Tepmetko 225 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TEPMETKO 225 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 225 mg tepotinibu (ve formě hydrátu tepotinib-hydrochloridu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Bílo-růžová oválná bikonvexní potahovaná tableta o velikosti přibližně 18 x 9 mm s vyraženým „M“ na jedné straně a hladká na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek TEPMETKO jako monoterapie je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) se změnami vedoucími ke skipping mutacím exonu 14 (METex14) genu pro faktor mezenchymálně-epiteliálního přechodu, kteří vyžadují systémovou léčbu po předchozí léčbě imunoterapií a/nebo chemoterapií na bázi platiny. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem se zkušenostmi v použití protinádorových přípravků a prováděna pod jeho dohledem. Před zahájením léčby přípravkem TEPMETKO má být přítomnost skipping mutací METex14 potvrzena validovanou testovací metodou (viz bod 4.4 a 5.1). Dávkování Doporučená dávka je 450 mg tepotinibu (2 tablety) užívané jednou denně. V léčbě se má pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos. Pokud pacient vynechá denní dávku, může ji užít hned, jakmile si vzpomene, ještě ten samý den, pokud další dávka nemá být podána za dobu kratší než 8 hodin. Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků Doporučená snížená dávka z důvodu zvládnutí nežádoucích účinků je 225 mg (1 tableta) denně. Podrobná doporučení k úpravě dávky jsou uvedena v tabulce níže.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku TEPMETKO Nežádoucí účinek Závažnost Úprava dávky Intersticiální plicní onemocnění (ILD) (viz bod 4.4)

Všechny stupně

Při podezření na ILD přípravek TEPMETKO vysaďte. Pokud je ILD potvrzeno, léčbu přípravkem TEPMETKO trvale ukončete.

Zvýšená hodnota ALT a/nebo AST bez zvýšení hodnoty celkového bilirubinu (viz bod 4.4)

ALT a/nebo AST vyšší než 5násobek až 20násobek horní meze normálního rozmezí

Přípravek TEPMETKO vysaďte až do obnovení výchozích hodnot ALT/AST. Pokud dojde k obnovení výchozích hodnot do 7 dnů, znovu zahajte léčbu přípravkem TEPMETKO ve stejné dávce; jinak znovu zahajte léčbu přípravkem TEPMETKO ve snížené dávce.

ALT a/nebo AST vyšší Léčbu přípravkem TEPMETKO trvale než 20násobek horní ukončete. meze normálního rozmezí Zvýšená hodnota ALT a/nebo AST se zvýšením hodnoty celkového bilirubinu při absenci cholestázy či hemolýzy (viz bod 4.4)

ALT a/nebo AST vyšší Léčbu přípravkem TEPMETKO trvale než 3násobek horní ukončete. meze normálního rozmezí s hodnotou celkového bilirubinu vyšší než 2násobek horní meze normálního rozmezí

Jiné nežádoucí účinky (viz bod 4.8)

Stupeň 3 nebo vyšší

Snižte dávku přípravku TEPMETKO na 225 mg, dokud se nežádoucí účinek nezlepší na stupeň ≤ 2. Lze také zvážit dočasné přerušení léčby přípravkem TEPMETKO na dobu ne delší než 21 dnů.

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 89 ml/min) se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Farmakokinetika a bezpečnost tepotinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) nebyly zkoumány. Použití přípravku TEPMETKO u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se proto nedoporučuje. Odhady funkce ledvin založené na hladině kreatininu v séru (clearance kreatininu nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace) je nutné interpretovat s opatrností (viz bod 4.4). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (třída A podle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Farmakokinetika a bezpečnost tepotinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) nebyly zkoumány. Použití přípravku TEPMETKO u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se proto nedoporučuje.

