Takhzyro 300 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
TAKHZYRO 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce TAKHZYRO 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce TAKHZYRO 300 mg injekční roztok v předplněném peru TAKHZYRO 300 mg injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
TAKHZYRO 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna jednotka (předplněná injekční stříkačka) obsahuje 150 mg lanadelumabu* v 1 ml roztoku. TAKHZYRO 300 mg injekční roztok (předplněná injekční stříkačka, předplněné pero nebo injekční lahvička) Jedna jednotka (předplněná injekční stříkačka, předplněné pero nebo injekční lahvička) obsahuje 300 mg lanadelumabu* ve 2 ml roztoku. *Lanadelumab je produkován v buňkách vaječníků křečíka čínského (CHO) rekombinantní DNA technologií. Pomocná látka se známým účinkem Jedna jednotka TAKHZYRO 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, obsahuje 0,1 mg polysorbátu 80. Jedna jednotka TAKHZYRO 300 mg injekční roztok (v předplněné injekční stříkačce, předplněném peru nebo injekční lahvičce), obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok. Roztok je bezbarvý až světle žlutý a jeví se čirý nebo slabě opalizující. Roztok má pH přibližně 6,0 a osmolalitu přibližně 300 mosmol/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek TAKHZYRO je indikován pro rutinní prevenci rekurentních atak hereditárního angioedému (HAE) u pacientů ve věku 2 let a starších. 4.2
Dávkování a způsob podání
Tento léčivý přípravek má být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů s hereditárním angioedémem (HAE).
Dávkování Dospělí a dospívající ve věku od 12 do 18 let Doporučená počáteční dávka je 300 mg lanadelumabu každé 2 týdny. U pacientů, kteří jsou při léčbě stabilně bez atak, lze zvažovat snížení dávky na 300 mg každé 4 týdny, zejména u pacientů s nízkou tělesnou hmotností. U pacientů s tělesnou hmotností do 40 kg lze také zvážit počáteční dávku 150 mg lanadelumabu každé 2 týdny. U pacientů, kteří jsou při léčbě stabilně bez atak, lze zvážit snížení dávky na 150 mg každé 4 týdny. Děti ve věku od 2 do 12 let Doporučená dávka lanadelumabu u dětí ve věku od 2 do 12 let je založena na tělesné hmotnosti (viz tabulka níže) a má se podávat pouze prostřednictvím předplněné injekční stříkačky nebo injekční lahvičky. Předplněné pero nebylo zkoumáno u dětí ve věku od 2 let do méně než 12 let a proto se nemá používat. Pacienti s tělesnou hmotností od 20 do 40 kg, kteří jsou stabilně bez atak, mohou po dosažení věku 12 let pokračovat se stejným dávkováním. Tabulka 1. Doporučená dávka u dětí ve věku od 2 do 12 let Tělesná hmotnost (kg)
Doporučená počáteční dávka
Od 10 do < 20 kg
150 mg lanadelumabu každé 4 týdny
Od 20 do < 40 kg
150 mg lanadelumabu každé 2 týdny
40 kg a více
300 mg lanadelumabu každé 2 týdny
Úprava dávky U pacientů s nedostatečnou kontrolou atak lze zvážit zvýšení dávky na 150 mg lanadelumabu každé 3 týdny U pacientů, kteří jsou při léčbě trvale bez atak, lze zvážit snížení dávky na 150 mg lanadelumabu každé 4 týdny U pacientů, kteří jsou při léčbě trvale bez atak, lze zvážit snížení dávky na 300 mg lanadelumabu každé 4 týdny
U pacientů s HAE s normální aktivitou inhibitoru C1 esterázy (nC1-INH), u nichž se po 3 měsících léčby neprokázalo dostatečné snížení počtu atak, je třeba zvážit ukončení léčby (viz bod 4.4 a 5.1). Přípravek TAKHZYRO není určen k léčbě akutních atak HAE (viz bod 4.4). Vynechané dávky Pacient nebo pečovatel má být poučen, aby v případě vynechání dávky přípravku TAKHZYRO aplikoval dávku co nejdříve. Může být nezbytné upravit další rozvrh dávkování podle stanovené frekvence dávkování, aby byl zajištěn interval:
alespoň 10 dnů mezi dávkami u pacientů s dávkovacím režimem každé 2 týdny,
alespoň 17 dnů mezi dávkami u pacientů s dávkovacím režimem každé 3 týdny,
alespoň 24 dnů mezi dávkami u pacientů s dávkovacím režimem každé 4 týdny.
