Sialanar 320 mcg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sialanar 320 mikrogramů/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje glycopyrronium 320 mikrogramů jako glycopyrronii bromidum 400 mikrogramů. Pomocná látka / Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml obsahuje 2,3 mg natrium-benzoátu (E211). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Symptomatická léčba závažné sialorey (chronické patologické sialorey) u dětí a dospívajících ve věku od 3 let s chronickými neurologickými poruchami. 4.2.

Dávkování a způsob podání

Přípravek Sialanar mají předepisovat lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů s neurologickými poruchami. Dávkování Vzhledem k nedostatku údajů o dlouhodobé bezpečnosti se přípravek Sialanar doporučuje pro krátkodobé občasné užívání (viz bod 4.4). Pediatrická populace – děti a dospívající ve věku od 3 let Dávkovací schéma závisí na tělesné hmotnosti dítěte, počínaje dávkou glykopyrronia přibližně 12,8 mikrogramy/kg (což odpovídá dávce glykopyrronium-bromidu 16 mikrogramům/kg ) třikrát denně, která se každých 7 dní zvyšuje po dávkách uvedených níže v tabulce 1. Titrace dávky má pokračovat, dokud nebude dosažena rovnováha mezi účinností a nežádoucími účinky, a má být podle potřeby snižována nebo zvyšována na maximální jednotlivou dávku glykopyrronia 64 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti nebo 6 ml (1,9 mg glykopyrronia, což odpovídá 2,4 mg glykopyrronium-bromidu) třikrát denně podle toho, která dávka je nižší. Titrace dávek má být prováděna po dohodě s pečovatelem s ohledem na vyhodnocení jak účinnosti, tak nežádoucích účinků, a to dokud není dosaženo přijatelné udržovací dávky. Nežádoucí účinky lze minimalizovat užíváním nejnižší účinné dávky nezbytné ke zvládnutí symptomů. Je důležité, aby pečovatel před podáním přípravku zkontroloval objem dávky ve stříkačce. Maximální objem nejvyšší dávky je 6 ml. V případě výskytu známého anticholinergního nežádoucího účinku v souvislosti s navýšením dávky je třeba snížit dávku na úroveň předchozí nižší dávky a příhodu sledovat (viz bod 4.4). Pokud tento účinek neodezní, léčba má být přerušena. V případě výskytu zácpy, retence moči nebo pneumonie (viz bod 4.8) má být léčba zastavena a je nutné kontaktovat předepisujícího lékaře. 2

Mladší děti mohou být náchylnější k výskytu nežádoucích účinků, což je třeba brát v úvahu při jakýchkoliv úpravách dávek. V návaznosti na období titrace dávky je ve spolupráci s pečovatelem nutné sialoreu u dítěte sledovat v intervalech ne delších než 3 měsíce, aby bylo možné posoudit změny účinnosti a/nebo snášenlivosti v průběhu času, a na základě toho upravit dávku. V tabulce 1 je uvedena dávka v ml roztoku, která má být podána u jednotlivých hmotnostních rozmezí při každém zvýšení dávky. Tabulka 1. Tabulka dávkování pro děti a dospívající s normální funkcí ledvin. Tělesná hmotnost kg

Úroveň dávky Úroveň dávky Úroveň dávky Úroveň dávky Úroveň dávky 1 2 3 4

1 1 1 1 (~12,8 µg/kg) (~25,6 µg/kg) (~38,4 µg/kg) (~51,2 µg/kg) (~64 µg/kg) 1 ml ml ml ml ml 13-17 0,6 1,2 1,8 2,4 3* 18-22 0,8 1,6 2,4 3,2 4* 23-27 1 2 3 4 5* 28-32 1,2 2,4 3,6 4,8 6* 33-37 1,4 2,8 4,2 5,6 6* 38-42 1,6 3,2 4,8 6* 6 43-47 1,8 3,6 5,4 6* 6 ≥48 2 4 6* 6 6 1 uvedeno v mikrogramech glykopyrronia/kg *Maximální jednotlivá dávka v tomto hmotnostním rozmezí Zvláštní populace Pediatrická populace (děti ve věku < 3 roky) Bezpečnost a účinnost glykopyrronium-bromidu nebyla u dětí ve věku od narození do ˂ 3 let stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Dospělí Přípravek Sialanar je indikován pouze pro pediatrickou populaci. Ohledně používání glykopyrronia u dospělých s patologickou sialoreou jsou k dispozici omezené důkazy z klinických studií. Starší pacienti Přípravek Sialanar je indikován pouze pro pediatrickou populaci. Starší pacienti mají delší poločas eliminace a sníženou clearance léčivého přípravku a existují pro ně rovněž omezené údaje na podporu účinnosti krátkodobého používání. Jako takový se přípravek Sialanar nemá používat u pacientů starších 65 let. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie. Glykopyrronium se ze systémového oběhu vylučuje především renální exkrecí a nepředpokládá se, že porucha funkce jater by vedla ke klinicky významnému zvýšení systémové expozice glykopyrroniu. Porucha funkce ledvin Dávky mají být u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 90-≥ 30 ml/min/1,73 m2) sníženy o 30 % (viz tabulka 2). Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) včetně pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin, kteří potřebují dialýzu (viz bod 4.3).

