu 26 v porovnání s výchozím stavem a změna četnosti středně těžkých a těžkých exacerbací během 52 týdnů). Síla studie TRIGGER nebyla nastavena tak, aby umožnila vyhodnocení komparativní účinnosti BDP/FF/G 172/5/9 ve srovnání s BDP/FF + tiotropium 2,5 mikrogramu. Snížení počtu exacerbací astmatu Ve studii TRIMARAN snížil BDP/FF/G 87/5/9 v porovnání s fixní kombinací BDP/FF 100/6 mikrogramů významně četnost středně těžkých/těžkých exacerbací (upravený poměr četnosti 0,846; 95 % CI [0,725; 0,987]). Také ve studii TRIGGER snížil BDP/FF/G 172/5/9 četnost středně těžkých/těžkých exacerbací více než fixní kombinace BDP/FF 200/6 mikrogramů, avšak tento účinek nedosáhl statistické významnosti (upravený poměr četnosti 0,880; 95 % CI [0,751; 1,030], p = 0,11). V důsledku provedení hierarchických testů vedly všechny hodnoty cílových parametrů účinnosti ze studie TRIGGER a předem specifikované analýzy těžkých exacerbací (souhrnné údaje ze studií TRIMARAN a TRIGGER) ke stanovení pouze nominálních p-hodnot. Údaje ze studií TRIMARAN a TRIGGER naznačují, že doba do první středně těžké / těžké exacerbace (sekundární cílový parametr) se v rameni s trojkombinací ve srovnání s příslušným ramenem dvojkombinace prodloužila (poměr rizik BDP oproti FF 0,84 a p = 0,022 ve studii TRIMARAN, resp. 0,80 a p = 0,003 ve studii TRIGGER). Výsledkem souhrnné analýzy četnosti těžkých exacerbací za 52 týdnů (klíčový sekundární parametr) byla upravená četnost za pacienta a rok 0,24 pro BDP/FF/GB, resp. 0,31 pro BDP/FF, což představuje snížení četnosti o 23,0 % (p = 0,008) v ramenu s trojkombinací. Účinky na funkci plic V obou studiích zlepšil BDP/FF/G 87/5/9 ve studii TRIMARAN a BDP/FF/G 172/5/9 ve studii TRIGGER po 26 týdnech léčby parametry plicní funkce ve srovnání s BDP/FF: FEV1 před podáním dávky (koprimární cílový parametr) +57 ml (p = 0,008) ve studii TRIMARAN a +73 ml (p = 0,003) ve studii TRIGGER, peak0-3h FEV1 +84 ml (p < 0,001) ve studii TRIMARAN a +105 ml (p < 0,001) ve studii TRIGGER a ranní maximální výdechový průtok (klíčový sekundární cílový parametr) +8 l/min (p < 0,001) ve studii TRIMARAN a +8 l/min (p < 0,001) ve studii TRIGGER ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramů a 200/6 mikrogramů, 52

v uvedeném pořadí. Všechna zlepšení byla statisticky významná, nominální p hodnoty ve studii TRIGGER byly uváděny díky hierarchickému testování v této studii. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Trimbow 88/5/9 µg prášek k inhalaci u všech podskupin pediatrické populace v indikaci CHOPN a astmatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Trimbow – fixní kombinace Farmakokinetika beklometason-dipropionátu, beklometason-17-monopropionátu, formoterol-fumarátu a glykopyrronium-bromidu byla hodnocena ve dvou farmakokinetických studiích u zdravých subjektů po podání přípravku Trimbow prášek k inhalaci a inhalační roztok v tlakovém obalu o síle 100/6/12,5 µg na inhalaci. V první studii dostaly subjekty 8 inhalací od každé lékové formy (celkovou dávku 800/48/100 µg). Celková systémová expozice byla hodnocena bez požití aktivního uhlí, biologická dostupnost v plicích byla hodnocena po požití aktivního uhlí. Z hlediska celkové systémové expozice vykazoval beklometazon-dipropionát vyšší expozici (Cmax 1,2násobně; AUC0–t 2,4násobně) u prášku k inhalaci, zatímco beklometason-17monopropionát vykazoval mírně nižší expozici (Cmax -17 %; AUC0–t -16 %). Formoterol-fumarát vykazoval vyšší expozici (Cmax 1,6-násobně; AUC0–t 1,2násobně) u prášku k inhalaci, zatímco glykopyrronium-bromid vykazoval podobnou celkovou expozici, ačkoli Cmax byla u prášku k inhalaci vyšší (Cmax 2,2násobně). Pokud jde o biologickou dostupnost v plicích, vykazoval beklometason-dipropionát zvýšenou biologickou dostupnost v plicích (Cmax 1,3-násobně; AUC0–t 2,5násobně) u prášku k inhalaci, zatímco beklometason-17-monopropionát vykazoval srovnatelné hodnoty AUC0–t a mírné snížení Cmax (-13 %). Jak formoterol-fumarát, tak glykopyrronium-bromid vykazovaly vyšší biologickou dostupnost v plicích při podání ve formě prášku k inhalaci (u formoterolu došlo k 1,8násobnému zvýšení Cmax a 1,9násobnému zvýšení AUC0–t ; u glykopyrronium-bromidu došlo k 2,9násobnému zvýšení Cmax a 1,2násobnému zvýšení AUC0–t). Ve druhé studii dostali účastníci 4 dávky přípravku Trimbow prášek k inhalaci a 4 dávky inhalačního roztoku v tlakovém obalu (celková dávka 400/24/50 µg). Inhalační roztok v tlakovém obalu byl podáván s použitím inhalačního nástavce AeroChamber Plus i bez něj. Celková systémová expozice byla hodnocena podle parametrů Cmax a AUC0–t pro beklometason-17monopropionát, formoterol-fumarát a glykopyrronium-bromid s tím, že jako referenční hodnota byla použita léčba inhalačním roztokem v tlakovém obalu (s inhalačním nástavcem nebo bez něj), která vedla k nejvyšší systémové expozici. Biologická dostupnost v plicích byla u formoterol-fumarátu a glykopyrronium-bromidu hodnocena podle parametrů Cmax a AUC0–30min, u beklometasondipropionátu byly použity parametry Cmax a AUC0–t s ohledem na jeho zanedbatelnou perorální absorpci. Jako referenční hodnota byla použita léčba inhalačním roztokem v tlakovém obalu bez inhalačního nástavce. Pokud jde o celkovou systémovou expozici, vykazoval beklometazon-17-monopropionát při použití ve formě prášku k inhalaci nižší expozici (Cmax -59 %; AUC0–t -23 %). Formoterol-fumarát vykazoval podobné hodnoty Cmax, přičemž došlo k mírnému zvýšení hodnoty AUC0–t (1,2násobně), zatímco u glykopyrronium-bromidu došlo ke snížení expozice (Cmax -24 %; AUC0–t -27 %) u prášku k inhalaci. Pokud jde o biologickou dostupnost v plicích, u beklometason-dipropionátu došlo v případě prášku k inhalaci ke zvýšení AUC0–t (1,6násobně), zatímco hodnota Cmax byla nižší (přibližně o 50 %). Jak formoterol-fumarát, tak glykopyrronium-bromid vykazovaly vyšší biologickou dostupnost v plicích (přibližně dvojnásobné zvýšení parametru Cmax a AUC0–30min u formoterolu a přibližně dvojnásobné, resp. 1,8násobné zvýšení parametru Cmax a AUC0–30min u glykopyrronium-bromidu). Celkově vykazoval prášek k inhalaci u všech léčivých látek trvale vyšší biologickou dostupnost v plicích, zatímco systémová expozice byla srovnatelná nebo nižší než u inhalačního roztoku 53

v tlakovém obalu. Tyto výsledky naznačují účinné ukládání v plicích v případě prášku k inhalaci při zachování systémové expozice v přijatelných mezích. Vliv poruchy funkce ledvin Systémová expozice (AUC0-t) beklometason-dipropionátu, jeho metabolitu beklometason17-monopropionátu a formoterolu nebyla ovlivněna lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin. U glykopyrronia nebyl zjištěn vliv na subjekty s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin. Bylo však pozorováno zvýšení celkové systémové expozice až na 2,5násobek u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace pod 30 ml/min/1,73 m2), a to jako následek významného snížení množství vylučovaného močí (přibližně 90 % snížení renální clearance glykopyrronia). Simulace provedené s použitím farmakokinetického modelu prokázaly, že i při extrémních hodnotách kovariát (tělesná hmotnost nižší než 40 kg a současně glomerulární filtrace nižší než 27 ml/min/1,73 m²) zůstává expozice léčivým látkám přípravku Trimbow přibližně v 2,5násobném rozsahu ve srovnání s expozicí u typického pacienta, u něhož mají kovariáty hodnotu mediánu. Beklometason-dipropionát Beklometason-dipropionát je proléčivo se slabou vazebnou afinitou ke glukokortikoidovému receptoru. Je hydrolyzován esterázovými enzymy na aktivní metabolit beklometason-17monopropionát, který má silnější lokální protizánětlivý účinek v porovnání s proléčivem beklometason-dipropionátem. Absorpce, distribuce a biotransformace Inhalační beklometason-dipropionát se rychle absorbuje plícemi; před absorpcí dochází k jeho rozsáhlé přeměně na beklometason-17-monopropionát prostřednictvím esterázových enzymů, které se nacházejí ve většině tkání. Systémová dostupnost aktivního metabolitu je založena na plicní (36 %) a gastrointestinální absorpci požité dávky. Biologická dostupnost požitého beklometason-dipropionátu je zanedbatelná, přeměna na beklometason-17-monopropionát před vstupem do systémového oběhu však činí 41 % dávky absorbované jako aktivní metabolit. Zvýšení systémové expozice při zvyšování inhalované dávky je přibližně lineární. Absolutní biologická dostupnost po inhalaci činí přibližně 2 % nominální dávky pro nezměněný beklometason-dipropionát a 62 % pro beklometason-17monopropionát. Po intravenózním podání je distribuce beklometason-dipropionátu a jeho aktivního metabolitu charakterizována vysokou plazmatickou clearance (150, resp. 120 l/hod), s malým distribučním objemem v ustáleném stavu pro beklometason-dipropionát (20 l) a rozsáhlejší tkáňovou distribucí jeho aktivního metabolitu (424 l). Vazba na plazmatické proteiny je středně vysoká. Eliminace Beklometason-dipropionát je vylučován hlavně stolicí převážně ve formě polárních metabolitů. Vylučování beklometason-dipropionátu a jeho metabolitů ledvinami je zanedbatelné. Terminální poločas eliminace činí přibližně 0,5 hodiny pro beklometason-dipropionát a 2,7 hodiny pro beklometason-17-monopropionát. Pacienti s poruchou funkce jater Farmakokinetika beklometason-dipropionátu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla zkoumána, poněvadž však beklometason-dipropionát prochází velmi rychlým metabolismem zprostředkovaným esterázovými enzymy přítomnými ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech, v jehož důsledku vzniká více polárních produktů, tj. beklometason-21-monopropionát, beklometason-17-monopropionát a beklometason, neočekává se, že by porucha funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku a bezpečnostní profil beklometason-dipropionátu. Formoterol Absorpce a distribuce Po inhalaci je formoterol absorbován jak z plic, tak z trávicího traktu. Požitý podíl inhalační dávky po podání inhalátorem s odměřovanými dávkami může být v rozmezí mezi 60 % a 90 %. Nejméně 65 % požitého podílu se absorbuje z gastrointestinálního traktu. Vrcholové plazmatické koncentrace nezměněné léčivé látky se vyskytují během 0,5 až 1 hodiny po perorálním podání. Vazba formoterolu 54

na plazmatické proteiny je 61-64 %, přičemž 34 % je vázáno na albumin. V koncentračním rozmezí dosaženém při terapeutických dávkách nedošlo k nasycení vazby. Eliminační poločas po perorálním podání je 2-3 hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci 12 až 96 mikrogramů je lineární. Biotransformace Formoterol je rozsáhle metabolizován. Hlavní cesta zahrnuje přímou konjugaci s fenolovou hydroxylovou skupinou. Konjugace s kyselinou glukuronidovou je neaktivní. Druhá hlavní cesta zahrnuje O-demethylaci s následnou konjugací na fenolové 2'-hydroxylové skupině. Na Odemethylaci formoterolu se podílejí izoenzymy CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9 cytochromu P450. Za hlavní místo metabolismu jsou považována játra. Formoterol v terapeuticky relevantních koncentracích nezpůsobuje inhibici enzymů CYP450. Eliminace Kumulativní vylučování formoterolu močí po jednorázovém inhalačním podání z práškového inhalátoru se lineárně zvyšovalo v rozmezí dávek 12-96 mikrogramů. V průměru bylo vyloučeno 8 % dávky jako nezměněný formoterol a 25 % dávky jako celkový formoterol. Na základě plazmatických koncentrací naměřených po inhalaci jedné dávky 120 mikrogramů u 12 zdravých jedinců bylo stanoveno, že průměrný terminální poločas eliminace činil přibližně 10 hodin. (R,R)- a (S,S)enantiomery představovaly přibližně 40 %, resp. 60 % nezměněné léčivé látky vylučované do moči. Relativní podíl obou enantiomerů zůstal ve studovaném rozsahu dávek konstantní a po opakovaném podávání nebyla prokázána relativní akumulace jednoho enantiomeru oproti druhému. Po perorálním podání (40 až 80 mikrogramů) přešlo u zdravých jedinců 6 % až 10 % dávky do moči jako nezměněná léčivá látka; až 8 % dávky přešlo do moči jako glukuronid. Celkem 67 % perorální dávky formoterolu se vyloučí do moči (převážně jako metabolity) a zbytek do stolice. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min. Pacienti s poruchou funkce jater Farmakokinetika formoterolu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce jater; protože však je formoterol převážně eliminován jaterním metabolismem, lze u pacientů s těžkou poruchou funkce jater očekávat zvýšenou expozici. Glykopyrronium Absorpce a distribuce Glykopyrronium má kvartérní amoniovou strukturu, která omezuje jeho průchod přes biologické membrány a vede k pomalé, proměnlivé a neúplné gastrointestinální absorpci. Po inhalaci glykopyrronia byla biologická dostupnost v plicích 10,5 % (při požití aktivního uhlí), zatímco absolutní biologická dostupnost byla 12,8 % (bez požití aktivního uhlí), což potvrzuje omezenou gastrointestinální absorpci a ukazuje, že více než 80 % systémové expozice glykopyrroniu pocházelo z absorpce plícemi. Po opakované inhalaci dvou denních dávek v rozmezí od 12,5 do 50 mikrogramů z tlakového inhalátoru s odměřovanými dávkami u pacientů s CHOPN vykazovalo glykopyrronium lineární farmakokinetiku s nízkou systémovou akumulací v ustáleném stavu (medián míry akumulace činil 2,2-2,5). Zdánlivý distribuční objem (Vz) inhalovaného glykopyrronia byl ve srovnání s intravenózní infuzí zvýšený (6 420 l vs. 323 l), což odpovídá pomalejší eliminaci po inhalaci. Biotransformace Metabolický vzorec glykopyrronia in vitro (u jaterních mikrosomů a hepatocytů člověka, psů, potkanů, myší a králíků) byl u různých živočišných druhů podobný a hlavní metabolickou reakcí byla hydroxylace na fenylovém nebo cyklopentylovém kruhu. Bylo zjištěno, že jediným enzymem zodpovědným za metabolismus glykopyrronia je CYP2D6. Eliminace Průměrný eliminační poločas glykopyrronia u zdravých dobrovolníků byl přibližně 6 hodin po intravenózní injekci, zatímco po inhalaci u pacientů s CHOPN se pohyboval v rozmezí od 5 do 12 hodin v ustáleném stavu. Po jednorázové intravenózní injekci glykopyrronia se 40 % dávky během 24 hodin vyloučilo do moči. U pacientů s CHOPN užívajících opakovaně dvakrát denně inhalační 55

glykopyrronium byl podíl dávky vyloučené do moči v rozmezí od 13,0 % do 14,5 % v ustáleném stavu. Střední renální clearance byla podobná v celém rozsahu testovaných dávek i po jednorázové a opakované inhalaci (v rozmezí 281-396 ml/min). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologické studie bezpečnosti V inhalační studii se psy s telemetrickým zařízením byl hlavním cílovým systémem akutních účinků přípravku Trimbow kardiovaskulární systém (zvýšení srdeční frekvence, snížení krevního tlaku, změny na EKG při vyšších dávkách). Tyto účinky pravděpodobně souvisí zejména s beta2-adrenergní aktivitou formoterolu a antimuskarinovou aktivitou glykopyrronia. Při srovnání s jednotlivými složkami přípravku nebyl prokázán potenciační účinek trojkombinace. Toxicita po opakovaném podávání V inhalačních studiích přípravku Trimbow s opakovaným podáváním dávek potkanům a psům po dobu až 13 týdnů souvisely hlavní pozorované změny s účinkem na imunitní systém (pravděpodobně v důsledku systémových kortikosteroidních účinků beklometason-dipropionátu a jeho aktivního metabolitu beklometason-17-monopropionátu) a kardiovaskulární systém (pravděpodobně ve vztahu k beta2-adrenergní aktivitě formoterolu a antimuskarinové aktivitě glykopyrronia). Toxikologický profil trojkombinace odpovídal profilu jednotlivých aktivních složek, aniž by došlo k relevantnímu zvýšení toxicity a výskytu neočekávaných nálezů. Reprodukční a vývojová toxicita Beklometason-dipropionát/beklometason-17-monopropionát byl považován za látku zodpovídající za účinky v oblasti reprodukční toxicity u potkanů, jako je například snížení míry početí, indexu plodnosti, parametrů časného embryonálního vývoje (ztráta schopnosti zahnízdění oplodněného vajíčka), zpoždění osifikace a zvýšený výskyt viscerálních odchylek. Tokolytické a antimuskarinové účinky připisované beta2-adrenergní aktivitě formoterolu a antimuskarinová aktivita glykopyrronia ovlivňovaly březí potkany v pozdní fázi březosti a/nebo časné fázi laktace, což vedlo ke ztrátám mláďat. Genotoxicita Genotoxicita přípravku Trimbow nebyla hodnocena. V systému konvenčních testů však jednotlivé aktivní složky nevykazovaly genotoxickou aktivitu. Kancerogenita U přípravku Trimbow nebyly provedeny studie kancerogenity. Ve 104týdenní inhalační studii kancerogenity u potkanů a 26týdenní perorální studii kancerogenity u transgenních myší Tg-rasH2 však nebyl u glykopyrronium-bromidu zaznamenán kancerogenní potenciál. Publikované údaje týkající se dlouhodobých studií provedených s beklometason-dipropionátem a formoterol-fumarátem u potkanů nenaznačují žádný klinicky relevantní kancerogenní potenciál. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy (může obsahovat mléčné proteiny) Magnesium-stearát

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

21 měsíců. Po prvním otevření váčku je třeba léčivý přípravek spotřebovat do 6 týdnů a uchovávat jej na suchém místě. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte inhalátor v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí, a inhalátor vyjměte z váčku až těsně před prvním použitím. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Bílý inhalátor je vybaven šedým krytem náustku a počítadlem inhalací. Konstrukce inhalátoru je ve spodní části tvořena pláštěm s okénkem zobrazujícím počet zbývajících inhalací; tuto spodní část doplňuje kryt. Po otevření krytu, který rovněž aktivuje mechanismus počítadla dávek, se objeví náustek, jímž se léčivý přípravek inhaluje. Plášť ve spodní části a náustek jsou vyrobeny z akrylonitril-butadien-styrenu, kryt pak z polypropylenu. Inhalátor je zabalen do tepelně zataveného váčku z polyamidu/aluminia/polyethylenu (PA/Al/PE) nebo polyethylentereftalátu/aluminia/polyethylenu (PET/Al/PE). Velikosti balení: Balení s 1 inhalátorem obsahující 120 inhalací. Vícečetné balení obsahující 240 inhalací (2 inhalátory, každý se 120 inhalacemi). Vícečetné balení obsahující 360 inhalací (3 inhalátory, každý se 120 inhalacemi). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1208/010 EU/1/17/1208/011 EU/1/17/1208/012

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. července 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 24. března 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.