Zvláštní populace Starší pacienti Neočekává se, že by expozice lanadelumabu byla ovlivněna věkem. U pacientů starších 65 let není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s poruchou funkce jater. Neočekává se, že by expozice lanadelumabu byla ovlivněna poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Neočekává se, že by expozice lanadelumabu nebo bezpečnostní profil byly ovlivněny poruchou funkce ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku TAKHZYRO u dětí mladších 2 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek TAKHZYRO je určen pouze k subkutánnímu (s.c.) podání. Jedna jednotka (předplněná injekční stříkačka, předplněné pero nebo injekční lahvička) přípravku TAKHZYRO je určena pouze k jednorázovému použití (viz bod 6.6). Injekci je nutno aplikovat pouze na doporučená místa injekce: břicho, stehna a horní zevní části paže (viz bod 5.2). Doporučuje se místa injekce střídat. Dospělí a dospívající (ve věku od 12 do 18 let). Přípravek TAKHZYRO si může aplikovat pacient sám nebo může být aplikován pečovatelem, a to pouze po proškolení zdravotnickým pracovníkem ohledně techniky subkutánní injekce. Dětem (ve věku od 2 do 12 let) může přípravek TAKHZYRO aplikovat pouze pečovatel, a to pouze po proškolení zdravotnickým pracovníkem ohledně techniky subkutánní injekce. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivní reakce Byly pozorovány hypersenzitivní reakce. V případě závažné hypersenzitivní reakce je nutno ihned zastavit aplikaci přípravku TAKHZYRO a zahájit vhodnou léčbu.
Obecné Přípravek TAKHZYRO není určen k léčbě akutních atak HAE. V případě průlomové ataky HAE je nutno zahájit individuálně přizpůsobenou léčbu pomocí schválené záchranné medikace. Klinické údaje o používání lanadelumabu u pacientů s HAE s normální aktivitou C1-INH jsou omezené (viz bod 5.1). U pacientů s HAE nC1-INH s mutacemi, které nejsou spojeny s dráhou kalikrein-kininového systému (KKS), se neočekává, že budou na přípravek TAKHZYRO reagovat. Doporučuje se provést genetické testování, je-li k dispozici, podle platných pokynů k HAE, a pokud není pozorována klinická odpověď, léčbu ukončit (viz bod 4.2 a 5.1). Interference s testem koagulace Lanadelumab může zvyšovat aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) vzhledem k interakci lanadelumabu s analýzou aPTT. Reakční činidla používaná v laboratorním testu aPTT iniciují vlastní koagulaci prostřednictvím aktivace plazmatického kalikreinu v kontaktním systému. Inhibice plazmatického kalikreinu lanadelumabem může zvýšit aPTT v této analýze. Žádné zvýšení aPTT u pacientů léčených přípravkem TAKHZYRO nebylo spojeno s nežádoucími příhodami abnormálního krvácení. Mezi léčebnými skupinami nebyly žádné rozdíly v mezinárodním normalizovaném poměru (INR). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné předplněné injekční stříkačce, předplněném peru nebo injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Obsah polysorbátu Tento léčivý přípravek obsahuje 0,1 mg polysorbátu 80 v jedné 150mg předplněné injekční stříkačce a 0,2 mg polysorbátu 80 v jedné 300mg předplněné injekční stříkačce, předplněném peru nebo injekční lahvičce, což odpovídá 0,1 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné specializované studie lékových interakcí. Na základě vlastností lanadelumabu se nepředpokládají žádné farmakokinetické interakce se současně podávanými léčivými přípravky. Současné užívání inhibitoru C1 esterázy v záchranné medikaci dle očekávání vede k aditivnímu účinku na odpověď lanadelumab-cHMWK na základě mechanismu účinku lanadelumabu a inhibitoru C1 esterázy (viz bod 5.1). 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Údaje o podávání lanadelumabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční nebo vývojové toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání lanadelumabu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se lanadelumab vylučuje do lidského mateřského mléka. O lidských IgG protilátkách je známo, že se vylučují do mateřského mléka během prvních několika dnů po porodu a brzy poté
5. klesají na nízké koncentrace, takže během tohoto krátkého období nelze vyloučit riziko pro kojené
dítě. Poté lze lanadelumab používat i při kojení, pokud je to klinicky indikováno. Fertilita Účinek lanadelumabu na fertilitu nebyl u lidí hodnocen. Lanadelumab neměl žádný účinek na plodnost samců ani samic makaků jávských (viz bod 5.3). 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek TAKHZYRO nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji (52,4 %) pozorovaný nežádoucí účinek spojený s přípravkem TAKHZYRO byla reakce v místě vpichu injekce (ISR) včetně bolesti v místě vpichu injekce, erytému v místě vpichu injekce a podlitiny v místě vpichu injekce. Z těchto ISR bylo 97 % mírné intenzity, 90 % se vyřešilo během 1 dne po nástupu s mediánem trvání 6 minut. Byla pozorována hypersenzitivní reakce (mírný a středně těžký pruritus, diskomfort a brnění jazyka) (1,2 %), viz bod 4.4. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Tabulka 2 shrnuje nežádoucí účinky pozorované ve studii HELP, která zahrnovala 84 subjektů s HAE, kteří dostali alespoň jednu dávku přípravku TAKHZYRO, a z hlášení po uvedení přípravku na trh. Četnost nežádoucích účinků uvedených v tabulce 2 je definována podle následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000). Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s lanadelumabem Třída orgánových systémů
Nežádoucí účinek
Frekvence
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita*
Časté
Poruchy nervového systému
Závratě
Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Makulopapulózní vyrážka
Časté
Myalgie
Časté
Reakce v místě vpichu injekce**
Velmi časté
Zvýšená alaninaminotransferáza
Časté
Zvýšená aspartátaminotransferáza
Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření
*Hypersenzitivita zahrnuje: pruritus, diskomfort a brnění jazyka. **Reakce v místě vpichu injekce zahrnují: bolest, erytém, podlitinu, diskomfort, hematom, krvácení, pruritus, otok, indurace, parestezii, reakci, teplo, edém, vyrážku a kopřivku. Údaje o bezpečnosti dostupné z prodloužené studie HELP jsou v souladu s údaji o bezpečnosti ze studie HELP (viz Tabulka 2).