Tabulka 2. Tabulka dávkování pro děti a dospívající s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Tělesná hmotnost kg

Úroveň dávky Úroveň dávky Úroveň dávky 1 2 3 (~8,8 µg/kg) 1 (~17,6 µg/kg) 1 (~27,2 µg/kg) 1 ml ml ml 13-17 0,4 0,8 1,2 18-22 0,6 1,1 1,7 23-27 0,7 1,4 2,1 28-32 0,8 1,7 2,5 33-37 1 2 2,9 38-42 1,1 2,2 3,4 43-47 1,2 2,5 3,8 ≥48 1,4 2,8 4,2* 1 uvedeno v mikrogramech glykopyrronia/kg *Maximální jednotlivá dávka v tomto hmotnostním rozmezí

Úroveň dávky 4 (~36 µg/kg) 1 ml 1,7 2,2 2,8 3,4 3,9 4,2* 4,2* 4,2

Úroveň dávky

5. (~44,8 µg/kg) 1 ml

2,1* 2,8* 3,5* 4,2* 4,2* 4,2 4,2 4,2

Způsob podání Pouze k perorálnímu podání. Souběžné podávání s jídlem vede k výraznému snížení systémové expozice léčivému přípravku (viz bod 5.2). Přípravek se má užívat minimálně hodinu před nebo alespoň dvě hodiny po jídle nebo v pravidelných časech vzhledem k příjmu potravy. Je nutné vyvarovat se potravin s vysokým obsahem tuku. V případě, kdy je vzhledem ke specifickým potřebám dítěte nutné současné podávání spolu s jídlem, je nutné během konzumace jídla léčivý přípravek rovnoměrně dávkovat. Vsuňte adaptér stříkačky do hrdla lahvičky. Vsuňte konec stříkačky pro perorální podání do adaptéru stříkačky a ujistěte se, že je upevněn. Obraťte lahvičku dnem vzhůru. Jemně zatáhněte za píst tak, aby se posunul do správné úrovně (pro správné dávkování viz tabulky 1 a 2). Obraťte lahvičku dnem dolů. Vyjměte stříkačku pro perorální podání. Stříkačku pro perorální podání vsuňte dítěti do úst a pomalu stiskněte píst, aby došlo k jemnému uvolnění léčivého přípravku.V případě, že je léčivý přípravek dítěti podáván sondou na krmení, po jeho podání propláchněte sondu 10 ml vody. Stříkačku pro perorální podání je třeba po každém použití opatrně omýt teplou vodou a nechat uschnout (tj. třikrát denně). Stříkačku nemyjte v myčce na nádobí. 4.3.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství a kojení. Glaukom. Retence moči. Těžká porucha funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) včetně pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu. Střevní obstrukce, ulcerózní kolitida, paralytický ileus, pylorostenóza a onemocnění myasthenia gravis v anamnéze. Souběžná léčba perorální dávkou chloridu draselného v pevné lékové formě a anticholinergiky (viz bod 4.5). 4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Anticholinergní účinky Anticholinergní účinky, jako retence moči, zácpa a přehřátí v důsledku inhibice pocení, mohou být závislé na dávce a u postiženého dítěte mohou být obtížně posuzovatelné. Je nutné, aby lékaři a pečovatelé prováděli sledování podle pokynů pro léčbu uvedených níže: Pečovatel má přerušit léčbu a požádat předepisujícího lékaře o radu v případě výskytu:

