Tepadina 15 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje15 mg thiotepy . Po rozpuštění v 1,5 ml vody pro injekci obsahuje 1 ml roztoku 10 mg thiotepy (10 mg/ml). TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 100 mg thiotepy. Po rozpuštění v 10 ml vody pro injekci obsahuje 1 ml roztoku 10 mg thiotepy (10 mg/ml). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý krystalický prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek TEPADINA je indikován v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky:

spolu s celotělovým ozařováním nebo bez něho jako příprava před alogenní nebo autologní transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u hematologických onemocnění u dospělých a pediatrických pacientů;
v případě, kdy je vysoká dávka chemoterapie podporovaná HPCT vhodná k léčbě solidních nádorů u dospělých a pediatrických pacientů. 4.2

Dávkování a způsob podání

Podávání přípravku TEPADINA musí být prováděno pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s přípravnou péčí před transplantací hematopoetických progenitorových buněk. Dávkování Přípravek TEPADINA je podáván v rozdílných dávkách, v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, pacientům s hematologickým onemocněním nebo se solidními nádory před HPCT. Dávkování přípravku TEPADINA je u dospělých a pediatrických pacientů prováděno podle typu HPCT (autologní nebo alogenní) a podle onemocnění. Dospělí AUTOLOGNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (CNS) Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. Solidní nádory Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM PRSU Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM OVARIA Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) během celé přípravné fáze. GERMINÁLNÍ NÁDORY Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM Doporučená dávka u lymfomu je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 185 mg/m2 (5 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. Pediatrická populace AUTOLOGNÍ HPCT Solidní nádory Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (6 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka se pohybuje od 200 mg/m2/den (8 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. REFRAKTERNÍ CYTOPENIE 4

Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. SRPKOVITÁ ANÉMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že thiotepa a její metabolity jsou slabě vylučovány močí, úprava dávky u pacientů s lehkou nebo středně těžkou renální insuficiencí se nedoporučuje. Doporučuje se nicméně opatrnost (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater Thiotepa nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že látka thiotepa je metabolizována hlavně játry, je třeba opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující poruchou funkce jater, zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Úprava dávky se nedoporučuje u přechodných změn jaterních parametrů (viz bod 4.4). Starší pacienti Podávání thiotepy nebylo u starších pacientů konkrétně zkoumáno. Nicméně v klinických studiích byla skupině pacientů nad 65 let podávána stejná kumulativní dávka jako ostatním pacientům. Úprava dávky nebyla považována za nutnou. Způsob podání Přípravek TEPADINA musí být podáván kvalifikovaným zdravotnickým personálem ve formě 2–4hodinové intravenózní infuze zavedené centrálním žilním katétrem. Každá lahvička musí být rekonstituována pomocí 1,5 ml (TEPADINA 15 mg) nebo 10 ml (TEPADINA 100 mg) sterilní vody pro injekci. Celkový objem rekonstituovaných lahviček, který má být aplikován, musí být před podáním dále naředěn v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (nebo v 1 000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg). U dětí, pokud je dávka nižší než 250 mg, může být použit takový objem injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), aby byla získána konečná koncentrace přípravku TEPADINA mezi 0,5 a 1 mg/ml. Návod k rekonstituci a dalšímu naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit místní reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku thiotepy s kůží, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou (viz bod 6.6). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku. Těhotenství a kojení (viz bod 4.6). Současné podávání s vakcínou proti žluté zimnici a s živými virovými nebo bakteriálními vakcínami (viz bod 4.5).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Důsledkem léčby thiotepou v doporučených dávkách a podle doporučeného rozvrhu je těžká myelosuprese vyskytující se u všech pacientů. Může se rozvinout závažná granulocytopenie, trombocytopenie, anémie nebo jakákoli jejich kombinace. Během léčby a až do úplného uzdravení je nutné provádět časté vyšetření kompletního krevního obrazu, včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. V závislosti na klinickém stavu je třeba přistoupit k podání trombocytů a erytrocytů a rovněž k nasazení růstových faktorů, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF). Během léčby thiotepou a po dobu nejméně 30 dní po transplantaci se doporučuje každodenní vyšetření počtu trombocytů a erytrocytů. K prevenci a zvládnutí infekcí během neutropenického období má zváženo profylaktické nebo empirické použití antiinfektiv (antibakteriálních, antimykotických, antivirových). Thiotepa nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že látka thiotepa je metabolizována hlavně játry, je třeba opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující poruchou funkce jater, zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Při léčbě takovýchto pacientů se doporučuje, aby kvůli včasnému zachycení hepatotoxicity byly po transplantaci pravidelně monitorovány sérové aminotransferázy, alkalická fosfatáza a bilirubin. Větší riziko venookluzivního onemocnění může být u pacientů, kteří před léčbou byli ozařováni, absolvovali tři nebo více cyklů chemoterapie, nebo před léčbou podstoupili transplantaci progenitorových buněk (viz bod 4.8). Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou srdečních onemocnění. U pacientů, kteří dostávají thiotepu, musí být srdeční funkce pravidelně sledována. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou onemocnění ledvin. Během léčby thiotepou je třeba zvážit pravidelné sledování funkce ledvin. Thiotepa může vyvolat plicní toxicitu, jež může mít aditivní účinky k účinkům způsobeným dalšími cytotoxickými látkami (busulfanem, fludarabinem a cyklofosfamidem) (viz bod 4.8). Předchozí ozařování mozku a kraniospinální ozařování mohou přispět k závažným toxickým reakcím (např. encefalopatii). Pacientovi musí být vysvětleno vyšší riziko sekundárních malignit při podávání thiotepy, známého kancerogenu u člověka. Současné podávání živých atenuovaných vakcín (kromě vakcíny proti žluté zimnici), fenytoinu a fosfenytoinu se nedoporučuje (viz bod 4.5). Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba přípravky používány ve stejné přípravné fázi léčby. Přípravek TEPADINA musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí (viz bod 4.5). Během současného podávání thiotepy a inhibitorů CYP2B6 nebo CYP3A4 je třeba pacienty pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5). Jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou nebo ženskou fertilitu. Pacienti (muži) mají před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermatu a v průběhu léčby a nejméně 3 měsíce po jejím ukončení nemají počít dítě. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické interakce s thiotepou Živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána imunosupresivní chemoterapeutická látka, přičemž mezi přerušením léčby a očkováním musí být nejméně tři měsíce odstup. Má se za to, že thiotepa je metabolizována pomocí CYP2B6 a CYP3A4. Současné podávání s inhibitory CYP2B6 (například klopidogrel a tiklopidin) nebo CYP3A4 (například azolová antimykotika, makrolidy, jako je erythromycin, klarithromycin, telithromycin, a inhibitory proteázy) mohou zvýšit plazmatické koncentrace thiotepy a potenciálně snížit koncentrace aktivního metabolitu TEPA. Současné podávání induktorů cytochromu P450 (jako je rifampicin, karbamazepin a fenobarbital) může zvýšit metabolismus thiotepy a vést k nárůstu plazmatických koncentrací aktivního metabolitu. V průběhu současného podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba pacienty pečlivě klinicky monitorovat. Thiotepa je pro CYP2B6 slabý inhibitor a může tím potenciálně zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných pomocí CYP2B6, jako je ifosfamid, tamoxifen, bupropion, efavirenz a cyklofosfamid. CYP2B6 katalyzuje metabolickou přeměnu cyklofosfamidu na jeho aktivní formu 4-hydroxycyklofosfamid (4-OHCP), a souběžné podávání thiotepy může tudíž vést ke snížení koncentrací aktivního 4-OHCP. V průběhu souběžného podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba provádět klinické sledování. Kontraindikace souběžného užívání Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovného vakcínou vyvolaného onemocnění. Obecně platí, že živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána imunosupresivní chemoterapeutická látka, přičemž mezi přerušením léčby a očkováním musí být nejméně tři měsíce odstup. Současné užívání se nedoporučuje Živé atenuované vakcíny (vyjma žluté zimnice): riziko systémového onemocnění s možným fatálním vyústěním. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění. Pokud je to možné, je třeba použít místo těchto vakcín inaktivovanou virovou vakcínu (poliomyelitida). Fenytoin: Riziko exacerbace konvulzí vznikající v důsledku snížené absorpce fenytoinu v trávicím traktu, jež je způsobena cytotoxickými léčivými přípravky, nebo riziko zvýšené toxicity a ztráty účinnosti cytotoxického léčivého přípravku v důsledku fenytoinem zvýšeného jaterního metabolismu. Současné podávání je nutno zvážit Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění. Alkylační chemoterapeutické látky, včetně thiotepy, inhibují plazmatickou pseudocholinesterázu o 35 % až 70 %. Působení suxamethonia (sukcinylcholinu) může být prodlouženo o 5 až 15 minut. Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba přípravky používány ve stejné přípravné fázi léčby. Přípravek TEPADINA musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí. Současné užívání thiotepy a jiných myelosupresivních nebo myelotoxických látek (tj. cyklofosfamidu, melfalanu, busulfanu, fludarabinu a treosulfanu) může znásobit riziko hematologických nežádoucích účinků z důvodu překrývajících se profilů toxicity těchto léčivých přípravků.

