Suboxone 8 mg/2 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingvální tablety Suboxone 8 mg/2 mg sublingvální tablety Suboxone 16 mg/4 mg sublingvální tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingvální tablety Jedna sublingvální tableta obsahuje buprenorphinum 2 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 0,5 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Pomocné látky se známým účinkem: Jedna sublingvální tableta obsahuje 42 mg laktózy (jako monohydrát). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. Suboxone 8 mg/2 mg sublingvální tablety Jedna sublingvální tableta obsahuje buprenorphinum 8 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 2 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Pomocné látky se známým účinkem: Jedna sublingvální tableta obsahuje 168 mg laktózy (jako monohydrát). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. Suboxone 16 mg/4 mg sublingvální tablety Jedna sublingvální tableta obsahuje buprenorphinum 16 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 4 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Pomocné látky se známým účinkem: Jedna sublingvální tableta obsahuje 156,64 mg laktózy (jako monohydrát). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Sublingvální tableta Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingvální tablety Bílé hexagonální bikonvexní tablety velikosti 6,5 mm s vyrytým označením „N2“ na jedné straně. Suboxone 8 mg/2 mg sublingvální tablety Bílé hexagonální bikonvexní tablety velikosti 11 mm s vyrytým označením „N8“ na jedné straně. Suboxone 16 mg/4 mg sublingvální tablety Bílé kulaté bikonvexní tablety velikosti 10,5 mm s vyrytým označením „N16“ na jedné straně..

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Substituční léčba závislosti na opioidech v rámci lékařské, sociální a psychologické péče. Účelem složky naloxon je zabránit nesprávnému intravenóznímu použití. Přípravek Suboxone je indikován k léčbě dospělých a dospívajících osob starších 15 let, které souhlasily s léčbou své závislosti. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou fyzické závislosti na opioidech / závislosti na opioidech spojené se změnou chování. 2

Opatření před indukcí Před zahájením léčby má být stanoven typ závislosti na opioidech (tj. dlouhodobě nebo krátkodobě působící opioid), doba od posledního užití opioidu a stupeň závislosti na opioidu. Pro zabránění urychlení syndromu z vysazení má být provedena indukce pouze kombinací buprenorfin/naloxon nebo buprenorfinem, když jsou objektivní a jasné známky syndromu z vysazení zřejmé (jak ukazuje např. skóre značící nízký až střední odvykací stav na schválené stupnici odvykacích stavů Clinical Opioid Withdrawal Scale; COWS). o U pacientů závislých na heroinu nebo krátkodobě působících opioidech má být první dávka kombinace buprenorfin/naloxon užita tehdy, když se objeví známky syndromu z vysazení, ale ne dříve než 6 hodin po posledním užití dávky opioidu. o U pacientů užívajících methadon má být dávka methadonu před zahájením léčby kombinací buprenorfin/naloxon snížena na maximálně 30 mg/den. Při zahájení léčby kombinací buprenorfin/naloxon má být zvážen dlouhý biologický poločas methadonu. První dávka kombinace buprenorfin/naloxon má být užita až když se objeví známky syndromu z vysazení, ale ne dříve než 24 hodin po posledním užití methadonu. Buprenorfin může u pacientů závislých na methadonu uspíšit syndrom z vysazení. Dávkování Zahájení léčby (indukce) Doporučená zahajovací dávka u dospělých a dospívajících osob starších 15 let je 4 mg/1 mg a tuto dávku lze 1. den podávat opakovaně až do maximální denní dávky 12 mg/3 mg, aby se minimalizovaly nežádoucí příznaky z vysazení a pacient v léčbě setrval. Během zahájení léčby se doporučuje každodenní dohled při podávání dávky pro zajištění správného sublingválního umístění dávky a pro sledování odpovědi pacienta na léčbu jako návod pro účinnou titraci dávky podle klinického účinku. Stabilizace dávky a udržovací léčba Po indukci léčby 1. den musí být pacient rychle stabilizován na přiměřené udržovací dávce pomocí titrace, aby se dosáhlo dávky, která zajistí pokračování pacienta v léčbě a potlačí účinky syndromu z vysazení opioidů. Toto dávkování se řídí opětovným posouzením klinického a psychologického stavu pacienta. Maximální jednorázová denní dávka nemá překročit 24 mg buprenorfinu. Během udržovací léčby může být nutné pravidelně restabilizovat pacienta na nové udržovací dávce v reakci na měnící se potřeby pacienta. Dávkování méně často než každodenně Po dosažení uspokojivé stabilizace může být frekvence podávání přípravku Suboxone snížena na dvojnásobek individuálně titrované denní dávky podávaný obden. Například pacient stabilizovaný na denní dávce 8 mg/2 mg může dostávat 16 mg/4 mg obden bez podání dávky v jiných dnech. U některých pacientů může být frekvence podávání přípravku Suboxone po dosažení úspěšné stabilizace snížena na 3krát týdně (například v pondělí, ve středu a v pátek). Pondělní a středeční dávka má být dvakrát tak velká, než je individuálně titrovaná denní dávka a páteční dávka má být třikrát tak velká, než je individuálně titrovaná denní dávka bez podání dávky v jiných dnech. Avšak dávka podaná v jednom dni nesmí překročit 24 mg. Pro pacienty, jejichž stav vyžaduje titrovanou denní dávku > 8 mg buprenorfinu/den nemusí být tento režim vhodný. Ukončení léčby Po dosažení uspokojivé stabilizace, a pokud pacient souhlasí, může být dávka postupně redukována na nižší udržovací dávku; v některých příznivých případech může být léčba přerušena. Dostupnost sublingválních tablet v dávkách 2 mg/0,5 mg a 8 mg/2 mg umožňuje titraci směrem k nižším dávkám. U pacientů s potřebou nižší dávky buprenorfinu může být použita sublingvální tableta obsahující 0,4 mg buprenorfinu. Po ukončení léčby mají být pacienti sledováni vzhledem k potenciálnímu riziku relapsu.

Přechod mezi buprenorfinem a kombinací buprenorfin/naloxon Kombinace buprenorfin/naloxon a buprenorfin mají při sublingválním podání podobné klinické účinky a jsou tedy zaměnitelné; nicméně před přechodem mezi kombinací buprenorfin/naloxon a buprenorfinem mají ošetřující lékař i pacient se změnou souhlasit a pacient má být sledován pro případ, že by bylo nutné dávku znovu upravit. Přechod mezi sublingválními tabletami a filmem (když je to vhodné) Pacienti, kteří přecházejí mezi sublingválními tabletami Suboxone a filmem Suboxone, mají zahajovat léčbu stejnou dávkou jako u dříve podávaného léčivého přípravku. Při přechodu mezi léčivými přípravky však může být nezbytná úprava dávky. Vzhledem k potenciálně vyšší relativní biologické dostupnosti filmu Suboxone ve srovnání se sublingválními tabletami Suboxone mají být pacienti, kteří přecházejí ze sublingválních tablet na film, monitorováni vzhledem k možnosti předávkování. Pacienti přecházející z filmu na sublingvální tablety mají být sledováni s ohledem na možný výskyt syndromu z vysazení nebo jiných známek poddávkování. V klinických studiích neodpovídala farmakokinetika filmu Suboxone konzistentně odpovídajícím silám sublingválních tablet Suboxone, ani kombinacím (viz bod 5.2). Při přechodu mezi filmem Suboxone a sublingválními tabletami Suboxone má být pacient monitorován pro případ, že by bylo třeba dávku znovu upravit. Nedoporučuje se kombinování různých forem přípravku nebo střídání mezi přípravkem ve formě filmu a ve formě sublingválních tablet. Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u starších pacientů ve věku více než 65 let nebyly stanoveny. Není možné doporučit žádné dávkování. Porucha funkce jater Protože farmakokinetika kombinace buprenorfin/naloxon může být u pacientů s poruchou funkce jater změněna, jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater doporučeny nižší zahajovací dávky a pečlivá titrace dávky. Kombinace buprenorfin/naloxon je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2). Porucha funkce ledvin Úprava dávkování kombinace buprenorfin/naloxon není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se doporučuje při určování dávky postupovat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u dětí ve věku do 15 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Lékaři musí pacienty upozornit, že sublingvální podání je jediná účinná a bezpečná cesta podání tohoto léčivého přípravku (viz bod 4.4). Tableta má být vložena pod jazyk, kde se nechá úplně rozpustit. Pacienti nemají polykat nebo konzumovat jídlo nebo nápoje, dokud se tableta úplně nerozpustí. Dávku přípravku Suboxone lze připravit z několika tablet o různé síle, které mohou být užity všechny najednou nebo ve dvou rozdělených dávkách; druhá dávka se užije ihned po rozpuštění první dávky.

Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Závažná respirační insuficience. Těžká porucha funkce jater. Akutní alkoholismus nebo delirium tremens. Souběžné podávání antagonistů opioidů (naltrexon, nalmefen) pro léčbu závislosti na alkoholu nebo opioidech. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nesprávné použití, zneužití a nevhodné použití Buprenorfin může být nesprávně použit nebo zneužit podobným způsobem jako jiné opioidy, legální nebo nelegální. Rizika nesprávného použití a zneužití zahrnují předávkování, šíření virových nebo lokalizovaných a systémových infekcí přenášených krevní cestou, útlum dýchání a poškození jater. Nesprávné použití buprenorfinu jinou osobou než pacientem, kterému je předepsán, představuje další riziko výskytu nových jedinců se závislostí užívajících buprenorfin jako primární zneužívanou drogu. Může se vyskytnout, pokud je lék distribuován pro nelegální použití přímo pacientem, kterému je předepsán nebo pokud není léčivý přípravek zabezpečen proti krádeži. Není-li léčba kombinací buprenorfin/naloxon optimální, může podpořit pacienta v nesprávném používání přípravku, což může vést k předávkování nebo přerušení léčby. Pacient, který je poddávkován kombinací buprenorfin/naloxon, může reagovat na nekontrolované příznaky z vysazení samoléčbou pomocí opioidů, alkoholu nebo dalších sedativ-hypnotik, jako jsou benzodiazepiny. Pro minimalizaci rizika nesprávného a nevhodného použití a zneužití se mají přijmout příslušná opatření při předepisování a výdeji buprenorfinu, jako je nepředepisování více balení najednou v časné fázi léčby, a mají se provádět následné prohlídky pacienta s klinickým monitorováním, které je vhodné pro potřeby pacienta. Kombinace buprenorfinu a naloxonu v přípravku Suboxone je určena pro zabránění nesprávnému použití a zneužití buprenorfinu. Očekává se, že nesprávné intravenózní nebo intranazální použití přípravku Suboxone bude méně pravděpodobné než u samotného buprenorfinu, protože naloxon v tomto léčivém přípravku může vyvolat syndrom z vysazení u jedinců závislých na heroinu, methadonu nebo jiných opioidních agonistech. Poruchy dýchání spojené se spánkem Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání spojené se spánkem včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a hypoxemie spojené se spánkem. Používání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. Je třeba zvážit snížení celkové dávky opioidů u pacientů, u nichž se projevuje CSA. Respirační deprese Bylo hlášeno několik případů úmrtí v důsledku respirační deprese, zejména při podání buprenorfinu v kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5) nebo pokud nebyl buprenorfin užíván podle předpisu. Úmrtí byla také hlášena v souvislosti se souběžným podáváním buprenorfinu a dalších tlumivých látek, jako jsou alkohol nebo jiné opioidy. Pokud je buprenorfin podáván jedincům bez závislosti na opioidech, kteří nejsou tolerantní k účinkům opioidů, může potenciálně dojít k výskytu fatální respirační deprese. Tento přípravek má být používán s opatrností u pacientů s astmatem nebo respirační insuficiencí (např. chronickou obstrukční plicní nemocí, cor pulmonale, sníženou respirační rezervou, hypoxií, hyperkapnií, již existujícím útlumem dýchání nebo kyfoskoliózou (zakřivením páteře vedoucím k potenciální dušnosti)). Kombinace buprenorfin/naloxon může v případě náhodného nebo úmyslného požití způsobit vážnou, potenciálně fatální respirační depresi u dětí a osob bez závislosti. Pacienti musí být upozorněni, aby blistr ukládali na bezpečné místo, nikdy jej neotvírali v předstihu a uchovávali jej mimo dosah dětí

