Spevigo 450 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Spevigo 450 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 450 mg spesolimabu v 7,5 ml. Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 60 mg spesolimabu. Po naředění obsahuje jeden ml roztoku 9 mg spesolimabu (viz bod 6.6). Spesolimab se připravuje v ovariálních buňkách křečíka čínského technologií rekombinantní DNA. Pomocné látky se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 3 mg polysorbátu 20 (E 432). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát) Čirý až lehce opalizující, bezbarvý až lehce hnědožlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Spevigo je indikován k léčbě vzplanutí generalizované pustulózní psoriázy (GPP) u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let v monoterapii. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a sledovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů se zánětlivými kožními onemocněními. Léčbu lze zahájit subkutánní injekcí podanou předplněnou injekční stříkačkou k prevenci vzplanutí GPP (viz souhrn údajů o přípravku Spevigo 150 mg a 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce) nebo intravenózní dávkou spesolimabu při léčbě vzplanutí GPP. Dávkování Doporučená dávka k léčbě vzplanutí GPP u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 40 kg je jedna dávka 900 mg (dvě injekční lahvičky po 450 mg) podaná jako intravenózní infuze. Pokud příznaky vzplanutí přetrvávají, lze za 1 týden po úvodní dávce podat další dávku 900 mg.

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Přípravek Spevigo nebyl zkoumán u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg. Na základě farmakokinetického modelování a simulace se u dospívajících ve věku od 12 let s tělesnou hmotností ≥ 30 a < 40 kg doporučuje jedna dávka 450 mg (jedna injekční lahvička 450 mg) podaná jako intravenózní infuze (viz bod 5.2). Pokud příznaky vzplanutí přetrvávají, lze za 1 týden po úvodní dávce podat další dávku 450 mg (jednu injekční lahvičku 450 mg). Klinické údaje týkající se následných vzplanutí jsou velmi omezené (viz bod 4.4). Klinické údaje týkající se současného použití jiných léčivých přípravků k léčbě GPP a spesolimabu jsou omezené. Spesolimab se při léčbě vzplanutí GPP nemá používat v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě GPP, např. se systémovými imunosupresivy (viz body 4.4 a 4.5). Zvláštní populace Starší pacienti Úprava dávky není nutná. Porucha funkce ledvin nebo jater Spesolimab nebyl u těchto populací pacientů formálně hodnocen. Obecně se neočekává, že by tato onemocnění měla na farmakokinetiku monoklonálních protilátek klinicky relevantní vliv, a úprava dávky se nepokládá za nezbytnou. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost spesolimabu u dětí ve věku do 12 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen pouze k podání intravenózní infuzí. Přípravek nemá být podáván jako rychlá intravenózní injekce ani jako bolus. Přípravek se po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) podává po dobu 90 minut jako kontinuální intravenózní infuze intravenózní linkou se sterilním, nepyrogenním in‑line filtrem s nízkou vazbou proteinů (velikost pórů 0,2 mikronu). Stejným intravenózním přístupem nemá být současně podávána žádná další infuze. V případě zpomalení nebo dočasného zastavení infuze nemá celková doba infuze (včetně doby zastavení) přesáhnout 180 minut (viz bod 4.4). Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Závažná nebo život ohrožující hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4). Klinicky významné aktivní infekce (např. aktivní tuberkulóza, viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Infekce Spesolimab může zvýšit riziko infekcí (viz bod 4.8). U pacientů s chronickou infekcí nebo s recidivující infekcí v anamnéze je třeba předtím, než bude spesolimab předepsán, zvážit potenciální rizika a předpokládaný klinický přínos léčby. U pacientů s jakoukoli klinicky významnou aktivní infekcí se léčba spesolimabem nesmí zahajovat, dokud infekce neodezní nebo není náležitě léčena. Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékaře, pokud se u nich po léčbě spesolimabem objeví známky nebo příznaky klinicky významné infekce. Vyšetření na přítomnost tuberkulózy před zahájením léčby Před zahájením léčby spesolimabem je třeba u pacientů vyšetřit přítomnost infekce tuberkulózy (TBC). U pacientů s aktivní infekcí TBC je spesolimab kontraindikován (viz bod 4.3). U pacientů s latentní TBC, s TBC v anamnéze nebo s možným předchozím kontaktem s osobami s aktivní tuberkulózou, u nichž nelze potvrdit absolvování odpovídající léčby, je třeba před zahájením léčby spesolimabem zvážit nasazení léčby TBC. Po léčbě spesolimabem je třeba sledovat, zda se u pacientů neobjeví známky a příznaky aktivní TBC. Hypersenzitivita a reakce spojené s infuzí Při použití monoklonálních protilátek, jako je spesolimab, se může vyskytnout hypersenzitivita a reakce spojené s infuzí. Hypersenzitivita může zahrnovat bezprostřední reakce, jako je anafylaxe, i opožděné reakce, jako je léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). U pacientů léčených spesolimabem byly hlášeny hypersenzitivní reakce časného typu včetně anafylaktických reakcí (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta rozvinou známky anafylaxe nebo jiné závažné hypersenzitivity, je nutné léčbu spesolimabem okamžitě ukončit a zahájit odpovídající léčebné postupy (viz bod 4.3). Jestliže se u pacienta rozvine mírná nebo středně závažná hypersenzitivita během intravenózní infuze nebo jiné reakce spojené s infuzí, léčbu je třeba zastavit a zvážit nasazení odpovídající léčby (např. systémová antihistaminika a/nebo kortikosteroidy). Po odeznění reakce lze infuzi znovu zahájit pomalejší rychlostí s jejím postupným zvyšováním a dokončit ji (viz bod 4.2). Použití u pacientů s náhlým, život ohrožujícím vzplanutím GPP U pacientů s náhlým, život ohrožujícím vzplanutím GPP nebo se vzplanutím vyžadujícím léčbu v rámci intenzivní péče nejsou s použitím spesolimabu žádné zkušenosti. Současné použití s jinými léčivými přípravky k léčbě GPP Bezpečnost a účinnost spesolimabu v kombinaci s imunosupresivy, včetně biologických, nebyly systematicky hodnoceny (viz bod 4.5). V klinické studii léčby vzplanutí GPP bylo u většiny jiných léčivých přípravků (biologických, jiných systémových imunomodulačních přípravků) potřebné vymývací období (washout period), ale jiné léčivé přípravky byly vysazeny před zahájením léčby spesolimabem, aniž by bylo vymývací období nutné (methotrexát, cyklosporin, retinoidy, lokální léčiva) (viz bod 5.1). Současné použití jiných imunosupresiv a spesolimabu se nedoporučuje. Při zahájení léčby spesolimabem mají být jiné léčivé přípravky k léčbě GPP vysazeny a jiné léčivé přípravky (např. systémová imunosupresiva) nemají být při léčbě vzplanutí GPP používány současně.