Interakce charakteristické pro všechny cytotoxické látky Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním nádorovým onemocněním se často používá antikoagulační léčba. Vysoká variabilita koagulačního stavu u pacientů s maligním nádorovým onemocněním a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje vyšší frekvenci monitorování INR (international normalised ratio), pokud bylo rozhodnuto léčit pacienta perorálními antikoagulancii. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby je třeba provést těhotenský test. Pacienti (muži) nemají během léčby a nejméně 3 měsíce po jejím ukončení počít dítě (viz bod 5.3). Těhotenství O použití thiotepy v období těhotenství nejsou k dispozici žádné údaje. V preklinických studiích bylo prokázáno, že thiotepa - stejně jako většina alkylačních látek - způsobuje embryofetální letalitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Thiotepa je proto během těhotenství kontraindikována. Kojení Není známo, zda se thiotepa vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k jejím farmakologickým vlastnostem a možné toxicitě pro kojené novorozence/kojence je kojení v průběhu léčby thiotepou kontraindikováno. Fertilita Stejně jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou a ženskou fertilitu. Pacienti (muži) mají před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermií (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TEPADINAmá výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je pravděpodobné, že určité nežádoucí účinky thiotepy, jako je závrať, bolest hlavy a rozmazané vidění, mohou tyto činnosti ovlivnit. 4.8

Nežádoucí účinky

Seznam nežádoucích účinků v tabulce Dospělí Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s léčebnými režimy obsahujícími thiotepu, hlášené u dospělých pacientů ve více než jen v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou četnosti nežádoucích účinků seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Infekce a infestace Zvýšená náchylnost k infekcím Sepse Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a Leukopenie lymfatického Trombocytopenie systému Febrilní neutropenie Anémie Pancytopenie Granulocytopenie Poruchy Akutní reakce imunitního štěpu proti systému hostiteli Chronická reakce štěpu proti hostiteli Endokrinní poruchy Poruchy Anorexie metabolismu a Snížená chuť výživy k jídlu Hyperglykémie Psychiatrické Stav zmatenosti poruchy Změny psychiky Poruchy nervového systému

Závrať Bolest hlavy Rozmazané vidění Encefalopatie Epileptická záchvat (křeče) Parestezie

Poruchy oka

Konjunktivitida

Časté

Méně časté

Není známo

Syndrom toxického šoku Sekundární malignity související s léčbou

Hypersenzitivitat

Hypopituitarismus

Úzkost

Intrakraniální aneurysma Extrapyramidové poruchy Kognitivní poruchy Cerebrální krvácení Katarakta 9

Delirium Nervozita Halucinace Agitovanost

Leukoencefalopatie

Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Poruchy ucha a Zhoršení sluchu labyrintu Ototoxicita Tinitus Srdeční poruchy Arytmie Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Lymfedém Hypertenze Syndrom idiopatické pneumonie Epistaxe Nauzea Stomatitida Ezofagitida Zvracení Průjem Dyspepsie Bolest břicha Enteritida Kolitida Venookluzivní onemocnění jater Hepatomegalie Žloutenka Vyrážka Pruritus Alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Bolest zad Myalgie Artralgie Hemoragická cystitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Azoospermie Amenorea Vaginální krvácení

Časté

Méně časté

Tachykardie Srdeční selhání Hemoragie Embolie Plicní edém Kašel Pneumonitida

Kardiomyopatie Myokarditida

Zácpa Gastrointestinální perforace Ileus

Gastrointestinální vředy

Erytém

Poruchy pigmentace Erytrodermická psoriáza

Dysurie Oligurie Renální selhání Cystitida Hematurie Menopauzální příznaky Ženská infertilita Mužská infertilita

Není známo

Hypoxie

Závažné toxické kožní reakce, včetně případů StevensovaJohnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Celkové poruchy Horečka a Asténie reakce v místě Zimnice aplikace Generalizovaný edém Zánět v místě aplikace Bolest v místě aplikace Zánět sliznic Vyšetření Zvýšení tělesné hmotnosti Zvýšená hladina bilirubinu v krvi Zvýšená hladina aminotransferáz Zvýšená hladina amylázy v krvi

Méně časté

Není známo

Multiorgánové selhání Bolest

Zvýšená hladina kreatininu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Zvýšená hladina gamaglutamyltransferáz y Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi Zvýšená hladina aspartátaminotran sferázy

Pediatrická populace Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s léčebnými režimy obsahujícími thiotepu, hlášené u pediatrických pacientů ve více než jen v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou četnosti nežádoucích účinků seřazeny dle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Infekce a infestace

Časté

Zvýšená náchylnost Trobocytopenická k infekcím purpura Sepse Novotvary benigní, maligní a blíže Sekundární malignity neurčené (zahrnující cysty a související s léčbou polypy) Poruchy krve a lymfatického Trombocytopenie systému Febrilní neutropenie Anémie Pancytopenie Granulocytopenie Poruchy imunitního systému Akutní reakce štěpu proti hostiteli Chronická reakce štěpu proti hostiteli Endokrinní poruchy Hypopituitarismus 11