5. a dalších členů domácnosti, a také na to, aby tento přípravek neužívali před dětmi. V případě

náhodného požití nebo podezření na požití je nutné okamžitě kontaktovat lékařskou pohotovost. Tlumivý účinek na CNS Kombinace buprenorfin/naloxon může vyvolat ospalost, zvláště pokud je užívána v kombinaci s alkoholem nebo látkami tlumícími centrální nervový systém (CNS) (jako jsou benzodiazepiny, trankvilizéry, sedativa nebo hypnotika viz body 4.5 a 4.7). Riziko souběžného používání sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné léčivé přípravky Souběžné používání kombinace buprenorfin/naloxon a sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo obdobné léčivé přípravky může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí. Vzhledem k těmto rizikům je souběžné předepisování s těmito sedativy vyhrazeno pro pacienty, u nichž není možná alternativní léčba. Pokud dojde k rozhodnutí předepsat kombinaci buprenorfin/naloxon souběžně se sedativy, má být použita nejnižší účinná dávka sedativ a délka léčby má být co nejkratší. Pacienti mají být pečlivě sledováni ohledně známek a příznaků respirační deprese a sedace. V tomto ohledu se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto příznacích věděli (viz bod 4.5). Serotoninový syndrom Souběžné podávání přípravku Suboxone a dalších serotonergních látek, např. inhibitorů MAO, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklických antidepresiv, může vést k serotoninovému syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.5). Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními látkami klinicky opodstatněná, doporučuje se pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a zvýšení dávky. Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální symptomy. V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti symptomů zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby. Závislost Buprenorfin je částečný agonista µ (mí)-opiátového receptoru a jeho chronické podávání vyvolává závislost opioidního typu. Studie na zvířatech a rovněž zkušenosti z klinické praxe prokázaly, že buprenorfin může vyvolat závislost, ale na nižší úrovni než plný agonista např. morfin. Náhlé vysazení léčby se nedoporučuje, protože může vést k syndromu z vysazení, který může mít opožděný nástup. Hepatitida a poruchy jaterních funkcí V klinických studiích i v hlášeních o nežádoucích účincích po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy akutního poškození jater u osob závislých na opioidech. Spektrum abnormalit se pohybuje od přechodných asymptomatických elevací jaterních aminotransferáz až k hlášení případů selhání jater, nekrózy jater, hepatorenálního syndromu, hepatální encefalopatie a úmrtí. V mnoha případech může mít přítomnost již existujícího mitochondriálního poškození (genetické onemocnění, abnormality jaterních enzymů, infekce virem hepatitidy B nebo C, zneužívání alkoholu, anorexie, souběžné používání jiného potenciálně hepatotoxického léčivého přípravku) a pokračování v injekční aplikaci drog kauzální nebo nápomocnou roli. Tyto základní faktory musí být zváženy před předepsáním kombinace buprenorfin/naloxon a v průběhu léčby touto kombinací. V případě podezření na případ jaterního poškození se vyžadují další biologická a etiologická vyhodnocení. Podle výsledků může být léčivý přípravek opatrně vysazen tak, aby se předešlo příznakům z vysazení a návratu k ilegálnímu používání drogy. Pokud se v léčbě pokračuje, je nutno pečlivě sledovat jaterní funkce. Urychlení syndromu z vysazení opioidů Při zahájení léčby kombinací buprenorfin/naloxon si musí být lékař vědom částečného agonistického profilu buprenorfinu, který může urychlit syndrom z vysazení u pacientů závislých na opioidech, zvláště je-li podáván dříve než za 6 hodin po poslední dávce heroinu nebo jiného krátkodobě působícího opioidu nebo je-li podáván dříve než 24 hodin po poslední dávce methadonu. V souvislosti

6. s přechodem z buprenorfinu nebo methadonu na kombinaci buprenorfin/naloxon byl hlášen výskyt

příznaků syndromu z vysazení, proto mají být v tomto přechodném období pacienti pečlivě sledováni. Aby se zabránilo urychlenému nástupu syndromu z vysazení, má být indukce kombinací buprenorfin/naloxon provedena až když jsou zřejmé objektivní známky syndromu z vysazení (viz bod 4.2). Příznaky z vysazení mohou také souviset se suboptimálním dávkováním. Porucha funkce jater Účinky poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byly hodnoceny ve studii po uvedení přípravku na trh. Buprenorfin i naloxon jsou rozsáhle metabolizovány v játrech a u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater byly ve srovnání se zdravými subjekty zjištěny vyšší plazmatické hladiny obou látek, buprenorfinu i naloxonu. U pacientů musí být sledovány známky a příznaky vyvolané urychleným vysazením opioidů, toxicitou nebo předávkováním způsobeným zvýšenými hladinami naloxonu a/nebo buprenorfinu. Před zahájením léčby se doporučuje provést jaterní testy a zdokumentovat stav s ohledem na virovou hepatitidu. U pacientů, kteří mají pozitivní výsledky vyšetření na virovou hepatitidu, souběžně užívají jiné léčivé přípravky (viz bod 4.5) nebo již mají poruchu funkce jater, existuje zvýšené riziko poškození jater. Doporučuje se pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater má být kombinace buprenorfin/naloxon používána s opatrností (viz body 4.3 a 5.2). U pacientů se závažnou jaterní nedostatečností je používání buprenorfinu/naloxonu kontraindikováno. Porucha funkce ledvin Renální eliminace může být prodloužena, protože 30 % podané dávky se vylučuje ledvinami. U pacientů s renálním selháním dochází ke kumulaci metabolitů buprenorfinu. Proto se při určování dávky pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Inhibitory CYP3A4 Podávání léčivých přípravků, které inhibují enzym CYP3A4, může vést ke zvýšeným koncentracím buprenorfinu. Může být nutné snížení dávky kombinace buprenorfin/naloxon. U pacientů, kteří jsou již léčeni inhibitory CYP3A4, má být dávka kombinace buprenorfin/naloxon pečlivě titrována, protože u těchto pacientů může být dostačující snížená dávka (viz bod 4.5). Skupinové účinky Opioidy mohou vyvolat ortostatickou hypotenzi u ambulantně léčených pacientů. Opioidy mohou zvýšit tlak mozkomíšního moku, což může způsobit záchvaty, proto mají být opioidy používány s opatrností u pacientů s úrazem hlavy, intrakraniálními lézemi či za jiných okolností, kdy může dojít ke zvýšení tlaku mozkomíšního moku nebo u pacientů se záchvaty v anamnéze. Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s hypotenzí, hypertrofií prostaty nebo stenózou uretry. Opioidy indukovaná mióza, změny na úrovni vědomí nebo změny ve vnímání bolesti jako příznaku onemocnění mohou interferovat se schopností pacienta vyhodnotit svůj stav nebo ztížit diagnózu či zastřít klinický průběh souběžného onemocnění. Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s myxedémem, hypotyreózou nebo adrenokortikální insuficiencí (např. Addisonova nemoc). U opioidů bylo prokázáno, že zvyšují tlak ve žlučovodu, a mají být používány s opatrností u pacientů s dysfunkcí žlučových cest.

7. Opioidy mají být podávány s opatrností starším nebo oslabeným pacientům.

Souběžné užívání inhibitorů monoaminooxidázy (monoamine oxidase inhibitors, MAOI) může vyvolat zvýšení účinků opioidů, což vyvozujeme na základě zkušeností s morfinem (viz bod 4.5). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pediatrická populace Použití u dospívajících osob (ve věku 15 až < 18 let) Vzhledem k nedostatku údajů u dospívajících osob (ve věku 15 až < 18 let) mají být pacienti v této věkové skupině během léčby sledováni pečlivěji. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinace buprenorfin/naloxon nemá být užívána společně s:

alkoholickými nápoji nebo léčivými přípravky obsahujícími alkohol, protože alkohol zvyšuje sedativní účinek buprenorfinu (viz bod 4.7).

Přípravek Suboxone má být užíván s opatrností, je-li podáván společně:

se sedativy jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné léčivé přípravky. Souběžné používání opioidů a sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné léčivé přípravky zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí z důvodu přídavného tlumícího účinku na CNS. Dávka a trvání souběžného používání sedativ má být omezená (viz bod 4.4). Pacienti mají být upozorněni na mimořádné nebezpečí samovolného užití benzodiazepinů bez lékařského předpisu v průběhu užívání tohoto přípravku a na to, že v případě souběžného používání benzodiazepinů s tímto přípravkem musí léčba probíhat pouze podle pokynů ošetřujícího lékaře (viz bod 4.4).

Souběžné používání přípravku Suboxone s gabapentinoidy (gabapentinem a pregabalinem) může vést k respirační depresi, hypotenzi, hluboké sedaci, kómatu nebo úmrtí (viz bod 4.4).

s ostatními léky s tlumícími účinky na centrální nervový systém, ostatními opioidními deriváty (např. methadonem, analgetiky a antitusiky), některými antidepresivy, sedativními antagonisty H1-receptorů, barbituráty, anxiolytiky jinými než benzodiazepiny, neuroleptiky, klonidinem a příbuznými látkami: tyto kombinace zvyšují útlum centrálního nervového systému. Snížená úroveň pozornosti může být riziková při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

Kromě toho může být u pacientů užívajících kombinaci buprenorfin/naloxon při podávání úplných opioidních agonistů obtížné dosáhnout adekvátní analgezie. Z tohoto důvodu existuje riziko potenciálního předávkování úplným agonistou, a to zejména při pokusu o překonání částečného agonistického účinku buprenorfinu, nebo pokud klesají hladiny buprenorfinu v plazmě.

se serotonergními léčivými látkami, např. inhibitory MAO, selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklickými antidepresivy, neboť dochází ke zvýšení rizika serotoninového syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.4).