Starší pacienti Úprava dávky u pacientů ve věku 65 let a vyšším není nutná (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost tepotinibu u pediatrických pacientů ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek TEPMETKO je určen k perorálnímu podání. Tableta (tablety) se užívá (užívají) s jídlem a má/mají se spolknout celá/celé, aby bylo zajištěno, že byla podána celá dávka. Pokud má pacient potíže s polykáním, je možné tablety rozpustit ve 30 ml neperlivé vody. Nemá se používat ani přilévat žádná jiná tekutina. Tablety se vhodí nedrcené do sklenice s vodou a obsah se promíchá, dokud se tablety nerozpadnou na malé kousky, což může trvat několik minut (tablety se nerozpustí úplně). Disperzi je třeba vypít do 1 hodiny. Sklenice se pak má vypláchnout dalšími 30 ml vody, aby v ní nezůstaly žádné zbytky, a obsah ihned vypít. Je-li nutné podávání nazogastrickou sondou (o průměru min. 8 FG), je třeba tablety rozpustit ve 30 ml neperlivé vody, jak je popsáno výše. Celých 30 ml tekutiny je třeba podat do 1 hodiny podle pokynů výrobce nazogastrické sondy. Poté je třeba ihned vypláchnout jak sklenici, tak injekční stříkačku vždy 30 ml tekutiny, aby v nich nezůstaly žádné zbytky a aby byla podána celá dávka. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zhodnocení stavu skipping mutací METex14 Při detekování přítomnosti mutací vedoucích ke skippingu METex14 ze vzorku tkáně nebo ze vzorku plazmy je důležité, aby byly zvoleny dostatečně validované a solidní testy, aby se zabránilo falešně negativním či falešně pozitivní výsledkům. Charakteristiky testů použitých v klinických studiích zmiňuje bod 5.1. Intersticiální plicní onemocnění a pneumonitida Intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo nežádoucí účinky podobné ILD (včetně pneumonitidy) byly hlášeny u pacientů, kteří užívali tepotinib v monoterapii v doporučeném dávkovacím režimu; tyto nežádoucí účinky mohou být fatální (viz bod 4.8). Pacienti mají být sledováni z hlediska plicních symptomů ukazujících na nežádoucí účinky podobné ILD. Přípravek TEPMETKO se má vysadit a pacienti musí být okamžitě vyšetřeni pro jinou diagnózu nebo na specifickou etiologii intersticiálního plicního onemocnění. Pokud je intersticiální plicní onemocnění potvrzeno, musí být léčba přípravkem TEPMETKO trvale ukončena a pacient musí být odpovídajícím způsobem léčen. Monitorování hladin jaterních enzymů Zvýšení hladin ALT a/nebo AST bylo hlášeno u pacientů, kteří užívali tepotinib v monoterapii v doporučeném dávkovacím režimu (viz bod 4.8).

Hladiny jaterních enzymů (ALT a AST) a bilirubinu mají být monitorovány před zahájením léčby přípravkem TEPMETKO a poté je-li to klinicky indikováno. Pokud dojde ke zvýšení hodnot na stupeň 3 nebo vyšší (ALT a/nebo AST vyšší než 5násobek horní meze normálního rozmezí), doporučuje se úprava dávky nebo ukončení léčby (viz bod 4.2). Prodloužení intervalu QTc U omezeného počtu pacientů bylo hlášeno prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.8). U pacientů s rizikem vývoje prodloužení intervalu QTc včetně pacientů se známými poruchami elektrolytů nebo léčených souběžně přípravky, o nichž je známo, že mohou způsobovat prodloužení intervalu QTc, se doporučuje monitorování, jak je klinicky indikováno (např. EKG, elektrolyty). Embryofetální toxicita Tepotinib může při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu. U žen ve fertilním věku se před zahájením léčby přípravkem TEPMETKO doporučuje provádění těhotenských testů. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí během léčby přípravkem TEPMETKO a po dobu nejméně 1 týdne po poslední dávce používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Interpretace laboratorních vyšetření Studie in vitro ukazují, že tepotinib nebo jeho hlavní metabolit inhibuje proteiny renálních tubulárních transportérů, transportéru organických kationtů (OCT) 2 a transportérů pro mnohočetné lékové a toxinové extruze (MATE) 1 a 2 (viz bod 5.2). Kreatinin je substrát těchto transportérů a pozorované zvýšení hodnoty kreatininu (viz bod 4.8) může být spíše důsledkem inhibice aktivní tubulární sekrece než poškození ledvin. Odhady funkce ledvin založené na hodnotě kreatininu v séru (clearance kreatininu nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace) je nutné interpretovat s opatrností a vzít v úvahu tento účinek. V případě zvýšení hodnoty kreatininu během léčby se doporučuje provedení dalších vyšetření funkce ledvin, aby byla vyloučena porucha funkce ledvin. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na tepotinib Induktory CYP a P-gp Tepotinib je substrát P-glykoproteinu (P-gp). Ve srovnání s podáním samotného tepotinibu snížilo u zdravých pacientů současné podání jedné dávky 450 mg tepotinibu a silného induktoru karbamazepinu (300 mg dvakrát denně po dobu 14 dní) AUCinf tepotinibu o 35 % a Cmax tepotinibu o 11 %. Snížená expozice není klinicky významná. Silné duální inhibitory CYP3A a inhibitory P-gp Ve srovnání s podáním samotného tepotinibu zvýšilo u zdravých pacientů současné podání jedné dávky 450 mg tepotinibu a silného inhibitoru CYP3A a inhibitoru P-gp itrakonazolu (200 mg jednou denně po dobu 11 dní) AUCinf tepotinibu o 22 %, hodnotu Cmax tepotinibu však nezměnilo. To je klasifikováno jako slabá interakce a pozorované změny systémové expozice tepotinibu se nepovažují za klinicky významné. Neočekává se tedy, že by inhibitory CYP3A a P-gp měly vliv na expozici tepotinibu. Látky snižující aciditu Souběžné podávání omeprazolu pacientům v sytém stavu nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetický profil jednorázové dávky 450 mg tepotinibu a jeho metabolitů (geometrický průměrný poměr 110 % tepotinibu na AUCinf (90% interval spolehlivosti: 102; 119) a 104 % na Cmax (90% interval spolehlivosti: 93; 117); podobný účinek byl pozorován u metabolitů).