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Přeléčení Pro přeléčení následného nového vzplanutí GPP spesolimabem jsou dostupné pouze velmi omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti. Ve studii Effisayil 1 bylo kvůli následnému novému vzplanutí přeléčeno pět pacientů, kteří byli dále sledováni minimálně po dobu 8 týdnů. Imunizace Není známo, zda má spesolimab vliv na účinnost vakcín. U pacientů léčených spesolimabem nejsou dostupné žádné údaje o potenciálním sekundárním přenosu infekce živými vakcínami (viz bod 4.5). Interval mezi podáním živé vakcíny a zahájením léčby spesolimabem má být alespoň 4 týdny. Živé vakcíny se nemají podávat po dobu nejméně 16 týdnů po léčbě spesolimabem. Další informace týkající se imunizace před zahájením podávání k prevenci vzplanutí GPP viz souhrn údajů o přípravku Spevigo 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Periferní neuropatie Potenciál vzniku periferní neuropatie při podání spesolimabu není znám. V klinických hodnoceních se spesolimabem byly hlášeny případy periferní neuropatie. Je třeba, aby lékaři pozorně sledovali, zda se nevyskytnou symptomy indikující případnou nově vzniklou periferní neuropatii. Pomocné látky se známým účinkem Polysorbáty Tento léčivý přípravek obsahuje 3 mg polysorbátu 20 v jedné injekční lahvičce o objemu 7,5 ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Neočekává se, že by spesolimab u pacientů s GPP způsoboval cytokinem zprostředkované interakce na úrovni enzymů CYP. Současně se spesolimabem nemají být podávány živé vakcíny (viz bod 4.4). Zkušenosti se současným použitím spesolimabu s imunosupresivy u pacientů s GPP jsou omezené (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

5. eDoc-001149549 - Version 2. 0

k vylučování protilátek IgG do mateřského mléka během několika prvních dnů po porodu. Jejich koncentrace poté rychle klesá. V důsledku toho může v průběhu několika prvních dnů dojít k přenosu protilátek IgG do těla kojenců prostřednictvím mateřského mléka. V tomto krátkém období nelze riziko pro kojené děti vyloučit. Poté lze spesolimab během období kojení používat, pokud je to klinicky indikováno. Pokud byla léčba ukončena před posledním trimestrem těhotenství, je možné kojení zahájit ihned po porodu. Fertilita Údaje o účinku spesolimabu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie na myších využívající zástupnou monoklonální protilátku specifickou proti myšímu IL36R nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu, které by vyplývaly z antagonismu IL36R (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Spevigo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou infekce (17,1 %), s infekcí močových cest hlášenou jako závažnou u 1 pacienta (2,9 %) (viz Popis vybraných nežádoucích účinků). Seznam nežádoucích účinků v tabulce V tabulce 1 je uveden seznam nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních a také po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle klasifikace tříd orgánových systémů MedDRA (System Organ Class, SOC) a kategorie frekvence pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy imunitního systému Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinky Infekcea) Hypersenzitivitab) Pruritus Reakce v místě injekce Únava

Frekvence Velmi časté Není známo Časté Velmi častéc) Časté

Nejčastěji hlášené infekce byly infekce močových cest (časté) a infekce horních cest dýchacích (velmi časté). Získané z prodloužených otevřených klinických hodnocení a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh c) Ve studii Effisayil 1 nebylo hlášeno. b)

6. eDoc-001149549 - Version 2. 0

Hypersenzitivita Hypersenzitivita zahrnuje systémové hypersenzitivní reakce časného typu včetně anafylaktických reakcí. Systémové hypersenzitivní reakce časného typu byly hlášeny v prodloužených otevřených klinických hodnoceních a po uvedení přípravku na trh. Reakce v místě injekce Reakce v místě injekce zahrnují erytém, otok, bolest, induraci (zduření), teplo, exfoliaci, papuly, pruritus, vyrážku a kopřivku v místě injekce. Reakce v místě injekce byly zpravidla mírné až střední závažnosti. Pediatrická populace Dostupné údaje u dospívajících jsou omezené. Do klinického hodnocení Effisavil 2 bylo zařazeno 8 dospívajících pacientů s GPP ve věku od 14 do 17 let (viz bod 5.1). Celkově byl bezpečnostní profil u dospívajících léčených spesolimabem (n = 6) konzistentní s bezpečnostním profilem u dospělých a nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní rizika. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nejvyšší dávka spesolimabu podaná v klinických hodnoceních byla 1 200 mg intravenózně nebo subkutánně. Nežádoucí účinky pozorované u subjektů, jimž byla podána jedna dávka nebo opakované dávky ve výši až 1 200 mg, byly konzistentní se známým bezpečnostním profilem spesolimabu. V případě předávkování se doporučuje sledovat, zda se u pacienta objeví případné známky nebo příznaky nežádoucích účinků, a podle potřeby nasadit symptomatickou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

7. eDoc-001149549 - Version 2. 0

Klinická účinnost a bezpečnost Studie Effisayil 1 (1368‑0013) K vyhodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti spesolimabu u dospělých pacientů se vzplanutími generalizované pustulózní psoriázy (GPP), diagnostikované podle kritérií Evropské expertní skupiny pro vzácné a závažné typy psoriázy (European Rare And Severe Psoriasis Expert Network, ERASPEN), a to bez ohledu na mutační status IL36RN, byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (Effisayil 1). Pacienti byli randomizováni, pokud měli vzplanutí GPP střední až závažné intenzity. To bylo definováno souhrnným skóre dle celkového posouzení stavu generalizované pustulózní psoriázy lékařem (Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment, GPPGA), jež se pohybuje v rozmezí od 0 (žádný výskyt GPP) do 4 (závažná GPP), v hodnotě minimálně 3 (středně závažná GPP), přítomností čerstvých pustul (nové pustuly nebo zhoršení stávajících pustul), podskóre pustulace dle GPPGA v hodnotě minimálně 2 (mírná) a minimálně 5 % tělesného povrchu pokrytého erytémem s přítomností pustul. Před randomizací museli pacienti vysadit systémové a lokální přípravky k léčbě GPP (viz tabulka 2). Do studie nebyli zařazeni pacienti se vzplanutím GPP představujícím bezprostřední ohrožení na životě nebo pacienti vyžadující léčbu v rámci intenzivní péče. Tabulka 2: Minimální doba mezi vysazením léčivých přípravků vyhrazených k léčbě GPP a randomizací (Effisayil 1)* Trvání vymývacího období (washout period) 2 měsíce

6 týdnů 30 dnů

7 dnů

Léčivé přípravky nebo skupina léčivých přípravků adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, efalizumab, guselkumab, infliximab, ixekizumab, natalizumab, risankizumab, rituximab, sekukinumab, tildrakizumab, ustekinumab, visilizumab, hodnocené přípravky k léčbě psoriázy (nebiologické) etanercept systémové imunomodulační přípravky (např. kortikosteroidy**, cyklofosfamid), tofacitinib, apremilast; jiné systémové přípravky k léčbě psoriázy (např. fumaráty), jakýkoli hodnocený prostředek nebo přípravek (kromě přípravků k léčbě psoriázy); fotochemoterapie (např. PUVA); cytaferéza s adsorpcí granulocytů a monocytů anakinra

* Žádné zahájení léčby 1 týden před randomizací: fototerapie (např. UVA, UVB), topická léčba psoriázy nebo jakéhokoli jiného kožního onemocnění (např. topické kortikosteroidy, topická analoga vitaminu D, dehet, anthralin, topické retinoidy); žádné zahájení léčby 2 týdny před randomizací, žádné zvyšování dávky během 2 týdnů před randomizací, a před podáním první dávky musí být ukončena léčba: methotrexát, cyklosporin, retinoidy. ** Na inhalované kortikosteroidy k léčbě astmatu nebo kortikosteroidy v kapkách aplikovaných do oka nebo do ucha se nevztahuje žádné omezení.

