Suliqua 100 u/ml+50 mcg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Suliqua 100 jednotek/ml + 50 mikrogramů/ml injekční roztok v předplněném peru Suliqua 100 jednotek/ml + 33 mikrogramů/ml injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Suliqua 100 jednotek/ml + 50 mikrogramů/ml injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 300 jednotek inzulin-glarginu* a 150 mikrogramů lixisenatidu ve 3 ml roztoku. Jeden ml obsahuje 100 jednotek inzulin-glarginu a 50 mikrogramů lixisenatidu. Jedna dávkovací jednotka obsahuje 1 jednotku inzulin-glarginu a 0,5 mikrogramů lixisenatidu. Suliqua 100 jednotek/ml + 33 mikrogramů/ml injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 300 jednotek inzulin-glarginu* a 100 mikrogramů lixisenatidu ve 3 ml roztoku. Jeden ml obsahuje 100 jednotek inzulin-glarginu a 33 mikrogramů lixisenatidu. Jedna dávkovací jednotka obsahuje 1 jednotku inzulin-glarginu a 0,33 mikrogramů lixisenatidu *Inzulin-glargin se vyrábí rekombinantní DNA technologií v Escherichia coli. Dávkovací okénko na peru ukazuje počet dávkovacích jednotek. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml obsahuje 2,7 miligramů metakresolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněném peru (SoloStar) Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Suliqua je indikován k léčbě dospělých pacientů s nedostatečně kompenzovaným onemocněním diabetes mellitus 2. typu ke zlepšení glykemické kontroly jako doplněk diety nebo fyzické aktivity v kombinaci s metforminem a inhibitory sodíko-glukosového kotransportéru 2 (SGLT-2) nebo bez nich. Výsledky studie týkající se účinnosti kontroly glykemie a studovaných populací viz bod 4.4 a 5.1. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Suliqua je k dispozici ve formě dvou předplněných per, která zajišťují různé možnosti dávkování, tj. Suliqua (10-40), Suliqua (30-60). Rozlišení mezi silou předplněného pera je dáno velikostí dávkového rozmezí.

Suliqua 100 jednotek/ml + 50 mikrogramů/ml v předplněném peru umožňuje podání dávkovacích jednotek odpovídajících 10–40 jednotkám inzulin-glarginu v kombinaci s 5-20 μg lixisenatidu. (Suliqua [10–40] předplněné pero).

Suliqua 100 jednotek/ml + 33 mikrogramů/ml v předplněném peru umožňuje podání dávkovacích jednotek odpovídajících 30-60 jednotkám inzulin-glarginu v kombinaci s 10-20 μg lixisenatidu. (Suliqua [30-60] předplněné pero).

Pro zamezení chyb v léčbě musí předepisující lékař dbát na to, aby byl v předpise uveden přípravek Suliqua o správné síle a se správným počtem dávkovacích jednotek (viz bod 4.4). Dávkování Dávka musí být individuálně upravena na základě klinické odpovědi a titruje se v závislosti na potřebě inzulinu u daného pacienta. Dávka lixisenatidu se zvyšuje nebo snižuje společně s dávkou inzulinglarginu a závisí mimo jiné na tom, jaké se používá pero. Počáteční dávka Před zahájením léčby přípravkem Suliqua se má ukončit léčba bazálním inzulinem, agonistou receptoru pro glukagonu-podobný peptid 1 (GLP-1) nebo perorálním přípravkem snižujícím hladinu glukosy, a to jiným než je metformin a inhibitory SGLT-2. Počáteční dávka přípravku Suliqua je založena na předchozí antidiabetické léčbě a je třeba dbát na to, aby nedošlo k překročení doporučené počáteční dávky 10 μg lixisenatidu:

Počáteční dávka a pero

Pacienti dosud neléčení inzulinem (perorální antidiabetická léčba nebo léčba agonistou receptoru pro GLP-1) Suliqua 10 dávkovacích jednotek pero (10-40) (10 jednotek/5 μg)* Suliqua pero (30-60)

Předchozí léčba Inzulin-glargin (100 Inzulin-glargin (100 jednotek/ml)** jednotek/ml)** ≥ 30 až ≥ 20 až < 30 jednotek ≤ 60 jednotek 20 dávkovacích jednotek (20 jednotek/10 μg)* 30 dávkovacích jednotek (30 jednotek/10 μg)*

* Jednotky inzulin-glarginu (100 jednotek/ml)/μg lixisenatidu Pacienti užívající méně než 20 jednotek inzulin-glarginu jsou na tom stejně, jako pacienti dosud neléčení inzulinem. **Pokud byl používán jiný bazální inzulin:

• V případě bazálního inzulinu podávaného dvakrát denně nebo inzulin-glarginu (300 jednotek/ml) je pro volbu počáteční dávky přípravku Suliqua potřeba snížit dříve užívanou celkovou denní dávku o 20 %.
• V případě jiného bazálního inzulinu má platit stejné pravidlo jako u inzulin-glarginu (100 jednotek/ml). Maximální denní dávka je 60 jednotek inzulin-glarginu a 20 μg lixisenatidu odpovídající 60 dávkovacím jednotkám. Přípravek Suliqua má být podáván injekčně jednou denně v průběhu jedné hodiny před jídlem. Je vhodné, aby byla prandiální injekce podávána každý den vždy před stejným jídlem, pokud se podaří zvolit nejvhodnější jídlo pro tento účel. 3

Titrace dávky Přípravek Suliqua má být dávkován podle individuální potřeby inzulinu u daného pacienta. Doporučuje se optimalizovat glykemickou kontrolu prostřednictvím úpravy dávky podle glykemie nalačno (viz bod 5.1). Během převodu a v průběhu následujících týdnů se doporučuje pečlivé sledování glykemie.

Je-li léčba pacienta zahájena předplněným perem Suliqua (10-40), může být dávka titrována pomocí tohoto pera až do 40 dávkovacích jednotek. U dávek > 40 dávkovacích jednotek/den musí titrace pokračovat za použití pera Suliqua (30-60). Je-li léčba pacienta zahájena předplněným perem Suliqua (30-60), může být dávka titrována pomocí tohoto pera až do 60 dávkovacích jednotek. U celkových denních dávek > 60 dávkovacích jednotek/den se přípravek Suliqua nesmí použít.

Úprava dávky a časového harmonogramu podání u pacientů má být prováděna pouze pod lékařským dohledem a za náležitého sledování glykemie (viz bod 4.4). Vynechaná dávka Při vynechání dávky přípravku Suliqua má být dávka podána hodinu před dalším jídlem. Zvláštní populace Starší pacienti Přípravek Suliqua může být používán u starších pacientů. Dávka má být individuálně upravena na základě sledování glykemie. U starších pacientů může progresivní zhoršení funkce ledvin vést ke stálému snížení potřeby inzulinu. U lixisenatidu není nutná žádná úprava dávkování na základě věku. Terapeutické zkušenosti s přípravkem Suliqua u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou omezené. Porucha funkce ledvin Přípravek Suliqua se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a v konečném stadiu onemocnění ledvin, protože u těchto pacientů nejsou k dispozici dostatečné terapeutické zkušenosti s použitím lixisenatidu. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky lixisenatidu. U pacientů s poruchou funkce ledvin může být potřeba inzulinu snížena z důvodu sníženého metabolismu inzulinu. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou ledvin užívajících přípravek Suliqua může být nutné časté monitorování hladiny glukosy a úprava dávkování. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávky lixisenatidu (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce jater může být snížena potřeba inzulinu z důvodu snížené kapacity glukoneogeneze a sníženého metabolismu inzulinu. U pacientů s poruchou funkce jater může být zapotřebí časté sledování glykemie a úprava dávky přípravku Suliqua. Pediatrická populace V pediatrické populaci neexistuje žádné relevantní použití přípravku Suliqua. Způsob podání Přípravek Suliqua se podává subkutánní injekcí v oblasti břišní stěny, do oblasti deltového svalu nebo do stehna. Místa injekce v rámci vybrané oblasti aplikace (břišní stěna, deltový sval nebo stehno) mají být mezi jednotlivými injekcemi pravidelně střídána, aby se snížilo riziko lipodystrofie a/nebo kožní amyloidózy (viz bod 4.4 a 4.8).

