Saphnelo 300 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Saphnelo 300 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 150 mg anifrolumabu*. Jedna injekční lahvička o objemu 2,0 ml koncentrátu obsahuje 300 mg (150 mg/ml) anifrolumabu. *Anifrolumab je lidská monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 kappa (IgG1κ) produkovaná v myelomových buňkách myší (NS0) technologií rekombinantní DNA. Pomocné látky se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 1 ml polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát) Čirý až opalizující, bezbarvý až slabě žlutý roztok, pH 5,9.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Saphnelo je indikován jako přídatná terapie k léčbě dospělých pacientů se středně těžkým až těžkým aktivním systémovým lupus erythematodes (SLE) s pozitivitou autoprotilátek i přes standardní terapii. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a sledována lékařem se zkušenostmi s léčbou SLE. Dávkování Doporučená dávka je 300 mg, podávaná intravenózní infuzí po dobu 30 minut, každé 4 týdny. U pacientů s anamnézou reakcí spojených s infuzí lze před infuzí anifrolumabu podat premedikaci (např. antihistaminikum) (viz bod 4.4). Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání plánované infuze, léčba má být podána co nejdříve. Minimální interval udržovaný mezi dávkami má být 14 dní.

Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná žádná úprava dávky. U pacientů ve věku ≥ 65 let (n=33) jsou k dispozici pouze omezené údaje; u pacientů ve věku nad 75 let nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Není nutná žádná úprava dávky. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu onemocnění ledvin (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Saphnelo u dětí a dospívajících (ve věku < 18 let) nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Intravenózní podání. Přípravek Saphnelo nesmí být podáván jako intravenózní push (podání rychlým vstříknutím do žíly) nebo bolusová injekce. Po zředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) se Saphnelo podává formou infuze po dobu 30 minut intravenózní infuzní linkou obsahující sterilní in-line nebo přídavný filtr o velikosti pórů 0,2 až 15 mikronu s nízkou vazbou proteinů. Rychlost infuze může být zpomalena nebo přerušena, pokud se u pacienta vyvine infuzní reakce. Po dokončení infuze má být infuzní set propláchnut 25 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), aby bylo zajištěno podání celého infuzního roztoku. Nepodávejte současně stejnou infuzní linkou jiné léčivé přípravky. Pokyny k ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Přechod mezi způsoby podání Při převodu pacienta ze subkutánního podání na intravenózní podání má být první intravenózní infuze podána přibližně za 3 až 4 týdny po poslední subkutánní dávce. Při převodu pacienta z intravenózního podání na subkutánní podání má být první subkutánní injekce podána přibližně za 2 týdny po poslední intravenózní dávce. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Skupiny pacientů vyloučené z klinických studií Anifrolumab nebyl studován v kombinaci s jinými biologickými terapiemi, včetně léčby cílené na Bbuňky. Proto se léčba anifrolumabem v kombinaci s biologickou léčbou nedoporučuje. Anifrolumab nebyl studován u pacientů s těžkým aktivním lupusem postihujícím centrální nervový systém nebo těžkou aktivní lupusovou nefritidou (viz bod 5.1). Hypersenzitivita Po podání anifrolumabu byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe (viz bod 4.8). V 52týdenních klinických studiích s intravenózním a subkutánním podáním byly závažné hypersenzitivní reakce (včetně angioedému) hlášeny u 0,5 % pacientů používajících anifrolumab. U pacientů s anamnézou reakcí spojených s infuzí a/nebo hypersenzitivitou lze před infuzí anifrolumabu podat premedikaci (např. antihistaminikum) (viz bod 4.2). Pokud dojde k závažné reakci spojené s infuzí nebo hypersenzitivní reakci (např. anafylaxe), podávání anifrolumabu musí být okamžitě přerušeno a musí být zahájena příslušná léčba. Infekce Anifrolumab zvyšuje riziko respiračních infekcí a infekcí herpes zoster (byly pozorovány případy diseminovaného onemocnění herpes zoster), viz bod 4.8. U pacientů se SLE, kteří také užívají imunosupresiva, může být vyšší riziko infekcí herpes zoster. V kontrolovaných klinických studiích se vyskytly závažné a někdy fatální infekce (včetně pneumonie), a to i u pacientů, kterým byl podáván anifrolumab. Vzhledem k mechanismu účinku má být anifrolumab používán s opatrností u pacientů s chronickou infekcí, anamnézou rekurentních infekcí nebo známými rizikovými faktory infekce. Léčba anifrolumabem nemá být zahájena u pacientů s jakoukoli klinicky významnou aktivní infekcí, dokud infekce nevymizí nebo není adekvátně léčena. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se objeví známky nebo příznaky klinicky významné infekce. Pokud se u pacienta objeví infekce nebo nereaguje na standardní léčbu, má být pečlivě sledován a je třeba pečlivě zvážit přerušení léčby anifrolumabem, dokud infekce nevymizí. Studie u pacientů s anamnézou primární imunodeficience nebyly provedeny. Z placebem kontrolovaných klinických studií byli vyloučeni pacienti s anamnézou aktivní TBC nebo latentní TBC, u nichž nebyl potvrzen adekvátní průběh léčby. U pacientů s neléčenou latentní TBC je třeba před zahájením léčby anifrolumabem zvážit antituberkulózní léčbu (anti-TB). Anifrolumab se nemá podávat pacientům s aktivní TBC. Imunizace Před zahájením terapie je třeba zvážit dokončení všech vhodných očkování podle současných pokynů pro imunizaci. U pacientů léčených anifrolumabem je třeba se vyvarovat současnému použití živých a atenuovaných vakcín. Imunitní odpovědi na neživé vakcíny byly hodnoceny u malého počtu pacientů (viz bod 4.5). Malignity Vliv léčby anifrolumabem na potenciální vývoj malignit není znám. Studie u pacientů s anamnézou malignity nebyly provedeny; do klinické studie SLE však byly zařazeni pacienti se spinocelulárním 4

nebo bazocelulárním karcinomem kůže a karcinomem děložního čípku, které byly plně odstraněny nebo adekvátně léčeny. V 52týdenních klinických studiích s intravenózním a subkutánním podáním byl hlášen maligní novotvar (včetně nemelanomových karcinomů kůže) u 0,9 % pacientů, kterým byl podáván anifrolumab ve srovnání s 0,6 % pacientů užívajících placebo (míra výskytu upravená podle expozice [exposure-adjusted incidence rate, EAIR]: 0,95 a 0,64 událostí na 100 pacientoroků (PY), v daném pořadí). Malignity s výjimkou nemelanomových karcinomů kůže byly pozorovány u 0,5 % pacientů, kterým byl podáván anifrolumab a 0,6 % pacientů užívajících placebo. U pacientů léčených anifrolumabem byly karcinom prsu a spinocelulární karcinom malignitami pozorovanými u více než jednoho pacienta. U pacientů se známými rizikovými faktory pro rozvoj nebo recidivu malignity je třeba zvážit individuální prospěch léčby oproti riziku. Opatrnosti je třeba při zvažování pokračování v léčbě u pacientů, u nichž se objeví malignita. Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 1 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nepředpokládá se, že by se anifrolumab metabolizoval jaterními enzymy nebo se vylučoval ledvinami. Tvorba některých enzymů CYP450 je potlačena zvýšenými hladinami určitých cytokinů během chronického zánětu. Anifrolumab mírně potlačuje hladiny některých cytokinů; dopad na aktivitu CYP450 není znám. U pacientů, kteří jsou léčeni jinými léky, které jsou substráty CYP s úzkým terapeutickým indexem, kde je dávka upravena individuálně (např. warfarin), se doporučuje terapeutické sledování. Imunitní odpověď Neživé vakcíny Imunitní odpověď na neživou vakcínu proti sezónní chřipce byla hodnocena v průzkumné studii u malého počtu dospělých pacientů se středně těžkým až těžkým SLE. Odpovědi humorálních protilátek vyvolané vakcinací proti viru sezonní chřipky byly numericky srovnatelné mezi pacienty, kterým byl podáván anifrolumab navíc ke standardní léčbě, a u těch, kteří dostávali pouze standardní léčbu. Živé vakcíny Současné podávání anifrolumabu s živými a živými atenuovanými vakcínami nebylo studováno (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku Saphnelo těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství). Studie na zvířatech jsou z hlediska reprodukční toxicity neprůkazné (viz bod 5.3). Podávání přípravku Saphnelo se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud možný přínos neodůvodňuje potenciální riziko.

