Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje relugolixum 40 mg, estradiolum 1 mg (ve formě estradiolum hemihydricum) a norethisteroni acetas 0,5 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 80 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Světle žlutá až žlutá kulatá potahovaná tableta o velikosti 8 mm na jedné straně označená „415“, druhá strana bez označení.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Ryeqo je indikován u dospělých žen v reprodukčním věku:

• k léčbě středně těžkých až těžkých symptomů děložních myomů,
• k symptomatické léčbě endometriózy u žen s předchozí medikamentózní nebo chirurgickou léčbou endometriózy v anamnéze (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Ryeqo má být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou děložních myomů a/nebo endometriózy, a to po pečlivé diagnostice. Před zahájením léčby přípravkem Ryeqo musí být vyloučeno těhotenství. Dávkování Doporučená dávka přípravku Ryeqo je jedna tableta jednou denně. Při zahajování léčby je nutné užít první tabletu do 5 dnů od začátku menstruačního krvácení. Pokud je léčba zahájena v jiný den menstruačního cyklu, může se zpočátku objevit nepravidelné a/nebo silné krvácení (viz bod 4.8). Přípravek Ryeqo lze užívat bez přerušení. Ukončení léčby má být zváženo u pacientky při nástupu menopauzy, protože jak o symptomech děložních myomů, tak endometriózy je známo, že s nástupem menopauzy ustupují.

Ztráta kostní minerální denzity (BMD) a osteoporóza Po 1 roce léčby se doporučuje provést vyšetření duální rentgenovou absorpciometrií (DXA). U pacientek s rizikovými faktory pro osteoporózu nebo ztrátu kostní hmoty se snímek DXA doporučuje před zahájením léčby přípravkem Ryeqo (viz bod 4.4). Antikoncepční vlastnosti Před zahájením léčby je nutné vysadit jakoukoli hormonální antikoncepci, jelikož souběžné používání hormonální antikoncepce je kontraindikováno (viz bod 4.3). Minimálně po dobu 1 měsíce od zahájení léčby se musí používat nehormonální metody antikoncepce (viz bod 4.4). Po minimálně 1 měsíc trvající léčbě je u žen užívajících doporučenou dávku inhibována ovulace, čímž je zajištěna odpovídající antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že ovulace se po vysazení léčby rychle obnoví. Proto je potřeba před vysazením léčby prodiskutovat s pacientkou vhodné metody antikoncepce a ihned po vysazení léčby je nutné nasadit alternativní antikoncepční metodu (viz bod 4.4). Vynechané dávky Pokud dojde k vynechání dávky, je nutné vynechanou tabletu užít co nejdříve a pokračovat v léčbě následující den užitím další tablety v obvyklou dobu. Pokud dojde k vynechání dvou nebo více tablet ve dnech jdoucích po sobě, může dojít ke snížení antikoncepční ochrany. Je třeba používat nehormonální metodu antikoncepce po dobu dalších 7 dnů léčby (viz bod 4.6). Starší pacientky Použití tohoto přípravku není u starších pacientek (≥ 65 let) relevantní. Porucha funkce ledvin U pacientek s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky přípravku Ryeqo (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Tento přípravek je kontraindikován u žen s těžkou poruchou funkce jater, dokud se hodnoty funkce jater nevrátí k normálu (viz bod 4.3). Pediatrická populace Použití přípravku Ryeqo u dětí ve věku do 18 let k léčbě symptomů děložních myomů není relevantní. Bezpečnost a účinnost přípravku Ryeqo u dětí ve věku do 18 let k léčbě endometriózy nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Přípravek Ryeqo lze užívat s jídlem nebo bez jídla přibližně ve stejnou dobu. Tablety se mají podle potřeby zapít trochou tekutiny (viz bod 5.2). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Venózní tromboembolická nemoc, prodělaná nebo probíhající (např. hluboká venózní trombóza, plicní embolie) (viz bod 4.4). 3

Arteriální tromboembolická kardiovaskulární nemoc, prodělaná nebo probíhající (např. infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, ischemická choroba srdeční) (viz bod 4.4). Známé trombofilní poruchy (např. deficit proteinu C, deficit proteinu S nebo deficit antitrombinu, anebo rezistence vůči aktivovanému proteinu C (APC), včetně faktoru V Leiden (viz bod 4.4). Známá osteoporóza (viz bod 4.4). Bolesti hlavy s fokálními neurologickými příznaky nebo migrenózní bolesti hlavy s aurou (viz bod 4.4). Známé malignity ovlivňované pohlavními steroidy nebo podezření na ně (např. pohlavních orgánů nebo prsů). Současný nádor jater nebo nádor jater v anamnéze (benigní nebo maligní) (viz bod 4.4). Současné nebo prodělané těžké onemocnění jater, dokud se hodnoty funkce jater nevrátí k normálu (viz bod 4.4). Těhotenství nebo podezření na těhotenství (viz bod 4.6). Genitální krvácení neznámé etiologie (viz bod 4.4). Souběžné používání hormonální antikoncepce.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lékařské vyšetření/konzultace Před zahájením nebo obnovením užívání tohoto přípravku je nutné odebrat kompletní anamnézu (včetně rodinné anamnézy). Je nutné změřit krevní tlak a provést fyzikální vyšetření s ohledem na kontraindikace (viz bod 4.3) a upozornění pro použití (viz bod 4.4). Během léčby je nutné provádět pravidelné kontroly podle standardní klinické praxe. Před zahájením nebo obnovením užívání přípravku Ryeqo musí být vyloučeno těhotenství. Riziko tromboembolické nemoci Užívání léčivých přípravků obsahujících estrogen a progestogen zvyšuje riziko arteriální nebo venózní tromboembolie (ATE nebo VTE) ve srovnání s neužíváním. Riziko ATE/VTE u tohoto přípravku nebylo stanoveno. Přípravek obsahuje dávky estrogenu a progestogenu nižší, než jsou dávky používané v přípravcích kombinované hormonální antikoncepce. Tyto jsou podávány v kombinaci s relugolixem, což je antagonista gonadoliberinu (GnRH), který potlačuje produkci estrogenu a progesteronu vaječníky. Hladiny estradiolu dosahované s přípravkem Ryeqo se pohybují v rozmezí pozorovaném v časné folikulární fázi menstruačního cyklu (viz bod 5.1). Pokud se vyskytne ATE/VTE, má být léčba ihned ukončena. Tento přípravek je kontraindikován u žen s prodělanou nebo probíhající venózní nebo arteriální tromboembolickou nemocí (viz bod 4.3). Rizikové faktory venózního tromboembolismu (VTE) Riziko venózních tromboembolických komplikací u žen užívajících přípravek s estrogenem a progestogenem se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka 1 níže).

Tabulka 1. Rizikové faktory VTE Rizikový faktor Obezita (index tělesné hmotnosti [BMI] nad 30 kg/m2). Prodloužená imobilizace, velký chirurgický výkon, větší trauma.

Pozitivní rodinná anamnéza (VTE) kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku, např. do 50 let. Další onemocnění související s VTE.

Vyšší věk.

Poznámka Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. V těchto situacích je doporučeno přerušit užívání léčivého přípravku (v případě plánovaného chirurgického výkonu minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat užívání do dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Pokud je suspektní hereditární predispozice, musí být žena před rozhodnutím o užívání přípravku odeslána k odborníkovi na konzultaci. Nádorové onemocnění, systémový lupus erytematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá anemie. Zvláště nad 35 let.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství, a zvláště během šestinedělí, musí být zváženo (pro informace o „Těhotenství a kojení“ viz bod 4.6). Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie) V případě příznaků musí být ženám doporučeno vyhledat okamžitou lékařskou pomoc a informovat lékaře, že užívají tento přípravek. Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy. Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:

náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

náhlý kašel, který může být spojen s hemoptýzou;

ostrou bolest na hrudi;

těžké točení hlavy nebo závrať;

rychlý nebo nepravidelný srdeční tep. Některé z těchto příznaků (např. dušnost, kašel) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně těžké příhody (např. infekce dýchacího traktu). Rizikové faktory arteriálního tromboembolismu (ATE) Epidemiologické studie spojovaly užívání přípravků s obsahem estrogenu/progestogenu se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulárních příhod (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální. Riziko arteriálních tromboembolických komplikací u žen užívajících přípravek s estrogenem a progestogenem se výrazně zvyšuje u žen s dalšími rizikovými faktory, zejména pokud je těchto rizikových faktorů více (viz tabulka 2 níže).