zácpy

retence moči

pneumonie

alergické reakce

pyrexie

velmi teplého počasí

změn chování Po zhodnocení situace předepisující lékař rozhodne, zda má být léčba nadále pozastavena, nebo zda je možné pokračovat s nižší dávkou (viz bod 4.2). Nedostatek údajů o dlouhodobé bezpečnosti Nejsou k dispozici publikované údaje o bezpečnosti pro léčbu trvající déle než 24 týdnů. Vzhledem k dostupnosti pouze omezených údajů o dlouhodobé bezpečnosti a nejistot ohledně možného karcinogenního rizika má být celková doba léčby co nejkratší. Je-li zapotřebí kontinuální léčba (například v paliativních podmínkách) nebo opakuje-li se léčba občasně (například za nepaliativních podmínek při léčbě chronického onemocnění) je nutné případ od případu pečlivě zvážit přínosy a rizika a léčbu pečlivě sledovat. Lehká až středně těžká sialorea Vzhledem k nízké pravděpodobnosti přínosu a známému profilu nepříznivých účinků nemá být přípravek Sialanar podáván dětem s lehkou až středně těžkou sialoreou. Srdeční poruchy Glykopyrronium se má používat s opatrností u pacientů s akutním infarktem myokardu, hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční, srdeční arytmií a onemocněními charakterizovanými tachykardií (včetně tyreotoxikózy, srdeční insuficience, srdeční operace) z důvodu možného zrychlení tepové frekvence, krevního tlaku a poruch rytmu, ke kterému dochází v souvislosti s jeho podáním (viz bod 4.8). Pečovatel má být poučen, aby dítěti změřil tepovou frekvenci v případě, kdy se zdá, že se dítě necítí dobře, a aby výskyt velmi rychlého nebo velmi pomalého srdečního tepu oznámil. Gastrointestinální poruchy Antimuskarinika, jako je glykopyrronium, se mají používat s opatrností u pacientů s gastroezofageální refluxní nemocí, s již existující zácpou a průjmem. Onemocnění chrupu Vzhledem k tomu, že snížená tvorba slin může zvýšit riziko nemocí ústí dutiny a onemocnění parodontu, jsou u pacientů důležité adekvátní denní zubní hygiena a pravidelné zubní zdravotní prohlídky.

Respirační poruchy Glykopyrronium může způsobit zhoustnutí sekretu, což může vést ke zvýšení rizika respirační infekce a pneumonie (viz bod 4.8). V případě výskytu pneumonie má být podávání glykopyrronia přerušeno. Nežádoucí účinky týkající se centrálního nervového systému V klinických studiích byly hlášeny zvýšené účinky na CNS včetně: podrážděnosti, ospalosti, neklidu, hyperaktivity, krátkého rozsahu pozornosti, frustrace, změn nálady, výbuchů zlosti nebo výbušného chování, nadměrné citlivosti, vážnosti nebo smutku, častého pláče a bázlivosti (viz bod 4.8). Změny chování mají být sledovány. Vzhledem k tomu, že jde o kvartérní sloučeninu, má glykopyrronium omezenou schopnost pronikat hematoencefalickou bariérou, i když rozsah průniku není známý. U dětí s poruchou hematoencefalické bariéry, např. intraventrikulární shunt, mozkový nádor, encefalitida, je nutné dbát opatrnosti. Děti mladší 3 let Přípravek Sialanar se nedoporučuje u dětí mladších 3 let vzhledem k velmi omezeným údajům o účinnosti a bezpečnosti glykopyrronia v této věkové skupině. Pomocné látky se známým účinkem Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v maximální dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Natrium-benzoát Tento léčivý přípravek obsahuje natrium-benzoát (E211) 2,3 mg v jednom ml. 4.5.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Pediatrická populace V pediatrické věkové skupině jsou k dispozici omezené údaje týkající se interakce s jinými léčivými přípravky. Pro glykopyrronium jsou důležité následující údaje o interakci s léčivými přípravky. Kontraindikace při souběžném užívání (viz bod 4.3) Perorální dávka chloridu draselného v pevné lékové formě Glykopyrronium může zvýšit riziko poranění horní části gastrointestinálního traktu spojené s perorálním podáním dávky chloridu draselného v pevné lékové formě v důsledku prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem, což vede místy k vysoké koncentraci draselných iontů. Byla pozorována asociace s krvácením z horní části gastrointestinálního traktu a vředy, stenózou, perforací a obstrukcí tenkého střeva. Anticholinergika Souběžné užívání anticholinergik může zvýšit riziko anticholinergních nežádoucích účinků. Anticholinergika mohou zpozdit gastrointestinální absorpci jiných anticholinergik podávaných perorálně a rovněž zvýšit riziko anticholinergních nežádoucích účinků.