5. Kojení

Není znáno, zda se anifrolumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Anifrolumab byl detekován v mléce samic makaků (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku Saphnelo. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Saphnelo na fertilitu člověka. Studie na zvířatech neprokázaly žádné nežádoucí účinky anifrolumabu na nepřímá měření fertility (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Saphnelo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby anifrolumabem byly infekce horních cest dýchacích (32 %), bronchitida (9,8 %), reakce spojené s infuzí (9,4 %) a herpes zoster (5,4 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími reakcemi byly herpes zoster (0,3 %) a bronchitida (0,3 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené z kontrolovaných klinických studií a údajů po uvedení přípravku na trh jsou klasifikovány podle MedDRA tříd orgánových systémů (SOC), viz tabulka 1. V rámci každého SOC jsou preferované termíny uspořádány podle klesající frekvence a poté podle klesající závažnosti. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1

Nežádoucí účinky

MedDRA SOC

MedDRA Preferovaný termín

Frekvence

Infekce a infestace

Infekce horních cest dýchacích*

Velmi časté

Bronchitida*

Časté

Herpes zoster

Časté

Infekce dýchacích cest*

Časté

Hypersensitivita

Časté

Anafylaktická reakce

Méně časté§

Poruchy imunitního systému

6. Tabulka 1

Nežádoucí účinky

MedDRA SOC

MedDRA Preferovaný termín

Frekvence

Poruchy pohybového aparátu a pojivové tkáně

Artralgie

Není známo

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Reakce spojená s infuzí‡

Časté

Dlouhodobá bezpečnost Pacienti, kteří dokončili Studii 1 a Studii 2 (fáze III intravenózní studie) až do 52. týdne, byli způsobilí pokračovat v léčbě v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném dlouhodobém prodloužení (LTE) po další 3 roky (viz bod 5.1). Celkový dlouhodobý bezpečnostní profil anifrolumabu podávaného intravenózně byl v souladu s 52týdenními studiemi. Popis vybraných nežádoucích účinků Hypersensitivita V 52týdenních kontrolovaných klinických studiích s intravenózním a subkutánním podáním byla incidence hypersenzitivních reakcí 2,2 % ve skupině s anifrolumabem a 0,5 % ve skupině s placebem. Hypersenzitivní reakce byly převážně mírné až střední intenzity a jeden nežádoucí účinek hypersenzitivity ve studii se subkutánním podáním vedl k ukončení léčby anifrolumabem. V 52týdenních kontrolovaných klinických studiích s intravenózním podáním byly všechny hypersenzitivní reakce hlášeny během prvních 6 infuzí. Během první infuze podané pacientovi byla hlášena jedna závažná nežádoucí hypersenzitivní reakce; při podání následných infuzí dostával pacient nadále anifrolumab s premedikací. Ve vývojovém programu SLE byla anafylaktická reakce hlášena u jednoho pacienta; k události došlo po intravenózním podání dávky 150 mg anifrolumabu, pacient byl léčen a uzdraven (viz bod 4.4). Reakce spojená s infuzí V 52týdenních kontrolovaných klinických studiích s intravenózním podáním byla incidence reakcí spojených s infuzí 9,4 % ve skupině s anifrolumabem a 7,1 % ve skupině s placebem. Reakce spojené s infuzí byly mírné nebo střední intenzity (nejčastějšími příznaky byla bolest hlavy, nauzea, zvracení, únava a závrať); žádná reakce nebyla vážná a žádná nevedla k vysazení anifrolumabu. Reakce spojené s infuzí byly nejčastěji hlášeny na začátku léčby, při první a druhé infuzi, s menším počtem hlášení u následných infuzí. Respirační infekce V 52týdenních kontrolovaných klinických studiích s intravenózním a subkutánním podáním byla incidence u anifrolumabu ve srovnání s placebem následující: infekce horních cest dýchacích (32 % vs. 21 %), bronchitida (9,8 % vs. 5,2 %) a infekce dýchacích cest (2,8 % vs. 1,2 %). Infekce

7. byly převážně nezávažné, mírné nebo střední intenzity a odezněly bez přerušení léčby anifrolumabem

(viz bod 4.4). Herpes zoster V 52týdenních kontrolovaných klinických studiích s intravenózním a subkutánním podáním byla incidence infekcí herpes zoster 5,4 % ve skupině s anifrolumabem a 1,2 % ve skupině s placebem (viz bod 4.4). U pacientů, kterým byl podáván anifrolumab, byla průměrná doba do nástupu 132 dní (rozmezí 2 - 351 dní). V průběhu LTE studie (intravenózní podání), se míra výskytu snižovala. Infekce herpes zoster byly převážně lokalizované kožní formy, mírné nebo střední intenzity a vymizely bez přerušení léčby anifrolumabem. Byly hlášeny případy herpes zoster postihující více dermatomů a případy diseminovaného onemocnění (včetně postižení centrálního nervového systému) (viz bod 4.4). Imunogenita Ve studiích fáze III s intravenózním podáním byly protilátky proti léku vyvolané léčbou, detekovány u 6 z 352 (1,7 %) pacientů léčených anifrolumabem v doporučeném dávkovacím režimu během 60týdenního období studie. Ve studii LTE (2. až 4. rok léčby) byly u dalších 5 pacientů léčených anifrolumabem detekovány protilátky proti léku vyvolané léčbou. Vzhledem k metodologickým omezením není klinický význam těchto zjištění znám. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích byly u pacientů se SLE intravenózně podávány dávky až 1000 mg, aniž by se prokázala toxicita omezující dávku. Neexistuje žádná specifická léčba předávkování anifrolumabem. Pokud dojde k předávkování, má být pacient léčen podpůrně a v případě potřeby vhodně monitorován.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG11 Mechanismus účinku Anifrolumab je lidská monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 kappa, která se s vysokou specifitou a afinitou váže na podjednotku 1 interferonového receptoru typu I (IFNAR1). Tato vazba inhibuje signalizaci IFN typu I, čímž blokuje biologickou aktivitu IFN typu I. Anifrolumab také indukuje internalizaci IFNAR1, čímž snižuje hladinu IFNAR1 na povrchu buněk, která je k dispozici pro sestavení receptoru. Blokáda receptorem zprostředkované signalizace IFN typu I inhibuje expresi genů reagujících na IFN stejně jako navazující zánětlivé a imunologické procesy. Inhibice IFN typu I

8. blokuje diferenciaci plazmatických buněk a normalizuje periferní podskupiny T-buněk, čímž obnovuje

rovnováhu mezi adaptivní a vrozenou imunitou, která je u SLE narušena. Farmakodynamické účinky U dospělých pacientů se SLE prokázalo podávání anifrolumabu v dávkách ≥ 300 mg intravenózní infuzí každé 4 týdny konzistentní neutralizaci (≥ 80 %) farmakodynamické signatury (FD) 21 genů interferonu typu I v krvi. K této supresi došlo již za 4 týdny léčby a byla buď udržována, nebo dále prohlubována po dobu 52 týdnů léčby. Po vysazení anifrolumabu na konci 52týdenního období léčby v klinických studiích SLE se FD signatura IFN typu I ve vzorcích krve vrátila na výchozí hodnoty během 8 až 12 týdnů. Anifrolumab v dávce150 mg podaný intravenózně vykazoval < 20% supresi genového podpisu v časných časových bodech, která dosáhla maxima < 60 % na konci léčebného období. U pacientů se SLE s pozitivními anti-dsDNA protilátkami na počátku léčby vedla léčba anifrolumabemv dávce 300 mg k numerickému snížení anti-dsDNA protilátek v průběhu času až do 52. týdne. U pacientů s nízkými hladinami komplementu (C3 a C4) bylo u pacientů dostávajících anifrolumab v dávce 300 mg pozorováno zvýšení hladin komplementu až do 52 týdne. Klinická účinnost Bezpečnost a účinnost anifrolumabu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III (Studie 1 [TULIP 1] a Studie 2 [TULIP 2]), které trvaly 52 týdnů. U pacientů byl diagnostikován SLE podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (1997). Všichni pacienti byli ve věku ≥ 18 let a měli středně těžké až těžké onemocnění se skóre SLE Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 6 bodů, orgánové postižení na základě hodnocení British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) a skóre Physician's Global Assessment [PGA] ≥ 1, přestože na začátku léčby dostávali standardní terapii SLE sestávající z jednoho nebo jakékoli kombinace perorálních kortikosteroidů (OCS), antimalarik a/nebo imunosupresiv. S výjimkou OCS (prednison nebo jeho ekvivalent), u nichž bylo součástí protokolu postupné snižování dávky, pacienti během klinických studií nadále dostávali svou stávající terapii SLE ve stabilních dávkách. Pacienti, kteří měli těžkou aktivní lupusovou nefritidu, a pacienti, kteří měli těžký aktivní lupus postihující centrální nervový systém, byli vyloučeni. Používání jiných biologických přípravků a cyklofosfamidu nebylo během klinických studií povoleno. U pacientů, kterým byla podávána jiná biologická léčba, bylo před zařazením do studie požadováno absolvování wash-out periody (vymývací periody) v délce nejméně 5 poločasů. Obě studie probíhaly v Severní Americe, Evropě, Jižní Americe a Asii. Pacientům byl podáván anifrolumab nebo placebo podávané formou intravenózní infuze každé 4 týdny. Studie 1 (n=457) a Studie 2 (n=362) měly podobný design. Ve Studii 1 byla primárním cílovým parametrem odpověď na SLE Responder Index SRI-4, definovaná jako splnění každého z následujících kritérií v 52. týdnu ve srovnání s výchozím stavem.

