Semglee 100 u/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Semglee 100 jednotek/ml injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 100 jednotek insulin-glarginu* (odpovídá 3,64 mg). Jedno pero obsahuje 3 ml injekčního roztoku, to je 300 jednotek. * Insulin glargin se vyrábí technologií rekombinace DNA u bakterie Pichia pastoris. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba diabetu mellitu u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Semglee obsahuje insulin-glargin, insulinový analog s prodlouženým trváním účinku. Podává se jednou denně, v kteroukoliv denní dobu, ale každý den vždy ve stejnou dobu. Předplněné pero dodává insulin po 1 jednotce až do maximální jednorázové dávky 80 jednotek. Dávkovací režim (dávka a doba podání) má být upraven individuálně. U pacientů s diabetem mellitem 2. typu se přípravek Semglee může podávat společně s perorálními antidiabetiky. Síla tohoto přípravku se uvádí v jednotkách. Tyto jednotky se vztahují výhradně k přípravku Semglee a liší se od IU nebo jednotek používaných k vyjádření síly jiných insulinových analogů (viz bod 5.1). Zvláštní populace Starší populace (≥ 65 let) U starších pacientů může postupné zhoršování funkce ledvin vést k ustálenému poklesu potřeby insulinu. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin se může potřeba insulinu zmenšit v důsledku sníženého metabolismu insulinu. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater se může potřeba insulinu zmenšit v důsledku snížené kapacity glukoneogeneze a sníženého metabolismu insulinu. 2

Pediatrická populace Dospívající a děti ve věku 2 let a starší

Bezpečnost a účinnost insulin-glarginu byla stanovena u dospívajících a dětí ve věku 2 let a starších (viz bod 5.1). Dávkovací režim (dávka a doba podání) by měl být upraven individuálně. Děti mladší než 2 roky

Bezpečnost a účinnost insulin-glarginu nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Převod z jiných insulinů na přípravek Semglee Při převodu pacienta z léčebného režimu se středně nebo dlouhodobě účinkujícím insulinem na režim s přípravkem Semglee je nutno počítat se změnou předchozího dávkování bazálního insulinu a úpravou doprovodné antidiabetické léčby (dávka a doba podání doplňkových rychle působících lidských insulinů (regular) nebo insulinových analogů s rychlým nástupem účinku nebo dávka perorálních antidiabetik). Převod z NPH insulinu podávaného dvakrát denně na přípravek Semglee Pacienti, kteří přecházejí z režimu s dvakrát denně podávaným NPH insulinem (bazální insulin) na režim s jedenkrát denně podávaným přípravkem Semglee, by měli snížit svou denní dávku bazálního insulinu o 20-30 % během prvních týdnů léčby, aby se snížilo riziko noční a časné ranní hypoglykémie. Převod z insulin-glarginu 300 jednotek/ml na přípravek Semglee Přípravek Semglee a insulin-glargin 300 jednotek/ml nejsou bioekvivalentní a nejsou přímo zaměnitelné. Pacienti, kteří přecházejí z režimu s jedenkrát denně podávaným insulin-glarginem 300 jednotek/ml na režim s jedenkrát denně podávaným přípravkem Semglee, by měli snížit svou denní dávku o přibližně 20 %, aby snížili riziko hypoglykémie. Během prvních týdnů léčby má být snížení dávky alespoň částečně kompenzováno zvýšením dávky insulinu podávaného před jídlem, po této době má být režim individuálně upraven. Během převodu a v počátečních týdnech terapie přípravkem Semglee se doporučuje pečlivé metabolické sledování. Zlepšení metabolické kontroly a výsledná zvýšená citlivost k insulinu si může vyžádat další úpravu dávkovacího režimu. Úprava dávky může být nutná také například, když se změní hmotnost pacienta nebo jeho životní styl, pokud dojde ke změně času podání dávky insulinu nebo nastanou-li další okolnosti, zvyšující náchylnost k hypo- nebo hyperglykémii (viz bod 4.4). U pacientů, kteří užívají vysoké dávky insulinu z důvodu přítomnosti protilátek proti lidskému insulinu, může dojít při užívání přípravku Semglee ke zlepšení insulinové odpovědi. Způsob podání Přípravek Semglee se podává subkutánně. Přípravek Semglee se nesmí podávat intravenózně. Prodloužený účinek přípravku Semglee závisí na injekční aplikaci do podkožní tkáně. Intravenózní podání obvyklé subkutánní dávky by mohlo vést k těžké hypoglykémii. Nejsou klinicky významné rozdíly v sérových hladinách insulinu nebo glukózy po podání přípravku Semglee do břišní stěny, do deltového svalu nebo do stehna. V rámci vybrané oblasti aplikace je nutno s každou injekcí střídat místo vpichu, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.4 a 4.8). Přípravek Semglee se nesmí mísit s žádným jiným insulinem ani ředit. Mísení nebo ředění může měnit jeho profil čas/účinek; mísení může způsobit vysrážení. Přípravek Semglee v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutná aplikace pomocí injekční stříkačky, je potřeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.4). 3

Předtím než se předplněné pero začne používat, je nutné pozorně přečíst návod k použití, který je součástí příbalové informace (viz bod 6.6). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost V zájmu lepší sledovatelnosti biologických léčivých přípravků je třeba pečlivě zaznamenat název a číslo šarže podávaného léčivého přípravku. Upozornění Přípravek Semglee není insulinem volby pro léčbu diabetické ketoacidózy. Místo něj se v takových případech doporučuje rychle působící lidský insulin podávaný intravenózně. V případě nedostatečné kontroly glykémie nebo sklonu k hyper- nebo hypoglykemickým epizodám je nezbytné před zvážením úpravy dávky zkontrolovat, zda pacient dodržuje předepsaný léčebný režim, místa vpichu a správnou injekční techniku a ostatní relevantní faktory. Převod pacienta na jiný typ nebo značku insulinu musí proběhnout pod přísným lékařským dohledem. Po změně síly, značky (výrobce), typu (rychle působící lidský insulin, NPH, lente, dlouhodobě působící insulin atd.), původu (zvířecí, lidský, analoga lidského insulinu) a/nebo výrobní metody může být zapotřebí upravit dávku. Hypoglykémie Doba výskytu hypoglykémie závisí na profilu účinku užívaných insulinů a může se proto měnit při změně léčebného režimu. Vzhledem k déle trvajícím dodávkám bazálního insulinu při užívání přípravku Semglee je možno očekávat menší výskyt nočních hypoglykémií, ale více hypoglykémií časně ráno. Zvláštní opatrnost a intenzívní monitorování hladiny glukózy v krvi se doporučuje u pacientů, u kterých mohou být hypoglykemické epizody zvláště klinicky významné, například u pacientů s významnými stenózami koronárních arterií nebo krevních cév zásobujících mozek (riziko kardiálních nebo cerebrálních komplikací hypoglykémie), stejně jako u pacientů s proliferativní retinopatií, zvláště není-li léčena fotokoagulací (riziko přechodné amaurózy vyvolané hypoglykémií). Pacienti mají být obeznámeni s okolnostmi, za kterých jsou varovné příznaky hypoglykémie oslabeny. Varovné symptomy hypoglykémie mohou být změněny, mohou být méně výrazné nebo mohou zcela chybět u některých rizikových skupin. K nim patří pacienti: u kterých byla glykemická kontrola význačně zlepšena,

u kterých se hypoglykémie vyvíjí postupně,

starší pacienti,

po převedení ze zvířecího insulinu na lidský insulin,

u kterých je přítomna autonomní neuropatie,

s dlouhou anamnézou diabetu,

trpící psychiatrickým onemocněním,

současně léčení některými dalšími léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Takové situace mohou vést k těžké hypoglykémii (a možné ztrátě vědomí) dříve, než si pacient hypoglykémii stihne uvědomit. 4

Prodloužený účinek insulin-glarginu podaného subkutánně může prodloužit dobu zotavení z hypoglykémie. Pokud jsou zaznamenány normální nebo snížené hladiny glykovaného hemoglobinu, je nutno vzít v úvahu možnost rekurentních, nerozpoznaných (zejména nočních) epizod hypoglykémie. Nezbytnými předpoklady pro snížení rizika hypoglykémie jsou dodržování dávky a dietního režimu pacientem, správné podávání insulinu a schopnost pacienta rozpoznat příznaky hypoglykémie. Faktory zvyšující náchylnost k hypoglykémii vyžadují zvlášť pečlivé sledování a mohou si vynutit úpravu dávky. Patří mezi ně: změna oblasti aplikace. Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem

snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy. Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukózy po vpíchnutí inzulinu do míst s těmito reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla k hypoglykémii. Po změně místa vpichu se doporučuje monitorování glukózy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik, zlepšení citlivosti k insulinu (např. odstraněním stresových faktorů),

nezvyklá, zvýšená nebo prodloužená fyzická aktivita,

přidružené nemoci (např. zvracení, průjem),

neadekvátní příjem potravy,

vynechání jídla,

konzumace alkoholu,

některé nekompenzované endokrinní poruchy (např. u hypotyreózy a u nedostatečnosti

adenohypofýzy nebo adrenokortikální nedostatečnosti), současná léčba některými jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Interkurentní nemoci Přidružené nemoci vyžadují intenzívní metabolický monitoring. V mnoha případech jsou indikovány testy na ketolátky v moči a často je nutná úprava dávky insulinu. Potřeba insulinu je často zvýšená. Pacienti s diabetem 1. typu musí pokračovat v pravidelném příjmu alespoň malého množství sacharidů dokonce i tehdy, když jsou schopni jíst pouze málo nebo nejí vůbec, nebo zvrací atd., a nesmějí nikdy vynechat insulin úplně. Insulinové protilátky Podávání insulinu může způsobit tvorbu insulinových protilátek. Přítomnost těchto insulinových protilátek může ve vzácných případech vyžadovat úpravu dávky insulinu, aby se upravila tendence k hyper- nebo hypoglykémii (viz bod 5.1). Manipulace s perem Přípravek Semglee v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.2). Předtím než se pero s přípravkem Semglee začne používat, je nutné pozorně přečíst návod k použití, který je součástí příbalové informace. Pero s přípravkem Semglee se musí používat v souladu s tímto návodem k použití (viz bod 6.6). Chyby v medikaci Byly hlášeny chyby v léčbě, kdy byly omylem podány jiné, zejména krátkodobě působící, insuliny namísto insulin-glarginu. Před každou aplikací injekce musí být vždy zkontrolován štítek insulinu, aby nedošlo k záměně insulin-glarginu a jiných insulinů.

5. Kombinace přípravku Semglee s pioglitazonem

Zejména u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání byly při podávání pioglitazonu v kombinaci s insulinem hlášeny případy srdečního selhání. To je třeba mít na paměti, pokud je zvažována léčba insulin-glarginem v kombinaci s pioglitazonem. Jestliže je tato kombinace použita, je třeba pacienty sledovat, zda se u nich neobjevují známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Dojde-li k jakémukoli zhoršení srdečních příznaků, je zapotřebí léčbu pioglitazonem ukončit. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Řada látek ovlivňuje metabolismus glukózy a může vyžadovat úpravu dávky insulin-glarginu. Mezi látky, které mohou zvýšit hypoglykemizující účinek a zvýšit náchylnost k hypoglykémii, patří perorální antidiabetika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory monoaminooxidázy (MAO), pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidová antibiotika. Mezi látky, které mohou snižovat hypoglykemizující účinek, patří kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, estrogeny a progestogeny, deriváty fenothiazinu, somatropin, sympatomimetika [např. epinefrin (adrenalin), salbutamol, terbutalin], thyreoidní hormony, atypické antipsychotické léčivé přípravky (např. klozapin a olanzapin) a inhibitory proteáz. Betablokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou zesílit nebo zeslabit hypoglykemizující účinek insulinu. Pentamidin může vyvolat hypoglykémii, po které může někdy následovat hyperglykémie. Navíc vlivem sympatolytických léčivých přípravků, jako jsou betablokátory, klonidin, guanetidin a reserpin, mohou být známky adrenergní kontraregulace sníženy nebo mohou zcela chybět. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici klinické údaje z kontrolovaných klinických studií o podávání insulin-glarginu během těhotenství. Velké množství údajů u těhotných žen (více než 1 000 těhotenství) nenaznačuje žádné specifické nežádoucí účinky insulin-glarginu na těhotenství ani žádnou specifickou malformační či fetální/neonatální toxicitu insulin-glarginu. Údaje získané u zvířat neodhalily reprodukční toxicitu. V případě klinické potřeby je možné zvážit použití insulin-glarginu během těhotenství. U pacientek s preexistujícím diabetem nebo s těhotenským diabetem je nutné během těhotenství udržovat dobrou metabolickou kontrolu, aby se předešlo nepříznivým důsledkům v souvislosti s hyperglykémií. Potřeba insulinu může klesat během prvního trimestru a obecně se zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Okamžitě po porodu potřeba insulinu rapidně poklesne (zvýšené riziko hypoglykémie). Pečlivý monitoring glukózy je nutný. Kojení Není známo, zda je insulin-glargin vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že jako peptid je insulin-glargin štěpen v lidském gastrointestinálním traktu na aminokyseliny, nepředpokládá se po požití insulin-glarginu žádný metabolický účinek na kojeného novorozence / kojené dítě. U kojících žen může být potřeba úprava dávky insulinu a diety.

6. Fertilita

Studie na zvířatech neodhalily přímé škodlivé účinky týkající se fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost koncentrace a reakce pacienta může být zhoršena následkem hypoglykémie, hyperglykémie nebo např. následkem poruchy zraku. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů). Pacient má být obeznámen s opatřeními zabraňujícími vzniku hypoglykémie během řízení. To je důležité zejména u těch, kteří mají sníženou či chybějící vnímavost k varovným příznakům hypoglykémie nebo mají časté epizody hypoglykémie. Je třeba zvážit, zda řízení nebo obsluha strojů jsou za těchto okolností vhodné. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Hypoglykémie (velmi časté), obecně nejčastější nežádoucí účinek insulinové terapie, se může objevit, jestliže je dávka insulinu vzhledem k jeho potřebě příliš vysoká (viz bod 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Během klinických vyšetření byly zaznamenány následující související nežádoucí účinky, které jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a podle klesající incidence (velmi časté: ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až < 1/10; méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100; vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000; není známo: z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třídy orgánových systémů MedDRA Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Poruchy oka

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

Alergické reakce Hypoglykémie Dysgeuzie Postižení zraku Retinopatie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Lipohypertrofie Lipoatrofie

7. Kožní amyloidóza

Třídy orgánových systémů MedDRA Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

Myalgie

Reakce v místě injekce

Edém

Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy metabolismu a výživy Těžké hypoglykemické ataky, zvláště pokud jsou rekurentního typu, mohou vést k neurologickému poškození. Dlouhotrvající nebo těžké hypoglykemické epizody mohou být život ohrožující. U mnoha pacientů předcházejí známky adrenergní kontraregulace známkám a příznakům neuroglykopenie. Obecně platí, že čím větší a rychlejší je pokles glukózy v krvi, tím výraznější je jev kontraregulace a jeho symptomy (viz bod 4.4). Poruchy imunitního systému Reakce z přecitlivělosti okamžitého typu na insulin jsou vzácné. Takové reakce na insulin (včetně insulin-glarginu) nebo na pomocnou látku mohou být doprovázeny například generalizovanými kožními reakcemi, angioedémem, bronchospasmem, hypotenzí a šokem a mohou být život ohrožující. Poruchy oka Výrazná změna v glykémii může být příčinou přechodného zhoršení zraku, způsobeného přechodnou změnou napětí a indexu lomu čoček. Dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie. Avšak intenzívní insulinová terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie. U pacientů s proliferativní retinopatií, zvláště pokud nebyla léčena fotokoagulací, mohou těžké hypoglykemické epizody vyvolat přechodnou amaurózu. Poruchy kůže a podkožní tkáně V místě injekce se může vyvinout lipodystrofie a kožní amyloidóza vedoucí ke zpomalení lokální absorpce insulinu. Průběžné střídání místa vpichu v dané oblasti aplikace může pomoci omezit tyto reakce nebo jim předejít (viz bod 4.4). Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Reakce v místě injekce zahrnují zčervenání, bolest, svědění, vyrážku, otok nebo zánět. Většina mírných reakcí na insulin v místě injekce obvykle odezní během několika dnů nebo několika týdnů. Vzácně může být insulin příčinou retence sodíku a vzniku otoků, zvláště je-li předchozí špatná metabolická kontrola zlepšena intenzívní insulinovou terapií. Pediatrická populace Všeobecně je bezpečnostní profil u dětí a dospívajících (≤ 18 let) podobný bezpečnostnímu profilu u dospělých.

8. Hlášení o nežádoucích účincích, získaná z pozorování po uvedení přípravku na trh, zahrnovala

relativně častější reakce v místě injekce (bolest v místě injekce, reakce v místě injekce) a kožní reakce (vyrážka, kopřivka) u dětí a dospívajících (≤ 18 let) než u dospělých. Nejsou dostupné žádné údaje o bezpečnosti z klinických studií u dětí mladších než 2 roky. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Předávkování insulinem může vést k těžké a někdy dlouhodobé a život ohrožující hypoglykémii. Léčba Mírné hypoglykemické epizody mohou být obvykle zvládnuty perorálním podáním sacharidů. Může být potřeba upravit dávku léčivého přípravku, dietní režim nebo fyzickou aktivitu. Závažnější epizody spojené s kómatem, křečemi nebo neurologickou poruchou mohou být léčeny intramuskulárně/subkutánně podaným glukagonem nebo intravenózně podanou koncentrovanou glukózou. Dlouhodobé podávání sacharidů a sledování stavu je nezbytné, protože hypoglykémie se může po zjevném klinickém zlepšení opakovat. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu; insuliny a analoga dlouze působící, k injekční aplikaci. ATC kód: A10AE04. Přípravek Semglee je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Mechanismus účinku Insulin-glargin je analog lidského insulinu cíleně připravený tak, aby měl malou rozpustnost při neutrálním pH. Je úplně rozpustný při kyselém pH (pH 4) injekčního roztoku Semglee. Po aplikaci injekce do podkožní tkáně je kyselý roztok neutralizován, což vede ke vzniku mikroprecipitátů, ze kterých jsou plynule uvolňována malá množství insulin-glarginu, zajišťující hladký a předvídatelný profil koncentrace/čas bez vrcholu a s prodlouženým trváním účinku. Insulin-glargin je metabolizován na 2 aktivní metabolity, M1 a M2 (viz bod 5.2). Vazba na insulinový receptor: Podle studií in vitro je afinita insulin-glarginu a jeho metabolitů M1 a M2 k lidskému receptoru pro insulin podobná jako afinita lidského insulinu. Vazba na receptor pro IGF-1: Afinita insulin-glarginu k lidskému receptoru pro IGF-1 je přibližně 5krát až 8krát vyšší než afinita lidského insulinu (ale zhruba 70krát až 80krát nižší než afinita IGF-1),

9. zatímco metabolity M1 a M2 se vážou na receptor pro IGF-1 s o něco menší afinitou v porovnání s lidským insulinem.

Celková terapeutická koncentrace insulinu (insulin-glarginu a jeho metabolitů) zjištěná u pacientů s diabetem 1. typu byla výrazně nižší než koncentrace potřebná pro obsazení poloviny maximálního počtu receptorů pro IGF-1 a následnou aktivaci mitogenně-proliferativní cesty spouštěné receptorem pro IGF-1. Fyziologické koncentrace endogenního IGF-1 mohou aktivovat mitogenně-proliferativní cestu, nicméně terapeutické koncentrace při léčbě insulinem, včetně léčby insulin-glarginem, jsou značně nižší než farmakologické koncentrace potřebné k aktivaci IGF-1 cesty. Primárním účinkem insulinu, včetně insulin-glarginu, je regulace metabolismu glukózy. Insulin a jeho analoga snižují hladinu glukózy v krvi stimulací periferního vychytávání glukózy, zvláště kosterními svaly a tukem, a inhibicí glukoneogeneze v játrech. Insulin inhibuje lipolýzu v tukových buňkách, inhibuje proteolýzu a podporuje syntézu proteinů. V klinicko-farmakologických studiích se ukázalo, že při intravenózním podání jsou insulin-glargin a lidský insulin ekvipotentní, jsou-li podány ve stejných dávkách. Stejně jako u všech insulinů může být průběh účinku insulin-glarginu ovlivněn fyzickou aktivitou a dalšími proměnnými faktory. Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebo u pacientů s diabetem 1. typu byl pomocí metody euglykemického clampu nástup účinku subkutánně podaného insulin-glarginu pomalejší než nástup účinku lidského NPH insulinu. U insulin-glarginu byl profil účinku plynulý, bez vrcholu a s prodlouženým trváním účinku. Následující graf ukazuje výsledky ze studie u pacientů:

Poměr utilizace glukózy* (mg/kg/min)

Profil účinku u pacientů s diabetem 1. typu

▬ Insulin-glargin — NPH insulin

Čas (h) po s.c. injekci *

↑ Ukončení doby pozorování

stanovený jako množství glukózy dodané k udržení konstantních plazmatických hladin glukózy (průměrné hodinové hodnoty)

Prodloužený účinek subkutánního insulin-glarginu je v přímém vztahu k jeho pomalejší absorpci a umožňuje podávání jednou denně. Doba trvání účinku insulinu a insulinových analogů, jako je insulin-glargin, může u různých jedinců nebo u téhož jedince značně kolísat. V klinické studii byly příznaky hypoglykémie nebo kontraregulačních hormonálních odpovědí po intravenózně podaném insulin-glarginu a po intravenózně podaném lidském insulinu podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak u pacientů s diabetem 1. typu. V klinických studiích bylo pozorováno, že protilátky zkříženě reagují s lidským insulinem a insulinglarginem se stejnou četností ve skupině léčené NPH insulinem a ve skupině léčené insulin-glarginem.

10. Účinky insulin-glarginu (jedenkrát denně) na rozvoj diabetické retinopatie byly hodnoceny v otevřené

5leté klinické studii kontrolované NPH (NPH dvakrát denně), která na základě snímků očního pozadí posuzovaných podle škály Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) zjišťovala progresi retinopatie o 3 stupně nebo více u 1 024 pacientů s diabetem 2. typu. Z hlediska progrese diabetické retinopatie nebyl pozorován žádný rozdíl při srovnání insulin-glarginu a NPH insulinu. ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) byla multicentrická randomizovaná studie s 2 × 2 faktoriálním uspořádáním, která zahrnovala 12 537 účastníků s vysokým kardiovaskulárním (CV) rizikem se zvýšenou hladinou glukózy nalačno (IFG) nebo s poruchou glukózové tolerance (IGT) (12 % účastníků) nebo s diabetem mellitem 2. typu léčeným ≤ 1 perorálním antidiabetikem (88 % účastníků). Účastnící byli randomizováni (1 : 1) buď do skupiny léčené insulinglarginem (n = 6 264) titrovaným do dosažení plazmatické glukózy na lačno (FPG) ≤ 95 mg/dl (5,3 mmol/l), nebo do skupiny se standardní léčbou (n = 6 273). Prvním primárním složeným cílovým parametrem účinnosti byla doba do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody; druhým primárním složeným cílovým parametrem účinnosti byla doba do prvního výskytu některého z nežádoucích účinků v prvním složeném cílovém parametru nebo doba do prvního revaskularizačního výkonu (věnčité tepny, karotidy nebo periferní cévy) nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání. Sekundární cílové parametry zahrnovaly úmrtí z jakékoli příčiny a kombinované mikrovaskulární komplikace. Při srovnání se standardní péčí se u insulin-glarginu nezměnilo relativní riziko CV onemocnění a CV mortalita. Ve dvou složených primárních cílových parametrech nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi insulin-glarginem a standardní léčbou, v jakékoli dílčí složce zahrnující primární cíle; v úmrtí z jakékoli příčiny nebo pro kombinované mikrovaskulární komplikace. Průměrná dávka insulin-glarginu na konci studie byla 0,42 U/kg. Ve výchozím bodě studie měli účastníci medián hodnoty HbA1c 6,4 %. Medián hodnoty HbA1c se během léčby pohyboval v rozmezí 5,9 až 6,4 % ve skupině s insulin-glarginem a 6,2 % až 6,6 % ve skupině se standardní léčbou během následné doby sledování. Výskyt závažné hypoglykémie (počet postižených osob na 100 účastníků po dobu 1 roku) byl 1,05 ve skupině s insulin-glarginem a 0,30 ve skupině se standardní léčbou, zatímco výskyt potvrzené nezávažné hypoglykémie byl 7,71 ve skupině s insulin-glarginem a 2,44 ve skupině se standardní léčbou. Během 6 let trvání této studie nebyl u 42 % účastníků ve skupině s insulin-glarginem zaznamenán žádný výskyt hypoglykémie. Při poslední návštěvě lékaře v rámci studie bylo zjištěno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti o 1,4 kg ve skupině s insulin-glarginem a průměrný pokles o 0,8 kg ve skupině se standardní léčbou. Pediatrická populace V randomizované kontrolované klinické studii byli pediatričtí pacienti (ve věku od 6 do 15 let) s diabetem 1. typu (n = 349) léčeni 28 týdnů v režimu bazál-bolus, kde byl rychle působící lidský insulin užíván před každým jídlem. Insulin-glargin byl podáván jednou denně před ulehnutím a lidský NPH insulin byl podáván jednou nebo dvakrát denně. U obou léčebných skupin byly pozorovány podobné účinky na glykovaný hemoglobin a incidenci symptomatické hypoglykémie, nicméně plazmatická hladina glukózy měřená nalačno se v porovnání s výchozí hodnotou více snížila ve skupině s insulin-glarginem než ve skupině s NPH insulinem. Kromě toho byla hypoglykémie ve skupině s insulin-glarginem méně závažná. 143 pacientů léčených v této studii insulin-glarginem pokračovalo v léčbě insulin-glarginem v nekontrolované prodloužené fázi studie s průměrnou dobou sledování 2 roky. Během tohoto období prodloužené léčby insulinglarginem nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. Byla provedena také zkřížená studie srovnávající insulin-glargin plus insulin lispro oproti NPH insulinu plus rychle působící lidský insulin (každá léčba byla podávána po dobu 16 týdnů 11

randomizovaně), která zahrnovala 26 dospívajících ve věku 12 až 18 let s diabetem 1. typu. Stejně jako v pediatrické studii zmíněné výše bylo snížení plazmatické hladiny glukózy nalačno v porovnání s výchozí hodnotou větší ve skupině s insulin-glarginem než ve skupině s NPH. Změny HbA1c od výchozí hodnoty byly u obou léčebných skupin podobné, nicméně hodnoty glukózy v krvi zaznamenané v noci byly signifikantně vyšší ve skupině s insulin-glarginem / insulinem lispro než ve skupině s NPH / rychle působícím lidským insulinem, s průměrnou nejnižší dosaženou hodnotou 5,4 mmol/l oproti 4,1 mmol/l. Tomu odpovídají i incidence noční hypoglykémie, která byla 32 % ve skupině s insulin-glarginem/insulinem lispro a 52 % ve skupině s NPH rychle působícím lidským insulinem. Byla provedena 24týdenní klinická studie s paralelními skupinami, která zahrnovala 125 dětí ve věku 2 až 6 let s diabetem mellitem 1. typu a porovnávala podávání insulin-glarginu jednou denně ráno a podávání NPH insulinu jednou nebo dvakrát denně jako bazálního insulinu. Obě skupiny dostávaly bolus insulinu před jídlem. Primární cíl studie, tj. demonstrovat non-inferioritu insulin-glarginu vůči NPH podle výskytu všech hypoglykemických příhod, nebyl dosažen a u insulin-glarginu se prokázala tendence ke zvýšení počtu hypoglykemických příhod [poměr frekvence u insulin-glarginu vs. NPH (95% CI) = 1,18 (0,97-1,44)]. Hodnoty glykovaného hemoglobinu a variabilita glykémie byly srovnatelné v obou léčebných skupinách. V rámci této klinické studie nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Koncentrace insulinu v séru zdravých jedinců i diabetiků naznačují pomalejší a prolongovanější absorpci po subkutánní injekci insulin-glarginu a ukazují absenci vrcholu u insulin-glarginu v porovnání s lidským NPH insulinem. Koncentrace tedy byly ve shodě s časovým profilem farmakodynamického účinku insulin-glarginu. Graf nahoře ukazuje profil účinek/čas u insulinglarginu a NPH insulinu. Při injekční aplikaci insulin-glarginu jednou denně dojde k ustálení hladiny za 2-4 dny po první dávce. Při intravenózním podání byly poločasy eliminace insulin-glarginu a lidského insulinu srovnatelné. Po podkožní injekci přípravku Semglee diabetickým pacientům je insulin-glargin rychle metabolizován na karboxylovém konci beta řetězce, přičemž vznikají dva aktivní metabolity M1 (21A-Gly-insulin) a M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin). Převládajícím metabolitem v plazmě je M1. Expozice M1 se zvyšuje s podanou dávkou insulin-glarginu. Zjištěné farmakokinetické a farmakodynamické údaje svědčí o tom, že účinek podkožní injekce s insulin-glarginem vychází především z expozice M1. Insulin-glargin a metabolit M2 nebyly u velké většiny subjektů zjistitelné a v případech, kdy je bylo možné stanovit, jejich koncentrace nezávisela na podané dávce insulin-glarginu. V klinických studiích nenaznačují podskupinové analýzy založené na věku a pohlaví žádný rozdíl v bezpečnosti a účinnosti u pacientů léčených insulin-glarginem v porovnání s celou studovanou populací. Pediatrická populace V klinické studii byla hodnocena farmakokinetika u dětí ve věku od 2 do 6 let s diabetem mellitem 1. typu (viz bod 5.1). Měřením nejnižších plazmatických hladin insulin-glarginu a jeho hlavních metabolitů M1 a M2 u dětí léčených insulin-glarginem bylo zjištěno, že plazmatické koncentrace jsou podobné jako u dospělých, a nepotvrdily se žádné důkazy akumulace insulin-glarginu ani jeho metabolitů při dlouhodobém podávání.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid zinečnatý Metakresol Glycerol Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) E507 Hydroxid sodný (k úpravě pH) E524 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. Doba použitelnosti po prvním použití pera Léčivý přípravek může být uchováván až 4 týdny při teplotě do 25 °C a mimo přímé teplo nebo světlo. Používaná pera se nesmí uchovávat v chladničce. Víčko pera musí být vráceno na pero po každé aplikaci injekce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Nepoužívaná pera Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Chraňte před mrazem a neukládejte do blízkosti mrazicího boxu nebo mrazicí vložky. Uchovávejte předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Používaná pera Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložka z bezbarvého skla typu I s pístem (bromobutylovým pryžovým) utěsněné kruhovou přírubou (vrstvený polyisopren a bromobutylová pryž). Zásobní vložka je uložena v injekčním peru k jednorázovému použití. Jedno předplněné pero obsahuje 3 ml roztoku. Balení: 1, 3, 5, 10 nebo vícečetné balení obsahující 10 (2 balení po 5) per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Jehly nejsou součástí balení. 13

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před prvním použitím musí být pero skladováno nejméně 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě. Před použitím zkontrolujte zásobní vložku. Smí se použít, pouze pokud je roztok čirý, bezbarvý a bez viditelných pevných částic a má-li konzistenci vody. Vzhledem k tomu, že přípravek Semglee je roztok, není třeba jej před použitím protřepat. Přípravek Semglee se nesmí mísit s žádným jiným insulinem ani ředit. Mísení nebo ředění může měnit jeho profil čas/účinek; mísení může způsobit vysrážení. Prázdná pera nesmí být znovu použita a musí být zlikvidována odpovídajícím způsobem. Jedno pero smí být používáno pouze jedním pacientem, aby se zabránilo možnému přenosu nemoci. Před každou injekční aplikací musí být vždy zkontrolován štítek insulinu, aby nedošlo k záměně insulin-glarginu a jiných insulinů (viz bod 4.4). Přípravek Semglee v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutná aplikace pomocí injekční stříkačky, je potřeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.2 a 4.4). Předtím než se předplněné pero Semglee začne používat, je nutné pozorně přečíst návod k použití, který je součástí příbalové informace. Toto pero je kompatibilní s jehlami těchto rozměrů:

• 31 G, 5 mm,
• 32 G, 4-6 mm,
• 34 G, 4 mm. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irsko D13 R20R 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/18/1270/001 EU/1/18/1270/002 EU/1/18/1270/003 EU/1/18/1270/004 EU/1/18/1270/005 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23 března 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 15. února 2023

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.