5. Účinky tepotinibu na jiné léčivé přípravky

Substráty P-gp Tepotinib je inhibitor P-gp. Podání 450 mg tepotinibu perorálně jednou denně po dobu 8 dnů zvýšilo AUC senzitivního substrátu P-gp dabigatran-etexilátu o přibližně 50 % a Cmax o přibližně 40 %. V případě souběžného použití může být nezbytná úprava dávky dabigatran-etexilátu. Opatrnost a monitorování nežádoucích účinků jiných P-gp-dependentních látek s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxinu, aliskirenu, everolimu, sirolimu) se doporučuje během souběžného podávání s přípravkem TEPMETKO. Substráty BCRP Tepotinib může inhibovat transport substrátů proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) in vitro (viz bod 5.2). Monitorování nežádoucích účinků senzitivních substrátů BCRP (např. rosuvastatinu, methotrexátu, topotekanu) se doporučuje během souběžného podávání s přípravkem TEPMETKO. Substráty OCT a MATE Na základě údajů in vitro mohou tepotinib nebo jeho metabolity změnit expozici substrátů transportérů OCT 1 a 2 a MATE 1 a 2 (viz bod 5.2). Klinicky nejvýznamnějším příkladem substrátů těchto transportérů je metformin. Během souběžného podávání s přípravkem TEPMETKO se doporučuje monitorování klinických účinků metforminu. Substráty CYP3A4 Několikanásobná podání 450 mg tepotinibu perorálně jednou denně neměla klinicky významný účinek na farmakokinetiku senzitivního substrátu CYP3A4 midazolamu. Hormonální antikoncepční přípravky V současné době není známo, zda může tepotinib snižovat účinnost systémově působících hormonálních antikoncepčních přípravků. Proto ženy používající systémově působící hormonální antikoncepční přípravky musí během léčby přípravkem TEPMETKO a nejméně po dobu 1 týdne po poslední dávce používat navíc bariérovou metodu (viz bod 4.6). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen U žen ve fertilním věku se před zahájením léčby přípravkem TEPMETKO doporučuje provedení těhotenského testu. Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem TEPMETKO a po dobu nejméně 1 týdne po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Ženy používající systémově působící hormonální antikoncepční přípravky mají během léčby přípravkem TEPMETKO a nejméně po dobu 1 týdne po poslední dávce používat navíc bariérovou metodu (viz bod 4.5). Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku mají během léčby přípravkem TEPMETKO a po dobu nejméně 1 týdne po poslední dávce používat bariérovou antikoncepční metodu. Těhotenství Údaje o podávaní tepotinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly teratogenitu (viz bod 5.3). Na základě mechanismu účinku a nálezů na zvířatech může tepotinib při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu.