Snížení SLEDAI 2K o ≥ 4 body oproti výchozímu stavu;
Žádný nový postižený orgánový systém, definovaný 1 nebo více položkami BILAG A nebo 2 nebo více položkami BILAG B ve srovnání s výchozím stavem;
Žádné zhoršení aktivity lupusu oproti výchozímu stavu, definované zvýšením o ≥ 0,30 bodu na tříbodové vizuální analogové škále (VAS);
Žádné užívání omezené medikace nad limity povolené protokolem;
Žádné přerušení léčby. Ve Studii 2 byla primárním cílovým parametrem odpověď na základě složeného hodnocení lupusu BICLA (British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment) v 52. týdnu,

9. definovaná jako zlepšení ve všech orgánových systémech se střední nebo těžkou aktivitou ve výchozím stavu:

Snížení všech výchozích hodnot BILAG A na B/C/D a výchozích hodnot BILAG B na C/D a žádné zhoršení BILAG v jiných orgánových systémech, definované ≥ 1 novou hodnotou BILAG A nebo ≥ 2 novými hodnotami BILAG B;
Žádné zhoršení v SLEDAI 2K oproti výchozímu stavu, kde je zhoršení definováno jako zvýšení oproti výchozímu stavu o > 0 bodů;
Žádné zhoršení oproti výchozímu stavu v aktivitě lupusu, kde je zhoršení definováno zvýšením o ≥ 0,30 bodu na tříbodovém PGA VAS;
Žádné užívání omezené medikace nad limity povolené protokolem;
Žádné přerušení léčby. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnuté v obou studiích zahrnovaly udržení snížení OCS a roční míru vzplanutí. Obě studie hodnotily účinnost anifrolumabu v dávce 300 mg oproti placebu. Demografické údaje pacientů byly v obou studiích obecně podobné; ve Studii 1 a Studii 2 byl medián věku 41,3 a 42,1 let (rozmezí 18-69 let), 4,4 % a 1,7 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 92 % a 93 % tvořily ženy, 71 % a 60 % běloši, 14 % a 12 % černoši/Afroameričané a 5 % a 17 % Asijci. V obou studiích mělo 72 % pacientů vysokou aktivitu onemocnění (skóre SLEDAI-2K ≥ 10). Ve Studiích 1 a 2 mělo 48 %, resp. 49 % pacientů těžkou formu onemocnění (BILAG A) alespoň v 1 orgánovém systému a 46 %, resp. 47 % pacientů mělo středně těžkou formu onemocnění (BILAG B) alespoň ve 2 orgánových systémech. Nejčastěji postiženými orgánovými systémy (BILAG A nebo B na počátku studie) byly mukokutánní (Studie 1: 87 %, Studie 2: 85 %) a muskuloskeletální (Studie 1: 89 %, Studie 2: 88 %) systémy. Ve Studii 1 a Studii 2 bylo 90 % pacientů (v obou studiích) séropozitivních na antinukleární protilátky (ANA) a 45 % a 44 % na protilátky proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA); 34 % a 40 % pacientů mělo nízkou hladinu C3 a 21 % a 26 % nízkou hladinu C4. Základní souběžná standardní léčba zahrnovala perorální kortikosteroidy (Studie 1: 83 %, Studie 2: 81 %), antimalarika (Studie 1: 73 %, Studie 2: 70 %) a imunosupresiva (Studie 1: 47 %, Studie 2: 48 %; včetně azathioprinu, methotrexátu, mykofenolátu a mizoribinu). U pacientů, kteří na začátku studie užívali OCS (prednison nebo jeho ekvivalent), byla průměrná denní dávka 12,3 mg ve Studii 1 a 10,7 mg ve Studii 2. Během týdnů 8-40 museli pacienti s výchozí dávkou OCS ≥ 10 mg/den snížit dávku OCS na ≤ 7,5 mg/den, pokud nedošlo ke zhoršení aktivity onemocnění. V případě odpovědi BICLA a SRI-4 nebyli pacienti, kteří ukončili léčbu před 52. týdnem, považováni za respondéry. Ve Studii 1 a Studii 2 ukončilo léčbu před 52. týdnem 35 (19 %), resp. 27 (15 %) pacientů, kterým byl podáván anifrolumab, a 38 (21 %), resp. 52 (29 %) pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2

Výsledky účinnosti u dospělých se SLE ve Studii 1 a Studii 2 Studie 1 Studie 2 Anifrolumab 300 mg

Placebo

Anifrolumab 300 mg

Placebo

47,1

30,2

47,8

31,5

(85/180)

(55/184)

(86/180)

(57/182)

Odpověď BICLA v 52. týdnu* Podíl respondérů, % (n/N)

Rozdíl % (95% CI)

17,0 (7,2, 26,8)

16,3 (6,3, 26,3)

Složky odpovědi BICLA: Zlepšení BILAG, n (%) †

85 (47,2)

58 (31,5)

88 (48,9)

59 (32,4)

Studie 1

Studie 2

Anifrolumab 300 mg

Placebo

Anifrolumab 300 mg

Placebo

121 (67,2)

104 (56,5)

122 (67,8)

94 (51,6)

Žádné zhoršení PGA, n (%) †

117 (65,0)

105 (57,1)

122 (67,8)

95 (52,2)

Žádné přerušení léčby, n (%)

145 (80,6)

146 (79,3)

153 (85,0)

130 (71,4)

Žádné užívání omezených léků nad rámec povolený protokolem, n (%)

140 (77,8)

128 (69,6)

144 (80,0)

123 (67,6)

49,0

43,0

55,5

37,3

(88/180)

(79/184)

(100/180)

(68/182)

Žádné zhoršení SLEDAI-2K, n (%) †

Odpověď na SRI-4 v 52. týdnu* Podíl respondérů, % (n/N) † Rozdíl % (95% CI)

6,0 (-4,2; 16,2)

18,2 (8,1; 28,3)

Trvalé snížení OCS ‡ Podíl respondérů, % (n/N) †

Rozdíl % (95% CI)

49,7

33,1

51,5

30,2

(51/103)

(34/102)

(45/87)

(25/83)

16,6 (3,4; 29,8)

21,2 (6,8; 35,7)

Míra vzplanutí Odhad roční míry vzplanutí, (95% CI) Odhad poměru četnosti (95% CI)

0,57

0,68

0,43

0,64

(0,43; 0,76)

(0,52; 0,90)

(0,31; 0,59)

(0,47; 0,86)

0,83 (0,61; 1,15)

0,67 (0,48; 0,94)

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment, SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responder Index. Všichni pacienti dostávali standardní léčbu. * BICLA a SRI-4 jsou založeny na složeném odhadu, kde je přerušení léčby nebo omezené užívání léků součástí kritérií odpovědi. † Pacienti, kteří přerušili léčbu nebo užívali léky s omezením nad rámec povolený protokolem, jsou považováni za non-respondéry. † Podskupina pacientů s OCS ≥ 10 mg/den na počátku léčby. Respondéři byli definováni jako pacienti se snížením OCS na ≤ 7,5 mg/den ve 40. týdnu, které se udrželo do 52. týdne. Dlouhodobé prodloužení Pacienti, kteří dokončili Studii 1 a Studii 2 (výchozí studie) až do 52. týdne, byli způsobilí pokračovat v léčbě v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 3leté LTE. Pacienti, kterým byl podáván anifrolumab, v dávkách 150 mg nebo 300 mg, ve Studiích 1 a ve Studii 2, dostávali anifrolumab 300 mg v LTE. Pacienti, kterým bylo podáváno placebo ve Studii 1 a ve Studii 2, byli opět randomizováni v poměru 1:1, k podávání anifrolumabu v dávce 300 mg, nebo placeba, přičemž poměr anifrolumabu 300 mg ku placebu byl v LTE přibližně 4:1. Dlouhodobá účinnost byla hodnocena u pacientů, kterým byl podáván anifrolumab v dávce 300 mg nebo placebo ve výchozí studii a nadále dostávali v LTE stejnou léčbu (anifrolumab n=257; placebo n=112). Z toho 69 % pacientů, kteří dostávali anifrolumab (177/257) a 46 % pacientů, kteří dostávali placebo (52/112), dokončilo celkem 4 roky léčby. V týdnu 208 bylo průměrné skóre SLEDAI-2K (SE) 3,4 (0,25) u pacientů, kterým byl podáván anifrolumab (n=140) a 4,0 (0,46) u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (n=44).