Naltrexon a nalmefen jsou antagonisty opioidů, které mohou blokovat farmakologické účinky buprenorfinu. Souběžné podávání během léčby kombinací buprenorfin/naloxon je

8. kontraindikováno vzhledem k potenciálně nebezpečné interakci, která může urychlit náhlý

nástup prodloužených a intenzivních příznaků z vysazení opioidů (viz bod 4.3).

s inhibitory CYP3A4: studie interakcí buprenorfinu s ketokonazolem (účinným inhibitorem CYP3A4) ukázaly zvýšené Cmax a AUC (plocha pod křivkou) buprenorfinu (přibližně o 50 %, respektive 70 %) a v menší míře i norbuprenorfinu. Pacienti užívající přípravek Suboxone mají být pečlivě monitorováni a v případě souběžného užívání účinných inhibitorů CYP3A4 (např. inhibitorů proteáz ritonaviru, nelfinaviru nebo indinaviru, nebo azolových antimykotik ketokonazolu nebo itrakonazolu, či makrolidových antibiotik), může být žádoucí snížení dávky.

s induktory CYP3A4: Souběžné používání induktorů CYP3A4 s buprenorfinem může snižovat plazmatické koncentrace buprenorfinu, což může vést k suboptimální léčbě závislosti na opioidech buprenorfinem. Doporučuje se, aby byli pacienti léčení kombinací buprenorfin/naloxon při souběžném podávání induktorů (např. fenobarbitalu, karbamazepinu, fenytoinu, rifampicinu) pečlivě sledováni. Dávka buprenorfinu nebo induktoru CYP3A4 může vyžadovat odpovídající úpravu.

Souběžné používání inhibitorů monoaminooxidázy (monoamine oxidase inhibitors, MAOI) může vyvolat zvýšení účinků opioidů, což vyvozujeme na základě zkušeností s morfinem.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání kombinace buprenorfin/naloxon těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Ke konci těhotenství může buprenorfin i po krátké době podávání indukovat respirační depresi u novorozence. Dlouhodobé podávání buprenorfinu během posledních tří měsíců těhotenství může vyvolat syndrom z vysazení u novorozence (např. hypertonii, třes novorozence, agitovanost novorozence, myoklonus nebo křeče). Tento syndrom se objevuje obvykle se zpožděním několika hodin až několika dnů po porodu. Vzhledem k dlouhému poločasu buprenorfinu má být na konci těhotenství zváženo monitorování novorozence po dobu několika dnů, aby se předešlo riziku respirační deprese nebo syndromu z vysazení u novorozenců. Kromě toho má používání kombinace buprenorfin/naloxon během těhotenství posoudit lékař. Kombinace buprenorfin/naloxon má být používána během těhotenství pouze, pokud potenciální přínos léčby převáží potenciální riziko pro plod. Kojení Není známo, zda se naloxon vylučuje do lidského mateřského mléka. Buprenorfin a jeho metabolity jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Bylo zjištěno, že u potkanů buprenorfin inhibuje laktaci. Proto má být kojení v průběhu léčby přípravkem Suboxone přerušeno. Fertilita Studie na zvířatech prokázaly snížení fertility samic při vysokých dávkách (systémová expozice > 2,4násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce 24 mg buprenorfinu, na základě AUC, viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

9. Pacienti mají být upozorněni na nebezpečí při řízení a obsluze nebezpečných strojů, jelikož kombinace

buprenorfin/naloxon může nepříznivě ovlivnit jejich schopnost takovéto aktivity provádět. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s léčbou, které byly hlášeny během pivotních klinických studií, patřily zácpa a příznaky běžně spojované s vysazením (např. nespavost, bolest hlavy, nauzea, hyperhidróza a bolest). Některá hlášení záchvatů, zvracení, průjmu a zvýšených hodnot jaterních testů byla považována za závažná. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 1 shrnuje nežádoucí účinky hlášené v pivotních klinických hodnoceních, v nichž 342 ze 472 pacientů (72,5 %) nahlásilo nežádoucí účinky, a nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh. Frekvence možných nežádoucích účinků uvedených níže jsou definované podle následujících konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1: Nežádoucí účinky kombinace buprenorfin/naloxon související s léčbou zaznamenané v klinických studiích a ve sledování po uvedení na trh Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Velmi časté

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté

Méně časté

Chřipka Infekce Faryngitida Rinitida

Infekce močových cest Vaginální infekce

Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Insomnie

Úzkost Deprese Snížení libida Nervozita Abnormální myšlení

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Migréna Závrať Hypertonie

10. Anémie

Leukocytóza Leukopenie Lymfadenopatie Trombocytopenie Hypersenzitivita Snížená chuť k jídlu Hyperglykemie Hyperlipidemie Hypoglykemie Abnormální sny Agitovanost Apatie Depersonalizace Závislost na drogách/lécích Euforická nálada Hostilita Amnézie Hyperkineze Záchvat

Není známo

Anafylaktický šok

Halucinace

Hepatická encefalopatie Synkopa

Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Zácpa Nauzea

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté

Parestezie Somnolence Amblyopie Porucha tvorby slz

Porucha řeči Třes Konjunktivitida Mióza

Hypertenze Vazodilatace Kašel

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestináln í poruchy

Časté

Hyperhidróza

Astma Dyspnoe Zívání

Pruritus Vyrážka Kopřivka

Akné Alopecie Exfoliativní dermatitida Suchá kůže Kožní rezistence Artritida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Erektilní dysfunkce Syndrom z vysazení léku

Angina pectoris Bradykardie Infarkt myokardu Palpitace Tachykardie Hypotenze

Vřed v ústech Změna zbarvení jazyka

Bolest zad Artralgie Svalové spasmy Myalgie Abnormalita moči

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vertigo

Bolest břicha Průjem Dyspepsie Flatulence Zvracení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Astenie Bolest na hrudi Zimnice Pyrexie Malátnost 11

Není známo

Albuminurie Dysurie Hematurie Nefrolitiáza Retence moči Amenorea Porucha ejakulace Menoragie Metroragie Hypotermie

Ortostatická hypotenze Bronchospazmu s Respirační deprese Kazivost zubů

Hepatitida Akutní hepatitida Ikterus Nekróza jater Hepatorenální syndrom Angioedém

Syndrom z vysazení léku u novorozenců

Třídy orgánových systémů

Vyšetření

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Velmi časté

Časté

Méně časté

Není známo

Zvýšení hladiny kreatininu v krvi

Zvýšení hladin aminotransferáz

Bolest Periferní edém Abnormální výsledky funkčních jaterních testů Snížení tělesné hmotnosti Poranění

Úpal

Popis vybraných nežádoucích účinků V případech intravenózního zneužití léku jsou některé nežádoucí účinky připisovány spíše zneužití než léčivému přípravku. Zahrnují lokální reakce, někdy septické (absces, celulitida) a potenciálně závažnou akutní hepatitidu, přičemž byly hlášeny další infekce, jako jsou pneumonie, endokarditida (viz bod 4.4). U pacientů s výraznou drogovou závislostí může úvodní podání buprenorfinu vyvolávat obdobný syndrom z vysazení léku, jaký je spojen s podáváním naloxonu (viz body 4.2 a 4.4.). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Primárním příznakem vyžadujícím intervenci v případě předávkování je respirační deprese, která je důsledkem útlumu centrálního nervového systému a může vést k respirační zástavě a úmrtí. Mezi známky předávkování mohou rovněž patřit somnolence, amblyopie, mióza, hypotenze, nauzea, zvracení a/nebo poruchy řeči. Léčba Mají být zahájena obecná podpůrná opatření, včetně pečlivého sledování respiračních a srdečních funkcí pacienta. Mají být zahájeny symptomatická léčba respirační deprese a standardní opatření intenzivní péče. Musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta a asistovaná nebo kontrolovaná ventilace. Pacient má být přemístěn na pracoviště, kde je k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci. Jestliže pacient zvrací, je nutné se preventivně postarat, aby neaspiroval zvratky. Doporučuje se použít antagonistu opioidů (např. naloxon), i když může mít jen mírný vliv na zvrácení respiračních symptomů buprenorfinu ve srovnání s jeho účinky na plné agonisty opioidů. Při stanovení délky léčby, a pokud je nutný lékařský dohled při léčbě předávkování, je třeba vzít v úvahu dlouhé trvání účinku buprenorfinu v případě, že je používán naloxon. Naloxon může být vylučován rychleji než buprenorfin, což umožňuje návrat dříve kontrolovaných příznaků předávkování buprenorfinem, takže může být nezbytná kontinuální infuze. Pokud infuze není možná, mohou být nutné opakované dávky naloxonu. Rychlost probíhající intravenózní infuze má být titrována podle reakce pacienta. 12

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, léčiva k terapii závislosti na opioidech, ATC kód: N07BC51. Mechanismus účinku Buprenorfin je opioidní parciální agonista/antagonista, který se váže na μ a κ (kappa) opioidní receptory mozku. Jeho aktivita v opioidní udržovací léčbě je dána pomalým reverzibilním uvolňováním jeho vazby na μ opioidní receptory, která může po relativně dlouhou dobu u závislých pacientů minimalizovat potřebu další dávky drogy. Stropový efekt opioidních agonistů byl pozorován v průběhu klinických farmakologických studií u osob závislých na opioidech. Naloxon je antagonista μ opioidních receptorů. Při perorálním nebo sublingválním podání v obvyklých dávkách u pacientů se syndromem z vysazení opioidů projevuje naloxon malý či neprojevuje žádný farmakologický účinek, protože podléhá téměř úplně metabolizaci při prvním průchodu. Ovšem při intravenózním podání jedincům se závislostí na opioidech přítomnost naloxonu v přípravku Suboxone vyvolává výrazné opioidní antagonistické účinky a syndrom z vysazení opioidů, čímž zabraňuje zneužití intravenózního podání. Klinická účinnost a bezpečnost Údaje o účinnosti a bezpečnosti kombinace buprenorfin/naloxon jsou primárně získány z jednoletého klinického hodnocení, které zahrnovalo 4týdenní randomizované dvojitě zaslepené srovnání kombinace buprenorfin/naloxon, buprenorfinu a placeba, s následnou 48týdenní bezpečnostní studií s kombinací buprenorfin/naloxon. V tomto hodnocení bylo 326 subjektů závislých na heroinu náhodně přiřazeno do skupin užívající kombinaci buprenorfin/naloxon v dávce 16 mg denně, buprenorfin v dávce 16 mg denně nebo placebo. Dávkování u subjektů randomizovaných do obou skupin s aktivní léčbou bylo zahájeno 1. den 8 mg buprenorfinu s následným podáváním 16 mg (dvakrát 8 mg) buprenorfinu 2. den. Subjekty randomizované do skupiny s kombinací buprenorfin/naloxon byly 3. den převedeny na kombinovanou tabletu. Subjekty navštěvovaly kliniku denně (pondělí až pátek) z důvodu hodnocení dávkování a účinnosti. Na víkendy byly poskytovány dávky, které subjekty užívaly doma. Primární srovnání studie mělo hodnotit účinnost buprenorfinu a kombinace buprenorfin/naloxon jednotlivě oproti placebu. Procento vzorků moči odebíraných třikrát týdně, které byly negativní na opioidy požité mimo studii, bylo statisticky vyšší u obou srovnání buprenorfin/naloxon versus placebo (p < 0,0001) i buprenorfin versus placebo (p < 0,0001). Ve dvojitě zaslepené, dvojitě maskované (double-dummy) studii u paralelních skupin srovnávající alkoholový roztok buprenorfinu oproti plně agonistické aktivní kontrole bylo 162 subjektů randomizováno do skupiny používající alkoholový sublingvální roztok buprenorfinu v dávce 8 mg/den (dávka, která je zhruba srovnatelná s dávkou 12 mg/den kombinace buprenorfin/naloxon) nebo do skupiny, kde byly podávány dvě relativně nízké dávky aktivní kontroly, z nichž jedna byla dostatečně nízká, aby sloužila jako alternativa placeba, v průběhu 3 až 10denní indukční fáze, 16týdenní udržovací fáze a 7týdenní detoxifikační fáze. Buprenorfin byl titrován na udržovací dávku 3. den; dávky aktivní kontroly byly titrovány více postupně. Na základě setrvání v léčbě a procenta vzorků moči odebíraných třikrát týdně, které byly negativní na opioidy neužívané ve studii, byl buprenorfin účinnější než nízká dávka kontroly z hlediska setrvání jedinců závislých na heroinu v léčbě a snížení množství jimi používaných opioidů v průběhu léčby. Účinnost buprenorfinu v dávce 8 mg denně byla podobná jako u středně silné aktivní kontrolní dávky, ale ekvivalence nebyla prokázána.

