Sarclisa 20 mg/ml

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sarclisa 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 20 mg izatuximabu. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg izatuximabu v 5 ml koncentrátu (100 mg/5 ml). Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg izatuximabu v 25 ml koncentrátu (500 mg/25 ml). Izatuximab je monoklonální protilátka (mAb) typu imunoglobulinu G1 (IgG1) produkovaná savčí buněčnou linií (ovaria křečíka čínského, CHO). Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu pro infuzní roztok izatuximabu obsahuje 1 mg polysorbátu 80. Jedna injekční lahvička s 25 ml koncentrátu pro infuzní roztok izatuximabu obsahuje 5 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Bezbarvý až světle žlutý roztok bez viditelných částic (pH=6,0; osmolalita 350 až 400 mosmol/kg).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Izatuximab je indikován:  v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí terapie, včetně léčby lenalidomidem a inhibitorem proteazomu, a u nichž došlo k progresi onemocnění během poslední terapie.  v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí terapii (viz bod 5.1).  v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodní k autologní transplantaci kmenových buněk.  v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem k indukční léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k autologní transplantaci kmenových buněk. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba izatuximabem má být předepsána specialistou na léčbu malignit. Intravenózní izatuximab musí být podáván zdravotnickým pracovníkem na pracovišti, kde je k dispozici vybavení pro resuscitaci.

Premedikace Prevence reakce na infuzi Před infuzí izatuximabu je nutné použít premedikaci následujícími léčivými přípravky, aby se snížilo riziko a závažnost reakcí na infuzi (viz bod 4.4):

Dexamethason 40 mg perorálně nebo intravenózně (nebo 20 mg perorálně nebo intravenózně u pacientů ve věku ≥ 75 let): je-li podáván v kombinaci s izatuximabem a pomalidomidem. Dexamethason 20 mg (intravenózně ve dnech, kdy jsou podávány infuze izatuximabu a/nebo karfilzomibu a perorálně v ostatní dny): je-li podáván v kombinaci s izatuximabem a karfilzomibem. Dexamethason 20 mg (intravenózně ve dnech, kdy jsou podávány infuze izatuximabu, a perorálně v ostatní dny): je-li podáván v kombinaci s izatuximabem, bortezomibem a lenalidomidem.

Montelukast 10 mg perorálně (nebo ekvivalent), alespoň v cyklu 1.
Paracetamol 650 mg až 1 000 mg perorálně (nebo ekvivalent).
H2 antagonisté [ranitidin 50 mg i.v. nebo ekvivalent (např. cimetidin)] nebo perorální inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol).
Difenhydramin 25 mg až 50 mg intravenózně nebo perorálně [nebo ekvivalent (např. cetirizin, promethazin, dexchlorfeniramin)]. Intravenózní podání je preferováno alespoň u prvních 4 infuzí. Výše uvedená doporučená dávka dexamethasonu (perorálně nebo intravenózně) odpovídá celkové dávce, která má být podána pouze jednou před infuzí, jako součást premedikace a přípravné léčby před podáním izatuximabu a pomalidomidu, před podáním izatuximabu a karfilzomibu a před podáním izatuximabu, bortezomibu a lenalidomidu.

Doporučená premedikace musí být podána 15–60 minut před začátkem infuze izatuximabu. U pacientů, u kterých se po prvních 4 podáních izatuximabu nevyskytne reakce na infuzi, je možné znovu zvážit potřebu následné premedikace. Léčba neutropenie Ke zmírnění rizika neutropenie je třeba zvážit využití faktorů stimulujících kolonie (např. G-CSF). V případě neutropenie 3. nebo 4. stupně nebo febrilní neutropenie a/nebo neutropenické infekce musí být podávání izatuximabu odloženo nebo přerušeno do doby, než dojde k zotavení (viz bod 4.4). Prevence infekce Během léčby je nutné zvážit antibakteriální a antivirovou profylaxi v souladu s léčebnými doporučeními (jako např. profylaxe onemocnění herpes zoster) (viz bod 4.4). Dávkování Doporučená dávka přípravku Sarclisa 20 mg/ml koncentrátu pro infuzní roztok je 10 mg/kg tělesné hmotnosti, podaná formou intravenózní infuze v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (Isa-Pd) nebo v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem (Isa-Kd) nebo v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-VRd). Pacienti mohou zahájit léčbu intravenózním nebo subkutánním izatuximabem. Pacienti, kteří v současné době dostávají intravenózní izatuximab, mohou přejít na subkutánní izatuximab po dokončení prvního cyklu kdykoli během léčby. Dávkovací schémata intravenózně podávaného izatuximabu jsou uvedena v tabulkách 1, 2 a 3:

Tabulka 1: Dávkovací schéma v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem nebo v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem Cykly Dávkovací schéma Cyklus 1 (28denní cyklus) 10 mg/kg i.v. jednou týdně; dny 1, 8, 15 a 22 Cyklus 2 a další cykly (28denní cykly)

10 mg/kg i.v. každé 2 týdny; dny 1 a 15

Jeden léčebný cyklus se skládá z 28denního období. Léčba se opakuje až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Tabulka 2: Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM), kteří nejsou vhodní k autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) Cykly Dávkovací schéma Cyklus 1 (42denní cyklus) 10 mg/kg i.v.; dny 1, 8, 15, 22 a 29 Cykly 2 až 4 (42denní cykly)

10 mg/kg i.v. každé 2 týdny; dny 1, 15 a 29

Cykly 5 až 17 (28denní cykly)

10 mg/kg i.v. každé 2 týdny; dny 1 a 15

Cykly 18 a další (28denní cykly)

10 mg/kg i.v. každé 4 týdny; den 1

Jeden léčebný cyklus se skládá ze 42denního období od cyklu 1 do cyklu 4 a z 28denního období od cyklu 5. Léčba se opakuje až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Tabulka 3: Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů s NDMM, kteří jsou vhodní k ASCT Cykly Dávkovací schéma Indukční léčba Cyklus 1 (42denní cyklus)

10 mg/kg i.v.; dny 1, 8, 15, 22 a 29

Cykly 2 až 3 (42denní cykly)

10 mg/kg i.v. každé 2 týdny; dny 1, 15 a 29 Ukončení kvůli intenzifikované léčbě (vysoká dávka chemoterapie a ASCT) následované udržovací léčbou (SOC) Jeden léčebný cyklus se skládá ze 42denního období. Vynechaná dávka Je třeba pečlivě dodržovat schéma podávání. Pokud dojde k vynechání plánované dávky izatuximabu, podejte dávku co nejdříve a dle potřeby upravte plán léčby, přičemž zachovejte interval mezi dávkami. Úprava dávky Snížení dávky izatuximabu se nedoporučuje. Pokud se u pacientů vyskytne reakce na infuzi (viz níže „Způsob podání”) nebo v případě výskytu neutropenie 3. nebo 4. stupně nebo febrilní neutropenie a/nebo neutropenické infekce (viz výše „Léčba neutropenie”) je třeba upravit podávání přípravku. U ostatních léčivých přípravků, které se podávají s izatuximabem, je třeba zohlednit pokyny a údaje v příslušném aktuálním souhrnu údajů o přípravku. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s lehkou (GFR ≥60 – <90 ml/min/1,73m2) až těžkou (GFR <30 ml/min/1,73m2) poruchou funkce ledvin včetně terminálního stadia onemocnění ledvin (GFR <15 ml/min/1,73m2) se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater [celkový bilirubin >1 až 1,5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >ULN] se nedoporučuje žádná úprava dávky. Údaje o pacientech se středně těžkou (celkový bilirubin >1,5 až 3násobek ULN a jakákoliv hodnota AST) a těžkou (celkový bilirubin >3násobek ULN a jakákoliv hodnota AST) poruchou funkce jater jsou omezené (viz bod 5.2), nicméně neexistuje žádný důkaz, který by naznačoval, že je u těchto pacientů nutná úprava dávky. Pediatrická populace Intravenózně podávaný izatuximab byl mimo schválené indikace studován u dětí ve věku od 28 dnů do méně než 18 let s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou nebo myeloidní leukemií, ale účinnost nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Způsob podání Přípravek Sarclisa 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen pro intravenózní podání. Pokyny k ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Rychlost infuze Po naředění má být infuze izatuximabu podána intravenózně rychlostí infuze uvedenou v tabulce 4 níže (viz bod 5.1). Postupné zvyšování rychlosti infuze má být zvažováno pouze v případě absence reakcí na infuzi (viz bod 4.8). Tabulka 4: Rychlost infuzí pro podání izatuximabu Objem Počáteční Nepřítomnost ředění rychlost reakce na infuzi První infuze

250 ml

25 ml/h

Druhá infuze

250 ml

50 ml/h

Následné infuze

250 ml

200 ml/h

Po dobu 60 minut Po dobu 30 minut

Přírůstek rychlosti

Maximální rychlost

25 ml/h každých 30 minut 50 ml/h po dobu 30 minut, poté zvýšení o 100 ml/h

150 ml/h 200 ml/h 200 ml/h

Pokud se u pacientů objeví reakce na infuzi, je třeba upravit podání (viz bod 4.4).  U pacientů vyžadujících intervenci (stupeň 2, středně těžká reakce na infuzi) je třeba zvážit dočasné přerušení infuze a mohou být podány další symptomatické léčivé přípravky. Po zlepšení příznaků na stupeň ≤1 (lehká reakce) může být infuze izatuximabu obnovena při poloviční počáteční rychlosti infuze pod pečlivým dohledem a s podpůrnou léčbou podle potřeby. Pokud se příznaky znovu neobjeví po 30 minutách, může být rychlost infuze zvýšena na počáteční rychlost a poté postupně zvyšována, jak je uvedeno v tabulce 3.  Pokud příznaky po přerušení infuze izatuximabu rychle nevymizí nebo se nezlepší na stupeň ≤1, přetrvávají nebo se zhorší navzdory léčbě pomocí vhodných léčivých přípravků nebo pokud vyžadují hospitalizaci nebo jsou život ohrožující, je třeba léčbu přípravkem Sarclisa trvale ukončit a podle potřeby podat další podpůrnou léčbu.  V případě hypersenzitivních reakcí nebo reakcí na infuzi stupně ≥3 musí být léčba

5. izatuximabem trvale ukončena.

4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Reakce na infuzi Reakce na infuzi, většinou lehké nebo středně těžké, byly pozorovány u 38,2 % pacientů léčených izatuximabem ve studii ICARA-MM, u 45,8 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd ve studii IKEMA, u 24 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd ve studii IMROZ a u 12,7 % pacientů ve studii GMMG-HD7 léčených pomocí Isa-VRd během indukčního období (viz bod 4.8). Ve studii ICARIA-MM došlo u všech reakcí na infuzi k nástupu během první infuze izatuximabu a u 98 % infuzí odezněly v tentýž den. Mezi nejčastější příznaky reakce na infuzi patřila dyspnoe, kašel, zimnice a nauzea. Mezi nejčastější závažné známky a příznaky patřila hypertenze, dyspnoe a bronchospasmus. Ve studii IKEMA se reakce na infuzi vyskytly v den podání infuze v 99,2 % případů. Celkem 94,4 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd, kteří měli reakce na infuzi, je měli během prvního cyklu léčby. Všechny reakce na infuzi odezněly. Mezi nejčastější příznaky reakce na infuzi patřily kašel, dyspnoe, nazální kongesce, zvracení a nauzea. Nejčastější závažné známky a příznaky zahrnovaly hypertenzi a dyspnoi. Ve studii IMROZ se reakce na infuzi objevily v den infuze u všech pacientů, převážně během první infuze izatuximabu, a u 97,3 % pacientů stejný den odezněly. Veškeré reakce na infuzi odezněly. Mezi nejčastější příznaky reakce na infuzi patřily dyspnoe a zimnice. Nejčastější závažnou známkou a příznakem byla hypertenze. Ve studii GMMG-HD7 byly během indukčního období u 88,1 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd zaznamenány reakce na infuzi při první infuzi a u 21,4 % pacientů při následných infuzích. Všechny reakce na infuzi odezněly (viz bod 4.8). Po podání izatuximabu však byly pozorovány i závažné reakce na infuzi, včetně těžkých anafylaktických reakcí. Hlášeny byly anafylaktické reakce s fatálním koncem (viz bod 4.8). Aby se snížilo riziko a závažnost reakcí na infuzi, musí být pacienti před infuzí izatuximabu premedikováni montelukastem (alespoň v cyklu 1), paracetamolem, difenhydraminem nebo ekvivalentem; dexamethason se používá jak k premedikaci, tak i k léčbě myelomu (viz bod 4.2). Během celé infuze izatuximabu mají být často monitorovány vitální funkce. V případě potřeby přerušte infuzi izatuximabu a poskytněte příslušná lékařská a podpůrná opatření (viz bod 4.2). V případě, že se příznaky po přerušení infuze izatuximabu nezlepší na stupeň ≤ 1, přetrvávají nebo se zhorší navzdory léčbě vhodnými léčivými přípravky nebo vyžadují hospitalizaci nebo jsou život ohrožující, trvale ukončete léčbu izatuximabem a zahajte odpovídající léčbu. V případě anafylaktické reakce nebo život ohrožující (stupeň 4) reakce na infuzi trvale ukončete léčbu přípravkem Sarclisa a zahajte odpovídající léčbu. Neutropenie U pacientů léčených pomocí Isa-Pd byla neutropenie jako laboratorní abnormalita hlášena u 96,1 % pacientů a jako nežádoucí účinek (1) u 46,7 % pacientů, přičemž neutropenie 3. až 4. stupně byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 84,9 % pacientů a jako nežádoucí účinek u 45,4 % pacientů. Neutropenické komplikace se objevily u 30,3 % pacientů, včetně 11,8 % febrilní neutropenie a 25,0 % neutropenických infekcí. U pacientů léčených pomocí Isa-Kd byla neutropenie jako laboratorní abnormalita hlášena u 54,8 % pacientů a jako nežádoucí účinek (1) u 4,5 % pacientů, přičemž neutropenie 3 až 4. stupně byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 19,2 % pacientů (se 17,5 % 3. stupně a 1,7 % 4. stupně) a jako nežádoucí účinek u 4,0 % pacientů. Neutropenické komplikace se objevily u 2,8 % pacientů, včetně 1,1 % febrilní neutropenie a 1,7 % neutropenických infekcí. U pacientů léčených pomocí Isa-VRd ve studii IMROZ byla neutropenie jako laboratorní abnormalita

6. hlášena u 87,5 % pacientů a jako nežádoucí účinek u 30 % pacientů, přičemž neutropenie 3. až 4.

stupně byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 54,4 % pacientů (35,7 % stupeň 3 a 18,6 % stupeň 4) a jako nežádoucí účinek u 30 % pacientů. Neutropenické komplikace se objevily u 12,5 % pacientů, včetně 2,3 % febrilní neutropenie a 10,6 % neutropenických infekcí. U pacientů léčených pomocí Isa-VRd během indukčního období ve studii GMMG-HD7 byla neutropenie jako laboratorní abnormalita hlášena u 30,9 % pacientů a jako nežádoucí účinek u 16,1 % pacientů, přičemž neutropenie stupně 3 až 4 byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 5,9 % pacientů (u 3,1 % stupeň 3 a u 2,8 % stupeň 4) a jako nežádoucí účinek u 16,1 % pacientů (viz bod 4.8). Během léčby e třeba pravidelně monitorovat kompletní krevní obraz. U pacientů s neutropenií je třeba sledovat známky infekce. Snižování dávky izatuximabu se nedoporučuje. Pro zmírnění rizika neutropenie je třeba zvážit odložení dávky izatuximabu a použití faktorů stimulujících kolonie (např. G-CSF) (viz bod 4.2). (1)

Hematologické laboratorní hodnoty byly zaznamenány jako nežádoucí účinky pouze pokud vedly k přerušení léčby a/nebo úpravě dávky a/nebo splnily kritérium závažnosti.

Infekce Během léčby izatuximabem byl pozorován zvýšený výskyt infekcí, včetně infekcí ≥3. stupně, zejména pneumonie, infekce horních cest dýchacích a bronchitidy (viz bod 4.8). U pacientů léčených izatuximabem je třeba pečlivě sledovat známky infekce a v případě potřeby je třeba zahájit odpovídající standardní terapii. Během léčby lze v souladu s léčebnými doporučeními zvážit antibakteriální a antivirovou profylaxi (jako např. profylaxe onemocnění herpes zoster) (viz body 4.2 a 4.8). Další primární malignity Ve studii ICARIA-MM byly hlášeny případy dalších primárních malignit (second primary malignancies, SPM) s mediánem doby sledování 52,44 měsíce u 10 pacientů (6,6 %) léčených pomocí Isa-Pd a u 3 pacientů (2 %) léčených pomocí Pd. SPM zahrnovaly maligní nádor kůže u 6 pacientů léčených pomocí Isa-Pd a u 3 pacientů léčených pomocí Pd, solidní nádory jiné než maligní nádor kůže u 3 pacientů léčených pomocí Isa-Pd (jeden pacient měl také maligní nádor kůže) a hematologické malignity (myelodysplastický syndrom) u 1 pacienta léčeného pomocí Isa-Pd (viz bod 4.8). Pacienti pokračovali v léčbě po resekci nových malignit kromě dvou pacientů léčených pomocí Isa-Pd. U jednoho pacienta se rozvinul metastazující melanom a u druhého myelodysplastický syndrom. Ve studii IKEMA s mediánem doby sledování 56,61 měsíce byly SPM hlášeny u 18 pacientů (10,2 %) léčených pomocí Isa-Kd a u 10 pacientů (8,2 %) léčených pomocí Kd. U 13 pacientů (7,3 %) léčených pomocí Isa-Kd a u 4 pacientů (3,3 %) léčených pomocí Kd byly SPM maligní nádory kůže. U 7 pacientů (4,0 %) léčených pomocí Isa-Kd a u 6 pacientů (4,9 %) léčených pomocí Kd byly SPM solidní tumory jiné než maligní nádor kůže a u 1 pacienta (0,8 %) ve skupině Kd byla SPM hematologická malignita (akutní myeloidní leukemie). U jednoho pacienta (0,6 %) ve skupině Isa-Kd byla etiologie SPM neznámá. Dva pacienti (1,1 %) ve skupině Isa-Kd a jeden pacient (0,8 %) ve skupině Kd měli jak maligní nádor kůže, tak solidní tumory jiné než maligní nádor kůže (viz bod 4.8). Pacienti s maligním nádorem kůže pokračovali v léčbě po jeho resekci. Solidní tumory, jiné než maligní nádor kůže, byly diagnostikovány během 3 měsíců od zahájení léčby u 3 pacientů (1,7 %) léčených pomocí Isa-Kd a u 2 pacientů (1,6 %) léčených pomocí Kd. Ve studii IMROZ byly hlášeny případy SPM s mediánem doby sledování 59,73 měsíce u 42 pacientů (16 %) léčených pomocí Isa-VRd (0,041případů na pacientorok) a u 16 pacientů (8,8 %) léčených pomocí VRd (0,026 případů na pacientorok). SPM zahrnovaly maligní nádory kůže u 22 pacientů (8,4 %) léčených pomocí Isa-VRd a u 7 pacientů (3,9 %) léčených pomocí VRd, solidní nádory jiné než maligní nádor kůže u 17 pacientů (6,5 %) léčených pomocí Isa-VRd a u 7 pacientů (3,9 %) léčených pomocí VRd a hematologické malignity u 3 pacientů (1,1 %) léčených pomocí Isa-VRd a u 2 pacientů (1,1 %) léčených pomocí VRd. Pacienti s SPM zahrnujícím maligní nádor kůže pokračovali v léčbě po resekci maligního nádoru kůže s výjimkou jednoho pacienta v každé léčebné skupině. SPM s fatálním koncem byly hlášeny u 6 pacientů (2,3 %) léčených pomocí Isa-VRd (neuroendokrinní karcinom kůže, maligní melanom, spinocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom plic, kolorektální karcinom a rektální adenokarcinom) a u 2 pacientů (1,1 %) léčených pomocí VRd

7. (metastázy do peritonea a adenokarcinom tlustého střeva). Ve studii GMMG-HD7 byly během

indukce, intenzifikace a následného sledování pacientů bez sekundární randomizace hlášeny SPM u 2 pacientů (0,6 %) léčených pomocí Isa-VRd a u 4 pacientů (1,2 %) léčených pomocí VRd. SPM zahrnovaly maligní nádorové onemocnění kůže u 1 pacienta (0,3 %) léčeného pomocí VRd, solidní nádory jiné než maligní nádorové onemocnění kůže u 1 pacienta (0,3 %) léčeného pomocí Isa-VRd a u 2 pacientů (0,6 %) léčených pomocí VRd a hematologické malignity u 1 pacienta (0,3 %) léčeného pomocí Isa-VRd a 1 pacienta (0,3 %) léčeného pomocí VRd. Celková incidence SPM u všech pacientů exponovaných izatuximabu činí 6,1 %. Lékaři musí pacienty před léčbou a během ní pečlivě sledovat s ohledem na rozvoj dalších primárních malignit podle doporučených postupů Mezinárodní pracovní skupiny pro mnohočetný myelom (International Myeloma Working Group, IMWG) a v indikovaných případech zahájit léčbu. Syndrom nádorového rozpadu U pacientů, kteří dostávali izatuximab, byly hlášeny případy syndromu nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS). Pacienti musí být pečlivě sledováni a musí být přijata vhodná opatření. Interference se sérologickým vyšetřením (nepřímý antiglobulinový test) Izatuximab se váže na glykoprotein CD38 na erytrocytech (RBC) a může vést k falešně pozitivním výsledkům nepřímého antiglobulinového testu (nepřímého Coombsova testu). Tato interference s nepřímým Coombsovým testem může přetrvávat nejméně 6 měsíců po poslední infuzi izatuximabu. Aby se předešlo potenciálním problémům při transfuzi erytrocytů, mají pacienti léčení izatuximabem před první infuzí podstoupit krevní testy pro stanovení krevní skupiny a screeningové vyšetření. Před zahájením léčby izatuximabem lze zvážit fenotypizaci podle místní praxe. Pokud již byla léčba izatuximabem zahájena, je třeba informovat krevní banku. Pacienty je třeba sledovat kvůli teoretickému riziku hemolýzy. V případě potřeby urgentní transfuze mohou být podány erytrocyty bez křížové zkoušky kompatibility ABO/Rh podle postupů dané krevní banky (viz bod 4.5). Interference se stanovením úplné odpovědi Izatuximab je IgG kappa monoklonální protilátka, kterou lze detekovat jak elektroforézou sérových proteinů (SPE), tak i imunofixačními testy (IFE) používanými ke klinickému monitorování endogenního M-proteinu (viz bod 4.5). Tato interference může mít vliv na přesnost stanovení úplné odpovědi u některých pacientů s IgG kappa myelomovým proteinem. Tato interference může přetrvávat po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání izatuximabu. Celkem 22 pacientů v rameni s Isa-Pd, kteří splnili kritéria velmi dobré parciální odpovědi (very good partial response, VGPR) s pouze reziduální imunofixační pozitivitou bylo testováno na interference. Vzorky séra od těchto pacientů byly testovány hmotnostní spektrometrií k oddělení signálu izatuximabu od signálu myelomového M-proteinu. Z celkem 27 pacientů v rameni s Isa-Kd, u kterých byla identifikována potenciální interference a kteří byli testováni pomocí hmotnostní spektrometrie na prahu citlivosti imunofixačního testu (25 mg/dl), 15 pacientů bez úplné odpovědi (non-Complete Response, non-CR) vykazovalo dle nezávislé hodnotící komise (Independent Response Committee, IRC) nedetekovatelná rezidua myelomového M-proteinu. Mezi těmito 15 pacienty mělo 11 pacientů v kostní dřeni <5 % plazmatických buněk. Z toho vyplývá, že 11 dalších pacientů z celkového počtu 179 pacientů léčených pomocí Isa-Kd (6,1 %) mohlo mít úplnou odpověď (complete response, CR) jako nejlepší odpověď vedoucí k potenciální míře CR 45,8 % (viz bod 4.5). Edukační materiály Všichni předepisující lékaři, kteří budou izatuximab předepisovat, stejně tak jako zdravotničtí pracovníci v krevních bankách/transfuzních centrech se musí ujistit, že obdrželi a jsou seznámeni s edukačními materiály pro zdravotnické pracovníky připravené za účelem zvládání rizika interference se sérologickým vyšetřením. Předepisující lékaři musí pacientům vysvětlit, že izatuximab může ovlivnit výsledky jejich sérologického vyšetření po dobu nejméně 6 měsíců po podání poslední dávky izatuximabu. To je rovněž vysvětleno v Kartě pacienta, kterou musí předepisující lékaři předat pacientům v době podání první dávky přípravku Sarclisa. Pacienti musí být poučeni, aby u sebe kartu

8. nosili během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení a aby ji sdíleli se zdravotnickými pracovníky.

Starší pacienti V populaci osob ≥85 let jsou k dispozici jen omezené údaje (viz bod 4.8). Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 v jednom ml koncentrátu pro infuzní roztok izatuximabu, což odpovídá 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Izatuximab nemá žádný vliv na farmakokinetiku pomalidomidu nebo karfilzomibu nebo bortezomibu nebo lenalidomidu nebo naopak. Interference se sérologickým vyšetřením Protein CD38 je exprimován na povrchu erytrocytů, proto může izatuximab (tj. anti-CD38 protilátka) interferovat se sérologickými testy krevních bank s potenciálně falešně pozitivními reakcemi v nepřímých antiglobulinových testech (nepřímých Coombsových testech), při (screeningových) testech k detekci protilátek, identifikačních panelech protilátek a křížových zkouškách ke stanovení protilátek proti lidským globulinům (AHG) u pacientů léčených izatuximabem (viz bod 4.4). Tato interference může přetrvávat po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání izatuximabu. Interference lze zmírnit ošetřením erytrocytů dithiothreitolem (DTT), který narušuje vazbu izatuximabu, nebo pomocí jiných místně validovaných metod. Na ošetření DTT je citlivý i systém krevních skupin Kell, proto mají být po vyloučení nebo identifikaci aloprotilátek pomocí DTT ošetřených erytrocytů dodány Kell-negativní jednotky. Interference s elektroforézou sérových proteinů a imunofixačními testy Izatuximab může být detekován elektroforézou sérových proteinů (SPE) a imunofixačními testy (IFE) použitými k monitorování chorobných monoklonálních imunoglobulinů (M-proteinu) a může interferovat s přesnou klasifikací odpovědi na základě kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro mnohočetný myelom (IMWG) (viz bod 4.4). Tato interference může přetrvávat po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání izatuximabu. U pacientů s přetrvávající velmi dobrou parciální odpovědí, u kterých existuje podezření na interferenci izatuximabu, je třeba zvážit použití validovaného IFE testu (Sebia Hydrashift) specifického pro izatuximab, aby se odlišil izatuximab od jakéhokoliv zbývajícího endogenního M-proteinu v séru pacienta, za účelem usnadnění stanovení úplné odpovědi. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce Ženy ve fertilním věku mají během léčby izatuximabem a po dobu 7 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání izatuximabu těhotným ženám nejsou k dispozici. S izatuximabem nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily reprodukční toxicitu u zvířat. Je známo, že monoklonální protilátky podtřídy IgG1 procházejí placentární bariérou po prvním trimestru těhotenství. Použití izatuximabu u těhotných žen se nedoporučuje.

9. Kojení

Není známo, zda je izatuximab vylučován do lidského mateřského mléka. Je známo, že lidské IgG jsou vylučovány do mateřského mléka během prvních několika dní po narození, a brzy poté jejich koncentrace klesá na nízkou úroveň; během tohoto krátkého období těsně po narození však riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Pro toto konkrétní období je nutné učinit rozhodnutí, zda je vhodnější přerušit kojení či ukončit / přerušit léčbu izatuximabem, s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Poté může být izatuximab používán i v období kojení, pokud je jeho použití klinicky nezbytné. Fertilita K dispozici nejsou žádné údaje (týkající se člověka nebo zvířat), ze kterých by bylo možné stanovit účinky izatuximabu na fertilitu mužů a žen, resp. samců a samic (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Izatuximab má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů, kterým je podáván izatuximab, byla hlášena únava a závrať, což je třeba vzít v úvahu při řízení nebo obsluze strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Ve studii ICARIA-MM jsou nejčastějšími nežádoucími účinky neutropenie (46,7 %), reakce na infuzi (38,2 %), pneumonie (30,9 %), infekce horních cest dýchacích (28,3 %), průjem (25,7 %) a bronchitida (23,7 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 61,8 % pacientů, kteří dostávali Isa-Pd. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou pneumonie (25,7 %) a febrilní neutropenie (6,6 %). Trvalé ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 7,2 % pacientů léčených pomocí Isa-Pd. Nežádoucí účinky s fatálním koncem během léčby byly hlášeny u 7,9 % pacientů léčených pomocí Isa-Pd (těmi, které se vyskytly u více než 1 % pacientů, byly pneumonie s výskytem u 1,3 % pacientů a další infekce vyskytující se u 2,0 % pacientů). Ve studii IKEMA jsou nejčastějšími nežádoucími účinky reakce na infuzi (45,8 %), hypertenze (36,7 %), průjem (36,2 %), infekce horních cest dýchacích (36,2 %), pneumonie (28,8 %), únava (28,2 %), dyspnoe (27,7 %), insomnie (23,7 %), bronchitida (22,6 %) a bolest zad (22,0 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 59,3 % pacientů, kteří dostávali Isa-Kd. Nejčastějším nežádoucím účinkem je pneumonie (21,5 %). Trvalé ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 8,5 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd. Nežádoucí účinky s fatálními následky během léčby byly hlášeny u 3,4 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd (těmi, které se vyskytly u více než 1 % pacientů, byly pneumonie a srdeční selhání, obojí s výskytem u 1,1 % pacientů). Ve studii IMROZ jsou nejčastějšími nežádoucími účinky průjem (54,8 %), periferní senzorická neuropatie (54,4 %), pneumonie (39,9 %), katarakta (38,0 %), zácpa (35,7 %), únava (34,6 %), infekce horních cest dýchacích (34,2 %), periferní edém (32,7 %), neutropenie (30,0 % jako nežádoucí účinek), reakce na infuzi (23,6 %), insomnie (22,4 %), covid-19 (22,4 %), bolest zad (22,1 %), bronchitida (22,1 %) a astenie (21,7 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 70,7 % pacientů užívajících Isa-VRd. Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem byla pneumonie (29,7 %, včetně pneumonie způsobené covidem-19). Nežádoucí účinky s fatálním koncem během léčby (stupeň 5 TEAE, treatment emergent adverse event, nežádoucí účinek vzniklý v důsledku léčby) byly hlášeny u 11 % pacientů léčených Isa-VRd včetně infekcí stupně 5 TEAE vyskytujících se u 6,5 % pacientů. Trvalé ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 22,8 % pacientů léčených Isa-VRd. Ve studii GMMG-HD7 byly během indukčního období nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky polyneuropatie (18,8 %), neutropenie (16,1 %) a reakce na infuzi (12,4 %). Závažné nežádoucí účinky

10. se vyskytly u 35,2 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd. Nejčastějšími závažnými nežádoucími

účinky byly pneumonie (3,6 %), pyrexie (3,3 %) a průjem (2,1 %). Nežádoucí účinky s fatálním následkem (stupeň 5 TEAE) byly během léčby hlášeny u 1,2 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd (v důsledku onemocnění covid-19, chřipkové pneumonie, septického šoku a intrakraniálního krvácení, každé hlášeno u 0,3 % pacientů). Trvalé ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 3 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou popsány za použití obecných kritérií toxicity NCI Common Toxicity Criteria a terminologie COSTART a MedDRA. Frekvence výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích (viz bod 5.1) a v rámci sledování po uvedení na trh. Tabulka 5: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s mnohočetným myelomem léčených izatuximabem v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem Incidence Třídy orgánových (n=244) systémů Nežádoucí účinek Frekvence Preferovaný termín

Jakýkoli stupeň

Stupeň ≥3

Velmi časté

34,8 %

27,9 %

Infekce horních cest Velmi časté dýchacích

40,2 %

3,3 %

Bronchitida

Velmi časté

20,9 %

3,7 %

Herpes zoster

Časté

2,5 %

0,4 %

Pneumonie a,b Infekce a infestace

Maligní nádorové Časté onemocnění kůže Novotvary benigní, Solidní tumory (jiné než maligní maligní a blíže Časté neurčené (zahrnující nádorové onemocnění kůže) cysty a polypy) c Hematologické Méně časté malignity

4,9 %

1,6 %

2,9 %

1,6 %

0,4 %

Neutropenie

Velmi časté

52,5 %

51,6 %

Trombocytopenie

Velmi časté

12,7 %

11,9 %

Febrilní neutropenie Časté

7,4 %

Anemie

Časté

6,1 %

4,5 %

Lymfopenie

Není známo

0,3 %

11,5 %

1,2 %

5,7 %

2,5 %

Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy imunitního Anafylaktická reakce Méně časté d systému Poruchy metabolismu a Snížená chuť k jídlu Velmi časté výživy Srdeční poruchy

Fibrilace síní

Časté

Respirační, hrudní a mediastinální Dyspnoe poruchy

Velmi časté

25,8 %

5,7 %

Průjem

Velmi časté

34,0 %

2,5 %

Nauzea

Velmi časté

22,1 %

Zvracení

Velmi časté

14,8 %

0,8 %

Vyšetření

Snížená tělesná hmotnost

Časté

4,9 %

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Reakce na infuzi b

Velmi časté

39,3 %

2,0 %

Gastrointestinální poruchy

Pneumonie je souhrnný termín, který zahrnuje: atypickou pneumonii, bronchopulmonální aspergilózu, pneumonii, hemofilovou pneumonii, chřipkovou pneumonii, pneumokokovou pneumonii, streptokokovou pneumonii, virovou pneumonii, bakteriální pneumonii, hemofilovou infekci, plicní infekci, mykotickou pneumonii a pneumocystovou pneumonii (způsobenou Pneumocystis jirovecii). b Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“. c Na základě dalších primárních malignit hlášených během léčby ve studii a během období po léčbě. d Na základě zkušeností po uvedení na trh byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně fatálních případů.

Tabulka 6 a: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s mnohočetným myelomem léčených izatuximabem v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem Incidence Třídy orgánových (n=177) systémů Nežádoucí účinek Frekvence Preferovaný termín

Jakýkoli stupeň

Stupeň ≥3

Velmi časté

28,8 %

20,9 %

Infekce horních cest Velmi časté dýchacích

36,2 %

3,4 %

Bronchitida

Velmi časté

22,6 %

2,3 %

Herpes zoster

Časté

2,3 %

0,6 %

7,3 %

1,7 %

4,0 %

3,4 %

Pneumonie b, c Infekce a infestace

Maligní nádorové Časté onemocnění kůže Novotvary benigní, maligní a blíže Solidní tumory (jiné neurčené (zahrnující cysty než maligní Časté a polypy) d nádorové onemocnění kůže) Anemie

Časté

5,1 %

4,5 %

Neutropenie

Časté

4,5 %

4,0 %

Trombocytopenie

Časté

2,8 %

2,3 %

Lymfopenie

Není známo

Poruchy imunitního systému

Anafylaktická reakce e

Méně časté

0,3 %

Cévní poruchy

Hypertenze

Velmi časté

36,7 %

20,3 %

Dyspnoe

Velmi časté

27,7 %

5,1 %

Kašel

Velmi časté

19,8 %

Poruchy krve a lymfatického systému

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Průjem

Velmi časté

36,2 %

2,8 %

Zvracení

Velmi časté

15,3 %

1,1 %

Velmi časté

28,2 %

3,4 %

Velmi časté

45,8 %

0,6 %

Celkové poruchy a Únava reakce v místě aplikace Poranění, otravy a Reakce na infuzi c procedurální komplikace a

Datum ukončení sběru dat 7. února 2020. Medián doby sledování = 20,73 měsíce. Pneumonie je souhrnný termín, který zahrnuje: atypickou pneumonii, pneumocystovou pneumonii (způsobenou Pneumocystis jirovecii), pneumonii, chřipkovou pneumonii, legionellovou pneumonii, streptokokovou pneumonii, virovou pneumonii a plicní sepsi. c Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“. d Datum ukončení sběru dat 7. února 2023. Medián doby sledování = 56,61 měsíce. Na základě dalších primárních malignit hlášených během léčby ve studii a během období po léčbě. e Na základě zkušeností po uvedení na trh byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně fatálních případů. b

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, nevhodných k transplantaci, léčeným izatuximabem v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem Třídy orgánových systémů Preferovaný termín

Infekce a infestace

Nežádoucí účinek

Frekvence

Incidence (n=336) Kterýkoli stupeň

Stupeň ≥3

Pneumonie a

Velmi časté

34,2 %

24,1 %

Bronchitida

Velmi časté

22,6 %

3,0 %

Covid-19

Velmi časté

19,9 %

1,2 %

Maligní nádorové Časté onemocnění kůže Novotvary benigní, Solidní tumor (jiný maligní a blíže než maligní nádorové Časté neurčené (zahrnující onemocnění kůže) cysty a polypy) Hematologická Méně časté malignita

8,0 %

2,7 %

5,7 %

3,6 %

0,9 %

0,3 %

Neutropenie

Velmi časté

28,0 %

27,1 %

Velmi časté

13,4 %

10,7 %

Časté

6,3 %

2,7 %

Není známo

Poruchy imunitního systému

Anafylaktická reakce b Méně časté

0,3 %

Poruchy oka

Katarakta

Velmi časté

36,0 %

13,1 %

Gastrointestinální poruchy

Průjem

Velmi časté

56,8 %

8,3 %

Zvracení

Časté

9,5 %

0,3 %

Únava

Velmi časté

32,7 %

6,5 %

Reakce na infuzi

Velmi časté

27,4 %

0,6 %

Trombocytopenie Poruchy krve a lymfatického systému Anemie Lymfopenie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Poranění, otravy a procedurální

Třídy orgánových systémů Preferovaný termín

Nežádoucí účinek

Frekvence

Incidence (n=336) Kterýkoli stupeň

Stupeň ≥3

komplikace a

Pneumonie je souhrnný termín, který zahrnuje: atypickou pneumonii, bronchopulmonální aspergilózu, pneumonii způsobenou covidem-19, pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii, bakteriální pneumonii, hemofilovou pneumonii, chřipkovou pneumonii, klebsielovou pneumonii, legionelovou pneumonii, pneumokokovou pneumonii, pseudomonádovou pneumonii, pneumonii způsobenou respiračním syncyciálním virem, virovou pneumonii, sepsi s ložiskem v plicích, tuberkulózu. b Na základě zkušeností po uvedení na trh byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně fatálních případů. MedDRA 26.0

Tabulka 8: Nežádoucí účinky hlášené během indukčního období u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, vhodných k transplantaci, léčených izatuximabem v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem Třídy orgánových Incidence systémů (n=330) Nežádoucí účinek Frekvence Preferovaný Jakýkoli stupeň Stupeň ≥3 termín Infekce a infestace

Pneumonie a,b

5,5 %

4,8 %

Novotvary benigní, maligní a blíže Solidní tumory (jiné neurčené než maligní nádorové Méně časté (zahrnující cysty a onemocnění kůže) polypy)

0,3 %

Neutropenie

Velmi časté

16,1 %

Anemie

Časté

3,6 %

Trombocytopenie

Časté

4,5 %

Lymfopenie

Časté

3,3 %

0,3 %

7,3 %

12,7%

0,9 %

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté

Poruchy imunitního Anafylaktická reakce c Méně časté systému Snížený počet Vyšetření Časté neutrofilů Poranění, otravy a procedurální Velmi časté Reakce na infuzi b komplikace a

Pneumonie je souhrnný termín, který zahrnuje: pneumonii, chřipkovou pneumonii, atypickou pneumonii a mykotickou pneumonii. b Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“. c Na základě zkušeností po uvedení na trh byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně fatálních případů.

Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce na infuzi Ve studii ICARIA-MM byly reakce na infuzi hlášeny u 58 pacientů (38,2 %) léčených izatuximabem. U všech pacientů, u nichž se vyskytla reakce na infuzi, se objevila během první infuze izatuximabu, u 3 pacientů (2,0 %) se vyskytla i při druhé infuzi a u 2 pacientů (1,3 %) také při čtvrté infuzi. Reakce na infuzi 1. stupně byly hlášeny u 3,9 % pacientů, reakce na infuzi 2. stupně u 31,6 % pacientů, reakce na infuzi 3. stupně u 1,3 % pacientů a reakce na infuzi 4. stupně u 1,3 % pacientů. Všechny reakce na

infuzi byly reverzibilní a u 98 % infuzí vymizely tentýž den. Známky a příznaky reakce na infuzi stupně 3 nebo 4 zahrnují dyspnoe, hypertenzi a bronchospasmus. Incidence přerušení infuze v důsledku reakce na infuzi byla 28,9 %. Medián doby do přerušení infuze byl 55 minut. Ukončení léčby z důvodu reakce na infuzi bylo hlášeno u 2,6 % pacientů ve skupině s Isa-Pd. Ve studii IKEMA byly reakce na infuzi hlášeny u 81 pacientů (45,8 %) léčených pomocí Isa-Kd. Infuzní reakce stupně 1 byly hlášeny u 13,6 %, stupně 2 u 31,6 % a stupně 3 u 0,6 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd. Všechny reakce na infuzi byly reverzibilní a odezněly ve stejný den u 73,8 % případů pacientů s Isa-Kd a za více než dva dny u 2,5 % případů pacientů s Isa-Kd. Známky a příznaky reakcí na infuzi stupně 3 zahrnovaly dyspnoe a hypertenzi. Incidence pacientů s přerušením infuze izatuximabu z důvodu reakcí na infuzi byla 29,9 %. Medián doby do přerušení infuze izatuximabu byl 63 minut. Podávání izatuximabu bylo z důvodu reakcí na infuzi ukončeno u 0,6 % pacientů. Ve studii IMROZ byly reakce na infuzi hlášeny u 63 pacientů (24,0 %) léčených pomocí Isa-VRd. Reakce na infuzi 1. stupně byly hlášeny u 1,9 % pacientů, reakce na infuzi 2. stupně u 21,3 % pacientů, reakce na infuzi 3. stupně u 0,4 % pacientů a reakce na infuzi 4. stupně u 0,4 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd. Reakce na infuzi se u všech pacientů začaly objevovat v den podání, většinou během první infuze izatuximabu, a u 97,3 % pacientů odezněly tentýž den. Všechny reakce na infuzi odezněly. Známky a příznaky reakce na infuzi stupně 3 nebo 4 zahrnovaly hypertenzi, bronchospazmus a hypoxii. Incidence pacientů s přerušením infuze izatuximabu z důvodu reakcí na infuzi byla 20,9 %. Medián doby do přerušení infuze byl 66,0 minut. Podávání izatuximabu bylo z důvodu reakcí na infuzi ukončeno u 0,8 % pacientů. Ve studii GMMG-HD7 byly během indukčního období hlášeny reakce na infuzi u 42 pacientů (12,7 %) léčených pomocí Isa-VRd. Reakce na infuzi stupně 1 nebyly ve studii zaznamenány. Reakce na infuzi stupně 2 byly hlášeny u 11,8 % pacientů, reakce stupně 3 u 0,6 % pacientů a reakce stupně 4 u 0,3 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd. Všechny reakce na infuzi odezněly. Incidence pacientů, u nichž byla infuze izatuximabu přerušena z důvodu reakce na infuzi, byla 7,6 %. Léčba izatuximabem byla z důvodu reakce na infuzi ukončena u 0,3 % pacientů (viz body 4.2 a 4.4). Infekce Ve studii ICARIA-MM byla incidence infekcí stupně 3 nebo vyššího 42,8 %. Pneumonie byla nejčastěji hlášenou závažnou infekcí stupně 3, která byla hlášena u 21,7 % pacientů ve skupině s IsaPd oproti 16,1 % ve skupině s Pd a stupně 4, která byla hlášena u 3,3 % pacientů ve skupině s Isa-Pd oproti 2,7 % ve skupině s Pd. Ukončení léčby z důvodu infekce bylo hlášeno u 2,6 % pacientů ve skupině s Isa-Pd oproti 5,4 % ve skupině s Pd. Fatální infekce byly hlášeny u 3,3 % pacientů ve skupině s Isa-Pd oproti 4,0 % ve skupině s Pd. Ve studii IKEMA byla incidence infekcí stupně 3 nebo vyššího 38,4 %. Pneumonie byla nejčastěji hlášenou závažnou infekcí stupně 3 a byla hlášena u 15,8 % pacientů ve skupině s Isa-Kd ve srovnání s 10,7 % ve skupině s Kd a stupně 4 u 3,4 % pacientů ve skupině s Isa-Kd ve srovnání s 2,5 % ve skupině s Kd. Léčba byla z důvodu infekce ukončena u 2,8 % pacientů ve skupině s Isa-Kd ve srovnání se 4,9 % ve skupině s Kd. Infekce s fatálním koncem byly hlášeny u 2,3 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 0,8 % ve skupině s Kd. Ve studii IMROZ byla incidence infekcí stupně 3 nebo vyššího 44,9 % ve skupině s Isa-VRd a 38,1 % ve skupině s VRd. Pneumonie byla nejčastěji hlášenou závažnou infekcí, stupeň 3, byl hlášen u 25,1 % pacientů ve skupině s Isa-VRd oproti 15,5 % ve skupině s VRd a stupeň 4 byl hlášen u 2,3 % pacientů ve skupině s Isa-VRd oproti 3,9 % ve skupině s VRd. Pneumonie stupně 5, na základě preferovaného termínu MedDRA, se vyskytla u 1,5 % pacientů ve skupině s Isa-VRd oproti 1,1 % ve skupině s VRd. Léčba byla z důvodu infekce ukončena u 8,4 % pacientů ve skupině s Isa-VRd ve srovnání s 9,4 % ve skupině s VRd. Infekce s fatálním koncem byly hlášeny u 6,5 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a u 4,4 % ve skupině s VRd. Ve studii GMMG-HD7 byla během indukčního období incidence infekcí stupně 3 nebo vyššího 13 % u pacientů ve skupině s Isa-VRd a 10,1 % u pacientů ve skupině s VRd. Pneumonie byla nejčastěji hlášenou závažnou infekcí stupně ≥3 u 3,9 % pacientů ve skupině s Isa-VRd ve srovnání

s 2,1 % pacientů ve skupině s VRd. Ukončení léčby z důvodu infekce bylo hlášeno u 0,3 % pacientů ve skupině s Isa-VRd ve srovnání s 0,9 % pacientů ve skupině s VRd (viz bod 4.4). V klinických studiích s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem byl herpes zoster hlášen u 2,0 % pacientů. Ve studii ICARIA-MM byla incidence onemocnění herpes zoster 4,6 % ve skupině s Isa-Pd oproti 0,7 % ve skupině s Pd a ve studii IKEMA byla incidence 2,3 % ve skupině s Isa-Kd oproti 1,6 % ve skupině s Kd. V klinických studiích s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem byl herpes zoster hlášen u 3,3 % pacientů. Ve studii IMROZ byla incidence herpes zoster 5,7 % ve skupině s Isa-VRd oproti 5,5 % ve skupině s VRd. Ve studii GMMG-HD7 byla během indukčního období incidence onemocnění herpes zoster 0,9 % u pacientů ve skupině s Isa-VRd ve srovnání s 0,3 % ve skupině s VRd. Srdeční selhání Ve studii IKEMA bylo hlášeno srdeční selhání (včetně srdečního selhání, městnavého srdečního selhání, akutního srdečního selhání, chronického srdečního selhání, selhání levé komory a plicního edému) u 7,3 % pacientů ve skupině s Isa-Kd (4,0 % ≥ 3. stupně) a u 6,6 % pacientů ve skupině s Kd (4,1 % ≥ 3. stupně). Těžké srdeční selhání bylo pozorováno u 4,0 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 3,3 % pacientů ve skupině s Kd. Srdeční selhání s fatálním koncem během léčby bylo hlášeno u 1,1 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a žádné srdeční selhání s fatálním koncem během léčby nebylo hlášeno ve skupině s Kd (viz aktuální souhrn údajů o přípravku pro karfilzomib). Hematologické laboratorní hodnoty Tabulka 9: Hematologické laboratorní abnormality u pacientů léčených izatuximabem v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s pomalidomidem a dexamethasonem (ICARIA-MM) Laboratorní Izatuximab + pomalidomid + Pomalidomid + dexamethason parametr dexamethason (n=152) (n=147) Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 stupně stupně Anemie 99,3 % 31,6 % 0% 98,6 % 27,9 % 0% Neutropenie 96,1 % 24,3 % 60,5 % 93,2 % 38,8 % 31,3 % Lymfopenie 92,1 % 42,1 % 12,5 % 93,2 % 35,4 % 8,2 % Trombocytopenie 83,6 % 14,5 % 16,4 % 80,3 % 9,5 % 15,0 % Jmenovatelem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody.

Tabulka 10: Hematologické laboratorní abnormality u pacientů léčených izatuximabem v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem ve srovnání s karfilzomibem a dexamethasonem (IKEMA) Laboratorní Izatuximab + karfilzomib + karfilzomib + dexamethason parametr dexamethason (n=177) (n=122) Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 stupně stupně Anemie 99,4 % 22,0 % 0% 99,2 % 19,7 % 0% Neutropenie 54,8 % 17,5 % 1,7 % 43,4 % 6,6 % 0,8 % Lymfopenie 94,4 % 52,0 % 16,9 % 95,1 % 43,4 % 13,9 % Trombocytopenie 94,4 % 18,6 % 11,3 % 87,7 % 15,6 % 8,2 % Jmenovatelem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody.

Tabulka 11: Hematologické laboratorní abnormality u pacientů léčených izatuximabem v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (IMROZ a TCD13983) 16

Laboratorní parametr

Anemie Lymfopenie Trombocytopenie Neutropenie

Izatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexamethason (n=336) Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 stupně 99,1 % 15,8 % 0% 96,1 % 45,5 % 18,5 % 94,6 % 16,7 % 14,6 % 86,9 % 35,4 % 17,3 %

bortezomib + lenalidomid + dexamethason (n=181) Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 stupně 97,8 % 16,0 % 0% 92,3 % 37,6 % 15,5 % 84,5 % 19,3 % 8,3 % 80,1 % 28,2 % 8,8 %

Jmenovatelem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody. CTCAE verze: 4.03.

Tabulka 12: Hematologické laboratorní abnormality u pacientů léčených izatuximabem v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem během indukčního období (GMMG-HD7) Laboratorní Izatuximab + bortezomib + Bortezomib + lenalidomid + parametr lenalidomid + dexamethason dexamethason (n=330) (n=328) Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 stupně stupně Anemie 80,0 % 1,6 % 0% 79,7 % 0,9 % 0% Neutropenie 30,9 % 3,1 % 2,8 % 22,9 % 2,5 % 1,9 % Lymfopenie 54,4 % 15,6 % 2,2 % 67,4 % 18,7 % 5,1 % Trombocytopenie 21,6 % 0,6 % 0,9 % 20,3 % 0,3 % 0% Jmenovatelem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody.

Starší pacienti Z celkového počtu pacientů v klinických studiích s izatuximabem bylo 42,7 % (763 pacientů) mladších 65 let, 43,2 % (772 pacientů) bylo ve věku 65–74 let a 14,1 % (252 pacientů) bylo ve věku 75 let a starších. Mezi staršími a mladšími věkovými skupinami byly pozorovány rozdíly v bezpečnosti. TEAE stupně >3 byly hlášeny u 64,7 % pacientů mladších 65 let, u 79,7 % pacientů ve věku 65–74 let a u 76,6 % pacientů ve věku 75 let nebo starších, TEAE stupně 5 byly hlášeny u 5,6 % pacientů mladších 65 let, u 7,5 % pacientů ve věku 65–74 let a u 12,3 % pacientů ve věku 75 let a starších. Závažné TEAE byly hlášeny u 46,7 % pacientů mladších 65 let, u 59,3 % pacientů ve věku 65–74 let a u 61,1 % pacientů ve věku 75 let nebo starších. TEAE vedoucí k definitivnímu ukončení léčby byly hlášeny u 6,4 % pacientů mladších 65 let, u 14,4 % pacientů ve věku 65–74 let a u 15,9 % pacientů ve věku 75 let nebo starších. Ve studii IMROZ nebyly hlášeny žádné TEAE stupně 5 u pacientů mladších 65 let, ale byly hlášeny u 10,7 % pacientů ve věku 65–74 let a u 13,2 % pacientů ve věku 75 let a starších. Do studie GMMG-HD7 byli zahrnuti pouze pacienti ve věku do 70 let. Během indukčního období byly TEAE ≥ stupně 3 hlášeny u 59,7 % pacientů ve věku do 65 let a u 77,8 % pacientů ve věku 65 let nebo starších, TEAE vedoucí k definitivnímu ukončení léčby byly hlášeny u 1,6 % pacientů ve věku do 65 let a u 8,3 % pacientů ve věku 65 let nebo starších a TEAE stupně 5 byly hlášeny u 0,8 % pacientů ve věku do 65 let a u 2,8 % pacientů ve věku 65 let nebo starších. Imunogenita V 9 klinických studiích (n=1 023) zahrnujících pacienty s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM), kteří byli léčeni izatuximabem v monoterapii a v kombinované terapii, včetně studie ICARIA-MM a IKEMA, byl výskyt protilátek proti léku (anti-drug antibodies, ADA) vzniklých během léčby <2 %. Nebyl pozorován žádný účinek ADA na farmakokinetiku, bezpečnost nebo účinnost izatuximabu. Ve 3 klinických studiích (n=383) u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu (NDMM) s izatuximabem v kombinované léčbě s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem, včetně studií IMROZ a GMMG-HD7, se incidence ADA pohybovala v rozmezí od 9,1 % do 21,6 %. Ve studiích IMROZ a GMMG-HD7 bylo 60 % (15 z 25) a 17

50 % (4 z 8) z ADA indukovaných léčbou neutralizačních protilátek. U pacientů s NDMM byl pozorován trend k nižší expozici u ADA pozitivních pacientů. Žádný vliv ADA na účinnost izatuximabu nebyl pozorován. Vzhledem k malé podskupině pacientů pozitivních na ADA nelze vyvodit žádné závěry ohledně bezpečnosti. Pediatrická populace V jednoramenné studii fáze 2 provedené u 67 pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukemií nebo akutní myeloidní leukemií, všech hodnocených z hlediska bezpečnosti, byly TEAE stupně ≥3 hlášeny u 79,1 % pacientů. Nejčastější TEAE stupně ≥3 vyskytující se u >10 % pacientů zahrnovaly febrilní neutropenii (41,8 %), septický šok (11,9 %) a stomatitidu (10,4 %). Přidání izatuximabu ke standardní chemoterapii nezměnilo očekávaný bezpečnostní profil pozorovaný u standardní chemoterapie u této pediatrické populace a bylo konzistentní s bezpečnostním profilem izatuximabu u dospělých s mnohočetným myelomem ve studiích ICARIA a IKEMA (viz bod 4.2). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.* 4.9

Předávkování

Známky a příznaky Z klinických studií nejsou k dispozici žádné zkušenosti s předávkováním izatuximabem. V klinických studiích byl podáván intravenózně izatuximab až do 20 mg/kg. Léčba Pro případ předávkování izatuximabem není známo žádné specifické antidotum. V případě předávkování sledujte u pacienta známky nebo příznaky nežádoucích účinků a okamžitě přijměte veškerá příslušná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

In vitro izatuximab blokuje enzymatickou aktivitu CD38, která katalyzuje syntézu a hydrolýzu cyklické ADP-ribózy (cADPR), činidla mobilizujícího vápník. Izatuximab inhibuje tvorbu cADPR z extracelulárního nikotinamidadenindinukleotidu (NAD) v buňkách mnohočetného myelomu. In vitro může izatuximab aktivovat NK buňky v nepřítomnosti CD38 pozitivních cílových nádorových buněk. In vivo byl pozorován pokles absolutního počtu všech CD16+ a CD56+ NK buněk, CD19+ B-buněk, CD4+ T-buněk a TREG (CD3+, CD4+ CD25+ CD127-) v periferní krvi pacientů léčených izatuximabem v monoterapii. U pacientů s mnohočetným myelomem indukovala monoterapie izatuximabem klonální expanzi repertoáru T-buněčného receptoru, což ukazuje na adaptivní imunitní odpověď. Kombinace izatuximabu a pomalidomidu in vitro zvyšuje buněčnou lýzu CD38 exprimujících buněk mnohočetného myelomu efektorovými buňkami (ADCC) a přímým usmrcováním nádorových buněk ve srovnání se samotným izatuximabem. Pokusy na zvířatech in vivo s použitím modelu xenoštěpu lidského mnohočetného myelomu u myší prokázaly, že kombinace izatuximabu a pomalidomidu vede ke zvýšené protinádorové aktivitě ve srovnání s aktivitou samotného izatuximabu nebo samotného pomalidomidu. Klinická účinnost a bezpečnost Relabující a/nebo refrakterní mnohočetný myelom ICARIA-MM (EFC14335) Účinnost a bezpečnost izatuximabu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii ICARIA-MM (EFC14335): multicentrické, mezinárodní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem. Pacienti podstoupili alespoň dvě předchozí léčby zahrnující lenalidomid a inhibitor proteazomu s progresí onemocnění během předchozí léčby nebo do 60 dnů po jejím ukončení. Pacienti s primárním refrakterním onemocněním byli ze studie vyloučeni. Celkem 307 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 buď k léčbě izatuximabem v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (Isa-Pd, 154 pacientů) nebo k léčbě pomalidomidem a dexamethasonem (Pd, 153 pacientů). Léčba byla v obou skupinách podávána ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Izatuximab v dávce 10 mg/kg byl podáván formou i.v. infuze jednou týdně v prvním cyklu a poté každé dva týdny. Pomalidomid v dávce 4 mg byl užíván perorálně jednou denně ode dne 1 do dne 21 každého 28denního cyklu. Dexamethason (perorální/intravenózní) v dávce 40 mg (20 mg u pacientů ve věku ≥75 let) byl podáván ve dnech 1, 8, 15 a 22 každého 28denního cyklu. Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na začátku studie v obou léčebných skupinách podobné, s určitými drobnými rozdíly. Medián věku pacientů byl 67 let (rozmezí 36–86 let), 19,9 % pacientů bylo ve věku ≥75 let. Hodnota ECOG PS byla 0 u 35,7 % pacientů v rameni s izatuximabem a u 45,1 % pacientů ve srovnávacím rameni; 1 u 53,9 % v rameni s izatuximabem a 44,4 % ve srovnávacím rameni; a 2 u 10,4 % pacientů v rameni s izatuximabem a 10,5 % ve srovnávacím rameni; 10,4 % pacientů v rameni s izatuximabem 10,5 % ve srovnávacím rameni vstupovalo do studie s anamnézou CHOPN nebo astmatu a 38,6 % pacientů v rameni s izatuximabem a 33,3 % pacientů ve srovnávacím rameni vstupovalo do studie s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m²). Z hlediska stadia ISS (International Staging System) mělo 37,5 % pacientů při vstupu do studie stadium ISS I (41,6 % v rameni s izatuximabem a 33,3 % ve srovnávacím rameni), 35,5 % stadium ISS II (34,4 % v rameni s izatuximabem a 36,6 % ve srovnávacím rameni) a 25,1 % stadium ISS III (22,1 % v rameni s izatuximabem a 28,1 % ve srovnávacím rameni). Celkem 19,5 % pacientů (15,6 % v rameni s izatuximabem a 23,5 % ve srovnávacím rameni) mělo při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality: del(17p) u 12,1 % pacientů (9,1 % v rameni s izatuximabem a 15,0 % ve srovnávacím rameni), 19

t(4; 14) u 8,5 % pacientů (7,8 % v rameni s izatuximabem a 9,2 % % ve srovnávacím rameni) a t(14; 16) u 1,6 % pacientů (0,6 % v rameni s izatuximabem a 2,6 % ve srovnávacím rameni). Medián počtu předchozích linií léčby byl 3 (rozmezí 2–11). Všichni pacienti byli v minulosti léčeni inhibitorem proteazomu, všichni pacienti byli v minulosti léčeni lenalidomidem a 56,4 % pacientů podstoupilo v minulosti transplantaci kmenových buněk. Většina pacientů (92,5 %) byla refrakterní na lenalidomid, 75,9 % na inhibitor proteazomu a 72,6 % jak na imunomodulační látky, tak na inhibitor proteazomu a 59 % pacientů bylo refrakterních na lenalidomid v poslední linii léčby. Medián doby léčby byl 41,0 týdnů ve skupině s Isa-Pd ve srovnání s 24,0 týdny ve skupině s Pd. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii ICARIA-MM bylo přežití bez progrese (PFS). Zlepšení PFS představovalo 40,4% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených pomocí Isa-Pd. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13 a Kaplanovy-Meierovy křivky PFS a OS jsou znázorněny na obrázku 1 a 2: Tabulka 13: Účinnost izatuximabu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s pomalidomidem a dexamethasonem v léčbě mnohočetného myelomu (analýza populace podle původního léčebného záměru) Cílový parametr Izatuximab + Pomalidomid + dexamethason pomalidomid + n=153 dexamethason n=154 Přežití bez progrese a b Medián (měsíce) 11,53 6,47 [95% CI] [8,936–13,897] [4,468–8,279] Poměr rizik c [95% CI] 0,596 [0,436–0,814] Hodnota p (stratifikovaný log0,0010 rank test) c Celková míra odpovědi d Respondéři 54 (35,3) 93 (60,4) (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) [0,27750,4342] [0,5220–0,6817] [95% CI] e Poměr šancí oproti srovnávacímu 2,795 [1,715–4,562] přípravku [95% exaktní CI] Hodnota p (stratifikovaný <0,0001 Cochranův-Mantelův-Haenszelův test) c Stringentní úplná odpověď 7 (4,5) 3 (2,0) (sCR) + úplná odpověď (CR) n (%) Velmi dobrá parciální 42 (27,3) 10 (6,5) odpověď (VGPR) n (%) Parciální odpověď (PR) n (%) 44 (28,6) 41 (26,8) VGPR nebo lepší n (%) 49 (31,8) 13 (8,5) [95% CI] e [0,2455–0,3980] [0,0460–0,1409] Poměr šancí oproti srovnávacímu 5,026 [2,514–10,586] přípravku [95% exaktní CI] Hodnota p (stratifikovaný <0,0001 Cochranův-Mantelův-Haenszelův test) c

Cílový parametr

Doba trvání odpovědi f * Medián v měsících [95% CI] g

Izatuximab + pomalidomid + dexamethason n=154 13,27 [10,612–NR]

Pomalidomid + dexamethason n=153

11,07 [8,542–NR]

Výsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG). b Pacienti bez progresivního onemocnění nebo úmrtí před ukončením sběru dat pro analýzu nebo před datem zahájení další protimyelomové léčby byli cenzorováni k datu posledního platného hodnocení onemocnění, které nevykazovalo progresi onemocnění, provedeného před zahájením případné další protimyelomové léčby nebo datem ukončení sběru dat pro analýzu, podle toho co nastalo dříve. c Stratifikováno podle věku (<75 let vs >75 let) a počtu předchozích linií léčby (2 nebo 3 vs >3) podle IRT. d Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly hodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG. e Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody. Doba trvání odpovědi byla stanovena u pacientů, kteří dosáhli odpovědi ≥PR (93 pacientů v rameni s izatuximabem a 54 pacientů ve srovnávacím rameni). Kaplanovy-Meierovy odhady doby trvání odpovědi. g CI pro Kaplanovy-Meierovy odhady jsou vypočteny s použitím log-log transformace funkce přežití a Brookmeyerových a Crowleyho metod. * Datum ukončení sběru dat: 11. říjen 2018. Medián doby následného sledování = 11,60 měsíce. HR <1 favorizuje rameno s Isa-Pd. NR: nebylo dosaženo

U pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou (hodnocení v centrální laboratoři) byl medián PFS 7,49 (95% CI: 2,628 až NC) ve skupině s Isa-Pd a 3,745 (95% CI: 2,793 až 7,885) ve skupině s Pd (HR=0,655; 95% CI: 0,334 až 1,283). Zlepšení hodnot PFS ve skupině s Isa-Pd byla pozorováno i u pacientů ve věku ≥75 let (HR=0,499; 95% CI: 0,242 až 0,946), u pacientů, kteří měli při vstupu do studie stadium ISS III (HR=0,635; 95% CI: 0,363 až 1,110), u pacientů s výchozí hodnotou kreatininu <60 ml/min/1,73 m² (HR=0,502; 95% CI: 0,297 až 0,847), u pacientů s >3 předchozími liniemi léčby (HR=0,590; 95% CI: 0,356 až 0,977), u pacientů refrakterních k předchozí terapii lenalidomidem (HR=0,593; 95% CI: 0,431 až 0,816) nebo inhibitorem proteazomu (HR=0,578; 95% CI: 0,405 až 0,824) a u pacientů refrakterních na lenalidomid při poslední linii před vstupem do studie (HR=0,601; 95% CI: 0,436 až 0,828). K dispozici nejsou dostatečné údaje, aby bylo možné vyvodit závěry o účinnosti Isa-Pd u pacientů dříve léčených daratumumabem (1 pacient v rameni s izatuximabem a žádný pacient ve srovnávacím rameni). Medián doby do první odpovědi u respondérů byl 35 dní ve skupině s Isa-Pd oproti 58 dnům v Pd skupině. Při mediánu doby trvání následného sledování 52,44 měsíce byl konečný medián celkového přežití 24,57 měsíce v Isa-Pd skupině a 17,71 měsíce v Pd skupině (HR=0,776; 95% CI: 0,594 až 1,015).

Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – populace ITT– ICARIA-MM (hodnocení výborem IRC)

Obrázek 2 – Kaplanovy-Meierovy křivky OS – populace ITT – ICARIA-MM

Datum ukončení sběru dat = 7. únor 2023

Ve studii ICARIA-MM (EFC14335) byl pro infuzi izatuximabu použit objem na základě tělesné hmotnosti. Infuzní metoda s fixním objemem, jak je popsána v bodě 4.2, byla hodnocena ve studii TCD14079 část B a farmakokinetické simulace potvrdily jen minimální rozdíly mezi farmakokinetickými parametry po injekční aplikaci objemu podle tělesné hmotnosti pacienta a fixního objemu 250 ml (viz bod 5.2). Ve studii TCD14079 část B nebyly ve srovnání se studií ICARIA-MM zjištěny žádné nové bezpečnostní signály nebo rozdíly v účinnosti a bezpečnosti.

IKEMA (EFC15246) Účinnost a bezpečnost izatuximabu v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii IKEMA (EFC15246), multicentrické, mezinárodní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem. Pacienti podstoupili 1–3 předchozí terapie. Pacienti s primárním refrakterním onemocněním, kteří již byli dříve léčeni karfilzomibem nebo ti, kteří byli refrakterní k předchozí léčbě monoklonální protilátkou antiCD38, byli vyloučeni. Celkem 302 pacientů bylo randomizováno v poměru 3:2, kdy dostávali buď izatuximab v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem (Isa-Kd, 179 pacientů) nebo karfilzomib a dexamethason (Kd, 123 pacientů). Léčba byla podávána v obou skupinách ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Izatuximab 10 mg/kg byl podáván formou i.v. infuze jednou týdně v prvním cyklu a poté každé dva týdny. Karfilzomib byl podáván formou i.v. infuze v dávce 20 mg/m² v den 1 a 2; 56 mg/m² ve dnech 8, 9, 15 a 16 v cyklu 1; a v dávce 56 mg/m² ve dnech 1, 2, 8, 9, 15 a 16 v následujících 28denních cyklech. Dexamethason (i.v. ve dnech podávání infuzí izatuximabu a/nebo karfilzomibu a perorálně v ostatních dnech) v dávce 20 mg byl podáván ve dnech 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 a 23 v každém 28denním cyklu. Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na začátku studie v obou léčebných skupinách podobné. Medián věku pacientů byl 64 let (rozmezí 33–90 let), 8,9 % pacientů bylo ve věku ≥75 let. Hodnota ECOG PS byla 0 u 53,1 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 59,3 % pacientů ve skupině s Kd; 1 u 40,8 % ve skupině s Isa-Kd a 36,6 % ve skupině s Kd; a 2 u 5,6 % ve skupině s Isa-Kd a 4,1 % ve skupině s Kd; 3 u 0,6 % ve skupině s Isa-Kd a u 0 % ve skupině s Kd. Podíl pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) byl 24,0 % ve skupině s Isa-Kd oproti 14,6 % ve skupině s Kd. Z hlediska stadia ISS (International Staging System) mělo na vstupu do studie 53,0 % pacientů stadium I, 31,1 % stadium II a 15,2 % stadium III. Z hlediska stadia R-ISS (Revised-ISS) mělo na vstupu do studie stadium I 25,8 %, stadium II 59,6 % a stadium III 7,9 % pacientů. Celkem 24,2 % pacientů mělo při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality; del(17p), t(4;14), t(14;16) vyskytující se u 11,3 %, 13,9 %, resp. 2,0 % pacientů. Kromě toho získaný (1q21) byl přítomen u 42,1 % pacientů. Medián počtu předchozích linií léčby byl 2 (rozmezí 1–4) se 44,4 % pacientů, kteří obdrželi 1 předchozí linii léčby. Celkem 89,7 % pacientů bylo v minulosti léčeno inhibitory proteazomu, 78,1 % bylo v minulosti léčeno imunomodulačními léky (včetně 43,4 % těch, kteří byli v minulosti léčeni lenalidomidem) a 61,3 % podstoupilo v minulosti transplantaci kmenových buněk. Celkem 33,1 % pacientů bylo refrakterních na předchozí léčbu inhibitory proteazomu, 45,0 % pacientů bylo refrakterních na předchozí léčbu imunomodulačními léky (včetně 32,8 % refrakterních na lenalidomid) a 20,5 % pacientů bylo refrakterních jak na inhibitory proteazomu, tak i na imunomodulační lék. Medián doby léčby byl 80,0 týdnů ve skupině Isa-Kd ve srovnání s 61,4 týdny ve skupině s Kd. Přežití bez progrese (PFS) bylo primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii IKEMA. Při mediánu doby sledování 20,73 měsíce ukázala primární analýza PFS statisticky významné zlepšení PFS reprezentované 46,9% snížením rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených režimem Isa-Kd ve srovnání s pacienty léčenými režimem Kd. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 14 a Kaplanovy-Meierovy křivky PFS a OS jsou znázorněny na obrázku 3 a 4:

Tabulka 14: Účinnost izatuximabu v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem ve srovnání s karfilzomibem a dexamethasonem v léčbě mnohočetného myelomu (analýza populace podle původního léčebného záměru) Cílový parametr Izatuximab + karfilzomib Karfilzomib + + dexamethason dexamethason n=179 n=123 Přežití bez progrese a Medián (měsíce) NR 19,15 [NR–NR] [15,77–NR] [95% CI] Poměr rizik b [99 % CI] 0,531 [0,318–0,889] Hodnota p (stratifikovaný log-rank 0,0013 test) b Celková míra odpovědi c Respondéři (sCR+CR+VGPR+PR) 86,6 % 82,9 % [95% CI] d [0,8071–0,9122] [0,7509–0,8911] Hodnota p (stratifikovaný Cochranův0,3859 Mantelův-Haenszelův test) b Úplná odpověď (CR) 39,7 % 27,6 % Velmi dobrá parciální odpověď (VGPR) Parciální odpověď (PR) VGPR nebo lepší (sCR+CR+VGPR) [95% CI] d Hodnota p (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test) b e f CR [95% CI] d Míra negativity minimální reziduální nemoci g [95% CI] d Hodnota p (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test) b e Doba trvání odpovědi h *(PR nebo lepší) Medián v měsících [95% CI] i Poměr rizik b [95% CI]

33,0 %

28,5 %

14,0 % 72,6 % [0,6547–0,7901]

26,8 % 56,1 % [0,4687–0,6503] 0,0021

39,7 % [0,3244–0,4723]

27,6 % [0,1996–0,3643]

29,6 % [0,2303–0,3688]

13,0 % [0,0762–0,2026] 0,0008

NR [NR–NR] NR [14,752–NR] 0,425 [0,269–0,672]

a Výsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG). b Stratifikováno podle počtu předchozích linií terapie (1 vs >1) a R-ISS (I nebo II vs III vs neklasifikovaným) podle IRT. c Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly hodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG. d Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody. e Nominální p-hodnota. f Úplná odpověď, která má být testována s konečnou analýzou. g Na základě hladiny citlivosti 10-5 pomocí NGS v ITT populaci. h Na základě respondérů v ITT populaci. Kaplanovy-Meierovy odhady doby trvání odpovědi. i CI pro Kaplanovy-Meierovy odhady jsou vypočteny s použitím log-log transformace funkce přežití a Brookmeyerových a Crowleyho metod. * Datum ukončení sběru dat: 7. únor 2020. Medián doby následného sledování = 20,73 měsíce. HR <1 favorizuje rameno s Isa-Kd. NR: nebylo dosaženo.

Zlepšení PFS ve skupině s Isa-Kd bylo pozorováno u pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou (hodnocení v centrální laboratoři, HR=0,724; 95% CI: 0,361 až 1,451), u pacientů se získanou (1q21) chromozomální abnormalitou (HR=0,569; 95% CI: 0,330 až 0,981), u pacientů ve věku ≥65 let (HR=0,429; 95% CI: 0,248 až 0,742), u pacientů s výchozím stavem eGFR (MDRD) <60 ml/min/1,73 m² (HR=0,273; 95% CI: 0,113 až 0,660), u pacientů s >1 předchozími liniemi léčby (HR=0,479; 95% CI: 0,294 až 0,778), u pacientů s ISS stadia III při vstupu do studie (HR=0,650; 95% CI: 0,295 až 1,434) a u pacientů refrakterních na předchozí léčbu lenalidomidem (HR=0,598; 95% CI: 0,339 až 1,055). V analýze citlivosti bez cenzorování kvůli další antimyelomové terapii nebyl medián PFS dosažen (NR) ve skupině s Isa-Kd oproti 19,0 měsícům (95% CI: 15,38 až NR) ve skupině s Kd (HR=0,572; 99 % CI: 0,354 až 0,925, p=0,0025). K dispozici nejsou dostatečné údaje, které by umožňovaly vyslovit závěr ohledně účinnosti Isa-Pd u pacientů dříve léčených daratumumabem (1 pacient v rameni s izatuximabem a žádný pacient ve srovnávacím rameni). Medián doby do první odpovědi byl 1,08 měsíce ve skupině s Isa-Kd oproti 1,12 měsíce ve skupině s Kd. Medián doby do další léčby myelomu byl 43,99 měsíce ve skupině s Isa-Kd a 25,00 měsíců ve skupině s Kd (HR=0,583; 95% CI: 0,429 až 0,792). Obrázek 3 – Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – populace ITT – IKEMA (hodnocení výborem IRC)

Datum ukončení sběru dat = 7. únor 2020

Obrázek 4 – Kaplanovy-Meierovy křivky OS – populace ITT – IKEMA

Datum ukončení sběru dat = 7. únor 2023

Mezi pacienty s hodnotou eGFR (MDRD) <50 ml/min/1,73 m2 ve výchozím stavu byla úplná renální odpověď (≥60 ml/min/1,73 m2 při následném (postbaseline) hodnocení ≥1) pozorována u 52,0 % (13/25) pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 30,8 % (4/13) pacientů ve skupině s Kd. Trvalá úplná renální odpověď (≥ 60 dní) se vyskytla u 32,0 % (8/25) pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 7,7 % (1/13) pacientů v Kd skupině. U 4 pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 3 pacientů v Kd skupině s těžkou poruchou funkce ledvin ve výchozím stavu [eGFR (MDRD) >15 až <30 ml/min/1,73 m2] byla pozorována minimální renální odpověď (≥30 až <60 ml/min/1,73 m2 při následném (postbaseline) hodnocení ≥1) u 100 % pacientů v Isa-Kd skupině a u 33,3 % pacientů v Kd skupině. Při mediánu doby sledování 43,96 měsíce ukázala finální analýza PFS medián PFS 35,65 měsíce ve skupině Isa-Kd ve srovnání s 19,15 měsíci ve skupině s Kd, s poměrem rizik 0,576 (95,4% CI: 0,418 až 0,792). Konečná úplná odpověď stanovená validovaným izatuximab-specifickým IFE testem (Sebia Hydrashift) (viz bod 4.5) byla 44,1 % ve skupině Isa-Kd ve srovnání s 28,5 % ve skupině Kd, s poměrem šancí 2,094 (95% CI: 1,259 až 3,482, deskriptivní p=0,0021). U 26,3 % pacientů ve skupině Isa-Kd byla splněna negativita MRD i CR ve srovnání s 12,2 % ve skupině s Kd, s poměrem šancí 2,571 (95% CI: 1,354 až 4,882, deskriptivní p=0,0015). Při mediánu doby sledování 56,61 měsíce nebyl medián celkového přežití ve skupině s Isa-Kd dosažen (95% CI: 52,172 až NR) a ve skupině s Kd byl 50,60 měsíce (95% CI: 38,932 až NR) (HR=0,855; 95% CI: 0,608 až 1,202). Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom IMROZ (EFC12522) Účinnost a bezpečnost izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii IMROZ (EFC12522), multicentrické, mezinárodní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM), kteří nejsou vhodní k transplantaci kmenových buněk. Pacienti starší 80 let byli vyloučeni, stejně jako pacienti s komorbiditami, které na základě lékařského posouzení zkoušejícím neumožňují transplantaci u pacientů s NDMM (např. onemocnění plic nebo ischemická choroba srdeční). Celkem 446 pacientů bylo randomizováno v poměru 3:2 k podávání buď izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-VRd, 265 pacientů) nebo bortezomibu, lenalidomidu a dexamethasonu (VRd, 181 pacientů), podávaných v obou skupinách během 4 cyklů po dobu 42 dní během indukčního období. Po dokončení 4. cyklu a počínaje 5. cyklem vstoupili pacienti 26

do období kontinuální léčby ve 28denních cyklech, které byly podávány až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Během období kontinuální léčby dostávali pacienti ze skupiny s Isa-VRd izatuximab v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-Rd) a pacienti ve skupině s VRd dostávali lenalidomid a dexamethason (Rd). Během indukčního období (cyklus 1 až 4, 42denní cykly) byl izatuximab v dávce 10 mg/kg podáván jako i.v. infuze v den 1, 8, 15, 22 a 29 v prvním cyklu a v den 1, 15 a 29 od cyklu 2 do cyklu 4. Bortezomib byl podáván subkutánně v dávce 1,3 mg/m2 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. a 32. den každého cyklu. Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg/den od 1. do 14. dne a od 22. do 35. dne každého cyklu. Dexamethason (i.v. ve dnech infuzí izatuximabu a p.o. v ostatních dnech) byl podáván v dávce 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32. a 33. den každého cyklu a u pacientů ve věku ≥75 let 1., 4., 8.,11., 15., 22., 25., 29. a 32. den každého cyklu. Během období kontinuální léčby (od 5. cyklu, 28denní cykly) byl izatuximab v dávce 10 mg/kg podáván jako i.v. infuze 1. a 15. den od 5. do 17. cyklu a 1. den od 18. cyklu. Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg/den od 1. do 21. dne každého cyklu. Dexamethason (i.v. ve dnech infuzí izatuximabu a p.o. v ostatních dnech) byl podáván v dávce 20 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každého cyklu. Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na začátku studie v obou léčebných skupinách podobné. Medián věku pacientů byl 72 let (rozmezí 60–80 let), 26 % pacientů bylo ve věku ≥75 let. Hodnota ECOG PS byla 0 u 46,4 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a 43,6 % ve skupině s VRd, 1 ze 42,3 % ve skupině s Isa-VRd a 45,9 % ve skupině s VRd a 2 z 10,9 % ve skupině s Isa-VRd a 10,5 % ve skupině s VRd a 3 z 0,4 % ve skupině s Isa-VRd a 0 % ve skupině s VRd. Podíl pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) byl 24,9 % ve skupině s Isa-VRd oproti 34,3 % ve skupině s VRd. Dle revidovaného mezinárodního klasifikačního systému (Revised International Staging System, R-ISS) bylo při vstupu do studie stadium I u 24,9 %, II u 61,5 % a III u 10,2 % pacientů. Celkově mělo 15,1 % pacientů při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality; del(17p), t(4;14) a t(14;16) byly přítomny u 5,7 %, 7,9 % resp. 1,9 % pacientů. Kromě toho byl 1q21+ přítomen u 35,8 % pacientů. Medián doby léčby byl 53,2 měsíce ve skupině s Isa-VRd ve srovnání s 31,3 měsíce ve skupině s VRd. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii IMROZ bylo přežití bez progrese (PFS). Při mediánu doby sledování 59,73 měsíce prokázala předem plánovaná druhá průběžná analýza PFS statisticky významné zlepšení PFS, což představuje 40,4% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených Isa-VRd ve srovnání s pacienty léčenými VRd. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12 a Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS jsou znázorněny na obrázku 5: Tabulka 15*: Účinnost izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem v léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kteří nejsou vhodní k transplantaci (analýza populace podle původního léčebného záměru) Cílový parametr Izatuximab + bortezomib + Bortezomib + lenalidomid + lenalidomid + dexamethason dexamethason n=265 n=181 Přežití bez progrese a Medián (měsíce) NR 54,34 [95% CI] [NR–NR] [45,21–NR] Poměr rizik b [98,5 % CI] 0,596 [0,406–0,876] p-hodnota (stratifikovaný log-rank 0,0009 test) b CR nebo lepší (sCR a CR) 74,7 % 64,1 % [95% CI] c [0,6904–0,7984] [0,5664–0,7107]

Cílový parametr

p-hodnota (stratifikovaný log-rank test) b Negativita minimální reziduální nemoci d a CR [95% CI] c

Izatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexamethason n=265 0,0160

Bortezomib + lenalidomid + dexamethason n=181

55,5 % [0,4927–0,6155]

40,9 % [0,3365–0,4842]

p-hodnota (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test) b Celková míra odpovědi e Respondéři (sCR+CR+VGPR+PR) [95% CI] c Stringentní úplná odpověď (sCR) Úplná odpověď (CR) Velmi dobrá parciální odpověď (VGPR) Parciální odpověď (PR)

0,0026

91,3 % [0,8726–0,9442]

92,3 % [0,8736–0,9571]

10,9 % 63,8 % 14,3 %

5,5 % 58,6 % 18,8 %

2,3 %

9,4 %

Výsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG). b Stratifikováno podle věku (<70 let vs ≥70 let) a stadia (I nebo II vs III nebo není klasifikováno) podle Revidovaného mezinárodního klasifikačního systému (R-ISS) podle IRT. c Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody. d Na základě hladiny citlivosti 10-5 pomocí NGS v ITT populaci. e Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly vyhodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG. Výsledky je třeba interpretovat popisně. * Datum ukončení sběru dat: 26. září 2023. Medián doby následného sledování = 59,73 měsíce. NR: nebylo dosaženo

Zlepšení PFS ve skupině Isa-VRd bylo potvrzeno analýzou citlivosti a bylo pozorováno ve většině podskupin pacientů, včetně pacientů s chromozomální abnormalitou 1q21+ (HR=0,407; 95% CI: 0,253 až 0,653), ve věku ≥70 let (HR=0,671; 95% CI: 0,463 až 0,972) a s výchozí hodnotou eGFR (MDRD) <60 ml/min/1,73 m2 (HR=0,63; 95% CI: 0,371 až 1,068) a s hodnotou ECOG PS>1 (HR=0,606; 95% CI: (0,246 až 1,493). Negativita NGS MRD (práh citlivosti 10-5) byla dosažena u 58,1 % pacientů ve skupině s Isa-VRd s mediánem doby do první negativity NGS MRD 196,5 dne (rozmezí: 87–1 834 dnů). Ve skupině s VRd bylo dosaženo negativity NGS MRD (práh citlivosti 10-5) u 43,6 % pacientů s mediánem doby do první negativity NGS MRD 197,0 dnů (rozmezí: 107–1 512 dnů). Setrvalá míra negativity NGS MRD po dobu nejméně 12 měsíců se vyskytla u 46,8 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a u 24,3 % ve skupině s VRd. Mediánu doby do progrese nebylo ve skupině s Isa-VRd dosaženo a byl 59,70 měsíce (95% CI: 48,164 až NR) ve skupině s VRd (HR=0,414; 95% CI: 0,286 až 0,598). Mediánu trvání odpovědi nebylo ve skupině s Isa-VRd dosaženo a ve skupině s VRd byl 58,25 měsíce (95% CI: 44,583 až NR). Medián doby do první odpovědi byl 1,51 měsíce ve skupině s Isa-VRd a 1,48 měsíce ve skupině s VRd. Ve skupině s Isa-VRd ukončilo hodnocenou léčbu 52,1 % pacientů, 14,3 % kvůli progresi onemocnění. Ve skupině s VRd ukončilo hodnocenou léčbu 75,7 % pacientů, 37 % kvůli progresi onemocnění. Medián doby do další protimyelomové léčby nebyl dosažen ve skupině s Isa-VRd a byl 63,57 měsíce ve skupině s VRd (HR=0,376; 95% CI: 0,265 až 0,534). Mediánu celkového přežití nebylo dosaženo v žádné z léčebných skupin. Na základě deskriptivní analýzy údajů o celkovém přežití zemřelo 26 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a 32,6 % pacientů ve skupině s VRd (HR=0,776; 99,97% CI: 0,407 až 1,48). 28

Obrázek 5 – Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – ITT populace – IMROZ (hodnocení IRC)

Datum ukončení sběru dat = 26. září 2023.

GMMG-HD7 (IIT 15403) Účinnost a bezpečnost izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii GMG-HD7, prospektivní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III provedené German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k transplantaci kmenových buněk. Vhodnost pacientů k ASCT byla hodnocena zejména na základě věku pacienta (<70 let) nebo komorbidit, které mohou zabránit pacientovi dostávat vysoké dávky léčby s autologní transplantací. Studie byla vedena ve dvou částech; část 1 zahrnovala indukční a intenzifikovanou léčbu a část 2 udržovací léčbu (probíhající fáze). Výsledky části 1 jsou popsány. Celkem 662 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď izatuximabem v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-VRd, 331 pacientů), nebo s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (VRd, 331 pacientů), v obou skupinách byla léčba podávána během 3 cyklů indukční léčby (cykly 1 až 3), z nichž každý trval 42 dní. Po dokončení cyklu 3 podstoupili pacienti standardní intenzifikační léčbu včetně ASCT. ASCT byla zopakována 2–3 měsíce po první ASCT u pacientů bez CR nebo u vysoce rizikových pacientů. Ve 2. části pacienti byli před zahájením udržovací léčby pacienti znovu randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď izatuximabem v kombinaci s lenalidomidem, nebo samotným lenalidomidem. Udržovací léčba byla podávána ve 28denních cyklech po dobu maximálně 3 let až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastalo dříve. V obou léčebných ramenech dostávali pacienti dexamethason pouze v prvním cyklu udržovací léčby. Během indukčního období byl izatuximab v dávce 10 mg/kg podáván formou i.v. infuze ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29 v cyklu 1 a ve dnech 1,15 a 29 od cyklu 2 do cyklu 3. Bortezomib byl podáván subkutánně v dávce 1,3 mg/m2 ve dnech 1, 4, 8. 11, 22, 25, 29 a 32 v každém cyklu. Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg/den ode dne 1 do dne 14 a ve dnech 22 až 35 v každém cyklu. Dexamethason (i.v. ve dnech podávání infuze izatuximabu a perorálně v ostatních dnech) v dávce 20 mg/den byl podáván ve dnech 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 a 33 každého cyklu. Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu mezí léčebnými skupinami (Isa-VRd versus VRd) podobné. Medián věku pacientů byl 59,5 let (rozmezí 26–70 let), 23,9 % pacientů bylo ve věku ≥65 let. Podíl pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73m2) byl 19,7 % ve skupině s Isa-VRd ve srovnání se 17,7 % ve skupině s VRd. Stadium podle International Staging System (ISS) při vstupu do studie bylo I u 41,4 % pacientů, II u 36,9 % pacientů a III u 21,8 % pacientů. Podle Revised International Staging System (R-ISS) mělo při vstupu 29

do studie 26,6 % pacientů stadium I, 61 % pacientů stadium II a 8 % pacientů stadium III. Celkem 18,7 % pacientů mělo při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality; del(17p) u 8,9 % pacientů, t(4;14) u 10,1 % pacientů a t(14;16) u 2,6 % pacientů. Kromě toho 1q21+ byl přítomen u 32,9 % pacientů. Medián doby indukční léčby byl 18 týdnů ve skupinách s Isa-VRd i s VRd. Medián délky části 1 (indukční a intenzifikovaná léčba) byl 45,4 týdne ve skupině s Isa-VRd a 45,1 týdne ve skupině s VRd. Míra negativity minimálního reziduálního onemocnění (MRD) po indukční léčbě, primární cílový parametr účinnosti studie GMMG-HD7, byla 50,5 % (95% CI:44,9 % až 56 %) v rameni s Isa-VRd versus 35,6 % (95% CI: 30,5 % až 41,1 %) v rameni s VRd (poměr šancí: 1,838, 95% CI: 1,346 až 2,511, p-hodnota: 0,0001). Výsledky prokázaly zlepšení míry negativity MRD (NFG na úrovni sensitivity 10-5 ), což představuje 14,8% zvýšení v rameni s Isa-VRd ve srovnání s ramenem s VRd po indukční léčbě. Při mediánu doby sledování 49,31 měsíce od první randomizace prokázala analýza PFS statisticky významné zlepšení s 35,7% snížením rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených IsaVRd ve srovnání s pacienty léčenými VRd během indukční léčby následované ASCT a udržovací léčbou lenalidomidem (HR=0,643; 95% CI: 0,456 až 0,907). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16 a Kaplanovy-Meierovy křivky pro FPS jsou znázorněny na obrázku 6. Tabulka 16: Účinnost izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem v léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů vhodných k transplantaci (analýza populace podle původního léčebného záměru) Cílový parametr Izatuximab + bortezomib + Bortezomib + lenalidomid + lenalidomid + dexamethason dexamethason (n=331) (n=331) PFS od 1. randomizace, následované udržovací léčbou NR NR lenalidomidem Medián (měsíce) [95% CI] [NR–NR] [51,351–NR] Poměr rizik b [95% CI] 0,643[0,456–0,907] p-hodnota a (stratifikovaný log-rank 0,0111 test) b a b

Oboustranná hladina významnosti je 0,028. Stratifikováno na R-ISS (I nebo II vs III vs neklasifikováno) podle IRT.

CR na konci indukčního období byla 24,8 % (95% CI: 20,2 % až 29,8 %) ve skupině s Isa-VRd versus 22,1 % (95% CI: 17,7 % až 26,9 %) ve skupině s VRd. CR na konci intenzifikace byla 46,5 % (95% CI: 41,1 % až 52,1 %) ve skupině s Isa-VRd versus 37,2 % (95% CI: 31,9 % až 42,6 %) ve skupině s VRd. U 18,7 % pacientů ve skupině s Isa-VRd byla na konci indukčního období dosažena jak negativita NGF MRD (práh citlivosti 10-5) tak CR ve srovnání se 14, 5 % pacientů ve skupině s VRd. U 40,5 % pacientů ve skupině s Isa-VRd byla na konci intenzifikačního období dosažena jak negativita NGF MRD (práh citlivosti 10-5) tak CR ve srovnání s 26,6 % pacientů ve skupině s VRd. Během indukčního období ukončilo hodnocenou léčbu 5,4 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a 10,6 % pacientů ve skupině s VRd.

Při mediánu doby sledování 49,31 měsíce zemřelo 14,8 % pacientů v rameni s Isa-VRd a 12,7 % pacientů v rameni s VRd. Obrázek 6 – Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – ITT populace – GMMG-HD7

Datum ukončení sběru dat = 31. leden 2024

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s izatuximabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě maligních nádorů hematopoetické a lymfoidní tkáně. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. Jednoramenná studie fáze 2 u 67 pediatrických pacientů byla provedena ve 3 samostatných kohortách podle onemocnění. Účinnost byla hodnocena u 59 pacientů s relabující nebo refrakterní akutní T-lymfoblastickou leukemií (T-ALL, 11 pacientů), akutní B-lymfoblastickou leukemií (B-ALL, 25 pacientů) a akutní myeloidní leukemií (AML, 23 pacientů). U pacientů s T-ALL a B-ALL se léčba skládala z jednoho indukčního cyklu a jednoho konsolidačního cyklu. U pacientů s AML zahrnovala léčba až dva indukční cykly. Medián věku byl 8 let (rozmezí 17 měsíců až 17 let). Pacienti byli léčeni izatuximabem v kombinaci se standardními chemoterapiemi (např. antimetabolity, antracykliny a alkylačními látkami). Při průběžné analýze nesplňovala míra úplné odpovědi (primární cílový parametr účinnosti, definovaný jako úplná odpověď, CR nebo úplná odpověď s neúplnou periferní obnovou, CRi) předem specifikovaný statistický práh ve 3 kohortách s 52,0 % pacientů s B-ALL, 45,5 % pacientů s T-ALL a 60,9 % pacientů s AML, kteří dosáhli úplné odpovědi (CR+CRi). Studie byla ukončena po předem specifikované průběžné analýze. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika izatuximabu byla hodnocena u 476 pacientů s mnohočetným myelomem léčených intravenózní infuzí izatuximabu v monoterapii nebo v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem v dávkách od 1 do 20 mg/kg, podávaných jednou týdně; každé 2 týdny; nebo každé 2 týdny po dobu 8 týdnů, a poté každé 4 týdny; nebo každý týden po dobu 4 týdnů a poté každé 2 týdny. Izatuximab vykazuje nelineární farmakokinetiku s ovlivněním dispozice léku cílovou strukturou v důsledku vazby na receptor CD38. Expozice izatuximabu (plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase v průběhu dávkovacího intervalu AUC) roste více než proporcionálně s dávkou v rozmezí 1 až 20 mg/kg po každé 2týdenní dávce, zatímco v rozmezí dávek 5 a 20 mg/kg jednou týdně po dobu 4 týdnů a poté 31

každé 2 týdny nebyly pozorovány odchylky mezi proporcionalitou dávek. To je způsobeno vysokým podílem nelineární clearance v důsledku navázání na cílovou strukturu na celkové clearance při dávkách pod 5 mg/kg, která se při vyšších dávkách stává zanedbatelnou. Po podání izatuximabu v dávce 10 mg/kg jednou týdně po dobu 4 týdnů a následně každé 2 týdny byl medián doby do dosažení ustáleného stavu 18 týdnů s 3,1násobnou kumulací. V klinické studii ICARIA-MM, provedené u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem léčených izatuximabem v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem, byly průměrné hodnoty (CV%) predikované maximální plazmatické koncentrace Cmax a AUC v ustáleném stavu 351 µg/ml (36,0 %) resp. 72 600 µg.h/ml (51,7 %). Ačkoliv změna způsobu podání infuze izatuximabu z podání na základě objemu podle tělesné hmotnosti na fixní objem vedla ke změnám tmax, měla tato změna jen omezený dopad na farmakokinetickou expozici, přičemž simulované hodnoty Cmax v ustáleném stavu byly srovnatelné (283 µg/ml vs 284 µg/ml) a hodnoty Ctrough po 4 týdnech byly rovněž srovnatelné (119 µg/ml vs 119 µg/ml) u pacientů s mediánem tělesné hmotnosti (76 kg). Také u ostatních hmotnostních skupin pacientů byly Cmax a Ctrough srovnatelné. V klinické studii IKEMA, provedené u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem léčených izatuximabem v kombinaci karfilzomibem a dexamethasonem, byly průměrné hodnoty (CV%) predikované maximální plazmatické koncentrace Cmax a AUC v ustáleném stavu 637 µg/ml (30,9 %), resp. 152,000 µg.h/ml (37,8 %). Po podání izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem v doporučené dávce a dle doporučeného dávkovacího schématu byly průměrné hodnoty (CV %) predikované Cmax a AUC izatuximabu v ustáleném stavu 604 µg/ml (21,9 %), resp. 155,000 µg.h/ml (23,9 %). U ADApozitivních pacientů byl v NDMM klinických studiích pozorován trend k nižší expozici s 23% až 29% poklesem kumulativní AUC během prvních 4 nebo 6 týdnů léčby (cyklus 1) u ADA-pozitivních pacientů ve srovnání s ADA-negativními pacienty. Jelikož však odpověď ADA byla přechodná s dobou nástupu převážně na začátku léčby izatuximabem, zůstala expozice v ustáleném stavu mezi pacienty s pozitivními a negativními na ADA srovnatelná. Interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky Farmakokinetika izatuximabu a pomalidomidu nebo izatuximabu a karfilzomibu nebo izatuximabu a bortezomibu a lenalidomidu nebyla jejich současným podáváním ovlivněna. Distribuce Odhadovaný celkový distribuční objem izatuximabu je 8,75 l. Metabolismus Předpokládá se, že izatuximab jako velký protein bude metabolizován prostřednictvím nesaturabilních katabolických proteolytických procesů. Eliminace Izatuximab je eliminován dvěma paralelními cestami, nelineární cestou, která je ovlivněna cílovou strukturou a převládá při nízkých koncentracích, a nespecifickou lineární cestou, která převládá při vyšších koncentracích. V rozmezí terapeutických plazmatických koncentrací převládá lineární cesta, která v průběhu času klesá o 50 % na hodnotu v ustáleném stavu 9,55 ml/h (0,229 l/den). To je spojeno s terminálním poločasem 28 dnů.

Terminální poločas v ustáleném stavu, odhadnutý v populační farmakokinetické analýze s širší populací (n=769) léčené buď intravenózním nebo subkutánním izatuximabem v kombinaci s Pd, Kd a VRd, je 40 dní. Zvláštní skupiny pacientů Věk Populační farmakokinetické analýzy provedené u 476 pacientů ve věku od 36 do 85 let prokázaly srovnatelnou expozici izatuximabu u pacientů ve věku <75 let (n=406) ve srovnání s pacienty ve věku ≥75 let (n=70). Pohlaví Populační farmakokinetická analýza zahrnující 207 žen (43,5 %) a 269 mužů (56,5 %) neprokázala klinicky významný vliv pohlaví na farmakokinetiku izatuximabu. Rasa Populační farmakokinetická analýza zahrnující 377 bělochů (79 %), 25 Asijců (5 %), 18 černochů (4 %) a 33 pacientů jiné rasy (7 %) neprokázala klinicky významný vliv rasy na farmakokinetiku izatuximabu. Tělesná hmotnost Na základě dat z populační farmakokinetické analýzy od 476 pacientů se clearance izatuximabu zvýšila se zvyšující se tělesnou hmotností, což podporuje dávkování v závislosti na tělesné hmotnosti. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální studie izatuximabu. Z celkového počtu 476 pacientů v populačních farmakokinetických analýzách mělo 65 pacientů lehkou poruchu funkce jater [celkový bilirubin 1 až 1,5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >ULN] a 1 pacient měl středně těžkou poruchu funkce jater (celkový bilirubin >1,5 až 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST). Lehká porucha funkce jater neměla klinicky významný účinek na farmakokinetiku izatuximabu. Účinek středně těžké poruchy funkce jater (celkový bilirubin >1,5násobek až 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST) a těžké poruchy funkce jater (celkový bilirubin >3násobek ULN a jakákoli hodnota AST) na farmakokinetiku izatuximabu není znám. Avšak vzhledem k tomu, že izatuximab je monoklonální protilátka, neočekává se, že by byl eliminován metabolismem zprostředkovaným jaterními enzymy, a proto se nepředpokládá, že by změny jaterních funkcí ovlivnily eliminaci izatuximabu (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie izatuximabu. Z celkového počtu 476 pacientů v populačních farmakokinetických analýzách mělo 192 pacientů lehkou poruchu funkce ledvin (60 ml/min/1,73 m2 ≤ odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <90 ml/min/1,73 m2), 163 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (30 ml/min/1,73 m2 ≤e-GFR <60 ml/min/1,73 m2) a 12 pacientů mělo těžkou poruchu funkce ledvin (e-GFR <30 ml/min/1,73 m2). Provedené analýzy neprokázaly žádný klinicky významný účinek lehké až těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku izatuximabu ve srovnání s normální funkcí ledvin. Farmakokinetická analýza u 22 pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin, včetně pacientů na dialýze (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) neprokázala žádné klinicky významné účinky terminálního stadia

onemocnění ledvin na farmakokinetiku izatuximabu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Pediatrická populace V pediatrické populaci (ve věku od 17 měsíců do 17 let) se po prvním podání izatuximabu napříč 3 kohortami průměrná Cmax pohybovala v rozmezí od 322 do 433 μg/ml, průměrná AUC1 týden od 28 592 do 31 703 μg.h/ml; po opakovaném podání izatuximabu po dobu 3 týdnů se kumulativní průměrná AUC pohybovala v rozmezí od 130 862 do 148 397 μg.h/ml. Farmakokinetické údaje hlášené u pediatrické populace s AML a ALL byly konzistentní s údaji od dospělých s ALL a MM při stejné dávce izatuximabu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, i když vybraný druh není farmakologicky citlivý, a proto není znám význam pro člověka. Studie genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity nebyly provedeny. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Sacharóza Monohydrát histidin-hydrochloridu Histidin Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky Po naředění Chemická a fyzická stabilita infuzního roztoku izatuximabu po otevření před použitím byla prokázána po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, a po dobu 8 hodin (včetně času infuze) při pokojové teplotě (15 °C – 25 °C). Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Pro uchovávání v infuzním vaku není nutná ochrana před světlem.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

5 ml koncentrátu obsahujícího 100 mg izatuximabu v 6ml injekční lahvičce z bezbarvého skla třídy I uzavřené brombutylovou zátkou potaženou ETFE (kopolymer ethylenu a tetrafluorethylenu). Injekční lahvičky jsou opatřeny zalisovaným hliníkovým uzávěrem s šedým odtrhovacím (flip-off) víčkem. Plnící objem byl stanoven tak, aby umožňoval odebrání objemu 5 ml (tj. 5,4 ml). Velikost balení je jedna nebo tři injekční lahvičky. 25 ml koncentrátu obsahujícího 500 mg izatuximabu v 30ml injekční lahvičce z bezbarvého skla třídy I uzavřené brombutylovou zátkou potaženou ETFE (kopolymer ethylenu a tetrafluorethylenu). Injekční lahvičky jsou opatřeny hliníkovým uzávěrem s modrým odtrhovacím (flip-off) víčkem. Plnící objem byl stanoven tak, aby umožňoval odebrání objemu 25 ml (tj. 26 ml). Velikost balení je jedna injekční lahvička. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava pro intravenózní podání Příprava infuzního roztoku se musí provádět za aseptických podmínek. 

     

Dávka (mg) koncentrátu přípravku Sarclisa má být vypočtena na základě tělesné hmotnosti pacienta (měřené před každým cyklem, aby byla odpovídajícím způsobem upravena podaná dávka, viz bod 4.2). K získání potřebné dávky pro daného pacienta může být zapotřebí více než jedna injekční lahvička. Před naředěním je třeba injekční lahvičky s koncentrátem přípravku Sarclisa vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice a zda nedošlo ke změně jeho zbarvení. Injekčními lahvičkami netřepejte. Objem ředidla odpovídající požadovanému objemu koncentrátu přípravku Sarclisa musí být odebrán z 250ml vaku s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo roztoku glukózy o koncentraci 5 %. Příslušný objem koncentrátu přípravku Sarclisa je třeba odebrat z injekční lahvičky přípravku Sarclisa a naředit v 250ml infuzním vaku s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo z vaku s 5% roztokem glukózy. Infuzní vak musí být vyroben z polyolefinů (PO), polyethylenu (PE), polypropylenu (PP), polyvinylchloridu (PVC) s di(2-ethylhexyl)ftalátem (DEHP) nebo ethylvinylacetátu (EVA). Naředěný roztok jemně homogenizujte převrácením vaku. Netřepejte.

Podání 



Infuzní roztok se musí podávat intravenózní infuzí pomocí infuzního setu s intravenózními hadičkami (PE, PVC s DEHP nebo bez DEHP, polybutadien (PBD) nebo polyuretan (PU)) s 0,22 mikronovým integrovaným (in-line) filtrem (polyethersulfon (PES), polysulfon nebo nylon). Infuzní roztok má být podáván po stanovenou dobu, která závisí na rychlosti infuze (viz bod 4.2).

 

Připravený infuzní vak ve standardním prostředí s umělým osvětlením není třeba chránit před světlem. Nepodávejte infuzi roztoku izatuximabu stejnou intravenózní linkou současně s jinými léky.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1435/001 EU/1/20/1435/002 EU/1/20/1435/003 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. května 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 20. února 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Sarclisa 1 400 mg injekční roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 1 400 mg izatuximabu v 10 ml roztoku (140 mg/ml). Izatuximab je monoklonální protilátka (mAb) typu imunoglobulinu G1 (IgG1) produkovaná savčí buněčnou linií (ovaria křečíka čínského, CHO). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok (pH 6,2; osmolalita 280–380 mosm/kg). 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Léčba izatuximabem má být předepsána specialistou na léčbu malignit. Subkutánní izatuximab musí být podáván zdravotnickým pracovníkem. Pouze u první dávky má být k dispozici okamžitý přístup k lékařské pomoci pro zvládnutí systémových reakcí po podání (SAR), pokud se vyskytnou (viz bod 4.4). Po dokončení 1. cyklu může zdravotnický pracovník následné subkutánní injekce podávat pacientovi v domácím prostředí, je-li to považováno za vhodné, za předpokladu, že v předchozím cyklu nedošlo k žádným SAR. Premedikace Prevence systémové reakce po podání Před subkutánním podáním je nutné použít premedikaci následujícími léčivými přípravky, aby se snížilo riziko a závažnost systémových reakcí po podání (SAR) (viz bod 4.4):

Dexamethason 40 mg (nebo 20 mg u pacientů ve věku ≥75 let): je-li podáván v kombinaci s izatuximabem a pomalidomidem. Dexamethason 20 mg: je-li podáván v kombinaci s izatuximabem a karfilzomibem. Dexamethason 20 mg: je-li podáván v kombinaci s izatuximabem, bortezomibem a lenalidomidem.

Montelukast 10 mg perorálně (nebo ekvivalent) pouze v cyklu 1.  Paracetamol 650 mg až 1 000 mg perorálně (nebo ekvivalent).  Difenhydramin 25 mg až 50 mg intravenózně nebo perorálně [nebo ekvivalent (např. cetirizin, promethazin, dexchlorfeniramin)]. Intravenózní podání difenhydraminu je preferováno alespoň u prvních 4 podání subkutánního izatuximabu. Výše uvedená doporučená dávka dexamethasonu odpovídá celkové dávce, která má být podána pouze jednou před podáním subkutánního izatuximabu, jako součást premedikace a přípravné léčby, před podáním izatuximabu a pomalidomidu, před podáním izatuximabu a karfilzomibu a před podáním izatuximabu, bortezomibu a lenalidomidu. Doporučená premedikace musí být podána 15–60 minut před zahájením subkutánního podání izatuximabu. U pacientů, u kterých nedošlo při prvních 4 podáních subkutánního izatuximabu k výskytu SAR, je možné znovu zvážit potřebu následné premedikace. Léčba neutropenie Pro zajištění úpravy krevního obrazu může být v případě hematologické toxicity (viz bod 4.4) nutné odložení nebo vynechání dávky subkutánního izatuximabu a využití faktorů stimulujících kolonie (např. G-CSF) v souladu s místními doporučeními. Prevence infekce Během léčby je nutné zvážit antibakteriální a antivirovou profylaxi (jako např. profylaxe herpes zoster) (viz bod 4.4). Dávkování Doporučená dávka subkutánního izatuximabu je 1 400 mg podávaná jako subkutánní injekce pomocí CirCLIQ „on-body“ systému pro aplikaci (On-Body Delivery System, OBDS) nebo pomocí injekční stříkačky a infuzního setu pro manuální podávání. Subkutánní izatuximab se podává v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (Isa-SC + Pd) nebo v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem (Isa-SC + Kd) nebo v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-SC + VRd). Pacienti mohou zahájit léčbu intravenózním nebo subkutánním izatuximabem. Pacienti, kteří v současné době dostávají intravenózní izatuximab, mohou po dokončení 1. cyklu kdykoli během léčby přejít na subkutánní izatuximab. Dávkovací schémata subkutánně (s.c.) podávaného izatuximabu jsou uvedena v tabulkách 1, 2 a 3. Tabulka 1: Dávkovací schéma v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem nebo v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem Cykly Dávkovací schéma Cyklus 1 (28denní cyklus)

1 400 mg s.c. jednou týdně; dny 1, 8, 15 a 22

Cyklus 2 a další cykly (28denní cykly)

1 400 mg s.c. každé 2 týdny; dny 1, 15

Jeden léčebný cyklus se skládá z 28denního období. Léčba se opakuje až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Tabulka 2: Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM), kteří nejsou vhodní k autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) Cykly Dávkovací schéma Cyklus 1 (42denní cyklus)

1 400 mg s.c.; dny 1, 8, 15, 22 a 29

Cykly 2 až 4 (42denní cykly)

1 400 mg s.c. každé 2 týdny; dny 1, 15 a 29

Cykly 5 až 17 (28denní cykly)

1 400 mg s.c. každé 2 týdny; dny 1 a 15

Cykly 18 a další (28denní cykly)

1 400 mg s.c. každé 4 týdny; den 1

Jeden léčebný cyklus se skládá ze 42denního období od cyklu 1 do cyklu 4 a z 28denního období od cyklu 5. Léčba se opakuje až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Tabulka 3: Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů s NDMM, kteří jsou vhodní k ASCT Cykly Dávkovací schéma Indukční léčba Cyklus 1 (42denní cyklus)

1 400 mg s.c.; dny 1, 8, 15, 22 a 29

Cykly 2 až 3 (42denní cykly)

1 400 mg s.c. každé 2 týdny; dny 1, 15 a 29

Ukončení kvůli intenzifikované léčbě (vysoká dávka chemoterapie a ASCT) následované udržovací léčbou (SOC) Jeden léčebný cyklus se skládá ze 42denního období.

Vynechaná dávka Je třeba pečlivě dodržovat schéma podávání. Pokud dojde k vynechání plánované dávky izatuximabu, podejte dávku co nejdříve a dle potřeby upravte plán léčby, přičemž zachovejte interval mezi dávkami. Úpravy dávky Snížení dávky subkutánně podávaného izatuximabu není dovoleno. Může být nutné odložení nebo vynechání dávky. V případě neutropenie 3. nebo 4. stupně, febrilní neutropenie a/nebo neutropenické infekce viz výše „Léčba neutropenie“. Pokud se u pacientů vyskytnou systémové reakce po podání nebo reakce v místě injekce, viz úprava dávky v tabulce 4 níže (viz bod 4.4). Tabulka 4: Úpravy subkutánní dávky izatuximabu pro SAR a ISR Nežádoucí Závažnost Doporučení pro podávání subkutánního izatuximabu účinek Systémové Stupeň 2

Ukončete současné podávání a nedokončujte jej. reakce po nebo stupeň 3
V případě potřeby podejte další léky: difenhydramin 25 mg podání (SAR) i.v. (nebo ekvivalent) a/nebo methylprednisolon 100 mg i.v. (nebo ekvivalent) a/nebo jinou podpůrnou léčbu.
V případě stupně 3: zvažte obnovení léčby při další plánované aplikaci. Třetí výskyt
Trvale vysaďte izatuximab. stupně 3 nebo stupně 4 Reakce v Stupeň 2
Během podávání: místě injekce Přerušte podávání a obnovte ho až po zotavení na stupeň ≤1 (ISR) s přestávkami během podávání (pokud se používá CirCLIQ OBDS*) nebo pomalejším podáváním (pokud se používá manuální injekce).

Stupeň 3 nebo 4

Po podání: Pokračujte v léčbě po zotavení na stupeň ≤1.
Trvale vysaďte izatuximab. 39

NCI-CTCAE v5.0 * V případě, že je nutné přerušit subkutánní podávání izatuximabu pomocí CirCLIQ OBDS, řiďte se

Návodem k použití OBDS. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou, těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin není nutná úprava dávky izatuximabu (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se nedoporučuje úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje, nicméně neexistují žádné důkazy o nutnosti úpravy dávky u těchto pacientů (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost subkutánního podávání izatuximabu u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje o subkutánním podávání izatuximabu. Aktuálně dostupné údaje o intravenózní formě podávání izatuximabu jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nelze učinit žádné doporučení ohledně dávkování izatuximabu. Způsob podání Přípravek Sarclisa 1 400 mg pro subkutánní podání není určen k intravenóznímu podání a má být podáván pouze subkutánní injekcí v předepsaných dávkách. Je důležité zkontrolovat štítky na injekčních lahvičkách, abyste se ujistili, že je pacientovi podávána správná léková forma (intravenózní nebo subkutánní forma) a předepsaná dávka. Přípravek Sarclisa 1 400 mg je určen pouze k subkutánní aplikaci do oblasti břicha pomocí CirCLIQ „on-body“ systému pro aplikaci nebo pomocí injekční stříkačky a infuzního setu pro manuální podávání. Příprava a podání subkutánního izatuximabu viz bod 6.6.    

Přípravek Sarclisa 1 400 mg je určen pouze k subkutánní aplikaci do oblasti břicha. K dispozici jsou pouze údaje pro aplikaci injekce do oblasti břicha. Střídejte místo každého subkutánního podání. Neaplikujte jiné léčivé přípravky do oblasti, kam byl subkutánně aplikován izatuximab. Neaplikujte do míst s poraněnou, citlivou, zarudlou nebo horkou kůži, ani do zjizvených nebo nadměrně ochlupených míst.

Aplikace pomocí CirCLIQ „on-body“ systému pro aplikaci Úplné informace o přípravě a podání naleznete v Návodu k použití pro CirCLIQ OBDS dodávaném se zdravotnickým prostředkem.



Aplikace pomocí injekční stříkačky a infuzního setu pro manuální podání Připravte místo vpichu a zaveďte jehlu  Místo vpichu otřete tamponem napuštěným alkoholem a nechte jej oschnout.  Vyhněte se vpichu do vzdálenosti 5 cm od pupku. Sejměte ochranný kryt jehly.  Vytvořte kožní řasu v místě vpichu na břiše. Je důležité uchopit dostatečné množství kůže, aby se injekce aplikovala do podkoží, a nikoliv do svalu. 40



Zaveďte jehlu pod úhlem 45 stupňů rychlým pohybem připomínajícím zapíchnutí šipky. Poznámka: Během injekce se snažte omezit pohyb jehly a injekční stříkačky. V případě potřeby zajistěte subkutánní infuzní set na místě obvazem. Aplikujte 10 ml přípravku Sarclisa 1 400 mg subkutánně do oblasti břicha po dobu přibližně 6 minut. Pokud pacient pociťuje bolest, přerušte nebo zpomalte rychlost aplikace. V případě, že bolest není po přerušení nebo zpomalení rychlosti aplikace zmírněna, lze pro podání zbytku dávky zvolit druhé místo vpichu na opačné straně břicha. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Systémové reakce po podání (SAR) V klinických studiích se subkutánním izatuximabem (n=522) se SAR vyskytly u 16 pacientů (3,1 %); 14 pacientů (2,7 %) prodělalo pouze jednu epizodu. SAR se vyskytly při prvním podání u 10 pacientů (1,9 %). Většinou byly nízkého stupně (stupeň 1 nebo 2) a odezněly nejdéle do 3 dnů. Mezi hlášenými příznaky SAR (všechny pod 1 %) byly zejména pyrexie, dyspnoe a sinusová tachykardie. U jednoho pacienta se vyskytla jedna epizoda SAR stupně 3 s hypertenzí a dyspnoe. V případě SAR stupně >2 je třeba zvážit úpravu dávkování (viz body 4.2 a 4.8). Aby se snížilo riziko a závažnost SAR, musí být pacienti před podáním subkutánního izatuximabu premedikováni montelukastem (pouze v cyklu 1), paracetamolem, difenhydraminem nebo ekvivalentem; dexamethason se používá jak k premedikaci, tak k léčbě myelomu (viz bod 4.2). Neutropenie V klinických studiích s izatuximabem podávaným subkutánně nebo intravenózně v kombinovaných terapiích byla hlášena neutropenie. V kombinovaných terapiích se subkutánním izatuximabem byl u pacientů s tělesnou hmotností <50 kg pozorován vyšší výskyt neutropenie stupně 3–4 hlášený jako laboratorní abnormalita ve srovnání s pacienty s vyšší tělesnou hmotností, avšak s podobnou incidencí neutropenických komplikací (viz bod 4.8). Během léčby je třeba pravidelně monitorovat kompletní krevní obraz. Během léčby lze zvážit antibakteriální a antivirovou profylaxi (jako je profylaxe herpes zoster) (viz bod 4.2). U pacientů s neutropenií je třeba sledovat známky infekce. Snižování dávky subkutánního izatuximabu se nedoporučuje. Pro zmírnění rizika neutropenie je třeba zvážit odložení subkutánní dávky izatuximabu a použití faktorů stimulujících kolonie (např. G-CSF) (viz bod 4.2). Infekce V klinických studiích s izatuximabem podávaným subkutánně nebo intravenózně v kombinovaných terapiích byly hlášeny infekce s incidencí 66,4 % pacientů, včetně infekcí stupně >3 hlášených u 29,9 % pacientů. Nejčastěji hlášenými infekcemi byly infekce horních cest dýchacích, pneumonie a bronchitida (viz bod 4.8). U pacientů léčených subkutánním izatuximabem je třeba pečlivě sledovat známky infekce a zahájit odpovídající standardní léčbu. Během léčby je třeba zvážit antibakteriální a antivirovou profylaxi (jako je např. profylaxe herpes zoster) (viz bod 4.2).

Další primární malignity V klinických studiích s izatuximabem podávaným subkutánně nebo intravenózně v kombinované terapii byly hlášeny další primární malignity (SPM) (viz bod 4.8). Celková incidence SPM u pacientů exponovaných izatuximabu (subkutánní a intravenózní lékové formy) je 5,4 %. Monitorujte pacienty s ohledem na rozvoj dalších primárních malignit a v indikovaných případech zahajte léčbu. Syndrom nádorového rozpadu U pacientů léčených režimy obsahujícími izatuximab podávaný intravenózně byly hlášeny případy syndromu nádorového rozpadu (TLS). Pacienti musí být pečlivě sledováni a musí být přijata vhodná opatření. Interference se sérologickým vyšetřením (nepřímý antiglobulinový test) Izatuximab se váže na glykoprotein CD38 na erytrocytech (RBC) a může vést k falešně pozitivním výsledkům nepřímého antiglobulinového testu (nepřímého Coombsova testu). Tato interference s nepřímým Coombsovým testem může přetrvávat nejméně 6 měsíců po posledním podání izatuximabu. Aby se předešlo potenciálním problémům při transfuzi erytrocytů, mají pacienti léčení izatuximabem před prvním podáním podstoupit krevní testy pro stanovení krevní skupiny a screeningové vyšetření. Před zahájením léčby izatuximabem lze zvážit fenotypizaci podle místní praxe. Pokud již byla léčba izatuximabem zahájena, je třeba informovat krevní banku. Pacienty je třeba sledovat kvůli teoretickému riziku hemolýzy. V případě potřeby urgentní transfuze mohou být podány erytrocyty bez křížové zkoušky kompatibility ABO/Rh podle postupů dané krevní banky (viz bod 4.5). Interference se stanovením úplné odpovědi Izatuximab je IgG kappa monoklonální protilátka, kterou lze detekovat jak elektroforézou sérových proteinů (SPE), tak i imunofixačními testy (IFE) používanými ke klinickému monitorování endogenního M-proteinu (viz bod 4.5). Tato interference může přetrvávat nejméně 6 měsíců po posledním podání izatuximabu. U pacientů s přetrvávající velmi dobrou parciální odpovědí, u kterých existuje podezření na interferenci, zvažte použití validovaného testu IFE (Sebia Hydrashift) specifického pro izatuximab k eliminaci interference s izatuximabem a specifické vizualizaci jakéhokoli zbývajícího sérového M-proteinu, aby se usnadnilo stanovení úplné odpovědi (viz bod 4.5). Edukační materiály Všichni předepisující lékaři, kteří budou předepisovat izatuximab, a také zdravotničtí pracovníci v krevních bankách/transfuzních centrech se musí ujistit, že obdrželi a seznámili se s edukačními materiály pro zdravotnické pracovníky připravené za účelem zvládání rizika interference se sérologickým vyšetřením. Předepisující lékaři musí pacientům vysvětlit, že izatuximab může ovlivnit výsledky jejich sérologických testů po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce izatuximabu. Toto je také vysvětleno v Kartě pacienta, kterou musí předepisující lékaři předat pacientům při podání první dávky přípravku Sarclisa. Pacienti musí být poučeni, aby u sebe kartu nosili během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po jejím ukončení a aby ji sdíleli se zdravotnickými pracovníky. Starší pacienti V populaci osob ≥ 85 let jsou k dispozici jen omezené údaje (viz bod 4.8). Pacienti s tělesnou hmotností >120 kg U pacientů s tělesnou hmotností >120 kg může vlivem tělesné hmotnosti na expozici vznikat potenciální riziko snížené účinnosti subkutánně podávaného izatuximabu (viz bod 5.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neočekává se, že by farmakokinetika subkutánního izatuximabu a souběžně podávaného pomalidomidu, karfilzomibu, bortezomibu a lenalidomidu byla ovlivněna jejich současným podáváním, jak bylo prokázáno u intravenózního izatuximabu. Interference se sérologickým vyšetřením Protein CD38 je exprimován na povrchu erytrocytů, proto může izatuximab, tj. anti-CD38 protilátka, interferovat se sérologickými testy krevních bank s potenciálně falešně pozitivními reakcemi v nepřímých antiglobulinových testech (nepřímých Coombsových testech), při (screeningových) testech k detekci protilátek, identifikačních panelech protilátek a křížových zkouškách ke stanovení protilátek proti lidským globulinům (AHG) u pacientů léčených izatuximabem (viz bod 4.4). Tato interference může přetrvávat nejméně 6 měsíců po posledním podání izatuximabu. Interference lze zmírnit ošetřením erytrocytů dithiothreitolem (DTT), který narušuje vazbu izatuximabu, nebo pomocí jiných místně validovaných metod. Na ošetření DTT je citlivý i systém krevních skupin Kell, proto mají být po vyloučení nebo identifikaci aloprotilátek pomocí DTT ošetřených erytrocytů dodány Kellnegativní jednotky. Interference s elektroforézou sérových proteinů a imunofixačními testy Izatuximab může být detekován elektroforézou sérových proteinů (SPE) a imunofixačními testy (IFE) použitými k monitorování chorobných monoklonálních imunoglobulinů (M-proteinu) a může interferovat s přesnou klasifikací odpovědi na základě kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro mnohočetný myelom (IMWG) (viz bod 4.4). Tato interference může přetrvávat nejméně 6 měsíců po posledním podání izatuximabu. Vzhledem k této interferenci se v klinických studiích IRAKLIA a IZALCO ke zhodnocení účinnosti běžně používala metoda Hydrashift ke stanovení úplné odpovědi u pacientů s IgG kappa myelomovým proteinem. U pacientů s přetrvávající velmi dobrou parciální odpovědí, u kterých existuje podezření na interferenci, je třeba zvážit použití validovaného izatuximab-specifického IFE testu (Sebia Hydrashift) eliminaci interference s izatuximabem a specifické vizualizaci jakéhokoli zbývajícího sérového Mproteinu, což usnadní stanovení úplné odpovědi (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce Ženy ve fertilním věku léčené izatuximabem mají během léčby a po dobu 7 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání izatuximabu těhotným ženám nejsou k dispozici. S izatuximabem nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily reprodukční toxicitu u zvířat. Je známo, že monoklonální protilátky podtřídy IgG1 procházejí placentární bariérou po prvním trimestru těhotenství. Použití izatuximabu u těhotných žen se nedoporučuje. Kojení Není známo, zda je izatuximab vylučován do lidského mateřského mléka. Je známo, že lidské IgG jsou vylučovány do mateřského mléka během prvních několika dní po narození, a brzy poté jejich koncentrace klesá na nízkou úroveň; během tohoto krátkého období těsně po narození však riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Pro toto konkrétní období je nutné učinit rozhodnutí, zda je vhodnější přerušit kojení či ukončit / přerušit léčbu izatuximabem, s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Poté může být izatuximab používán i v období kojení, pokud je jeho použití klinicky nezbytné.

Fertilita K dispozici nejsou žádné údaje (týkající se člověka nebo zvířat), ze kterých by bylo možné stanovit účinky izatuximabu na fertilitu mužů a žen, resp. samců a samic (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky izatuximabu podávaného subkutánně nebo intravenózně v kombinované terapii (n=2 656) byly reakce na infuzi (27,5 %), průjem (27,2 %), neutropenie (25,1 %), infekce horních cest dýchacích (23 %), pneumonie (22 %) a únava (20,7 %). Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem byla pneumonie (16,5 %). Trvalé ukončení studijní léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 10,2 % pacientů (v důsledku pneumonie u 1,1 % pacientů). Nežádoucí účinky s fatálním koncem během léčby byly hlášeny u 5,9 % pacientů (v důsledku pneumonie u 1,9 % pacientů). Bezpečnostní profil subkutánně podávaného izatuximabu 1 400 mg (n=522) v kombinovaných terapiích byl celkově konzistentní se známým bezpečnostním profilem intravenózně podávaného izatuximabu 10 mg/kg (n=2 134) v monoterapii nebo v kombinovaných terapiích. Rozdíly byly pozorovány v systémových reakcích po podání s nižší incidencí hlášenou u subkutánně podávaného izatuximabu (3,1 %) oproti intravenózně podávanému izatuximabu (33,5 %). Reakce v místě injekce spojené se subkutánním podáním izatuximabu byly hlášeny u 1,48 % injekcí (11,9 % pacientů), všechny stupně ≤2. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou popsány dle frekvence výskytu. Frekvence výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích (viz bod 5.1) a v rámci sledování po uvedení na trh. Izatuximab v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (Isa-Pd) Tabulka 5 uvádí souhrnné údaje o bezpečnosti od 827 pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM) léčených subkutánním izatuximabem 1 400 mg (307 pacientů) nebo intravenózním izatuximabem 10 mg/kg (520 pacientů). Údaje zahrnují pacienty ze studií IRAKLIA (EFC15951), TCD15484, ICARIA-MM (EFC14335) a TCD14079. Tabulka 5: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s mnohočetným myelomem léčených subkutánní nebo intravenózní formou izatuximabu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem Třídy orgánových Nežádoucí účinek Frekvence Incidence systémů (n=827) Preferovaný termín Jakýkoli Stupeň ≥3 stupeň Infekce a infestace

Pneumonie a

Velmi časté 44

28,4 %

22,0 %

Třídy orgánových systémů Preferovaný termín

Nežádoucí účinek

Frekvence

Incidence (n=827) Jakýkoli Stupeň ≥3 stupeň

Infekce horních cest dýchacích

Velmi časté

27,9 %

2,1 %

Neutropenická infekce

Velmi časté

16,9 %

8,3 %

Bronchitida

Velmi časté

10,6 %

1,6 %

Covid-19

Velmi časté

10,2 %

1,8 %

Herpes zoster

Časté

1,2 %

0,2 %

4,2 %

0,8 %

1,7 %

1,0 %

0,5 %

Maligní nádorové onemocnění Časté Novotvary benigní, kůže maligní a blíže neurčené Solidní tumor (jiný než maligní Časté (zahrnující cysty a nádorové onemocnění kůže) polypy) b Hematologická malignita Méně časté

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie c

Velmi časté

51 %

50,7 %

Trombocytopenie

Časté

8,5 %

7,9 %

Anémie

Časté

6,9 %

5,3 %

Febrilní neutropenie

Časté

5,3 %

Lymfopenie

Není známo

Méně časté

0,3 %

Časté

5,3 %

0,5 %

Poruchy imunitního Anafylaktická reakce d systému Poruchy metabolismu a Snížená chuť k jídlu výživy Psychiatrické poruchy

Insomnie

Velmi časté

16,7 %

3,7 %

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie

Velmi časté

10,2 %

0,5 %

Závrať

Časté

8,9 %

0,2 %

Srdeční poruchy

Fibrilace síní

Časté

4,0 %

1,9 %

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe

Velmi časté

12,3 %

2,3 %

Kašel

Velmi časté

12,2 %

Průjem

Velmi časté

25,4 %

1,5 %

Zácpa

Velmi časté

18,4 %

0,1 %

Nauzea

Velmi časté

13,2 %

0,5 %

Zvracení

Časté

8,1 %

0,5 %

Bolest zad

Velmi časté

14,5 %

1,6 %

Artralgie

Velmi časté

10,8 %

1,7 %

Svalové spazmy

Velmi časté

10,6 %

0,2 %

Gastrointestinální poruchy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Třídy orgánových systémů Preferovaný termín

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Nežádoucí účinek

Frekvence

Incidence (n=827) Jakýkoli Stupeň ≥3 stupeň

Únava

Velmi časté

24,2 %

3,6 %

Periferní edém

Velmi časté

13,9 %

0,7 %

Pyrexie

Velmi časté

10,2 %

1,2 %

Časté

2,9 %

0,1 %

Systémová reakce po podání Velmi časté S intravenózním izatuximabem f g Časté Se subkutánním izatuximabem

31,5 % 2,0 %

1,5 % 0,3 %

Reakce v místě injekce e g Se subkutánním izatuximabem

9,8 %

Snížená tělesná hmotnost e

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté

Termín pneumonie je souhrnný pojem. Na základě dalších primárních malignit hlášených během studijní léčby a během období po léčbě. c Hematologické laboratorní hodnoty byly zaznamenány jako TEAE pouze tehdy, pokud vedly k přerušení léčby a/nebo úpravě dávky a/nebo splnily kritérium závažnosti. Termín neutropenie je souhrnný pojem pro neutropenii a pokles počtu neutrofilů. d Na základě zkušeností s intravenózním izatuximabem po uvedení na trh. e Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“. f Na základě intravenózních ramen klinických studií s izatuximabem s.c. a i.v. (n=520). g Na základě subkutánních ramen klinických studií s izatuximabem s.c. (n=307). MedDRA 27,00 b

Izatuximab v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem (Isa-Kd) Tabulka 6 uvádí souhrnné údaje o bezpečnosti od 251 pacientů s RRMM léčených subkutánním izatuximabem 1 400 mg nebo intravenózním izatuximabem 10 mg/kg. Údaje zahrnují pacienty ze studií IZALCO (ACT17453) a IKEMA (EFC15246). Tabulka 6: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s mnohočetným myelomem léčených subkutánní nebo intravenózní formou izatuximabu v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem Třídy orgánových Nežádoucí účinek Frekvence Incidence systémů (n=251) Preferovaný termín Jakýkoli Stupeň ≥3 stupeň

Infekce a infestace

Infekce horních cest dýchacích

Velmi časté

39,4 %

2,8 %

Pneumonie a

Velmi časté

30,3 %

21,1 %

Bronchitida

Velmi časté

18,7 %

1,6 %

Nazofaryngitida

Velmi časté

16,7 %

Covid-19

Velmi časté

15,1 %

2,4 %

Infekce dýchacích cest

Velmi časté

10,8 %

1,2 %

Chřipka

Velmi časté

10,0 %

1,2 %

Herpes zoster

Časté

2,4 %

0,4 %

Třídy orgánových systémů Preferovaný termín

Nežádoucí účinek

Frekvence

Neutropenická infekce

Časté

Maligní nádorové onemocnění Novotvary benigní, Časté maligní a blíže neurčené kůže (zahrnující cysty a Solidní tumor (jiný než maligní Časté polypy)b nádorové onemocnění kůže)

Incidence (n=251) Jakýkoli stupeň

Stupeň ≥3

2,0 %

0,4 %

6,0 %

1,6 %

2,8 %

2,4 %

Neutropenie c

Časté

8,0 %

7,2 %

Anémie

Časté

6,0 %

4,4 %

Trombocytopenie

Časté

4,8 %

3,6 %

Febrilní neutropenie

Časté

1,2 %

Lymfopenie

Není známo

Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy

Anafylaktická reakce d

Méně časté

0,3 %

Insomnie

Velmi časté

21,5 %

5,2 %

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie

Velmi časté

12,7 %

Závrať

Časté

4,4 %

Poruchy oka

Katarakta

Velmi časté

13,1 %

3,2 %

Hypertenze

Velmi časté

31,5 %

17,9 %

Dyspnoe

Velmi časté

23,9 %

4,4 %

Kašel

Velmi časté

17,9 %

Průjem

Velmi časté

31,1 %

2,0 %

Nauzea

Velmi časté

16,7 %

Zvracení

Velmi časté

13,9 %

0,8 %

Zácpa

Velmi časté

10,4 %

0,4 %

Bolest zad

Velmi časté

19,9 %

1,6 %

Artralgie

Velmi časté

17,1 %

1,6 %

Svalové spazmy

Velmi časté

11,6 %

Bolest končetin

Velmi časté

11,6 %

Únava

Velmi časté

25,1 %

4,4 %

Velmi časté

14,3 %

1,6 %

Velmi časté

13,5 %

0,4 %

Velmi časté

12,7 %

1,6 %

Poruchy krve a lymfatického systému

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Astenie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Periferní edém Pyrexie 47

Třídy orgánových systémů Preferovaný termín

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Nežádoucí účinek

Frekvence

Systémová reakce po podání e S intravenózním izatuximabem f Velmi časté Se subkutánním izatuximabem g Časté Reakce v místě injekce e g Se subkutánním izatuximabem

Časté

Incidence (n=251) Jakýkoli stupeň

Stupeň ≥3

47,5 % 2,7 %

0,6 % 0%

8,1

Termín pneumonie je souhrnný pojem. Na základě druhých primárních malignit hlášených během léčebného období studie a během období po léčbě. c Hematologické laboratorní hodnoty byly zaznamenány jako TEAE pouze v případě, že vedly k přerušení léčby a/nebo úpravě dávky a/nebo splnily kritérium závažnosti. Termín neutropenie je souhrnný pojem pro neutropenii a pokles počtu neutrofilů. d Na základě zkušeností s intravenózním izatuximabem po uvedení na trh. e Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“. f Na základě klinické studie s intravenózním izatuximabem (n=177). g Na základě klinické studie se subkutánním izatuximabem (n=74). MedDRA 27.0 b

Izatuximab v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-VRd) Tabulka 7 uvádí souhrnné údaje o bezpečnosti od 904 pacientů s NDMM, kteří jsou vhodní nebo nejsou vhodní k autologní transplantaci kmenových buněk, léčených subkutánně podávaným izatuximabem v dávce 1 400 mg (141 pacientů) nebo intravenózně podávaným izatuximabem v dávce 10 mg/kg (763 pacientů). Data zahrnují pacienty ze studií IsaSoCut (IIT17756), GMMG-HD8 (IIT17041), IMROZ, TCD13983 a GMMG-HD7 (IIT15403). Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s mnohočetným myelomem léčených subkutánní nebo intravenózní formou izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem Třídy orgánových Nežádoucí účinek Frekvence Incidence systémů (n=904) Preferovaný termín Jakýkoli Stupeň ≥3 stupeň Infekce a infestace a Pneumonie Velmi časté 19,9 % 14,7 %

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) b

Infekce horních cest dýchacích

Velmi časté

15,2 %

0,7 %

Bronchitida

Velmi časté

11,8 %

1,7 %

Covid-19

Velmi časté

11,3 %

1,5 %

Neutropenická infekce

Časté

4,8 %

1,8 %

Časté

3,3 %

1,0 %

Časté

2,3 %

1,5 %

Méně časté

0,3 %

0,1 %

Velmi časté

33,7 %

28,8 %

Velmi časté

13,2 %

10,7 %

Velmi časté

12,8 %

11,2 %

Maligní nádorové onemocnění kůže Solidní tumor (jiný než maligní nádorové onemocnění kůže) Hematologická malignita

Poruchy krve a Neutropenie c lymfatického systému Trombocytopenie Lymfopenie

Třídy orgánových systémů Preferovaný termín

Nežádoucí účinek

Frekvence

Incidence (n=904) Jakýkoli Stupeň ≥3 stupeň

Anémie

Časté

8,2 %

4,3 %

Febrilní neutropenie

Časté

1,5 %

1,4 %

Méně časté

0,2 %

Velmi časté

12,3 %

1,9 %

Periferní senzorická neuropatie

Velmi časté

29,2 %

3,3 %

Polyneuropatie

Velmi časté

10,0 %

2,1 %

Závrať

Časté

7,0 %

0,2 %

Poruchy oka

Katarakta

Velmi časté

15,8 %

6,1 %

Gastrointestinální poruchy

Průjem

Velmi časté

29,9 %

5,0 %

Zácpa

Velmi časté

22,9 %

1,7 %

Zvracení

Časté

5,4 %

0,3 %

Velmi časté

10,6 %

2,0 %

Velmi časté

11,9 %

1,5 %

Velmi časté

17,1 %

0,3 %

Velmi časté

14,8 %

2,0 %

Únava

Velmi časté

14,3 %

3,0 %

Pyrexie

Velmi časté

10,4 %

1,0 %

Časté

6,1 %

0,4 %

Systémová reakce po podání S intravenózním izatuximabem f Se subkutánním izatuximabem g

Velmi časté Časté

19,9 % 5,7 %

1,2 % 0%

Reakce v místě injekce e g Se subkutánním izatuximabem

Velmi časté

18,4 %

Poruchy imunitního Anafylaktická reakce d systému Psychiatrické poruchy Insomnie Poruchy nervového systému

Poruchy kůže a Vyrážka podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a Bolest zad pojivové tkáně Celkové poruchy a Periferní edém reakce v místě aplikace Astenie

Vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace

Snížená tělesná hmotnost e

Termín pneumonie je souhrnný termín. b Na základě dalších primárních malignit hlášených během studijní léčby a během období po léčbě. c Termín neutropenie je souhrnný pojem pro neutropenii a pokles počtu neutrofilů. d Na základě zkušeností s intravenózním izatuximabem po uvedení na trh. e Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“. f Na základě údajů z intravenózních ramen klinických studií s izatuximabem podávaným subkutánně (s.c.) a intravenózně (i.v.) (n=763). g Na základě údajů ze subkutánních ramen klinických studií se subkutánně (s.c.) podávaným izatuximabem (n=141). MedDRA 27,00

Popis vybraných nežádoucích účinků Systémové reakce po podání (SAR) V klinických studiích (IRAKLIA, IZALCO, IsaSoCut, GMMG-HD8 a TCD15484, n=522) byly SAR související se subkutánním izatuximabem hlášeny u 3,1 % pacientů. SAR se vyskytly při prvním podání u 1,9 % pacientů a při následných podáních u 1,3 % pacientů. U pacientů, u kterých se vyskytly SAR, se tyto objevily ode dne podání (42,1 % pacientů) do 3 dnů po podání (15,8 % pacientů). Nežádoucí účinky stupně 1 byly hlášeny u 1,9 % pacientů, stupně 2 u 1,0 % a stupně 3 u 0,2 % pacientů. Nebyly hlášeny žádné SAR stupně 4 nebo 5. Všechny SAR odezněly během 1 dne u 42,1 % pacientů, během 2 dnů u 15,8 % pacientů a během nejméně 3 dnů u 42,1 % pacientů. Žádné podání s.c. izatuximabu nebylo kvůli SAR přerušeno nebo trvale ukončeno (viz bod 4.4). V klinických studiích mnohočetného myelomu s intravenózním izatuximabem byly anafylaktické reakce hlášeny v souvislosti s reakcemi na infuzi u 0,3 % pacientů. Po uvedení intravenózního izatuximabu na trh byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně fatálních případů. Reakce v místě injekce (ISR) V klinických studiích (IRAKLIA, IZALCO, IsaSoCut, GMMG-HD8 a TCD15484, n=522) byly reakce v místě injekce (ISR) při subkutánním podání izatuximabu hlášeny u 11,9 % pacientů (10 % stupně 1 a 1,9 % stupně 2) a u 1,48 % injekcí (154 epizod z 10 422 injekcí). Nebyly hlášeny žádné ISR stupně 3, 4 nebo 5. ISR se vyskytly v den podání u 85,9 % pacientů. Všechny ISR odezněly, přičemž 74,3 % z nich odeznělo ještě tentýž den. U režimů Isa-SC + Pd a Isa-SC + Kd se u 5 % pacientů vyskytly příznaky ISR (nebyly zaznamenány ve studiích Isa-VRd). Nejčastějšími (>1 %) příznaky ISR byly erytém v místě injekce (3,4 %), otok v místě injekce (1,8 %) a bolest v místě injekce (1,6 %). Ve studii IZALCO byla incidence ISR (8,1 % pacientů) podobná při podávání pomocí CirCLIQ OBDS (0,86 % injekcí CirCLIQ OBDS) a při manuálním podání (1,34 % manuálních injekcí). Ve studii IRAKLIA byla hlášena ISR u 1 z 12 pacientů (4,6 % pacientů, 55 podání) s alespoň jedním subkutánním podáním přípravku Sarclisa aplikovaným v domácím prostředí. ISR byla jediná epizoda stupně 1, která odezněla během téhož dne. Infekce V klinických studiích s intravenózními a subkutánními formami izatuximabu (n=2 656) byly nejčastěji hlášenými infekcemi infekce horních cest dýchacích (23,0 %), pneumonie (22,0 %) a bronchitida (11,0 %). Infekce stupně >3 byly hlášeny u 29,9 % pacientů, včetně pneumonie stupně ≥3 u 16,6 % pacientů. Závažné infekce byly hlášeny u 29,0 % pacientů. Nejčastější závažnou infekcí byla pneumonie (16,5 %). Ukončení léčby z důvodu infekce bylo hlášeno u 4,0 % pacientů. Fatální infekce byly hlášeny u 3,4 % pacientů. Neutropenické komplikace byly pozorovány u 9,0 % pacientů, včetně febrilní neutropenie u 2,5 % a neutropenických infekcí u 7,2 % pacientů. Další primární malignity V klinických studiích s intravenózními a subkutánními formami izatuximabu (n=2 656) byly další primární malignity (SPM) hlášeny u 144 pacientů (5,4 %), s incidencí 3,0 na 100 pacientoroků. SPM zahrnovaly maligní nádor kůže u 89 pacientů (3,4 %), solidní nádory jiné než maligní nádor kůže u 52 pacientů (2,0 %) a hematologické malignity u 8 pacientů (0,3 %). Nejčastěji hlášenými SPM byly bazocelulární karcinom a spinocelulární karcinom kůže (1,5 %, resp. 1,6 % pacientů). Ve studiích, které tyto informace shromáždily (n=2 518), došlo k trvalému úplnému ukončení léčby v důsledku SPM u 26 pacientů (1,0 %). Srdeční selhání V klinických studiích s intravenózními a subkutánními formami izatuximabu (n=2 656) bylo hlášeno srdeční selhání u 38 pacientů (1,4 %). U pacientů léčených intravenózním nebo subkutánním izatuximabem v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem (IZALCO a IKEMA) bylo hlášeno 50

10 případů (4,0 %) srdečního selhání, z toho 5 závažných případů (2,0 %). U pacientů léčených intravenózním izatuximabem ve studii IKEMA (Isa-IV + Kd vs Kd), bylo hlášeno srdeční selhání u 7,3 % pacientů v rameni Isa-IV + Kd a u 6,6 % pacientů v rameni Kd. Závažné srdeční selhání bylo pozorováno u 4,0 % pacientů v rameni Isa-IV + Kd a u 3,3 % pacientů v rameni Kd (viz Souhrn údajů o přípravku pro karfilzomib). Hematologické laboratorní hodnoty Tabulka 8: Hematologické laboratorní abnormality během období léčby u pacientů užívajících Isa-SC + Pd nebo Isa-IV + Pd Laboratorní Subkutánní nebo intravenózní izatuximab + pomalidomid + parametr dexamethason (n=827) Všechny stupně Stupeň 3 Stupeň 4 Neutropenie

96,1 %

30,1 %

50,9 %

Anémie

96,8 %

21,6 %

Lymfopenie

92,8 %

41,5 %

9,8 %

Trombocytopenie

85,0 %

13,8 %

Jmenovatelem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody. Verze CTCAE: 5

Tabulka 9: Hematologické laboratorní abnormality během období léčby u pacientů užívajících Isa-SC + Kd nebo Isa-IV + Kd Laboratorní Subkutánní nebo intravenózní izatuximab + karfilzomib + parametr dexamethason (n=251) Všechny stupně Stupeň 3 Stupeň 4 Anémie 100 % 23,2 % 0% Lymfopenie

93,6 %

52,8 %

15,2 %

Trombocytopenie

93,2 %

16,4 %

11,2 %

Neutropenie

56,4 %

17,2 %

2,4 %

Jmenovatelem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody. Verze CTCAE: 5

Tabulka 10: Hematologické laboratorní abnormality během období léčby u pacientů užívajících Isa-SC + VRd nebo Isa-IV + VRd Laboratorní Subkutánní nebo intravenózní izatuximab + bortezomib + parametr lenalidomid + dexamethason (n=904) Všechny stupně Stupeň 3 Stupeň 4 Anémie 90,5 % 8,6 % 0% Lymfopenie

77,9 %

30,7 %

11,3 %

Trombocytopenie

58,3 %

9,0 %

7,8 %

Neutropenie

59,2 %

19,7 %

9,5 %

Jmenovatelem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody. Verze CTCAE: 5

Starší pacienti Z celkového počtu pacientů v klinických studiích se subkutánně a intravenózně podávaným izatuximabem (n=2 656) bylo 43,8 % (1 165 pacientů) mladších 65 let, 41,4 % (1 099 pacientů) bylo ve věku 65–74 let a 14,8 % (392 pacientů) bylo ve věku 75 let nebo starších. Mezi staršími a mladšími věkovými skupinami byly pozorovány rozdíly v bezpečnosti. TEAE stupně ≥3 byly hlášeny u 69,0 % pacientů mladších 65 let, u 80,2 % pacientů ve věku 65–74 let a 78,8 % pacientů ve věku 75 let nebo starších. Neutropenie stupně ≥3 se vyskytovala častěji u starších pacientů, s incidencí 19,4 % u pacientů mladších 65 let, 24,8 % u pacientů ve věku 65–74 let a 28,6 % u pacientů ve věku 75 let nebo starších. Infekce stupně ≥3 se také vyskytovaly častěji u starších pacientů, s incidencí 24,2 % u pacientů mladších 65 let, 34,2 % u pacientů ve věku 65–74 let a 34,7 % u pacientů ve věku 75 let nebo starších. TEAE stupně 5 byly hlášeny u 5,2 % pacientů mladších 65 let, u 7,1 % pacientů ve věku 65–74 let a u 10,5 % pacientů ve věku 75 let nebo starších. Závažné TEAE byly hlášeny u 45,5 % pacientů mladších 65 let, u 56,6 % pacientů ve věku 65–74 let a u 59,9 % pacientů ve věku 75 let a starších. TEAE vedoucí k definitivnímu ukončení léčby byly hlášeny u 6 % pacientů mladších 65 let, u 12,3 % pacientů ve věku 65–74 let a u 13,0 % pacientů ve věku 75 let nebo starších. V klinických studiích s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (n=904) byly TEAE stupně 5 hlášeny u 1,8 % pacientů mladších 65 let, u 6,4 % pacientů ve věku 65–74 let a u 11,8 % pacientů ve věku 75 let nebo starších. Imunogenita Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje možnost imunogenity u izatuximabu. Protilátky proti léku (ADA) byly po subkutánním podání izatuximabu hlášeny méně často (4,9 % ve studiích u RRMM a 15,9 % ve studiích u NDMM). V malé podskupině pacientů pozitivních na ADA nebyl pozorován žádný zřejmý účinek ADA na farmakokinetiku, bezpečnost nebo účinnost izatuximabu. Pediatrická populace Bezpečnost izatuximabu u dětí nebyla stanovena. Pro subkutánní podání izatuximabu nejsou k dispozici žádné údaje. V jednoramenné studii fáze 2 provedené s intravenózním izatuximabem u 67 pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukemií nebo akutní myeloidní leukemií, všech hodnocených z hlediska bezpečnosti, byly TEAE stupně ≥3 hlášeny u 79,1 % pacientů. Nejčastější TEAE stupně ≥3 vyskytující se u >10 % pacientů zahrnovaly febrilní neutropenii (41,8 %), septický šok (11,9 %) a stomatitidu (10,4 %). Přidání intravenózního izatuximabu ke standardní chemoterapii nezměnilo očekávaný bezpečnostní profil pozorovaný u standardní chemoterapie u této pediatrické populace a bylo konzistentní s bezpečnostním profilem izatuximabu u dospělých s mnohočetným myelomem ve studiích ICARIA-MM a IKEMA (viz bod 4.2). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Známky a příznaky Z klinických studií nejsou k dispozici žádné zkušenosti s předávkováním izatuximabem. V klinických studiích byly podávány dávky subkutánního izatuximabu až do 1 400 mg.

Léčba Pro případ předávkování izatuximabem není známo žádné specifické antidotum. V případě předávkování sledujte u pacientů známky nebo příznaky nežádoucích účinků a okamžitě přijměte veškerá příslušná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01FC02. Mechanismus účinku Izatuximab je monoklonální protilátka odvozená od IgG1, která se váže na specifický extracelulární epitop receptoru CD38. CD38 je transmembránový glykoprotein, který je vysoce exprimován na buňkách mnohočetného myelomu. In vitro působí izatuximab prostřednictvím IgG Fc-dependentních mechanismů, které zahrnují: na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu (ADCC), na protilátkách závislou buněčnou fagocytózu (ADCP) a cytotoxicitu závislou na komplementu (CDC). Kromě toho může izatuximab také navodit smrt nádorových buněk indukcí apoptózy prostřednictvím mechanismu nezávislého na Fc. In vitro izatuximab blokuje enzymatickou aktivitu CD38, která katalyzuje syntézu a hydrolýzu cyklické ADP-ribózy (cADPR), činidla mobilizujícího vápník. Izatuximab inhibuje tvorbu cADPR z extracelulárního nikotinamidadenindinukleotidu (NAD) v buňkách mnohočetného myelomu. In vitro může izatuximab aktivovat NK buňky v nepřítomnosti CD38 pozitivních cílových nádorových buněk. In vivo byl pozorován pokles absolutního počtu všech CD16+ a CD56+ NK buněk, CD19+ B buněk, CD4+ T buněk a TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) v periferní krvi pacientů léčených intravenózním izatuximabem v monoterapii u pacientů s mnohočetným myelomem. Kromě toho izatuximab indukoval klonální expanzi repertoáru T-buněčného receptoru, což ukazuje na adaptivní imunitní odpověď. Kombinace izatuximabu a pomalidomidu in vitro zvyšuje buněčnou lýzu CD38 exprimujících buněk mnohočetného myelomu efektorovými buňkami (ADCC) a přímým usmrcováním nádorových buněk ve srovnání se samotným izatuximabem. Pokusy na zvířatech in vivo s použitím modelu xenoštěpu lidského mnohočetného myelomu u myší prokázaly, že kombinace izatuximabu a pomalidomidu vede ke zvýšené protinádorové aktivitě ve srovnání s aktivitou samotného izatuximabu nebo samotného pomalidomidu. Klinická účinnost a bezpečnost Klinické zkušenosti se subkutánním izatuximabem Relabující a/nebo refrakterní mnohočetný myelom IRAKLIA (EFC15951, Isa-SC + Pd vs Isa-IV + Pd) IRAKLIA je multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, otevřená, dvouramenná studie noninferiority fáze 3 u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem (RMMM). Tato studie porovnávala účinnost, farmakokinetiku a bezpečnost subkutánně podávaného izatuximabu 1 400 mg oproti izatuximabu podávanému formou intravenózní infuze v dávce 10 mg/kg v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (Isa-SC + Pd versus Isa-IV + Pd).

Pacienti absolvovali alespoň jednu předchozí léčbu zahrnující lenalidomid a inhibitor proteazomu s progresí onemocnění během léčby lenalidomidem nebo do 60 dnů od jejího ukončení. Celkem 531 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 buď k léčbě izatuximabem ve fixní dávce 1 400 mg podávané subkutánně pomocí CirCLIQ OBDS (rameno Isa-SC + Pd, 263 pacientů) nebo izatuximabem podávaným intravenózní infuzí v dávce 10 mg/kg (rameno Isa-IV + Pd, 268 pacientů) v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem. Od 6. cyklu byla pacientům v Isa-SC rameni v den 15 navrženo podání v domácím prostředí zdravotnickým pracovníkem. Rozhodnutí navrhnout domácí aplikace v den 15 bylo založeno na absenci systémové reakce po podání v cyklu 4 a 5, na výsledcích hematologického vyšetření v den 1 každého příslušného cyklu a na úsudku zkoušejícího. Dvanáct (12) pacientů z 202 zařazených v zemích, které to umožňují, dostalo alespoň jedno podání v domácím prostředí zdravotnickým pracovníkem a celkový počet injekcí pomocí CirCLIQ OBDS v domácím prostředí byl 55. Léčba byla podávána v obou skupinách ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. V obou léčebných ramenech byl izatuximab podáván jednou týdně v prvním cyklu a poté každé dva týdny. Pomalidomid v dávce 4 mg byl užíván perorálně jednou denně od 1. do 21. dne každého 28denního cyklu. Dexamethason v dávce 40 mg perorálně (20 mg u pacientů ve věku ≥75 let) byl podáván v den 1, 8, 15 a 22 každého 28denního cyklu. Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na začátku studie v obou léčebných skupinách podobné. Medián věku pacientů byl 66 let (rozmezí 31–86 let), 17,9 % pacientů bylo ve věku ≥75 let; 69,4 % pacientů byli běloši, 20,9 % Asijci a 4,2 % pacientů bylo černoši nebo Afroameričané; podíl pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) byl 32 % v rameni Isa-SC+ Pd a 23 % v rameni Isa-IV+ Pd. Z hlediska stadia ISS (International Staging System) mělo 59,3 % pacientů při vstupu do studie stadium I, 26,6 % stadium II a 12,1 % stadium III. Celkem 20,5 % pacientů mělo při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality; del(17p), t(4;14), t(14;16) a chromozomální 1q21 byly přítomny u 10 %, 9,6 %, 2,1 %, resp. 35,6 % pacientů. Medián tělesné hmotnosti byl 72 kg (rozmezí: 36–161), přičemž 32 % pacientů mělo tělesnou hmotnost ≤65 kg, 44,1 % mělo tělesnou hmotnost >65 kg až ≤85 kg a 23,9 % pacientů mělo tělesnou hmotnost >85 kg. Medián počtu předchozích linií léčby byl 2 (rozmezí 1–8) a 30 % pacientů byla podána 1 předchozí linie léčby. Všichni pacienti s výjimkou 1 byli v minulosti léčeni inhibitorem proteazomu a lenalidomidem a 56 % pacientů podstoupilo v minulosti transplantaci kmenových buněk. 14,1% pacientů v rameni Isa-SC + Pd bylo v minulosti léčeno daratumumabem oproti 10,8 % pacientů v rameni Isa-IV + Pd. Většina pacientů (83,6 %) byla refrakterní na lenalidomid, 50 % na inhibitor proteazomu a 44 % pacientů bylo refrakterních jak na imunomodulační lék, tak na inhibitor proteazomu. Medián doby léčby izatuximabem byl v obou léčebných ramenech 34 týdnů. Plná dávka byla pomocí CirCLIQ OBDS podána u 99,9 % injekcí (5 140 z 5 145 injekcí). Medián doby trvání injekce pomocí CirCLIQ OBDS byl 13 minut a většina aplikací (97,9 %) byla dokončena za ≤ 20 minut. Studie IRAKLIA byla navržena tak, aby prokázala non-inferioritu léčby izatuximabem podávaným subkutánně v dávce 1 400 mg oproti intravenóznímu izatuximabu, a to na základě společných cílových parametrů účinnosti: celkové míry odpovědi (overal response rate, ORR) a farmakokinetického cílového parametru Ctrough v ustáleném stavu (odpovídající hodnotě před podáním dávky v 1. den 6. cyklu) (viz bod 5.2). Výsledky ORR byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG). Při mediánu doby sledování 12 měsíců výsledky ukazují, že izatuximab 1 400 mg podávaný subkutánně v kombinaci s Pd je non-inferiorní oproti izatuximabu 10 mg/kg podávanému intravenózně v kombinaci s Pd z hlediska ORR a Ctrough v ustáleném stavu (viz bod 5.2). Non-inferiorita byla pro ORR splněna, protože spodní hranice 95% CI relativního rizika 1,008 [95% CI: 0,903 až 1,126] byla vyšší než hranice non-inferiority 0,839.

ORR byla 71,1 % v rameni se subkutánním izatuximabem a 70,5 % v rameni s intravenózním izatuximabem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11*: Účinnost subkutánně podávaného izatuximabu versus intravenózně podávaného izatuximabu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem v léčbě mnohočetného myelomu (IRAKLIA) Subkutánní izatuximab + Intravenózní izatuximab + Cílové parametry pomalidomid + pomalidomid + dexamethason dexamethason (Isa SC-Pd) (Isa IV-Pd) (n=263) (n=268) Celková míra odpovědi (sCR, CR, VGPR nebo PR) n (%) a 187 (71,1 %) 189 (70,5 %) b [95% CI] [65,22 % až 76,5 %] [64,6 7% až 75,91 %] Relativní riziko [95% CI]c vs Isa-IV+Pd

1,008 [0,903 až 1,126]

VGPR nebo lepší n (%) [95% CI]

122 (46,4 %) [40,24 % až 52,6 %]

123 (45,9 %) [39,82 % až 52,07 %]

Datum ukončení sběru dat: 6. listopad 2024. Medián doby následného sledování: 12 měsíců. sCR, CR, VGPR a PR byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení (Independent Review Committee, IRC) pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (International Myeloma Working Group, IMWG). b Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody. c Odhad pomocí Farringtonovy-Manningovy metody. Non-inferiorita byla splněna, pokud dolní hranice 95% CI byla vyšší nebo rovna 0,839. a

Spokojenost pacientů byla hodnocena pomocí dotazníku Patient Experience and Satisfaction Questionnaire (PESQ). V populaci ITT byl počet pacientů, kteří uvedli, že jsou se způsobem aplikace izatuximabu spokojeni nebo velmi spokojeni (položka 8 dotazníku PESQ), 70 % v rameni Isa-SC + Pd a 53,4 % v rameni Isa-IV + Pd, s upraveným relativním rizikem 1,304 (95% CI: 1,136 až 1,496). Vzhledem k otevřenému designu studie nelze vyloučit zkreslení. IZALCO (ACT17453, Isa-SC + Kd) Studie IZALCO hodnotila preferenci pacientů (klíčový sekundární cílový parametr) mezi manuální aplikací pomocí injekční stříkačky a aplikací pomocí systému OBDS pro subkutánní podání izatuximabu v dávce 1 400 mg. Celkem 74 účastníků bylo randomizováno v poměru 3:1 k podávání subkutánního izatuximabu v dávce 1 400 mg manuálně nebo pomocí OBDS. Po prvních 3 cyklech byl u každého účastníka změněn způsob podávání (z OBDS na manuální a naopak) po dobu dalších 3 cyklů. V cyklu 7 si každý účastník zvolil preferovaný způsob podání pro zbytek studie. Mezi 47 pacienty, u kterých bylo možné vyhodnotit preferovaný způsob podávání v 6. cyklu, upřednostnilo podání pomocí CirCLIQ OBDS celkem 74,5 % (95% CI: 59,65 % - 86,1 %) (jednostranná p-hodnota: 0,0004, statisticky významné oproti nulové hypotéze ≤50 % preferenční míry). Klinické zkušenosti s intravenózním izatuximabem Relabující a/nebo refrakterní mnohočetný myelom ICARIA-MM (EFC14335, Isa-IV + Pd vs Pd) Účinnost a bezpečnost izatuximabu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii ICARIA-MM (EFC14335), multicentrické, mezinárodní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem. Pacienti podstoupili alespoň dvě předchozí léčby zahrnující lenalidomid a inhibitor 55

proteazomu s progresí onemocnění během předchozí léčby nebo do 60 dnů po jejím ukončení. Pacienti s primárním refrakterním onemocněním byli vyloučeni. Celkem 307 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 buď k léčbě izatuximabem v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (Isa-Pd; 154 pacientů) nebo pomalidomidem a dexamethasonem (Pd; 153 pacientů). Léčba byla v obou skupinách podávána ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Izatuximab v dávce 10 mg/kg byl podáván formou intravenózní infuze jednou týdně v prvním cyklu a poté každé dva týdny. Pomalidomid v dávce 4 mg byl užíván perorálně jednou denně ode dne 1 do dne 21 každého 28denního cyklu. Dexamethason (perorální/intravenózní) v dávce 40 mg (20 mg u pacientů ve věku ≥75 let) byl podáván ve dnech 1, 8, 15 a 22 každého 28denního cyklu. Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na začátku studie v obou léčebných skupinách podobné, s určitými drobnými rozdíly. Medián věku pacientů byl 67 let (rozmezí 36–86 let), 19,9 % pacientů bylo ve věku ≥75 let. Hodnota ECOG PS byla 0 u 35,7 % pacientů v rameni s izatuximabem a 45,1 % ve srovnávacím rameni, 1 u 53,9 % v rameni s izatuximabem a 44,4 % ve srovnávacím rameni a 2 u 10,4 % v rameni s izatuximabem a 10,5 % ve srovnávacím rameni; 10,4 % pacientů v rameni s izatuximabem vs 10,5 % ve srovnávacím rameni vstupovalo do studie s anamnézou CHOPN nebo astmatu a 38,6 % pacientů v rameni s izatuximabem vs 33,3 % pacientů ve srovnávacím rameni vstupovalo do studie s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min/1,73 m2). Z hlediska stadia ISS mělo při vstupu do studie 37,5 % pacientů stadium I (41,6 % v rameni s izatuximabem a 33,3 % ve srovnávacím rameni), 35,5 % stadium II (34,4 % v rameni s izatuximabem a 36,6 % ve srovnávacím rameni) a 25,1 % stadium III (22,1 % v rameni s izatuximabem a 28,1 % ve srovnávacím rameni). Celkem 19,5 % pacientů (15,6 % v rameni s izatuximabem a 23,5 % ve srovnávacím rameni) mělo při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality: del(17p) u 12,1 % pacientů (9,1 % v rameni s izatuximabem a 15,0 % ve srovnávacím rameni), t(4;14) u 8,5 % pacientů (7,8 % v rameni s izatuximabem a 9,2 % ve srovnávacím rameni) a t(14;16) u 1,6 % (0,6 % v rameni s izatuximabem a 2,6 % ve srovnávacím rameni). Medián počtu předchozích linií léčby byl 3 (rozmezí 2–11). Všichni pacienti byli v minulosti léčeni inhibitorem proteazomu, všichni pacienti byli v minulosti léčeni lenalidomidem a 56,4 % pacientů podstoupilo v minulosti transplantaci kmenových buněk. Většina pacientů (92,5 %) byla refrakterní na lenalidomid, 75,9 % na inhibitor proteazomu a 72,6 % byla refrakterní jak na imunomodulační látky, tak i na inhibitor proteazomu; 59 % pacientů bylo refrakterních na lenalidomid v poslední linii léčby. Medián doby léčby byl 41,0 týdnů ve skupině s Isa-Pd ve srovnání s 24,0 týdny ve skupině s Pd. Přežití bez progrese (PFS) bylo primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii ICARIA-MM. Zlepšení PFS představovalo 40,4% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených Isa-Pd. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12 a Kaplanovy-Meierovy křivky PFS a OS jsou znázorněny na obrázcích 1 a 2: Tabulka 12: Účinnost izatuximabu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s pomalidomidem a dexamethasonem v léčbě mnohočetného myelomu [analýza populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat population, ITT)] Cílový parametr Izatuximab + pomalidomid Pomalidomid + + dexamethason dexamethason n=154 n=153 Přežití bez progrese a b Medián (měsíce) 11,53 6,47 [95% CI] [8,936–13,897] [4,468–8,279] Poměr rizik c [95% CI] 0,596 [0,436–0,814]

Cílový parametr Hodnota p (stratifikovaný logrank test) c Celková míra odpovědi d Respondéři (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) [95% CI] e

Izatuximab + pomalidomid + dexamethason n=154 0,0010

93 (60,4) [0,5220–0,6817]

Poměr šancí oproti srovnávacímu přípravku [95% CI] Hodnota p (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test) c

Pomalidomid + dexamethason n=153

54 (35,3) [0,2775–0,4342]

2,795 [1,715–4,562] <0,0001

Stringentní úplná odpověď (sCR) + úplná odpověď (CR) n (%)

7 (4,5)

3 (2,0)

Velmi dobrá parciální odpověď (VGPR) n (%) Parciální odpověď (PR) n (%) VGPR nebo lepší n (%) [95% CI] e Poměr šancí oproti srovnávacímu přípravku [95% exaktní CI] Hodnota p (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test) c

42 (27,3)

10 (6,5)

Doba trvání odpovědi f * Medián v měsících [95% CI] g

44 (28,6) 41 (26,8) 49 (31,8) 13 (8,5) [0,2455–0,3980] [0,0460–0,1409] 5,026 [2,514–10,586] <0,0001

13,27 [10,612–NR]

11,07 [8,542–NR]

Výsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG). b Pacienti bez progresivního onemocnění nebo úmrtí před ukončením sběru dat pro analýzu nebo před datem zahájení další protimyelomové léčby byli cenzorováni k datu posledního platného hodnocení onemocnění, které nevykazovalo progresi onemocnění, provedeného před zahájením případné další protimyelomové léčby nebo datem ukončení sběru dat pro analýzu, podle toho, co nastalo dříve. c Stratifikováno podle věku (<75 let vs >75 let) a počtu předchozích linií léčby (2 nebo 3 vs >3) podle IRT. d Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly hodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG. e Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody. f Doba trvání odpovědi byla stanovena u pacientů, kteří dosáhli odpovědi ≥PR (93 pacientů v rameni s izatuximabem a 54 pacientů ve srovnávacím rameni). Kaplanovy-Meierovy odhady doby trvání odpovědi. g CI pro Kaplanovy-Meierovy odhady jsou vypočteny s použitím log-log transformace funkce přežití a Brookmeyerových a Crowleyho metod. * Datum ukončení sběru dat: 11. říjen 2018. Medián doby následného sledování = 11,60 měsíce. HR <1 favorizuje rameno s Isa-Pd. NR: nebylo dosaženo

U pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou (hodnocení centrální laboratoře) byl medián PFS 7,49 (95% CI: 2,628 až NC) ve skupině s Isa-Pd a 3,745 (95% CI: 2,793 až 7,885) ve skupině s Pd (HR=0,655; 95% CI: 0,334 až 1,283). Zlepšení hodnot PFS ve skupině s Isa-Pd bylo pozorováno i u pacientů ve věku ≥75 let (HR=0,479; 95% CI: 0,242 až 0,946), u pacientů, kteří měli při vstupu do studie stadium ISS III (HR=0,635; 95% CI: 0,363 až 1,110), u pacientů se vstupní hodnotou clearance kreatininu <60 ml/min/1,73 m2 (HR = 0,502; 95% CI: 0,297 až 0,847), s >3 předchozími liniemi léčby (HR=0,590; 95% CI: 0,356 až 0,977), u pacientů refrakterních na předchozí léčbu lenalidomidem (HR = 0,593; 95% CI: 0,431 až 0,816) nebo inhibitorem proteazomu (HR=0,578; 95% CI: 0,405 až 0,824) 57

a u pacientů refrakterních na lenalidomid v poslední linii před vstupem do studie (HR=0,601; 95% CI: 0,436 až 0,828). Pro posouzení účinnosti Isa-Pd u pacientů, kteří byli v minulosti léčeni daratumumabem, není k dispozici dostatek údajů (1 pacient v rameni s izatuximabem a žádný pacient ve srovnávacím rameni). Medián doby do první odpovědi u respondérů byl 35 dnů ve skupině s Isa-Pd oproti 58 dnům ve skupině s Pd. Při mediánu doby následného sledování 52,44 měsíce byl konečný medián celkového přežití 24,57 měsíce ve skupině s Isa-Pd a 17,71 měsíce ve skupině s Pd (HR=0,776; 95% CI: 0,594 až 1,015). Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – populace ITT – ICARIA-MM (hodnocení výborem IRC)

Obrázek 2: Kaplanovy-Meierovy křivky OS – populace ITT – ICARIA-MM

Datum ukončení sběru dat = 7. únor 2023

Ve studii ICARIA-MM (EFC14335) byl pro infuzi izatuximabu použit objem založený na tělesné hmotnosti. Infuzní metoda s fixním objemem, jak je popsána v bodě 4.2, byla hodnocena ve studii TCD14079 část B a farmakokinetické simulace potvrdily minimální rozdíly mezi farmakokinetickými parametry po injekční aplikaci objemu dle tělesné hmotnosti pacienta a fixního objemu 250 ml (viz bod 5.2). Ve studii TCD14079 část B nebyly ve srovnání se studií ICARIA-MM zjištěny žádné nové bezpečnostní signály nebo rozdíly v účinnosti a bezpečnosti. IKEMA (EFC15246, Isa-IV + Kd vs Kd) Účinnost a bezpečnost izatuximabu v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii IKEMA (EFC15246), multicentrické, mezinárodní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem. Pacienti podstoupili jednu až tři předchozí terapie. Pacienti s primárním refrakterním onemocněním, kteří již byli v minulosti léčeni karfilzomibem nebo ti, kteří byli refrakterní na předchozí léčbu monoklonální protilátkou anti-CD38, byli vyloučeni. Celkem 302 pacientů bylo randomizováno v poměru 3:2 k podávání izatuximabu v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem (Isa-Kd, 179 pacientů) nebo karfilzomibu a dexamethasonu (Kd, 123 pacientů). Léčba byla podávána v obou skupinách ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Izatuximab v dávce 10 mg/kg byl podáván formou intravenózní infuze jednou týdně v prvním cyklu a poté každé dva týdny. Karfilzomib byl podáván formou intravenózní infuze v dávce 20 mg/m2 v den 1 a 2; 56 mg/m2 ve dnech 8, 9, 15 a 16 v cyklu 1; a v dávce 56 mg/m2 ve dnech 1, 2, 8, 9, 15 a 16 v následujících 28denních cyklech. Dexamethason (i.v. ve dnech podávání infuzí izatuximabu a/nebo karfilzomibu a perorálně v ostatních dnech) v dávce 20 mg byl podáván ve dnech 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 a 23 v každém 28denním cyklu. Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na začátku studie v obou léčebných skupinách podobné. Medián věku pacientů byl 64 let (rozmezí 33–90 let), 8,9 % pacientů bylo ve věku ≥75 let. Hodnota ECOG PS byla 0 u 53,1 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a 59,3 % ve skupině s Kd; 1 u 40,8 % ve skupině s Isa-Kd a 36,6 % ve skupině s Kd; 2 u 5,6 % ve skupině s Isa-Kd a 4,1 % ve skupině s Kd a 3 u 0,6 % ve skupině s Isa-Kd a 0 % ve skupině s Kd. Podíl pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR 60 ml/min/1,73 m2) byl 24,0 % ve skupině s Isa-Kd oproti 14,6 % ve skupině s Kd. Z hlediska stadia ISS (International Staging System) mělo při vstupu do studie 53,0 % pacientů stadium I, 31,1 % pacientů stadium II a 15,2 % pacientů stadium III. Z hlediska stadia revidovaného mezinárodního klasifikačního systému (Revised International Staging System, R-ISS) mělo při vstupu do studie 25,8 % pacientů stadium I, 59,6 % pacientů stadium II a 7,9 % pacientů stadium III. Celkem 24,2 % pacientů mělo při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality; del(17p), t(4;14), t(14;16) vyskytující se u 11,3 %, 13,9 %, resp. 2,0 % pacientů. Kromě toho získaný (1q21) byl přítomen u 42,1 % pacientů. Medián počtu předchozích linií léčby byl 2 (rozmezí 1–4), přičemž 44,4 % pacientů obdrželo 1 předchozí linii léčby. Celkem 89,7 % pacientů bylo v minulosti léčeno inhibitory proteazomu, 78,1 % bylo v minulosti léčeno imunomodulačními léky (včetně 43,4 % pacientů, kteří byli v minulosti léčeni lenalidomidem) a 61,3 % podstoupilo v minulosti transplantaci kmenových buněk. Celkově bylo 33,1 % pacientů refrakterních na předchozí léčbu inhibitory proteazomu, 45,0 % pacientů bylo refrakterních na předchozí léčbu imunomodulačními léky (včetně 32,8 % refrakterních na lenalidomid) a 20,5 % pacientů bylo refrakterních jak na inhibitor proteazomu, tak i na imunomodulační lék. Medián doby léčby byl 80,0 týdnů ve skupině s Isa-Kd ve srovnání s 61,4 týdny ve skupině s Kd. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii IKEMA bylo přežití bez progrese (PFS). Při mediánu doby sledování 20,73 měsíce ukázala primární analýza PFS statisticky významné zlepšení PFS reprezentované 46,9% snížením rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených IsaKd ve srovnání s pacienty léčenými Kd.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13 a Kaplanovy-Meierovy křivky PFS a OS jsou znázorněny na obrázku 3 a 4: Tabulka 13: Účinnost izatuximabu v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem ve srovnání s karfilzomibem a dexamethasonem v léčbě mnohočetného myelomu (analýza ITT) Cílový parametr Izatuximab + karfilzomib Karfilzomib + + dexamethason dexamethason n=179 n=123 Přežití bez progrese a NR 19,15 Medián (měsíce) [NR–NR] [15,77–NR] [95% CI] Poměr rizik b [99% CI] 0,531 [0,318–0,889] Hodnota p (stratifikovaný log-rank 0,0013 test) b Celková míra odpovědi c Respondéři (sCR+CR+VGPR+PR) 86,6 % 82,9 % [95% CI] d [0,8071–0,9122] [0,7509–0,8911] Hodnota p (stratifikovaný Cochranův0,3859 Mantelův-Haenszelův test) b Úplná odpověď (CR) 39,7 % 27,6 % Velmi dobrá parciální odpověď (VGPR) Parciální odpověď (PR) VGPR nebo lepší (sCR+CR+VGPR) [95% CI] d Hodnota p (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test) b e f CR [95% CI] d Míra negativity minimální reziduální nemoci g [95% CI] d Hodnota p (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test) b e Doba trvání odpovědi h *(PR nebo lepší) Medián v měsících [95% CI] i Poměr rizik b [95% CI]

33,0 %

28,5 %

14,0 % 72,6 % [0,6547–0,7901]

26,8 % 56,1 % [0,4687–0,6503] 0,0021

39,7 % [0,3244–0,4723]

27,6 % [0,1996–0,3643]

29,6 % [0,2303–0,3688]

13,0 % [0,0762–0,2026] 0,0008

NR [NR–NR] NR [14,752–NR] 0,425 [0,269–0,672]

a Výsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG). b Stratifikováno podle počtu předchozích linií léčby (1 vs >1) a R-ISS (I nebo II vs III vs neklasifikovaným) podle IRT. c Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly hodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG. d Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody. e Nominální p-hodnota. f Úplná odpověď, která má být testována s konečnou analýzou. g Na základě hladiny citlivosti 10-5 pomocí NGS v ITT populaci. h Na základě respondérů v ITT populaci. Kaplanovy-Meierovy odhady doby trvání odpovědi. i CI pro Kaplanovy-Meierovy odhady jsou vypočteny s použitím log-log transformace funkce přežití a Brookmeyerových a Crowleyho metod. * Datum ukončení sběru dat: 7. únor 2020. Medián doby následného sledování = 20,73 měsíce. HR <1 favorizuje rameno s Isa-Kd. NR: nebylo dosaženo.

Zlepšení PFS ve skupině s Isa-Kd bylo pozorováno u pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou (hodnocení v centrální laboratoři, HR=0,724; 95% CI: 0,361 až 1,451), u pacientů se získanou (1q21) chromozomální abnormalitou (HR=0,569; 95% CI: 0,330 až 0,981), u pacientů ve věku ≥65 let (HR=0,429; 95% CI: 0,248 až 0,742), u pacientů s výchozí hodnotou eGFR (MDRD) <60 ml/min/1,73 m2 (HR=0,273; 95% CI: 0,113 až 0,660), u pacientů s >1 předchozí linií léčby (HR=0,479; 95% CI: 0,294 až 0,778), u pacientů s ISS stadia III při vstupu do studie (HR=0,650; 95% CI: 0,295 až 1,434), a u pacientů refrakterních na předchozí léčbu lenalidomidem (HR=0,598; 95% CI: 0,339 až 1,055). V analýze citlivosti bez cenzorování kvůli další antimyelomové léčbě nebyl medián PFS dosažen (NR) ve skupině s Isa-Kd oproti 19,0 měsícům (95% CI: 15,38 až NR) ve skupině s Kd (HR=0,572; 99% CI: 0,354 až 0,925, p=0,0025). K dispozici nejsou dostatečné údaje, aby bylo možné vyvodit závěry o účinnosti Isa-Kd u pacientů dříve léčených daratumumabem (1 pacient v rameni s izatuximabem a žádný pacient ve srovnávacím rameni). Medián doby do první odpovědi byl 1,08 měsíce ve skupině s Isa-Kd a 1,12 měsíce ve skupině s Kd. Medián doby do další antimyelomové léčby byl 43,99 měsíce ve skupině s Isa-Kd a 25,00 měsíců ve skupině s Kd (HR=0,583; 95% CI: 0,429 až 0,792). Obrázek 3 – Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – populace ITT – IKEMA (hodnocení výborem IRC)

Datum ukončení sběru dat = 7. únor 2020

Obrázek 4: Kaplanovy-Meierovy křivky OS – populace ITT – IKEMA

Datum ukončení sběru dat = 7. únor 2023

Mezi pacienty s hodnotou eGFR (MDRD) <50 ml/min/1,73 m2 ve výchozím stavu byla úplná renální odpověď (≥60 ml/min/1,73 m2 při ≥1 následném (postbaseline) hodnocení pozorována u 52,0 % (13/25) pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 30,8 % (4/13) pacientů ve skupině s Kd. Trvalá úplná renální odpověď (≥60 dnů) se vyskytla u 32,0 % (8/25) pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 7,7 % (1/13) pacientů ve skupině s Kd. U 4 pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 3 pacientů ve skupině s Kd s těžkou poruchou funkce ledvin ve výchozím stavu [eGFR (MDRD) >15 až <30 ml/min/1,73 m2] byla pozorována minimální renální odpověď (≥30 až <60 ml/min/1,73 m2 při ≥1 následném (postbaseline) hodnocení) u 100 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a 33,3 % pacientů ve skupině s Kd. Při mediánu doby sledování 43,96 měsíce ukázala finální analýza PFS medián PFS 35,65 měsíce ve skupině s Isa-Kd ve srovnání s 19,15 měsíci ve skupině s Kd, s poměrem rizik 0,576 (95,4% CI: 0,418 až 0,792). Konečná úplná odpověď stanovená validovaným izatuximab-specifickým IFE testem (Sebia Hydrashift) (viz bod 4.5) byla 44,1 % ve skupině s Isa-Kd ve srovnání s 28,5 % ve skupině s Kd, s poměrem šancí 2,094 (95% CI: 1,259 až 3,482, deskriptivní p=0,0021). U 26,3 % pacientů ve skupině Isa-Kd byla dosažena negativita MRD i CR ve srovnání s 12,2 % ve skupině Kd s poměrem šancí 2,571 (95% CI: 1,354 až 4,882, deskriptivní p=0,0015). Při mediánu doby sledování 56,61 měsíce nebyl medián celkového přežití ve skupině s Isa-Kd dosažen (95% CI: 52,172 až NR) a ve skupině s Kd byl 50,60 měsíce (95% CI: 38,932 až NR) (HR=0,855; 95% CI: 0,608 až 1,202). Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom IMROZ (EFC12522, Isa-IV + VRd vs VRd) Účinnost a bezpečnost izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii IMROZ (EFC12522), multicentrické, mezinárodní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM), kteří nejsou vhodní k transplantaci kmenových buněk. Pacienti starší 80 let byli vyloučeni, stejně jako pacienti s komorbiditami, které na základě lékařského posouzení zkoušejícím neumožňují transplantaci u pacientů s NDMM (např. onemocnění plic nebo ischemická choroba srdeční). Celkem 446 pacientů bylo randomizováno v poměru 3:2 k podávání buď izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-VRd, 265 pacientů) nebo bortezomibu, lenalidomidu a dexamethasonu (VRd, 181 pacientů), podávaných v obou skupinách během 4 cyklů po dobu 42 dní během indukčního období. Po dokončení 4. cyklu a počínaje 5. cyklem vstoupili pacienti do období kontinuální léčby ve 28denních cyklech, které byly podávány až do progrese onemocnění 62

nebo nepřijatelné toxicity. Během období kontinuální léčby dostávali pacienti ze skupiny s Isa-VRd izatuximab v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-Rd) a pacienti ve skupině s VRd dostávali lenalidomid a dexamethason (Rd). Během indukčního období (cyklus 1 až 4, 42denní cykly) byl izatuximab v dávce 10 mg/kg podáván jako intravenózní infuze v den 1, 8, 15, 22 a 29 v prvním cyklu a v den 1, 15 a 29 od cyklu 2 do cyklu 4. Bortezomib byl podáván subkutánně v dávce 1,3 mg/m2 ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32 každého cyklu. Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg/den od 1. do 14. dne a od 22. do 35. dne každého cyklu. Dexamethason (i.v. ve dnech infuzí izatuximabu a p.o. v ostatních dnech) v dávce 20 mg/den byl podáván ve dnech 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 a 33 každého cyklu; u pacientů ve věku ≥75 let byl dexamethason podáván ve dnech 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 a 32 každého cyklu. Během období kontinuální léčby (od 5. cyklu, 28denní cykly) byl izatuximab v dávce 10 mg/kg podáván jako i.v. infuze 1. a 15. den od 5. do 17. cyklu a 1. den od 18. cyklu. Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg/den od 1. do 21. dne každého cyklu. Dexamethason (i.v. ve dnech infuzí izatuximabu a p.o. v ostatních dnech) byl podáván v dávce 20 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každého cyklu. Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na začátku studie v obou léčebných skupinách podobné. Medián věku pacientů byl 72 let (rozmezí 60–80 let), 26 % pacientů bylo ve věku ≥75 let. Hodnota ECOG PS byla 0 u 46,4 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a 43,6 % ve skupině s VRd, 1 u 42,3 % ve skupině s Isa-VRd a 45,9 % ve skupině s VRd a 2 u 10,9 % ve skupině s Isa-VRd a 10,5 % ve skupině s VRd a 3 u 0,4 % ve skupině s Isa-VRd a 0 % ve skupině s VRd. Podíl pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) byl 24,9 % ve skupině s Isa-VRd oproti 34,3 % ve skupině s VRd. Dle R-ISS bylo při vstupu do studie stadium I u 24,9 %, stadium II u 61,5 % a stadium III u 10,2 % pacientů. Celkově mělo 15,1 % pacientů při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality; del(17p), t(4;14) a t(14;16) byly přítomny u 5,7 %, 7,9 % resp. 1,9 % pacientů. Kromě toho byl 1q21+ přítomen u 35,8 % pacientů. Medián doby léčby byl 53,2 měsíce ve skupině s Isa-VRd ve srovnání s 31,3 měsíce ve skupině s VRd. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii IMROZ bylo přežití bez progrese (PFS). Při mediánu doby sledování 59,73 měsíce prokázala předem plánovaná druhá průběžná analýza PFS statisticky významné zlepšení PFS, což představuje 40,4% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených Isa-VRd ve srovnání s pacienty léčenými VRd. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 14 a Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS jsou zobrazeny na obrázku 5: Tabulka 14*: Účinnost izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem v léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kteří nejsou vhodní k transplantaci (analýza ITT) Bortezomib + Cílový parametr Izatuximab + bortezomib + lenalidomid + lenalidomid + dexamethason dexamethason n=181 n=265 Přežití bez progrese a Medián (měsíce) NR 54,34 [95 % CI] [NR–NR] [45,21–NR] Poměr rizik b [98,5% CI] 0,596 [0,406–0,876] p-hodnota (stratifikovaný log-rank 0,0009 test) b CR nebo lepší (sCR a CR) 74,7 % 64,1 % [95% CI] c [0,6904–0,7984] [0,5664–0,7107] p-hodnota (stratifikovaný log-rank 0,0160 test) b 63

Cílový parametr

Negativita minimální reziduální nemoci d a CR [95% CI] c p-hodnota (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test) b Celková míra odpovědi e Respondéři (sCR+CR+VGPR+PR) [95% CI] c Stringentní úplná odpověď (sCR) Úplná odpověď (CR) Velmi dobrá parciální odpověď (VGPR) Parciální odpověď (PR)

Izatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexamethason n=265

Bortezomib + lenalidomid + dexamethason n=181

55,5 % [0,4927–0,6155]

40,9 % [0,3365–0,4842] 0,0026

91,3 % [0,8726–0,9442]

92,3 % [0,8736–0,9571]

10,9 %

5,5 %

63,8 % 14,3 %

58,6 % 18,8 %

2,3 %

9,4 %

Výsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG). b Stratifikováno podle věku (<70 let vs >70 let) a stadia (I nebo II vs III nebo není klasifikováno) podle Revidovaného mezinárodního klasifikačního systému (R-ISS) podle IRT. c Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody. d Na základě hladiny citlivosti 10-5 pomocí NGS v ITT populaci. e Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly vyhodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG. Výsledky je třeba interpretovat popisně. * Datum ukončení sběru dat: 26. září 2023. Medián doby následného sledování = 59,73 měsíce. NR: nebylo dosaženo.

Zlepšení PFS ve skupině s Isa-VRd bylo potvrzeno analýzami citlivosti, a bylo pozorováno ve většině podskupin pacientů, včetně pacientů s chromozomální abnormalitou 1q21+ (HR=0,407; 95% CI: 0,253 až 0,653), ve věku ≥70 let (HR=0,671; 95% CI: 0,463 až 0,972), s výchozí hodnotou eGFR (MDRD) <60 ml/min/1,73 m2 (HR=0,63; 95% CI: 0,371 až 1,068) a s hodnotou ECOG PS>1 (HR=0,606; 95% CI: 0,246 až 1,493). Negativita NGS MRD (práh citlivosti 10-5) byla dosažena u 58,1 % pacientů ve skupině s Isa-VRd s mediánem doby do první negativity NGS MRD 196,5 dne (rozmezí: 87–1 834 dnů). Ve skupině s VRd bylo dosaženo negativity NGS MRD (práh citlivosti 10-5) u 43,6 % pacientů s mediánem doby do první negativity NGS MRD 197,0 dnů (rozmezí: 107–1 512 dnů). Setrvalá míra negativity NGS MRD po dobu nejméně 12 měsíců se vyskytla u 46,8 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a u 24,3 % ve skupině s VRd. Mediánu doby do progrese nebylo ve skupině s Isa-VRd dosaženo a byl 59,70 měsíce (95% CI: 48,164 až NR) ve skupině s VRd (HR=0,414; 95% CI: 0,286 až 0,598). Mediánu trvání odpovědi nebylo ve skupině s Isa-VRd dosaženo a ve skupině s VRd byl 58,25 měsíce (95% CI: 44,583 až NR). Medián doby do první odpovědi byl 1,51 měsíce ve skupině s Isa-VRd a 1,48 měsíce ve skupině s VRd. Ve skupině s Isa-VRd ukončilo hodnocenou léčbu 52,1 % pacientů, 14,3 % kvůli progresi onemocnění. Ve skupině s VRd ukončilo hodnocenou léčbu 75,7 % pacientů, z toho 37 % kvůli progresi onemocnění. Medián doby do další protimyelomové léčby nebyl dosažen ve skupině s Isa-VRd a byl 63,57 měsíce ve skupině s VRd (HR=0,376; 95% CI: 0,265 až 0,534). Mediánu celkového přežití nebylo dosaženo v žádné z léčebných skupin. Na základě deskriptivní analýzy údajů o celkovém přežití zemřelo 26 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a 32,6 % pacientů ve skupině s VRd (HR=0,776; 99,97% CI: 0,407 až 1,48).

Obrázek 5 – Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – ITT populace – IMROZ (hodnocení IRC)

Datum ukončení sběru dat: 26. září 2023

GMMG-HD7 (IIT 15403, Isa-IV +VRd vs VRd) Účinnost a bezpečnost izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii GMMG-HD7 – prospektivní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III, provedené German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG), u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k transplantaci kmenových buněk. Způsobilost pacientů k ASCT se posuzovala především dle věku pacienta (≤70 let) nebo komorbidit, které by mohly bránit léčbě vysokými dávkami s následnou autologní transplantací. Studie byla provedena ve 2 částech; 1. část zahrnuje indukční a intenzifikovanou léčbu a 2. část udržovací léčbu (probíhající fáze). Jsou popsány výsledky z části 1. Celkem 662 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď izatuximabem v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-VRd, 331 pacientů) nebo s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (VRd, 331 pacientů); v obou skupinách byla léčba podávána během 3 cyklů indukční léčby (cykly 1 až 3), z nichž každý trval 42 dní. Po dokončení cyklu 3 podstoupili pacienti standardní intenzifikační léčbu včetně ASCT. ASCT byla zopakována 2–3 měsíce od první ASCT u pacientů bez CR nebo u vysoce rizikových pacientů. Ve 2. části byli pacienti před zahájením udržovací léčby znovu randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď izatuximabem v kombinaci s lenalidomidem, nebo samotným lenalidomidem. Udržovací léčba byla podávána ve 28denních cyklech po dobu maximálně 3 let až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastalo dříve. V obou léčebných ramenech dostávali pacienti dexamethason pouze v prvním cyklu udržovací léčby. Během indukčního období byl izatuximab v dávce 10 mg/kg podáván ve formě i.v. infuze ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29 v cyklu 1 a ve dnech 1, 15 a 29 od cyklu 2 do cyklu 3. Bortezomib byl podáván subkutánně v dávce 1,3 mg/m2 ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32 každého cyklu. Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg/den od dne 1 do dne 14 a ve dnech 22 až 35 každého cyklu. Dexamethason (i.v. ve dnech podávání infuze izatuximabu a perorálně v ostatních dnech) v dávce 20 mg/den byl podáván ve dnech 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 a 33 každého cyklu. Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na začátku studie v obou léčebných skupinách (Isa-VRd versus VRd) podobné. Medián věku pacientů byl 59,5 let (rozmezí 26– 70 let); 23,9 % pacientů bylo ve věku ≥65 let. Podíl pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73m2) byl 19,7 % ve skupině s Isa-VRd vs 17,7 % ve skupině s VRd. Stadium podle International Staging System (ISS) při vstupu do studie bylo I u 41,4 % pacientů, II u 36,9 % pacientů 65

a III u 21,8 % pacientů. Podle Revised International Staging System (R-ISS) mělo při vstupu do studie 26,6 % pacientů stadium I, 61 % pacientů stadium II a 8 % pacientů stadium III. Celkem 18,7 % pacientů mělo při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality; del(17p), t(4;14) a t(14;16) vyskytující se u 8,9 %, 10,1 %, resp. 2,6 % pacientů. Kromě toho 1q21 byl přítomen u 32,9 % pacientů. Medián doby indukční léčby byl 18 týdnů ve skupinách s Isa-VRd a VRd. Medián délky části 1 (indukční a intenzifikovaná léčba) byl 45,4 týdne ve skupině s Isa-VRd a 45,1 týdne ve skupině s VRd. Míra negativity minimálního reziduálního onemocnění (MRD) po indukční léčbě, primární cílový parametr účinnosti GMMG-HD7, byla 50,5 % (95% CI: 44,9 % až 56 %) v rameni s Isa-VRd versus 35,6 % (95% CI: 30,5 % až 41,1 %) v rameni s VRd (poměr šancí: 1,838, 95% CI: 1,346 až 2,511, p-hodnota: 0,0001). Výsledky prokázaly zlepšení míry MRD negativity (NGF na úrovni citlivosti 105 ), což představuje 14,8% zvýšení v rameni s Isa-VRd ve srovnání s ramenem s VRd po indukční léčbě. Při mediánu doby sledování 49,31 měsíce od 1. randomizace prokázala analýza PFS statisticky významné zlepšení s 35,7% snížením rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených IsaVRd ve srovnání s pacienty léčenými VRd během indukční léčby, následované ASCT a udržovací léčbou lenalidomidem (HR=0,643; 95% CI: 0,456 až 0,907). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15 a Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS jsou znázorněny na obrázku 6: Tabulka 15: Účinnost izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem v léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů vhodných k transplantaci (analýza ITT) Bortezomib + Cílový parametr Izatuximab + lenalidomid + bortezomib + dexamethason lenalidomid + (n=331) dexamethason (n=331) PFS od 1. randomizace, následované udržovací léčbou lenalidomidem NR NR Medián (měsíce) [95% CI] [NR–NR] [51,351 až NR] Poměr rizik [95% CI] 0,643 [0,456–0,907] p-hodnota a (stratifikovaný log-rank test) b 0,0111 a b

Oboustranná hladina významnosti je 0,028 Stratifikováno podle R-ISS (I nebo II vs III vs není klasifikováno) podle IRT.

CR na konci indukčního období byla 24,8 % (95% CI: 20,2 % až 29,8 %) ve skupině s Isa-VRd versus 22,1 % (95% CI: 17,7 % až 26,9 %) ve skupině s VRd. CR na konci intenzifikace byla 46,5 % (95% CI: 41,1 % až 52,1 %) ve skupině s Isa-VRd versus 37,2 % (95% CI: 31,9 % až 42,6 %) ve skupině s VRd. U 18,7 % pacientů ve skupině s Isa-VRd byla na konci indukčního období dosažena jak negativita NGF MRD (práh citlivosti 10-5) tak CR ve srovnání se 14,5 % pacientů ve skupině s VRd. U 40,5 % pacientů ve skupině s Isa-VRd byla na konci intenzifikačního období dosažena jak negativita NGF MRD (práh citlivosti 10-5) tak CR ve srovnání s 26,6 % ve skupině s VRd. Během indukčního období ukončilo hodnocenou léčbu 5,4 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a 10,6 % pacientů ve skupině s VRd. Při mediánu doby sledování 49,31 měsíce zemřelo 14,8 % pacientů v rameni s Isa-VRd a 12,7 % pacientů v rameni s VRd. 66

Obrázek 6 – Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – ITT populace – GMMG-HD7

Datum ukončení sběru dat: 31. leden 2024

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Sarclisa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě maligních nádorů hematopoetické a lymfoidní tkáně (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Subkutánní léková forma U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie se subkutánním izatuximabem. Intravenózní léková forma Jednoramenná studie fáze 2 u 67 pediatrických pacientů byla provedena ve 3 samostatných kohortách podle onemocnění. Účinnost byla hodnocena u 59 pacientů s relabující nebo refrakterní akutní T-lymfoblastickou leukemií (T-ALL, 11 pacientů), akutní B-lymfoblastickou leukemií (B-ALL, 25 pacientů) a akutní myeloidní leukemií (AML, 23 pacientů). U pacientů s T-ALL a B-ALL se léčba skládala z jednoho indukčního cyklu a jednoho konsolidačního cyklu. U pacientů s AML zahrnovala léčba až dva indukční cykly. Medián věku byl 8 let (rozmezí 17 měsíců až 17 let). Pacienti byli léčeni intravenózním izatuximabem v kombinaci se standardními chemoterapiemi (např. antimetabolity, antracykliny a alkylačními látkami). Při průběžné analýze nesplňovala míra úplné odpovědi (primární cílový parametr účinnosti, definovaný jako úplná odpověď, CR nebo úplná odpověď s neúplnou periferní obnovou, CRi) předem specifikovaný statistický práh ve 3 kohortách s 52,0 % pacientů s BALL, 45,5 % pacientů s T-ALL a 60,9 % pacientů s AML, kteří dosáhli úplné odpovědi (CR+CRi). Studie byla ukončena po předem specifikované průběžné analýze. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

V pivotní studii IRAKLIA byl izatuximab podáván subkutánně jako fixní dávka 1 400 mg se stejným dávkovacím schématem jako izatuximab 10 mg/kg podávaný intravenózně – jednou týdně po dobu 4 týdnů, následně každé 2 týdny. Medián doby do dosažení ustáleného stavu byl 22 týdnů (cyklus 6) s 4,87násobnou kumulací Ctrough. Průměrné predikované hodnoty Cmax (CV %) a AUC2 týdny v ustáleném stavu (cyklus 6) byly 594 μg/ml (45,7 %), resp. 188 000 μg.h/ml. U 121 pacientů hodnotitelných z hlediska farmakokinetiky v rameni se subkutánním izatuximabem prokázaly výsledky farmakokinetického společného primárního cílového parametru Ctrough v ustáleném stavu (před dávkou v den 1 cyklu 6) non-inferioritu subkutánního izatuximabu 1 400 mg ve srovnání s intravenózním izatuximabem 10 mg/kg s poměrem geometrických průměrů (GMR) 67

Ctrough 1,53 (90% CI: 1,32–1,78). Rovněž Ctrough po 4 týdnech (před dávkou den 1 cyklu 2) prokázala non-inferioritu subkutánního izatuximabu ve srovnání s intravenózním izatuximabem s GMR 1,30 (90% CI: 1,16-1,47). Interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky Neočekává se, že by farmakokinetika subkutánně podávaného izatuximabu a souběžně podávaného pomalidomidu, karfilzomibu, bortezomibu a lenalidomidu byla ovlivněna jejich současným podáváním, jak bylo prokázáno u intravenózního izatuximabu. Absorpce Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost izatuximabu 75,9 % s mediánem doby do dosažení maximální koncentrace (Tmax) přibližně 4 dny. Distribuce Na základě populační farmakokinetické analýzy je celkový distribuční objem 5,68 l. Metabolismus Předpokládá se, že izatuximab jako velký protein bude metabolizován prostřednictvím nesaturabilních katabolických proteolytických procesů. Eliminace Izatuximab je eliminován dvěma paralelními cestami, nelineární cestou, která je ovlivněna cílovou strukturou a převládá při nízkých koncentracích, a nespecifickou lineární cestou, která převládá při vyšších koncentracích. V rozmezí terapeutických plazmatických koncentrací převládá lineární cesta. Clearance izatuximabu v průběhu času klesá o 60 % na hodnotu v ustáleném stavu 4,45 ml/h (0,107 l/den). To je spojeno s terminálním poločasem 40 dnů. Zvláštní skupiny pacientů Věk Na základě populační farmakokinetické analýzy u 769 pacientů ve věku od 31 do 86 let (17,8 % pacientů ve věku ≥ 75 let) neměl věk žádný vliv na farmakokinetiku subkutánně podávaného izatuximabu. Pohlaví Populační farmakokinetická (FK) analýza u 345 žen (44,0 %) a 424 mužů (55,1 %) neprokázala žádný klinicky významný vliv pohlaví na farmakokinetiku izatuximabu. Rasa Rasa (běloši 66,4 %, Asijci 15,2 %, černoši 2,6 %, ostatní rasy 1,7 %) neměla žádný vliv na farmakokinetiku izatuximabu. Tělesná hmotnost Podávání izatuximabu ve fixní dávce 1 400 mg subkutánně vedlo k dosažení adekvátní expozice ve všech podskupinách dle tělesné hmotností (18 pacientů méně než 50 kg, 91 pacientů méně než 65 kg, 68 pacientů více než 85 kg a 23 pacientů více než 100 kg). Do studií byl zařazen omezený počet pacientů s tělesnou hmotností >120 kg.

V ustáleném stavu byly průměrné predikované hodnoty Ctrough a AUC o 44 %, resp. 41 % nižší ve skupině s tělesnou hmotností >100 kg (přičemž expozice se stále překrývaly s expozicemi po intravenózním podání izatuximabu 10 mg/kg u pacientů ≤50 kg), zatímco průměrné hodnoty Ctrough a AUC byly o 24 %, resp. 26 % vyšší ve skupině s tělesnou hmotností ≤50 kg ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností 51–100 kg po subkutánním podání. Farmakokinetické rozdíly nebyly klinicky významné napříč kategoriemi tělesné hmotnosti. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální studie izatuximabu. Z celkového počtu 769 pacientů zahrnutých do populační FK analýzy mělo 95 pacientů lehkou poruchu funkce jater [celkový bilirubin 1,0 až 1,5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) nebo AST >ULN] a 7 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce jater (celkový bilirubin >1,5 až 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST). Lehká porucha funkce jater neměla žádný významný účinek na farmakokinetiku subkutánního izatuximabu. Účinek středně těžké poruchy funkce jater (celkový bilirubin >1,5násobek až 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST) a těžké poruchy funkce jater (celkový bilirubin >3násobek ULN a jakákoli hodnota AST) na farmakokinetiku izatuximabu není znám. Jelikož je však izatuximab monoklonální protilátka, neočekává se, že by byl odstraňován metabolizací zprostředkovanou jaterním enzymem, a proto se neočekává, že by změna funkce jater ovlivnila eliminaci izatuximabu (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie izatuximabu. Z celkového počtu 769 pacientů v populačních farmakokinetických analýzách mělo 380 pacientů lehkou poruchu funkce ledvin (eGFR ≥60 – <90 ml/min/1,73 m2), 187 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (eGFR ≥30 – <60 ml/min/1,73 m2) a 8 pacientů mělo těžkou poruchu funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Farmakokinetická analýza u 22 pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD) včetně pacientů na dialýze (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) neprokázala žádné klinicky významné účinky ESRD na farmakokinetiku intravenózně podávaného izatuximabu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s lehkou, středně těžkou, těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin není nutná úprava dávky izatuximabu. Analýzy neprokázaly žádný významný vliv lehké až těžké poruchy funkce ledvin, včetně ESRD, na farmakokinetiku izatuximabu ve srovnání s normální funkcí ledvin. Pediatrická populace Subkutánní léková forma U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné zvláštní studie se subkutánním izatuximabem. Intravenózní léková forma U pediatrické populace pacientů (ve věku od 17 měsíců do 17 let) se průměrná Cmax po prvním podání intravenózního izatuximabu pohybovala mezi 3 kohortami v rozmezí od 322 do 433 μg/ml, průměrná AUC1týden od 28 592 do 31 703 μg.h/ml a po opakovaném podání intravenózního izatuximabu po dobu 3 týdnů se kumulativní průměrná AUC pohybovala v rozmezí od 130 862 do 148 397 μg.h/ml. Farmakokinetické údaje hlášené u pediatrické populace s AML a ALL byly konzistentní s údaji od dospělých s ALL a MM při stejné dávce intravenózně podávaného izatuximabu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, i když vybraný druh není farmakologicky citlivý, a proto není znám 69

význam pro člověka. Studie genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity nebyly provedeny. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Arginin-hydrochlorid Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Poloxamer 188 Sacharóza Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky Po otevření injekční lahvičky (pro použití pomocí zdravotnického prostředku CirCLIQ OBDS nebo pro manuální aplikaci pomocí injekční stříkačky) Chemická a fyzikální stabilita roztoku přípravku Sarclisa pro subkutánní injekci po otevření před použitím byla prokázána na dobu 4 hodin (včetně času injekce) při pokojové teplotě (15 °C–25 °C) a při běžném osvětlení. Po vložení injekční lahvičky do zdravotnického prostředku CirCLIQ OBDS Jakmile je injekční lahvička propíchnuta, injekce pomocí CirCLIQ „on-body“ injektoru má být podána co nejdříve. CirCLIQ „on-body“ injektor se má používat při teplotě 18 °C–28 °C a při běžném osvětlení. Pokud není injekce dokončena do 4 hodin, je nutné injekční lahvičku a „on-body“ systém pro aplikaci zlikvidovat. Po přenesení roztoku do injekční stříkačky pro manuální podání Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Injekční stříkačku lze uchovávat až 4 hodiny při teplotě 15 °C–25 °C při běžném osvětlení, včetně doby podání. Zlikvidujte po 4 hodinách, pokud není přípravek použit. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Nepropíchnuté injekční lahvičky lze uchovávat při pokojové teplotě (≤30 °C) po dobu až 24 hodin. Jakmile byla injekční lahvička vyjmuta z chladničky, nesmí být do chladničky vrácena (viz bod 6.6). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po vložení injekční lahvičky do CirCLIQ OBDS nebo po přenesení roztoku do injekční stříkačky pro manuální podání viz bod 6.3. Podmínky uchovávání OBDS jsou uvedeny v Návodu k použití CirCLIQ OBDS.

Druh obalu a obsah balení

10 ml roztoku pro subkutánní injekcí obsahujícího 1 400 mg izatuximabu ve 20ml injekční lahvičce z bezbarvého čirého skla třídy I uzavřené brombutylovou zátkou potaženou ETFE (kopolymer ethylenu a tetrafluorethylenu). Injekční lahvičky jsou opatřeny hliníkovým uzávěrem se zeleným odtrhovacím (flip-off) víčkem. Plnící objem byl stanoven tak, aby umožňoval odebrání objemu 10 ml (tj. 10,77 ml). Velikost balení: jedna injekční lahvička. CirCLIQ „on-body“ systém pro aplikaci (OBDS) je balen odděleně od roztoku přípravku Sarclisa 1 400 mg pro subkutánní injekci. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava subkutánního podání Subkutánní injekci přípravku Sarclisa musí podávat zdravotnický pracovník.  Abyste předešli chybám v medikaci, zkontrolujte štítek injekční lahvičky přípravku Sarclisa pro subkutánní podání, abyste se ujistili, že se jedná o správný lék pro subkutánní podání (injekční lahvička se zeleným víčkem). Nepodávaje přípravek Sarclisa 1 400 mg roztok pro subkutánní injekci intravenózně. Přípravek Sarclisa pro subkutánní podání je připraven k použití. Příprava a subkutánní podání přípravku Sarclisa 1 400 mg se musí provádět za aseptických podmínek.  Před použitím nechte injekční lahvičku přípravku Sarclisa pro subkutánní podání zahřát na pokojovou teplotu po dobu přibližně 20 minut, aby se minimalizovala bolest během injekce. Nepropíchnutou injekční lahvičku uchovávejte před použitím v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nezahřívejte. Netřepejte. Před použitím je třeba injekční lahvičky s přípravkem Sarclisa pro subkutánní podání vizuálně zkontrolovat. Roztok může obsahovat několik průsvitných až bílých částic. Přípravek Sarclisa pro subkutánní podání se nesmí použít, pokud je roztok zakalený nebo zbarvený, nebo pokud obsahuje jiné než výše popsané částice. Přípravek Sarclisa pro subkutánní podání je určen výhradně pro subkutánní aplikaci do oblasti břicha pomocí:  CirCLIQ „on-body“ systému pro aplikaci (OBDS) NEBO  20ml injekční stříkačky a infuzního setu pro manuální podání Příprava podání pomocí CirCLIQ „on-body“ systému pro aplikaci  Úplné informace o přípravě a podání naleznete v Návodu k použití pro CirCLIQ OBDS, který je dodáván se zdravotnickým prostředkem.  Jakmile je injekční lahvička propíchnuta, je třeba injekci pomocí CirCLIQ „on-body“ injektoru podat co nejdříve. CirCLIQ „on-body“ injektor se má používat při teplotě 18 °C–28 °C a za běžného osvětlení. Pokud není injekce dokončena během 4 hodin, injekční lahvičku a „on-body“ systém pro aplikaci zlikvidujte.

Příprava aplikace pomocí injekční stříkačky a infuzního setu pro manuální podání 1.

Než začnete, připravte si potřebné pomůcky:

Injekční stříkačka musí být polypropylenová injekční stříkačka o objemu 20 ml s konektorem Luer.
Přenosová jehla musí být vyrobena z nerezové oceli 18G, s 5mikronovým filtrem a konektorem Luer.
Infuzní set pro subkutánní podání musí mít jehlu z nerezové oceli 23G a hadičku o délce až 30 cm vyrobenou z polyethylenu nebo polyvinylchloridu, s konektorem Luer. Vhodnost výše uvedených materiálů pro injekci přípravku Sarclisa pro subkutánní podání byla prokázána ve studiích kompatibility a v klinických studiích. Zkontrolujte datum použitelnosti. Sejměte zelené víčko z injekční lahvičky a otřete gumovou zátku injekční lahvičky tamponem napuštěným alkoholem a nechte ji oschnout. Nasaďte přenosovou jehlu a naplňte injekční stříkačku.
Pomocí přenosové jehly natáhněte celý obsah injekční lahvičky přípravku Sarclisa pro subkutánní podání do kompatibilní injekční stříkačky o objemu 20 ml. Poznámka: Pokud není injekční stříkačka s přípravkem Sarclisa pro subkutánní podání použita okamžitě:
Nahraďte přenosovou jehlu víčkem injekční stříkačky. Označte injekční stříkačku odpovídajícím štítkem s názvem léku a cestou podání v souladu s interními předpisy zdravotnického zařízení.
Uchovávejte po dobu až 4 hodin, včetně času potřebného k podání, při pokojové teplotě (15 °C až 25 °C) a za běžného osvětlení. Pokud není použita do 4 hodin, zlikvidujte ji. Připojte subkutánní infuzní set k injekční stříkačce a nastavte dávku.
Naplňte injekční stříkačku a subkutánní infuzní set a nastavte dávku na 10 ml. Poznámka: Abyste zabránili ucpání jehly, připojte subkutánní infuzní set k injekční stříkačce bezprostředně před injekcí.

Podání  Přípravek Sarclisa 1 400 mg je určen pouze k subkutánnímu podání do oblasti břicha. K dispozici jsou pouze údaje pro aplikaci injekce do oblasti břicha.  Střídejte místo každého subkutánního podání.  Neaplikujte jiné léčivé přípravky do oblasti, kam byl subkutánně aplikován izatuximab.  Neaplikujte do míst s poraněnou, citlivou, zarudlou nebo horkou kůží, ani do zjizvených nebo nadměrně ochlupených míst. Aplikace pomocí CirCLIQ „on-body“ systému pro aplikaci  Úplné informace o přípravě a podání naleznete v Návodu k použití pro CirCLIQ OBDS dodávaném se zdravotnickým prostředkem. Aplikace pomocí injekční stříkačky a infuzního setu pro manuální podání Připravte místo vpichu a zaveďte jehlu

Místo vpichu otřete tamponem napuštěným alkoholem a nechte jej oschnout.
Vyhněte se vpichu do vzdálenosti 5 cm od pupku. Sejměte ochranný kryt jehly.
Vytvořte kožní řasu v místě vpichu na břiše. Je důležité uchopit dostatečné množství kůže, aby se injekce aplikovala do podkoží, a nikoliv do svalu.
Zaveďte jehlu pod úhlem 45 stupňů rychlým pohybem připomínajícím zapíchnutí šipky. Poznámka: Během injekce se snažte omezit pohyb jehly a injekční stříkačky. V případě potřeby zajistěte subkutánní infuzní set na místě obvazem. Aplikujte 10 ml přípravku Sarclisa 1 400 mg subkutánně do oblasti břicha po dobu přibližně 6 minut.

Pokud pacient pociťuje bolest, přerušte nebo zpomalte rychlost podání. V případě, že bolest není po přerušení nebo zpomalení rychlosti podání zmírněna, lze pro podání zbytku dávky zvolit druhé místo vpichu na opačné straně břicha. Likvidace Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Všechny materiály, které byly použity pro přípravu a podání, musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1435/004 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. května 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 20.únor 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Sarclisa.