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s anifrolumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě systémového lupus erythematodes (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (FK) anifrolumabu byla studována u dospělých pacientů se SLE po podání intravenózních dávek v rozmezí 100 až 1000 mg jednou za 4 týdny a subkutánních dávek 120 mg jednou týdně a u zdravých dobrovolníků po podání jednorázové intravenózní nebo subkutánní dávky. Anifrolumab vykazuje nelineární FK v rozmezí dávek 100 mg až 1000 mg. Expozice FK klesala rychleji při dávkách nižších než 300 mg každé 4 týdny (doporučená intravenózní dávka). Absorpce Anifrolumab se podává intravenózní infuzí. Distribuce Na základě populační farmakokinetické analýzy (FK) byl odhadovaný centrální a periferní distribuční objem anifrolumabu 3,48 l, resp. 1,72 l u pacienta s tělesnou hmotností 68 kg. Biotransformace Anifrolumab je protein, proto nebyly provedeny specifické studie metabolismu. Anifrolumab je eliminován cílovou eliminační cestou zprostředkovanou IFNAR- a retikuloendoteliálním systémem, kde se očekává, že anifrolumab bude rozložen na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny proteolytickými enzymy, které jsou v těle široce rozšířeny. Eliminace Vzhledem k saturaci clearance zprostředkované IFNAR1 při vyšších dávkách je zvýšení expozice větší než úměrné dávce. Na základě populačního FK modelování byla odhadovaná typická systémová clearance (CL) 0,146 l/den. Dlouhodobým sledováním bylo zjištěno, že clearance anifrolumabu je stabilní ve 2. až 4. roce léčby. Na základě populační FK analýzy byly sérové koncentrace u většiny pacientů (95 %) přibližně 16 týdnů po poslední dávce anifrolumabu pod detekční hodnotou, když byl anifrolumab podáván po dobu jednoho roku. Zvláštní populace Nebyl zjištěn žádný klinicky významný rozdíl v systémové clearance v závislosti na věku, rase, etnickém původu, regionu, pohlaví, stavu IFN nebo tělesné hmotnosti, který by vyžadoval úpravu dávky. Starší pacienti Na základě populační FK analýzy neměl věk (v rozmezí 18 až 70 let) vliv na clearance anifrolumabu; populační FK soubor dat zahrnoval 33 (3 %) pacientů ve věku ≥ 65 let.

Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné specifické klinické studie, které by zkoumaly vliv poruchy funkce ledvin na anifrolumab. Na základě populačních FK analýz byla clearance anifrolumabu srovnatelná u pacientů se SLE s lehkým (60-89 ml/min/1,73 m2) a středně závažným snížením hodnot eGFR (3059 ml/min/1,73 m2) a u pacientů s normální funkcí ledvin (≥90 ml/min/1,73 m2). Pacienti se SLE se závažným poklesem eGFR nebo v terminálním stádiu onemocnění ledvin (<30 ml/min/1,73 m2) byli z klinických studií vyloučeni; anifrolumab se nevylučuje ledvinami. Pacienti se zvýšeným poměrem bílkovin/kreatininu v moči (UPCR, urine protein/creatinine ratio) > 2 mg/mg byli z klinických studií vyloučeni. Na základě populačních FK analýz zvýšený UPCR významně neovlivnil clearance anifrolumabu. Porucha funkce jater Nebyly provedeny žádné specifické klinické studie, které by zkoumaly vliv poruchy funkce jater na anifrolumab. Anifrolumab se jako monoklonální protilátka IgG1 eliminuje hlavně katabolismem a nepředpokládá se, že by podléhal metabolismu prostřednictvím jaterních enzymů, protože je nepravděpodobné, že by takové změny jaterních funkcí měly vliv na eliminaci anifrolumabu. Na základě populačních FK analýz neměly výchozí biomarkery jaterních funkcí (ALT a AST ≤ 2,0 × ULN a celkový bilirubin) žádný klinicky relevantní vliv na clearance anifrolumabu. Interakce Na základě populačních analýz FK nemělo současné užívání perorálních kortikosteroidů, antimalarik, imunosupresiv (včetně azathioprinu, methotrexátu, mykofenolátu a mizoribinu), NSAID, ACE inhibitorů a inhibitorů HMG-CoA reduktázy významný vliv na FK anifrolumabu. 5.3

Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti nebo studií toxicity po opakovaném podávání na opicích rodu Cynomolgus (makak) neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Mutagenita a karcinogenita Anifrolumab je monoklonální protilátka, proto nebyly provedeny studie genotoxicity a karcinogenity. U modelů blokády IFNAR1 u hlodavců byl pozorován zvýšený karcinogenní potenciál. Klinický význam těchto zjištění není znám. Reprodukční toxicita Vývojová toxicita Ve studii pre- a postnatálního vývoje provedené na opicích rodu Cynomolgus (makak) byl zjištěn zvýšený výskyt ztrát embrya a plodu; výskyt těchto nálezů byl v rámci historických kontrolních hodnot a nebyl statisticky významný. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Nebyly pozorovány žádné účinky na matku ani postnatální vývoj při expozici až do přibližně 28násobku maximální doporučené dávky pro člověka (MRHD) na základě AUC. Na základě dostupných údajů nelze vyloučit potenciální vliv anifrolumabu na početí a implantaci. Fertilita Účinky na fertilitu samců a samic nebyly ve studiích na zvířatech přímo hodnoceny. Ve studii toxicity po opakovaném podávání po dobu 9 měsíců nebyly u makaků při přibližně 58násobku intravenózních MRHD a při 52násobku subkutánních MRHD na základě AUC zjištěny žádné 13

nežádoucí účinky související s anifrolumabem na nepřímé ukazatele samčí nebo samičí fertility, založené na analýze spermatu, vyšetření stádia spermatogeneze, menstruačního cyklu, hmotnosti orgánů a histopatologických nálezech v reprodukčních orgánech.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Lysin-hydrochlorid Dihydrát trehalosy Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibilita

Pokud nejsou k dispozici studie kompatibility, nesmí se tento léčivý přípravek mísit s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky. Zředěný infuzní roztok Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána po dobu 24 hodin při 2 °C–8 °C a po dobu 4 hodin při 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned po naředění. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a obvykle nemají být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchování

Neotevřená injekční lahvička Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem, nevystavujte teplu, netřepejte. Zředěný infuzní roztok Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I s elastomerovou zátkou a šedým hliníkovým odtrhovacím uzávěrem obsahující 2,0 ml koncentrátu. Velikost balení 1 injekční lahvička.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Saphnelo se dodává jako jednodávková injekční lahvička. Infuzní roztok má připravovat a podávat zdravotnický pracovník za použití aseptické techniky následujícím způsobem: Příprava roztoku 1.

Vizuálně zkontrolujte, zda injekční lahvička neobsahuje pevné částice a zda nedošlo ke změně barvy. Saphnelo je čirý až opalizující, bezbarvý až slabě žlutý roztok. Pokud je roztok zakalený, změnil barvu nebo jsou v něm viditelné částice, injekční lahvičku zlikvidujte. Injekční lahvičkou netřepejte.

Zřeďte 2,0 ml infuzního roztoku přípravku Saphnelo v infuzním vaku injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na 50 ml nebo 100 ml.

Roztok promíchejte jemným převrácením. Netřepejte.

Veškerý koncentrát, který v lahvičce zůstal, musí být zlikvidován.

Doporučuje se, aby byl infuzní roztok podán ihned po přípravě. Pokud byl infuzní roztok uchováván v chladničce (viz bod 6.3), nechte jej před podáním dosáhnout pokojové teploty (15 °C–25 °C).

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/21/1623/001

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14.února 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Saphnelo 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Saphnelo 120 mg injekční roztok v předplněném peru

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 120 mg anifrolumabu * v 0,8 ml roztoku. Jedno předplněné pero obsahuje 120 mg anifrolumabu * v 0,8 ml roztoku. * Anifrolumab je lidská monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 kappa (IgG1κ) produkovaná v myelomových buňkách myší (NS0) technologií rekombinantní DNA. Pomocná látka se známým účinkem Jedna předplněná injekční stříkačka/předplněné pero obsahuje 0,4 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6. 1.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Čirý až opalizující, bezbarvý až slabě žlutý roztok, pH 5,9.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a sledována lékařem se zkušenostmi s léčbou SLE. Přípravek Saphnelo si může pacient podat subkutánně sám nebo mu jej může podat pečovatel, pokud to zdravotnický pracovník uzná za vhodné. Zdravotnický pracovník musí zajistit řádné školení v technice subkutánní injekce v souladu s "Návodem k použití" a poučit pacienta o známkách a příznacích hypersenzitivních reakcí (viz bod 4. 4). Dávkování Doporučená dávka je 120 mg podávaných subkutánně každý týden.

Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání subkutánní dávky, pacient má být poučen, že přípravek Saphnelo má být podán co nejdříve. Poté má pacient začít nový týdenní režim ode dne podání vynechané dávky nebo pokračovat v dávkování v obvyklý den podání za předpokladu, že mezi injekcemi zůstane minimální interval 3 dnů. Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná žádná úprava dávky. U pacientů ve věku ≥ 65 let (n=33) jsou k dispozici pouze omezené informace; u pacientů nad 75 let nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Není nutná žádná úprava dávky. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu onemocnění ledvin (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Saphnelo u dětí a dospívajících (ve věku < 18 let) nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Subkutánní podání Přípravek Saphnelo se podává formou subkutánní injekce do stehna nebo břicha, mimo oblast 5 cm kolem pupku. Podává-li injekci zdravotnický pracovník nebo pečovatel, lze aplikovat i do oblasti horní části paže. Přípravek nemá být aplikován do míst, kde je kůže citlivá, pohmožděná, erytematózní nebo ztvrdlá. Při aplikaci injekce do stejné oblasti je třeba pacienty poučit, aby aplikovali přípravek do místa vzdáleného alespoň 3 cm od místa posledního vpichu. Podrobné pokyny pro subkutánní podání přípravku Saphnelo v předplněné injekční stříkačce nebo předplněném peru jsou uvedeny v "Návodu k použití". Přechod mezi způsoby podání Při převodu pacienta z intravenózního podání na subkutánní podání má být první subkutánní injekce podána přibližně za 2 týdny po poslední intravenózní dávce Při převodu pacienta ze subkutánního podání na intravenózní podání má být první intravenózní infuze podána přibližně za 3 až 4 týdny po poslední subkutánní dávce. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6. 1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Skupiny pacientů vyloučené z klinických studií Anifrolumab nebyl studován v kombinaci s jinými biologickými terapiemi, včetně léčby cílené na Bbuňky. Proto se léčba anifrolumabem v kombinaci s biologickou léčbou nedoporučuje. Anifrolumab nebyl studován u pacientů s těžkým aktivním lupusem postihujícím centrální nervový systém nebo těžkou aktivní lupusovou nefritidou (viz bod 5.1). Hypersenzitivita Po podání anifrolumabu byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe (viz bod 4.8). V 52týdenních kontrolovaných klinických studiích s intravenózním a subkutánním podáním byly závažné hypersenzitivní reakce (včetně angioedému) hlášeny u 0,5 % pacientů, kterým byl podáván anifrolumab. Pokud dojde k závažné hypersenzitivní reakci (např. anafylaxe), podávání anifrolumabu musí být okamžitě přerušeno a musí být zahájena příslušná léčba. Infekce Anifrolumab zvyšuje riziko respiračních infekcí a infekcí herpes zoster (byly pozorovány případy diseminovaného onemocnění herpes zoster), viz bod 4.8. U pacientů se SLE, kteří také užívají imunosupresiva, může být vyšší riziko infekcí herpes zoster. V kontrolovaných klinických studiích se vyskytly závažné a někdy fatální infekce (včetně pneumonie), a to i u pacientů, kterým byl podáván anifrolumab. Vzhledem k mechanismu účinku má být anifrolumab používán s opatrností u pacientů s chronickou infekcí, anamnézou rekurentních infekcí nebo známými rizikovými faktory infekce. Léčba anifrolumabem nemá být zahájena u pacientů s jakoukoli klinicky významnou aktivní infekcí, dokud infekce nevymizí nebo není adekvátně léčena. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se objeví známky nebo příznaky klinicky významné infekce. Pokud se u pacienta objeví infekce nebo nereaguje na standardní léčbu, má být pečlivě sledován a je třeba pečlivě zvážit přerušení léčby anifrolumabem, dokud infekce nevymizí. Studie u pacientů s anamnézou primární imunodeficience nebyly provedeny. Z placebem kontrolovaných klinických studií byli vyloučeni pacienti s anamnézou aktivní TBC nebo latentní TBC, u nichž nebyl potvrzen adekvátní průběh léčby. U pacientů s neléčenou latentní TBC je třeba před zahájením léčby anifrolumabem zvážit antituberkulózní léčbu (anti-TB). Anifrolumab se nemá podávat pacientům s aktivní TBC. Imunizace Před zahájením léčby je třeba zvážit dokončení všech vhodných očkování podle současných pokynů pro imunizaci. U pacientů léčených anifrolumabem je třeba se vyvarovat současnému použití živých a atenuovaných vakcín. Imunitní odpovědi na neživé vakcíny byly hodnoceny u malého počtu pacientů (viz bod 4. 5). Malignity Vliv léčby anifrolumabem na potenciální vývoj malignit není znám. Studie u pacientů s anamnézou malignity nebyly provedeny; do klinické studie SLE však byly zařazeni pacienti se spinocelulárním nebo bazocelulárním karcinomem kůže a karcinomem děložního čípku, které byly zcela odstraněny nebo adekvátně léčeny. 18

V 52týdenních klinických studiích s intravenózním a subkutánním podáním byl hlášen maligní novotvar (včetně nemelanomových karcinomů kůže) u 0,9 % pacientů, kterým byl podáván anifrolumab ve srovnání s 0,6 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo (míra výskytu upravená podle expozice [exposure-adjusted incidence rate , EAIR]: 0,95 a 0,64 událostí na 100 pacientoroků (PY), v daném pořadí). Malignity kromě nemelanomových karcinomů kůže byly pozorovány u 0,5 % pacientů, kterým byl podáván anifrolumab a 0,6 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů léčených anifrolumabem byly malignity, které byly pozorovány u více než jednoho pacienta, karcinom prsu a spinocelulární karcinom. U pacientů se známými rizikovými faktory pro rozvoj nebo recidivu malignity je třeba zvážit individuální prospěch léčby oproti riziku. Opatrnosti je třeba při zvažování pokračování v léčbě u pacientů, u nichž se objeví malignita. Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,4 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné předplněné injekční stříkačce/předplněném peru, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobovat alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nepředpokládá se, že by se anifrolumab metabolizoval jaterními enzymy nebo se vylučoval ledvinami. Tvorba některých enzymů CYP450 je potlačena zvýšenými hladinami určitých cytokinů během chronického zánětu. Anifrolumab mírně potlačuje hladiny některých cytokinů; dopad na aktivitu CYP450 není znám. U pacientů, kteří jsou léčeni jinými léky, které jsou substráty CYP s úzkým terapeutickým indexem, kde je dávka upravena individuálně (např. warfarin), se doporučuje terapeutické sledování. Imunitní odpověď Neživé vakcíny Imunitní odpověď na neživou vakcínu proti sezónní chřipce byla hodnocena v průzkumné studii u malého počtu dospělých pacientů se středně těžkým až těžkým SLE. Odpovědi humorálních protilátek vyvolané vakcinací proti viru sezonní chřipky byly numericky srovnatelné u pacientů, kterým byl podáván anifrolumab navíc ke standardní léčbě, a u těch, kteří dostávali pouze standardní léčbu. Živé vakcíny Současné podávání anifrolumabu s živými a živými atenuovanými vakcínami nebylo studováno (viz bod 4. 4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Kojení Není znáno, zda se anifrolumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Anifrolumab byl detekován v mléce samic makaků (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Saphnelo. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Saphnelo na fertilitu člověka. Studie na zvířatech neprokázaly žádné nežádoucí účinky anifrolumabu na nepřímé ukazatele fertility (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Saphnelo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby anifrolumabem byly infekce horních cest dýchacích (32 %), bronchitida (9,8 %), reakce spojená s infuzí (9,4 %) a herpes zoster (5,4 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly herpes zoster (0,3 %) a bronchitida (0,3 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené z kontrolovaných klinických studií a údajů po uvedení přípravku na trh jsou klasifikovány podle databáze MedDRA tříd orgánových systémů (SOC), viz tabulka 1. V rámci každé SOC jsou preferované termíny uspořádány podle klesající frekvence a poté podle klesající závažnosti. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1