6. Přípravek TEPMETKO lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu

tepotinibem. Ženy, které mohou otěhotnět, nebo mužští pacienti s partnerkami, které mohou otěhotnět, mají být informováni o potenciálním riziku pro plod. Kojení Neexistují žádné údaje o vylučování tepotinibu nebo jeho metabolitů do lidského mléka, ani o jeho účincích na kojené dítě či na tvorbu mléka. Kojení má být během léčby přípravkem TEPMETKO a na dobu nejméně 1 týdne po poslední dávce přerušeno. Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje o účinku tepotinibu na lidskou fertilitu. Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách na potkanech a psech nebyly zjištěny žádné morfologické změny na samčích ani samičích reprodukčních orgánech, kromě snížené sekrece semenných váčků potkaních samců při expozici srovnatelné s klinickou expozicí u člověka (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek TEPMETKO nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky u ≥ 20 % pacientů s expozicí tepotinibu v doporučené dávce v posuzované indikaci (n = 313) jsou edém (81,5 % pacientů), hlavně periferní edém (72,5 %), hypalbuminemie (32,9 %), nauzea (31,0 %), zvýšení hladiny kreatininu (29,1 %) a průjem (28,8 %). Nejčastější závažné nežádoucí účinky u ≥ 1 % pacientů jsou periferní edém (3,2 %), generalizovaný edém (1,9 %) a ILD (1,0 %). Procentuální podíl pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky vedoucí k trvalému ukončení léčby, je 24,9 %. Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k trvalému ukončení léčby u ≥ 1 % pacientů jsou periferní edém (5,4 %), edém (1,3 %), genitální edém (1,0 %) a ILD (1,0 %). Procentuální podíl pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky vedoucí k dočasnému přerušení léčby, je 52,7 %. Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k dočasnému přerušení léčby u ≥ 2 % pacientů jsou periferní edém (19,8 %), zvýšení hladiny kreatininu (5,8 %), generalizovaný edém (4,8 %), edém (3,8 %), zvýšení hladiny ALT (2,9 %), nauzea (3,2 %) a zvýšení hladiny amylázy (1,6 %). Procentuální podíl pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky, je 36,1 %. Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky u ≥ 2 % pacientů jsou periferní edém (15,7 %), zvýšení hladiny kreatininu (2,9 %), generalizovaný edém (3,2 %) a edém (2,6 %). Seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky uvedené v seznamu níže reflektují expozici tepotinibu u 506 pacientů s různými solidními tumory zařazených do pěti otevřených studií, ve kterých pacienti dostávali tepotinib jako jedinou látku v dávce 450 mg jednou denně. Frekvence nežádoucích účinků vychází z frekvence nežádoucích účinků ze všech příčin zjištěných u 313 pacientů s expozicí tepotinibu v doporučené dávce v posuzované indikaci a frekvence změn laboratorních parametrů vychází ze zhoršení o nejméně 1 stupeň oproti výchozímu stavu a posun na stupeň ≥ 3. Medián trvání léčby byl 7,5 měsíce (rozmezí 0 až 72).

7. Uvedené frekvence nemusí plně souviset pouze s tepotinibem, ale mohou k nim přispět i základní

onemocnění či jiné souběžně podávané léčivé přípravky. Závažnost nežádoucích účinků byla stanovena na základě obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE), která definují stupeň 1 = lehké, stupeň 2 = závažné, stupeň 3 = závažné, stupeň 4 = život ohrožující a stupeň 5 = úmrtí. Pro terminologii frekvencí použitou níže platí tyto definice: Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 až < 1/10) Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Velmi vzácné (< 1/10 000) Frekvence není známo (z dostupných údajů nelze určit) Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů s NSCLC s přítomností skipping mutací METex14 (VISION) Třídy orgánových systémů/nežádoucí účinek TEPMETKO n = 313 Kategorie frekvence

Všechny stupně %

Stupeň ≥ 3 %

Velmi časté

78,6

8,9

Časté

2,6

Časté

2,6

0,3

Nauzea

Velmi časté

31,0

1,3

Průjem

Velmi časté

28,8

0,6

Zvýšení hladiny amylázy*,a

Velmi časté

24,0

5,1

Zvýšení hladiny lipázy*

Velmi časté

20,4

5,1

Velmi časté

14,4

1,0

Zvýšení hladiny alkalické fosfatázy (AF)*

Velmi časté

50,8

1,6

Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT)*,a

Velmi časté

48,9

4,8

Zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST)*,a

Velmi časté

39,3

3,5

Velmi časté

58,8

1,0

Velmi časté

81,5

15,7

Poruchy metabolismu a výživy Snížení hladiny albuminu*,a Srdeční poruchy Prodloužení intervalu QT* Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Účinky podobné ILD*,b,c Gastrointestinální poruchy

,a

Zvracení Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy ledvin a močových cest Zvýšení hladiny kreatininu*,a Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Edém*,d

8. Třídy orgánových systémů/nežádoucí účinek

TEPMETKO n = 313 Kategorie frekvence

* a b c d

Všechny stupně %

Stupeň ≥ 3 %

Další informace o příslušných nežádoucích účincích jsou uvedeny níže Představuje incidenci laboratorních nálezů, nikoli hlášených nežádoucích příhod ILD na základě integrovaného hodnocení zahrnuje termíny intersticiální plicní onemocnění, pneumonitida, akutní respirační selhání zahrnuje termíny periferní edém, edém, generalizovaný edém, genitální edém, edém obličeje, lokalizovaný edém, periorbitální edém, periferní otok, skrotální edém