Pacienti mají být poučeni, aby vždy používali novou jehlu. Opětovné použití jehly u inzulinového pera zvyšuje riziko ucpání jehly, které může vést k poddávkování nebo předávkování. V případě ucpání jehly musí pacienti postupovat podle pokynů uvedených v návodu k použití, který je přiložen k příbalové informaci (viz bod 6.6). Přípravek Suliqua se nesmí natáhnout ze zásobní vložky předplněného pera do injekční stříkačky, aby se zabránilo chybám při dávkování a potenciálnímu předávkování (viz bod 4.4). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Diabetes mellitus 1. typu Přípravek Suliqua se nemá používat u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 1. typu ani k léčbě diabetické ketoacidózy. Střídání místa vpichu Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy. Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukosy po vpíchnutí inzulinu do míst s těmito reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla k hypoglykemii. Po změně místa vpichu se doporučuje monitorování glukosy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik. Hypoglykemie Hypoglykemie byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem pozorovaným v průběhu léčby přípravkem Suliqua (viz bod 4.8). Hypoglykemie se může vyskytnout, pokud je dávka přípravku Suliqua vyšší, než je zapotřebí. Faktory zvyšující sklon k hypoglykemii vyžadují obzvláště pečlivé sledování a mohou si vynutit úpravu dávky. Mezi tyto faktory patří: změna oblasti aplikace injekce zlepšení citlivosti na inzulin (například odstraněním stresových faktorů) nezvyklá, zvýšená nebo prodloužená fyzická aktivita přidružené nemoci (např. zvracení, průjem) neadekvátní příjem potravy vynechání jídla konzumace alkoholu určité nekompenzované endokrinní poruchy (např. u hypotyreózy, nedostatečnosti předního laloku hypofýzy nebo adrenokortikální insuficience) současná léčba některými jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5). lixisenatid a/nebo inzulin v kombinaci s derivátem sulfonylurey může mít za následek zvýšené riziko hypoglykemie. Z tohoto důvodu se přípravek Suliqua nemá používat v kombinaci s deriváty sulfonylurey. Dávka přípravku Suliqua musí být stanovena individuálně na základě klinické odpovědi a titruje se v závislosti na potřebě inzulinu u daného pacienta (viz bod 4.2).

5. Akutní pankreatitida

Použití agonistů receptoru pro GLP-1 je spojeno s rizikem vzniku akutní pankreatitidy. U lixisenatidu bylo hlášeno několik případů akutní pankreatitidy, nicméně příčinná souvislost nebyla prokázána. Pacienti mají být informováni o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy: přetrvávající silná bolest břicha. V případě podezření na pankreatitidu má být léčba přípravkem Suliqua přerušena; a pokud se akutní pankreatitida potvrdí, lixisenatid nemá být znovu používán. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je zapotřebí zvýšená opatrnost. Závažné gastrointestinální onemocnění Použití agonistů receptoru pro GLP-1 může být spojeno s gastrointestinálními nežádoucími účinky (viz bod 4.8). Přípravek Suliqua nebyl zkoumán u pacientů se závažným gastrointestinálním onemocněním, včetně těžké gastroparézy, a proto se použití přípravku Suliqua nedoporučuje u těchto pacientů. Těžká porucha funkce ledvin Neexistují žádné zkušenosti s léčbou pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) nebo v konečném stádiu onemocnění ledvin. Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin se proto nedoporučuje (viz bod 4.2 a 5.2). Současně podávané léčivé přípravky Zpožděné vyprazdňování žaludku u lixisenatidu může snížit rychlost absorpce perorálně podávaných léčiv. Přípravek Suliqua se má používat s opatrností u pacientů užívajících perorální léčivé přípravky, které vyžadují rychlou gastrointestinální absorpci, pečlivé klinické sledování nebo mají úzký terapeutický poměr. Konkrétní doporučení týkající se podávání těchto léčivých přípravků jsou uvedena v bodě 4.5. Aspirace ve spojení s celkovou anestezií nebo hlubokou sedací U pacientů, kterým byly podávány agonisté receptoru GLP-1 a kteří podstoupili celkovou anestezii nebo hlubokou sedaci, byly hlášeny případy plicní aspirace. Před provedením zákroků s celkovou anestezií nebo hlubokou sedací je proto zapotřebí zvážit zvýšené riziko reziduálního obsahu žaludku v důsledku opožděného vyprazdňování žaludku (viz bod 4.8). Dehydratace Pacienti léčení přípravkem Suliqua mají být informováni o potenciálním riziku dehydratace v souvislosti s gastrointestinálními nežádoucími účinky a přijmout opatření, aby nedošlo k depleci tekutin. Tvorba protilátek Podávání přípravku Suliqua může způsobit tvorbu protilátek proti inzulin-glarginu a/nebo lixisenatidu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek vyžadovat úpravu dávek přípravku Suliqua, aby se upravila tendence k hyperglykemii nebo hypoglykemii. Prevence chyb při léčbě Pacienti musí být poučeni, že mají před každou injekcí zkontrolovat štítek na peru, aby nedošlo k náhodné záměně přípravku Suliqua o různé síle nebo k záměně za jiné injekčně podávané léčivé přípravky určené k léčbě diabetu.

6. Pro zamezení chyb v dávkování a možnosti potenciálního předávkování nemají pacienti ani

zdravotničtí pracovníci nikdy natahovat přípravek ze zásobní vložky v předplněném peru do injekční stříkačky. Antidiabetika, která nebyla studována v kombinaci s přípravkem Suliqua Přípravek Suliqua nebyl studován v kombinaci s inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), deriváty sulfonylurey, glinidy a pioglitazonem. Cestování Aby se předešlo chybám při dávkování a potenciálnímu předávkování při změně časových pásem, měl by se pacient před cestou poradit s lékařem. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě je „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje metakresol, který může způsobovat alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U přípravku Suliqua nebyly provedeny žádné interakční studie. Níže uvedené informace jsou založeny na studiích s jednotlivými komponentami. Farmakodynamické interakce Řada látek ovlivňuje metabolismus glukosy a jejich použití může vyžadovat úpravu dávky přípravku Suliqua. Mezi látky, které mohou zesilovat hypoglykemizující účinek a zvyšovat náchylnost k hypoglykemii, patří antidiabetické léčivé přípravky, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory monoaminoxidázy (iMAO), pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidová antibiotika. Mezi látky, které mohou snižovat hypoglykemizující účinek, patří kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, estrogeny a progestogeny, deriváty fenothiazinu, somatropin, sympatomimetické léčivé přípravky (např. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), hormony štítné žlázy, atypické antipsychotické léčivé přípravky (např. klozapin a olanzapin) a inhibitory proteáz. Beta-blokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou zesílit nebo zeslabit hypoglykemizující účinek inzulinu. Pentamidin může vyvolat hypoglykemii, po které může někdy následovat hyperglykemie. Vlivem sympatolytických léčivých přípravků, jako jsou beta blokátory, klonidin, guanethidin a reserpin, může navíc dojít ke snížení nebo k absenci příznaků adrenergní kontraregulace. Farmakokinetické interakce Lixisenatid je peptid a není metabolizován cytochromem P450. Ve studiích in vitro lixisenatid neovlivnil aktivitu izoenzymů cytochromu P450 nebo testovaných lidských transportérů. U inzulinglarginu nejsou známy žádné farmakokinetické interakce. Vliv gastrického vyprazdňování na perorální léčivé přípravky Zpožděné vyprazdňování žaludku u lixisenatidu může snížit rychlost absorpce perorálně podávaných léčiv. Pacienti užívající léčivé přípravky s úzkým terapeutickým poměrem nebo léčivé přípravky, které