5. Tabulka 2. Rizikové faktory ATE

Rizikový faktor Vyšší věk. Kouření. Hypertenze. Obezita (index tělesné hmotnosti [BMI] nad 30 kg/m2). Pozitivní rodinná anamnéza (ATE) kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku, např. do 50 let. Migréna

Další onemocnění související s nežádoucími cévními příhodami

Poznámka Zvláště nad 35 let. Ženám má být doporučeno nekouřit, pokud chtějí užívat léčivý přípravek. Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Pokud je suspektní hereditární predispozice, musí být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před rozhodnutím o užívání přípravku. Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během užívání léčivého přípravku (což může být prodromální známka cévní mozkové příhody) může být důvodem okamžitého ukončení léčby. Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemie, chlopenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinemie a systémový lupus erytematodes.

Příznaky ATE V případě příznaků musí být ženám doporučeno vyhledat okamžitou lékařskou pomoc a informovat lékaře, že užívají tento přípravek. Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

náhlé potíže s chůzí, závrať, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

náhlou, těžkou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

ztrátu vědomí nebo mdlobu s nebo bez záchvatu. Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA). Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:

bolest, diskomfort, tlak, tíhu, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

diskomfort v oblasti zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

pocení, nauzeu, zvracení nebo závrať;

extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

rychlý nebo nepravidelný srdeční tep. Riziko ztráty kostní hmoty Po počátečním klinicky nerelevantním poklesu kostní minerální denzity (BMD) se denzita stabilizovala po 12-24 týdnech léčby a poté zůstala stabilní (měřeno až 2 roky). Průměrný pokles BMD během prvního roku léčby byl 0,69 %. Snížení o > 3 % však bylo pozorováno u 21 % pacientek. Proto se doporučuje snímek DXA po prvních 52 týdnech léčby a poté dle potřeby. V závislosti na stupni změny BMD může být nutné znovu zvážit přínosy a rizika tohoto přípravku. Před zahájením léčby je třeba zvážit přínosy a rizika podávání tohoto přípravku u pacientek s anamnézou zlomeniny způsobené malým traumatem nebo s jinými rizikovými faktory pro osteoporózu nebo s úbytkem kostní hmoty, včetně těch, které užívají léčivé přípravky, které mohou

6. ovlivnit BMD. Před zahájením léčby se u těchto pacientek doporučuje provést snímek DXA. Pokud

riziko spojené s poklesem BMD přesahuje potenciální přínos léčby, léčba tímto přípravkem se nemá zahajovat (viz bod 4.2). Nádory jater nebo onemocnění jater Tento přípravek je kontraindikován u žen s nádory jater (benigními nebo maligními) nebo s onemocněním jater, dokud se hodnoty funkce jater nevrátí k normálu (viz bod 4.3). Pokud se rozvine žloutenka, musí být léčba ukončena. V klinických studiích došlo u méně než 1 % subjektů léčených tímto přípravkem k asymptomatickému přechodnému zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) v séru minimálně na úroveň trojnásobku horní hranice referenčního rozmezí. Akutní abnormality jaterních testů mohou vyžadovat přerušení užívání tohoto přípravku, dokud se jaterní testy nevrátí k normálu. Porucha funkce ledvin Expozice relugolixu se zvyšuje u pacientek se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2), i když není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2). Množství relugolixu odstraněné hemodialýzou není známé. Změna v menstruačním cyklu Pacientky musí být informovány o tom, že léčba obvykle vede ke snížení ztráty krve při menstruaci nebo k amenoree během prvních 2 měsíců léčby. U žen užívajících tento přípravek k léčbě děložních myomů se může vyskytnout amenorea (51,6 %) nebo cyklické krvácení (15,4 %), ostatní ženy (31,9 %) měly při hodnocení ve 24. týdnu nepravidelné krvácení. Navíc v hodnocení v 52. týdnu a ve 104. týdnu mělo 70,6 % a 58,3 % žen amenoreu. U pacientek s endometriózou měla většina pacientek (65,2 %) pravděpodobně amenoreu ve 24. týdnu hodnocení, s následnými 76,6 % v 52. týdnu hodnocení a 82,3 % ve 104. týdnu hodnocení. Pacientky musí informovat svého lékaře, pokud u nich přetrvává silné krvácení. Antikoncepční vlastnosti Tento léčivý přípravek zajišťuje přiměřenou antikoncepci, pokud se užívá minimálně 1 měsíc (viz bod 4.2). Nicméně ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že ovulace se po vysazení léčby rychle obnoví. Proto je třeba ihned po vysazení léčby nasadit alternativní antikoncepční metodu. Snížená schopnost rozpoznání těhotenství U žen, které užívají tento přípravek, dochází často k úplnému vymizení nebo snížení objemu, intenzity nebo trvání menstruačního krvácení. Tato změna v menstruačním cyklu může snižovat schopnost včasného rozpoznání těhotenství. V případě podezření na těhotenství udělejte těhotenský test a je-li těhotenství potvrzeno, vysaďte léčbu (viz bod 4.3). Prolaps nebo expulze děložního myomu Časté jsou submukózní děložní myomy (15 % až 20 % žen s děložními myomy) a u některých může dojít k prolapsu děložním hrdlem nebo expulzi, což může mít za následek přechodné zhoršení děložního krvácení. Ženy s potvrzenými submukózními děložními myomy nebo s podezřením na ně musí být poučeny o možnosti prolapsu nebo expulze děložního myomu při léčbě a o tom, že mají kontaktovat svého lékaře, pokud při léčbě dojde po zlepšení krvácivých příznaků k návratu silného krvácení.

7. Deprese

Ženy, které mají v anamnéze depresi, je třeba pečlivě sledovat a vysadit léčbu, pokud se deprese opět vyvine do závažného stupně. Existují jen omezená data ohledně spojitosti tohoto přípravku nebo jiných přípravků obsahujících estradiol a progestiny s nástupem deprese nebo exacerbací již existující deprese. Ženy musí být poučeny, že mají kontaktovat svého lékaře při změnách nálady a příznacích deprese, včetně období krátce po zahájení léčby. Hypertenze Ačkoli bylo u žen hlášeno lehké zvýšení krevního tlaku, klinicky významné zvýšení je vzácné (viz bod 4.8). Pokud však při užívání dojde k rozvoji klinicky významné hypertenze, má být hypertenze léčena a má být posouzen přínos pokračující terapie. Po přerušení léčby lze užívání obnovit, jestliže bylo antihypertenzní terapií dosaženo normálních hodnot krevního tlaku. Onemocnění žlučníku Při užívání estrogenu a progestogenu, včetně tohoto přípravku, byl hlášen výskyt nebo zhoršení onemocnění, jako jsou onemocnění žlučníku, cholelitiáza a cholecystitida, ale důkazy o spojitosti s tímto přípravkem nejsou přesvědčivé. Laboratorní vyšetření Užívání estrogenů a progestogenů může ovlivnit výsledky určitých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterní, thyreoidální, adrenální a renální funkce, plazmatických hladin proteinů (vazebných) např. globulinu vázajícího kortikosteroidy a lipid/lipoproteinové frakce, parametrů metabolismu sacharidů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot. Pomocné látky se známým účinkem Laktosa Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Doporučení týkající se interakcí s tímto přípravkem jsou založena na vyhodnocení interakcí jednotlivých složek přípravku. Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit složky přípravku Ryeqo Relugolix Perorální inhibitory P-glykoproteinu (P-gp) Souběžné užívání s perorálními inhibitory P-gp se nedoporučuje. Relugolix je substrátem P-gp (viz bod 5.2) a ve studii interakcí s erythromycinem, P-gp a středně silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4, byla plocha pod křivkou (AUC) relugolixu zvýšena 4,1krát a maximální koncentrace (Cmax) 3,8krát. Souběžné užívání inhibitorů P-gp včetně určitých antiinfektiv (např. erythromycin, klarithromycin, gentamicin, tetracyklin), antimykotik (ketokonazol, itrakonazol), antihypertenziv