Popis vybraných nežádoucích účinků Intersticiální plicní onemocnění Intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo účinky podobné ILD byly hlášeny u 8 pacientů (2,6 %) včetně 1 případu stupně 3 nebo vyššího; závažné případy se vyskytly u 4 pacientů (1,3 %), 1 případ byl fatální. Léčba byla trvale ukončena u 5 pacientů a dočasně přerušena u 3 pacientů. Medián doby do nástupu ILD byl 9,4 týdne. Klinická doporučení viz body 4.2 a 4.4. Zvýšení hladin jaterních enzymů Zvýšení hladin ALT a/nebo AST vedlo k trvalému ukončení léčby u 1 pacienta a méně často vedlo k dočasnému přerušení léčby (3,2 %) nebo ke snížení dávky (0,3 %) tepotinibu. Medián doby do prvního výskytu zvýšení ALT a/nebo AST jakéhokoli stupně hlášeného zkoušejícími jako nežádoucí účinek byl 9,1 týdne. Medián doby do odeznění byl 3,6 týdne, 86 % příhod odeznělo. Klinická doporučení viz body 4.2 a 4.4. Zvýšení hladiny AF nevedlo ke snížení dávky, k dočasnému přerušení léčby ani k trvalému ukončení léčby. Pozorované zvýšení AF nebylo spojeno s cholestázou. Medián doby do prvního výskytu zvýšení AF jakéhokoli stupně hlášeného zkoušejícími jako nežádoucí účinek byl 9,1 týdne. Medián doby do odeznění byl 9,1 týdne, 80 % příhod odeznělo. Edém Nejčastěji hlášené příhody byly periferní edém (72,5 % pacientů), dále edém (8,3 %) a generalizovaný edém (6,7 %). Medián doby do výskytu edémů jakéhokoli stupně byl 9,1 týdne. Medián doby do odeznění byl 71 týdnů, 39,2 % příhod odeznělo. Osm procent pacientů mělo příhody edémů vedoucí k trvalému ukončení léčby, a z nich 5,4 % mělo periferní edém. U 28,4 % pacientů byla dočasně přerušena léčba a u 21,7 % pacientů byla snížena dávka z důvodu edémů. Periferní edémy vedly nejčastěji k dočasnému přerušení léčby (19,8 %) a ke snížení dávky (15,7 %). Příhody generalizovaných edémů vedly ke snížení dávky u 3,2 %, k dočasnému přerušení léčby u 4,8 % a k trvalému ukončení léčby u 0,6 % pacientů. Zvýšení hladiny kreatininu Zvýšení hladiny kreatininu vedlo k trvalému ukončení léčby u 2 pacientů (0,6 %), u 5,8 % pacientů vedlo k přechodnému přerušení léčby a u 2,9 % pacientů byla snížena dávka. Medián doby do zvýšení hladiny kreatininu hlášeného zkoušejícími jako nežádoucí účinek byl 3,4 týdne. Medián doby do odeznění byl 9,1 týdne, 78 % příhod odeznělo. Předpokládá se, že k pozorovanému zvýšení hladiny kreatininu došlo hlavně v důsledku inhibice renální tubulární sekrece (viz bod 4.4).

9. Hypalbuminemie

Hypalbuminemie se zdála být dlouhotrvající, ale nevedla k trvalému ukončení léčby. Snížení dávky (1,6 %) a dočasné přerušení léčby (1,9 %) nebyly časté. Medián doby do výskytu hypalbuminemie jakéhokoli stupně hlášené zkoušejícími jako nežádoucí účinek byl 9,4 týdne. Medián doby do odeznění byl 28,9 týdne, 48 % příhod odeznělo. Zvýšení hladin amylázy nebo lipázy Zvýšení hladin amylázy nebo lipázy hlášená zkoušejícími jako nežádoucí účinek byla asymptomatická a nebyla spojena s pankreatitidou. U 3,2 % pacientů byla dočasně přerušena léčba; nedošlo k trvalému ukončení léčby ani ke snížení dávky. Medián doby do výskytu zvýšení hladin lipázy/amylázy jakéhokoli stupně byl 15 týdnů. Medián doby do odeznění byl 6,1 týdne, 83 % příhod odeznělo. Prodloužení intervalu QTc Prodloužení intervalu QTcF na > 500 ms bylo pozorováno u 8 pacientů (2,6 %) a prodloužení intervalu QTcF o alespoň 60 ms oproti výchozímu stavu u 19 pacientů (6,1 %) (viz bod 4.4). Nálezy byly izolované a asymptomatické; klinický význam není znám. Další informace o zvláštních skupinách pacientů Starší pacienti Ze 313 pacientů s METex14 skipping mutací ve studii VISION, kteří dostávali 450 mg tepotinibu jednou denně bylo 79 % ve věku 65 let nebo vyšším a 8 % bylo ve věku 85 let nebo vyšším. Výskyt příhod stupně ≥ 3 vzrůstal s věkem. Závažné účinky související s léčbou byly v porovnání s pacienty mladšími než 65 let (10,4 %) častější u pacientů ve věku ≥ 75 let a < 85 let (21 %) nebo u pacientů ve věku ≥ 85 let (20,8 %), ačkoli toto porovnání je omezené malou velikostí vzorku pacientů ve věku ≥ 85 let. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Tepotinib byl zkoumán v dávkách do 1 261 mg, ale zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Předpokládá se, že symptomy předávkování budou v rozsahu známých nežádoucích účinků (viz bod 4.8). U přípravku TEPMETKO neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba předávkování je zaměřena na symptomy.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiné inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX21