7. vyžadují pečlivé klinické monitorování, mají být pečlivě sledováni, zejména v době zahájení léčby

lixisenatidem. Tyto léčivé přípravky mají být užívány standardizovaným způsobem ve vztahu k lixisenatidu. Pokud mají být tyto léčivé přípravky podávány s jídlem, je třeba doporučit pacientům, aby je pokud možno užívali s jídlem v době, kdy se nepodává lixisenatid. U perorálních přípravků, které jsou silně závislé na prahových koncentracích z hlediska účinnosti, jako jsou antibiotika, je třeba doporučit pacientům, aby tyto léčivé přípravky užívali alespoň 1 hodinu před nebo 4 hodiny po injekci lixisenatidu. Enterosolventní lékové formy obsahující látky citlivé na degradaci v žaludku, mají být podávány 1 hodinu před nebo 4 hodiny po injekci lixisenatidu. Paracetamol Paracetamol byl studován jako modelový léčivý přípravek pro vyhodnocení účinku lixisenatidu na vyprazdňování žaludku. Po podání jednorázové dávky 1 000 mg paracetamolu nedošlo ke změně hodnot AUC a t1/2 paracetamolu bez ohledu na dobu jeho podání (před nebo po injekci lixisenatidu). Při podání 1 nebo 4 hodiny po injekci 10 μg lixisenatidu došlo ke snížení hodnoty Cmax paracetamolu o 29 % resp. 31 % a k prodloužení mediánu tmax o 2,0 resp. 1,75 hodiny. Další prodloužení tmax a snížení Cmax paracetamolu bylo předpovězeno při použití udržovací dávky 20 μg. Při podání paracetamolu 1 hodinu před lixisenatidem nebyly pozorovány žádné účinky na hodnoty Cmax a tmax paracetamolu. Na základě těchto výsledků není nutná žádná úprava dávkování paracetamolu, je však třeba vzít v úvahu prodloužení hodnoty tmax pozorované při podání paracetamolu v době 1-4 hodiny po lixisenatidu, pokud je zapotřebí rychlý nástup účinku pro zajištění účinnosti. Perorální antikoncepce Po podání jedné dávky perorálního antikoncepčního přípravku (ethinylestradiol 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 hodinu před nebo 11 hodin po podání 10 μg lixisenatidu nedošlo ke změně Cmax, AUC, t1/2 a tmax ethinylestradiolu a levonorgestrelu. Podání perorální antikoncepce 1 hodinu před nebo 4 hodiny po podání lixisenatidu nemělo vliv na hodnotu AUC a t1/2 ethinylestradiolu a levonorgestrelu, vedlo však ke snížení hodnoty Cmax ethinylestradiolu o 52 % resp. 39 % a hodnoty Cmax levonorgestrelu o 46 % resp. 20 %, a k prodloužení mediánu tmax o 1 až 3 hodiny. Snížení hodnoty Cmax má omezený klinický význam a není nutná žádná úprava dávky u perorální antikoncepce. Atorvastatin Současné použití lixisenatidu 20 μg a atorvastatinu 40 mg v dopoledních hodinách po dobu 6 dnů nemělo vliv na expozici atorvastatinu, došlo však ke snížení hodnoty Cmax o 31 % a k prodloužení tmax o 3,25 hodin. Žádné takové prodloužení tmax nebylo pozorováno, pokud byl atorvastatin podáván ve večerních hodinách a lixisenatid v dopoledních hodinách, nicméně hodnota AUC a Cmax atorvastatinu se zvýšila o 27 % resp. 66 %. Tyto změny nejsou klinicky významné, a proto není nutná žádná úprava dávky atorvastatinu v případě současného podání s lixisenatidem. Warfarin a jiné deriváty kumarinu Při současném použití warfarinu 25 mg s opakovanými dávkami lixisenatidu 20 μg nebyly pozorovány žádné účinky na hodnotu AUC a INR (International Normalised Ratio), došlo však ke snížení hodnoty Cmax o 19 % a k prodloužení tmax o 7 hodin. Na základě těchto výsledků není nutná žádná úprava dávkování warfarinu při současném podávání s lixisenatidem; u pacientů užívajících warfarin a/nebo kumarinové deriváty v okamžiku zahájení nebo ukončení léčby lixisenatidem se však doporučuje časté monitorování INR.

8. Digoxin

Při současném použití lixisenatidu 20 μg a digoxinu 0,25 mg v rovnovážném stavu nedošlo k ovlivnění AUC digoxinu. Došlo však k prodloužení Tmax digoxinu o 1,5 hodiny a ke snížení Cmax o 26 %. Na základě těchto výsledků není nutná žádná úprava dávky digoxinu, pokud je podáván současně s lixisenatidem. Ramipril Při současném použití lixisenatidu 20 μg a ramiprilu 5 mg po dobu 6 dnů došlo ke zvýšení hodnoty AUC ramiprilu o 21 %, a ke snížení Cmax o 63 %. Hodnoty AUC a Cmax aktivního metabolitu (ramiprilát) nebyly ovlivněny. Zároveň došlo k prodloužení hodnoty Tmax ramiprilu a ramiprilátu o přibližně 2,5 hodiny. Na základě těchto výsledků není nutná žádná úprava dávkování ramiprilu, pokud je podáván současně s lixisenatidem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Přípravek Suliqua se nedoporučuje u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci. Těhotenství Nejsou k dispozici žádné klinické údaje z kontrolovaných klinických studií s použitím přípravku Suliqua, inzulin-glarginu nebo lixisenatidu během těhotenství. Velké množství údajů u těhotných žen (výsledky z více než 1 000 těhotenství) s inzulin-glarginem nenaznačuje žádnou malformační ani fetální/neonatální toxicitu inzulin-glarginu. Údaje získané u zvířat neprokázaly reprodukční toxicitu při použití inzulin-glarginu. Nejsou k dispozici žádné nebo jsou pouze omezené údaje o podávání lixisenatidu u těhotných žen. Studie s lixisenatidem u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Suliqua se nedoporučuje používat během těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nepoužívají antikoncepci. Kojení Není známo, zda se inzulin-glargin nebo lixisenatid vylučují do mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Suliqua ukončeno. Fertilita Studie na zvířatech s lixisenatidem nebo inzulin-glarginem neprokázaly přímé škodlivé účinky týkající se fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Suliqua nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena následkem hypoglykemie nebo hyperglykemie nebo například následkem poruchy zraku. To může představovat riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů). Pacienti mají být poučeni o opatřeních zabraňujících vzniku hypoglykemie během řízení. To je důležité zejména u těch pacientů, kteří mají sníženou nebo chybějící vnímavost k varovným příznakům hypoglykemie nebo mají časté epizody hypoglykemie. Je třeba zvážit, zda řízení nebo obsluha strojů jsou za těchto okolností vhodné.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v průběhu léčby přípravkem Suliqua byly hypoglykemie a gastrointestinální nežádoucí účinky (viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V klinických studiích byly zaznamenány následující související nežádoucí účinky, které jsou seřazeny podle orgánových systémů a podle klesající četnosti (velmi časté: ≥1/10; časté: ≥1/100 až <1/10; méně časté: ≥1/1 000 až <1/100; vzácné ≥1/10 000 až <1/1 000; velmi vzácné: <1/10 000); není známo: z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Hlášené nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů

Četnost Velmi časté

Časté

Méně časté

Infekce a infestace

Nazofaryngitida Infekce horních cest dýchacích

Poruchy imunitního systému

Urtikárie

Poruchy metabolismu a výživy

Vzácné

Není známo

Hypogly kemie

Poruchy nervového systému

Závratě

Bolest hlavy Dysgeuzie

Gastrointestinální poruchy

Nauzea Průjem Zvracení

Dyspepsie Bolest břicha

Poruchy jater a žlučových cest

Cholelitiáza Cholecystitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Opožděné vyprazdňování žaludku

Kožní amyloidóza Lipodystrofie Reakce v místě injekce

Únava

Popis vybraných nežádoucích účinků Hypoglykemie Následující tabulka popisuje četnost zdokumentované symptomatické hypoglykemie (≤ 3,9 mmol/l) a těžké hypoglykemie pro přípravek Suliqua a pro srovnávací přípravek***.

Tabulka 2: Zdokumentované symptomatické nebo těžké hypoglykemické nežádoucí účinky Pacienti dosud neléčení inzulinem

Suliqua Inzulin-glargin n

Převod z bazálního inzulinu

Lixisenatid

Suliqua

Inzulinglargin

Převod z agonisty receptoru pro GLP1*** Suliqua

Agonista receptoru pro GLP1***

Pacienti s příhodou, n (%)

120 (25,6 %)

110 (23,6 %)

15 (6,4 %)

146 (40,0 %)

155 (42,5 %)

71 (27,8 %)

6 (2,3 %)

Počet příhod na pacientorok, n

1,44

1,22

0,34

3,03

4,22

1,54

0,08

Zdokumentovaná symptomatická hypoglykemie*

Těžká hypoglykemie** Počet příhod na <0,01 < 0,01 0 0,02 < 0,01 pacientorok, n * Zdokumentovaná symptomatická hypoglykemie byla příhoda, při které byly typické příznaky hypoglykemie doloženy naměřenou koncentrací glukosy v plazmě ≤ 3.9 mmol/l. ** Těžká symptomatická hypoglykemie byla příhoda vyžadující pomoc jiné osoby s aktivním podáním sacharidů, glukagonu nebo jiným resuscitačním opatřením. *** Liraglutid, exenatid BID (dvakrát denně) nebo s prodlouženým uvolňováním, dulaglutid nebo albiglutid. Gastrointestinální poruchy Gastrointestinální nežádoucí účinky (nauzea, zvracení a průjem) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčebného období. Četnost výskytu nauzey, průjmu a zvracení u pacientů léčených přípravkem Suliqua byla 8,4 % resp. 2,2 % resp. 2,2 %. Gastrointestinální nežádoucí účinky byly většinou mírné a přechodné povahy. Poruchy imunitního systému Alergické reakce (kopřivka) potenciálně související s přípravkem Suliqua byly hlášeny u 0,3 % pacientů. Po uvedení inzulin-glarginu a lixisenatidu na trh byly hlášeny případy generalizované alergické reakce, včetně anafylaktické reakce a angioedému. Imunogenita Podávání přípravku Suliqua může způsobit tvorbu protilátek proti inzulin-glarginu a/nebo lixisenatidu. Incidence tvorby protilátek proti inzulin-glarginu činila 21% resp. 26,2 %. Přibližně u 93 % pacientů vykazovaly protilátky proti inzulin-glarginu zkříženou reaktivitu na lidský inzulin. Incidence tvorby protilátek proti lixisenatidu činila přibližně 43 %. Stav protilátek proti inzulin-glarginu ani stav protilátek proti lixisenatidu neměl klinicky významný vliv na bezpečnost a účinnost. Poruchy kůže a podkožní tkáně V místě vpichu inzulinů se může vyskytnout lipodystrofie a kožní amyloidóza vedoucí ke zpoždění lokální absorpce inzulinu. Pravidelné střídání místa vpichu v oblasti podání může pomoci tyto reakce omezit nebo jim předejít (viz bod 4.4).

Reakce v místě injekce U některých pacientů (1,7 %) užívajících léčivé přípravky s obsahem inzulinu, včetně přípravku Suliqua, se vyskytl erytém, lokální edém a svědění v místě injekce. Tepová frekvence Při léčbě pomocí agonisty receptoru pro GLP-1 bylo hlášeno zvýšení tepové frekvence a přechodný vzestup byl pozorován také v některých studiích s lixisenatidem. Zvýšení průměrné tepové frekvence nebylo pozorováno v žádné ze studií fáze 3 hodnotících přípravek Suliqua. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Podání většího než předepsaného množství přípravku Suliqua může vést ke vzniku hypoglykemie a gastrointestinálních nežádoucích účinků. Epizody mírné hypoglykemie lze obvykle zvládnou perorálním podáním sacharidů. Může být zapotřebí úprava dávky léčivého přípravku, dietního režimu nebo fyzické aktivity. Závažnější epizody hypoglykemie s kómatem, křečemi nebo neurologickou poruchou lze léčit podáním glukagonu nebo intravenózním podáním koncentrované glukosy. Může být zapotřebí i dlouhodobé podávání sacharidů a sledování stavu, protože hypoglykemie se může opakovat po zjevném klinickém zlepšení. V případě gastrointestinálních nežádoucích účinků je třeba zahájit vhodnou podpůrnou léčbu podle klinických příznaků a symptomů pacienta. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzuliny a analoga dlouze působící, k injekční aplikaci. ATC kód: A10AE54. Mechanizmus účinku Přípravek Suliqua spojuje dvě léčivé látky s komplementárními mechanizmy účinku určených ke zlepšení glykemické kontroly: inzulin-glargin, tj. bazální inzulinový analog (zacílený především na lačnou glykemii) a lixisenatid, tj. receptorový agonista pro GLP-1 (zacílený především na postprandiální glykemii). Inzulin-glargin Primárním účinkem inzulinu, včetně inzulin-glarginu, je regulace metabolismu glukosy. Inzulin a jeho analoga snižují hladinu glukosy v krvi stimulací periferního vychytávání glukosy, zejména prostřednictvím kosterního svalstva a tuku, a inhibicí produkce glukosy v játrech. Inzulin inhibuje lipolýzu v adipocytech, inhibuje proteolýzu a zvyšuje syntézu bílkovin. Lixisenatid Lixisenatid je agonista receptoru pro GLP-1. Receptor pro GLP-1 je cílovou strukturou pro nativní GLP-1 – endogenní inkretinový hormon, který potencuje na glukose závislou sekreci inzulinu z beta buněk a potlačuje tvorbu glukagonu v alfa-buňkách pankreatu.

Lixisenatid stimuluje sekreci inzulinu při zvýšené hladině glukosy v krvi, ale nikoli při normoglykemii, což snižuje riziko hypoglykemie. Souběžně je potlačována i sekrece glukagonu. V případě hypoglykemie zůstává zachován záchranný mechanizmus sekrece glukagonu. Preprandiální injekce lixisenatidu dále zpomaluje vyprazdňování žaludku a tím snižuje rychlost absorpce glukosy z potravy a jejího průniku do krevního oběhu. Farmakodynamické účinky Suliqua Kombinace inzulin-glarginu a lixisenatidu nemá žádný vliv na farmakodynamiku inzulin-glarginu. Dopad kombinace inzulin-glarginu a lixisenatidu na farmakodynamiku lixisenatidu nebyl studován ve studiích fáze 1. V souladu s relativně konstantním koncentračním profilem (závislosti koncentrace na čase) inzulinglarginu po dobu 24 hodin bez výrazného maxima při samostatném podání byl při podání kombinace inzulin-glargin plus lixisenatid pozorován podobný profil rychlosti utilizace glukosy v závislosti na čase, bez výrazného maxima. Časový průběh účinku inzulinu, včetně přípravku Suliqua, se může lišit interindividuálně i intraindividuálně. Inzulin-glargin V klinických studiích s inzulin-glarginem (100 jednotek/ml) je hypoglykemizující účinek intravenózního inzulin-glarginu na molární bázi (tj. při podávání ve stejných dávkách) přibližně stejný jako u humánního inzulinu. Lixisenatid Ve 28denní placebem kontrolované studii u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu mělo podání 5 až 20 μg lixisenatidu za následek statisticky významné snížení postprandiální glykemie po snídani, obědě i večeři. Vyprazdňování žaludku Po standardizovaném testu se značeným jídlem ve výše uvedené studii bylo potvrzeno, že lixisenatid zpomaluje vyprazdňování žaludku, a tím snižuje rychlost postprandiální absorpce glukosy. Zpomalující účinek vyprazdňování žaludku se podařilo udržet i na konci studie. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost přípravku Suliqua z hlediska účinku na glykemickou kontrolu byla hodnocena ve třech randomizovaných klinických studiích u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu:

• Přídatná léčba k metforminu [u pacientů dosud neléčených inzulinem]
• Převod z bazálního inzulinu
• Převod z agonisty receptoru pro GLP-1 V každé z aktivně kontrolovaných klinických studií vedla léčba přípravkem Suliqua ke klinicky a statisticky významnému zlepšení hemoglobinu A1c (HbA1c). Dosažení nižší hladiny HbA1c a výraznějšího snížení HbA1c při použití kombinované léčby ve srovnání se samotným inzulin-glarginem nevedlo ke zvýšení četnosti hypoglykemie (viz bod 4.8). V klinické studii hodnotící přídatnou léčbu k metforminu byla léčba zahájena počáteční dávkou 10 dávkovacích jednotek (10 jednotek inzulin-glarginu a 5 μg lixisenatidu). V klinické studii s převodem z bazálního inzulinu byla počáteční dávka 20 dávkovacích jednotek (20 jednotek inzulinglarginu a 10 μg lixisenatidu) nebo 30 dávkovacích jednotek (30 jednotek inzulin-glarginu a 10 μg lixisenatidu), viz bod 4.2, v závislosti na použití předchozí dávky inzulinu. V obou studiích byla dávka titrována jednou týdně, na základě plazmatické glykemie nalačno změřené pacientem. Přídatná léčba k metforminu [u pacientů dosud neléčených inzulinem]

Klinická studie u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu nedostatečně kompenzovaných léčbou perorálními antidiabetiky (PAD) Do otevřené, 30týdenní, aktivně kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku Suliqua ve srovnání s jednotlivými složkami inzulin-glarginem (100 jednotek/ml) a lixisenatidem (20 μg) bylo randomizováno celkem 1170 pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu. Pacienti s onemocněním diabetes mellitus 2. typu, léčení samotným metforminem nebo metforminem a druhým PAD, tj. derivátem sulfonylurey nebo glinidem nebo inhibitorem SGLT-2 nebo inhibitorem dipeptidyl peptidázy-4 (DPP 4), kteří nedosáhli adekvátní kompenzace při použití této léčby (rozmezí HbA1c 7,5 % až 10 % u pacientů dříve léčených samotným metforminem a 7 % až 9 % u pacientů dříve léčených metforminem a druhým perorálním antidiabetikem) byli zařazeni do zaváděcí (run-in) periody na dobu 4 týdnů. Během této zaváděcí (run-in) fáze byla optimalizována léčba metforminem a byla vysazena léčba případným druhým PAD. Pacienti, kteří měli na konci této zaváděcí (run-in) periody i nadále nedostatečnou glykemickou kontrolu, (HbA1c v rozmezí 7 % až 10 %) byli náhodně přiřazeni buď k léčbě přípravkem Suliqua, inzulin-glarginem nebo lixisenatidem. Do studie bylo randomizováno 1170 z celkového počtu 1479 pacientů, kteří zahájili zaváděcí (run-in) fázi. Hlavním důvodem pro nevstoupení do randomizované fáze byla hodnota FPG > 13,9 mmol/l a hodnota HbA1c < 7% nebo > 10 % na konci zaváděcí (run-in) fáze. Populace randomizovaných pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu vykazovala následující charakteristiky: průměrný věk 58,4 let, přičemž většina pacientů (57,1 %) byla ve věkovém rozmezí 50 až 64 let, a 50,6 % pacientů byli muži. Průměrná hodnota BMI při vstupu do studie činila 31,7 kg/m2, a 63,4 % pacientů mělo hodnotu BMI ≥ 30 kg/m2. Průměrná doba trvání diabetu byla přibližně 9 roků. Metformin byl povinným základním léčivem a 58 % pacientů užívalo při screeningu druhé PAD a 54 % pacientů užívalo derivát sulfonylurey. Přípravek Suliqua vedl ke statisticky významnému zlepšení HbA1c v 30. týdnu (hodnota p < 0,0001) ve srovnání s jeho jednotlivými složkami. V předem specifikované analýze tohoto primárního cílového parametru byly pozorované rozdíly konzistentní s ohledem na výchozí hodnotu HbA1c (< 8 %, nebo ≥ 8 %) nebo výchozí použití PAD (metformin samostatně nebo metformin a druhý PAD). Pro ostatní cílové parametry studie viz tabulka a obrázek níže. Tabulka 3: Výsledky po 30 týdnech - Klinická studie hodnotící přídatnou léčbu k metforminu (populace mITT) Počet subjektů (mITT) HbA1c (%) Výchozí (průměr; po zaváděcí fázi) Konec studie (průměr) LS změna proti výchozímu stavu (průměr) Rozdíl vs. Inzulin-glargin [95% interval spolehlivosti] (hodnota p) Rozdíl vs. lixisenatid [95% interval spolehlivosti] (hodnota p) Počet pacientů (%), kteří dosáhli hodnoty HbA1c < 7 % v týdnu 30* Plazmatická glykemie nalačno (mmol/l) Výchozí (průměr) Konec studie (průměr) LS změna proti výchozímu stavu (průměr)

Suliqua 468

Inzulin-glargin 466

Lixisenatid 233

8,1 6,5

8,1 6,8

8,1 7,3

-1,6

-1,3

-0,9

-0,3 [-0,4, -0,2] (<0,0001)

-0,8 [-0,9, -0,7] (<0,0001)

345 (74%)

277 (59%)

77 (33%)

9,88 6,32

9,75 6,53

9,79 8,27

-3,46

-3,27

-1,50

LS rozdíl oproti inzulin-glarginu (průměr) -0,19 [95% interval spolehlivosti] [-0,420 až 0,038] (hodnota p) (0,1017) LS rozdíl oproti lixisenatidu (průměr) [95% interval spolehlivosti] (hodnota p) 2h PPG (mmol/l)* Výchozí (průměr) 15,19 14,61 Konec studie (průměr) 9,15 11,35 LS změna proti výchozímu stavu -5,68 -3,31 LS rozdíl oproti inzulin-glarginu (průměr) -2,38 [95% interval spolehlivosti] (-2,79 až -1,96) LS rozdíl oproti lixisenatidu (průměr) [95% interval spolehlivosti] Průměrná tělesná hmotnost (kg) Výchozí (průměr) 89,4 89,8 LS změna proti výchozímu stavu -0,3 1,1 (průměr) Porovnání s inzulin-glarginem -1,4 [95% interval spolehlivosti] [-1,9 až -0,9] (hodnota p) (<0,0001) Porovnání s lixisenatidem [95% interval spolehlivosti]* Počet (%) pacientů, kteří v týdnu 30 dosáhli hodnoty HbA1c < 7 % bez 202 (43,2%) 117 (25,1%) přírůstku tělesné hmotnosti Poměrný rozdíl ve srovnání s inzulin18,1 glarginem [12,2 až 24,0] [95% interval spolehlivosti] (<0,0001) (hodnota p) Poměrný rozdíl ve srovnání s lixisenatidem [95% interval spolehlivosti]* Denní dávka inzulin-glarginu LS dávka inzulinu v týdnu 30 (průměr) 39,8 40,5 *Není součástí předem specifikovaného step-down testovacího postupu **Hodnota PPG 2 h po jídle minus hodnota glykemie před jídlem

-1,96 [-2,246 až -1,682] (<0,0001) 14,72 9,99 -4,58 -1,10 (-1,63 až -0,57) 90,8 -2,3

2,01 [1,4 až 2,6] 65 (27,9%)

15,2 [8,1 až 22,4] NA

Obrázek 1: Průměr HbA1c (%) při návštěvě během 30týdenní randomizované léčebné periody populace mITT

U pacientů ve skupině užívající přípravek Suliqua byl pozorován statisticky významně větší pokles průměrného 7bodového profilu plazmatické glykemie získaného selfmonitoringem (SMPG) v 30. týdnu oproti výchozímu stavu (-3,35 mmol/l) než u pacientů ve skupině užívající inzulin-glargin (-2,66 mmol/l, rozdíl 0,69 mmol/l) a u pacientů ve skupině užívající lixisenatid (-1,95 mmol/l, rozdíl -1,40 mmol/l) (p <0,0001 pro obě srovnání). Ve skupině užívající přípravek Suliqua byly 30týdenní průměrné hodnoty plazmatické glykemie ve všech časových bodech nižší než ve skupině používající inzulin-glargin a ve skupině používající lixisenatid, a to s jedinou výjimkou hodnoty před snídaní, která byla podobná mezi skupinou používající přípravek Suliqua a skupinou používající inzulinglargin. Převod z bazálního inzulinu Klinická studie u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu nedostatečně kompenzovaných bazálním inzulinem Celkem 736 pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se zúčastnilo randomizované multicentrické 30týdenní, aktivně kontrolované, otevřené studie se 2 léčebnými rameny a s paralelními skupinami, hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku Suliqua ve srovnání s inzulin-glarginem (100 jednotek/ml). Pacienti ve screeningu měli onemocnění diabetes mellitus 2. typu, byli léčeni bazálním inzulinem po dobu alespoň 6 měsíců, používali stabilní denní dávku 15 až 40 jednotek. U bazálního inzulinu samotného nebo v kombinaci s 1 nebo 2 perorálními antidiabetiky (metformin nebo derivát sulfonylurey nebo glinid nebo inhibitor SGLT-2 nebo inhibitor DPP-4), měli hodnotu HbA1c v rozmezí 7,5 % až 10 % (průměrná hodnota HbA1c při screeningu 8,5%) a hodnotu FPG menší než nebo rovnou 10,0 mmol/l nebo 11,1 mmol/l v závislosti na předchozí antidiabetické léčbě. Po screeningu byli způsobilí pacienti (n = 1018) zařazeni do 6týdenní zaváděcí (run-in) fáze, kde buď zůstali na inzulin-glarginu nebo byli na inzulin-glargin převedeni, pokud používali jiný bazální inzulin, a jejich dávka inzulinu byla titrována/stabilizována při pokračující léčbě metforminem (pokud pacienti dříve metformin užívali). Všechna ostatní perorální antidiabetika (PAD) byla vysazena. Na konci zaváděcí periody byli pacienti s hodnotou HbA1c 7 až 10 %, FPG < 7,77 mmol/l a denní dávkou inzulin-glarginu 20 až 50 jednotek randomizováni buď k používání přípravku Suliqua (n = 367) nebo inzulin-glarginu (n = 369). 16

Tato populace s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se vyznačovala následujícími charakteristikami: Průměrný věk byl 60,0 let s většinou (56,3 %) pacientů ve věku 50 až 64 let, a 53,3 % byly ženy. Průměrná výchozí hodnota BMI byla 31,1 kg/m2, 57,3 % pacientů mělo hodnotu BMI ≥ 30 kg/m2. Průměrná doba trvání diabetu byla přibližně 12 roků a průměrná doba trvání předchozí léčby bazálním inzulinem byla přibližně tři roky. Při screeningu užívalo 64,4 % pacientů inzulin-glargin jako bazální inzulin a 95 % pacientů užívalo současně alespoň 1 PAD. Přípravek Suliqua vykázal v 30. týdnu statisticky významné zlepšení hodnoty HbA1c (hodnota p < 0,0001) ve srovnání s inzulin-glarginem. Ostatní cílové parametry ve studii viz tabulka a obrázek níže. Tabulka 4: Výsledky po 30 týdnech - Studie hodnotící pacienty s onemocněním diabetes mellitus 2. typu, kteří nejsou kompenzováni při léčbě bazálním inzulinem, populace mITT Suliqua 366

Počet subjektů (mITT) HbA1c (%)

Inzulin-glargin 365

Výchozí (průměr; po zaváděcí fázi) 8,1 8,1 Konec léčby (průměr) 6,9 7,5 LS změna proti výchozímu stavu (průměr) -1,1 -0,6 Rozdíl vs. inzulin-glargin -0,5 [95% interval spolehlivosti] [-0,6, -0,4] (hodnota p) (<0,0001) Pacienti [n (%)] kteří dosáhli HbA1c < 7% v týdnu 201 (54,9%) 108 (29,6%) 30* Plazmatická glykemie nalačno (mmol/l) Výchozí (průměr) 7,33 7,32 Konec studie (průměr) 6,78 6,69 LS změna proti výchozímu stavu (průměr) -0,35 -0,46 Rozdíl oproti inzulin-glarginu 0,11 [95% interval spolehlivosti] (-0,21 až 0,43) 2h PPG (mmol/l)* Výchozí (průměr) 14,85 14,97 Konec studie (průměr) 9,91 13,41 LS změna proti výchozímu stavu (průměr) -4,72 -1,39 LS rozdíl oproti inzulin-glarginu (průměr) -3,33 [95% interval spolehlivosti] (-3,89 až -2,77) Průměrná tělesná hmotnost (kg) Výchozí (průměr) 87,8 87,1 LS změna proti výchozímu stavu (průměr) -0,7 0,7 Porovnání s inzulin-glarginem -1,4 [95% interval spolehlivosti] [-1,8 až -0,9] (hodnota p) (<0,0001) Počet (%) pacientů, kteří v 30. týdnu dosáhli 125 49 hodnoty HbA1c < 7 % bez přírůstku tělesné (34,2%) (13,4%) hmotnosti Poměrný rozdíl ve srovnání s inzulin-glarginem 20,8 [95% interval spolehlivosti] [15,0 až 26,7] (hodnota p) (<0,0001) Denní dávka inzulin-glarginu Výchozí hodnota (průměr) 35,0 35,2 Endpoint (průměr) 46,7 46,7 LS změna dávky inzulinu v týdnu 30 (průměr) 10,6 10,9 *Není součástí předem specifikovaného step-down testovacího postupu 17

**Hodnota PPG 2 h po jídle minus hodnota glykemie před jídlem Obrázek 2: Průměr HbA1c (%) při návštěvě během 30týdenní randomizované léčebné periody populace mITT

Přechod z agonisty receptoru pro GLP-1 Klinická studie u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaným agonistou receptoru pro GLP-1 Ve 26týdenní randomizované otevřené studii byla studována účinnost a bezpečnost přípravku Suliqua ve srovnání s nezměněnou léčbou pomocí agonisty receptoru pro GLP-1 před studií. Studie zahrnovala 514 pacientů s nedostatečně kompenzovaným diabetem mellitem 2. typu (hodnota HbA1c v rozmezí 7 % až 9 %, včetně obou hodnot) léčených minimálně 4 měsíce liraglutidem nebo exenatidem nebo minimálně 6 měsíců dulaglutidem, albiglutidem nebo exenatidem s prodlouženým uvolňováním, v maximální tolerované dávce a samotným metforminem nebo v kombinaci s pioglitazonem, inhibitorem SGLT-2 nebo s oběma. Vhodní pacienti byli randomizováni buď do skupiny užívající přípravek Suliqua a nebo do skupiny pokračující v předchozím užívání agonisty receptoru pro GLP-1. V obou skupinách pokračovali i ve své předchozí perorální antidiabetické léčbě. 59,7 % subjektů užívalo při screeningu agonistu receptoru pro GLP-1 jednou nebo dvakrát denně a 40,3 % subjektů jednou týdně. Při screeningu 6,6 % subjektů užívalo pioglitazon a 10,1 % inhibitor SGLT-2 v kombinaci s metforminem. Studovaná populace měla následující charakteristiky: průměrný věk byl 59,6 roků, 52,5 % subjektů byli muži. Průměrná doba trvání diabetu byla 11 let, průměrná doba trvání předchozí léčby pomocí agonisty receptoru pro GLP-1 byla 1,9 roku, průměrný BMI byl přibližně 32,9 kg/m2, průměrný eGFR byl 87,3 ml/min/1,73 m2 a 90,7 % pacientů mělo eGFR ≥60 ml/min. Ve 26. týdnu vykázal přípravek Suliqua statisticky významné zlepšení u HbA1c (p <0,0001). Předem specifikovaná analýza podle subtypu agonisty receptoru pro GLP-1 (dávkování jednou/dvakrát denně nebo týdně) použitého při screeningu ukázala, že změna HbA1c ve 26. týdnu byla pro každou podskupinu stejná a konzistentní s primární analýzou pro celkovou populaci. Průměrná denní dávka přípravku Suliqua ve 26. týdnu byla 43,5 dávkovacích jednotek. Pro další cílové parametry ve studii viz tabulka a obrázek níže.

Tabulka 5 : Výsledky ve 26. týdnu –Studie diabetu 2. typu nedostatečně kontrolovaného agonistou receptoru pro GLP-1, populace mITT Suliqua Počet subjektů (mITT) HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr; po zaváděcí fázi) Konec léčby (průměr)

Agonista receptoru pro GLP-1* 253

7,8 6,7

7,8 7,4

LS změna proti výchozímu stavu (průměr)

-1,0

-0,4

Rozdíl vs. agonista receptoru pro GLP-1 -0,6 [95% interval spolehlivosti] [-0,8, -0,5] (hodnota p) (<0,0001) Pacienti [n (%)] kteří dosáhli HbA1c <7 % v 156 (61,9 %) 65 (25,7 %) týdnu 26 Proporční rozdíl (95 % interval spolehlivosti) vs. 36,1 % (28,1 % až 44 %) antagonista receptoru pro GLP-1 (hodnota p) <0,0001 Plazmatická glykemie nalačno (mmol/l) Výchozí (průměr) 9,06 9,45 Konec studie (průměr) 6,86 8,66 LS změna proti výchozímu stavu (průměr) -2,28 -0,60 Rozdíl oproti agonistovi receptoru pro GLP-1 -1,67 [95% interval spolehlivosti] (-2,00 až -1,34) (hodnota p) (<0,0001) 2 h PPG (mmol/l)** Výchozí hodnota (průměr) 13,60 13,78 Konec studie (průměr) 9,68 12,59 LS změna proti výchozímu stavu (průměr) -4,0 -1,11 LS rozdíl oproti agonistovi receptoru pro GLP-2,9 1(průměr) (-3,42 až -2,28) [95% interval spolehlivosti] (<0,0001) (hodnota p) Průměrná tělesná hmotností (kg) Výchozí hodnota (průměr) 93,01 95,49 LS změna proti výchozímu stavu (průměr) 1,89 -1,14 Porovnání oproti agonistovi receptoru pro GLP-1 -3,03 [95% interval spolehlivosti] (2,417 až 3,643) (hodnota p) (<0,0001) * Liraglutid, exenatid BID (dvakrát denně) nebo s prodlouženým uvolňováním, dulaglutid nebo albiglutid **Hodnota PPG 2 h po jídle minus hodnota glykemie před jídlem

Obrázek 3: Průměr HbA1c (%) při návštěvě během 26týdenní randomizované léčebné periody– populace mITT

Současné užívání přípravku Suliqua s inhibitory SGLT-2 (SGLT2i) Současné užívání přípravku Suliqua s SGLT2i je podpořeno podskupinovou analýzou (119 pacientů užívajících inzulin-glargin/lixisenatid ve fixní kombinaci (FRC), kteří zároveň užívali SGLT2i) ve 3 randomizovaných klinických studiích fáze 3. Jedna studie provedená v Evropě a Severní Americe zahrnovala údaje od 26 pacientů (10,1 %), kteří současně užívali FRC inzulin-glargin/lixisenatid, metformin a SGLT2i. Další dvě studie fáze 3 ze specializovaného Japonského klinického vývojového programu provedené u pacientů, kteří nedosahovali dostatečné kontroly glykemie při užívání OADs poskytly data od 59 pacientů (22,7 %), resp. 34 pacientů (21,1 %), kteří současně užívali SGLT2i a FRC inzulin-glargin/lixisenatid. Údaje z těchto 3 studií ukazují, že zahájení léčby přípravkem Suliqua u pacientů nedostatečně kompenzovaných léčbou, včetně SGLT2i vede ke zlepšení změny HbA1c oproti komparátorům. (inzulin-glargin, lixisenatid, liraglutid, exenatid BID nebo s prodlouženým uvolňováním, dulaglutid nebo albiglutid). U uživatelů SGLT2i ve srovnání s těmi, kteří je neužívali nebylo ani zvýšené riziko hypoglykemie ani žádné relevantní rozdíly v celkovém bezpečnostním profilu. Kardiovaskulární studie Kardiovaskulární bezpečnost inzulin-glarginu a lixisenatidu byla stanovena v klinických studiích ORIGIN resp. ELIXA. S přípravkem Suliqua dosud nebyla provedena žádná specifická kardiovaskulární studie. Inzulin-glargin Studie Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention (zkráceně studie ORIGIN) byla randomizovaná otevřená zahrnující 12537 pacientů, ve které byl hodnocen inzulin-glargin 100 jednotek ve srovnání se standardní péčí z hlediska doby do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE). MACE byla definována jako složený ukazatel zahrnující kardiovaskulární (KV) úmrtí, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkovou příhodu. Medián doby následného sledování ve studii činil 6,2 let. Výskyt MACE byl v rámci studie ORIGIN podobný mezi skupinou užívající inzulin-glargin 100 jednotek a skupinou se standardní péčí [poměr rizika (95% CI) pro MACE; 1,02 (0,94, 1,11)]. 20

Lixisenatid Studie ELIXA byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, mezinárodní studie, která hodnotila KV výsledky v průběhu léčby lixisenatidem u pacientů (n = 6 068) s onemocněním diabetes mellitus 2. typu po nedávném akutního koronárním syndromu. Primárním sledovaným parametrem účinnosti byl složený ukazatel zahrnující čas do prvního výskytu některé z následujících událostí: KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Medián doby následného sledování ve studii činil 25,8 měsíců ve skupině užívající lixisenatid a 25,7 měsíců ve skupině s placebem. Incidence primárního cílového parametru ve skupině léčené lixisenatidem (13,4 %) byla podobná jako ve skupině užívající placebo (13,2 %): poměr rizika (HR) pro lixisenatid ve srovnání s placebem činil 1,017, s příslušným dvoustranným 95% intervalem spolehlivosti (CI) 0,886 až 1,168 Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Suliqua u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu onemocnění diabetes mellitus 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Poměr mezi inzulin-glarginem a lixisenatidem v přípravku Suliqua nemá významný vliv na FK inzulin-glarginu a lixisenatidu. Po subkutánním podání kombinace inzulin-glarginu plus lixisenatidu pacientům s onemocněním diabetes mellitus 1. typu nevykazoval inzulin-glargin výraznější vrchol. Expozice inzulin-glarginu po podání kombinace inzulin-glargin plus lixisenatid činila 86 až 88 % ve srovnání s aplikací samostatných souběžných injekcí inzulin-glarginu a lixisenatidu. Tento rozdíl není považován za klinicky relevantní. Po subkutánním podání kombinace inzulin-glargin plus lixisenatid pacientům s onemocněním diabetes mellitus 1. typu se medián hodnoty tmax lixisenatidu pohyboval v rozmezí od 2,5 do 3,0 hodin. Hodnota AUC byla srovnatelná, zatímco u hodnoty Cmax lixisenatidu došlo k mírnému poklesu o 2234 % ve srovnání se samostatným souběžným podáním inzulin-glarginu a lixisenatidu, a tento pokles pravděpodobné není klinicky významný. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v rychlosti absorpce při subkutánním podání lixisenatidu formou monoterapie do břišní stěny, deltového svalu nebo stehna. Distribuce Zdánlivý distribuční objem inzulin-glarginu po subkutánním podání kombinace inzulin-glargin plus lixisenatid (Vss/F) činí přibližně 1700 litrů. Lixisenatid má nízkou míru (55 %) vazby na lidské proteiny. Zdánlivý distribuční objem lixisenatidu po subkutánním podání kombinace inzulin-glargin plus lixisenatid (Vz/F) činí přibližně 100 litrů. Biotransformace Metabolické studie u pacientů s onemocněním diabetes mellitus, kterým byl podáván samotný inzulin glargin, ukazují, že inzulin-glargin je rychle metabolizován na karboxylovém konci řetězce B za vzniku dvou aktivních metabolitů, M1 (21A-Gly-inzulin) a M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-inzulin). Převládajícím cirkulujícím metabolitem v plazmě je M1. Zjištěné farmakokinetické a