8. (např. karvedilol, verapamil), antiarytmik (např. amiodaron, dronedaron, propafenon, chinidin),

antianginózních léčivých přípravků (např. ranolazin), cyklosporinu, inhibitorů proteázy viru lidské imunodeficience (HIV) nebo inhibitorů proteázy viru hepatitidy C (HCV) (např. ritonavir, telaprevir) může zvýšit expozici relugolixu. Pokud je souběžné užívání s perorálními inhibitory P-gp jednou nebo dvakrát denně nevyhnutelné (např. azithromycin), je třeba užít nejdříve přípravek Ryeqo a oddělit dávku inhibitoru P-gp nejméně 6hodinovým odstupem a častěji sledovat u pacientek nežádoucí účinky. Silné induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a/nebo P-gp Současné užívání se silnými induktory CYP3A4 a/nebo P-gp se nedoporučuje. V klinické studii interakcí s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P-gp, byly hodnoty Cmax relugolixu sníženy o 23 % a AUC o 55 %. Léčivé přípravky, které způsobují silnou indukci CYP3A4 a/nebo P-gp, jako jsou antikonvulziva (např. karbamazepin, topiramát, fenytoin, fenobarbital, primidon, oxkarbazepin, felbamát), antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, griseofulvin); třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum); bosentan a inhibitory proteázy HIV nebo HCV (např. ritonavir, boceprevir, telaprevir) a nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. efavirenz) mohou snížit plasmatické koncentrace relugolixu a vést ke snížení jeho terapeutických účinků. Inhibitory CYP3A4 Souběžné používání relugolixu se silnými inhibitory CYP3A4 bez inhibice P-gp (vorikonazol) nezvýšilo klinicky významným způsobem expozici relugolixu. V klinické studii interakcí navíc souběžné podávání s atorvastatinem, slabým inhibitorem enzymu CYP3A4, nezměnilo klinicky významným způsobem expozici relugolixu. Účinky současně podávaných léčivých přípravků na expozici relugolixu z klinických studií a doporučení jsou shrnuty v tabulce 3. Tabulka 3. Účinek současně podávaných léčivých přípravků na expozici relugolixu (AUC0-∞, Cmax; v sestupném pořadí) z klinických studií a doporučení Interagující léčivo, Relugolix, Relugolix, Relugolix, Doporučení dávkovací schéma dávkovací změna změna schéma AUC0-∞ Cmax erythromycin 500 mg 4x denně, více dávek

40 mg jedna dávka

4,1krát ↑

3,8krát ↑

Souběžné podávání s erythromycinem a jinými perorálními inhibitory P-gp se nedoporučuje.

azithromycin 500 mg jedna dávka

120 mg jedna 1,5krát ↑ dávka**

1,6krát ↑

1,4krát ↑

1,3krát ↑

Pokud se není možné vyhnout souběžnému perorálnímu podávání inhibitorů P-gp jednou nebo dvakrát denně (např. azithromycin), je třeba užít nejdříve přípravek Ryeqo a následně podat s odstupem alespoň 6 hodin inhibitor Pgp a pacientku častěji monitorovat s ohledem na nežádoucí účinky. Při souběžném podávání relugolixu a inhibitorů CYP3A4 bez inhibitorů P-gp se nedoporučují žádné úpravy dávkování.

azithromycin 500 mg jedna dávka za 6 hodin po podání relugolixu

vorikonazol 200 mg 2x denně, více dávek

40 mg jedna dávka

51% ↑

21%↑

flukonazol 200 mg jednou denně, více dávek

40 mg jedna dávka

19%↑

44% ↑

9. atorvastatin

80 mg jednou denně, více dávek rifampicin 600 mg jednou denně, více dávek

40 mg jedna dávka

5%↓

22%↓

40 mg jedna dávka

55%↓

23%↓

Souběžné podávání s rifampicinem nebo s jinou kombinací P-gp a silného induktoru se nedoporučuje, protože může být snížený účinek složky relugolix tohoto přípravk.

*Údaje uvedené jako x-násobná změna představují poměr mezi souběžným užíváním a samotným relugolixem. Údaje uvedené jako % změny představují % rozdíl vzhledem k samotnému relugolixu. ** Další podrobnosti naleznete v SmPC přípravku Orgovyx, účinek pro dávku 40 mg nebyl zkoumán, ale očekává se, že bude větší. Zvýšení je označené jako “↑”, snížení jako “↓”. AUC = plocha pod křivkou; Cmax= maximální koncentrace.

Estradiol a norethisteron-acetát Inhibitory CYP3A4 Léčivé přípravky, které inhibují aktivitu jaterních enzymů metabolizujících léky, např. ketokonazol, mohou zvýšit cirkulující koncentrace složek estrogenu a norethisteronu přípravku Ryeqo. Induktory enzymů CYP Metabolismus estrogenů a progestogenů může být zvýšen souběžným užíváním látek, o nichž je známo, že indukují enzymy metabolizující léky, konkrétně enzymy cytochromu P450, jako jsou antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir, telaprevir a nelfinavir, i když jsou známé jako silné inhibitory, jsou také induktory a mohou snížit expozici estrogenům a progestogenům. Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progestogenů. Klinicky může zvýšení metabolismu estrogenu vést ke snížení účinnosti s ohledem na ochranu proti úbytku kostní hmoty. Proto se nedoporučuje dlouhodobé souběžné používání induktorů jaterních enzymů s tímto přípravkem. Potenciál složek přípravku Ryeqo ovlivnit jiné léčivé přípravky Relugolix Relugolix je slabým induktorem CYP3A4. Po současném užití s denními 40mg dávkami relugolixu byly hodnoty AUC a Cmax midazolamu, citlivého substrátu CYP3A4, sníženy o 18 %, respektive 26 %. Na základě klinické studie s midazolamem se však neočekávají klinicky významné účinky relugolixu na jiné substráty CYP3A4. Relugolix je inhibitor proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) in vitro, a proto byla provedena studie interakcí s rosuvastatinem, substrátem BCRP a polypeptidu transportujícího organické anionty 1B1 (OATP1B1). Po současném užití s denními 40mg dávkami relugolixu byly hodnoty AUC a Cmax rosuvastatinu sníženy o 13 %, respektive o 23 %. Účinky nejsou považovány za klinicky významné, a proto se při jejich souběžném používání nedoporučuje úprava dávky rosuvastatinu. Klinické účinky tohoto přípravku na jiné substráty BCRP nebyly hodnoceny a význam pro jiné substráty BCRP není znám. Relugolix může při dávce 40 mg způsobit nasycení střevního P-gp, protože relugolix vykazuje v rozmezí dávek 10 až 120 mg vyšší farmakokinetiku, než by odpovídalo podané dávce, což by mohlo vést ke zvýšené absorpci současně podávaných léčivých přípravků, které jsou citlivými substráty P-gp. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice dabigatran-etexilátu po souběžném užití s relugolixem, neočekávají se proto klinicky významné účinky relugolixu na jiné substráty P-gp

10. Estradiol a norethisteron-acetát

Léčivé přípravky obsahující estrogen a progestagen mohou ovlivnit metabolismus některých dalších léčivých látek. V souladu s tím se při použití přípravku Ryeqo mohou plazmatické koncentrace buď zvýšit (např. cyklosporin), nebo snížit (např. lamotrigin). Může být nezbytná úprava dávky těchto léčivých přípravků. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ryeqo inhibuje ovulaci u žen užívajících doporučenou dávku a poskytuje tak odpovídající antikoncepci. Po dobu 1 měsíce od zahájení léčby a po dobu 7 dnů poté, co došlo k vynechání dvou nebo více po sobě jdoucích dávek, se doporučuje používat nehormonální metody antikoncepce. Souběžné používání hormonální antikoncepce je kontraindikováno (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že ovulace se po vysazení přípravku Ryeqo rychle obnoví. Proto je nutné před vysazením léčby prodiskutovat s pacientkou vhodné metody antikoncepce a ihned po vysazení léčby nasadit alternativní antikoncepční metodu (viz bod 4.4). Těhotenství Údaje o podávání relugolixu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly, že expozice relugolixu v raném těhotenství může zvyšovat riziko ztráty těhotenství (viz bod 5.3). Na základě farmakologických vlivů nelze vyloučit škodlivé účinky na těhotenství. Přípravek Ryeqo je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Pokud žena otěhotní, má být léčba ukončena. Zdá se, že hrozí malé nebo žádné zvýšení rizika škodlivých účinků na děti narozené ženám, které během těhotenství neúmyslně užívaly estrogeny a progestogeny jako perorální antikoncepci. Při opětovném zahájení užívání přípravku Ryeqo je nutné vzít v úvahu zvýšené riziko VTE během šestinedělí (viz bod 4.4). Kojení Malé množství relugolixu se vylučuje do mateřského mléka (viz bod 5.2). Účinky na kojené novorozence/kojence nejsou známé. Byla zjištěna detekovatelná množství estrogenu a progestogenu v mateřském mléce žen, které byly léčeny estrogenem a progestogenem. Účinky na kojené novorozence/kojence nelze vyloučit. Přípravek Ryeqo se nemá užívat v období kojení. Fertilita Ryeqo inhibuje ovulaci a často způsobuje amenoreu. Ovulace a menstruační krvácení se po vysazení léčby rychle obnoví (viz bod 5.1). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tento přípravek má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je třeba počítat s tím, že se může občas objevit závrať.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientek léčených pro děložní myomy nebo endometriózu byly bolest hlavy (13,2 %), návaly horka (10,3 %) a děložní krvácení (5,8 %). Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 4 jsou klasifikovány podle frekvencí a tříd orgánových systémů. V každé skupině frekvencí jsou uváděny nežádoucí účinky v sestupném pořadí podle závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 4. Nežádoucí účinky u pacientek s děložními myomy nebo endometriózou Psychiatrické poruchy Časté Podrážděnost Snížené libido* Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Časté Závrať Cévní poruchy Velmi časté Návaly horka Vzácné Hypertenze Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea Méně časté Dyspepsie Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Alopecie Hyperhidróza Noční pocení Méně časté Angioedém Urtikarie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté

Artralgie

Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté

Děložní krvácení** Vulvovaginální suchost

Méně časté

Cysta v prsu Expulze děložního myomu

* zahrnuje snížené libido, ztrátu libida a poruchy libida. * * zahrnuje menoragii (silné menstruační krvácení), a metroragii (intermenstruační krvácení), vaginální krvácení, krvácení z dělohy, polymenoreu a nepravidelnou menstruaci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 12

Předávkování

Zdravým mužům a ženám byly podávány jednotlivé dávky relugolixu až 360 mg (devítinásobek doporučené klinické dávky 40 mg) a byly obecně dobře snášeny. Bylo hlášeno předávkování až dvojnásobkem doporučené dávky během klinického vývoje relugolixu v kombinaci s estradiolem a norethisteron-acetátem bez hlášení nežádoucích příhod. Pokud dojde k předávkování, doporučuje se podpůrná péče. Množství relugolixu, estradiolu nebo norethisteronu odstraněné hemodialýzou není známé. Nebyly hlášeny závažné nepříznivé účinky po akutním požití velkých dávek léčivých přípravků s obsahem estrogenu malými dětmi. Předávkování estradiolem a norethisteron-acetátem může způsobit nauzeu a zvracení a u žen může dojít ke krvácení z vysazení. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga, antagonisté gonadotropin-releasing hormonů, ATC kód: H01CC54 Mechanismus účinku Relugolix je nepeptidový antagonista gonadoliberinu, který se váže na receptory pro gonadoliberin v adenohypofýze a inhibuje je. U člověka vede inhibice receptoru pro gonadoliberin k poklesu uvolňování luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) z adenohypofýzy úměrnému dávce. Následkem toho se snižují koncentrace LH a FSH v krevním oběhu. Snížení koncentrací FSH zabraňuje růstu a vývoji folikulů, čímž se snižuje produkce estrogenu. Zabránění zvýšení LH inhibuje ovulaci a vývoj žlutého tělíska, což znemožňuje produkci progesteronu. Proto tento přípravek zajišťuje přiměřenou antikoncepci, pokud se užívá minimálně 1 měsíc (viz bod 4.2). Estradiol je stejný jako endogenně produkovaný hormon a je potentním agonistou podtypů nukleárního estrogenového receptoru (ER). Exogenně podávaný estradiol zmírňuje příznaky spojené s hypoestrogenním stavem, jako jsou například vazomotorické příznaky a úbytek kostní minerální denzity. Norethisteron-acetát je syntetický progestogen. Protože estrogeny podporují růst endometria, neoponované estrogeny zvyšují riziko hyperplazie endometria a rakoviny. Přidání progestogenu snižuje estrogenem indukované riziko hyperplazie endometria u žen bez hysterektomie. Farmakodynamické účinky Účinky na hormony hypofýzy a ovarií Po podání relugolixu jsou pozorována rychlá snížení koncentrací cirkulujícího LH, FSH a estradiolu v závislosti na dávce. Téměř maximální snížení koncentrací estradiolu na hodnoty postmenopauzálního rozmezí jsou zaznamenána při dávce 40 mg. Napříč klinickými studiemi byly konzistentně udržovány průměrné koncentrace estradiolu minimálně o 10 pg/ml vyšší s přípravkem Ryeqo než u samotného relugolixu. V klinických studiích fáze 3 s přípravkem Ryeqo u pacientek s děložními myomy byly střední koncentrace před podáním estradiolu po 24 týdnech přibližně 33 pg/ml a u pacientek s endometriózou byly přibližně 38 pg/ml, což odpovídá koncentracím estradiolu souvisejícím s časnou folikulární fází menstruačního cyklu. Hladiny progesteronu u obou populací byly pomocí přípravku Ryeqo udržovány na hodnotě < 3,0 ng/ml. Účinky na ovulační funkci Ve studii s jednou kohortou zdravých žen před menopauzou potlačilo podávání přípravku Ryeqo jednou denně po dobu 84 dnů významně folikulární růst po celou dobu 84denní léčby (průměrná 13

dominantní velikost folikulu přibližně 6 mm) a podle hodnocení Hooglandova-Skoubyho skóre byla ovulace potlačena u 100 % žen. Po vysazení léčby se u všech posuzovaných žen (66 z 67) obnovila ovulace do 43 dnů (průměrná doba 23,5 dnů). Děložní myomy Účinnost a bezpečnost po dobu 24 týdnů Účinnost a bezpečnost přípravku Ryeqo podávaného jednou denně pacientkám s děložními myomy byly hodnoceny ve dvou replikovaných, 24týdenních, mezinárodních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientek ve věku 18-50 let se silným menstruačním krvácením spojeným s děložními myomy (studie L1 a L2). U pacientek musely být děložní myomy potvrzeny ultrazvukem a objem ztráty krve při menstruaci (menstrual blood loss, MBL) ≥ 80 ml stanovený metodou alkalického hematinu. Obě studie měly 3 léčebné skupiny: Ženy byly randomizovány tak, aby dostávaly relugolix v dávce 40 mg + estradiol v dávce 1 mg a norethisteron-acetát v dávce 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) po dobu 24 týdnů, nebo placebo po dobu 24 týdnů, nebo relugolix v dávce 40 mg po dobu 12 týdnů a poté následoval souběžně podávaný relugolix v dávce 40 mg s E2/NETA po dobu 12 týdnů. Střední věk žen byl 42 let a průměrný index tělesné hmotnosti byl 31,7 kg/m2. Přibližně 49,4 % žen byly černošky, 44,7 % bělošky a 5,9 % bylo jiné rasy. Snížení silného menstruačního krvácení V obou studiích bylo ve prospěch žen aktivně léčených ve srovnání s placebem pozorováno statisticky významně vyšší procento reagujících pacientek, přičemž odpověď byla definována jako objem MBL < 80 ml a alespoň 50% snížení objemu MBL oproti výchozí hodnotě (tabulka 5). Snížení objemu MBL bylo pozorováno již při prvním hodnocení (4. týden). Výsledky pro další sekundární cílové parametry související s krvácením jsou uvedeny v tabulce 5. Všechny klíčové sekundární cílové parametry prošly alfa kontrolou. Tabulka 5. Výsledky primárního a vybraného sekundárního hodnocení účinnosti ve studii L1 a ve studii L2 (děložní myomy) Studie L1 Studie L2 Ryeqo Placebo Ryeqo Placebo (n = 128) (n = 127) (n = 125) (n = 129) Počet (%) reagujících 94 (73,4 %) 24 (18,9 %) 89 (71,2 %) 19 (14,7 %) pacienteka,b Počet pacientek (%) s MBL 97 (75,8 %) 34 (26,8 %) 97 (73,6 %) 25 (19,4 %) < 80 ml Počet pacientek (%) s ≥ 50 % 101 (78,9 %) 28 (22,1 %) 96 (76,8 %) 28 (21,7 %) snížením objemu MBL Počet pacientek (%) 67 (52,3 %) 7 (5,5 %) 63 (50,4 %) 4 (3,1 %) s amenoreoub,c Počet pacientek (%) se zlepšením hladin 15 (50,0 %) 5 (21,7 %) 19 (61,3 %) 2 (5,4 %) hemoglobinu o > 1,24 mmol/l d (2 g/dl) Počet pacientek (%), které 25 (43,1 %) 7 (10,1 %) 32 (47,1 %) 14 (17,1 %) dosáhly NRS ≤ 1b,e Procentuální změna objemu

• 12,4 (5,62)
• 0,3 (5,40)
• 17,4 (5,93) -7,4 (5,92) primárního děložního myomu Procentuální změna děložního
• 12,9 (3,08) 2,2 (3,01)
• 13,8 (3,39) -1,5 (3,37) objemu

Reagující pacientka je definována jako žena, která za posledních 35 dnů léčby dosáhla jak objemu MBL < 80 ml, tak alespoň 50% snížení objemu MBL oproti výchozí hodnotě. b p-hodnota < 0,0001 je srovnání aktivní léčby a placeba stratifikované podle výchozího objemu MBL (< 225 ml, ≥ 225 ml) a geografické oblasti (Severní Amerika, zbytek světa). a

Amenorea je definována jako hlášená amenorea, špinění nebo zanedbatelné krvácení (MBL < 5 ml) s potvrzením dodržování eDiary při 2 po sobě jdoucích návštěvách. d U pacientek s výchozí hladinou hemoglobinu ≤ 6,52 mmol/l (10,5 g/dl). e U pacientek se středně silnou nebo silnou bolestí na počátku léčby. Zkratky: MBL = ztráta krve při menstruaci; NRS = numerická hodnoticí škála; UFS-QoL = symptom děložního myomu a kvalita života. c

Endometrióza Účinnost a bezpečnost po dobu 24 týdnů Účinnost a bezpečnost přípravku Ryeqo podávaného jednou denně u pacientek s endometriózou byly hodnoceny ve dvou replikovaných, 24týdenních, mezinárodních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientek ve věku 18-50 let se středně silnou až silnou bolestí spojenou s endometriózou (studie S1 a S2). U pacientek musela být endometrióza potvrzena přímou vizualizací během operace a/nebo histologicky a pacientky musely mít středně silnou až silnou bolest dle hodnocení na základě 11bodové numerické hodnotící škály (NRS). Obě studie měly tři léčebné skupiny: Ženy byly randomizovány tak, aby dostávaly relugolix v dávce 40 mg + estradiol v dávce 1 mg a norethisteron-acetát v dávce 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) po dobu 24 týdnů, nebo placebo po dobu 24 týdnů nebo relugolix v dávce 40 mg po dobu 12 týdnů následovaný relugolixem v dávce 40 mg podávaným současně s E2/NETA po dobu 12 týdnů. Pacientky byly vhodné pro zařazení, pokud měly středně silnou až silnou bolest před obdobím screeningu až po období zařazení (tj. alespoň dva cykly). Vysoké procento (83,2 %) studované populace ve studiích S1 a S2 uvedlo, že podstoupilo předchozí operace/procedury pro léčbu endometriózy. Nízké procento (8 %) studované populace neuvedlo předchozí chirurgickou léčbu nebo lékařské ošetření před zařazením do studií. Na začátku většina pacientek (92,6 %) užívala analgetika na pánevní bolest, včetně 29,1 % pacientek ve studii S1 a 48,4 % pacientek ve studii S2, které užívaly opioidy. Mezi nejčastěji uváděné další farmakoterapie endometriózy patřily dienogest (19,4 %), estrogen-progestinová perorální antikoncepce (15,2 %) a agonisté GnRH (7,6 %). Střední věk žen byl 34 let a průměrný index tělesné hmotnosti byl 26 kg/m2. Přibližně 91 % žen byly bělošky, 6 % byly černošky a 3 % byla jiné rasy. Snížení dysmenorey a nemenstruační pánevní bolesti Studie S1 a S2 měly dva primární cílové parametry, které se skládaly ze 2 analýz reagujících pacientek. V obou studiích bylo pozorováno statisticky významně vyšší procento reagujících pacientek, definovaných snížením dysmenorey oproti výchozí hodnotě nejméně o 2,8 bodu za posledních 35 dnů léčby, bez zvýšení užívání analgetik (ibuprofen nebo opioid) a snížením skóre nemenstruační pánevní bolesti o nejméně 2,1 bodu za posledních 35 dnů léčby oproti výchozí hodnotě, bez zvýšení užívání analgetik (ibuprofen nebo opioid) (tabulka 6). Tabulka 6. Výsledky souběžných primárních parametrů hodnocení účinnosti ve studii S1 a studii S2 (endometrióza) Definice cílových Studie S1 Studie S2 parametrů Ryeqo Placebo Ryeqo Placebo (n= 212) (n = 212) (n = 206) (n = 204) Počet (%) reagujících pacientek pro 158 (74,5 %) 57 (26,9 %) 155 (75,2 %) 62 (30,4 %) dysmenoreua,c Počet (%) reagujících pacientek pro nemenstruační pánevní bolest (NMPP)b,c

124 (58,5 %)

84 (39,6 %)

136 (66,0 %)

87 (42,6 %)

Reagující pacientky byly pacientky, jejichž skóre NRS pro dysmenoreu se snížilo z výchozího stavu do 24. týdne/EOT o ≥ 2,8 bodu a u nichž nedošlo ve 24. týdnu/EOT ke zvýšenému užívání ve studii specifikovaných analgetik na pánevní bolest ve srovnání s výchozím stavem.

a

Reagující pacientky byly pacientky, jejichž skóre NRS pro NMPP se snížilo z výchozího stavu do 24. týdne/EOT o ≥ 2,1 bodu a u nichž nedošlo ve 24. týdnu/EOT ke zvýšenému užívání ve studii specifikovaných analgetik na pánevní bolest ve srovnání s výchozím stavem. b

p-hodnota < 0,0001 je srovnání přípravku Ryeqo a placeba upravené podle výchozího skóre bolesti, doby od počáteční chirurgické diagnózy endometriózy a geografické oblasti. c

Zkratky: n = počet pacientek; NMPP = nemenstruační pánevní bolest; NRS = skóre numerické hodnotící škály (0=žádná bolest, 10=nejsilnější bolest, tak silná, jak si dokážete představit).

Výsledky pro klíčové sekundární cílové parametry účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7. Všechny klíčové sekundární cílové parametry prošly alfa kontrolou. Tabulka 7. Výsledky vybraných sekundárních parametrů hodnocení účinnosti ve studii S1 a studii S2 (endometrióza) Definice cílových Studie S1 Studie S2 parametrů Ryeqo Placebo Ryeqo Placebo (n = 212) (n = 212) (n = 206) (n = 204) Změna ve skóre EHP-30 pro bolest, průměr na základě metody -33,8 (1,83) -18,7 (1,83) -32,2 (1,68) -19,9 (1,69) nejmenších čtverců (LS mean) (SE)a, b Změna v průměrném NRS skóre pro dysmenoreu, průměr na -5,1 (0,19) -1,8 (0,19) -5,1 (0,19) -2,0 (0,19) základě metody nejmenších čtverců (LS mean) (SE)a, b Změna v průměrném NRS skóre pro NMPP, průměr na základě -2,9 (0,18) -2,0 (0,18) -2,7 (0,17) -2,0 (0,17) metody nejmenších čtverců (LS mean) (SE)a, b Změna v průměrném NRS skóre pro dyspareunii, průměr na -2,4 (0,21) -1,7 (0,22) -2,4 (0,19) -1,9 (0,19) základě metody nejmenších čtverců (LS mean) (SE)a, b Podíl pacientek, které neužívají protokolem specifikované opioidy pro 182 (85,8 %) 162 (76,4 %) 169 (82,0 %) 135 (66,2 %) bolest spojenou s endometriózou, n (%)c

Průměry na základě metody nejmenších čtverců (LS mean) byly založeny na modelu smíšených účinků, který zahrnoval léčbu, výchozí hodnotu, návštěvu, geografickou oblast (Severní Amerika, zbytek světa), dobu od počáteční chirurgické diagnózy endometriózy (< 5 let, ≥ 5 let) a interakci léčba – návštěva zahrnuté jako fixní účinky; návštěva byla také zahrnuta do modelu jako náhodný účinek u každé pacientky a byla předpokládána nestrukturovaná kovarianční matice. b Změna z výchozího stavu do 24. týdne/EOT c ve 24. týdnu/EOT Zkratky: EOT = konec léčby; LS = nejmenší čtverec; n = počet pacientek; NETA = norethisteron-acetát; NMPP = nemenstruační pánevní bolest; NRS = Numerical Rating Scale, numerická hodnoticí škála, SE = standardní chyba. a

Měření kostní denzity (BMD) po dobu 104 týdnů Účinek na BMD byl hodnocen pomocí DXA ve 12., 24., 36., 52. a 104. týdnu. Celkem 477 žen s děložními myomy, které dokončily 24týdenní pivotní studie (studie L1 a L2), bylo zařazeno do 16

otevřené prodloužené studie s jedním ramenem v délce 28 týdnů (studie L3), kde všechny ženy dostávaly přípravek Ryeqo. Celkem 228 žen, které dokončily prodlouženou studii, bylo zařazeno do další 52týdenní studie (randomizovaná studie s vysazením), v rámci které byly znovu randomizovány pro podávání placeba nebo přípravku Ryeqo. Celkem 802 žen s endometriózou, které dokončily 24týdenní pivotní studie (studie S1 a S2), bylo zařazeno do rozšířené studie (studie S3), kde všechny pacientky dostávaly přípravek Ryeqo. Měření BMD během 104 týdnů u pacientek s děložními myomy a endometriózou shrnuje tabulka 8.

Tabulka 8. Měření kostní minerální denzity (BMD) po dobu 104 týdnů u pacientek s děložními myomy a endometriózou Ryeqo Placebo (n = 672) (n = 672) Bederní páteř (L1–L4) Studie L1 & L2, S1 & S2 12. týden n 553 545 % změna, průměr na základě -0,56 0,15 metody nejmenších čtverců (LS mean)a (95% CI) (-0,77; -0,36) (-0,0; 0,36) 24. týden n % změna, průměr na základě metody nejmenších čtverců (LS mean)a (95% CI) Studie L3 a S3 36. týden n % změna, průměr na základě metody nejmenších čtverců (LS mean)a (95% CI) 52. týden n % změna, průměr na základě metody nejmenších čtverců (LS mean)a (95% CI) Randomizovaná studie s vysazením a studie S3 Týden 104 n % změna, průměr na základě metody nejmenších čtverců (LS mean)b (95% CI)

528 -0,59

516 0,13

(-0,82; -0,37)

(-0,09; 0,36)

Ryeqo

Placebo→Ryeqo

387 -0,66

379 -0,00

(-0,93; -0,40)

(-0,27; 0,26)

365 -0,69

351 -0,30

(-1,00; -0,38)

(-0,61; 0,01)

Ryeqo

Placebob

221 -0,40

229 -0,18

(-0,82; 0,02)

(-0,60; 0,23)

Zkratky: LS mean = průměr na základě metody nejmenších čtverců; CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientek a % změna od výchozí hodnoty b % Většina pacientek randomizovaných do skupiny s placebem v randomizované studii s vysazením byla aktivně léčena během přibližně 2 cyklů po obnovení HMB.

Ve skupině s přípravkem Ryeqo byly průměrné procentuální změny BMD měřené na základě metody nejmenších čtverců od výchozí hodnoty BMD do 52. týdne a 104. týdne v oblasti bederní páteře - 0,69 %; respektive - 0,40 %. Po 12 měsících od vysazení přípravku Ryeqo byly u těch pacientek s endometriózou, které splnily kritéria ztráty BMD, pozorovány známky zotavení nebo trend k zotavení v oblasti bederní páteře u 100 % žen. 18

Měření BMD po dobu 12 týdnů u žen s děložními myomy a endometriózou léčených monoterapií relugolixem U žen léčených monoterapií relugolixem po dobu 12 týdnů se ve studiích L1 a L2, S1 a S2 snížila hodnota BMD v bederní páteři oproti výchozím hodnotám o - 1,86 %. Rozdíl v procentuální změně BMD mezi ženami léčenými přípravkem Ryeqo a monoterapií relugolixem ve 12. týdnu byl statisticky významný, což ukazuje na účinnost použití relugolixu v kombinaci s E2/NETA (Ryeqo) ke zmírnění úbytku kostní hmoty. K poskytnutí kontextu pro účinek přípravku Ryeqo na procentuální změnu BMD v průběhu 52týdenní léčby byla provedena observační studie u neléčených žen s děložními myomy a endometriózou s cílem charakterizovat longitudinální BMD u premenopauzálních žen ve věku 18-50 let (studie přirozeného průběhu onemocnění). Během 52týdenního sledování byla minimální změna BMD u přípravku Ryeqo ve srovnání s věkově přizpůsobenou skupinou premenopauzálních žen s děložními myomy a endometriózou. Účinky na endometrium V klinických studiích nebyly pozorovány u žen léčených přípravkem Ryeqo až 52 týdnů žádné případy hyperplazie endometria nebo karcinomu endometria hodnocené na základě biopsie. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ryeqo u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu leiomyomů dělohy nebo endometriózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry relugolixu, estradiolu (E2), celkového estronu (E1) a norethisteronu (NET) po perorálním podání jedné tablety přípravku Ryeqo zdravým ženám po menopauze na lačno jsou shrnuty v tabulce 9. Tabulka 9. Farmakokinetické parametry relugolixu, estradiolu, celkového estronu a norethisteronu po podání jedné dávky u žen po menopauze Nekonjugovaný Norethisteron Relugolix Estradiol (E2) estron (E1) (NET) AUC0-∞ (ng*h/ml nebo pg*h/ml) Cmax (ng/ml nebo pg/ml) Tmax (h) Terminální t1/2 (h)

198,1 (111,6)

818,7 (334,4)

4 126 (1 650)

17,5 (8,46)

25,99 (18,21) 2,00 (0,25; 5,00)

27,95 (19,15) 7,00 (0,25; 24,00)

188,4 (59,09) 6,00 (2,00; 12,00)

3,57 (1,43) 1,01 (0,50; 4,00)

61,5 (13,2)

16,6 (7,67)

15,9 (6,52)

10,9 (3,05)

Zkratky: AUC0∞ = plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase od času 0 extrapolovaná do nekonečna; Cmax = maximální pozorovaná koncentrace; E1 = estron; E2 =estradiol; NET = norethisteron; Tmax = čas do maximální pozorované koncentrace; t1/2 = poločas Poznámka: Tato tabulka obsahuje farmakokinetické parametry upravené podle výchozí úrovně pro estradiol a nekonjugovaný E1. Jsou uvedeny aritmetické průměry a standardní odchylky s výjimkou parametru tmax, kde je uveden medián a rozmezí (minimum, maximum). Parametr AUC0-∞ je uváděn v jednotkách ng*h/ml pro relugolix a NET a v jednotkách pg*h/ml pro nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1. Parametr Cmax je uváděn v jednotkách ng/ml pro relugolix a NET a v jednotkách pg/ml pro nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1.

Farmakokinetické parametry relugolixu, estradiolu (E2), celkového estronu (E1) a norethisteronu (NET) v ustáleném stavu po podávání přípravku Ryeqo jednou denně po dobu 6 týdnů zdravým ženám po menopauze jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10. Farmakokinetické parametry relugolixu, estradiolu, celkového estronu a norethisteronu po podání více dávek u žen před menopauzou Nekonjugovaný Norethisteron Relugolix Estradiol (E2) estron (E1) (NET) AUC0-24 (ng*h/ml nebo pg*h/ml)

157 (94,7)

784 (262)

4 450 (1 980)

25,5 (11,4)

Cmax (ng/ml nebo pg/ml) Tmax (h) Efektivní t1/2 (h)

26 (21,4) 3 (0,5; 6) ~25

46,8 (17,3) 3 (0,50; 12,00) 17,1 (4,03)

303 (137) 4 (1; 8,08) 13,9 (4,14)

5,21 (1,53) 1 (1; 2) 8,28 (1,87)

Zkratky: AUC0-24 = plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase během dávkovacího intervalu (24); Cmax = maximální pozorovaná koncentrace; E1 = estron; E2 =estradiol; NET = norethisteron; Tmax = čas do maximální pozorované koncentrace. Poznámka: jsou uvedeny aritmetické průměry a standardní odchylky s výjimkou parametru Tmax, kde je uveden medián a rozmezí (minimum, maximum). Parametr AUC0–24 je uváděn v jednotkách ng*h/ml pro relugolix a NET a v jednotkách pg*h/ml pro nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1. Parametr Cmax je uváděn v jednotkách ng/ml pro relugolix a NET a v jednotkách pg/ml pro nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1. Efektivní poločas pro relugolix je odhadován z akumulačních poměrů na základě hodnot AUC po podání více dávek relugolixu o síle 40 mg.

Absorpce Absorpce relugolixu po perorálním podání je primárně zprostředkována efluxním transportérem P-gp, pro který je relugolix substrátem. Po perorálním podání je relugolix rychle absorbován a dosahuje počátečního vrcholu za 0,25 hodiny po dávce s jedním nebo několika následnými absorpčními vrcholy během 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost relugolixu je 11,6 %. Po podání přípravku Ryeqo s velmi tučným, vysoce kalorickým jídlem se snížily hodnoty AUC0-∞ a Cmax pro relugolix o 38 %, resp. 55 % v porovnání s podáním na lačno. Po perorálním podání jedné dávky přípravku Ryeqo na lačno se koncentrace nekonjugovaného estradiolu mírně zvyšují společně s průměrnými koncentracemi, přičemž vrcholové koncentrace se dosahuje 8 hodin po dávce. Po podání přípravku Ryeqo po zkonzumování velmi tučného, vysoce kalorického jídla nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky jídla na expozici estradiolu nebo metabolitům estrogenu. Po perorálním podání prochází norethisteron-acetát rychlou biotransformací ve střevě a játrech na norethisteron (NET). Po perorálním podání jedné dávky přípravku Ryeqo na lačno byly koncentrace NET prvotně kvantifikovatelné za 0,5 hodiny po podání, poté se rychle zvyšovaly a průměrné koncentrace dosahovaly vrcholových koncentrací do 1 hodiny. Vliv potravy Podání s potravou vedlo ke snížení parametrů AUC a Cmax pro relugolix o 38 %, resp. 55 % oproti podání na lačno; nicméně snížení expozice relugolixu není považováno za klinicky významné. Nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv potravy na expozici estradiolu, metabolitům estrogenu nebo norethisteronu. Distribuce Relugolix je z 68 % až 71 % vázán na proteiny lidské plazmy s průměrným poměrem plné krve a plazmy 0,78. Estradiol a norethisteron cirkulující v krvi se vážou v podobném rozsahu na globulin vázající pohlavní hormony (SHBG; 36 % až 37 %) a na albumin (61 %), zatímco jen přibližně 1–2 % zůstávají nevázaná. Zdánlivý distribuční objem (Vz) 19 x 103 l odvozený ze studie absolutní biologické dostupnosti po intravenózním podání ukazuje, že relugolix se široce distribuuje do tkání. Distribuce exogenního a endogenního estradiolu je podobná. Estrogeny jsou rozsáhle distribuovány do těla a obecně se nacházejí ve vyšších koncentracích v cílových orgánech pro pohlavní hormony. Kojení 20

V rámci studie zaměřené na kojení s podáváním výhradně mateřského mléka, do které bylo zařazeno 8 zdravých dospělých kojících žen, byla po jednorázovém perorálním podání relugolixu matce v dávce 40 mg stanovena průměrná denní dávka relugolixu pro kojence ve výši 0,00116 mg/kg/den, a to na základě standardního příjmu mléka kojencem ve výši 150 ml/kg/den a za předpokladu průměrné tělesné hmotnosti kojence 5 kg. Geometrický průměr relativní dávky pro kojence (RID) činil přibližně 0,20 % pro relugolix u odpovídajících mateřských dávek upravených podle tělesné hmotnosti. Průměrné celkové množství relugolixu izolované z lidského mateřského mléka během 120 hodin (5 dnů) činilo 0,0042 mg po podání jednorázové perorální dávky 40 mg matce. Přibližně 70 % celkového množství relugolixu bylo vyloučeno do mateřského mléka do 24 hodin po podání jednorázové dávky. S přihlédnutím k dvojnásobnému akumulačnímu poměru při podání relugolixu jednou denně se očekává, že koncentrace v mateřském mléce během pravidelné léčby budou přibližně dvojnásobné oproti koncentracím pozorovaným po jednorázové dávce, což vede k odhadovanému geometrickému průměru RID přibližně 0,39 %. Biotransformace Studie in vitro ukazují, že primárními enzymy CYP přispívajícími k celkovému jaternímu oxidativnímu metabolismu relugolixu byly CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) s oxidativními metabolity, metabolit-A a metabolit-B tvořené enzymem CYP3A4/5, resp. CYP2C8. Metabolismus exogenního a endogenního estradiolu je podobný. K metabolismu estradiolu dochází zejména v játrech a ve střevě, ale i v cílových orgánech a tento proces zahrnuje tvorbu méně aktivních nebo neaktivních metabolitů, včetně estronu, katecholestrogenů a několika sulfátů a glukuronidů estrogenu. Estrogeny se vylučují do žluči, jsou hydrolyzovány a reabsorbovány (enterohepatální oběh), a eliminují se zejména močí v biologicky neaktivní formě. Oxidace estronu a estradiolu zahrnuje enzymy cytochromu P450, zejména CYP1A2, CYP1A2 (extra hepatální), CYP3A4, CYP3A5 a dále CYP1B1 a CYP2C9. Nejdůležitějšími metabolity norethisteronu jsou izomery 5alfa-dihydro-norethisteron a tetrahydronorethisteron, které se vylučují zejména močí jako sulfátové nebo glukuronidové konjugáty. Eliminace Po absorpci je přibližně 20 % relugolixu eliminováno jako nezměněná léčivá látka močí a 80 % je eliminováno metabolizmem několika méně významnými metabolickými cestami a/nebo biliární sekrecí nezměněné léčivé látky. Přibližně 38 % podané dávky se vylučuje ve formě metabolitů (jiných než metabolit-C) ve stolici a moči. Metabolit-C, který je vytvářen střevní mikroflórou, je primárním metabolitem ve stolici (51 %) a více odráží neabsorbovanou léčivou látku. Průměrný poločas eliminace terminální fáze (t1/2) relugolixu, estradiolu a norethisteronu po podání jedné dávky tablety Ryeqo je 61,5 hodin, 16,6 hodin a 10,9 hodin v uvedeném pořadí. Ustáleného stavu relugolixu je dosaženo po 12 až 13 dnech podávání jednou denně. Míra akumulace relugolixu při podávání jednou denně je přibližně dvojnásobná, přičemž odráží efektivní poločas přibližně 25 hodin a podporuje podávání relugolixu jednou denně. Akumulace E2 a NET při podávání jednou denně jsou uváděny v rozmezí 33 % až 47 %, ačkoli při současném podávání s relugolixem, což je slabý induktor střevního (pre-systemického) metabolizmu zprostředkovaného enzymem CYP3A, se očekává podobná nebo o něco nižší akumulace E2. Linearita/nelinearita Relugolix je spojován s více než proporcionálním zvýšením expozice s ohledem na dávku v rozmezí dávek od 1 do 80 mg, což je nejvýraznější při dávkách vyšších než 20 mg; a předpokládá se, že souvisí se saturací intestinálního P-gp, což vede ke zvýšení perorální biologické dostupnosti. Farmakokinetika relugolixu po podání 40 mg relugolixu jednou denně je nezávislá na čase. 21

Zvláštní skupiny pacientek Farmakokinetické parametry po podání jedné dávky se nelišily pro japonské a kavkazské zdravé subjekty, což ukazuje, že se ve farmakokinetice relugolixu neprojevuje citlivost dle etnické příslušnosti. Analýza PK populace ukazuje, že nejsou žádné klinicky významné rozdíly v expozici relugolixu na základě věku, rasy nebo etnické příslušnosti, tělesné hmotnosti nebo BMI. Protože estradiol i norethisteron-acetát jsou dobře známými složkami kombinovaných hormonálních přípravků, nebyly prováděny žádné studie na zvláštních skupinách pacientek. Porucha funkce ledvin Po podání jedné 40mg dávky relugolixu pacientkám s těžkou poruchou funkce ledvin se expoziční hodnoty AUC0-∞ a Cmax relugolixu zvýšily v porovnání se zdravými kontrolními subjekty s normální funkcí ledvin 1,5x a 1,1x. Po podání jedné 40mg dávky relugolixu pacientkám se středně těžkou poruchou funkce ledvin se expoziční hodnoty AUC0-∞ a Cmax relugolixu zvýšily v porovnání se zdravými kontrolními subjekty s normální funkcí ledvin 1,5x. Lehká porucha funkce ledvin nebyla významnou společnou proměnnou pro kterýkoli z farmakokinetických parametrů relugolixu ve farmakokinetickém modelu populace. Ačkoli je potřeba dávat pozor při léčbě pacientek se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4), nejsou požadovány žádné úpravy dávky u pacientek s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Vliv terminálního stádia selhání ledvin s hemodialýzou nebo bez ní na farmakokinetiku estradiolu, norethisteronu a relugolixu, složek přípravku Ryeqo, u žen po menopauze nebyl posuzován. Množství relugolixu, estradiolu nebo norethisteronu odstraněné hemodialýzou není známé. Porucha funkce jater Tento přípravek se nesmí používat u pacientek s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2) nejsou požadovány žádné úpravy dávky. Po podání jedné 40mg dávky relugolixu pacientkám s lehkou poruchou funkce jater se parametry AUC0-∞ a Cmax relugolixu snížily v porovnání se zdravými kontrolními subjekty s normální funkcí jater o 31 %, resp. 24 %. Po podání jedné 40mg dávky relugolixu pacientkám se středně těžkou poruchou funkce jater se v porovnání se zdravými kontrolními subjekty s normální funkcí jater parametr AUC0-∞ relugolixu snížil o 5 % a Cmax se zvýšil 1,2násobně. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly prováděly neklinické studie pro relugolix v kombinaci s estradiolem a norethisteron-acetátem. Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Reprodukční a vývojová toxicita U březích samic králíků, kterým byl perorálně podáván relugolix během období organogeneze, byl při expozici hladinám (AUC) srovnatelným s hladinami dosahovanými při doporučené dávce pro člověka 40 mg/den pozorován spontánní potrat a ztráta celého vrhu. Nebyly pozorovány žádné účinky na embryofetální vývoj u potkanů. Relugolix však u tohoto druhu neinteraguje významně s receptory pro gonadoliberin (GnRH). U experimentálních zvířat estradiol nebo estradiol-valerát vykazoval letální účinky na embryo už při relativně nízkých dávkách; byly pozorovány malformace urogenitálního traktu a feminizace samčích plodů. Norethisteron, jako jiné progestogeny, způsoboval virilizaci samičích plodů u potkanů a opic. Při vysokých dávkách norethisteronu byly pozorovány letální účinky na embryo.

Laktace U laktujících potkanů, kterým byla 14. den po porodu podána perorálně jedna dávka 30 mg/kg radioaktivně značeného relugolixu, byly relugolix a/nebo jeho metabolity přítomny v mateřském mléce v koncentracích až 10x vyšších než v plazmě 2 hodiny po podání s poklesem na nízké hladiny 48 hodin po podání. Většina radioaktivity odvozené od relugolixu v mateřském mléce odpovídala nezměněnému relugolixu. Posouzení rizika pro životní prostředí Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí (viz bod 6.6). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy Mannitol (E 421) Sodná sůl karboxymethylškrobu Hyprolosa (E 463) Magnesium-stearát (E 572) Hypromelosa 2910 (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Triacetin (E 1518) Žlutý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s vysoušedlem, uzavřené indukčně těsnícím polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 28 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje 28 nebo 84 potahovaných tablet. Blistr PVC/Al blistr obsahující 14 potahovaných tablet zabalený do třívrstvého PET/Al/PE fóliového sáčku s vysoušedlem. Jedno balení obsahuje 28 nebo 84 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 23

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21., 1103 Budapešť, Maďarsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1565/001 EU/1/21/1565/002 EU/1/21/1565/003 EU/1/21/1565/004 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. července 2021 Datum posledního prodloužení: 26. března 2026 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.