10. Mechanismus účinku

Tepotinib je reverzibilní malomolekulární inhibitor MET typu I s kompetitivní vazbou na adenosintrifosfát (ATP). Tepotinib blokuje fosforylaci MET a MET dependentní downstream signalizaci, jako jsou fosfatidylinositol 3-kinázou/proteinkinázou B (PI3K/Akt) a mitogenem aktivovanou proteinkinázou/extracelulárním signálem regulované kinázové (MAPK/ERK) dráhy způsobem závislým na dávce. U tepotinibu byla prokázána výrazná protinádorová aktivita v tumorech s onkogenní aktivací MET, jako jsou skipping mutace METex14. Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie V analýze vztahu koncentrace–interval QTc bylo pozorováno prodloužení intervalu QTc závislé na koncentraci. Při doporučené dávce nebylo u pacientů s různými solidními tumory zjištěno větší průměrné prodloužení QTc (tj. > 20 ms). Účinek tepotinibu v supraterapeutických expozicích na interval QTc nebyl hodnocen. Viz body 4.4 a 4.8. Detekce skipping mutací METex14 Identifikace skipping mutací METex14 v klinických studiích spočívala v sekvenování nové generace s použitím RNA nebo DNA (u 1 pacienta) extrahované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité do parafinu (FFPE) nebo s použitím cirkulující bezbuněčné DNA z plazmy. Kromě toho byla u pacientů v Japonsku k dispozici metoda polymerázové řetězové reakce s reverzní transkripcí RNA specifická pro detekci skipping mutací METex14 z čerstvé zmražené tkáně. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost tepotinibu byla hodnocena v otevřené multicentrické studii s jedním ramenem (VISION) u dospělých pacientů s místně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) se skipping mutacemi METex14 (n = 313). Pacienti měli stav výkonnosti podle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status - ECOG PS) stupně 0 až 1 a buď nebyli dosud tepotinibem léčeni, nebo při až 2 liniích systémové léčby došlo k progresi. Neurologicky stabilní pacienti s metastázami do centrálního nervového systému byli povoleni. Pacienti s aktivačními mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) nebo kinázy anaplastického lymfomu (ALK) byli vyloučeni. Pacienti dostávali tepotinib jako léčbu první linie (52 %), druhé linie (29 %) nebo další linie (18 %). Medián věku pacientů, kteří dostávali tepotinib jako léčbu druhé nebo další linie (n = 149), byl 71 rok (rozmezí 41 až 89), 52 % bylo žen a 48 % bylo mužů. Většina pacientů byli běloši (56 %), další byli Asijci (38 %) a buď nikdy nekouřili (53 %) nebo šlo o bývalé kuřáky (40 %). Většina pacientů byla ve věku ≥ 65 let (75 %) a 35 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. Většina pacientů (95 %) měla onemocnění stupně IV, 81 % mělo histologický nález adenokarcinomu. Třináct procent pacientů mělo stabilní mozkové metastázy. Osmdesát čtyři procenta pacientů dostala předchozí chemoterapii na bázi platiny a 54 % pacientů dostalo protinádorovou imunoterapii, včetně 40 % pacientů, kteří dostali imunoterapii jako monoterapii. Skipping mutace METex14 byl prospektivně detekován u 65 % pacientů vyšetřením nádorové tkáně a u 56 % pacientů vyšetřením plazmy. U 56 % pacientů byl zjištěn pozitivní výsledek pomocí obou metod. Pacienti dostávali tepotinib v dávce 450 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Medián trvání léčby byl 7,5 měsíce (rozmezí 0 až 72). Doba následného sledování činila v době ukončení sběru údajů minimálně 18 měsíců a až 72 měsíce (sběr údajů ukončen dne 20. listopadu 2022).