farmakodynamické údaje svědčí o tom, že účinek subkutánní injekce inzulin-glarginu je založen zejména na expozici M1. Lixisenatid je jako peptid vylučován glomerulární filtrací, s následnou tubulární reabsorpcí a metabolickou degradací, vedoucí ke vzniku menších peptidů a aminokyselin, které znovu vstupují do metabolismu bílkovin. Eliminace Po jednorázovém subkutánním podání kombinace inzulin-glargin plus lixisenatid činila průměrná zdánlivá clearance (CL/F) inzulin-glarginu přibližně 120 l/h. Po opakovaném subkutánním podání lixisenatidu u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu činí průměrný terminální poločas přibližně 3 hodiny a průměrná zdánlivá clearance (CL/F) asi 35 l/h. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U subjektů s lehkou (clearance kreatininu vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce 60-90 ml/min), středně těžkou (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 30 ml/min) se hodnota AUC lixisenatidu zvýšila o 46 % resp. 51 % resp. 87 %. Inzulin-glargin nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Nicméně u pacientů s poruchou funkce ledvin může být potřeba inzulinu nižší z důvodu sníženého metabolizmu inzulinu. Porucha funkce jater Lixisenatid je primárně eliminován ledvinami, proto dosud nebyla provedena žádná farmakokinetická studie u pacientů s akutní nebo chronickou poruchou funkce jater. Předpokládá se, že jaterní dysfunkce nebude mít vliv na farmakokinetiku lixisenatidu. Inzulin-glargin dosud nebyl studován u pacientů s onemocněním diabetes mellitus a poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater může být potřeba inzulinu nižší z důvodu snížené kapacity pro glukoneogenezi a sníženého metabolizmu inzulinu. Věk, rasa, pohlaví a tělesná hmotnost Inzulin-glargin Vliv věku, rasy a pohlaví na farmakokinetiku inzulin-glarginu dosud nebyl hodnocen. Analýzy podskupin podle věku, rasy a pohlaví v kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů používajících inzulin-glargin (100 jednotek/ml) nezjistily žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti. Lixisenatid Věk nemá žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku lixisenatidu. Ve farmakokinetické studii u starších nediabetiků vedlo podání lixisenatidu v dávce 20 μg ke zvýšení průměrné AUC lixisenatidu o 29 % u starší populace (11 pacientů ve věku 65 až 74 let, 7 pacientů ve věku ≥ 75 let) ve srovnání s 18 subjekty ve věku 18 až 45 let, které pravděpodobně souvisí se sníženou funkcí ledvin u starších věkových skupin. Etnický původ neměl klinicky významný vliv na farmakokinetiku lixisenatidu na základě výsledků farmakokinetických studií u europoidních (bílých), japonských a čínských subjektů. Pohlaví nemá žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku lixisenatidu. Tělesná hmotnost nemá žádný klinicky významný vliv na hodnotu AUC lixisenatidu.

Imunogenita V přítomnosti protilátek proti lixisenatidu dochází k výraznému zvýšení expozice lixisenatidu a variability expozice bez ohledu na úroveň dávky. Pediatrická populace Dosud nebyly provedeny žádné studie přípravku Suliqua u dětí a dospívajících do 18 let věku. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech s kombinací inzulin-glargin plus lixisenatid k posouzení toxicity po opakovaném podání, kancerogeneze, genotoxicity a reprodukční toxicity. Inzulin-glargin Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Lixisenatid Ve dvouletých studiích kancerogenity po subkutánním podání byly pozorovány neletální nádory C-buněk štítné žlázy u potkanů a myší, o nichž se předpokládá, že byly způsobeny negenotoxickým mechanizmem zprostředkovaným receptorem pro GLP-1, k němuž mají hlodavci zvýšenou citlivost. Hyperplazie C-buněk a adenomy byly pozorovány u všech dávek a u potkanů nebylo možné definovat hladinu expozice, při které nedochází k nežádoucím účinkům (NOAEL). U myší tyto účinky nastaly při expozici více než 9,3násobně převyšující terapeutickou dávku u člověka. Karcinom C buněk nebyl u myší pozorován a u potkanů se vyskytl při expozici 900násobně převyšující terapeutickou dávku u člověka. Ve dvouleté subkutánní studii kancerogenity u myší byly zaznamenány 3 případy adenokarcinomu endometria se statisticky významným zvýšením ve skupině se středně vysokými dávkami, které odpovídaly expozici 97násobně převyšující terapeutickou dávku u člověka. Nebyl prokázán žádný účinek související s léčbou. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky s ohledem na samčí a samičí fertilitu u potkanů. U psů léčených lixisenatidem byly pozorovány reverzibilní léze varlat a nadvarlat. U zdravých mužů nebyl pozorován žádný související vliv na spermatogenezi. Ve studiích embryofetálního vývoje byly pozorovány malformace, růstové retardace, poruchy osifikace a kostní nežádoucí účinky u potkanů při všech dávkách lixisenatidu (5násobná expozice v porovnání s terapeutickou expozicí u člověka) a u králíků při vysokých dávkách lixisenatidu (32násobná expozice v porovnání s terapeutickou expozicí u člověka). U obou druhů byla pozorována mírná mateřská toxicita zahrnující snížený příjem potravy a úbytek tělesné hmotnosti. U samců potkanů vystavených vysokým dávkám lixisenatidu v pozdní fázi těhotenství a při kojení byl zjištěn zhoršený novorozenecký růst s mírně zvýšenou úmrtností mláďat. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Glycerol 85% Methionin Metakresol Chlorid zinečnatý Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH) 23

Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Před prvním použitím 3 roky. Po prvním použití 28 dní. Po prvním použití: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem. Chraňte před mrazem. Uchovávejte bez nasazené jehly. Uchovávejte pero mimo přímé zdroje tepla a světla. Po každé injekci je nutno uzavřít pero víčkem, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem, nepokládejte do blízkosti mrazicího oddílu uvnitř chladničky nebo do blízkosti mrazicí vložky. Uchovávejte předplněné pero ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání léčivého přípravku po prvním použití jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložka z bezbarvého skla třídy I s černým pístem (brombutylová pryž) a odtrhovacím víčkem (hliník) s vloženými laminovanými těsnícími disky (z brombutylové pryže na straně směrem k léčivému přípravku a polyizoprenu na vnější straně) obsahující 3 ml roztoku. Zásobní vložka je vložena do injekčního pera k jednorázovému použití. Balení po 3, 5 a 10 předplněných perech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před prvním použitím je třeba vyjmout pero z chladničky a ponechat po dobu 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě (do 25 °C). Před použitím je třeba zkontrolovat zásobní vložku. Zásobní vložku lze použít pouze tehdy, pokud je roztok čirý, bezbarvý, bez viditelných pevných částic, a pokud má konzistenci podobnou vodě. Přípravek Suliqua se nesmí ředit ani míchat s jinými inzuliny. Mísení nebo ředění může změnit časový profil účinku a může vést k vysrážení. Před každým použitím je třeba použít novou jehlu. Jehly se nesmí používat opakovaně. Pacient musí po každé injekci jehlu zlikvidovat. Jehly nejsou součást balení. V případě ucpání jehly musí pacient postupovat podle pokynů uvedených v části „Návod k použití“, která je součástí příbalové informace. 24

Prázdná pera se nesmí znovu použít a musí být náležitým způsobem zlikvidována. Pro zamezení možnému přenosu nemoci je nezbytné, aby každé pero používal pouze jeden pacient. Před každou injekcí je nutno zkontrolovat štítek, aby se předešlo chybám při léčbě a případné záměně mezi přípravkem Suliqua a jinými injekčními antidiabetickými přípravky, včetně 2 různých per přípravku Suliqua (viz bod 4.4). Před použitím přípravku Suliqua si pečlivě přečtěte návod k použití, který je součástí příbalové informace. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1157/001 EU/1/16/1157/002 EU/1/16/1157/003 EU/1/16/1157/004 EU/1/16/1157/005 EU/1/16/1157/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. ledna 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 22. listopadu 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.