Není známo

Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Poruchy metabolismu a výživy

Hypogonadismus Hypotyreóza Anorexie Hyperglykémie Změny psychiky

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Časté

Duševní poruchy způsobené celkovým zdravotním stavem Ataxie Leukoencefalopatie

Bolest hlavy Encefalopatie Epileptický záchvat (křeče) Cerebrální krvácení Porucha paměti Paréza Poruchy ucha a labyrintu Zhoršení sluchu Srdeční poruchy Zástava srdce Kardiovaskulární insuficience Srdeční selhání Cévní poruchy Hemoragie Hypertenze Respirační, hrudní a mediastinální Pneumonitida Syndrom idiopatické poruchy pneumonie Plicní hemoragie Plicní edém Epistaxe Hypoxie Zástava dýchání Gastrointestinální poruchy Nauzea Enteritida Stomatitida Střevní obstrukce Zvracení Průjem Bolesti břicha Poruchy jater a žlučových cest Venookluzivní Jaterní selhání onemocnění jater Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka Erytém Olupování kůže Poruchy pigmentace

Není známo

Pulmonální arteriální hypertenze

Závažné toxické kožní reakce, včetně případů StevensovaJohnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Vyšetření

Zvýšená hladina Zvýšená hladina bilirubinu v krvi močoviny v krvi Zvýšená hladina Abnormální hodnoty elektrolytů v krvi aminotransferáz Zvýšená hladina Prodloužení protrombinového kreatininu v krvi Zvýšená hladina času aspartátaminotransf erázy Zvýšená hladina alaninaminotransfer ázy

Není známo

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nejsou známé žádné zkušenosti s předávkováním thiotepou. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které lze očekávat v případě předávkování, jsou myeloablace a pancytopenie. Není známo žádné antidotum thiotepy. Je třeba pečlivě sledovat hematologický stav a, je-li to z lékařského hlediska indikováno, zavést důkladná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AC01 Mechanismus účinku Thiotepa je polyfunkční cytotoxická látka chemicky a farmakologicky příbuzná s dusíkatým yperitem. Radiomimetické působení thiotepy se odehrává pomocí uvolnění ethylen-iminových radikálů, které, jako v případě léčby ozařováním, narušují vazby DNA, např. alkylací guaninu na N-7, rozbitím vazby mezi purinovou bází a cukrem a uvolněním alkylovaného guaninu. Klinická účinnost a bezpečnost Přípravná fáze léčby musí zabezpečit cytoredukci a v ideálním případě eradikaci onemocnění. U thiotepy představuje ablace kostní dřeně toxicitu, která omezuje její dávku, což dovoluje významně navýšit dávku s infuzí autologní HPCT. U alogenní transplantace hematopoetických progenitorových buněk musí být přípravná fáze léčby dostatečně imunosupresivní a myeloablativní, aby překonala odmítnutí štěpu hostitelem. V důsledku vysoce myeloablativních vlastností zvyšuje thiotepa u příjemce imunosupresi a myeloablaci, a tím zesiluje přihojení štěpu (engraftment). To vyvažuje ztrátu účinků reakce štěpu proti leukemii související s reakcí štěpu proti hostiteli. Jako alkylační činidlo vyvolává thiotepa nejsilnější inhibici růstu nádorových buněk in vitro s nejmenším zvýšením koncentrace léčivého přípravku. V důsledku nepřítomnosti extramedulární toxicity i přes navyšování dávky nad dávky myelotoxické je thiotepa používána po desetiletí v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před autologní a alogenní HPCT. Výsledky publikovaných klinických studií podporujících účinnost thiotepy jsou shrnuty:

Autologní HPCT Hematologická onemocnění Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita látka thiotepa, je myeloablativní. Přežití bez známek choroby (onemocnění (disease free survival, DFS): Po pěti letech bylo hlášeno očekávaných 43 %, což potvrzuje, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT je účinným léčebným postupem v léčbě pacientů s hematologickými onemocněními. Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů (znovuvzplanutí) po více než 1 roce 60 % nebo nižší, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých hodnocených přípravných fázích byl výskyt relapsů nižší než 60 % rovněž hlášen po pěti letech. Celkové přežití (overal survival, OS): celkové přežití se pohybovalo od 29 % do 87 % s fází následného sledování od 22 až do 63 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (regimen related mortality, RRM) a peritransplantační mortalita (transplant related mortality, TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 2,5 % do 29 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 21 % po 1 roce, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby zahrnující thiotepu pro autologní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními. Solidní nádory Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita látka thiotepa, je myeloablativní. Přežití bez známek onemocnění (DFS): hlášená procenta s následným sledováním delším než 1 rok potvrzují, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT je účinnou volbou v léčbě pacientů se solidními nádory. Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více než 1 roce nižší než 60%, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých případech byl hlášený výskyt relapsů 35% po pěti letech a 45% po šesti letech. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 30 % do 87 % s fází následného sledování od 11,7 do 87 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 7,4 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro autologní HPCT u dospělých pacientů se solidními nádory. Alogenní HPCT Hematologická onemocnění Engraftment: přihojení štěpu (engraftment) bylo dosaženo (92 % – 100 %) ve všech hlášených přípravných fázích a má se za to, že k němu došlo v očekávanou dobu. Lze proto vyvodit, že přípravná fáze s použitím thiotepy je myeloablativní. Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD): všechny hodnocené přípravné fáze zajistily nízký výskyt akutní reakce štěpu proti hostiteli stupně III-IV (od 4 % do 24 %). Přežití bez známek onemocnění (DFS): hlášená procenta s následným sledováním od 1 do 5 let potvrzují, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná alogenní HPCT je účinnou volbou v léčbě pacientů s hematologickými onemocněními. Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více než 1 roce nižší než 40 % (což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost). V některých případech byl výskyt relapsů nižší než 40 % hlášený rovněž po 5 letech a 10 letech. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 31 % do 81 % s fází následného sledování od 7,3 až do 120 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny nízké hodnoty, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze s thiotepou u alogenní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními. Pediatrická populace