6. Pediatrická populace
Bezpečnost přípravku TAKHZYRO 300 mg/2 ml byla hodnocena v podskupině 23 subjektů ve věku od 12 do 18 let ve studii HELP a v prodloužené studii HELP. Ve studii SPRING byla také hodnocena bezpečnost přípravku TAKHZYRO 150 mg/1 ml u 21 subjektů ve věku od 2 do 12 let (viz bod 5.1). Ve studii nedostával lanadelumab žádný subjekt mladší než 3,5 roku. Nebyly zjištěny žádné nové nežádoucí účinky. Bezpečnost a snášenlivost byly u pediatrických subjektů shodné s celkovými výsledky studie u všech subjektů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Nejsou k dispozici žádné informace k identifikování možných známek a příznaků předávkování. Pokud by se vyskytly nějaké příznaky, doporučuje se symptomatická léčba. Není k dispozici žádná protilátka. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému, ATC kód: B06AC05. Mechanismus účinku Lanadelumab je plně lidská monoklonální protilátka (IgG1 / lehký řetězec typu κ). Lanadelumab inhibuje proteolytickou aktivitu aktivního plazmatického kalikreinu. Zvýšená aktivita plazmatického kalikreinu vede u pacientů s HAE k proteolýze kininogenu s vysokou molekulovou hmotností (HMWK) a vytváření štěpeného HMWK (cHMWK) a bradykininu, což je u atak HAE spojeno se zánětem a otokem. Farmakodynamické účinky U dospělých a dospívajících ve věku od 12 do 18 let byla inhibice plazmatického kalikreinu závislá na koncentraci, měřená jako snížení hladin cHMWK, prokázána po subkutánním podávání přípravku TAKHZYRO 150 mg každé 4 týdny, 300 mg každé 4 týdny nebo 300 mg každé 2 týdny u subjektů s HAE. Farmakokineticko-farmakodynamický (PK-PD) vztah mezi přípravkem TAKHZYRO a cHMWK je popsán farmakologickým modelem nepřímé expoziční odezvy. Rychlost tvorby cHMWK byla maximálně snížena o 53,7 % a koncentrace přípravku TAKHZYRO spojená s 50% inhibicí (IC50) byla 5 705 ng/ml. U dětí ve věku od 2 do 6 let (150 mg každé 4 týdny) a od 6 do 12 let (150 mg každé 2 týdny) byla zjištěná průměrná procentuální změna hladin cHMWK oproti výchozímu stavu podobná jako u dospělých a dospívajících (ve věku od 12 do 18 let) pacientů.