Farmakokinetické vlastnosti

Buprenorfin Absorpce Při perorálním podání je buprenorfin metabolizován při prvním průchodu, N-dealkylací a glukurokonjugací v tenkém střevu a játrech. Použití tohoto léčivého přípravku v perorální formě proto není vhodné. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy 90 minut po sublingválním podání. Plazmatické hladiny buprenorfinu se zvyšovaly se zvyšující se sublingvální dávkou kombinace buprenorfin/naloxon. Cmax a AUC buprenorfinu se zvyšovaly se zvýšením dávky (v rozsahu 4–16 mg), ačkoli zvýšení bylo nižší než úměrné dávce. Tabulka 2: Průměrné farmakokinetické parametry buprenorfinu Farmakokinetický parametr Cmax ng/ml AUC0-48 hodina ng/ml

Suboxone 4 mg 1,84 (39)

Suboxone 8 mg 3,0 (51)

Suboxone 16 mg 5,95 (38)

12,52 (35)

20,22 (43)

34,89 (33)

Tabulka 3: Změny farmakokinetických parametrů filmu Suboxone podávaného sublingválně nebo bukálně ve srovnání se sublingválními tabletami Suboxone

Dávka

PK para metr

Nárůst u buprenorfinu Film Film podaný podaný sublingvál bukálně ve ně ve srovnání se srovnání se sublingvál sublingvál ní tabletou ní tabletou

Film podaný bukálně ve srovnání s filmem podaným sublingválně

1 × 2 mg /0,5 mg

Cmax AUC0

22 %

25 % 19 %

21 % 23 %

21 % 16 %

28 % 20 %

34 % 25 %

37 % 21 %

47 % 29 %

27 % 23 %

13 %

2 × 2 mg /0,5 mg 1 × 8 mg /2 mg 1 × 12 m g/3 mg 1 × 8 mg /2 mg 2 × 2 mg /0,5 mg

-poslední

Cmax AUC0 -poslední

Cmax AUC0

PK para metr

Nárůst u naloxonu Film Film podaný podaný sublingvál bukálně ve ně ve srovnání se srovnání se sublingvál sublingvál ní tabletou ní tabletou

Cmax AUC0

Film podaný bukálně ve srovnání s filmem podaným sublingvál ně

17 % 22 %

21 % 24 %

41 % 30 %

54 % 43 %

57 % 45 %

72 % 57 %

17 %

38 % 30 %

19 % 19 %

-poslední

Cmax AUC0 -poslední

Cmax AUC0

-poslední

Cmax AUC0 -poslední

Buprenorfin je vysoce lipofilní, což vede k rychlému průniku hematoencefalickou bariérou. Buprenorfin se přibližně z 96 % váže na bílkoviny, především na alfa a beta globulin. Biotransformace Buprenorfin je primárně metabolizován N-dealkylací pomocí jaterní mikrozomální CYP3A4. Původní molekula a primární dealkylovaný metabolit, norbuprenorfin, podléhají následné glukuronidaci. Norbuprenorfin se váže na opioidní receptory in vitro; není však známo, zda norbuprenorfin přispívá k celkovému účinku kombinace buprenorfin/naloxon. Eliminace Eliminace buprenorfinu má bi- nebo triexponenciální charakter a jeho průměrný poločas v plazmě je 32 hodin. Buprenorfin se vylučuje převážně ve stolici (70 %) prostřednictvím exkrece metabolitů konjugovaných s kyselinou glukuronovou žlučí; zbytek (30 %) se vylučuje močí. Linearita/nelinearita Cmax a AUC buprenorfinu se lineárně zvyšovaly se zvyšováním dávky (v rozsahu 4 mg - 16 mg), ačkoli zvýšení nebylo přímo úměrné dávce. Naloxon Absorpce a distribuce Po sublingválním podání kombinace buprenorfin/naloxon jsou plazmatické koncentrace naloxonu nízké a rychle klesají. Průměrné maximální koncentrace naloxonu v plazmě byly příliš nízké pro posouzení úměrnosti vůči dávce. Nebylo zjištěno, že by naloxon ovlivňoval farmakokinetiku buprenorfinu, a jak sublingvální tablety buprenorfinu, tak sublingvální film kombinace buprenorfin/naloxon zajišťují podobné plazmatické koncentrace buprenorfinu. Distribuce Naloxon se přibližně ze 45 % váže na bílkoviny, především na albumin. Biotransformace Naloxon je metabolizován v játrech, primárně procesem konjugace s glukuronidy a je vylučován močí. Naloxon podléhá přímé glukuronidaci na naloxon 3-glukuronid, jakož i N-dealkylaci a redukci 6-oxo skupiny. Eliminace Naloxon se vylučuje močí s průměrným poločasem eliminace z plazmy v rozmezí od 0,9 hodiny do 9 hodin. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. Porucha funkce ledvin Eliminace ledvinami hraje relativně malou roli (asi 30 %) v celkové clearance kombinace buprenorfin/naloxon. Není vyžadována žádná úprava dávkování na základě funkčnosti ledvin, ale při dávkování u subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin je doporučována opatrnost (viz bod 4.3). Porucha funkce jater Účinky poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byly hodnoceny ve studii po uvedení přípravku na trh.

Tabulka 4 shrnuje výsledky klinického hodnocení, ve kterém byla stanovena expozice buprenorfinu a naloxonu po podání dávky kombinace buprenorfinu/naloxon 2,0 mg/0,5 mg ve formě sublingvální tablety u zdravých subjektů a u subjektů s různými stupni poruchy funkce jater. Tabulka 4: Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetické parametry buprenorfinu a naloxonu po podání přípravku Suboxone (změna oproti zdravým subjektům)

PK parametr

Lehká porucha funkce jater (třída A podle ChildaPugha) (n = 9)

Cmax AUCposlední

1,2krát vyšší Podobné jako kontrolní

Středně těžká porucha funkce jater (třída B podle ChildaPugha) (n = 8) Buprenorfin 1,1krát vyšší 1,6krát vyšší

Cmax AUCposlední

Podobné jako kontrolní 0,2krát nižší

Naloxon 2,7krát vyšší 3,2krát vyšší

Těžká porucha funkce jater (třída C podle ChildaPugha) (n = 8) 1,7krát vyšší 2,8krát vyšší 11,3krát vyšší 14,0krát vyšší

Celkově lze říci, že expozice buprenorfinu v plazmě se zvýšila přibližně 3krát u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, zatímco expozice naloxonu v plazmě se zvýšila 14krát u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace buprenorfinu a naloxonu byla hodnocena ve studiích toxicity akutní a opakované dávky (až 90 dnů u potkanů) na zvířatech. Nebylo pozorováno žádné synergické zesílení toxicity. Nežádoucí účinky vycházely ze známé farmakologické aktivity opioidních agonistů a/nebo antagonistů. Kombinace (4:1) buprenorfin-hydrochloridu a naloxon-hydrochloridu neměla mutagenní účinky v testu bakteriální mutagenity (Amesův test) a nebyla klastogenní v in vitro cytogenetickém testu na lidských lymfocytech nebo v intravenózním mikronukleárním testu u potkanů. Reprodukční studie perorálního podávání buprenorfinu a naloxonu (v poměru 1:1) ukázaly, že embryonální letalita se objevila u potkanů v přítomnosti maternální toxicity při všech dávkách. Nejnižší hodnocená dávka představovala 1násobek expozice pro buprenorfin a 5násobek pro naloxon při maximální terapeutické dávce u člověka vypočtené v mg/m². U králíků nebyla při toxických dávkách pro samici pozorována žádná vývojová toxicita. Dále nebyla u potkanů ani u králíků pozorována žádná teratogenita. S kombinací buprenorfin/naloxon nebyla provedena peri-/postnatální studie; perorální podávání buprenorfinu ve vysokých dávkách samicím během gestace a laktace však mělo za následek obtížný porod (možná v důsledku sedativního účinku buprenorfinu), vysokou neonatální mortalitu a mírné zpoždění vývoje některých neurologických funkcí (povrchová lateralizace doprava a úleková reakce) u novorozených potkanů. Podávání kombinace buprenorfin/naloxon v potravě potkanům v dávkách 500 ppm nebo vyšších vyvolalo snížení fertility prokázané sníženým počtem březích samic. Dávka 100 ppm v potravě (odhadovaná expozice přibližně 2,4násobku buprenorfinu při dávce 24 mg kombinace buprenorfin/naloxon u člověka podle AUC, plazmatické hladiny naloxonu byly u potkanů pod limitem detekce) nevyvolala žádné nežádoucí účinky na fertilitu samic. Studie kancerogenity kombinace buprenorfin/naloxon byla provedena u potkanů v dávce 7 mg/kg/den, 30 mg/kg/den a 120 mg/kg/den s odhadovanou vícečetnou expozicí 3 až 75krát podle denní sublingvální dávky u člověka 16 mg přepočtené na mg/m2. U všech skupin, nehledě na dávkování, bylo pozorováno statisticky významné zvýšení výskytu benigního testikulárního intersticiálního adenomu (z Leydigových buněk). 16