Primárním cílovým parametrem studie byl podíl pacientů s podskóre pustulace dle GPPGA v hodnotě 0 (indikující absenci viditelných pustul) v 1. týdnu po absolvování léčby. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem studie byl podíl pacientů se souhrnným skóre dle GPPGA v hodnotě 0 nebo 1 (indikující čistou nebo téměř čistou kůži) v 1. týdnu. Ke zpracování případů úniku (léčba dle volby zkoušejícího, pokud se onemocnění zhorší), použití záchranné medikace (jedna 900mg dávka intravenózně podaného spesolimabu) a chybějících údajů byla u podskóre pustulace dle GPPGA v hodnotě 0 a souhrnného skóre dle GPPGA v hodnotě 0/1 použita imputace non‑respondérů. V poměru 2 : 1 bylo randomizováno celkem 53 pacientů, a to k intravenóznímu podání jedné dávky 900 mg spesolimabu (n = 35) nebo placeba (n = 18). Pacientům v obou léčebných ramenech, kteří v 1. týdnu stále vykazovali symptomy vzplanutí, bylo možné podat intravenózně jednu nezaslepenou dávku 900 mg spesolimabu. V důsledku toho byla 8. den 12 pacientům (34 %) v rameni se spesolimabem podána druhá dávka spesolimabu a 15 pacientům (83 %) v rameni s placebem podána jedna dávka spesolimabu. Kromě toho podstoupilo 6 pacientů (4 v rameni se spesolimabem,

8. eDoc-001149549 - Version 2. 0

2 v rameni s placebem) léčbu vzplanutí intravenózním podáním jedné dávky 900 mg spesolimabu, když u nich po 8. dni došlo k recidivě vzplanutí. Populaci studie tvořilo 32 % mužů a 68 % žen. Průměrný věk byl 43 let (rozmezí: 21 až 69), 55 % pacientů byli Asijci a 45 % běloši. Většina pacientů zařazených do studie měla podskóre pustulace dle GPPGA v hodnotě 3 (43 %) nebo 4 (36 %). Souhrnné skóre dle GPPGA měli pacienti v hodnotě 3 (81 %) nebo 4 (19 %). V předchozí době bylo biologickými přípravky k léčbě GPP léčeno 24,5 % pacientů. Primární a klíčové sekundární parametry účinnosti V 1. týdnu byl mezi ramenem se spesolimabem a ramenem s placebem statisticky významný rozdíl v podílu pacientů, kteří dosáhli podskóre pustulace dle GPPGA v hodnotě 0 (indikující absenci viditelných pustul) a souhrnného skóre dle GPPGA v hodnotě 0 nebo 1 (čistá nebo téměř čistá kůže) (viz tabulka 3). Tabulka 3: Podskóre pustulace dle GPPGA a souhrnné skóre dle GPPGA v 1. týdnu (Effisayil 1) Placebo 18 1 (5,6)

Počet pacientů zařazených do analýzy Pacienti, kteří dosáhli podskóre pustulace dle GPPGA v hodnotě 0, n (%) p‑hodnota* Pacienti, kteří dosáhli souhrnného skóre dle GPPGA v hodnotě 0 nebo 1, n (%) p‑hodnota*

Spesolimab 900 mg i.v. 35 19 (54,3) 0,0004

2 (11,1)

15 (42,9) 0,0118

GPPGA = celkové posouzení stavu generalizované pustulózní psoriázy lékařem, i.v. = intravenózní * Jednostranná p‑hodnota

Jak u primárního cílového parametru, tak u klíčového sekundárního cílového parametru byl účinek léčby pozorován u všech pacientů bez ohledu na mutační status IL36RN. Studie Effisayil 2 (1368-0027) V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze II b (Effisayil 2) byly hodnoceny účinnost a bezpečnost spesolimabu při subkutánním podání u dospělých a dospívajících pacientů s GPP diagnostikovanou podle kritérií ERASPEN v anamnéze, bez ohledu na mutační status IL36RN a s nejméně dvěma vzplanutími GPP střední až závažné intenzity v minulosti. Pacienti byli randomizováni, pokud měli hodnotu souhrnného skóre GPPGA ve screeningu a při randomizaci 0 nebo 1. Pacienti museli před randomizací nebo při randomizaci ukončit systémovou i topickou léčbu GPP. Tito pacienti museli mít v anamnéze vzplanutí během souběžné léčby GPP nebo vzplanutí při snížení dávky nebo po ukončení těchto souběžně podávaných přípravků. Primárním cílovým parametrem ve studii byla doba do prvního vzplanutí GPP do 48. týdne (definovaného jako podskóre pustulace dle GPPGA ≥2 a zvýšení souhrnného skóre dle GPPGA oproti výchozímu stavu o ≥ 2). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem ve studii byl výskyt alespoň jednoho vzplanutí GPP do 48. týdne. Doplňkovými sekundárními cílovými parametry ve 48. týdnu byly doba do prvního zhoršení na škále symptomů psoriázy (Psoriasis Symptom Scale, PSS) a zhoršení dermatologického indexu kvality života (Dermatology Quality of Life Index, DLQI) definovaného jako zvýšení souhrnného skóre o 4 body oproti výchozímu stavu. Randomizováno bylo celkem 123 pacientů (1 : 1 : 1 : 1) k podávání jednoho ze čtyř způsobů léčby (viz tabulka 4).

9. eDoc-001149549 - Version 2. 0

Tabulka 4: Léčebná ramena ve studii Effisayil 2 spesolimab spesolimab spesolimab placebo

Nasycovací dávka 600 mg subkutánně 600 mg subkutánně 300 mg subkutánně subkutánní podání

Další dávky 300 mg subkutánně jednou za 4 týdny 300 mg subkutánně jednou za 12 týdnů 150 mg subkutánně jednou za 12 týdnů subkutánní podání jednou za 4 týdny

Hodnocenou populaci tvořilo 38,2 % mužů a 61,8 % žen. Průměrný věk byl 40,4 (rozmezí: 14 až 75) let s 8 (6,5 %) dospívajícími pacienty (2 v každém léčebném rameni); 64,2 % pacientů byli Asijci a 35,8 % byli běloši. Pacienti zařazení do studie měli podskóre pustulace dle GPPGA 1 (28,5 %) nebo 0 (71,5 %) a souhrnné skóre dle GPPGA 1 (86,2 %) nebo 0 (13,8 %). V době randomizace bylo 74,8 % pacientů léčeno systémovou léčbou GPP, která byla ukončena při zahájení randomizované léčby ve studii. Ve studii Effisayil 2 byly hodnoceny tři dávkovací režimy; doporučený dávkovací režim k prevenci vzplanutí GPP je subkutánní nasycovací dávka 600 mg spesolimabu, následovaná subkutánním podáváním dávky 300 mg jednou za 4 týdny (viz bod 4.2). Výsledky shrnuté níže jsou výsledky doporučeného dávkovacího režimu. Pacienti, u nichž došlo ke vzplanutí, byli způsobilí k podání až dvou nezaslepených intravenózních dávek 900 mg spesolimabu (viz bod 4.2). Dva (6,7 %) pacienti v rameni se spesolimabem v doporučené dávce a 15 (48,4 %) pacientů v rameni s placebem podstoupilo intravenózní léčbu vzplanutí. Léčba spesolimabem v doporučené dávce vedla v porovnání s placebem ke statisticky významnému zlepšení na základě primárního a klíčového sekundárního cílového parametru (viz tabulka 5). Tabulka 5: Doba do prvního vzplanutí GPP a výskyt alespoň jednoho vzplanutí GPP do 48. týdne (Effisayil 2) Placebo 31 16 (51,6)