7. Klinická účinnost a bezpečnost
Studie HELP Studie HELP byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 125 (115 dospělých a 10 dospívajících) subjektů se symptomatickým HAE typu I nebo II. Subjekty byly randomizovány do 1 ze 4 paralelních léčebných ramen, stratifikovaných podle četnosti atak ve výchozím stavu v poměru 3 : 2 : 2 : 2 (placebo, lanadelumab 150 mg každé 4 týdny, lanadelumab 300 mg každé 4 týdny nebo lanadelumab 300 mg každé 2 týdny subkutánní injekcí) na léčebné období 26 týdnů. Medián (rozmezí) věku populace ve studii byl 42 let (12 až 73 let), přičemž subjektů ženského pohlaví bylo 88 (70 %). U 65 % (81/125) subjektů byla hlášena anamnéza atak laryngeálního angioedému a 56 % (70/125) dříve absolvovalo dlouhodobou profylaxi (LTP). Během počátečního období studie byla průměrná míra atak 3,7 atak/měsíc, přičemž 52 % (65/125) subjektů mělo ≥ 3 ataky/měsíc. Všechna léčebná ramena užívající přípravek TAKHZYRO vykazovala statisticky významné snížení průměrné míry četnosti atak HAE ve srovnání s placebem ve všech primárních a sekundárních cílových parametrech v populaci se záměrem léčit (ITT; intent-to-treat) (tabulka 3). Tabulka 3. Výsledky primárních a sekundárních ukazatelů účinnosti – populace ITT Lanadelumab 300 mg každé 4 týdny (n = 29)
150 mg 300 mg každé každé 4 týdny 2 týdny (n = 28) (n = 27) Primární cílový parametr – počet atak HAE ode dne 0 do 182 LS průměr (95% CI) četnosti atak za 1,97 (1,64; 0,48 (0,31; 0,53 (0,36; 0,26 (0,14; b měsíc 2,36) 0,73) 0,77) 0,46) % snížení vzhledem k placebu (95% CI)c 76 (61; 85) 73 (59; 82) 87 (76; 93) Upravené p-hodnotyd <0,001 <0,001 <0,001 Sekundární cílový parametr – počet atak HAE vyžadujících akutní léčbu ode dne 0 do 182 Statistika cílových parametrůa
LS průměr (95% CI) četnosti atak za měsícb % snížení vzhledem k placebu (95% CI)c Upravené p-hodnotyd
Placebo (n = 41)
1,64 (1,34; 2,00)
0,31 (0,18; 0,53) 81 (66; 89) <0,001
0,42 (0,28; 0,65) 74 (59; 84) <0,001
0,21 (0,11; 0,40) 87 (75; 93) <0,001
Sekundární cílový parametr – počet mírných nebo závažných atak HAE ode dne 0 do 182 LS průměr (95% CI) četnosti atak za 1,22 (0,97; 0,36 (0,22; 0,32 (0,20; 0,20 (0,11; b měsíc 1,52) 0,58) 0,53) 0,39) % snížení vzhledem k placebu (95% CI)c 70 (50; 83) 73 (54; 84) 83 (67; 92) Upravené p-hodnotyd <0,001 <0,001 <0,001 Poznámka: CI = interval spolehlivosti; LS = nejmenší čtverce. a Výsledky jsou z Poissonova regresního modelu, který bere v úvahu nadměrný rozptyl s fixními účinky pro léčebnou skupinu (kategorické) a normalizovanou četnost atak ve výchozím stavu (průběžné), a logaritmus času ve dnech, po který byl každý subjekt pozorován během léčebného období, jako proměnnou nástupu v modelu. b Četnost atak HAE během léčebného období na základě modelu (ataky/4 týdny). c % snížení vzhledem k placebu odpovídá 100 % * (1–míra četnosti). Míra četnosti je četnost atak HAE během léčebného období na základě modelu. d Upravené p-hodnoty pro více testů. Průměrné snížení četnosti atak HAE bylo konzistentně vyšší v léčebných ramenech užívajících přípravek TAKHZYRO oproti placebu bez ohledu na anamnézu LTP, laryngeálních atak nebo četnost atak během počátečního období. Procento subjektů, které byly bez atak, je uvedeno v tabulce 4.
8. Tabulka 4. Procento subjektů, které byly během období léčby bez atak
Lanadelumab Kritéria
Placebo
Léčebné období (den 0 až den 182, 26 týdnů)
150 mg každé 4 týdny
300 mg každé 4 týdny
300 mg každé 2 týdny
n
Bez atak
2%
39 %
31 %
44 %
Procento pacientů, kteří byli bez atak po dobu uplynulých 16 týdnů (den 70 až den 182), bylo 77 % ve skupině 300 mg každé 2 týdny, v porovnání se 3 % pacientů ve skupině užívající placebo. 100 % subjektů užívajících 300 mg každé 2 týdny nebo každé 4 týdny a 89 % užívajících 150 mg každé 4 týdny dosáhlo nejméně 50% snížení míry atak HAE oproti počátečnímu období. Kvalita života související se zdravím Ve všech skupinách léčených přípravkem TAKHZYRO bylo pozorováno zlepšení celkového skóre a doménového skóre (fungování, únava/nálada, strach/stud a výživa) v dotazníku kvality života s angioedémem (AE-QoL) v porovnání se skupinou užívající placebo; největší zlepšení bylo pozorováno ve skóre fungování, jak ukazuje tabulka 5. Za klinicky významné zlepšení se považuje snížení o 6 bodů. Procento pacientů, kteří dosáhli klinicky významného zlepšení celkového skóre v dotazníku AE-QoL, bylo 65 % (poměr šancí vs. placebo, [95% CI] = 3,2 [1,1; 9,2]), 63 % (2,9 [1,1; 8,1]) a 81 % (7,2 [2,2; 23,4]) ve skupinách užívajících přípravek TAKHZYRO 150 mg každé 4 týdny, 300 mg každé 4 týdny a 300 mg každé 2 týdny v uvedeném pořadí, oproti 37 % u pacientů ve skupině užívající placebo. Tabulka 5. Změna skórea v dotazníku AE-QoL – placebo vs. TAKHZYRO v týdnu 26 ve studii HELP LS průměrná změna (SD) v týdnu 26 oproti výchozímu stavu
Placebo
TAKHZYRO celkem
Celkové skóre v dotazníku AE-QoL
-4,7 (18,8)
-19,5 (18,6)
Skóre fungování
-5,4 (22,7)
-29,3 (22,9)
Skóre únavy/nálady
-1,8 (23,3)
-13,0 (23,1)
Skóre strachu/studu
-9,0 (24,0)
-18,8 (23,7)
Skóre výživy
0,5 (22,5)
-17,0 (22,3)
Poznámka: AE-QoL = Kvalita života s angioedémem; LS = nejmenší čtverce; SD = směrodatná odchylka. a Nižší skóre znamená nižší zhoršení (neboli lepší kvalitu života související se zdravím). Prodloužená studie HELP Dlouhodobá bezpečnost a účinnost, PK a dopad na kvalitu života související se zdravím (HRQoL) přípravku TAKHZYRO pro profylaxi k prevenci atak HAE byly hodnoceny v otevřené nekontrolované prodloužené studii HELP.