Autologní HPCT Solidní nádory Engraftment: byl dosažen ve všech hlášených přípravných fázích s thiotepou. Přežití bez známek onemocnění (DFS): v následném sledování probíhajícím od 36 do 57 měsíců se DFS ve sledovaných studiích pohybovalo v rozmezí od 46 % do 70 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti byli léčeni pro vysoce rizikové solidní nádory, výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze s thiotepou následované autologní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů se solidními nádory. Relaps: ve všech hlášených přípravných fázích s látkou thiotepa se výskyt relapsů po 12 až 57 měsících pohyboval v rozmezí od 33 % do 57 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti mají rekurenci solidního nádoru nebo jeho špatnou prognózu, podporují tyto hodnoty účinnost přípravných fází založených na thiotepě. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 17 % do 84 % s fází následného sledování od 12,3 až do 99,6 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 18 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro autologní HPCT u pediatrických pacientů se solidními nádory. Alogenní HPCT Hematologická onemocnění Engraftment: přihojení štěpu (engraftment) bylo dosaženo ve všech hodnocených přípravných režimech léčby s thiotepou s poměrem úspěšnosti 96 % – 100 %. Hematologická obnova nastává v očekávané době. Přežití bez známek onemocnění (DFS): bylo hlášeno v rozmezí 40 % – 75 % s následným sledováním delším než 1 rok. Výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze s thiotepou následované alogenní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů s hematologickými onemocněními. Relaps: ve všech hlášených přípravných režimech s thiotepou byl výskyt relapsů v rozmezí 15 % – 44 %. Tyto údaje potvrzují účinnost přípravných režimů založených na thiotepě u všech hematologických onemocnění. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 50 % do 100 % s fází následného sledování od 9,4 až do 121 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 30 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro alogenní HPCT u pediatrických pacientů s hematologickými onemocněními. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Thiotepa je nespolehlivě absorbována z gastrointestinálního traktu: nestabilita v kyselém prostředí znemožňuje podávat thiotepu perorálně. Distribuce Thiotepa je vysoce lipofilní látka. Po intravenózním podání se plazmatické koncentrace léčivé látky hodí pro dvoukompartmentový model s rychlou distribuční fází. Distribuční objem thiotepy je velký a je udáván v rozmezí od 40,8 l/m2 do 75 l/m2 , což ukazuje na distribuci do celkové tělesné tekutiny. Zdánlivý distribuční objem thiotepy se jeví jako nezávislý na podané dávce. Volná frakce nevázaná na bílkoviny v plazmě činí 70–90 %; byla zaznamenána nevýznamná vazba thiotepy na gama globulin a minimální vazba na albumin (10–30 %). Po intravenózním podání je expozice léčivého přípravku v mozkomíšním moku téměř shodná s expozicí v plazmě; průměrná hodnota poměru AUC v mozkomíšním moku a plazmě je pro thiotepu 0,93. Koncentrace TEPA, prvního zaznamenaného aktivního metabolitu thiotepy, v mozkomíšním moku a plazmě převyšuje koncentrace původní látky.

Biotransformace Thiotepa podléhá rychlému a rozsáhlému jaternímu metabolismu a metabolity mohou být zjištěny v moči během 1 hodiny po infuzi. Metabolity jsou aktivní alkylační látky, ale jejich roli v protinádorovém působení thiotepy je třeba ještě objasnit. Thiotepa podléhá oxidativní desulfuraci izoenzymy CYP2B a CYP3A cytochromu P450 na hlavní a aktivní metabolit TEPA (triethylenfosforamid). Celkové vyloučené množství thiotepy a jejích identifikovaných metabolitů odpovídá za 54–100 % celkové alkylační aktivity, což naznačuje přítomnost dalších alkylujících metabolitů. Během přeměny GSH konjugátů na N-acetylcysteinové konjugáty jsou vytvořeny GSH, cysteinylglycin a cysteinové konjugáty. Tyto metabolity se nenacházejí v moči a, pokud jsou vytvořeny, jsou pravděpodobně vylučovány žlučí nebo jsou jako přechodné metabolity rychle přeměněny na thiotepa-merkapturát. Eliminace Celková clearance thiotepy se pohybuje v rozmezí od 11,4 do 23,2 l/h/m2. Eliminační poločas kolísá od 1,5 do 4,1 hodin. Identifikované metabolity TEPA, monochlorotepa a thiotepa-merkapturát jsou všechny vylučovány močí. Thiotepa je téměř úplně vyloučena močí po 6 hodinách a TEPA po 8 hodinách. Průměrný podíl thiotepy a jejích metabolitů v moči je 0,5 % pro nezměněný léčivý přípravek a monochlorotepu a 11 % pro TEPA a thiotepa-merkapturát. Linearita/nelinearita Neexistuje žádný jasný důkaz saturace mechanismu metabolické clearance ve vysokých dávkách thiotepy. Zvláštní populace Pediatrická populace Farmakokinetika vysoké dávky thiotepy u dětí od 2 do 12 let se nejeví jako odlišná od hodnot zaznamenaných u dětí, kterým bylo podáváno 75 mg/m2, nebo u dospělých, jimž byly podávány stejné dávky. Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na eliminaci thiotepy nebyl hodnocen. Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na metabolismus a eliminaci thiotepy nebyl hodnocen. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie akutní toxicity a toxicity po opakovaném podávání nebyly provedeny. Bylo prokázáno, že thiotepa je in vitro a in vivo genotoxická a kancerogenní u myší a potkanů. Prokázalo se, že thiotepa snižuje fertilitu a ovlivňuje spermatogenezi u samců myší a poškozuje ovariální funkci u samic myší. Byla teratogenní u myší a potkanů a fetoletální u králíků. Tyto účinky byly pozorovány u dávek nižších, než jsou dávky používané u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Žádné. 6.2

Inkompatibility

Přípravek TEPADINA je v kyselém prostředí nestálý. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Doba použitelnosti

TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Neotevřená injekční lahvička 30 měsíců. TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Neotevřená injekční lahvička 3 roky. Po rekonstituci Chemická a fyzikální stabilita přípravku po rekonstituci před použitím byla prokázána na dobu 80 hodin při uchovávání při teplotě 2–8 °C. Po naředění Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při uchovávání při teplotě 2–8 °C a na dobu 6 hodin při uchovávání při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po naředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než je uvedeno výše, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička Uchovávejte a převážejte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Po rekonstituci a naředění Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Injekční lahvička z čirého skla třídy I s pryžovým uzávěrem (chlorbutylovým) obsahující 15 mg thiotepy. Balení po 1 injekční lahvičce. TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Injekční lahvička z čirého skla třídy I s pryžovým uzávěrem (butylovým nebo chlorbutylovým) obsahující 100 mg thiotepy. Balení po 1 injekční lahvičce. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava přípravku TEPADINA Je třeba dodržovat postupy pro řádné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky a pro jejich likvidaci. Jakékoliv jejich přemístění musí probíhat za přísně aseptických podmínek, pokud možno s využitím boxu (digestoře) s vertikálním laminárním prouděním. Stejně jako u jiných cytotoxických látek je při zacházení a přípravě roztoků přípravku TEPADINA zapotřebí opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit lokální reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku thiotepy s kůží, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou. 17