Počet analyzovaných pacientů, n Pacienti se vzplanutími GPP, n (%)* Poměr rizik (HR)** v době do prvního vzplanutí vs. placebo (95% CI) p-hodnota*** Rozdíl rizika výskytu vzplanutí GPP vs. placebo (95% CI) p-hodnota****

Doporučená dávka spesolimabu 30 3 (10,0) 0,16 (0,05; 0,54) 0,0005 -39,0 % (-62,1; -15,9) 0,0013

* Za nástup vzplanutí GPP bylo považováno použití intravenózní léčby spesolimabem nebo standardní léčby předepsané zkoušejícím lékařem k léčbě zhoršení GPP ** Coxův regresní model stratifikovaný podle použití systémové léčby GPP při randomizaci *** Log-rank test stratifikovaný podle použití systémové léčby GPP při randomizaci, jednostranná p-hodnota **** Cochranův-Mantelův-Haenszelův test po vícečetných imputacích, stratifikovaný podle použití systémové léčby GPP při randomizaci, jednostranná p-hodnota

Účinnost doporučené subkutánní dávky spesolimabu v porovnání s placebem byla zjištěna krátce po randomizaci a byla zachována až do 48. týdne (viz obrázek 1).

10. eDoc-001149549 - Version 2. 0

Obrázek 1: Doba do prvního vzplanutí GPP do 48. týdne (Effisayil 2)

U primárního i klíčového sekundárního cílového parametru byl léčebný účinek zjištěn u všech pacientů bez ohledu na mutační status IL36RN. Jednomu dospívajícímu pacientovi v rameni s placebem byla podána zkoušejícím lékařem předepsaná standardní léčba při zhoršení GPP, což bylo považováno za vzplanutí GPP. U žádného dospívajícího pacienta v rameni s doporučenou dávkou spesolimabu nedošlo ke vzplanutí GPP. Byla rovněž zjištěna prevence zhoršení GPP na základě PSS a DLQI, jak ukazují poměry rizik u PSS 0,42 (95% CI 0,20; 0,91) a u DLQI 0,26 (95% CI 0,11; 0,62). Imunogenita U pacientů s GPP léčených intravenózním spesolimabem ve studii Effisayil 1 se u 46 % pacientů vytvořily ADA. U většiny ADA pozitivních subjektů se vytvořily také neutralizační protilátky. Ve studii Effisayil 2 se po několika subkutánních dávkách spesolimabu u 41 % pacientů vytvořily ADA. U většiny ADA pozitivních subjektů se vytvořily také neutralizační protilátky. Clearance spesolimabu se zvyšovala se zvyšujícími se titry ADA. Protože u většiny pacientů ve studii Effisayil 1 nedošlo k dalšímu novému vzplanutí, jsou údaje o opakované léčbě u pacientů s ADA (n = 4) omezené. V současnosti není známo, zda existuje korelace mezi přítomností ADA proti spesolimabu a zachováním účinnosti při léčbě vzplanutí. Po subkutánním podání spesolimabu ve studii Effisavil 2 nebyl patrný vliv přítomnosti ADA na účinnost či bezpečnost. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Spevigo u pediatrické populace ve věku do 12 let při léčbě generalizované pustulózní psoriázy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Na základě údajů získaných od zdravých subjektů, pacientů s GPP a pacientů s jinými onemocněními byl vypracován populační farmakokinetický model. Po intravenózním podání jedné dávky 900 mg byly hodnoty stanovené na základě populačního farmakokinetického modelu u typického ADA-negativního pacienta s GPP 4 750 (4 510, 4 970) µg·den/ml u AUC0‑∞ (95% CI) a 238 (218, 256) µg/ml u Cmax (95% CI). Po nasycovací dávce 600 mg spesolimabu podané subkutánně, následované dávkou 300 mg spesolimabu podávanou subkutánně jednou za 4 týdny, byly průměrné (CV%) minimální koncentrace v ustáleném stavu v rozmezí od 33,4 µg/ml (37,6 %) do 42,3 µg/ml (43,0 %). Absorpce Po subkutánním podání jedné dávky spesolimabu u zdravých dobrovolníků bylo maximální plazmatické koncentrace dosaženo za 5,5 až 7,0 dnů po podání. Po subkutánním podání do břicha byla absolutní biologická dostupnost poněkud vyšší při vyšších dávkách, s odhadovanými hodnotami 58 %, 65 % a 72 % při dávkách 150 mg, 300 mg, resp. 600 mg. Na základě omezených údajů byla absolutní biologická dostupnost po podání subkutánní dávky 300 mg spesolimabu do stehna přibližně 85 %. Distribuce Na základě populační farmakologické analýzy byl typický distribuční objem v ustáleném stavu 6,4 l. Biotransformace Metabolická dráha spesolimabu nebyla popsána. Předpokládá se, že jako humanizovaná monoklonální protilátka typu IgG1 je spesolimab rozkládán katabolickými drahami na malé peptidy a aminokyseliny podobným způsobem, jako je tomu u endogenního IgG. Eliminace V lineárním rozmezí dávky (0,3 až 20 mg/kg) činila clearance spesolimabu (95% CI) na základě populačního farmakokinetického modelu u typického ADA-negativního pacienta s tělesnou hmotností 70 kg 0,184 l/den. Terminální poločas činil 25,5 dne. Linearita/nelinearita Po intravenózním podání vykazoval spesolimab při podání jedné dávky v rozmezí od 0,3 do 20 mg/kg lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice, které bylo úměrné dávce. Clearance (CL) i terminální poločas byly nezávislé na dávce. Po subkutánním podání jedné dávky se expozice spesolimabu zvýšila o něco více, než by bylo úměrné dávce, a to v celém rozmezí dávek od 150 mg do 600 mg, v důsledku lehce zvýšené biologické dostupnosti při vyšších dávkách. Tělesná hmotnost Koncentrace spesolimabu byly nižší u subjektů s vyšší tělesnou hmotností a vyšší u subjektů s nižší tělesnou hmotností. Spesolimab nebyl zkoumán u pacientů s GPP s tělesnou hmotností větší než 164 kg. Na základě farmakokinetického modelování a simulace je doporučená dávka pro dospívající ve věku od 12 let s tělesnou hmotností ≥ 30 a < 40 kg polovina doporučené dávky pro dospělé a dospívající ve 12

eDoc-001149549 - Version 2. 0

věku od 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 40 kg (viz bod 4.2). Předpokládá se, že expozice u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 a < 40 kg se sníženým dávkovacím režimem je srovnatelná s expozicí pozorovanou ve studiích GPP. Starší pacienti/pohlaví/rasa Na základě populačních farmakokinetických analýz nemá věk, pohlaví ani rasa klinicky významný vliv na farmakokinetiku spesolimabu. Porucha funkce jater a ledvin Nepředpokládá se, že by spesolimab jako monoklonální protilátka podléhal jaterní nebo renální eliminaci. Nebylo provedeno žádné formální hodnocení vlivu poruchy funkce jater nebo ledvin na farmakokinetiku spesolimabu. Populační farmakokinetická analýza nezjistila, že by lehká porucha funkce jater nebo lehká či středně těžká porucha funkce ledvin měly vliv na systémovou expozici spesolimabu. Pediatrická populace Farmakokinetika spesolimabu nebyla u pediatrických pacientů ve věku do 14 let studována. Farmakokinetika spesolimabu v plazmě zjištěná u dospívajících byla shodná s farmakokinetikou spesolimabu u dospělých. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Vývojová a reprodukční toxicita Neklinické studie provedené na myších s využitím zástupné protilátky namířené proti myšímu IL36R nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky ve vztahu k březosti, embryonálnímu/fetálnímu vývoji či fertilitě. Genotoxicita Studie genotoxicity nebyly se spesolimabem provedeny. Kancerogenita Studie kancerogenity a mutagenity nebyly se spesolimabem provedeny. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Trihydrát natrium-acetátu (E 262) Kyselina octová 98% (E 260) (k úpravě pH) Sacharosa Arginin-hydrochlorid Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky Po otevření Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek naředěn ihned po otevření a okamžitě podán infuzí. Po přípravě infuze Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C až 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. V době mezi přípravou a zahájením podávání infuzního roztoku má být roztok chráněn před světlem v souladu s místními standardními postupy. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Před použitím lze neotevřenou injekční lahvičku uchovávat po dobu až 24 hodin při teplotě do 30 °C, pokud je uchovávána v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho otevření a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