9. V této studii dostalo celkem 212 dospělých a dospívajících (≥ 12 let) pacientů se symptomatickým
HAE typu I nebo II alespoň jednu dávku lanadelumabu 300 mg každé dva týdny, včetně 109 subjektů, které přešly ze studie HELP. Subjekty, které přešly ze studie HELP, bez ohledu na randomizační skupinu ve studii HELP, dostaly při vstupu do studie jednorázovou dávku 300 mg lanadelumabu a nedostaly další léčbu, dokud nenastala ataka HAE. Po první atace HAE dostali všichni pacienti otevřenou léčbu lanadelumabem 300 mg každé 2 týdny. Studie také zahrnovala 103 nových subjektů nebo subjektů, které nepřešly ze studie HELP (včetně 19 subjektů ze studie fáze 1b) a které měly historickou výchozí četnost atak ≥ 1 ataka za 12 týdnů. Subjekty, které nepřešly ze studie HELP, dostaly při vstupu do studie lanadelumab 300 mg každé 2 týdny. Po aplikaci prvních 2 dávek zdravotnickým pracovníkem na klinice a absolvování příslušného školení si subjekty mohly začít aplikovat dávky samostatně. Většina subjektů (173/212; 81,6 %), které byly léčeny v této studii, dokončila alespoň 30 měsíců léčby (buď jako subjekty, které přešly ze studie HELP, anebo subjekty, které nepřešly ze studie HELP). Průměrná (SD) doba v prodloužené studii HELP byla 29,6 (8,20) měsíce. Většina subjektů si lanadelumab podávala sama (60,6 % z 8 018 injekcí). Během prodloužené studie HELP došlo k dlouhodobému snížení četnosti atak ve srovnání s výchozí hodnotou, přičemž podobná reakce na přípravek TAKHZYRO byla pozorována u skupin, které přešly ze studie HELP (92,4 %) i které nepřešly ze studie HELP (82,0 %), a celková míra snížení četnosti byla 87,4 %. Ačkoli rozsah snížení četnosti atak ve studii HELP omezil potenciál pro další snížení v rozšířené studii HELP, průměrné četnosti atak u subjektů, které přešly ze studie HELP, se v době konečné analýzy dále snížily a pohybovaly se od 0,08 do 0,26 atak za měsíc. Kromě toho bylo průměrné (SD) procento dní bez atak 97,7 (6,0) % a průměrná (SD) doba období bez atak byla 415,0 (346,1) dnů. Podíl pacientů s maximální dobou bez atak 6 měsíců a více činil 81,8 %, pro dobu 12 měsíců a více pak tento podíl byl 68,9 %. Studie CASPIAN Studie CASPIAN byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 77 dospělých subjektů, jejímž cílem bylo zhodnotit účinnost lanadelumabu v prevenci akutních atak non-histaminergního angioedému u subjektů s normální aktivitou C1-INH. Ze subjektů zařazených do studie bylo 5 subjektů (6,5 %) s HAE nC1-INH se známými mutacemi (FXII, PLG), 13 subjektů (16,9 %) s HAE nC1-INH s angioedémem v rodinné anamnéze, ale bez známé mutace, a 59 subjektů (76,6 %) s idiopatickým non-histaminergním angioedémem, které nesplňovaly klinickou definici HAE. V žádné podskupině nebyl ve srovnání s placebem pozorován statisticky významný vliv léčby. Pediatrická populace Studie SPRING Bezpečnost a účinnost přípravku TAKHZYRO v profylaxi a prevenci atak HAE u dětí byly hodnoceny v otevřené multicentrické studii fáze 3 SPRING. Dávkovací režimy byly založeny na těchto předem definovaných věkových skupinách: děti ve věku od 2 do 6 let dostávaly 150 mg lanadelumabu každé 4 týdny a děti ve věku od 6 do 12 let dostávaly 150 mg lanadelumabu každé 2 týdny. Léčebné období trvalo celkem 52 týdnů a