6. S opatrností je nutné zvážit souběžné užívání

Spasmolytika Glykopyrronium může působit proti farmakologickým účinkům gastrointestinálních prokinetik, jako jsou domperidon a metoklopramid. Topiramát Glykopyrronium může, zejména u pediatrických pacientů, zvyšovat účinky oligohidrózy a hypertermie v souvislosti s použitím topiramátu. Sedativní antihistaminika Sedativní antihistaminika mohou mít aditivní anticholinergní účinky. Může být nutné snížit dávku anticholinergik a/nebo antihistaminik. Neuroleptika/antipsychotika Účinky léčivých látek, jako jsou fenothiaziny, klozapin a haloperidol, mohou být zesíleny. Snížení dávky anticholinergika a/nebo neuroleptika/antipsychotika může být nezbytné. Muskuloskeletální relaxancia Použití anticholinergik po podání botulotoxinu může zvyšovat systémové anticholinergní účinky. Tricyklická antidepresiva a inhibitory MAO Tricyklická antidepresiva a inhibitory MAO mohou mít aditivní anticholinergní účinky. Snížení dávky anticholinergika a/nebo tricyklických antidepresiv a inhibitorů MAO může být nezbytné. Opioidy Léčivé látky, jako jsou například pethidin a kodein, mohou vést ke zvýšení nežádoucích účinků na centrální nervový systém a gastrointestinální trakt a zvyšují riziko závažné zácpy nebo paralytického ileu a deprese CNS. Není-li možné vyvarovat se souběžnému užívání, pacienti mají být sledováni s ohledem na možné nadměrné nebo prodloužené deprese CNS a zácpu. Kortikosteroidy V souvislosti s topickým, inhalačním, perorálním nebo intravenózním podáváním steroidů se může vyvinout steroidy indukovaný glaukom. Souběžné užívání může vést ke zvýšení nitroočního tlaku prostřednictvím mechanismu otevřeného nebo uzavřeného úhlu. Jiné Léčivé přípravky s anticholinergními účinky (např. antihistaminika, antidepresiva) mohou vyvolat kumulativní parasympatolytický účinek, včetně sucha v ústech, retence moči, zácpy a zmatenosti a zvýšení rizika anticholinergního toxického syndromu. 4.6.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ve vhodných případech je před zahájením léčby žen ve fertilním věku zvážit účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o používání přípravku Sialanar u těhotných žen nejsou k dispozici. Hodnocení reprodukčních cílových ukazatelů pro glykopyrronium je omezené (viz bod 5.3). Glykopyrronium je během těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3). Kojení

7. Bezpečnost při kojení nebyla stanovena. Používání přípravku během kojení je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích přípravku Sialanar na mužskou nebo ženskou fertilitu. Reprodukční schopnosti u potkanů, kterým bylo podáno glykopyrronium, ukazují pokles míry koncepce a míry přežití při odstavení. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro adekvátní posouzení účinků na reprodukční systém u mladých dospělých (viz bod 5.3). 4.7.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sialanar má střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Anticholinergní účinky glykopyrronia mohou způsobit rozmazané vidění, závratě a další účinky, které mohou narušit schopnost pacienta vykonávat kvalifikované úkony, jako je řízení, jízda na kole a obsluha strojů. Nežádoucí účinky se zvyšují s rostoucí dávkou. 4.8.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Vzhledem ke známým farmakodynamickým anticholinergním účinkům jsou nežádoucí účinky v souvislosti s glykopyrroniem časté. Nejčastější nežádoucí účinky jsou sucho v ústech (11 %), zácpa (20 %), průjem (18 %), zvracení (18 %), retence moči (15 %), zrudnutí (11 %) a nazální kongesce (11 %). Nežádoucí účinky jsou častější v souvislosti s vyššími dávkami a dlouhodobým používáním. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené v literatuře ze studií glykopyrronia v léčbě sialorey u pediatrické populace (včetně 2 studií kontrolovaných placebem, nekontrolované studie bezpečnosti s podáváním glykopyrronia po dobu 6 měsíců a 3 podpůrných studií s údaji o nežádoucích účincích v cílové populaci) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA (tabulka 3). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle frekvence a účinky s nejvyšší frekvencí jsou uvedeny jako první. V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Navíc odpovídající kategorie frekvence pro každý nežádoucí účinek je založena na následující zvyklosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 3. Seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Pneumonie Infekce močových cest Psychiatrické poruchy Podrážděnost Agitovanost Ospalost Neklid Hyperaktivita Krátký rozsah pozornosti Frustrace Změny nálady