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy Mannitol Kukuřičný škrob Povidon K30 Bezvodá kyselina citronová Natrium-citrát Magnesium-stearát Draselná sůl acesulfamu Přírodní citronové a limetové aroma 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

7 tablet v blistru z papíru/hliníku/nylonu/hliníku/PVC. 28 tabletv blistru z papíru/hliníku/nylonu/hliníku/PVC. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Irsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingvální tablety EU/1/06/359/001 EU/1/06/359/002 Suboxone 8 mg/2 mg sublingvální tablety EU/1/06/359/003 EU/1/06/359/004 Suboxone 16 mg/4 mg sublingvální tablety EU/1/06/359/005 EU/1/06/359/006 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace 26. září 2006 Datum posledního prodloužení registrace: 16. září 2011 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingvální film Suboxone 4 mg/1 mg sublingvální film Suboxone 8 mg/2 mg sublingvální film Suboxone 12 mg/3 mg sublingvální film 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingvální film Jeden film obsahuje buprenorphinum 2 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 0,5 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Pomocné látky se známým účinkem Jeden film obsahuje 5,87 mg roztoku maltitolu a 0,01 mg oranžové žluti (E 110). Suboxone 4 mg/1 mg sublingvální film Jeden film obsahuje buprenorphinum 4 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 1 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Pomocné látky se známým účinkem Jeden film obsahuje 11,74 mg roztoku maltitolu a 0,02 mg oranžové žluti (E 110). Suboxone 8 mg/2 mg sublingvální film Jeden film obsahuje buprenorphinum 8 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 2 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Pomocné látky se známým účinkem Jeden film obsahuje 6,02 mg roztoku maltitolu a 0,02 mg oranžové žluti (E 110). Suboxone 12 mg/3 mg sublingvální film Jeden film obsahuje buprenorphinum 12 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 3 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Pomocné látky se známým účinkem Jeden film obsahuje 9,03 mg roztoku maltitolu a 0,02 mg oranžové žluti (E 110). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Sublingvální film Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingvální film Oranžový film obdélníkového tvaru o nominálních rozměrech 22,0 mm × 12,8 mm s bílým potiskem „N2“, obsahující dávku 2 mg/0,5 mg. Suboxone 4 mg/1 mg sublingvální film Oranžový film obdélníkového tvaru o nominálních rozměrech 22,0 mm × 25,6 mm s bílým potiskem „N4“, obsahující dávku 4 mg/1 mg. Suboxone 8 mg/2 mg sublingvální film Oranžový film obdélníkového tvaru o nominálních rozměrech 22,0 mm × 12,8 mm s bílým potiskem „N8“, obsahující dávku 8 mg/2 mg. Suboxone 12 mg/3 mg sublingvální film Oranžový film obdélníkového tvaru o nominálních rozměrech 22,0 mm × 19,2 mm s bílým potiskem „N12“, obsahující dávku 12 mg/3 mg.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou fyzické závislosti na opioidech / závislosti na opioidech spojené se změnou chování. Opatření před indukcí Před zahájením léčby má být stanoven typ závislosti na opioidech (tj. dlouhodobě nebo krátkodobě působící opioid), doba od posledního užití opioidu a stupeň závislosti na opioidu. Pro zabránění urychlení syndromu z vysazení má být provedena indukce pouze kombinací buprenorfin/naloxon nebo buprenorfinem, když jsou objektivní a jasné známky syndromu z vysazení zřejmé (jak ukazuje např. skóre značící nízký až střední odvykací stav na schválené stupnici odvykacích stavů Clinical Opioid Withdrawal Scale; COWS). U pacientů závislých na heroinu nebo krátkodobě působících opioidech má být první dávka kombinace buprenorfin/naloxon užita tehdy, když se objeví známky syndromu z vysazení, ale ne dříve než 6 hodin po posledním užití dávky opioidu. U pacientů užívajících methadon má být dávka methadonu před zahájením léčby kombinací buprenorfin/naloxon snížena na maximálně 30 mg/den. Při zahájení léčby kombinací buprenorfin/naloxon má být zvážen dlouhý biologický poločas methadonu. První dávka kombinace buprenorfin/naloxon má být užita až když se objeví známky syndromu z vysazení, ale ne dříve než 24 hodin po posledním užití methadonu. Buprenorfin může u pacientů závislých na methadonu uspíšit syndrom z vysazení. Dávkování Zahájení léčby (indukce) Doporučená zahajovací dávka u dospělých a dospívajících osob starších 15 let je 4 mg/1 mg a tuto dávku lze 1. den podávat opakovaně až do maximální denní dávky 12 mg/3 mg, aby se minimalizovaly nežádoucí příznaky z vysazení a pacient v léčbě setrval. Vzhledem k tomu, že expozice naloxonu po bukálním podání je poněkud vyšší než po sublingválním podání, doporučuje se během indukce použít sublingvální místo podání, aby se minimalizovala expozice naloxonu a snížilo se riziko rychlejšího nástupu syndromu z vysazení. Během zahájení léčby se doporučuje každodenní dohled při podávání dávky pro zajištění správného sublingválního umístění dávky a pro sledování odpovědi pacienta na léčbu jako návod pro účinnou titraci dávky podle klinického účinku. Stabilizace dávky a udržovací léčba Po indukci léčby 1. den musí být pacient rychle stabilizován na přiměřené udržovací dávce pomocí titrace, aby se dosáhlo dávky, která zajistí pokračování pacienta v léčbě a potlačí účinky syndromu z vysazení opioidů. Toto dávkování se řídí opětovným posouzením klinického a psychologického stavu pacienta. Maximální jednorázová denní dávka nemá překročit 24 mg buprenorfinu. Během udržovací léčby může být nutné pravidelně restabilizovat pacienta na nové udržovací dávce v reakci na měnící se potřeby pacienta.

Dávkování méně často než každodenně Po dosažení uspokojivé stabilizace může být frekvence podávání přípravku Suboxone snížena na dvojnásobek individuálně titrované denní dávky podávaný obden. Například pacient stabilizovaný na denní dávce 8 mg/2 mg může dostávat 16 mg/4 mg obden bez podání dávky v jiných dnech. U některých pacientů může být frekvence podávání přípravku Suboxone po dosažení úspěšné stabilizace snížena na 3krát týdně (například v pondělí, ve středu a v pátek). Pondělní a středeční dávka má být dvakrát tak velká, než je individuálně titrovaná denní dávka a páteční dávka má být třikrát tak velká, než je individuálně titrovaná denní dávka bez podání dávky v jiných dnech. Avšak dávka podaná v jednom dni nesmí překročit 24 mg. Pro pacienty, jejichž stav vyžaduje titrovanou denní dávku > 8 mg buprenorfinu/den nemusí být tento režim vhodný. Ukončení léčby Po dosažení uspokojivé stabilizace, a pokud pacient souhlasí, může být dávka postupně redukována na nižší udržovací dávku; v některých příznivých případech může být léčba přerušena. Dostupnost sublingválního filmu v dávkách 2 mg/0,5 mg, 4 mg/1 mg a 8 mg/2 mg umožňuje titraci směrem k nižším dávkám. U pacientů s potřebou nižší dávky buprenorfinu mohou být použity sublingvální tablety obsahující 0,4 mg buprenorfinu. Po ukončení léčby mají být pacienti sledováni vzhledem k potenciálnímu riziku relapsu. Přechod mezi sublingválním a bukálním místem podání Systémová expozice buprenorfinu u bukálního a sublingválního podání filmu Suboxone je přibližně stejná (viz bod 5.2). Proto mohou pacienti po dokončení indukce přecházet mezi bukálním a sublingválním podáváním bez významného rizika poddávkování nebo předávkování. Přechod mezi buprenorfinem a kombinací buprenorfin/naloxon Kombinace buprenorfin/naloxon a buprenorfin mají při sublingválním podání podobné klinické účinky a jsou tedy zaměnitelné; nicméně před přechodem mezi kombinací buprenorfin/naloxon a buprenorfinem mají ošetřující lékař i pacient se změnou souhlasit a pacient má být sledován pro případ, že by bylo nutné dávku znovu upravit. Přechod mezi sublingválními tabletami a filmem (když je to vhodné) Pacienti, kteří přecházejí mezi sublingválními tabletami Suboxone a filmem Suboxone, mají zahajovat léčbu stejnou dávkou jako u dříve podávaného léčivého přípravku. Při přechodu mezi léčivými přípravky však může být nezbytná úprava dávky. Vzhledem k potenciálně vyšší relativní biologické dostupnosti filmu Suboxone ve srovnání se sublingválními tabletami Suboxone mají být pacienti, kteří přecházejí ze sublingválních tablet na film, monitorováni vzhledem k možnosti předávkování. Pacienti přecházející z filmu na sublingvální tablety mají být sledováni s ohledem na možný výskyt syndromu z vysazení nebo jiných známek poddávkování. V klinických studiích neodpovídala farmakokinetika filmu Suboxone konzistentně odpovídajícím silám sublingválních tablet Suboxone, ani kombinacím (viz bod 5.2). Při přechodu mezi filmem Suboxone a sublingválními tabletami Suboxone má být pacient monitorován pro případ, že by bylo třeba dávku znovu upravit. Nedoporučuje se kombinování různých forem přípravku nebo střídání mezi přípravkem ve formě filmu a ve formě sublingválních tablet. Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u starších pacientů ve věku více než 65 let nebyly stanoveny. Není možné doporučit žádné dávkování. Porucha funkce jater Protože farmakokinetika kombinace buprenorfin/naloxon může být u pacientů s poruchou funkce jater změněna, jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater doporučeny nižší zahajovací dávky a pečlivá titrace dávky. Kombinace buprenorfin/naloxon je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin Úprava dávkování kombinace buprenorfin/naloxon není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se doporučuje při určování dávky postupovat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u dětí ve věku do 15 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Pouze sublingvální podání nebo bukální podání. Během indukce se má kombinace buprenorfin/naloxon podávat sublingválně. Během udržovací léčby je možno přípravek Suboxone ve formě filmu podávat bukálně a/nebo sublingválně. Film se nesmí polykat. Film má být vložen pod jazyk nebo na vnitřní stranu tváře, kde se nechá úplně rozpustit. Pacientům se doporučuje zvlhčit si před podáním ústa. Pacienti nemají polykat nebo konzumovat jídlo nebo nápoje, dokud se film úplně nerozpustí. S filmem se po umístění nesmí hýbat; pacient má být poučen ohledně správné techniky podávání. Při bukálním podání se má jeden film umístit na vnitřní stranu pravé nebo levé tváře. Pokud je k dosažení předepsané dávky nutné použít další film, má se umístit na protilehlou stranu. Film musí zůstat na vnitřní straně tváře, dokud se úplně nerozpustí. Pokud je k dosažení předepsané dávky nutné použit třetí film, má se umístit na vnitřní stranu pravé nebo levé tváře, jakmile se první dva filmy úplně rozpustí. Při sublingválním podání se má jeden film umístit pod jazyk. Pokud je k dosažení předepsané dávky nutné použít další film, má se umístit pod jazyk na protilehlou stranu. Film musí zůstat pod jazykem, dokud se úplně nerozpustí. Pokud je k dosažení předepsané dávky nutné použit třetí film, má se umístit pod jazyk, jakmile se první dva filmy úplně rozpustí. Denní dávku přípravku Suboxone lze připravit z několika filmů o různé síle. Mohou být užity všechny najednou nebo ve dvou rozdělených dávkách. Druhá dávka se umístí sublingválně a/nebo bukálně ihned po rozpuštění první dávky. Současně se nemají podávat více než dva filmy. Je nutné zajistit, aby se filmy nepřekrývaly. Film se nesmí půlit nebo rozdělovat na menší dávky. 4.3

Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Závažná respirační insuficience Těžká porucha funkce jater Akutní alkoholismus nebo delirium tremens Souběžné podávání antagonistů opioidů (naltrexon, nalmefen) pro léčbu závislosti na alkoholu nebo opioidech

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nesprávné použití, zneužití a nevhodné použití Buprenorfin může být nesprávně použit nebo zneužit podobným způsobem jako jiné opioidy, legální nebo nelegální. Rizika nesprávného použití a zneužití zahrnují předávkování, šíření virových nebo lokalizovaných a systémových infekcí přenášených krevní cestou, útlum dýchání a poškození jater. Nesprávné použití buprenorfinu jinou osobou než pacientem, kterému je předepsán, představuje další riziko výskytu nových jedinců se závislostí užívajících buprenorfin jako primární zneužívanou drogu. Může se vyskytnout, pokud je lék distribuován pro nelegální použití přímo pacientem, kterému je předepsán nebo pokud není léčivý přípravek zabezpečen proti krádeži. Není-li léčba kombinací buprenorfin/naloxon optimální, může podpořit pacienta v nesprávném používání přípravku, což může vést k předávkování nebo přerušení léčby. Pacient, který je poddávkován kombinací buprenorfin/naloxon, může reagovat na nekontrolované příznaky z vysazení samoléčbou pomocí opioidů, alkoholu nebo dalších sedativ-hypnotik, jako jsou benzodiazepiny. Pro minimalizaci rizika nesprávného a nevhodného použití a zneužití se mají přijmout příslušná opatření při předepisování a výdeji buprenorfinu, jako je nepředepisování více balení najednou v časné fázi léčby, a mají se provádět následné prohlídky pacienta s klinickým monitorováním, které je vhodné pro potřeby pacienta. Kombinace buprenorfinu a naloxonu v přípravku Suboxone je určena pro zabránění nesprávnému použití a zneužití buprenorfinu. Očekává se, že nesprávné intravenózní nebo intranazální použití přípravku Suboxone bude méně pravděpodobné než u samotného buprenorfinu, protože naloxon v tomto léčivém přípravku může vyvolat syndrom z vysazení u jedinců závislých na heroinu, methadonu nebo jiných opioidních agonistech. Poruchy dýchání spojené se spánkem Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání spojené se spánkem včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a hypoxemie spojené se spánkem. Používání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. Je třeba zvážit snížení celkové dávky opioidů u pacientů, u nichž se projevuje CSA. Respirační deprese Bylo hlášeno několik případů úmrtí v důsledku respirační deprese, zejména při podání buprenorfinu v kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5) nebo pokud nebyl buprenorfin užíván podle předpisu. Úmrtí byla také hlášena v souvislosti se souběžným podáváním buprenorfinu a dalších tlumivých látek, jako jsou alkohol nebo jiné opioidy. Pokud je buprenorfin podáván jedincům bez závislosti na opioidech, kteří nejsou tolerantní k účinkům opioidů, může potenciálně dojít k výskytu fatální respirační deprese. Tento přípravek má být používán s opatrností u pacientů s astmatem nebo respirační insuficiencí (např. chronickou obstrukční plicní nemocí, cor pulmonale, sníženou respirační rezervou, hypoxií, hyperkapnií, již existujícím útlumem dýchání nebo kyfoskoliózou (zakřivením páteře vedoucím k potenciální dušnosti)). Kombinace buprenorfin/naloxon může v případě náhodného nebo úmyslného požití způsobit vážnou, potenciálně fatální respirační depresi u dětí a osob bez závislosti. Pacienti musí být upozorněni, aby sáček ukládali na bezpečné místo, nikdy jej neotvírali v předstihu a uchovávali jej mimo dosah dětí a dalších členů domácnosti, a také na to, aby tento přípravek neužívali před dětmi. V případě náhodného požití nebo podezření na požití je nutné okamžitě kontaktovat lékařskou pohotovost.

Tlumivý účinek na CNS Kombinace buprenorfin/naloxon může vyvolat ospalost, zvláště pokud je užívána v kombinaci s alkoholem nebo látkami tlumícími centrální nervový systém (CNS) (jako jsou benzodiazepiny, trankvilizéry, sedativa nebo hypnotika, viz body 4.5 a 4.7). Riziko souběžného používání sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné léčivé přípravky Souběžné používání kombinace buprenorfin/naloxon a sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo obdobné léčivé přípravky může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí. Vzhledem k těmto rizikům je souběžné předepisování s těmito sedativy vyhrazeno pro pacienty, u nichž není možná alternativní léčba. Pokud dojde k rozhodnutí předepsat kombinaci buprenorfin/naloxon souběžně se sedativy, má být použita nejnižší účinná dávka sedativ a délka léčby má být co nejkratší. Pacienti mají být pečlivě sledováni ohledně známek a příznaků respirační deprese a sedace. V tomto ohledu se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto příznacích věděli (viz bod 4.5). Serotoninový syndrom Souběžné podávání přípravku Suboxone a dalších serotonergních látek, např. inhibitorů MAO, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklických antidepresiv, může vést k serotoninovému syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.5). Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními látkami klinicky opodstatněná, doporučuje se pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a zvýšení dávky. Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální symptomy. V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti symptomů zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby. Závislost Buprenorfin je částečný agonista µ (mí)-opiátového receptoru a jeho chronické podávání vyvolává závislost opioidního typu. Studie na zvířatech a rovněž zkušenosti z klinické praxe prokázaly, že buprenorfin může vyvolat závislost, ale na nižší úrovni než plný agonista, např. morfin. Náhlé vysazení léčby se nedoporučuje, protože může vést k syndromu z vysazení, který může mít opožděný nástup. Hepatitida a poruchy jaterních funkcí V klinických studiích i v hlášeních o nežádoucích účincích po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy akutního poškození jater u osob závislých na opioidech. Spektrum abnormalit se pohybuje od přechodných asymptomatických elevací jaterních aminotransferáz až k hlášení případů selhání jater, nekrózy jater, hepatorenálního syndromu, hepatální encefalopatie a úmrtí. V mnoha případech může mít přítomnost již existujícího mitochondriálního poškození (genetické onemocnění, abnormality jaterních enzymů, infekce virem hepatitidy B nebo C, zneužívání alkoholu, anorexie, souběžné používání jiných potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků) a pokračování v injekční aplikaci drog kauzální nebo nápomocnou roli. Tyto základní faktory musí být zváženy před předepsáním kombinace buprenorfin/naloxon a v průběhu léčby touto kombinací. V případě podezření na případ jaterního poškození se vyžadují další biologická a etiologická vyhodnocení. Podle výsledků může být léčivý přípravek opatrně vysazen tak, aby se předešlo příznakům z vysazení a návratu k ilegálnímu používání drogy. Pokud se v léčbě pokračuje, je nutno pečlivě sledovat jaterní funkce.

Urychlení syndromu z vysazení opioidů Při zahájení léčby kombinací buprenorfin/naloxon si musí být lékař vědom částečného agonistického profilu buprenorfinu, který může urychlit syndrom z vysazení u pacientů závislých na opioidech, zvláště je-li podáván dříve než za 6 hodin po poslední dávce heroinu nebo jiného krátkodobě působícího opioidu nebo je-li podáván dříve než 24 hodin po poslední dávce methadonu. V souvislosti s přechodem z buprenorfinu nebo methadonu na kombinaci buprenorfin/naloxon byl hlášen výskyt příznaků syndromu z vysazení, proto mají být v tomto přechodném období pacienti pečlivě sledováni. Aby se zabránilo urychlenému nástupu syndromu z vysazení, má být indukce kombinací buprenorfin/naloxon provedena až když jsou zřejmé objektivní známky syndromu z vysazení (viz bod 4.2). Příznaky z vysazení mohou také souviset se suboptimálním dávkováním. Porucha funkce jater Účinky poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byly hodnoceny ve studii po uvedení přípravku na trh. Buprenorfin i naloxon jsou rozsáhle metabolizovány v játrech a u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater byly ve srovnání se zdravými subjekty zjištěny vyšší plazmatické hladiny obou látek, buprenorfinu i naloxonu. U pacientů musí být sledovány známky a příznaky vyvolané urychleným vysazením opioidů, toxicitou nebo předávkováním způsobeným zvýšenými hladinami naloxonu a/nebo buprenorfinu. Před zahájením léčby se doporučuje provést jaterní testy a zdokumentovat stav s ohledem na virovou hepatitidu. U pacientů, kteří mají pozitivní výsledky vyšetření na virovou hepatitidu, souběžně užívají jiné léčivé přípravky (viz bod 4.5) nebo již mají poruchu funkce jater, existuje zvýšené riziko poškození jater. Doporučuje se pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater má být kombinace buprenorfin/naloxon používána s opatrností (viz body 4.3 a 5.2). U pacientů se závažnou jaterní nedostatečností je používání buprenorfinu/naloxonu kontraindikováno. Porucha funkce ledvin Renální eliminace může být prodloužena, protože 30 % podané dávky se vylučuje ledvinami. U pacientů s renálním selháním dochází ke kumulaci metabolitů buprenorfinu. Proto se při určování dávky pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Inhibitory CYP3A4 Podávání léčivých přípravků, které inhibují enzym CYP3A4, může vést ke zvýšeným koncentracím buprenorfinu. Může být nutné snížení dávky kombinace buprenorfin/naloxon. U pacientů, kteří jsou již léčeni inhibitory CYP3A4, má být dávka kombinace buprenorfin/naloxon pečlivě titrována, protože u těchto pacientů může být dostačující snížená dávka (viz bod 4.5). Skupinové účinky Opioidy mohou vyvolat ortostatickou hypotenzi u ambulantně léčených pacientů. Opioidy mohou zvýšit tlak mozkomíšního moku, což může způsobit záchvaty, proto mají být opioidy používány s opatrností u pacientů s úrazem hlavy, intrakraniálními lézemi či za jiných okolností, kdy může dojít ke zvýšení tlaku mozkomíšního moku nebo u pacientů se záchvaty v anamnéze. Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s hypotenzí, hypertrofií prostaty nebo stenózou uretry.