bylo rovnoměrně rozděleno do léčebného období A a B. Do studie bylo zařazeno 21 pediatrických pacientů, kteří měli četnost atak ve výchozím stavu ≥ 1 ataka za 3 měsíce (12 týdnů) a potvrzenou diagnózu HAE typu I nebo II. V léčebném období A dostávali pacienti ve věku od 2 do < 6 let (n = 4) a od 6 do < 12 let (n = 17) 150 mg lanadelumabu každé 4 týdny, resp. 150 mg každé 2 týdny. Nejmladší pacient zařazený do studie byl ve věku 3,5 roku. V léčebném období B mohla být pacientům, kteří dostávali 150 mg lanadelumabu každé 2 týdny (tj pacientům ve věku od 6 do 12 let), snížena dávka na 150 mg každé 4 týdny, pokud byli dobře kontrolováni (tzn. byli bez atak) během léčby lanadelumabem po dobu 26 týdnů. Sedm pacientů ve
10. věkové skupině od 6 do 12 let bylo během léčebného období B převedeno na 150 mg každé 4 týdny, a
jeden pacient (zařazený do věkové skupiny od 2 do 6 let) dosáhl během léčebného období A věku 6 let a byl během léčebného období B poté, co u něj došlo k opakovaným atakám, převeden na 150 mg každé 2 týdny. Celková expozice byla ve skupině s dávkovacím režimem „každé 4 týdny“ (věk v rozsahu 3,5– 10,4 roku) 5,5 pacientoroků a ve skupině s dávkovacím režimem „každé 2 týdny“ (věk v rozsahu 6– 10,9 roku) 14,47 pacientoroků. Dávkovací režim přípravku TAKHZYRO vedl v léčebném období A v obou věkových skupinách v porovnání s výchozím stavem ke snížení průměrné četnosti atak HAE a ke zvýšenému procentuálnímu podílu pacientů bez atak (tabulka 6). Podobné výsledky byly zjištěny v celém léčebném období trvajícím 52 týdnů. Tabulka 6. Výsledky ukazatelů účinnosti TAKHZYRO Kritéria
150 mg každé 4 týdnya
150 mg každé 2 týdnya
Celkem
Léčebné období A (26 týdnů) n Četnost atak ve výchozím stavu (ataky/měsícb), průměr (SD) Četnost atak během léčby (ataky/měsícb), průměr (SD) Pacienti bez atak, n (%)
1,9 (1,0)
1,8 (1,6)
1,8 (1,5)
0,2 (0,3)
0,1 (0,2)
0,1 (0,2)
3 (75,0)
14 (82,4)
17 (81,0)
Skutečně podaná léčba během příslušného období studie. Měsíc je definován jako 28 dnů. Četnost atak ve výchozím stavu byla vypočtena z období pozorování v trvání 4–12 týdnů a léčebného období A v trvání 26 týdnů. a
b
Imunogenita Velmi často byly detekovány protilátky proti lékům (ADA). Nebyl pozorován žádný důkaz vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
U pacientů s HAE byla zkoumána farmakokinetika jedné dávky a více dávek lanadelumabu. Farmakokinetika lanadelumabu prokázala lineární odpověď na expozici dávce při dávkách do 400 mg a reprodukovatelnou expozici po subkutánním podání po dobu až 12 měsíců. Absolutní biologická dostupnost lanadelumabu po subkutánním podání nebyla stanovena. Ve studii HELP vykazovali pacienti léčení dávkou 300 mg každé 2 týdny průměrnou (SD) oblast pod křivkou v intervalu dávkování v ustáleném stavu (AUCtau,ss), maximální koncentraci v ustáleném stavu (Cmax,ss) a minimální koncentraci v ustáleném stavu (Cmin,ss) 408 μg*den/ml (138), 34,4 μg/ml (11,2) a 25,4 μg/ml (9,18) v uvedeném pořadí. Předpokládaný čas k dosažení koncentrace ve stabilním stavu byl přibližně 70 dní. Absorpce Po subkutánním podání je čas do dosažení maximální koncentrace přibližně 5 dní. Místo subkutánní injekce (stehno, paže nebo břicho) a samostatná aplikace neměly vliv na absorpci lanadelumabu.
Distribuce Průměrný (SD) distribuční objem lanadelumabu u pacientů s HAE je 14,5 litrů (4,53). Lanadelumab je terapeutická monoklonální protilátka, u které se neočekává, že se bude vázat na plazmatické proteiny. Eliminace Lanadelumab má průměrnou (SD) celkovou tělesnou clearance 0,0297 l/h (0,0124) a terminální eliminační poločas přibližně 14 dnů. Zvláštní populace Nebyly provedeny žádné speciální studie k hodnocení farmakokinetiky lanadelumabu u zvláštních populací pacientů, včetně dělení podle pohlaví nebo těhotných žen. Ve farmakokinetických populačních analýzách bylo zjištěno, že věk, pohlaví ani rasa neměly na farmakokinetiku lanadelumabu významný vliv. Bylo zjištěno, že tělesná hmotnost byla významnou kovariátou popisující variabilitu clearance a distribučního objemu lanadelumabu. Pediatrická populace Po subktutánním podání 150 mg každé 4 týdny (věk od 2 do 6 let) a 150 mg každé 2 týdny (věk od 6 do 12 let) byla celková expozice (tj. Cavg,ss) lanadelumabu podobná jako u dospělých a dospívajících (věk od 12 do 18 let) pacientů, kteří dostávali přípravek TAKHZYRO 300 mg každé 2 týdny (poměr k dospělým byl v rozsahu 0,8 až 1,07). Porucha funkce ledvin a jater Vzhledem k tomu, že monoklonální protilátky IgG jsou převážně eliminovány intracelulárním katabolismem, neočekává se, že by poškození ledvin nebo jater ovlivnilo clearance lanadelumabu. V souladu s tím při farmakokinetické analýze populace neměla porucha funkce ledvin (odhad GFR: 60 až 89 ml/min/1,73 m2 [lehká, n = 98] a 30 až 59 ml/min/1,73 m2 [středně těžká, n = 9]) žádný vliv na clearance nebo distribuční objem lanadelumabu. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích s opakovanou dávkou, které hodnotily jednou týdně aplikovanou subkutánní injekci u potkanů (až do 28 dnů) a makaků jávských (až do 6 měsíců), byl lanadelumab dobře tolerován v dávkách až do 50 mg/kg včetně (nejvyšší testovaná dávka), aniž by byly identifikovány jakékoli orgány s toxicitou. Expozice u makaků jávských po 6 měsících podávání byly dle AUC přibližně 23krát vyšší, než bylo zaznamenáno u 300 mg každé 2 týdny. U lanadelumabu se neočekává přímá interakce s DNA nebo jiným chromozomálním materiálem, protože se skládá pouze z přirozeně se vyskytujících aminokyselin a neobsahuje žádné anorganické nebo syntetické linkery nebo jiné neproteinové části. Proto nebylo provedeno hodnocení genotoxicity. U zvířat nebyla hodnocena karcinogenita, protože na základě přesvědčivosti důkazů je lanadelumab považován za látku s nízkým rizikem karcinogenity. Účinky lanadelumabu na plodnost byly hodnoceny u pohlavně dospělých makaků jávských. V 13týdenní studii nemělo subkutánní podávání lanadelumabu v dávkách 10 nebo 50 mg/kg (nejvyšší testovaná dávka) žádný vliv na plodnost samců ani samic. Ve studii plodnosti byly expozice u pohlavně dospělých makaků jávských na základě Cmax přibližně 20krát a AUC přibližně 22krát vyšší, než bylo zaznamenáno při 300 mg každé 2 týdny. Ve studii ePPND u březích makaků jávských, kterým byla jednou týdně podávána dávka 10 nebo 50 mg/kg (nejvyšší testovaná dávka), se v souvislosti s lanadelumabem nevyskytly žádné účinky na 12
březost a porod, embryofetální vývoj, přežití, růst a/nebo postnatální vývoj potomků. Expozice ve studii ePPND byly dle AUC přibližně 32krát vyšší, než bylo zaznamenáno u 300 mg každé 2 týdny. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Monohydrát kyseliny citrónové (E 330) Histidin Chlorid sodný Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
TAKHZYRO 150 mg a 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2 roky TAKHZYRO 300 mg injekční roztok v předplněném peru 2 roky TAKHZYRO 300 mg injekční roztok v injekční lahvičce 2 roky Přípravek TAKHZYRO musí být podán do 2 hodin od přípravy injekční stříkačky s dávkou. Pokud není aplikována ihned po přípravě, musí být injekční stříkačka uložena v chladničce (2 °C – 8 °C), chráněna před světlem a aplikována do 8 hodin. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 2 hodin při teplotě 25 °C a po dobu 8 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, pokud způsob přípravy nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Roztok (předplněnou injekční stříkačku, předplněné pero nebo injekční lahvičku) uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Roztok (předplněnou injekční stříkačku, předplněné pero nebo injekční lahvičku) lze uchovávat při teplotě do 25 °C po jednorázovou dobu 14 dnů, ale nikoli po datu použitelnosti. Po uchovávání při pokojové teplotě nevracejte přípravek TAKHZYRO do chladničky.
Když vyjmete z chladničky jednu předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero z vícečetného balení, vraťte zbývající předplněné injekční stříkačky nebo předplněná pera do chladničky až do dalšího použití. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku v injekční lahvičce po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5
Druh obalu a obsah balení
TAKHZYRO 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce s brombutylovou zátkou, se vsazenou jehlou 27G x 13 mm a pevným krytem jehly. Přípravek TAKHZYRO se dodává jako jednotlivé balení obsahující 1 nebo 2 předplněné injekční stříkačky a jako vícečetné balení obsahující 6 (3 balení po 2) předplněných injekčních stříkaček. TAKHZYRO 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce s brombutylovou zátkou, se vsazenou jehlou 27G x 13 mm a pevným krytem jehly. Přípravek TAKHZYRO se dodává jako jednotlivé balení obsahující 1 nebo 2 předplněné injekční stříkačky a jako vícečetné balení obsahující 6 (3 balení po 2) předplněných injekčních stříkaček. TAKHZYRO 300 mg injekční roztok v předplněném peru 2 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce s brombutylovou zátkou, se vsazenou jehlou 27G x 13 mm a pevným krytem jehly obsaženými v předplněném peru. Přípravek TAKHZYRO se dodává jako jednotlivé balení obsahující 1 nebo 2 předplněná pera a jako vícečetné balení obsahující 6 (3 balení po 2) předplněných per. TAKHZYRO 300 mg injekční roztok v injekční lahvičce 2 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) s potaženou butylovou pryžovou zátkou a hliníkovým krytem s fialovým odtrhovacím víčkem. Přípravek TAKHZYRO se dodává jako samostatné balení obsahující jednu injekční lahvičku o objemu 2 ml a jako vícečetné balení obsahující 2 nebo 6 krabiček, každá obsahující 1 injekční lahvičku. Každé balení obsahuje také následující položky:
Prázdná injekční stříkačka o objemu 3 ml
Jehla o velikosti 18G pro přístup do injekční lahvičky
Injekční jehla o velikosti 27G × 13 mm Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Lanadelumab se dodává v předplněných injekčních stříkačkách, předplněných perech nebo injekčních lahvičkách k jednorázovému použití. Před použitím je nutno vzhled roztoku přípravku TAKHZYRO vizuálně zkontrolovat. Roztok musí být čirý nebo světle žlutý. Nesmí se používat roztoky, které jsou jinak zabarvené nebo obsahují částice. Vyhněte se silnému promíchávání.
Kroky při aplikaci TAKHZYRO 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Po vyjmutí předplněné injekční stříkačky k jednorázovému použití z chladničky vyčkejte 15 minut před aplikací injekce, aby roztok dosáhl pokojové teploty. Přípravek TAKHZYRO má aplikovat pečovatel subkutánně do břicha, stehna nebo horní části paže (viz bod 4.2). TAKHZYRO 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Po vyjmutí předplněné injekční stříkačky k jednorázovému použití z chladničky vyčkejte 15 minut před aplikací injekce, aby roztok dosáhl pokojové teploty. Přípravek TAKHZYRO aplikujte subkutánně do břicha, stehna nebo horní části paže (viz bod 4.2). Každá předplněná injekční stříkačka je určena pouze k jednorázovému použití. Po dokončení aplikace injekce předplněnou injekční stříkačku zlikvidujte. TAKHZYRO 300 mg injekční roztok v předplněném peru Po vyjmutí předplněného pera k jednorázovému použití z chladničky vyčkejte 30 minut před aplikací injekce, aby roztok dosáhl pokojové teploty. Přípravek TAKHZYRO aplikujte subkutánně do břicha, stehna nebo horní části paže (viz bod 4.2). Každé předplněné pero je určeno pouze k jednorázovému použití. Po dokončení aplikace injekce předplněné pero zlikvidujte. TAKHZYRO 300 mg injekční roztok v injekční lahvičce Předepsanou dávku přípravku TAKHZYRO natáhněte z injekční lahvičky do injekční stříkačky pomocí jehly o velikosti 18G za použití aseptické techniky. Vyměňte jehlu na injekční stříkačce za jehlu o velikosti 27G nebo jinou jehlu vhodnou pro subkutánní injekci. Aplikujte přípravek TAKHZYRO subkutánně do břicha, stehna nebo horní části paže (viz bod 4.2). Injekční lahvičku s nepoužitým obsahem zlikvidujte. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Všechny jehly, injekční stříkačky a pera je nutno zlikvidovat v nádobě na ostré předměty. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Irsko medinfoEMEA@takeda.com
REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/18/1340/001 EU/1/18/1340/002 EU/1/18/1340/003 EU/1/18/1340/004 EU/1/18/1340/005 EU/1/18/1340/006 EU/1/18/1340/007 EU/1/18/1340/008 EU/1/18/1340/009 EU/1/18/1340/010 EU/1/18/1340/011 EU/1/18/1340/012 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. listopadu 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 11. srpna 2023 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.