Kategorie frekvence Časté Časté Časté Velmi časté Časté Časté Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

8. Nežádoucí účinky

Návaly zlosti Intermitentní explozivní porucha Citlivost, plachost a sociální abstinenční porucha specifická pro dětství nebo dospívání Pocity smutku Pláč Strach Poruchy nervového systému Bolest hlavy Insomnie Poruchy oka Mydriáza Nystagmus Glaukom s uzavřeným úhlem Fotofobie Suché oči Srdeční poruchy Zrudnutí Přechodná bradykardie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Nazální kongesce Epistaxe Snížení bronchiální sekrece Sinusitida Gastrointestinální poruchy Sucho v ústech Zácpa Průjem Zvracení Zápach z úst Ezofageální kandidóza Poruchy gastrointestinální motility Psedoobstrukce Nauzea Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka Suchá kůže Inhibice pocení Poruchy ledvin a močových cest Retence moči Nucení na močení Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Pyrexie Dehydratace Žízeň v teplém počasí Angioedém Alergická reakce

Kategorie frekvence Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Méně časté Není známo Méně časté Méně časté Není známo Není známo Není známo Velmi časté Není známo Velmi časté Časté Velmi časté Není známo Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Není známo Časté Není známo Není známo Velmi časté Není známo Časté Méně časté Méně časté Není známo Není známo

Popis vybraných nežádoucích účinků Retence moči Retence moči je známý nežádoucí účinek anticholinergních léčivých přípravků (15 %). Léčba glykopyrroniem má být ukončena, dokud nedojde k odeznění retence moči.

9. Pneumonie

Pneumonie je známým nežádoucím účinkem anticholinergních léčivých přípravků (7,9 %). Léčba glykopyrroniem má být ukončena, dokud nedojde k odeznění pneumonie. Zácpa Zácpa je známým nežádoucím účinkem anticholinergních léčivých přípravků (30 %). Léčba glykopyrroniem má být ukončena, dokud nedojde k odeznění zácpy. Centrální nervový systém Ačkoli má glykopyrronium omezenou schopnost průniku hematoencefalickou bariérou, v klinických studiích byly hlášeny zvýšené účinky na centrální systém (23 %). O těchto účincích je nutné hovořit s pečovateli v rámci kontroly léčby a zvážit snížení dávky (viz bod 4.4). Srdeční poruchy Je známo, že glykopyrronium v dávkách použitých při anestezii ovlivňuje srdeční frekvenci a krevní tlak, i když klinické studie u dětí s chronickou hypersalivací tento účinek neprokázaly. Při posuzování snášenlivosti je nutné vzít v úvahu účinek na kardiovaskulární systém (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9.

Předávkování

Symptomy Předávkování glykopyrroniem může mít za následek anticholinergní syndrom, ke kterému dochází v důsledku inhibice cholinergní neurotransmise v oblastech s muskarinovými receptory. Klinické projevy jsou způsobeny účinky na CNS, periferní nervový systém nebo na oba systémy. Mezi běžné projevy patří zrudnutí, suchá kůže a sliznice, mydriáza se ztrátou akomodace, alterovaný duševní stav a horečka. Mezi další projevy patří sinusová tachykardie, snížení střevních zvuků, funkční ileus, retence moči, hypertenze, chvění a myoklonické záškuby. Léčba Pacienti, u kterých dojde k anticholinergní toxicitě, mají být převezeni na nejbližší lékařskou pohotovost s rozšířenými možnostmi resuscitace. Přednemocniční gastrointestinální dekontaminace aktivním uhlím se nedoporučuje z důvodu možného výskytu somnolence a záchvatů křečí a z toho vyplývajícího rizika aspirace. V nemocnici lez za podmínek adekvátní ochrany dýchacích cest pacienta podat aktivní uhlí. Fysostigmin-salicylát se doporučuje v případě výskytu tachydysrytmie s následnou poruchou hemodynamiky, nezvladatelného záchvatu křečí, závažné agitovanosti nebo psychózy. Pacienti a/nebo rodiče/pečovatelé mají být poučeni o nutnosti pravidelného podávání správné dávky, aby se zabránilo škodlivým účinkům anticholinergních reakcí glykopyrronia, které byly zaznamenány v souvislosti s chybným dávkováním nebo předávkováním. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii funkčních poruch gastrointestinálního traktu, syntetická anticholinergika, kvarterní amoniové sloučeniny, ATC kód: A03AB02.