Opioidy indukovaná mióza, změny na úrovni vědomí nebo změny ve vnímání bolesti jako příznaku onemocnění mohou interferovat se schopností pacienta vyhodnotit svůj stav nebo ztížit diagnózu či zastřít klinický průběh souběžného onemocnění. Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s myxedémem, hypotyreózou nebo adrenokortikální insuficiencí (např. Addisonova nemoc). U opioidů bylo prokázáno, že zvyšují tlak ve žlučovodu, a mají být používány s opatrností u pacientů s dysfunkcí žlučových cest. Opioidy mají být podávány s opatrností starším nebo oslabeným pacientům. Souběžné užívání inhibitorů monoaminooxidázy (monoamine oxidase inhibitors, MAOI) může vyvolat zvýšení účinků opioidů, což vyvozujeme na základě zkušeností s morfinem (viz bod 4.5). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje roztok maltitolu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje oranžovou žluť (E 110). Oranžová žluť může způsobit alergické reakce. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom filmu, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pediatrická populace Použití u dospívajících osob (ve věku 15 až < 18 let) Vzhledem k nedostatku údajů u dospívajících osob (ve věku 15 až < 18 let) mají být pacienti v této věkové skupině během léčby sledováni pečlivěji. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinace buprenorfin/naloxon nemá být užívána společně s:

alkoholickými nápoji nebo léčivými přípravky obsahujícími alkohol, protože alkohol zvyšuje sedativní účinek buprenorfinu (viz bod 4.7).

Kombinace buprenorfin/naloxon má být užívána s opatrností, je-li podávána společně:

se sedativy jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné léčivé přípravky. Souběžné používání opioidů a sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné léčivé přípravky zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí z důvodu přídavného tlumícího účinku na CNS. Dávka a trvání souběžného používání sedativ má být omezená (viz bod 4.4). Pacienti mají být upozorněni na mimořádné nebezpečí samovolného užití benzodiazepinů bez lékařského předpisu v průběhu užívání tohoto léku a na to, že v případě souběžného používání benzodiazepinů s tímto léčivým přípravkem musí léčba probíhat pouze podle pokynů ošetřujícího lékaře (viz bod 4.4).

Souběžné používání přípravku Suboxone s gabapentinoidy (gabapentinem a pregabalinem) může vést k respirační depresi, hypotenzi, hluboké sedaci, kómatu nebo úmrtí (viz bod 4.4).

Naltrexon a nalmefen jsou antagonisty opioidů, které mohou blokovat farmakologické účinky buprenorfinu. Souběžné podávání během léčby kombinací buprenorfin/naloxon je kontraindikováno vzhledem k potenciálně nebezpečné interakci, která může urychlit náhlý nástup prodloužených a intenzivních příznaků z vysazení opioidů (viz bod 4.3).

Souběžné používání MAOI může vyvolat zvýšení účinků opioidů, což vyvozujeme na základě zkušeností s morfinem.

Fertilita, těhotenství a kojení

Kojení Není známo, zda se naloxon vylučuje do lidského mateřského mléka. Buprenorfin a jeho metabolity jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Bylo zjištěno, že u potkanů buprenorfin inhibuje laktaci. Proto má být kojení v průběhu léčby přípravkem Suboxone přerušeno. Fertilita Studie na zvířatech prokázaly snížení fertility samic při vysokých dávkách (systémová expozice > 2,4násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce 24 mg buprenorfinu, na základě AUC; viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace buprenorfin/naloxon má malý až střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, pokud je podávána pacientům závislým na opioidech. Tento léčivý přípravek může vyvolat ospalost, závrať nebo poruchu myšlení, zvláště při zahájení a úpravě léčby. Pokud je užíván spolu s alkoholem nebo léky tlumícími centrální nervový systém, může dojít k zesílení účinku (viz body 4.4 a 4.5). Pacienti mají být upozorněni na nebezpečí při řízení a obsluze nebezpečných strojů, jelikož kombinace buprenorfin/naloxon může nepříznivě ovlivnit jejich schopnost takovéto aktivity provádět. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s léčbou, které byly hlášeny během pivotních klinických studií, patřily zácpa a příznaky běžně spojované s vysazením (např. nespavost, bolest hlavy, nauzea, hyperhidróza a bolest). Některá hlášení záchvatů, zvracení, průjmu a zvýšených hodnot jaterních testů byla považována za závažná. Nejčastější nežádoucí účinky související s léčbou, které byly spojovány se sublingválním nebo bukálním podáním kombinace buprenorfin/naloxon, byly hypoestézie úst, respektive erytém sliznice úst. Další nežádoucí účinky spojené s léčbou, které byly hlášeny více než jedním pacientem, byly zácpa, glosodynie a zvracení. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty. Frekvence možných nežádoucích účinků uvedených níže jsou definované podle následujících konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1: Nežádoucí účinky kombinace buprenorfin/naloxon související s léčbou zaznamenané v klinických studiích a ve sledování po uvedení na trh Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Velmi časté

Časté

Méně časté

Chřipka Infekce Faryngitida Rinitida

Infekce močových cest Vaginální infekce

Není známo

Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Časté

Méně časté Anémie Leukocytóza Leukopenie Lymfadenopatie Trombocytopenie Hypersenzitivita

Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Insomnie

Úzkost Deprese Snížení libida Nervozita Abnormální myšlení

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Migréna Závrať Hypertonie Parestezie Somnolence Amblyopie Porucha tvorby slz

Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Hypertenze Vazodilatace Kašel

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestináln í poruchy

Poruchy jater a žlučových cest

Zácpa Nauzea

Bolest břicha Průjem Dyspepsie Flatulence Erytém sliznice úst Zvracení Abnormální funkce jater 29

Snížená chuť k jídlu Hyperglykemie Hyperlipidemie Hypoglykemie Abnormální sny Agitovanost Apatie Depersonalizace Závislost na drogách/lécích Euforická nálada Hostilita Amnézie Porucha pozornosti Hyperkineze Záchvat Porucha řeči Třes Konjunktivitida Mióza Rozmazané vidění Angina pectoris Bradykardie Infarkt myokardu Palpitace Tachykardie Hypotenze Astma Dyspnoe Zívání Orální hypoestezie Glosodynie Vřed v ústech Otok úst Bolest úst Orální parestezie Změna zbarvení jazyka

Není známo

Anafylaktický šok

Halucinace

Hepatická encefalopatie Synkopa

Vertigo

Ortostatická hypotenze Bronchospazmu s Respirační deprese Glositida Stomatitida Kazivost zubů

Hepatitida Akutní

Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Hyperhidróza

Časté

Méně časté

Pruritus Vyrážka Kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Bolest zad Artralgie Svalové spasmy Myalgie Abnormalita moči

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Syndrom z vysazení léku

Vyšetření

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Astenie Bolest na hrudi Zimnice Pyrexie Malátnost Bolest Periferní edém Abnormální výsledky funkčních jaterních testů Snížení tělesné hmotnosti Poranění

Akné Alopecie Exfoliativní dermatitida Suchá kůže Kožní rezistence Artritida

Albuminurie Dysurie Hematurie Nefrolitiáza Retence moči Amenorea Porucha ejakulace Menoragie Metroragie Hypotermie

Zvýšení hladiny kreatininu v krvi

Není známo hepatitida Ikterus Nekróza jater Hepatorenální syndrom Angioedém

Syndrom z vysazení léku u novorozenců

Zvýšení hladin aminotransferáz

Úpal Otrava (intoxikace)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

intravenózním podání jedincům se závislostí na opioidech přítomnost naloxonu v přípravku Suboxone vyvolává výrazné opioidní antagonistické účinky a syndrom z vysazení opioidů, čímž zabraňuje zneužití intravenózního podání. Klinická účinnost a bezpečnost Údaje o účinnosti a bezpečnosti kombinace buprenorfin/naloxon jsou primárně získány z jednoletého klinického hodnocení, které zahrnovalo 4týdenní randomizované dvojitě zaslepené srovnání kombinace buprenorfin/naloxon, buprenorfinu a placeba, s následnou 48týdenní bezpečnostní studií s kombinací buprenorfin/naloxon. V tomto hodnocení bylo 326 subjektů závislých na heroinu náhodně přiřazeno do skupin užívající kombinaci buprenorfin/naloxon v dávce 16 mg denně, buprenorfin v dávce 16 mg denně nebo placebo. Dávkování u subjektů randomizovaných do obou skupin s aktivní léčbou bylo zahájeno 1. den 8 mg buprenorfinu s následným podáváním 16 mg (dvakrát 8 mg) buprenorfinu 2. den. Subjekty randomizované do skupiny s kombinací buprenorfin/naloxon byly 3. den převedeny na kombinovanou tabletu. Subjekty navštěvovaly kliniku denně (pondělí až pátek) z důvodu hodnocení dávkování a účinnosti. Na víkendy byly poskytovány dávky, které subjekty užívaly doma. Primární srovnání studie mělo hodnotit účinnost buprenorfinu a kombinace buprenorfin/naloxon jednotlivě oproti placebu. Procento vzorků moči odebíraných třikrát týdně, které byly negativní na opioidy požité mimo studii, bylo statisticky vyšší u obou srovnání buprenorfin/naloxon versus placebo (p < 0,0001) i buprenorfin versus placebo (p < 0,0001). Ve dvojitě zaslepené, dvojitě maskované (double-dummy) studii u paralelních skupin srovnávající alkoholový roztok buprenorfinu oproti plně agonistické aktivní kontrole bylo 162 subjektů randomizováno do skupiny používající alkoholový sublingvální roztok buprenorfinu v dávce 8 mg/den (dávka, která je zhruba srovnatelná s dávkou 12 mg/den kombinace buprenorfin/naloxon) nebo do skupiny, kde byly podávány dvě relativně nízké dávky aktivní kontroly, z nichž jedna byla dostatečně nízká, aby sloužila jako alternativa placeba, v průběhu 3 až 10denní indukční fáze, 16týdenní udržovací fáze a 7týdenní detoxifikační fáze. Buprenorfin byl titrován na udržovací dávku 3. den; dávky aktivní kontroly byly titrovány více postupně. Na základě setrvání v léčbě a procenta vzorků moči odebíraných třikrát týdně, které byly negativní na opioidy neužívané ve studii, byl buprenorfin účinnější než nízká dávka kontroly z hlediska setrvání jedinců závislých na heroinu v léčbě a snížení množství jimi používaných opioidů v průběhu léčby. Účinnost buprenorfinu v dávce 8 mg denně byla podobná jako u středně silné aktivní kontrolní dávky, ale ekvivalence nebyla prokázána. V multicentrické randomizované kontrolované studii byl po 7denním vstupním období užívání sublingválních tablet Suboxone 92 pacientům podáván přípravek Suboxone buď ve formě filmu nebo sublingválních tablet. Sublingvální tablety se viditelně rozpustily v průměru za 4 minuty a sublingvální film se rozpustil v průměru za 3 minuty. Co se týče odstranitelnosti sublingválně podaných filmů, bylo prokázáno, že po 30 sekundách od aplikace jediného filmu nemohl žádný z účastníků studie celý film nebo jeho části odstranit. Když však byly sublingválně podány 2 filmy nebo více, bylo pravděpodobnější, že účastníci budou schopni po 30 sekundách odstranit celý film nebo jeho části. Současně se nemají podávat více než 2 filmy (viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Buprenorfin Absorpce Při perorálním podání je buprenorfin metabolizován při prvním průchodu, N-dealkylací a glukurokonjugací v tenkém střevu a játrech. Použití tohoto léčivého přípravku v perorální formě proto není vhodné. Plazmatické hladiny buprenorfinu se zvyšovaly se zvyšující se sublingvální dávkou kombinace buprenorfin/naloxon. Mezi pacienty byla široká variabilita v plazmatických hladinách buprenorfinu, ale u jednotlivých subjektů byla variabilita nízká.

Tabulka 2: Farmakokinetické parametry (průměr ± SD) kombinace buprenorfin a naloxon po sublingválním podání filmu Suboxone PK parametr

Dávka filmu Suboxone (mg) 2 mg/0,5 mg

4 mg/1 mg*

8 mg/2 mg

12 mg/3 mg

Cmax (ng/ml)

0,947 ± 0,374

1,40 ± 0,687

3,37 ± 1,80

4,55 ± 2,50

Tmax (h) medián (min-max)

1,53 (0,75; 4,0)

1,50 (0,5; 3,0)

1,25 (0,75; 4,0)

1,50 (0,5; 3,0)

AUCinf (ng.h/ml)

8,654 ± 2,854

13,71 ± 5,875

30,45 ± 13,03

42,06 ± 14,64

t1/2 (h)

33,41 ± 13,01

24,30 ± 11,03

32,82 ± 9,81

34,66 ± 9,16

Cmax (ng/ml)

0,312 ± 0,140

0,617 ± 0,311

1,40 ± 1,08

2,37 ± 1,87

Tmax (h) medián (min-max)

1,38 (0,5; 8,0)

1,25 (0,5; 48,0)

1,25 (0,75; 12,0)

1,25 (0,75; 8,0)

AUCinf (ng.h/ml)

14,52 ± 5,776 56,09 ± 31,14

23,73 ± 10,60

54,91 ± 36,01

71,77 ± 29,38

45,96 ± 40,13

41,96 ± 17,92

34,36 ± 7,92

Cmax (ng/ml)

0,054 ± 0,023

0,0698 ± 0,0378

0,193 ± 0,091

0,238 ± 0,144

Tmax (h) medián (min-max)

0,75 (0,5; 2,0)

0,75 (0,5; 1,5)

0,75 (0,5; 1,25)

0,75 (0,50; 1,25)

AUCinf (ng.h/ml)

0,137 ± 0,043 5,00 ± 5,52

0,204 ± 0,108

0,481 ± 0,201

0,653 ± 0,309

Buprenorfin

Norbuprenorfin

t1/2 (h) Naloxon

t1/2 (h)

3,91 ± 3,37 6,25 ± 3,14 11,91 ± 13,80 *Nejsou dostupné žádné údaje u filmu o síle 4 mg/1 mg; je kompozičně proporcionální filmu o síle 2 mg/0,5 mg a má stejnou velikost jako 2 filmy o síle 2 mg/0,5 mg. Tabulka 3: Změny farmakokinetických parametrů u filmu Suboxone podávaného sublingválně nebo bukálně ve srovnání se sublingválními tabletami Suboxone

Dávka

PK para metr

Nárůst u buprenorfinu Film Film podaný podaný sublingvál bukálně ve ně ve srovnání se srovnání se sublingvál sublingvál ní tabletou ní tabletou

Film podaný bukálně ve srovnání s filmem podaným sublingválně

1 × 2 mg /0,5 mg

Cmax AUC0

22 %

25 % 19 %

21 % 23 %

21 % 16 %

28 % 20 %

34 % 25 %

37 % 21 %

47 % 29 %

27 % 23 %

13 %

2 × 2 mg /0,5 mg 1 × 8 mg /2 mg 1 × 12 m g/3 mg 1 × 8 mg /2 mg 2 × 2 mg /0,5 mg

-poslední

Cmax AUC0 -poslední

Cmax AUC0

PK para metr

Nárůst u naloxonu Film Film podaný podaný sublingvál bukálně ve ně ve srovnání se srovnání se sublingvál sublingvál ní tabletou ní tabletou

Cmax AUC0

Film podaný bukálně ve srovnání s filmem podaným sublingvál ně

17 % 22 %

21 % 24 %

41 % 30 %

54 % 43 %

57 % 45 %

72 % 57 %

17 %

38 % 30 %

19 % 19 %

-poslední

Cmax AUC0 -poslední

Cmax AUC0

-poslední

Cmax AUC0 -poslední

Poznámka 1: ‘–‘ nepředstavuje žádnou změnu, pokud jsou 90% intervaly spolehlivosti pro poměry geometrických průměrů hodnot Cmax a AUC0-poslední v rozmezí 80 % až 125 %. Poznámka 2: Nejsou dostupné žádné údaje u filmu o síle 4 mg/1 mg; je kompozičně proporcionální filmu o síle 2 mg/0,5 mg a má stejnou velikost jako 2 filmy o síle 2 mg/0,5 mg. Distribuce Po absorpci prochází buprenorfin rychlou distribuční fází (jeho distribuční poločas činí 2 – 5 hodin). Buprenorfin je vysoce lipofilní, což vede k rychlému průniku hematoencefalickou bariérou. Buprenorfin se přibližně z 96 % váže na bílkoviny, především na alfa a beta globulin. Biotransformace Buprenorfin je primárně metabolizován N-dealkylací pomocí jaterní mikrozomální CYP3A4. Původní molekula a primární dealkylovaný metabolit, norbuprenorfin, podléhají následné glukuronidaci. Norbuprenorfin se váže na opioidní receptory in vitro; není však známo, zda norbuprenorfin přispívá k celkovému účinku kombinace buprenorfin/naloxon. Eliminace Eliminace buprenorfinu má bi- nebo triexponenciální charakter a průměrný terminální eliminační poločas v plazmě je uveden v tabulce 2. Buprenorfin se vylučuje převážně ve stolici (70 %) prostřednictvím exkrece metabolitů konjugovaných s kyselinou glukuronovou žlučí; zbytek (30 %) se vylučuje močí. Linearita/nelinearita Cmax a AUC buprenorfinu se lineárně zvyšovaly se zvyšováním dávky (v rozsahu 4 mg - 16 mg), ačkoli zvýšení nebylo přímo úměrné dávce. Naloxon Absorpce Průměrné maximální koncentrace naloxonu v plazmě byly příliš nízké pro posouzení úměrnosti vůči dávce. U sedmi z osmi testovaných subjektů, které měly hladiny naloxonu v plazmě nad limitem kvantifikace (0,05 ng/ml), nebyl naloxon detekován déle než 2 hodiny po podání dávky. Nebylo zjištěno, že by naloxon ovlivňoval farmakokinetiku buprenorfinu, a jak sublingvální tablety buprenorfinu, tak sublingvální film kombinace buprenorfin/naloxon zajišťují podobné plazmatické koncentrace buprenorfinu. Distribuce Naloxon se přibližně ze 45 % váže na bílkoviny, především na albumin. Biotransformace Naloxon je metabolizován v játrech, primárně procesem konjugace s glukuronidy a je vylučován močí. Naloxon podléhá přímé glukuronidaci na naloxon 3-glukuronid, jakož i N-dealkylaci a redukci 6-oxo skupiny. Eliminace Naloxon se vylučuje močí s průměrným poločasem eliminace z plazmy v rozmezí od 2 do 12 hodin. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. Porucha funkce ledvin Eliminace ledvinami hraje relativně malou roli (asi 30 %) v celkové clearance kombinace buprenorfin/naloxon. Není vyžadována žádná úprava dávkování na základě funkčnosti ledvin, ale při dávkování u subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin je doporučována opatrnost (viz bod 4.3). 34

Porucha funkce jater Účinky poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu byly hodnoceny ve studii po uvedení přípravku na trh. Tabulka 4 shrnuje výsledky klinického hodnocení, ve kterém byla stanovena expozice buprenorfinu a naloxonu po podání dávky kombinace buprenorfinu/naloxon 2,0 mg/0,5 mg ve formě sublingvální tablety u zdravých subjektů a u subjektů s různými stupni poruchy funkce jater. Tabulka 4: Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetické parametry buprenorfinu a naloxonu po podání přípravku Suboxone (změna oproti zdravým subjektům)

PK parametr Buprenorfin Cmax AUCposlední Naloxon Cmax AUCposlední

Lehká porucha funkce jater (třída A podle ChildaPugha) (n = 9)

Středně těžká porucha funkce jater (třída B podle ChildaPugha) (n = 8)

Těžká porucha funkce jater (třída C podle ChildaPugha) (n = 8)

1,2krát vyšší Podobné jako kontrolní

1,1krát vyšší 1,6krát vyšší

1,7krát vyšší 2,8krát vyšší

Podobné jako kontrolní 0,2krát nižší

2,7krát vyšší 3,2krát vyšší

11,3krát vyšší 14,0krát vyšší

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

bylo pozorováno statisticky významné zvýšení výskytu benigního testikulárního intersticiálního adenomu (z Leydigových buněk). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Makrogol Roztok maltitolu Přírodní limetové aroma Hypromelóza Kyselina citronová Draselná sůl acesulfamu Natrium-citrát Oranžová žluť (E 110). Bílý inkoust Propylenglykol (E1520) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Filmy jsou baleny jednotlivě v sáčcích odolných proti otevření dětmi, které se skládají ze čtyř kompozitních vrstev polyethylen tereftalátu (PET), polyethylenu s nízkou hustotou (LDPE), hliníkové fólie a polyethylenu s nízkou hustotou (LDPE), který je na okrajích zatavený. Velikosti balení: 7 × 1, 14 × 1 a 28 × 1 sublingvální film. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Irsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingvální film EU/1/06/359/007 7 × 1 sublingvální film EU/1/06/359/008 14 × 1 sublingvální film EU/1/06/359/009 28 × 1 sublingvální film Suboxone 4 mg/1 mg sublingvální film EU/1/06/359/010 7 × 1 sublingvální film EU/1/06/359/011 14 × 1 sublingvální film EU/1/06/359/012 28 × 1 sublingvální film Suboxone 8 mg/2 mg sublingvální film EU/1/06/359/013 7 × 1 sublingvální film EU/1/06/359/014 14 × 1 sublingvální film EU/1/06/359/015 28 × 1 sublingvální film Suboxone 12 mg/3 mg sublingvální film EU/1/06/359/016 7 × 1 sublingvální film EU/1/06/359/017 14 × 1 sublingvální film EU/1/06/359/018 28 × 1 sublingvální film 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace 26. září 2006 Datum posledního prodloužení registrace: 16. září 2011 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Suboxone.