Nežádoucí účinky

MedDRA SOC

MedDRA preferovaný termín

Frekvence

Infekce a infestace

Infekce horních cest dýchacích*

Velmi časté

Bronchitida*

Časté

Herpes zoster

Časté

Infekce dýchacích cest*

Časté

Hypersenzitivita

Časté

Anafylaktická reakce

Méně časté§

Poruchy imunitního systému

Tabulka 1

Nežádoucí účinky

MedDRA SOC

MedDRA preferovaný termín

Frekvence

Poruchy svalové a kosterní soustavy

Artralgie

Není známo

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Reakce spojená s infuzí‡

Časté

* Seskupené termíny: Infekce horních cest dýchacích (včetně infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitidy, faryngitidy); Bronchitida (včetně bronchitidy, virové bronchitidy, tracheobronchitidy); Infekce dýchacích cest (včetně infekce dýchacích cest, virové infekce dýchacích cest, bakteriální infekce dýchacích cest). § viz “Popis vybraných nežádoucích účinků” níže a v bodě 4.4. ‡ Platí pouze pro podání intravenózní infuzí. Dlouhodobá bezpečnost: Pacienti, kteří dokončili Studii 1 a Studii 2 (intravenózní studie fáze III) až do 52. týdne, byli způsobilí pokračovat v léčbě v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném dlouhodobém prodloužení (LTE) studie po další 3 roky (viz bod 5.1). Celkový dlouhodobý bezpečnostní profil anifrolumabu podávaného intravenózně byl v souladu s 52týdenními studiemi. Popis vybraných nežádoucích účinků Hypersensitivita V 52týdenních kontrolovaných klinických studiích s intravenózním a subkutánním podáním byla incidence hypersenzitivních reakcí 2,2 % ve skupině s anifrolumabem a 0,5 % ve skupině s placebem. Hypersenzitivní reakce byly převážně mírné až střední intenzity a jeden nežádoucí účinek hypersenzitivity ve studii se subkutánním podáním vedl k ukončení léčby. V 52týdenních klinických studiích s intravenózním podáním byly všechny hypersenzitivní reakce hlášeny během prvních 6 infuzí. Jedna závažná nežádoucí hypersenzitivní reakce byla hlášena během první infuze podané pacientovi, při podání následných infuzí dostával tento pacient nadále anifrolumab s premedikací. Ve vývojovém programu SLE byla anafylaktická reakce hlášena u jednoho pacienta; k příhodě došlo po intravenózním podání dávky 150 mg anifrolumabu, pacient byl léčen a uzdraven (viz bod 4.4). Reakce spojená s infuzí V 52týdenních kontrolovaných klinických studiích s intravenózním podáním byla incidence reakcí spojených s infuzí 9,4 % ve skupině s anifrolumabem a 7,1 % ve skupině s placebem. Reakce související s infuzí byly mírné nebo střední intenzity (nejčastějšími příznaky byla bolest hlavy, nauzea, zvracení, únava a závrať); žádná reakce nebyla závažná a žádná nevedla k vysazení anifrolumabu. Reakce spojené s infuzí byly nejčastěji hlášeny na začátku léčby, při první a druhé infuzi, s menším počtem hlášení u následných infuzí. Respirační infekce V 52týdenních kontrolovaných klinických studiích s intravenózním a subkutánním podáním byly incidence u anifrolumabu ve srovnání s placebem následující: infekce horních cest dýchacích (32 % vs. 21 %), bronchitida (9,8 % vs. 5,2 %) a infekce dýchacích cest (2,8 % vs. 1,2 %). Infekce byly převážně nezávažné, mírné nebo střední intenzity a odezněly bez přerušení léčby anifrolumabem (viz bod 4.4).

Herpes zoster V 52týdenních kontrolovaných klinických studiích s intravenózním a subkutánním podáním byla incidence infekcí herpes zoster 5,4 % ve skupině s anifrolumabem a 1,2 % ve skupině s placebem (viz bod 4.4). U pacintů, kteří dostávali anifrolumab byla průměrná doba do nástupu 132 dní (rozmezí 2351 dní). V průběhu LTE studie (intravenózní podání), se míra výskytu snižovala Infekce herpes zoster byly převážně lokalizované kožní formy, mírné nebo střední intenzity a vymizely bez přerušení léčby anifrolumabem. Byly hlášeny případy herpes zoster postihujícího více dermatomů a případy diseminovaného onemocnění (včetně postižení centrálního nervového systému) (viz bod 4.4). Imunogenita Ve studiích fáze III s intravenózním podáním byly protilátky proti léku vyvolané léčbou, detekovány u 6 z 352 (1,7 %) pacientů léčených anifrolumabem v doporučeném dávkovacím režimu během 60týdenního období studie. Ve studii LTE (2. až 4. rok léčby) byly u dalších 5 pacientů léčených anifrolumabem detekovány protilátky proti léku vyvolané léčbou. Vzhledem k metodologickým limitacím není klinický význam těchto zjištění znám. Ve studiích fáze III se subkutánním podáním byly protilátky proti léku vyvolané léčbou zjištěny u 9 ze 178 pacientů (5,1 %) léčených anifrolumabem během 52 týdenního léčebného období, nebyly zjištěny žádné neutralizační protilátky. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

genů reagujících na IFN stejně jako navazující zánětlivé a imunologické procesy. Inhibice IFN typu I blokuje diferenciaci plazmatických buněk a normalizuje periferní podskupiny T-buněk, čímž obnovuje rovnováhu mezi adaptivní a vrozenou imunitou, která je u SLE narušena. Farmakodynamické účinky U dospělých pacientů se SLE prokázalo podávání anifrolumabu v dávce ≥300 mg intravenózně každé 4 týdny a 120 mg subkutánně jednou týdně konzistentní neutralizaci (≥80%) farmakodynamického (FD) podpisu 21 genů interferonu typu I v krvi. K tomuto potlačení došlo již za 4 týdny po léčbě a v průběhu 52-týdenního léčebného období buď přetrvávalo, nebo bylo dále prohlubováno. Po vysazení anifrolumabu na konci 52týdenního léčebného období v klinických studiích SLE se FD podpis typu I IFN ve vzorcích krve vrátil k výchozím hladinám během 8 až 12 týdnů. Anifrolumab v dávce 150 mg podaný intravenózně vykazoval < 20% supresi genového podpisu v časných časových bodech, která dosáhla maxima < 60 % na konci léčebného období. U pacientů se SLE s pozitivními anti-dsDNA protilátkami na počátku léčby vedla léčba anifrolumabem v dávce 300 mg intravenózně každé 4 týdny a 120 mg subkutánně jednou týdně k numerickému snížení anti-dsDNA protilátek v průběhu času až do 52. týdne. U pacientů s nízkými hladinami komplementu (C3 a C4) bylo u pacientů, kterým byl podán anifrolumab intravenózně v dávce 300 mg pozorováno zvýšení hladin komplementu až do 52. týdne. Klinická účinnost Intravenózní podání Bezpečnost a účinnost anifrolumabu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III (Studie 1 [TULIP 1] a Studie 2 [TULIP 2]), které trvaly 52 týdnů. U pacientů byl diagnostikován SLE podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (1997). Všichni pacienti byli ve věku ≥ 18 let a měli středně těžké až těžké onemocnění se skóre SLE Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 6 bodů, orgánové postižení na základě hodnocení British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) a skóre Physician's Global Assessment [PGA] ≥ 1, přestože na začátku léčby dostávali standardní terapii SLE sestávající z jednoho nebo jakékoli kombinace perorálních kortikosteroidů (OCS), antimalarik a/nebo imunosupresiv. S výjimkou OCS (prednison nebo jeho ekvivalent), u nichž bylo součástí protokolu postupné snižování jejich dávky, pacienti během klinických studií nadále dostávali svou stávající terapii SLE ve stabilních dávkách. Pacienti, kteří měli těžkou aktivní lupusovou nefritidu, a pacienti, kteří měli těžký aktivní lupus postihující centrální nervový systém, byli vyloučeni. Používání jiných biologických přípravků a cyklofosfamidu nebylo během klinických studií povoleno. U pacientů, kteří dostávali jinou biologickou léčbu, bylo před zařazením do studie požadováno absolvování wash-out periody (vymývací perioda) v délce nejméně 5 poločasů. Obě studie probíhaly v Severní Americe, Evropě, Jižní Americe a Asii. Pacientům byl podáván anifrolumab nebo placebo formou intravenózní infuze každé 4 týdny. Studie 1 (n=457) a Studie 2 (n=362) měly podobný design. Ve Studii 1 byla primárním cílovým parametrem odpověď na SLE Responder Index SRI-4, definovaná jako splnění každého z následujících kritérií v 52. týdnu ve srovnání s výchozím stavem.

Snížení SLEDAI 2K o ≥ 4 body oproti výchozímu stavu;

Žádný nový postižený orgánový systém, definovaný 1 nebo více položkami BILAG A nebo 2 nebo více položkami BILAG B ve srovnání s výchozím stavem;

Žádné zhoršení aktivity lupusu oproti výchozímu stavu, definované zvýšením o ≥ 0,30 bodu na tříbodové PGA vizuální analogové škále (VAS);

Žádné užívání omezené medikace nad limity povolené protokolem;

Žádné přerušení léčby. 23

Ve Studii 2 byla primárním cílovým parametrem odpověď na základě složeného hodnocení lupusu BICLA (British Isles Lupus Assessment Group, based Composite Lupus Assessment) v 52. týdnu, definovaná jako zlepšení ve všech orgánových systémech se střední nebo těžkou aktivitou ve výchozím stavu:

Snížení všech výchozích hodnot BILAG A na B/C/D a výchozích hodnot BILAG B na C/D a žádné zhoršení BILAG v jiných orgánových systémech, definované ≥ 1 novou hodnotou BILAG A nebo ≥ 2 novými hodnotami BILAG B;

Žádné zhoršení SLEDAI-2K oproti výchozímu stavu, kde je zhoršení definováno jako zvýšení oproti výchozímu stavu o > 0 bodů;

Žádné zhoršení oproti výchozímu stavu v aktivitě lupusu, kde je zhoršení definováno jako zvýšení o ≥ 0,30 bodu na tříbodové škále PGA VAS;

Žádné užívání omezené medikace nad limity povolené protokolem;