Primárním parametrem účinnosti byla potvrzená objektivní odpověď (úplná odpověď nebo částečná odpověď) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (RECIST v1.1) zhodnocená nezávislou hodnotící komisí (Independent Review Committee, IRC). Další parametr účinnosti zahrnoval trvání odpovědi a přežití bez progrese hodnocené IRC, a rovněž celkové přežití. Tabulka 3: Klinické výsledky ve studii VISION podle hodnocení IRC Celková populace Parametr účinnosti n = 313 Míra objektivních odpovědí (ORR), %a [95% IS]

51,4 [45,8; 57,1]

Dříve léčení pacienti n = 149 45,0 [36,8; 53,3]

Medián trvání odpovědi (mDOR), měsíceb [95% IS]

18,0 [12,4; 46,4]

12,6 [9,5; 18,5]

IRC = nezávislá hodnotící komise, IS = interval spolehlivosti a Zahrnuje pouze částečnou odpověď b Kaplanův-Meierův odhad (product limit estimates), 95% IS u mediánu za použití metody Brookmeyera a Crowleyho

Míra účinnosti byla nezávislá na způsobu vyšetření (vzorky plazmy nebo vzorky z tumoru) použitém k průkazu stavu skipping mutace METex14. Byly zjištěny konzistentní výsledky účinnosti v podskupinách podle předchozí léčby, přítomnosti mozkových metastáz či věku. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem TEPMETKO u všech podskupin pediatrické populace při léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce U jednorázové dávky 450 mg tepotinibu podané pacientovi v sytém stavu byla zjištěna průměrná absolutní biologická dostupnost 71,6 %; medián doby do Cmax byl 8 hodin (rozmezí od 6 do 12 hodin). Přítomnost stravy (běžná vysokokalorická snídaně s vysokým obsahem tuku) zvyšovala AUC tepotinibu o přibližně 1,6násobek a Cmax o 2násobek. Distribuce V lidské plazmě je tepotinib vysoce vázaný na proteiny (98 %). Průměrný distribuční objem (Vz) tepotinibu po intravenózním podání s izotopovým indikátorem (geometrický průměr a geoCV%) byl 574 l (14,4 %). Biotransformace Celkově je hlavní cestou eliminace metabolismus, ale žádná metabolická dráha neodpovídá za více než 25 % eliminace tepotinibu. Byl identifikován pouze jeden hlavní metabolit cirkulující v plazmě, MSC2571109A. Hlavní metabolit tepotinibu cirkulující v plazmě přispívá pouze málo k jeho celkové účinnosti u člověka. Studie farmakokinetických interakcí in vitro Účinky tepotinibu na jiné transportéry: Tepotinib nebo jeho hlavní cirkulující metabolit inhibují v klinicky relevantních koncentracích P-gp, BCRP, OCT 1 a 2 a MATE 1 a 2. V klinicky relevantních koncentracích nepředstavuje tepotinib žádné riziko pro polypeptid transportující organické anionty (OATP) 1B1 a OATP1B3 nebo transportér organických aniontů (OAT) 1 a 3.

Účinek tepotinibu na UDP-glukuronosyltransferázu (UGT): Tepotinib je v klinicky relevantních koncentracích inhibitor UGT1A9, ale klinický význam není známý. Tepotinib a jeho hlavní cirkulující metabolit nejsou v klinicky relevantních koncentracích inhibitory ostatních izoforem (UGT1A1/3/4/6 a 2B7/15/17). Účinek tepotinibu na enzymy CYP 450: V klinicky relevantních koncentracích nepředstavují tepotinib ani jeho hlavní cirkulující metabolit riziko inhibice CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. Tepotinib ani jeho hlavní cirkulující metabolit nejsou induktory CYP1A2 ani 2B6. Eliminace Po intravenózním podání jednorázových dávek byla zjištěna celková systémová clearance (geometrický průměr a geoCV%) 12,8 l/h. Po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značené dávky 450 mg tepotinibu byl tepotinib vylučován hlavně stolicí (ve stolici bylo zjištěno přibližně 78 % dávky) a méně významným způsobem je vylučování močí. Hlavní eliminační cesta je exkrece tepotinibu žlučí. Nezměněný tepotinib představoval 45 % celkové dávky radioaktivity ve stolici a 7 % v moči. Hlavní cirkulující metabolit odpovídá pouze za přibližně 3 % celkové dávky radioaktivity ve stolici. Efektivní poločas tepotinibu je přibližně 32 hodin. Po několika podáních 450 mg tepotinibu denně byl medián akumulace 2,5násobek Cmax a 3,3násobek AUC0-24h. Dávka a závislost na čase Expozice tepotinibu v klinicky relevantním rozmezí dávky do 450 mg se zvyšuje přibližně úměrně dávce. Farmakokinetika tepotinibu se v závislosti na čase nezměnila. Zvláštní skupiny pacientů V populační kinetické analýze nebyl prokázán žádný klinicky významný vliv věku (rozmezí 18 až 89 let), rasy, pohlaví ani tělesné hmotnosti na farmakokinetiku tepotinibu. Údaje o etnických skupinách jiných než běloši a Asijci jsou omezené. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyla žádná klinicky významná změna. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) nebyli do klinických studií zařazeni. Porucha funkce jater Po jedné perorální dávce 450 mg byla expozice tepotinibu u zdravých subjektů a u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Childa a Pugha) podobná a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha) byla o něco menší (o 13 % menší AUC a o 29 % nižší Cmax) v porovnání se zdravými subjekty. Na základě koncentrací nevázaného tepotinibu byla AUC o přibližně 13 % vyšší u pacientů s lehkou a o 24 % vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými subjekty. Farmakokinetika tepotinibu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) zkoumána. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti nebo toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 13