10. Mechanismus účinku

Glykopyrronium je kvartérní amoniový antimuskarinový přípravek s periferními účinky podobné účinkům atropinu. Antimuskarinové přípravky jsou kompetitivní inhibitory účinku acetylcholinu na muskarinové receptory autonomních efektorových oblastí inervovaných parasympatickými (cholinergními postgangliovými) nervy. Rovněž inhibují účinek acetylcholinu v hladkém svalu, kde chybí cholinergní inervace. Farmakodynamické účinky Salivace je primárně zprostředkována parasympatickou inervací slinných žláz. Glykopyrronium kompetitivně inhibuje cholinergní muskarinové receptory ve slinných žlázách a jiných periferních tkáních, a tím nepřímo snižuje míru salivace. Glykopyrronium má malý účinek na cholinergní stimuly na nikotinových acetylcholinových receptorech, na struktury inervované postgangliovými cholinergními neurony a na hladké svaly, které reagují na acetylcholin, ale nemají cholinergní inervaci. Se zvyšující se dávkou jsou navozovány následující periferní antimuskarinové účinky: snížená tvorba sekretu slinných žláz, bronchiálních a potních žláz; dilatace zornic (mydriáza) a paralýza akomodace (cykloplegie); zvýšená tepová frekvence; inhibice močení a snížení gastrointestinálního tonu; inhibice sekrece žaludeční kyseliny. Klinická účinnost a bezpečnost Údaje o placebem kontrolované účinnosti se týkají pacientů s délkou léčby 8 týdnů. Nejsou k dispozici žádná placebem nebo srovnávacím léčivým přípravkem kontrolovaná data týkající se léčby delší než 8 týdnů. Zeller a kol. 2012a hodnotil účinnost perorálního roztoku glykopyrronium-bromidu (1 mg/5 ml) v léčbě potíží se salivací v souvislosti s mozkovou obrnou a dalšími neurologickými poruchami. Třicet osm pacientů ve věku 3–23 let s tělesnou hmotností alespoň 12,2 kg se závažnou salivací (navlhlé oblečení 5–7 dnů/týden) bylo randomizováno do skupiny léčené glykopyrroniem v dávce 20– 100 μg/kg (celkově nepřesahující 3 mg) třikrát denně po dobu osmi týdnů (n = 20) nebo do odpovídající placebo skupiny (n = 18). První čtyři týdny byly obdobím individuální titrace ve fixních krocích v závislosti na odpovědi, po kterém následovala 4týdenní udržovací léčba. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla míra odpovědí definovaná jako procentní vyjádření ≥ 3bodovým zlepšením na modifikované Teacherově stupnici slinění (mTDS). Populace primární analýzy byla revidována tak, aby zahrnovala pouze pacienty ve věku 3–16 let, z čehož vzešlo 19 pacientů ve skupině léčené perorálním roztokem glykopyrronia a 17 pacientů v placebo skupině. Míra odpovědí byla definována jako minimálně 3bodové zlepšení na modifikované Teacherově stupnici salivace (mTDS). Míra odpovědí v 8. týdnu Glykopyrronium

Minimálně 3bodové zlepšení na mTDS 14 z 19 pacientů (73,7 %)

Placebo

3 ze 17 pacientů (17,6 %)

hodnota p

p = 0,0011

Průměrné zlepšení na mTDS 3,94 bodu (SD: 1,95; 95 %; CI: 2,97–4,91) 0,71 bodu (SD: 2,14; 95 % CI: –0,43–1,84) p < 0,0001

Kromě toho 84 % lékařů a 100 % rodičů/pečovatelů považovalo glykopyrronium za užitečné ve srovnání s 41 % a 56 % v případě placeba (p ≤ 0,014). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyžadujícími neodkladnou léčbu (glykopyrronium versus placebo) byly sucho v ústech, zácpa, zvracení a nazální kongesce. 11