Rekonstituce přípravku TEPADINA 15 mg Přípravek TEPADINA musí být rozpuštěn v 1,5 ml sterilní vody pro injekci. Při použití injekční stříkačky s jehlou asepticky natáhněte 1,5 ml sterilní vody pro injekci. Vstříkněte obsah stříkačky do lahvičky skrze gumovou zátku. Odstraňte stříkačku a jehlu a ručně promíchejte převracením lahvičky. Použijte pouze bezbarvý roztok bez jakýchkoli částic. Rekonstituované roztoky mohou příležitostně vykazovat opalescenciakové roztoky mohou být přesto podávány. Rekonstituce přípravku TEPADINA 100 mg Přípravek TEPADINA musí být rozpuštěn v 10 ml sterilní vody pro injekci. Při použití injekční stříkačky s jehlou asepticky natáhněte 10 ml sterilní vody na injekci. Vstříkněte obsah stříkačky do lahvičky skrze gumovou zátku. Odstraňte stříkačku a jehlu a ručně promíchejte převracením lahvičky. Použijte pouze bezbarvý roztok bez jakýchkoli částic. Rekonstituované roztoky mohou příležitostně vykazovat opalescenci takové roztoky mohou být přesto podávány. Další ředění v infuzním vaku Rekonstituovaný roztok je hypotonický a musí být před podáním dále naředěn v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentaci 9 mg/ml (0,9%) (nebo v 1 000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg) nebo v takovém objemu injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), aby byla získána konečná koncentrace přípravku TEPADINA mezi 0,5 a 1 mg/ml. Podání Infuzní roztok TEPADINA je třeba před podáním vizuálně zkontrolovatohledně obsahu částic. Roztoky obsahující sraženiny je třeba zlikvidovat. Před každou infuzí a po každé infuzi je třeba zavedený katétr propláchnout přibližně 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Infuzní roztok musí být podáván pacientům používajícím infuzní set s 0,2 µm in-line filtrem. Filtrování nemění účinnost roztoku. Likvidace Přípravek TEPADINA je pouze kjednorázovému použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/10/622/001 EU/1/10/622/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. března 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

TEPADINA 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok TEPADINA 400 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

TEPADINA 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Jeden vak obsahuje 200 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy. Pomocná látka se známým účinkem Po rekonstituci obsahuje vak 709 mg (30,8 mmol) sodíku. TEPADINA 400 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Jeden vak obsahuje 400 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy. Pomocná látka se známým účinkem Po rekonstituci obsahuje vak 1 418 mg (61,6 mmol) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok. Prášek: bílý prášek. Rozpouštědlo: čirý roztok, prostý viditelných částic, pH 4,5–7,0. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek TEPADINA je indikován v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky:

spolu s celotělovým ozařováním nebo bez něho jako příprava před alogenní nebo autologní transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u hematologických onemocnění u dospělých a pediatrických pacientů;
v případě, kdy je vysoká dávka chemoterapie podporovaná HPCT vhodná k léčbě solidních nádorů u dospělých a pediatrických pacientů. 4.2 Dávkování a způsob podání Podávání přípravku TEPADINA musí být prováděno pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s přípravnou péčí před transplantací hematopoetických progenitorových buněk. Dávkování Přípravek TEPADINA je podáván v rozdílných dávkách, v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, pacientům s hematologickým onemocněním nebo se solidními nádory před HPCT.

Dávkování přípravku TEPADINA je u dospělých a pediatrických pacientů prováděno podle typu HPCT (autologní nebo alogenní) a podle onemocnění. Dospělí AUTOLOGNÍ HPCT Hematologická onemocnění Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (CNS) Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. Solidní nádory Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM PRSU Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM OVARIA Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) během celé přípravné fáze. GERMINÁLNÍ NÁDORY Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími 21

chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM Doporučená dávka u lymfomu je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 185 mg/m2 (5 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. Pediatrická populace AUTOLOGNÍ HPCT Solidní nádory Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (6 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE 22

Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka se pohybuje od 200 mg/m2/den (8 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. REFRAKTERNÍ CYTOPENIE Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. SRPKOVITÁ ANÉMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že thiotepa a její metabolity jsou slabě vylučovány močí, úprava dávky u pacientů s lehkou nebo středně těžkou renální insuficiencí se nedoporučuje. Doporučuje se nicméně opatrnost (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater Thiotepa nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že thiotepa je metabolizována hlavně játry, je třeba opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující poruchou funkce jater, zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Úprava dávky se nedoporučuje u přechodných změn jaterních parametrů (viz bod 4.4). Starší pacienti Podávání thiotepy nebylo u starších pacientů konkrétně zkoumáno. Nicméně v klinických studiích byla skupině pacientů nad 65 let podávána stejná kumulativní dávka jako ostatním pacientům. Úprava dávky nebyla považována za nutnou. Způsob podání Přípravek TEPADINA je určen pouze pro intravenozní podání. Přípravek TEPADINA musí být podáván kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem ve formě 2–4hodinové intravenózní infuze zavedené centrálním žilním katétrem. Vak se musí ze z hliníkového přebalu vyjmout až bezprostředně před použitím. TEPADINA 200 mg Úpravu dávky přípravku TEPADINA je v případě potřeby nutno provést podle konkrétního použití. Pokud je požadovaná vypočtená dávka vyšší než 200 mg, ale menší než její násobek, přidejte požadované množství (v mg) přípravku TEPADINA z injekčních lahviček do vaku přípravku TEPADINA 200 mg pomocí vyhrazeného portu. Pokud je vypočtená dávka nižší než 200 mg, nadbytečné množství plně rekonstituovaného roztoku (1 mg/ml) odeberte, nebo na infuzní pumpě nastavte množství roztoku v mililitrech, které má být podáno. TEPADINA 400 mg Úpravu dávky přípravku TEPADINA je v případě potřeby nutno provést podle konkrétního použití.

Pokud je požadovaná vypočtená dávka vyšší než 400 mg, ale menší než její násobek, přidejte požadované množství (v mg) přípravku TEPADINA z injekčních lahviček do vaku přípravku TEPADINA 400 mg pomocí vyhrazeného portu. Pokud je vypočtená dávka nižší než 400 mg, nadbytečné množství plně rekonstituovaného roztoku (1 mg/ml) odeberte, nebo na infuzní pumpě nastavte množství roztoku v mililitrech, které má být podáno. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit místní reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku thiotepy s kůží, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou (viz bod 6.6). 4.3

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacientovi musí být vysvětleno vyšší riziko sekundárních malignit při podávání thiotepy, známého kancerogenu u člověka. Současné podávání živých atenuovaných vakcín (kromě vakcíny proti žluté zimnici), fenytoinu a fosfenytoinu se nedoporučuje (viz bod 4.5). Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba přípravky používány ve stejné přípravné fázi léčby. Přípravek TEPADINA musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí (viz bod 4.5). Během současného podávání thiotepy a inhibitorů CYP2B6 nebo CYP3A4 je třeba pacienty pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5). Jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou nebo ženskou fertilitu. Pacienti (muži) mají před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermatu a v průběhu léčby a nejméně 3 měsíce po jejím ukončení nemají počít dítě. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). TEPADINA 400 mg obsahuje 1 418 mg (61,6 mmol) sodíku ve vaku, což odpovídá 70,9 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. TEPADINA 200 mg obsahuje 709 mg (30,8 mmol) sodíku ve vaku, což odpovídá 35,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné užívání se nedoporučuje Živé atenuované vakcíny (vyjma žluté zimnice): riziko systémového onemocnění s možným fatálním vyústěním. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění. Pokud je to možné, je třeba použít místo těchto vakcín inaktivovanou virovou vakcínu (poliomyelitida). Fenytoin: Riziko exacerbace konvulzí vznikající v důsledku snížené absorpce fenytoinu v trávicím traktu, jež je způsobena cytotoxickými léčivými přípravky, nebo riziko zvýšené toxicity a ztráty účinnosti cytotoxického léčivého přípravku v důsledku fenytoinem zvýšeného jaterního metabolismu. Současné podávání je nutno zvážit Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění. Alkylační chemoterapeutické látky, včetně thiotepy, inhibují plazmatickou pseudocholinesterázu o 35 % až 70 %. Působení suxamethonia (sukcinylcholinu) může být prodlouženo o 5 až 15 minut. Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba přípravky používány ve stejné přípravné fázi léčby. Přípravek TEPADINA musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí. Současné užívání thiotepy a jiných myelosupresivních nebo myelotoxických látek (tj. cyklofosfamidu, melfalanu, busulfanu, fludarabinu a treosulfanu) může znásobit riziko hematologických nežádoucích účinků z důvodu překrývajících se profilů toxicity těchto léčivých přípravků. Interakce charakteristické pro všechny cytotoxické látky Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním nádorovým onemocněním se často používá antikoagulační léčba. Vysoká variabilita koagulačního stavu u pacientů s maligním nádorovým onemocněním a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje vyšší frekvenci monitorování INR (international normalised ratio), pokud bylo rozhodnuto léčit pacienta perorálními antikoagulancii. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TEPADINA má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je pravděpodobné, že určité nežádoucí účinky thiotepy, jako je závrať, bolest hlavy a rozmazané vidění, mohou tyto schopnosti ovlivnit. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Bezpečnost thiotepy byla vyhodnocena pomocí přehledu nežádoucích účinků hlášených ve zveřejněných údajích z klinických studií. V těchto studiích dostávalo celkem 6 588 dospělých pacientů a 902 pediatrických pacientů thiotepu v přípravné fázi před transplantací hematopoetických progenitorových buněk. Závažné toxicity zahrnující krevní, jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané následky přípravné fáze a transplantace. Zahrnují infekce a reakci štěpu proti hostiteli (GVHD), které i přes svou nepřímou souvislost byly hlavními příčinami morbidity a mortality, obzvláště u alogenní HPCT. Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v rozdílných léčebných režimech s thiotepou jsou: infekce, cytopenie, akutní reakce štěpu proti hostiteli a chronická reakce štěpu proti hostiteli, gastrointestinální poruchy, hemoragická cystitida a zánět sliznice. Leukoencefalopatie U dospělých a pediatrických pacientů po četných předchozích chemoterapiích, včetně léčby methotrexátem a radioterapie, byly po léčbě thiotepou hlášeny případy leukoencefalopatie. Některé případy byly fatální. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Dospělí Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s léčebnými režimy obsahujícími thiotepu, hlášené u dospělých pacientů ve více než jen v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou četnosti nežádoucích účinků seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánových systémů Infekce infestace

Velmi časté a Zvýšená náchylnost k infekcím Sepse

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a Leukopenie lymfatického Trombocytopenie Febrilní systému neutropenie Anémie Pancytopenie Granulocytopenie

Časté

Méně časté Syndrom toxického šoku

Sekundární malignity související s léčbou

Není známo

Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Poruchy imunitního systému

Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu výživy Psychiatrické poruchy

Časté

Méně časté

Není známo

Akutní reakce Hypersenzitivita štěpu proti hostiteli Chronická reakce štěpu proti hostiteli Hypopituitarismus Anorexie a Snížená chuť k jídlu Hyperglykémie Stav zmatenosti Úzkost Změny psychiky

Poruchy nervového systému

Závrať Bolest hlavy Rozmazané vidění Encefalopatie Epileptický záchvat (křeče) Parestezie

Poruchy oka Konjunktivitida Poruchy ucha a Zhoršení sluchu labyrintu Ototoxicita Tinitus Srdeční poruchy Arytmie Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Intrakraniální aneurysma Extrapyramidové poruchy Kognitivní poruchy Cerebrální krvácení Katarakta

Delirium Nervozita Halucinace Agitovanost

Tachykardie Srdeční selhání Hemoragie Embolie Plicní edém Kašel Pneumonitida

Kardiomyopatie Myokarditida

Zácpa Gastrointestinální perforace Ileus

Gastrointestinální vředy

Erytém

Poruchy pigmentace Erytrodermická psoriáza 28

Leukoencefalopatie

Hypoxie

Závažné toxické kožní reakce, včetně případů Stevensova-

Třídy orgánových systémů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

Časté

Johnsonova syndromu toxické epidermální nekrolýzy

Bolest zad Myalgie Artralgie Hemoragická cystitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

Není známo

Azoospermie Amenorea Vaginální krvácení Celkové poruchy Horečka a Asténie reakce v místě Zimnice Generalizovaný aplikace edém Zánět v místě aplikace Bolest v místě aplikace Zánět sliznic Vyšetření Zvýšení tělesné hmotnosti Zvýšená hladina bilirubinu v krvi Zvýšená hladina aminotransferáz Zvýšená hladina amylázy v krvi

Dysurie Oligurie Renální selhání Cystitida Hematurie Menopauzální příznaky Ženská infertilita Mužská infertilita Multiorgánové selhání Bolest

Zvýšená hladina kreatininu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Zvýšená hladina gamaglutamyltran sferázy Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi Zvýšená hladina aspartátaminotran sferázy

Velmi časté

Infekce a infestace

Zvýšená náchylnost Trobocytopenická 29

Časté

Není známo

Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Časté

k infekcím Sepse

purpura

Novotvary benigní, maligní a blíže Sekundární malignity neurčené (zahrnující cysty a související s léčbou polypy) Poruchy krve a lymfatického Trombocytopenie systému Febrilní neutropenie Anémie Pancytopenie Granulocytopenie Poruchy imunitního systému Akutní reakce štěpu proti hostiteli Chronická reakce štěpu proti hostiteli Endokrinní poruchy Hypopituitarismus Hypogonadismus Hypotyreóza Poruchy metabolismu a výživy Anorexie Hyperglykémie Psychiatrické poruchy Změny psychiky Duševní poruchy způsobené celkovým zdravotním stavem Poruchy nervového systému Bolest hlavy Ataxie Encefalopatie Epileptický záchvat (křeče) Cerebrální krvácení Porucha paměti Paréza Poruchy ucha a labyrintu Zhoršení sluchu Srdeční poruchy Zástava srdce Kardiovaskulární insuficience Srdeční selhání Cévní poruchy Hemoragie Hypertenze Respirační, hrudní a mediastinální Pneumonitida Syndrom idiopatické poruchy pneumonie Plicní hemoragie Plicní edém Epistaxe Hypoxie Zástava dýchání Gastrointestinální poruchy Nauzea Enteritida Stomatitida Střevní obstrukce Zvracení Průjem Bolest břicha Poruchy jater a žlučových cest Venookluzivní Jaterní selhání onemocnění jater Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka Erytém Olupování kůže Poruchy pigmentace 30

Není známo

Leukoencefalop atie

Pulmonální arteriální hypertenze

Závažné toxické kožní reakce, včetně případů StevensovaJohnsonova

Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Poruchy svalové a kosterní Růstová retardace soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy močového Renální selhání měchýře Hemoragická cystitida Celkové poruchy a Horečka reakce v místě aplikace Zánět sliznic Bolest Multiorgánové selhání Vyšetření Zvýšená hladina Zvýšená hladina bilirubinu v krvi močoviny v krvi Zvýšená hladina Abnormální hodnoty aminotransferáz elektrolytů v krvi Zvýšená hladina Prodloužení kreatininu v krvi protrombinového Zvýšená hladina času aspartátaminotransf erázy Zvýšená hladina alaninaminotransfer ázy

Není známo syndromu toxické epidermální nekrolýzy

Předávkování

Nejsou známé žádné zkušenosti s předávkováním thiotepou. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které lze očekávat v případě předávkování, jsou myeloablace a pancytopenie. Není známo žádné antidotum thiotepy Je třeba pečlivě sledovat hematologický stav a, je-li to z lékařského hlediska indikováno, zavést důkladná podpůrná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Přípravná fáze léčby musí zabezpečit cytoredukci a v ideálním případě eradikaci onemocnění. U thiotepy představuje ablace kostní dřeně toxicitu, která omezuje její dávku, což dovoluje významně navýšit dávku s infuzí autologní HPCT. U alogenní transplantace hematopoetických progenitorových buněk musí být přípravná fáze léčby dostatečně imunosupresivní a myeloablativní, aby překonala odmítnutí štěpu hostitelem. V důsledku vysoce myeloablativních vlastností zvyšuje thiotepa u příjemce imunosupresi a myeloablaci, a tím zesiluje přihojení štěpu (engraftment). To vyvažuje ztrátu účinků reakce štěpu proti leukemii související s reakcí štěpu proti hostiteli. Jako alkylační činidlo vyvolává thiotepa nejsilnější inhibici růstu nádorových buněk in vitro s nejmenším zvýšením koncentrace léčivého přípravku. V důsledku nepřítomnosti extramedulární toxicity i přes navyšování dávky nad dávky myelotoxické je thiotepa používána po desetiletí v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před autologní a alogenní HPCT. Výsledky publikovaných klinických studií podporujících účinnost thiotepy jsou shrnuty: Autologní HPCT Hematologická onemocnění Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita thiotepa, je myeloablativní. Přežití bez známek onemocnění (disease free survival, DFS): Po pěti letech bylo hlášeno očekávaných 43 %, což potvrzuje, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT je účinným léčebným postupem v léčbě pacientů s hematologickými onemocněními. Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více než 1 roce 60 % nebo nižší, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých hodnocených přípravných fázích byl výskyt relapsů nižší než 60 % rovněž hlášen po pěti letech. Celkové přežití (overall survival, OS): celkové přežití se pohybovalo od 29 % do 87 % s fází následného sledování od 22 až do 63 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (regimen related mortality, RRM) a peritransplantační mortalita (transplant related mortality, TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 2,5 % do 29 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 21 % po 1 roce, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby zahrnující thiotepu pro autologní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními. Solidní nádory Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita thiotepa, je myeloablativní. Přežití bez známek oenmocnění (DFS): hlášená procenta s následným sledováním delším než 1 rok potvrzují, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT je účinnou volbou v léčbě pacientů se solidními nádory. Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více než 1 roce nižší než 60 %, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých případech byl hlášený výskyt relapsů 35 % po pěti letech a 45 % po šesti letech. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 30 % do 87 % s fází následného sledování od 11,7 do 87 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 7,4 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro autologní HPCT u dospělých pacientů se solidními nádory. Alogenní HPCT Hematologická onemocnění Engraftment: přihojení štěpu bylo dosaženo (92 % – 100 %) ve všech hlášených přípravných fázích a má se za to, že k němu došlo v očekávanou dobu. Lze proto vyvodit, že přípravná fáze s použitím thiotepy je myeloablativní. Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD): všechny hodnocené přípravné fáze zajistily nízký výskyt akutní reakce štěpu proti hostiteli stupně III-IV (od 4 % do 24 %). Přežití bez známek onemocnění (DFS): hlášená procenta s následným sledováním od 1 do 5 let potvrzují, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná alogenní HPCT je účinnou volbou v léčbě pacientů s hematologickými onemocněními. Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více než 1 roce 32

nižší než 40 % (což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost). V některých případech byl výskyt relapsů nižší než 40 % hlášený rovněž po 5 letech a 10 letech. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 31 % do 81 % s fází následného sledování od 7,3 až do 120 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny nízké hodnoty, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze s thiotepou u alogenní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními. Pediatrická populace Autologní HPCT Solidní nádory Engraftment: byl dosažen ve všech hlášených přípravných fázích s thiotepou. Přežití bez známek oenmocnění (DFS): v následném sledování probíhajícím od 36 do 57 měsíců se DFS ve sledovaných studiích pohybovalo v rozmezí od 46 % do 70 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti byli léčeni pro vysoce rizikové solidní nádory, výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze s thiotepou následované autologní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů se solidními nádory. Relaps: ve všech hlášených přípravných fázích s thiotepou se výskyt relapsů po 12 až 57 měsících pohyboval v rozmezí od 33 % do 57 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti mají rekurenci solidního nádoru nebo jeho špatnou prognózu, podporují tyto hodnoty účinnost přípravných fází založených na thiotepě. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 17 % do 84 % s fází následného sledování od 12,3 až do 99,6 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 18 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro autologní HPCT u pediatrických pacientů se solidními nádory. Alogenní HPCT Hematologická onemocnění Engraftment: přihojení štěpu bylo dosaženo ve všech hodnocených přípravných režimech léčby s thiotepou s poměrem úspěšnosti 96 % – 100 %. Hematologická obnova nastává v očekávané době. Přežití bez známek onemocnění (DFS): bylo hlášeno v rozmezí 40 % – 75 % s následným sledováním delším než 1 rok. Výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze s thiotepou následované alogenní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů s hematologickými onemocněními. Relaps: ve všech hlášených přípravných režimech s thiotepou byl výskyt relapsů v rozmezí 15 % – 44 %. Tyto údaje potvrzují účinnost přípravných režimů založených na thiotepě u všech hematologických onemocnění. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 50 % do 100 % s fází následného sledování od 9,4 až do 121 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 30 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro alogenní HPCT u pediatrických pacientů s hematologickými onemocněními. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Thiotepa je nespolehlivě absorbována z gastrointestinálního traktu: nestabilita v kyselém prostředí znemožňuje podávat thiotepu perorálně. Distribuce Thiotepa je vysoce lipofilní látka. Po intravenózním podání se plazmatické koncentrace léčivé látky hodí pro dvoukompartmentový model s rychlou distribuční fází. Distribuční objem thiotepy je velký a 33

je udáván v rozmezí od 40,8 l/m2 do 75 l/m2 , což ukazuje na distribuci do celkové tělesné tekutiny. Zdánlivý distribuční objem thiotepy se jeví jako nezávislý na podané dávce. Volná frakce nevázaná na bílkoviny v plazmě činí 70–90 %; byla zaznamenána nevýznamná vazba thiotepy na gamaglobulin a minimální vazba na albumin (10–30 %). Po intravenózním podání je expozice léčivého přípravku v mozkomíšním moku téměř shodná s expozicí v plazmě; průměrná hodnota poměru AUC v mozkomíšním moku a plazmě je pro thiotepu 0,93. Koncentrace TEPA, prvního zaznamenaného aktivního metabolitu thiotepy, v mozkomíšním moku a plazmě převyšuje koncentrace původní látky. Biotransformace Thiotepa podléhá rychlému a rozsáhlému jaternímu metabolismu a metabolity mohou být zjištěny v moči během 1 hodiny po infuzi. Metabolity jsou aktivní alkylační látky, ale jejich roli v protinádorovém působení thiotepy je třeba ještě objasnit. Thiotepa podléhá oxidativní desulfuraci izoenzymy CYP2B a CYP3A cytochromu P450 na hlavní a aktivní metabolit TEPA (triethylenfosforamid). Celkové vyloučené množství thiotepy a jejích identifikovaných metabolitů odpovídá za 54–100 % celkové alkylační aktivity, což naznačuje přítomnost dalších alkylujících metabolitů. Během přeměny GSH konjugátů na N-acetylcysteinové konjugáty jsou vytvořeny GSH, cysteinylglycin a cysteinové konjugáty. Tyto metabolity se nenacházejí v moči a, pokud jsou vytvořeny, jsou pravděpodobně vylučovány žlučí nebo jsou jako přechodné metabolity rychle přeměněny na thiotepa-merkapturát. Eliminace Celková clearance thiotepy se pohybuje v rozmezí od 11,4 do 23,2 l/h/m2. Eliminační poločas kolísá od 1,5 do 4,1 hodin. Identifikované metabolity TEPA, monochlorotepa a thiotepa-merkapturát jsou všechny vylučovány močí. Thiotepa je téměř úplně vyloučena močí po 6 hodinách a TEPA po 8 hodinách. Průměrný podíl thiotepy a jejích metabolitů v moči je 0,5 % pro nezměněný léčivý přípravek a monochlorotepu a 11 % pro TEPA a thiotepa-merkapturát. Linearita/nelinearita Neexistuje žádný jasný důkaz saturace mechanismu metabolické clearance ve vysokých dávkách thiotepy. Zvláštní populace Pediatrická populace Farmakokinetika vysoké dávky thiotepy u dětí od 2 do 12 let se nejeví jako odlišná od hodnot zaznamenaných u dětí, kterým bylo podáváno 75 mg/m2, nebo u dospělých, jimž byly podávány stejné dávky. Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na eliminaci thiotepy nebyl hodnocen. Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na metabolismus a eliminaci thiotepy nebyl hodnocen. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Žádné 34

Rozpouštědlo Chlorid sodný Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Přípravek TEPADINA je v kyselém prostředí nestálý. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Inaktivovaný vak 3 roky. Po aktivaci vaku a rekonstituci Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned po aktivaci a rekonstituci. Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného přípravku v aktivovaném vaku byla prokázána na dobu 168 hodin při uchovávání při teplotě 2–8 °C a na dobu 56 hodin při teplotě 25 °C. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po rekonstituci před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než je uvedeno výše, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte vak v hliníkovém přebalu, aby byl chráněn před aktivací. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

TEPADINA 200 mg Přípravek TEPADINA se dodává jako dvoukomorový vak obsahující v jedné komoře 200 mg prášku a v druhé komoře 200 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). TEPADINA 400 mg Přípravek TEPADINA se dodává jako dvoukomorový vak obsahující v jedné komoře 400 mg prášku a v druhé komoře 400 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Vak TEPADINA 200 mg a 400 mg je vyroben z vícevrstvého blokového kopolymeru polyolefinu a styrenu a je osazen třemi hadičkami ze stejného materiálu s různými uzavíracími systémy:

šroubovací port (polypropylen nebo termoplastický elastomer);
konektor s víčkem bezjehlového portu, který se skládá z uzávěru luer lock (silikon/polykarbonát) a víčka konektoru (polypropylen);
slepý port, který se používá pouze při výrobě (lyofilizaci); je vyroben z polypropylenu, uzavřen chlorbutylovou zátkou a utěsněn hliníkovým odtrhovacím víčkem. Vak je zabalen v hliníkovén přebalu. Velikost balení: 1 vak. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava přípravku TEPADINA

Je třeba dodržovat postupy pro řádné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky a pro jejich likvidaci. Jakékoliv jejich přemístění musí probíhat za přísně aseptických podmínek, pokud možno s využitím boxu (digestoře) s vertikálním laminárním prouděním. Stejně jako u jiných cytotoxických látek je při zacházení a přípravě roztoků přípravku TEPADINA zapotřebí opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit lokální reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku thiotepy s kůží, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou. Aktivace a rekonstituce Přípravek (vak) TEPADINA musí být rekonstituován injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/l (0,9 %). Konečný rekonstituovaný roztok vznikne po protržení přepážkového svaru dvoukomorového vaku a smíchání obsahu obou komor (prášku a rozpouštědla) tak, aby došlo k úplnému rozpuštění prášku. Po rekonstituci v rozpouštědle obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy. Lze použít pouze bezbarvé roztoky bez jakýchkoli částic. Úpravy dávky vypočtené podle pokynů k dávkování (bod 4.2) TEPADINA 200 mg K zajištění podání správné dávky může být zapotřebí část roztoku ubrat nebo doplnit takto:

odebrání (pokud je požadovaná dávka nižší než 200 mg) podle potřeby odeberte příslušný objem rekonstituovaného roztoku (1 mg/ml) kalibrovanou stříkačkou z portu luer (krok 5 návodu k použití v příbalové informaci) nebo na infuzní pumpě nastavte potřebný počet ml roztoku k podání;

přidání (pokud je požadovaná dávka vyšší než 200 mg) příslušný objem rekonstituovaného roztoku z injekčních lahviček přípravku TEPADINA 15 mg nebo 100 mg (10 mg/ml) aplikujte do infuzního vaku přípravku TEPADINA 200 mg přes vyhrazený port luer (krok 5 návodu k použití v příbalové informaci).

TEPADINA 400 mg K zajištění podání správné dávky může být zapotřebí část roztoku ubrat nebo doplnit takto:

odebrání (pokud je požadovaná dávka nižší než 400 mg) podle potřeby odeberte příslušný objem rekonstituovaného roztoku (1 mg/ml) kalibrovanou stříkačkou z portu luer (krok 5 návodu k použití v příbalové informaci) nebo na infuzní pumpě nastavte potřebný počet ml roztoku k podání;

přidání (pokud je požadovaná dávka vyšší než 400 mg) příslušný objem rekonstituovaného roztoku z injekčních lahviček přípravku TEPADINA 15 mg nebo 100 mg (10 mg/ml) aplikujte do infuzního vaku přípravku TEPADINA 400 mg přes vyhrazený port luer (krok 5 návodu k použití v příbalové informaci).

Podání Infuzní roztok TEPADINA je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat ohledně obsahu částic. Roztoky obsahující sraženiny je třeba zlikvidovat. Před každou infuzí a po každé infuzi je třeba zavedený katétr propláchnout přibližně 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Infuzní roztok musí být podáván pacientům pomocí infuzního setu s 0,2 µm in-line filtrem. Filtrování nemění účinnost roztoku. Likvidace Přípravek TEPADINA je pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/10/622/003 EU/1/10/622/004 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. března 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu 2014 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Tepadina.