Genotoxicita Ve studiích in vitro a in vivo nebyly pozorovány žádné mutagenní či genotoxické účinky. Maximální přípustná dávka použitá v mikronukleárním testu u potkanů in vivo však vedla k odhadované systémové expozici přibližně trojnásobně nižší, než je klinická plazmatická expozice. U hlavního cirkulujícího metabolitu bylo prokázáno, že není mutagenní. Karcinogenita Nebyly provedeny žádné studie k vyhodnocení karcinogenního potenciálu tepotinibu. Reprodukční toxicita V první studii embryofetálního vývoje s perorálním podáním dostávaly březí samice králíka během organogeneze dávky 50, 150 a 450 mg hydrátu tepotinib-hydrochloridu na kg za den. Podávání dávky 450 mg na kg (přibližně 61% expozice u člověka v doporučené dávce přípravku TEPMETKO 450 mg jednou denně na základě AUC) bylo ukončeno z důvodu závažných toxických účinků na matku. Ve skupině se 150 mg na kg (přibližně 40 % expozice po klinické dávce 450 mg u člověka) dvě zvířata potratila a jedno zvíře předčasně zemřelo. Průměrná tělesná hmotnost plodu byla při dávkách ≥ 150 mg na kg denně nižší. Zvýšený počet malformací skeletu závislý na dávce, včetně malrotací předních a/nebo zadních tlapek společně s malformovanou lopatkou a/nebo s nesprávnou polohou klíční kosti a/nebo patní a/nebo hlezenní kosti byly pozorovány při dávkách 50 mg na kg (přibližně 14 % expozice u člověka při klinické dávce 450 mg) a 150 mg na kg denně. Ve druhé studii embryofetálního vývoje dostávaly březí samice králíka během organogeneze perorální dávky 0,5; 5 a 25 mg hydrátu tepotinib-hydrochloridu na kg za den. Byly zjištěny dva plody s malformacemi – s malrotovanými zadními končetinami: jeden ve skupině s 5 mg na kg (přibližně 0,21% expozice u člověka při doporučené dávce přípravku TEPMETKO 450 mg jednou denně na základě AUC) a jeden ve skupině s 25 mg na kg (přibližně 1,3% expozice u člověka při klinické dávce 450 mg), spolu s obecně zvýšenou incidencí plodů s hyperextenzí zadních končetin. Studie fertility s tepotinibem ke zhodnocení možné poruchy fertility nebyly provedeny. Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách na potkanech a psech nebyly zjištěny žádné morfologické změny na samčích ani samičích reprodukčních orgánech, kromě snížené sekrece semenných váčků potkaních samců ve 4týdenní studii toxicity po opakovaných dávkách 450 mg na kg denně (při expozici srovnatelné s expozicí u člověka s klinickou dávkou 450 mg). Posouzení rizika pro životní prostředí Studie posuzující rizika pro životní prostředí ukázaly, že tepotinib může být velmi dlouhodobě působící a toxický pro životní prostředí.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mannitol Koloidní bezvodý oxid křemičitý Krospovidon Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza

Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol – částečně hydrolyzovaný (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (PEG typu 3350 nebo ekvivalentní) Mastek (E 553b) Červený oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Aluminium/polyvinylchlorid-polyethylen-polyvinylidenchlorid-polyethylen-polyvinylchlorid (Al/PVC-PE-PVDC-PE-PVC) blistr. Balení s 60 potahovanými tabletami. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1596/001

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. února 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.