Žádné přerušení léčby. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnuté v obou studiích zahrnovaly udržení snížení dávky OCS a roční míru vzplanutí. Obě studie hodnotily účinnost anifrolumabu v dávce 300 mg oproti placebu. Demografické údaje pacientů byly v obou studiích obecně podobné; ve Studii 1 a Studii 2 byl medián věku 41,3 a 42,1 let (rozmezí 18-69 let), 4,4 % a 1,7 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 92 % a 93 % tvořily ženy, 71 % a 60 % běloši, 14 % a 12 % černoši/Afroameričané a 5 % a 17 % Asijci. V obou studiích mělo 72 % pacientů vysokou aktivitu onemocnění (skóre SLEDAI-2K ≥ 10). Ve Studi 1 a ve Studii 2 mělo 48 %, resp. 49 % pacientů těžkou formu onemocnění (BILAG A) alespoň v 1 orgánovém systému a 46 %, resp. 47 % pacientů mělo středně těžkou formu onemocnění (BILAG B) alespoň ve 2 orgánových systémech. Nejčastěji postiženými orgánovými systémy (BILAG A nebo B na počátku studie) byly mukokutánní (Studie 1: 87 %, Studie 2: 85 %) a muskuloskeletální (Studie 1: 89 %, Studie 2: 88 %) systémy Ve Studii 1 a ve Studii 2 bylo 90 % pacientů (v obou studiích) séropozitivních na antinukleární protilátky (ANA, anti-nuclear antibodies) a 45 % a 44 % na protilátky proti dvouvláknové DNA (antidsDNA); 34 % a 40 % pacientů mělo nízkou hladinu C3 a 21 % a 26 % mělo nízkou hladinu C4. Základní souběžná standardní léčba zahrnovala perorální kortikosteroidy (Studie 1: 83 %, Studie 2: 81 %), antimalarika (Studie 1: 73 %, Studie 2: 70 %) a imunosupresiva (Studie 1: 47 %, Studie 2: 48 %; včetně azathioprinu, methotrexátu, mykofenolátu a mizoribinu). U pacientů, kteří na začátku studie užívali OCS (prednison nebo jeho ekvivalent), byla průměrná denní dávka 12,3 mg ve Studii 1 a 10,7 mg ve Studii 2. Během týdnů 8-40 museli pacienti s výchozí dávkou OCS ≥ 10 mg/den snížit dávku OCS na ≤ 7,5 mg/den, pokud nedošlo ke zhoršení aktivity onemocnění. V případě odpovědi BICLA a SRI-4 nebyli pacienti, kteří ukončili léčbu před 52. týdnem, považováni za respondéry. Ve Studii 1 ave Studii 2 ukončilo léčbu před 52. týdnem 35 (19 %), resp. 27 (15 %) pacientů, kterým byl podáván anifrolumab, a 38 (21 %), resp. 52 (29 %) pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2

Výsledky účinnosti u dospělých se SLE ve Studii 1 a Studii 2 Studie 1

Studie 2

Anifrolumab 300 mg

Placebo

Anifrolumab 300 mg

Placebo

47,1

30,2

47,8

31,5

(85/180)

(55/184)

(86/180)

(57/182)

Odpověď BICLA v 52. týdnu* Podíl respondérů, % (n/N)

Studie 1 Anifrolumab 300 mg Rozdíl % (95% CI)

Studie 2

Placebo

17,0 (7,2; 26,8)

Anifrolumab 300 mg

Placebo

16,3 (6,3; 26,3)

Složky odpovědi BICLA: Zlepšení BILAG, n (%) †

85 (47,2)

58 (31,5)

88 (48,9)

59 (32,4)

Žádné zhoršení SLEDAI-2K, n (%) †

121 (67,2)

104 (56,5)

122 (67,8)

94 (51,6)

Žádné zhoršení PGA, n (%) †

117 (65,0)

105 (57,1)

122 (67,8)

95 (52,2)

Žádné přerušení léčby, n (%)

145 (80,6)

146 (79,3)

153 (85,0)

130 (71,4)

Žádné užívání omezených léků nad rámec povolený protokolem, n (%)

140 (77,8)

128 (69,6)

144 (80,0)

123 (67,6)

49,0

43,0

55,5

37,3

(88/180)

(79/184)

(100/180)

(68/182)

Odpověď SRI-4 v 52. týdnu* Podíl respondérů, % (n/N) † Rozdíl v % (95% CI)

6,0 (-4,2; 16,2)

18,2 (8,1; 28,3)

Trvalé snížení OCS ‡ Podíl respondérů, % (n/N) †

Rozdíl % (95% CI)

49,7

33,1

51,5

30,2

(51/103)

(34/102)

(45/87)

(25/83)

16,6 (3,4; 29,8)

21,2 (6,8; 35,7)

Míra vzplanutí Odhad roční míry vzplanutí, (95% CI) Odhad poměru četnosti (95% CI)

0,57

0,68

0,43

0,64

(0,43; 0,76)

(0,52; 0,90)

(0,31; 0,59)

(0,47; 0,86)

0,83 (0,61; 1,15)

0,67 (0,48; 0,94)

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment, SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responder Index Všichni pacienti dostávali standardní léčbu. * BICLA a SRI-4 jsou založeny na složeném odhadu, kde je přerušení léčby nebo omezené užívání léků součástí kritérií odpovědi. † Pacienti, kteří přerušili léčbu nebo užívali omezené léky nad rámec povolený protokolem, jsou považováni za non-respondéry. † Podskupina pacientů s OCS ≥ 10 mg/den na počátku léčby. Respondéři byli definováni jako pacienti se snížením OCS na ≤7,5 mg/den ve 40. týdnu, které se udrželo do 52. týdne. Dlouhodobé prodloužení Pacienti, kteří dokončili Studii 1 a Studii 2 (výchozí studie) až do 52. týdne, byli způsobilí pokračovat v léčbě v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 3leté LTE studii. Pacienti, kterým byl podáván anifrolumab v dávce 150 mg nebo 300 mg ve Studii 1 a Studii 2, byl podáván anifrolumab v dávce 300 mg v LTE studii. Pacienti, kterým bylo podáváno placebo ve Studi 1 a Studii 2, byli opět randomizováni v poměru 1:1 a byl jim podáván anifrolumab v dávce 300 mg, nebo placebo, přičemž poměr anifrolumabu v dávce 300 mgku placebu byl v LTE studii přibližně 4:1.

Dlouhodobá účinnost byla hodnocena u pacientů, kterým byl podáván anifrolumab v dávce 300 mg nebo placebo ve výchozí studii a nadále dostávali v LTE studii stejnou léčbu (anifrolumab n=257; placebo n=112). Z toho 69 % pacientů, kterým byl podáván anifrolumab (177/257) a 46 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo (52/112), dokončilo celkem 4 roky léčby. V týdnu 208 bylo průměrné skóre SLEDAI-2K (SE) 3,4 (0,25) u pacientů, kterým byl podáván anifrolumab (n=140) a 4,0 (0,46) u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (n=44). Subkutánní podání Bezpečnost a účinnost anifrolumabu podávaného subkutánně byla hodnocena v 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III. Všichni pacienti byli ve věku ≥ 18 let, měli diagnostikován SLE dle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (1997 revised), a měli středně těžké až těžké onemocnění se skóre dle Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 6 bodů, orgánové postižení na základě hodnocení British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) a skóre Physician's Global Assessment [PGA] ≥ 1, přestože na začátku léčby dostávali standardní terapii SLE sestávající z jednoho nebo jakékoli kombinace perorálních kortikosteroidů (OCS), antimalarik a/nebo imunosupresiv. S výjimkou OCS (prednison nebo jeho ekvivalent), u nichž bylo součástí protokolu postupné snižování jejich dávky, pacienti během klinických studií nadále dostávali svou stávající terapii SLE ve stabilních dávkách. Pacienti, kteří měli těžkou aktivní lupusovou nefritidu, a pacienti, kteří měli těžký aktivní lupus postihující centrální nervový systém, byli vyloučeni. Pacienti byli randomizováni (1:1) do skupin bylo jim podáváno 120 mg anifrolumabu nebo placebo formou subkutánní injekce jednou týdně. Předem specifikovaná průběžná analýza byla provedena v čase, kdy 220 randomizovaných pacientů dokončilo 52. týden nebo z klinického hodnocení vystoupilo. Z tohoto souboru byly 89 % ženy, 78 % běloši, 7 % Asijci a 4 % černoši/Afroameričané. Medián věku byl 43 let (rozmezí: 19-70). Na začátku mělo 67 % pacientů vysokou aktivitu onemocnění (skóre SLEDAI- 2K skóre ≥10), 45 % mělo těžkou formu onemocnění (BILAG A) alespoň v 1 orgánovém systému a 50 % mělo středně těžkou formu onemocnění (BILAG B) alespoň ve 2 orgánových systémech. Nejčastěji postiženými orgánovými systémy (BILAG A nebo B ve výchozím stavu) byly muskuloskeletální (95 %) a mukokutánní (92 %) systémy; 2 % postižení kardiorespirační a 2 % postižení renálního orgánového systému. Ve výchozím stavu bylo 95 % pacientů séropozitivních na antinukleární protilátky (ANA) a 40 % bylo pozitivní na protilátky proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA); 33 % pacientů mělo nízkou hladinu C3 a 24% nízkou hladinu C4. Výchozí standardní terapie SLE zahrnovala OCS (prednison nebo jeho ekvivalent; průměrná denní dávka 9,8 mg) (82 %); imunosupresiva (56 %) a antimalarika (80 %). Během týdnů 8-40 týdnech museli pacienti s počáteční dávkou OCS ≥10 mg/den snížit dávku OCS na ≤7, 5 mg/den, pokud nedošlo ke zhoršení aktivity onemocnění. Randomizace byla stratifikována podle skóre SLEDAI- 2K ve výchozím stavu (<10 vs ≥10 bodů), dávky OCS v den 1 (<10 mg/den vs ≥10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) a výsledků testů interferonového genového podpisu (vysoký vs nízký). Primární analýzy hodnotily snížení celkové aktivity onemocnění měřené odpovědí podle BICLA v 52. týdnu. V průběžné analýze bylo prokázáno statisticky významné a klinicky významné snížení celkové aktivity onemocnění při léčbě dávkou 120 mg anifrolumabu podávaného subkutánně v porovnání s placebem. Tabulka 3

Míra odpovědi dle BICLA v 52. týdnu Anifrolumab 120 mg

Placebo

59,4 (65/109)

43,9 (49/111)

Míra odpovědí dle BICLA Podíl respondérů, % (n/N)*

15,5 (2,3; 28,6)

Rozdíl v % (95 % CI)

Anifrolumab 120 mg

Placebo

Zlepšení BILAG, n (%)

65 (59,5)

49 (44.1)

Žádné zhoršení SLEDAI- 2K, n (%) Žádné zhoršení PGA, n (%)

81 (74,3)

80 (71,6)

81 (74,4)

82 (73,7)

Složky odpovědi BICLAǂ

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician’s Global Assessment; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 Všichni pacienti dostávali standardní léčbu. * Pacienti, kteří přerušili léčbu nebo užívali omezené léky nad rámec limitů povolených protokolem, nebo zemřeli, nejsou považováni za respondéry. ǂ Chybějící data byla vložena pomocí vícenásobné imputace.

Farmakokinetické vlastnosti

Na základě populačního FK modelování byla odhadovaná typická systémová clearance (CL) 0,146 l/den. Dlouhodobým sledováním bylo zjištěno, že clearance anifrolumabu je stabilní ve 2. až 4. roce léčby. Na základě populační FK analýzy byly sérové koncentrace u většiny pacientů (95 %) přibližně 16 týdnů po poslední dávce anifrolumabu pod detekční hodnotou, když byl anifrolumab podáván po dobu jednoho roku. Zvláštní populace Nebyl zjištěn žádný klinicky významný rozdíl v systémové clearance v závislosti na věku, rase, etnickém původu, regionu, pohlaví, stavu IFN nebo tělesné hmotnosti, který by vyžadoval úpravu dávky. Starší pacienti Na základě populační FK analýzy neměl věk (v rozmezí 18 až 70 let) vliv na clearance anifrolumabu; populační FK soubor dat zahrnoval 33 (3 %) pacientů ve věku ≥ 65 let. Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné specifické klinické studie, které by zkoumaly vliv poruchy funkce ledvin na anifrolumab. Na základě populačních FK analýz byla clearance anifrolumabu srovnatelná u pacientů se SLE s lehkým (60 - 89 ml/min/1,73 m2) a středně závažným snížením hodnot eGFR (30 - 59 ml/min/1,73 m2) a u pacientů s normální funkcí ledvin (≥90 ml/min/1,73 m2). Pacienti se SLE se závažným poklesem eGFR nebo v terminálním stádiu onemocnění ledvin (<30 ml/min/1,73 m2) byli z klinických studií vyloučeni; anifrolumab se nevylučuje ledvinami. Pacienti se zvýšeným poměrem bílkovin/kreatininu v moči (UPCR) > 2 mg/mg byli z klinických studií vyloučeni. Na základě populačních FK analýz zvýšení UPCR významně neovlivnil clearance anifrolumabu. Porucha funkce jater Nebyly provedeny žádné specifické klinické studie, které by zkoumaly vliv poruchy funkce jater na anifrolumab. Anifrolumab se jako monoklonální protilátka IgG1 eliminuje hlavně katabolismem a nepředpokládá se, že by podléhal metabolismu prostřednictvím jaterních enzymů, proto je nepravděpodobné, že by poruchy funkce jater měly vliv na eliminaci anifrolumabu. Na základě populačních FK analýz neměly výchozí hodnoty biomarkerů jaterních funkcí (ALT a AST ≤ 2,0 × ULN a celkový bilirubin) žádný klinicky relevantní vliv na clearance anifrolumabu. Interakce Na základě populačních FK analýz nemělo současné užívání perorálních kortikosteroidů, antimalarik, imunosupresiv (včetně azathioprinu, methotrexátu, mykofenolátu a mizoribinu), NSAID,inhibitorů ACE a inhibitorů HMG-CoA reduktázy významný vliv na FK anifrolumabu. 5.3

Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U hlodavců (modely blokády IFNAR1) byl pozorován zvýšený karcinogenní potenciál. Klinický význam těchto zjištění není znám. Reprodukční toxicita Vývojová toxicita Ve studii vývojové toxicity hodnotící účinky na pre- a postnatální vývoj u opic rodu Cynomolgus (makak), byla zaznamenána zvýšená incidence embryo-fetálních ztrát; incidence těchto nálezů byla v rámci historických kontrolních hodnot a zvýšení nebylo statisticky významné. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Nebyly pozorovány žádné účinky na matku ani na postnatální vývoj při expozici až do přibližně 28násobku maximální doporučené dávky pro člověka (MRHD) na základě AUC. Na základě dostupných údajů nelze vyloučit potenciální vliv anifrolumabu na početí a implantaci. Fertilita Účinky na fertilitu samců a samic nebyly ve studiích na zvířatech přímo hodnoceny. Ve studii toxicity po opakovaném podávání po dobu 9 měsíců nebyly u makaků při přibližně 58násobku intravenózních MRHD a při 52násobku subkutánních MRHD na základě AUC zjištěny žádné nežádoucí účinky související s anifrolumabem na nepřímé ukazatele samčí nebo samičí fertility, založené na analýze spermatu, vyšetření stádia spermatogeneze, menstruačního cyklu, hmotnosti orgánů a histopatologických nálezech v reprodukčních orgánech.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Lysin-hydrochlorid Dihydrát trehalosy Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. V případě potřeby lze předplněnou injekční stříkačku/předplněné pero Saphnelo uchovávat při pokojové teplotě (20 °C – 25 °C) a při zajištění ochrany před světlem po maximální dobu až 7 dnů. Jakmile předplněná injekční stříkačka/předplněné pero dosáhla/o pokojové teploty (20 °C-25 °C), nesmí být vrácena/o do chladničky a musí být použita/o do 7 dnů nebo zlikvidována/o. 6.4

Zvláštní opatření pro uchování

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem, nevystavujte teplu, netřepejte.

Druh obalu a velikost balení

Předplněná injekční stříkačka 0, 8 ml roztoku injekční stříkačce ze skla třídy I s jehlou z nerezové oceli o průměru 27 gauge a délce 12,7 mm, s pevným krytem jehly a brombutylovou pístovou zátkou. Předplněná injekční stříkačka se skládá z ochranného krytu jehly, pístu a prstové příruby. Velikost balení 1 předplněná injekční stříkačka. Předplněné pero 0,8 ml roztoku injekční stříkačce ze skla třídy I s jehlou z nerezové oceli o průměru 27 gauge, a délce 12,7 mm, s pevným krytem jehly a brombutylovou zátkou pístu. Předplněné pero se skládá z injekční stříkačky a ručního mechanického (pružinového) injekčního zařízení. Velikost balení

1 předplněné pero

4 předpněná pera

Vícečetné balení obsahující 12 (3 balení po 4) předplněných per Na trhu nemusí být všechny druhy a velikosti balení tohoto přípravku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. 1.

Vyjměte předplněnou injekční stříkačku/předplněné pero Saphnelo z chladničky a nechte injekční roztok temperovat na pokojovou teplotu po dobu 60 minut.

Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda injekční roztok neobsahuje pevné částice nebo není změněna barva. Předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero zlikvidujte, pokud je roztok zakalený, má změněnou barvu nebo pokud jsou v něm viditelné částice.

Podrobné pokyny pro přípravu a podávání přípravku Saphnelo pomocí předplněné injekční stříkačky nebo předplněného pera jsou uvedeny v "Návodu k použití".

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/21/1623/002 EU/1/21/1623/003 EU/1/21/1623/004 EU/1/21/1623/005

1 předplněná injekční stříkačka 1 předplněné pero 4 předplněná pera 12 (3 x 4) předplněných per (vícečetné balení) 30

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. února 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Saphnelo.