Bezpečnost a účinnost glykopyrronia byly po dobu 24 týdnů zkoumány u pediatrické populace ve věku 3 až 18 let v rámci otevřené studie bez kontrolní skupiny. Ve 24. týdnu / při výstupní návštěvě byl u 52,3 % (95% interval spolehlivosti 43,7–60,9) pacientů (n = 130) zaznamenán alespoň 3bodový pokles na mTDS oproti výchozímu stavu a tito pacienti byli klasifikováni jako pacienti odpovídající na léčbu perorálním roztokem glykopyrronia. Profil bezpečnosti odpovídal profilu bezpečnosti anticholinergik (viz body 4.4 a 4.8). 5.2.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Průměrná absolutní perorální biologická dostupnost glykopyrronia byla při porovnání jedné perorální dávky 50 µg/kg a jedné intravenózní dávky 5 µg/kg vzhledem k nízké rozpustnosti léčivého přípravku v tucích nízká, a to přibližně 3% (rozmezí 1,3 – 13,3 %) u pediatrické populace ve věku 7–14 let, které podstoupily nitrooční chirurgický výkon (n = 6). Údaje z malého počtu FK vzorků u pediatrické populace naznačují FK úměrnou dávce. Biologická dostupnost perorálního glykopyrronia u pediatrické populace dosahovala hodnoty biologické dostupnosti u dospělých po jídle a nalačno. Distribuce U dospělých došlo po jedné intravenózní dávce 6 µg/kg k rychlé distribuci glykopyrronia s poločasem distribuce 2,2 ± 1,3 minut. Po podání glykopyrronia značeného 3H bylo do 5 minut z plazmy odstraněno více než 90 % radionuklidu a během 30 minut téměř 100 %, což odráží rychlou distribuci. Analýzy populačních farmakokinetických údajů od zdravých dospělých a dětí s mozkovou obrnou spojenou s chronickou středně závažnou až závažnou salivací, kteří užívali glykopyrronium (způsob podání a dávky nebyly specifikovány), neprokázaly lineární farmakokinetiku léčivého přípravku. Distribuční objem 0,64 ± 0,29 l/kg u dospělých je podobný distribučnímu objemu celkové tělesné tekutiny. Distribuční objem je o něco vyšší u pediatrické populace / pediatrických populací, a to v rozmezí od 1,31 do 1,83 l/kg. Bylo prokázáno, že FK glykopyrronia podávaného v jedné intravenózní dávce 5 µg/kg je v podstatě nezávislá na věku u pediatrické populace ve věkovém rozmezí 0,19 – 14 let. U většiny pediatrických subjektů bylo prokázáno, že graf plazmatické hladiny glykopyrronia versus časový graf má triexponenciální křivku. Dospělí mají obecně biexponenciální křivku. Mírné změny distribučního objemu (Vss) a clearance (Cl) byly pozorovány u dětí od 1 do 3 let věku, což má za následek statisticky významně kratší poločas eliminace (t½, z) než u skupin mladších (< 1 rok; p = 0,037) nebo starších (> 3 roky; p = 0,042) dětí. Ve studii u zdravých dospělých jedna dávka 2 000 µg glykopyrronium-bromidu (400 µg /ml) vedla k AUC 2,39 µg.h/l (nalačno). AUC0-6 h 8,64 µg.h/l byla pozorována po intravenózním podání glykopyrronia 6 µg/kg. Na základě teoretických fyzikálně-chemických úvah lze očekávat, že kvartérní amoniová sloučenina glykopyrronium má nízkou centrální biologickou dostupnost. V mozkomíšním moku u anestezovaných chirurgických pacientů nebo u pacientů podstupujících císařský řez po podání intravenózní dávky 6–8 µg/kg nebylo detekováno žádné glykopyrronium. U pediatrické populace má intravenózní podání glykopyrronia v dávce 5 µg/kg nízkou centrální biologickou dostupnost s výjimkou situace, kdy dojde k narušení hematoencefalické bariéry (např. shuntová infekce). Eliminace