7,5 ml koncentrátu v 10ml bezbarvé skleněné injekční lahvičce (sklo třídy I) s potaženou pryžovou zátkou a hliníkovým těsnícím víčkem s modrým plastovým krytem. Velikost balení: 2 injekční lahvičky. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek je kompatibilní s infuzními sety složenými z polyvinylchloridu (PVC), polyethylenu (PE), polypropylenu (PP), polybutadienu a polyurethanu (PUR) a s membránami in‑line filtrů složenými z polyethersulfonu (PES, neutrální a pozitivně nabitý) a pozitivně nabitého polyamidu (PA).

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Pokyny pro zacházení

Před použitím je třeba injekční lahvičku vizuálně zkontrolovat. Je-li roztok zakalený, změnil barvu nebo obsahuje velké či zbarvené částice, je nutno injekční lahvičku zlikvidovat. Přípravek Spevigo je určen pouze k jednorázovému použití. K přípravě infuzního roztoku musí být použita aseptická technika: o Pro doporučenou dávku 900 mg natáhněte a zlikvidujte 15 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) ze 100ml obalu a pomalu ho nahraďte 15 ml sterilního koncentrátu spesolimabu (dvě injekční lahvičky 450 mg/7,5 ml). o Pro doporučenou dávku 450 mg natáhněte a zlikvidujte 7,5 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) ze 100ml obalu a pomalu ho nahraďte 7,5 ml sterilního koncentrátu spesolimabu (jedna injekční lahvička 450 mg/7,5 ml). o Před použitím opatrně promíchejte. Naředěný infuzní roztok spesolimabu se má použít okamžitě. Přípravek Spevigo nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. K podání naředěného infuzního roztoku spesolimabu lze použít stávající intravenózní linku, pokud byly vzaty v úvahu informace o kompatibilitě uvedené výše. Linku je nutné před infuzí a po jejím dokončení propláchnout injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Stejným intravenózním přístupem nemá být současně podávána žádná další infuze.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dánsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1688/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. prosince 2022 Datum posledního prodloužení registrace: 24. října 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

eDoc-001149549 - Version 2. 0

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Spevigo 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Spevigo 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Spevigo 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 150 mg spesolimabu v 1 ml. Pomocné látky se známým účinkem Jedna 1ml předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,4 mg polysorbátu 20 (E 432). Spevigo 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 300 mg spesolimabu ve 2 ml. Pomocné látky se známým účinkem Jedna 2ml předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,8 mg polysorbátu 20 (E 432). Spesolimab se připravuje v ovariálních buňkách křečíka čínského technologií rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Čirý až lehce opalizující, bezbarvý až lehce hnědožlutý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Spevigo je indikován k prevenci vzplanutí generalizované pustulózní psoriázy (GPP) u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a sledovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů se zánětlivými kožními onemocněními. Léčbu lze zahájit subkutánní injekcí podanou předplněnou injekční stříkačkou k prevenci vzplanutí GPP nebo intravenózní dávkou spesolimabu při léčbě vzplanutí GPP (viz souhrn údajů o přípravku Spevigo 450 mg koncentrát pro infuzní roztok). Dávkování Doporučená dávka k prevenci vzplanutí GPP u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let a 16

eDoc-001149549 - Version 2. 0

s tělesnou hmotností nejméně 40 kg je subkutánní nasycovací dávka 600 mg (buď čtyři injekce po 150 mg, nebo dvě injekce po 300 mg), následovaná dávkou 300 mg (buď dvě injekce po 150 mg, nebo jedna injekce o obsahu 300 mg) podávanou subkutánně jednou za 4 týdny. Přípravek Spevigo nebyl zkoumán u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg. Na základě farmakokinetického modelování a simulace je pro dospívající ve věku od 12 let s tělesnou hmotností ≥ 30 a < 40 kg doporučená subkutánní nasycovací dávka 300 mg (buď dvě injekce po 150 mg, nebo jedna injekce o obsahu 300 mg), následovaná dávkou 150 mg (jedna injekce o obsahu 150 mg) podávanou subkutánně jednou za 4 týdny (viz bod 5.2). Klinické údaje týkající se současného použití jiných léčivých přípravků k léčbě GPP a spesolimabu jsou omezené. Použití spesolimabu v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě GPP se nedoporučuje a při zahájení léčby se má zvážit snižování dávky předchozích léčivých přípravků k léčbě GPP (viz body 4.4 a 4.5). Léčba vzplanutí GPP během subkutánního podávání k prevenci GPP Pokud u pacienta dojde během subkutánního podávání přípravku Spevigo ke vzplanutí GPP, může být vzplanutí léčeno intravenózním podáváním přípravku Spevigo (viz souhrn údajů o přípravku Spevigo 450 mg koncentrát pro infuzní roztok). Zahájení nebo opětovné zahájení subkutánního podávání k prevenci GPP po intravenózní léčbě vzplanutí GPP Za 4 týdny po intravenózní léčbě přípravkem Spevigo lze zahájit či opětovně zahájit subkutánní podávání přípravku Spevigo. Subkutánní nasycovací dávka není nutná. Vynechání dávky Pokud je dávka vynechána, má být podána co nejdříve. Poté se má pokračovat v podávání dávek v obvyklou plánovanou dobu. Zvláštní populace Starší pacienti Úprava dávky není nutná. Porucha funkce ledvin nebo jater Spesolimab nebyl u těchto populací pacientů formálně hodnocen. Obecně se neočekává, že by tato onemocnění měla na farmakokinetiku monoklonálních protilátek klinicky relevantní vliv, a úprava dávky se nepokládá za nezbytnou. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost spesolimabu u dětí ve věku do 12 let nebyly stanoveny. Způsob podání Injekce se podávají subkutánně do horní části stehna nebo do břicha. Přípravek v předplněné injekční stříkačce se nemá aplikovat do oblastí, kde je kůže citlivá, pohmožděná, erytematózní, indurovaná nebo zjizvená. Pokud je zapotřebí podat několik injekcí bezprostředně po sobě, pro každou injekci má být zvoleno jiné místo aplikace, vzdálené nejméně 2 cm od jiných míst aplikace. Dospělí a dospívající ve věku od 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 40 kg Subkutánní nasycovací dávku 600 mg (viz bod Dávkování) má aplikovat zdravotnický pracovník. Pokud zdravotnický pracovník rozhodne, že je to vhodné, mohou si další subkutánní injekce v dávce 300 mg v předplněné injekční stříkačce pacienti podávat sami, nebo jim je může podávat pečovatel, a to po řádném proškolení v technice podávání subkutánních injekcí.

eDoc-001149549 - Version 2. 0

K podání celé dávky 300 mg je nutné aplikovat buď dvě předplněné injekční stříkačky po 150 mg, druhou bezprostředně po první, nebo jednu předplněnou injekční stříkačku o obsahu 300 mg. Podrobné pokyny k použití naleznete v příslušné příbalové informaci. Dospívající ve věku od 12 let s tělesnou hmotností ≥ 30 a < 40 kg Přípravek Spevigo má podávat zdravotnický pracovník. Pro subkutánní nasycovací dávku 300 mg (viz bod Dávkování) je nutné aplikovat buď dvě předplněné injekční stříkačky po 150 mg, druhou bezprostředně po první, nebo jednu předplněnou injekční stříkačku o obsahu 300 mg. Pro další dávku 150 mg je nutné aplikovat jednu předplněnou injekční stříkačku 150 mg. 4.3

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Infekce Spesolimab může zvýšit riziko infekcí (viz bod 4.8). U pacientů s chronickou infekcí nebo s recidivující infekcí v anamnéze je třeba předtím, než bude spesolimab předepsán, zvážit potenciální rizika a předpokládaný klinický přínos léčby. U pacientů s jakoukoli klinicky významnou aktivní infekcí se léčba spesolimabem nesmí zahajovat, dokud infekce neodezní nebo není náležitě léčena. Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékaře, pokud se u nich během léčby nebo po léčbě spesolimabem objeví známky nebo příznaky klinicky významné infekce. Pokud jsou pacientovi podávány subkutánní injekce přípravku Spevigo k prevenci vzplanutí GPP a rozvine se u něj klinicky významná aktivní infekce, musí být podávání přípravku Spevigo ukončeno. Opětovné zahájení podávání lze zvážit, jakmile infekce odezní nebo je náležitě léčena. Vyšetření na přítomnost tuberkulózy před zahájením léčby Před zahájením léčby spesolimabem je třeba u pacientů vyšetřit přítomnost infekce tuberkulózy (TBC). U pacientů s aktivní infekcí TBC je spesolimab kontraindikován (viz bod 4.3). U pacientů s latentní TBC, s TBC v anamnéze nebo s možným předchozím kontaktem s osobami s aktivní tuberkulózou, u nichž nelze potvrdit absolvování odpovídající léčby, je třeba před zahájením léčby spesolimabem zvážit nasazení léčby TBC. Během léčby a po léčbě spesolimabem je třeba sledovat, zda se u pacientů neobjeví známky a příznaky aktivní TBC. Hypersenzitivní reakce Při použití monoklonálních protilátek, jako je spesolimab, se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce. Hypersenzitivita může zahrnovat bezprostřední reakce, jako je anafylaxe, i opožděné reakce, jako je léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). 18

eDoc-001149549 - Version 2. 0

U pacientů léčených spesolimabem byly hlášeny hypersenzitivní reakce časného typu včetně anafylaktických reakcí (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta rozvinou známky anafylaxe nebo jiné závažné hypersenzitivity, je nutné léčbu spesolimabem okamžitě ukončit a zahájit odpovídající léčebné postupy (viz bod 4.3). Použití u pacientů s náhlým, život ohrožujícím vzplanutím GPP Informace o léčbě vzplanutí GPP, viz souhrn údajů o přípravku Spevigo 450 mg koncentrát pro infuzní roztok. U pacientů s náhlým, život ohrožujícím vzplanutím GPP nebo se vzplanutím vyžadujícím léčbu v rámci intenzivní péče nejsou s použitím spesolimabu žádné zkušenosti. Současné použití jiných léčivých přípravků k léčbě GPP nebo imunosupresiv Bezpečnost a účinnost spesolimabu v kombinaci s imunosupresivy, včetně biologických, nebyly systematicky hodnoceny. V klinické studii prevence vzplanutí GPP musela být léčba jinými léčivými přípravky k léčbě GPP před zahájením léčby spesolimabem ukončena s vymývacím obdobím (washout period) u většiny jiných léčivých přípravků (biologických, jiných systémových imunomodulačních přípravků), nebo zastavena ke dni randomizace (den zahájení podávání spesolimabu k prevenci GPP) (viz bod 5.1). Použití spesolimabu v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě GPP se nedoporučuje. Aby se předešlo riziku vzplanutí GPP, má se při zahájení podávání spesolimabu k prevenci GPP zvážit snižování dávky předchozích léčivých přípravků. V případě potřeby mohou být během léčby podle uvážení ošetřujícího lékaře příležitostně použity jiné léčivé přípravky k léčbě GPP (např. v případě zhoršení nebo po vzplanutí). Imunizace Není známo, zda má spesolimab vliv na účinnost vakcín. U pacientů léčených spesolimabem nejsou dostupné žádné údaje o potenciálním sekundárním přenosu infekce živými vakcínami (viz bod 4.5). Interval mezi podáním živé vakcíny a zahájením léčby spesolimabem má být alespoň 4 týdny. Živé vakcíny se nemají podávat během léčby a po dobu nejméně 16 týdnů po léčbě spesolimabem. Před zahájením podávání spesolimabu k prevenci vzplanutí GPP se má zvážit dokončení všech příslušných očkování v souladu s aktuálními metodickými pokyny k očkování. Periferní neuropatie Potenciál vzniku periferní neuropatie při podání spesolimabu není znám. V klinických hodnoceních se spesolimabem byly hlášeny případy periferní neuropatie. Je třeba, aby lékaři pozorně sledovali, zda se nevyskytnou symptomy indikující případnou nově vzniklou periferní neuropatii. Pomocné látky se známým účinkem Polysorbáty Tento léčivý přípravek obsahuje 0,4 mg polysorbátu 20 v jedné injekční lahvičce o objemu 1 ml a 0,8 mg polysorbátu 20 v jedné injekční lahvičce o objemu 2 ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 19

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání spesolimabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Neklinické studie reprodukční toxicity využívající zástupnou monoklonální protilátku specifickou proti myšímu IL36R nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Je známo, že lidský imunoglobulin (IgG) prostupuje placentární bariérou. Podávání spesolimabu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Údaje o vylučování spesolimabu do lidského mateřského mléka nejsou k dispozici. U člověka dochází k vylučování protilátek IgG do mateřského mléka během několika prvních dnů po porodu. Jejich koncentrace poté rychle klesá. V důsledku toho může v průběhu několika prvních dnů dojít k přenosu protilátek IgG do těla kojenců prostřednictvím mateřského mléka. V tomto krátkém období nelze riziko pro kojené děti vyloučit. Poté lze spesolimab během období kojení používat, pokud je to klinicky indikováno. Pokud byla léčba ukončena před posledním trimestrem těhotenství, je možné kojení zahájit ihned po porodu. Fertilita Údaje o účinku spesolimabu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie na myších využívající zástupnou monoklonální protilátku specifickou proti myšímu IL36R nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu, které by vyplývaly z antagonismu IL36R (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Spevigo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou infekce (33,3 %) se závažnými infekcemi u 3 pacientů (3,2 %) (viz Popis vybraných nežádoucích účinků). Přehled nežádoucích účinků v tabulce V tabulce 1 je uveden přehled nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních a také po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle klasifikace tříd orgánových systémů MedDRA (System Organ Class, SOC) a kategorie frekvence pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy imunitního systému Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinky Infekcea) Hypersenzitivitab) Pruritus Reakce v místě injekce Únava

Frekvence Velmi časté Není známo Časté Velmi častéc) Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků Infekce V průběhu placebem kontrolovaného období studie Effisayil 1 trvajícího 1 týden byly infekce hlášeny u 17,1 % pacientů léčených spesolimabem ve srovnání s 5,6 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Ve studii Effisayil 1 byly závažné infekce (infekce močových cest) hlášeny u 1 pacienta (2,9 %) ve skupině se spesolimabem a u žádného pacienta ve skupině s placebem. V průběhu placebem kontrolovaného období studie Effisayil 2 trvajícího až 48 týdnů byly infekce hlášeny u 33,3 % pacientů léčených přípravkem Spevigo a u 33,3 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Ve studii Effisayil 2 byly závažné infekce hlášeny u 3 pacientů (3,2 %) ve skupině s přípravkem Spevigo a u žádného pacienta ve skupině s placebem. Infekce pozorované v klinických hodnoceních se spesolimabem byly zpravidla mírné až středně závažné. Ve vztahu k patogenu ani typu infekce nebyl zjištěn žádný výrazný společný prvek. Hypersenzitivita Hypersenzitivita zahrnuje systémové hypersenzitivní reakce časného typu včetně anafylaktických reakcí. Systémové hypersenzitivní reakce časného typu byly hlášeny v prodloužených otevřených klinických hodnoceních a po uvedení přípravku na trh. Reakce v místě injekce Reakce v místě injekce zahrnují erytém, otok, bolest, induraci (zduření), teplo, exfoliaci, papuly, pruritus, vyrážku a kopřivku v místě injekce. Reakce v místě injekce byly zpravidla mírné až střední závažnosti. Pediatrická populace Dostupné údaje u dospívajících jsou omezené. Do klinického hodnocení Effisavil 2 bylo zařazeno 8 dospívajících pacientů s GPP ve věku od 14 do 17 let (viz bod 5.1). Celkově byl bezpečnostní profil u dospívajících léčených spesolimabem (n = 6) konzistentní s bezpečnostním profilem u dospělých a nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní rizika. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

eDoc-001149549 - Version 2. 0

příznaky nežádoucích účinků, a podle potřeby nasadit symptomatickou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC22 Mechanismus účinku Spesolimab je humanizovaná antagonistická monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 (IgG1), blokující signalizaci receptoru pro interleukin 36 (IL36R) u člověka. Vazba spesolimabu na IL36R brání následné aktivaci IL36R jeho ligandy (IL36 alfa, beta a gama), a v důsledku toho pak aktivaci prozánětlivých signálních drah. Farmakodynamické účinky V 1. týdnu po intravenózní léčbě spesolimabem byla v séru a kůži u pacientů s GPP ve srovnání s výchozím stavem pozorována snížená hladina C‑reaktivního proteinu (CRP), IL6, cytokinů zprostředkovaných pomocnými T‑lymfocyty (Th1/Th17), markerů zánětu zprostředkovaného keratinocyty, mediátorů neutrofilů a prozánětlivých cytokinů; tyto snížené hodnoty byly spojovány se snížením klinické závažnosti. Uvedené snížení hodnot biomarkerů bylo ve studii Effisayil 1 ještě výraznější při posledním měření v 8. týdnu. Klinická účinnost a bezpečnost Studie Effisayil 2 (1368-0027) V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze II b (Effisayil 2) byly hodnoceny účinnost a bezpečnost spesolimabu při subkutánním podání u dospělých a dospívajících pacientů s GPP diagnostikovanou podle kritérií ERASPEN v anamnéze, bez ohledu na mutační status IL36RN, a s nejméně dvěma vzplanutími GPP střední až závažné intenzity v minulosti. Pacienti byli randomizováni, pokud měli hodnotu souhrnného skóre GPPGA ve screeningu a při randomizaci 0 nebo 1. Pacienti museli před randomizací nebo při randomizaci ukončit systémovou i topickou léčbu GPP. Tito pacienti museli mít v anamnéze vzplanutí během souběžné léčby GPP nebo vzplanutí při snížení dávky nebo po ukončení těchto podávaných přípravků. Primárním cílovým parametrem ve studii byla doba do prvního vzplanutí GPP do 48. týdne (definovaného jako podskóre pustulace dle GPPGA ≥ 2 a zvýšení souhrnného skóre dle GPPGA oproti výchozímu stavu o ≥ 2). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem ve studii byl výskyt alespoň jednoho vzplanutí GPP do 48. týdne. Doplňkovými sekundárními cílovými parametry ve 48. týdnu byly doba do prvního zhoršení na škále symptomů psoriázy (Psoriasis Symptom Scale, PSS) a zhoršení dermatologického indexu kvality života (Dermatology Quality of Life Index, DLQI) definovaného jako zvýšení souhrnného skóre o 4 body oproti výchozímu stavu. Randomizováno bylo celkem 123 pacientů (1 : 1 : 1 : 1) k podávání jednoho ze čtyř způsobů léčby (viz tabulka 2). Tabulka 2: Léčebná ramena ve studii Effisayil 2 spesolimab spesolimab spesolimab placebo

Nasycovací dávka 600 mg subkutánně 600 mg subkutánně 300 mg subkutánně subkutánní podání

Další dávky 300 mg subkutánně jednou za 4 týdny 300 mg subkutánně jednou za 12 týdnů 150 mg subkutánně jednou za 12 týdnů subkutánní podání jednou za 4 týdny

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Hodnocenou populaci tvořilo 38,2 % mužů a 61,8 % žen. Průměrný věk byl 40,4 (rozmezí: 14 až 75) let s 8 (6,5 %) dospívajícími pacienty (2 v každém léčebném rameni); 64,2 % pacientů byli Asijci a 35,8 % byli běloši. Pacienti zařazení do studie měli podskóre pustulace dle GPPGA 1 (28,5 %) nebo 0 (71,5 %) a souhrnné skóre dle GPPGA 1 (86,2 %) nebo 0 (13,8 %). V době randomizace bylo 74,8 % pacientů léčeno systémovou léčbou GPP, která byla ukončena při zahájení randomizované léčby ve studii. Ve studii Effisayil 2 byly hodnoceny tři dávkovací režimy; doporučený dávkovací režim k prevenci vzplanutí GPP je subkutánní nasycovací dávka 600 mg spesolimabu, následovaná subkutánním podáváním dávky 300 mg jednou za 4 týdny (viz bod 4.2). Výsledky shrnuté níže jsou výsledky doporučeného dávkovacího režimu. Pacienti, u nichž došlo ke vzplanutí, byli způsobilí k podání až dvou nezaslepených intravenózních dávek 900 mg spesolimabu (viz bod 4.2). Dva (6,7 %) pacienti v rameni se spesolimabem v doporučené dávce a 15 (48,4 %) pacientů v rameni s placebem podstoupilo intravenózní léčbu vzplanutí. Léčba spesolimabem v doporučené dávce vedla v porovnání s placebem ke statisticky významnému zlepšení na základě primárního a klíčového sekundárního cílového parametru (viz tabulka 3). Tabulka 3: Doba do prvního vzplanutí GPP a výskyt alespoň jednoho vzplanutí GPP do 48. týdne (Effisayil 2) Placebo 31 16 (51,6)

Doporučená dávka spesolimabu 30 3 (10,0) 0,16 (0,05; 0,54) 0,0005 -39,0 % (-62,1; -15,9) 0,0013

Účinnost doporučené subkutánní dávky spesolimabu v porovnání s placebem byla zjištěna krátce po randomizaci a byla zachována až do 48. týdne (viz obrázek 1).

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Obrázek 1: Doba do prvního vzplanutí GPP do 48. týdne (Effisayil 2)

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Farmakokinetické vlastnosti

Na základě údajů získaných od zdravých subjektů, pacientů s GPP a pacientů s jinými onemocněními byl vypracován populační farmakokinetický model. Po intravenózním podání jedné dávky 900 mg byly hodnoty stanovené na základě populačního farmakokinetického modelu u typického ADA-negativního pacienta s GPP 4 750 (4 510, 4 970) µg·den/ml u AUC0‑∞ (95% CI) a 238 (218, 256) µg/ml u Cmax (95% CI). Po nasycovací dávce 600 mg spesolimabu podané subkutánně, následované dávkou 300 mg spesolimabu podávanou subkutánně jednou za 4 týdny, byly průměrné (CV%) minimální koncentrace v ustáleném stavu v rozmezí od 33,4 µg/ml (37,6 %) do 42,3 µg/ml (43,0 %). Absorpce Po subkutánním podání jedné dávky spesolimabu u zdravých dobrovolníků bylo maximální plazmatické koncentrace dosaženo za 5,5 až 7,0 dnů po podání. Po subkutánním podání do břicha byla absolutní biologická dostupnost poněkud vyšší při vyšších dávkách, s odhadovanými hodnotami 58 %, 65 % a 72 % při dávkách 150 mg, 300 mg, resp. 600 mg. Na základě omezených údajů byla absolutní biologická dostupnost po podání subkutánní dávky 300 mg spesolimabu do stehna přibližně 85 %. Po subkutánním podání jedné dávky 300 mg spesolimabu do břicha, buď jedné injekce o obsahu 300 mg, nebo dvou injekcí po 150 mg, byla biologická dostupnost při obou způsobech podání podobná. Distribuce Na základě populační farmakokinetické analýzy byl typický distribuční objem v ustáleném stavu 6,4 l. Biotransformace Metabolická dráha spesolimabu nebyla popsána. Předpokládá se, že jako humanizovaná monoklonální protilátka typu IgG1 je spesolimab rozkládán katabolickými drahami na malé peptidy a aminokyseliny podobným způsobem, jako je tomu u endogenního IgG. Eliminace V lineárním rozmezí dávky (0,3 až 20 mg/kg) činila clearance spesolimabu (95% CI) na základě populačního farmakokinetického modelu u typického ADA-negativního pacienta s tělesnou hmotností 70 kg 0,184 l/den. Terminální poločas činil 25,5 dne. Linearita/nelinearita Po intravenózním podání vykazoval spesolimab při podání jedné dávky v rozmezí od 0,3 do 20 mg/kg lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice, které bylo úměrné dávce. Clearance (CL) i terminální poločas byly nezávislé na dávce. Po subkutánním podání jedné dávky se expozice spesolimabu zvýšila o něco více, než by bylo úměrné dávce, a to v celém rozmezí dávek od 150 mg do 600 mg, v důsledku lehce zvýšené biologické dostupnosti při vyšších dávkách. Tělesná hmotnost Koncentrace spesolimabu byly nižší u subjektů s vyšší tělesnou hmotností a vyšší u subjektů s nižší tělesnou hmotností. Spesolimab nebyl zkoumán u pacientů s GPP s tělesnou hmotností větší než 164 kg. Na základě farmakokinetického modelování a simulace je doporučená dávka pro dospívající ve věku od 12 let s tělesnou hmotností ≥ 30 a < 40 kg polovina doporučené dávky pro dospělé a dospívající ve věku od 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 40 kg (viz bod 4.2). Předpokládá se, že expozice u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 a < 40 kg se sníženým dávkovacím režimem je srovnatelná s expozicí pozorovanou ve studiích GPP.

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Starší pacienti/pohlaví/rasa Na základě populačních farmakokinetických analýz nemá věk, pohlaví ani rasa klinicky významný vliv na farmakokinetiku spesolimabu. Porucha funkce jater a ledvin Nepředpokládá se, že by spesolimab jako monoklonální protilátka podléhal jaterní nebo renální eliminaci. Nebylo provedeno žádné formální hodnocení vlivu poruchy funkce jater nebo ledvin na farmakokinetiku spesolimabu. Populační farmakokinetická analýza nezjistila, že by lehká porucha funkce jater nebo lehká či středně těžká porucha funkce ledvin měly vliv na systémovou expozici spesolimabu. Pediatrická populace Farmakokinetika spesolimabu nebyla u pediatrických pacientů ve věku do 14 let studována. Farmakokinetika spesolimabu v plazmě zjištěná u dospívajících byla shodná s farmakokinetikou spesolimabu u dospělých. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Trihydrát natrium-acetátu (E 262) Kyselina octová 98% (E 260) (k úpravě pH) Sacharosa Arginin-hydrochlorid Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku s přípravkem Spevigo, pokud byla zmrazena, a to ani po rozmrazení. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Spevigo 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Před použitím lze předplněnou injekční stříkačku o obsahu 150 mg uchovávat při teplotě do 25 °C po dobu až 14 dnů, je-li uchovávána v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněnou injekční stříkačku o obsahu 150 ml je nutno zlikvidovat, pokud byla uchovávána při teplotě do 25 °C déle než 14 dnů. Spevigo 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Před použitím lze předplněnou injekční stříkačku o obsahu 300 mg uchovávat při teplotě do 30 °C po dobu až 14 dnů, pokud je uchovávána v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněnou injekční stříkačku o obsahu 300 mg je nutno zlikvidovat, pokud byla uchovávána při teplotě do 30 °C déle než 14 dnů. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Předplněná skleněná injekční stříkačka s automatickým krytem jehly, rozšířenou opěrkou pro prsty a pístem s pístovou zátkou (potažená butylová pryž, silikonizovaná). Spevigo 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Velikost balení se 2 předplněnými injekčními stříkačkami. Spevigo 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Velikost balení s 1 předplněnou injekční stříkačkou. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předplněné injekční stříkačky se mají vyjmout z chladničky a pak z krabičky 15 až 30 minut před aplikací injekce, aby dosáhly pokojové teploty (do 25 °C). Předplněné injekční stříkačky nevystavujte přímému slunečnímu světlu. Obecná opatření vyžadující pozornost Před použitím se doporučuje vizuální kontrola každé předplněné injekční stříkačky. Roztok má být čirý až lehce opalizující, bezbarvý až lehce hnědožlutý. Roztok může obsahovat malé množství průsvitných až bílých částic pocházejících z přípravku. Přípravek Spevigo se nemá používat, pokud je roztok zakalený nebo změnil barvu či pokud obsahuje velké nebo zbarvené částice. Nepoužívejte přípravek, pokud předplněná injekční stříkačka spadla nebo pokud se zdá být poškozená. Kryt sejměte až těsně před podáním injekce. 27

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Každá předplněná injekční stříkačka je určena pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dánsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Spevigo 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/22/1688/002 Spevigo 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/22/1688/003 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. prosince 2022 Datum posledního prodloužení registrace: 24. října 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

eDoc-001149549 - Version 2. 0

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Spevigo.