Primární cestou eliminace glykopyrronia je renální exkrece, a to především ve formě nezměněného léčivého přípravku. Přibližně 65 % z intravenózní dávky se vyloučí ledvinami během prvních 24 hodin. Malá část (~ 5 %) je eliminována žlučí. Eliminační poločas glykopyrronia se zdá být závislý na způsobu podání, a to 0,83 ± 0,27 hodin po intravenózním podání, 75 minut po intramuskulárním podání a v rozmezí 2,5–4 hodiny po perorálním podání (roztoku), nicméně tyto hodnoty byly opět velmi proměnlivé. Skutečnost, že poslední dva poločasy, zejména poločas perorálního podání, jsou delší než pro poločas po intravenózním podání, pravděpodobně odráží komplexní absorpci a distribuci glykopyrronia v souvislosti s různou cestou podání. Je možné, že prodloužená absorpce po perorálním podání se projevuje rychlejší eliminací než absorpcí (známá jako flip-flop kinetika, která se vyznačuje Ka < Ke). Celková tělesná clearance léčivého přípravku po intravenózním podání dávky je poměrně vysoká, a to v rozmezí 0,54 ± 0,14 l/h /kg a 1,14 ± 0,31 l/hod/kg. Vzhledem k tomu, že tato hodnota překračuje míru glomerulární filtrace, a vzhledem k tomu, že více než 50 % dávky se zřejmě vylučuje močí v nezměněné formě, je pravděpodobné, že renální eliminace glykopyrronia zahrnuje jak glomerulární filtraci, tak proximální tubulární sekreci na základě sekrečního mechanismu. Průměrně až 1,4násobné zvýšení celkové systémové expozice (AUClast) bylo pozorováno u dospělých subjektů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30ml/min/1,73m2) a až 2,2násobné zvýšení u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním stádiem onemocnění ledvin (odhadovaná GFR < 30 ml/min/1,73 m2). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je nutné snížení dávky o 30 % (viz tabulka 2). Glykopyrronium je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Jiné Základní charakteristiky Základní charakteristiky (věk, tělesná hmotnost, pohlaví a rasa) nemají na farmakokinetiku glykopyrronia vliv. Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, že se většina léčivého přípravku vylučuje ledvinami, se nepředpokládá, že zhoršená funkce jater ovlivňuje farmakokinetiku glykopyrronia. Jídlo Souběžné podávání s jídlem vede k výraznému snížení systémové expozice glykopyrroniu (viz bod 4.2). 5.3.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Pro přípravek Sialanar nebyly provedeny neklinické studie včetně studií genotoxicity nebo karcinogenity. Omezené neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání dávky neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxicita pro podání jedné dávky glykopyrronia byla testována v řadě výzkumů, nicméně k dispozici jsou pouze omezené experimentální podrobnosti. Po perorálním podání byly hlášeny vysoké hodnoty LD50 dosahující 550 mg/kg u myší a více než 1 000 mg/kg u potkanů. U potkanů byl předtím, než došlo k úmrtí z důvodu respiračního selhání, v souvislosti s vyššími dávkami (1 500–2 000 mg/kg) pozorován třes, klonické a tonické křeče a ztížené dýchání. Chronické perorální podávání glykopyrronia v dávkách 4, 16 a 64 mg/kg po dobu až 27 týdnů u psů vedlo k výskytu mydriázy, cykloplegie, xerostomie, zvracení, příležitostného slzení, konjunktivální injekce a rinorey. Extrapolace bezpečnostních rozpětí na pediatrickou populaci není možné vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje o expozici z toxikologických studií opakovaných dávek a že nebyly provedeny žádné studie glykopyrronia u mladých zvířat. 13

Údaje o reprodukčních cílových ukazatelích pro glykopyrronium jsou velmi omezené. U samic potkanů, kterým bylo podáváno glykopyrronium bylo pozorováno snížení počtu žlutých tělísek. U samců potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu. Reprodukční schopnosti u potkanů, kterým bylo podáno glykopyrronium, ukazují pokles míry koncepce a míry přežití při odstavení. Význam neklinických poznatků pro člověka není jasný a nedostatek údajů o podávání léčivého přípravku u lidí má za následek, že glykopyrronium je kontraindikováno u těhotných žen. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro adekvátní posouzení účinků na reprodukční systém u mladých dospělých a bezpečnost v těhotenství u lidí nebyla stanovena. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Natrium-benzoát (E211) Tekuté malinové aroma (obsahující propylenglykol E1520) Sukralóza (E955) Kyselina citronová (E330) Čištěná voda 6.2.

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3.

Doba použitelnosti

3 roky. 2 měsíců po prvním otevření. 6.4.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.5.

Druh obalu a obsah balení

Jantarově zabarvená skleněná lahvička s uzávěrem z vysokohustotního polyethylenu s dětským bezpečnostním uzávěrem a s rozšířenou vložkou z nízkohustotního polyethylenu. Lahvička obsahuje 60 ml nebo 250 ml perorálního roztoku. Velikost balení je jedna lahvička, jedna 8ml stříkačka pro perorální podání z nízkohustotního polyethylenu (se stupnicí po 0,1ml dílky) a jeden adaptér stříkačky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings 14

North Wall Quay Dublin 1 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/1135/001 (250ml lahvičku) EU/1/16/1135/002 (60ml lahvičku) 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 17. června 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu