Rozlytrek 200 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg entrektinibu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 65 mg laktózy. Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200 mg entrektinibu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 130 mg laktózy a 0,6 mg azobarviva oranžové žluti (E 110). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka. Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky Tvrdá tobolka velikosti 2 (délka 18 mm), žluté neprůhledné tělo a víčko, s modrým nápisem ENT 100 vytištěným na těle tobolky. Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky Tvrdá tobolka velikosti 0 (délka 21,7 mm), oranžové neprůhledné tělo a víčko, s modrým nápisem ENT 200 vytištěným na těle tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Fúze genu neurotrofního tyrosinkinázového receptoru (NTRK) Přípravek Rozlytrek je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů starších než 1 měsíc se solidními nádory s fúzí genu NTRK, ● kteří mají onemocnění, které je lokálně pokročilé, metastazující, nebo kde chirurgická resekce může vyústit v závažnou morbiditu, a ● kteří neobdrželi předchozí léčbu inhibitorem NTRK ● kteří nemají jiné vhodné možnosti léčby (viz body 4.4 a 5.1). 2

Fúze genu ROS1 Přípravek Rozlytrek je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s ROS1-pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) bez předchozí léčby inhibitory ROS1. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Rozlytrek má být zahájena lékařem se zkušenostmi v používání protinádorových léčivých přípravků. Výběr pacientů Fúze genu NTRK K výběru pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK se požaduje validované vyšetření. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek musí být prokázána pozitivita na fúzi genu NTRK (viz bod 5.1). Fúze genu ROS1 K výběru dospělých pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC se požaduje validované vyšetření. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek musí být prokázána pozitivita na ROS1 (viz bod 5.1). Dávkování Přípravek Rozlytrek je dostupný ve formě tvrdých tobolek nebo potahovaných granulí. Je třeba, aby lékař předepsal nejvhodnější lékovou formu podle požadované dávky a potřeb pacienta.

U pacientů schopných polknout celé tobolky a u kterých požadovaná dávka je 100 mg nebo je násobkem 100 mg, se doporučují celé tobolky. Pacienti, pro které je obtížné nebo nemožné polykat tobolky nebo kteří vyžadují enterální podání (např. gastrické nebo nasogastrické), mohou užít tobolky přípravku Rozlytrek podané jako perorální suspenze. Viz níže uvedenou část Způsob podání a bod 6.6.

Potahované granule přípravku Rozlytrek se doporučují u pediatrických pacientů, pro které je obtížné nebo nemožné polykat tobolky, ale kteří mohou polykat měkkou stravu a u kterých požadovaná dávka je 50 mg nebo je násobkem 50 mg. Potahované granule je třeba nasypat na měkkou stravu. Viz informace pro předepisování v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek potahované granule.

Dospělí Doporučená dávka pro dospělé je 600 mg entrektinibu jednou denně. Pediatrická populace Pediatrická populace ve věku > 6 měsíců Doporučená dávka pro pediatrické pacienty ve věku > 6 měsíců závisí na ploše povrchu těla (BSA) (viz tabulka 1). Pacientům, pro které je obtížné nebo nemožné polykat tobolky, ale kteří dokáží polykat měkkou stravu, lze přípravek Rozlytrek podat ve formě potahovaných granulí. Viz informace pro předepisování v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek potahované granule. Tabulka 1:

Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku > 6 měsíců

Plocha povrchu těla (BSA)*

Dávka jednou denně

≤ 0,42 m2

250 mg/m2**

0,43 m2 až 0,50 m2

100 mg 3

Plocha povrchu těla (BSA)*

Dávka jednou denně

0,51 m2 až 0,80 m2

200 mg

0,81 m2 až 1,10 m2

300 mg

1,11 m2 až 1,50 m2

400 mg

≥ 1,51 m2

600 mg

* Kategorie BSA a doporučené dávkování v tabulce 1 vychází z expozic těsně odpovídajícím cílové dávce 300 mg/m2. ** Ke zvyšování dávky po 10 mg lze použít tobolky připravené jako perorální suspenze. Viz níže uvedenou část Způsob podání a bod 6.6.

Pediatričtí pacienti ve věku > 1 měsíc až ≤ 6 měsíců Doporučená dávka entrektinibu pro pediatrické pacienty ve věku > 1 měsíc až ≤ 6 měsíců je 250 mg/m2 BSA jednou denně formou tobolek připravených jako perorální suspenze. Tobolky podané jako perorální suspenze (perorální nebo enterální podání) lze použít ke zvyšování dávky po 10 mg. Denní podávaná dávka má být zaokrouhlena na nejbližších 10 mg, jak je popsáno v níže uvedené části Způsob podání a v bodu 6.6. Délka léčby Doporučuje se pokračovat v léčbě přípravkem Rozlytrek do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Opožděné nebo vynechané dávky Vynechanou dávku přípravku Rozlytrek lze užít později, pokud do podání další dávky zbývá nejméně 12 hodin. Pokud se bezprostředně po užití přípravku Rozlytrek ve formě celých tobolek objeví zvracení, mohou pacienti dávku zopakovat. Pokud jsou tobolky jako perorální suspenze podávané jinými osobami než zdravotnickým pracovníkem (např. pečovateli nebo rodiči) a pacient bezprostředně po podání dávky část dávky nebo celou dávku vyzvrací/vyplivne, pečovatelé se mají poradit se zdravotnickým pracovníkem, jak dále postupovat. Úpravy dávkování V případě stanovených nežádoucích účinků (viz tabulka 3) nebo podle úsudku předepisujícího lékaře po zvážení bezpečnosti nebo snášenlivosti u konkrétního pacienta může léčba nežádoucích účinků vyžadovat dočasné přerušení, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Rozlytrek. Dospělí Dávku přípravku Rozlytrek pro dospělé pacienty lze snížit až dvakrát podle snášenlivosti (viz tabulka 2). V případě pacientů, kteří netolerují dávku 200 mg jednou denně, má být přípravek Rozlytrek trvale vysazen. Pediatrická populace Dávku přípravku Rozlytrek pro pediatrické pacienty starší než 1 měsíc lze snížit až dvakrát podle snášenlivosti (viz tabulka 2).

Tabulka 2:

Snížení dávky pro dospělé a pediatrické pacienty

Počáteční dávka jednou denně 250 mg/m2

100 mg 200 mg 300 mg 400 mg 600 mg

První snížení dávky

Druhé snížení dávky

Snižte dávku jednou denně na dvě třetiny počáteční dávky* 50 mg nebo 100 mg jednou denně podle plánu**

Snižte dávku jednou denně na jednu třetinu počáteční dávky* 50 mg jednou denně

150 mg jednou denně 200 mg jednou denně 300 mg jednou denně 400 mg jednou denně

100 mg jednou denně 100 mg jednou denně 200 mg jednou denně 200 mg jednou denně

Netoleruje-li pacient přípravek Rozlytrek po dvojím snížení dávky, přípravek Rozlytrek trvale vysaďte.

* Ke zvyšování dávky po 10 mg lze použít tobolky připravené jako perorální suspenze. Viz níže uvedenou část Způsob podání a bod 6.6. ** Pondělí (100 mg), úterý (50 mg), středa (100 mg), čtvrtek (50 mg), pátek (100 mg), sobota (50 mg) a neděle (100 mg).

Doporučení pro úpravu dávky přípravku Rozlytrek pro dospělé a pediatrické pacienty v případě stanovených nežádoucích účinků jsou uvedena v tabulce 3 (viz body 4.4 a 4.8). Tabulka 3:

Doporučená úprava dávky přípravku Rozlytrek pro dospělé a pediatrické pacienty v případě nežádoucích účinků

Nežádoucí účinek

Městnavé srdeční selhání

Závažnost* Symptomatické při lehké až středně těžké aktivitě nebo námaze včetně případů s indikovaným zákrokem (stupeň 2 nebo 3)

Úprava dávky ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň ● Pokračujte se sníženou dávkou ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň

Těžké s příznaky v klidu, při minimální aktivitě nebo v případech s indikovaným zákrokem (stupeň 4)

● Pokračujte se sníženou dávkou nebo přípravek Rozlytrek vysaďte dle klinické potřeby ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň anebo na výchozí stav

Netolerovatelné, ale středně těžké změny narušující každodenní činnosti (netolerovatelný stupeň 2)

Kognitivní poruchy

● Pokračujte se stejnou dávkou nebo se sníženou dávkou dle klinické potřeby

Těžké změny omezující každodenní činnosti (stupeň 3)

● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň nebo na výchozí stav ● Pokračujte se sníženou dávkou ● V případě déletrvajících, těžkých nebo netolerovatelných příhod přípravek Rozlytrek vysaďte dle klinické potřeby

Akutní zákrok indikovaný kvůli nežádoucí příhodě (stupeň 4)

Hyperurikemie

Symptomatická nebo stupeň 4

5. ● Zahajte podávání léků ke snížení hladiny solí kyseliny močové

● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení známek nebo příznaků

Nežádoucí účinek

Závažnost*

Úprava dávky ● Pokračujte s přípravkem Rozlytrek ve stejné nebo snížené dávce ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na výchozí stav

QTc 481 – 500 ms

● Pokračujte v léčbě se stejnou dávkou ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení QTc na výchozí stav Prodloužení intervalu QT

● Pokračujte se stejnou dávkou, pokud byly určeny a odstraněny faktory vyvolávající prodloužení intervalu QT

QTc delší než 500 ms

● Pokračujte se sníženou dávkou, pokud nebyly určeny jiné faktory vyvolávající prodloužení intervalu QT Torsades de pointes; polymorfní ventrikulární tachykardie; známky/příznaky těžké arytmie

● Přípravek Rozlytrek trvale vysaďte ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň anebo na výchozí stav ● Pokračujte se stejnou dávkou, pokud dojde k ústupu během 4 týdnů

Zvýšení Stupeň 3 aminotransferáz

● Trvale vysaďte, pokud nežádoucí účinek neustoupí během 4 týdnů ● Pokračujte se sníženou dávkou při opakujících se příhodách stupně 3, které ustoupí během 4 týdnů ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň anebo na výchozí stav ● Pokračujte se sníženou dávkou, pokud dojde k ústupu během 4 týdnů

Stupeň 4

● Trvale vysaďte, pokud nežádoucí účinek neustoupí během 4 týdnů ● Trvale vysaďte při opakujících se příhodách stupně 4

Anémie nebo neutropenie

ALT nebo AST vyšší než trojnásobek ULN se současně celkovým bilirubinem vyšším než 2násobek ULN (při nepřítomnosti cholestázy nebo hemolýzy)

● Přípravek Rozlytrek trvale vysaďte

Stupeň 3 nebo 4

● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 2 nebo nižší stupeň nebo na výchozí hodnotu

6. Nežádoucí účinek

Závažnost*

Úprava dávky ● Pokračujte se stejnou dávkou nebo se sníženou dávkou dle klinické potřeby ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do ústupu nebo zlepšení nežádoucího účinku na stupeň 1 anebo na výchozí stav

Další klinicky významné nežádoucí účinky

● Pokračujte se stejnou nebo sníženou dávkou, pokud dojde k ústupu během 4 týdnů

Stupeň 3 nebo 4

● Zvažte trvalé vysazení, pokud nežádoucí účinek neustoupí během 4 týdnů ● Trvale vysaďte při opakujících se příhodách stupně 4

* Závažnost definovaná pomocí kritérií National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 4.0.

Léčba silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A U dospělých i pediatrických pacientů starších než 1 měsíc je třeba se vyhnout souběžné léčbě silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A (viz bod 4.4). Je-li u dospělých souběžné podávání nevyhnutelné, použití silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A s přípravkem Rozlytrek má být omezeno na 14 dnů a dávka přípravku Rozlytrek má být snížena takto:

100 mg jednou denně při použití silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.5) 200 mg jednou denně při použití středně silných inhibitorů CYP3A.

Po ukončení souběžné léčby silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A se lze vrátit k dávce přípravku Rozlytrek užívané před nasazením silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A. V případě inhibitorů CYP3A4 s dlouhým poločasem může být zapotřebí vymývací období (viz bod 4.5). Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mají být pečivě sledováni z hlediska funkce jater a nežádoucích účinků (viz tabulka 3). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování. Podávání entrektinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo studováno (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost entrektinibu u pediatrických pacientů ve věku 1 měsíce a mladších nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Přípravek Rozlytrek je určen k perorálnímu nebo enterálnímu (např. gastrickému nebo nasogastrickému) podání.

7. Přípravek Rozlytrek lze užívat nezávisle na jídle (viz bod 5.2), nemá se ale užívat spolu s grapefruitem,

grapefruitovou šťávou ani hořkými pomeranči (viz bod 4.5). Tvrdé tobolky mají být polykány celé. Tobolky nedrťte ani nekousejte. Tobolky podané jako perorální suspenze Podrobnosti k přípravě tobolek jako perorální suspenze viz bod 6.6. Přípravek Rozlytrek musí být podán okamžitě po přípravě jako perorální suspenze. Suspenzi, která není podána do 2 hodin, zlikvidujte (viz bod 6.4). Po podání perorální suspenze se má pacient napít vody, aby došlo k úplnému polknutí přípravku. Je-li třeba enterální (např. gastrické nebo nasogastrické) podání, perorální suspenzi podejte sondou. Po podání přípravku Rozlytrek je třeba sondu propláchnout vodou nebo mlékem. Při podání přípravku sondou se řiďte pokyny výrobce, viz bod 6.6. Podrobné pokyny k podání tobolek připravených jako perorální suspenze jsou uvedeny v návodu k použití na konci příbalové informace. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost mezi typy nádorů Přínos přípravku Rozlytrek byl stanoven v jednoramenných klinických studiích, které zahrnovaly relativně malý vzorek pacientů, jejichž nádory projevovaly fúze genu NTRK. Příznivé vlivy přípravku Rozlytrek byly prokázány na základě celkové míry odpovědi a trvání odpovědi u omezeného počtu typů nádorů. Účinek může být kvantitativně odlišný v závislosti na typu nádoru stejně tak jako na průvodních genomových změnách (viz bod 5.1). Z těchto důvodů přípravek Rozlytrek má být použit pouze tehdy, pokud nejsou jiné vhodné možnosti léčby (tj. pro které klinický přínos nebyl stanoven nebo kde takové možnosti léčby byly vyčerpány). Kognitivní poruchy V rámci klinických studií přípravku Rozlytrek byly hlášeny kognitivní poruchy včetně zmatenosti, změn psychiky, zhoršení paměti a halucinací (viz bod 4.8). Tyto příhody se vyskytovaly častěji u pacientů nad 65 let než u mladších. U pacientů má být sledován výskyt projevů kognitivních změn. Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti kognitivních poruch tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2. Pacienti mají být informováni o možnosti kognitivních změn při léčbě přípravkem Rozlytrek. Pacienti mají být poučeni, že při výskytu kognitivních poruch nesmí do odeznění příznaků řídit ani obsluhovat stroje (viz bod 4.7). Fraktury V klinických studiích byly u 29,7 % (27/91) pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek hlášeny fraktury (viz bod 4.8). Fraktury dolní končetiny se nejčastěji vyskytly u pediatrických pacientů do 12 let (především femuru, tibie, chodidla a fibuly). U dospělých i pediatrických pacientů se některé fraktury vyskytly při pádu nebo jiném zranění postižené oblasti. U 14 pediatrických pacientů se vyskytla více než jedna fraktura. Fraktury u většiny pediatrických pacientů se vyléčily (viz bod 4.8).

8. U 5 pediatrických pacientů byla léčba přípravkem Rozlytrek kvůli fraktuře přerušena. Šest

pediatrických pacientů ukončilo léčbu kvůli frakturám. Pacienty se známkami nebo příznaky fraktur (např. bolest, porucha chůze, porucha hybnosti, deformace) je třeba neprodleně vyšetřit. Hyperurikemie Hyperurikemie byla pozorována u pacientů léčených entrektinibem. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek a pravidelně během léčby mají být vyšetřeny hladiny kyseliny močové v séru. U pacientů mají být sledovány známky a příznaky hyperurikemie. Podávání léčivých přípravků snižujících uráty má být zahájeno dle klinické potřeby a přípravek Rozlytrek má být vysazen v případě známek a příznaků hyperurikemie. Dávka přípravku Rozlytrek má být upravena podle závažnosti tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2. Městnavé srdeční selhání V rámci klinických studií s přípravkem Rozlytrek byly hlášeny případy městnavého srdečního selhání u 5,4 % pacientů (viz bod 4.8). Tyto případy byly zjištěny u pacientů s anamnézou i bez anamnézy srdečního onemocnění a byly vyřešeny u 63,0 % těchto pacientů zavedením vhodné klinické léčby a/nebo snížením/vysazením dávky přípravku Rozlytrek. U pacientů s příznaky nebo známými rizikovými faktory městnavého srdečního selhání je před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek třeba zhodnotit ejekční frakci levé komory. Pacienti užívající přípravek Rozlytrek mají být pečlivě sledováni a v případě výskytu klinických známek a příznaků městnavého srdečního selhání včetně dušnosti nebo otoku mají být vyšetřeni a léčeni, pokud je to klinicky vhodné. Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti městnavého srdečního selhání tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2. Prodloužení intervalu QTc U pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v klinických studiích byly pozorovány případy prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.8). Pacienti s výchozím intervalem QTc delším než 450 ms, pacienti s vrozeným syndromem dlouhého intervalu QTc a pacienti užívající léčivé přípravky prokazatelně prodlužující interval QTc nemají přípravek Rozlytrek užívat. Pacienti s elektrolytovou nerovnováhou nebo s významným srdečním onemocněním, včetně nedávného infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris a bradyarytmie, nemají přípravek Rozlytrek užívat. V případě, že u pacienta s kterýmkoli z těchto onemocnění převáží podle ošetřujícího lékaře potenciální prospěch přípravku Rozlytrek nad potenciálním rizikem, má být provedeno další sledování a má být zvážena konzultace u odborného lékaře. Doporučuje se provést výchozí posouzení EKG a elektrolytů a posouzení EKG a elektrolytů po 1 měsíci léčby přípravkem Rozlytrek. Zároveň se během léčby přípravkem Rozlytrek doporučuje pravidelné monitorování EKG a elektrolytů podle klinické indikace. Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti prodloužení intervalu QTc tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2.

9. Ženy ve fertilním věku

Přípravek Rozlytrek může při užívání během těhotenství poškodit plod. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a až 5 týdnů po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce. Muži s partnerkou ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Rozlytrek a nejméně 3 měsíce po poslední dávce používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz body 4.6 a 5.3). Lékové interakce Souběžné podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A zvyšuje koncentrace entrektinibu v plazmě (viz bod 4.5), a tím může zvyšovat četnost nebo závažnost nežádoucích účinků. Je třeba se vyvarovat souběžného podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A. Je-li souběžné podávání u dospělých pacientů nevyhnutelné, je nutné snížit dávku přípravku Rozlytrek (viz bod 4.2). Během léčby přípravkem Rozlytrek je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů a hořkých pomerančů. Souběžné podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným induktorem CYP3A nebo P-gp snižuje koncentrace entrektinibu v plazmě (viz bod 4.5), a tím může snižovat účinnost přípravku Rozlytrek; je proto třeba se mu vyhnout. Intolerance laktózy Přípravek Rozlytrek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Oranžová žluť (E 110) Přípravek Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky obsahuje oranžovou žluť (E 110), která může způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky entrektinibu na jiné léčivé přípravky Účinek entrektinibu na substráty CYP Entrektinib je slabým inhibitorem CYP3A4. Souběžné podávání entrektinibu v dávce 600 mg jednou denně s perorálním midazolamem (citlivý substrát CYP3A) zvýšilo u pacientů AUC midazolamu o 50 %, ale snížilo Cmax midazolamu o 21 %. Při podávání entrektinibu společně s citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím (např. cisaprid, cyklosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinidin, takrolimus, alfentanil a sirolimus) se doporučuje opatrnost kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků. Účinek entrektinibu na substráty P-gp In vitro údaje naznačují, že entrektinib je potenciálním inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp). Při souběžném podání jednorázové 600mg dávky entrektinibu s digoxinem (citlivý substrát P-gp) se Cmax digoxinu zvýšila o 28 % a AUC o 18 %. Renální clearance digoxinu byla podobná při monoterapii digoxinem i při souběžném podání digoxinu s entrektinibem; to naznačuje minimální účinek entrektinibu na renální clearance digoxinu. Účinek entrektinibu na absorpci digoxinu se nepovažuje za klinicky významný, ale není známo, zda vliv entrektinibu může být větší na citlivější perorální substráty P-gp, jako je dabigatran-etexilát.

10. Účinek entrektinibu na substráty BCRP

Ve studiích in vitro byla pozorována inhibice BCRP. Klinický význam této inhibice není znám, při souběžném podávání citlivých perorálních substrátů BCRP (např. methotrexát, mitoxantron, topotekan, lapatinib) s entrektinibem se ale doporučuje opatrnost kvůli riziku zvýšené absorpce. Účinek entrektinibu na substráty jiných transportérů In vitro údaje naznačují, že entrektinib je slabým potenciálním inhibitorem polypeptidu přenášejícího organické anionty (OATP)1B1. Klinický význam této inhibice není znám, při souběžném podávání citlivých perorálních substrátů OATP1B1 (např. atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinid, bosentan) s entrektinibem se ale doporučuje opatrnost kvůli riziku zvýšené absorpce. Účinek entrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR Podle studií in vitro může entrektinib indukovat enzymy regulované receptorem pregnanu X (PXR) (např. skupina CYP2C a UGT). Souběžné podávání entrektinibu se substráty CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19 (např. repaglinid, warfarin, tolbutamid nebo omeprazol) může snížit jejich expozici. Perorální antikoncepce V současnosti není známo, zda může entrektinib snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci mají proto zároveň používat bariérovou metodu (viz bod 4.6). Účinky jiných léčivých přípravků na entrektinib Podle in vitro údajů je CYP3A4 převládajícím enzymem zprostředkujícím metabolismus entrektinibu a tvorbu jeho hlavního aktivního metabolitu M5. Účinek induktorů CYP3A nebo P-gp na entrektinib Souběžné podání vícečetných dávek perorálního rifampicinu, silného induktoru CYP3A, s jednorázovou dávkou perorálního entrektinibu snížilo AUCinf entrektinibu o 77 % a Cmax o 56 %. Souběžné podávání entrektinibu a induktorů CYP3A/P-gp (mimo jiné karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, dexamethason) má být vyloučeno. Nelze-li se vyhnout souběžnému podávání přípravku Rozlytrek s dexamethasonem, je třeba, aby zdravotnický pracovník stanovil doporučenou dávku dexamethasonu. Účinek inhibitorů CYP3A nebo P-gp na entrektinib Souběžné podání itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, s jednorázovou dávkou perorálního entrektinibu zvýšilo AUCinf o 600 % a Cmax o 173 %. Na základě fyziologicky podloženého farmakokinetického modelování (PBPK) se účinek podobného rozsahu předpokládá i u dětí ve věku od 2 let. Je třeba se vyvarovat souběžného podávání silných a středně silných inhibitorů CYP3A (mimo jiné ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grapefruity nebo hořké pomeranče). Je-li souběžné užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 nevyhnutelné, je nutné upravit dávku entrektinibu (viz bod 4.2). Významný účinek inhibitorů P-gp na farmakokinetiku entrektinibu se sice nepředpokládá, při souběžném podávání silných nebo středně silných inhibitorů P-gp (např. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoxamin, paroxetin) s entrektinibem se přesto doporučuje opatrnost vzhledem k riziku vyšší expozice entrektinibu (viz bod 5.2).

Účinek léčivých přípravků ke zvýšení žaludečního pH na entrektinib Souběžné podání inhibitoru protonové pumpy (PPI) lansoprazolu s jednorázovou dávkou entrektinibu 600 mg snížilo AUC entrektinibu o 25 % a Cmax o 23 %. Při souběžném podání entrektinibu s PPI nebo jinými přípravky ke zvýšení žaludečního pH (např. antagonisté H2-receptoru nebo antacida) není požadována žádná úprava dávky. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku si mají před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek provést těhotenský test pod lékařským dohledem. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 5 týdnů po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce. V současnosti není známo, zda může entrektinib snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci mají proto zároveň používat bariérovou metodu. Muži s partnerkou ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 5.3). Těhotenství Údaje o podávání entrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Podle studií na zvířatech a mechanismu účinku může entrektinib při užívání během těhotenství způsobit poškození plodu (viz body 4.4 a 5.3). Podávání přípravku Rozlytrek se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Pacientky užívající přípravek Rozlytrek mají být poučeny o možném riziku pro plod. Pacientky musí být poučeny, že v případě otěhotnění se musí obrátit na lékaře. Kojení Není známo, zda se entrektinib a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Rozlytrek přerušeno. Fertilita Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech hodnotící účinky entrektinibu na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rozlytrek má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být poučeni, aby během léčby přípravkem Rozlytrek, pokud se u nich vyskytnou nežádoucí účinky na kognici, synkopa, rozmazané vidění nebo závrať, neřídili ani neobsluhovali stroje (viz body 4.4 a 4.8).

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) byly únava, zácpa, průjem, závrať, porucha chuti, otok, zvýšení tělesné hmotnosti, anémie, zvýšení kreatininu v krvi, nauzea, porucha čití, bolest, zvracení, horečka, artralgie, zvýšení aspartátaminotransferázy, dušnost, kognitivní poruchy, kašel a zvýšení alaninaminotransferázy. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) byly plicní infekce (5,3 %), fraktury (4,1 %), dušnost (3,6 %), kognitivní porucha (2,9 %), pleurální výpotek (2,5 %) a horečka (2,5 %). K trvalému ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku došlo u 6,0 % pacientů. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 4 uvádí přehled nežádoucích účinků, které se vyskytly u 762 dospělých a 91 pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek ve třech klinických studiích u dospělých (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) a jedné klinické studii u pediatrických pacientů (STARTRK-NG) a jedné klinické studii u dospělých a pediatrických pacientů (TAPISTRY). Medián trvání expozice byl 8,6 měsíce. Tabulka 5 zahrnuje pediatrické pacienty ze tří klinických studií, STARTRK-NG, STARTRK-2 a TAPISTRY. Medián trvání expozice byl 11,1 měsíce. Pediatrické údaje v popisu vybraných nežádoucích účinků odrážejí expozici přípravku Rozlytrek v této rozšířené pediatrické bezpečnostní populaci (n = 91). Bezpečnostní profil zjištěný v rozšířené pediatrické populaci byl v souladu se známým pediatrickým bezpečnostním profilem pro integrovanou bezpečnostní populaci v tabulce 4 níže. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Jsou použity následující kategorie četnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající četnosti. Tabulka 4: Nežádoucí účinky u dospělých a pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v klinických studiích (n = 853) Třídy orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy metabolismu a výživy

Poruchy nervového systému

Nežádoucí účinek

Všechny stupně (%)

Infekce močových cest Plicní infekce1 Anémie Neutropenie2 Zvýšení tělesné hmotnosti Hyperurikemie Snížená chuť k jídlu Dehydratace Syndrom nádorového rozpadu Závrať3 Dysgeuzie Dysestezie4 Kognitivní poruchy5 Periferní senzorická neuropatie6 Bolest hlavy Ataxie7 Poruchy spánku8

15,7 14,4 33,4 15,8 34,1 16,4 13,0 6,6

Kategorie četnosti (všechny stupně) Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté

0,2

Méně časté

0,2*

36,5 35,8 24,9 23,3

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

1,9 0,2 0,4 3,6

16,2

Velmi časté

1,1

16,1 15,1 12,8

Velmi časté Velmi časté Velmi časté

0,6 1,5 0,4

Stupeň ≥ 3 (%) 2,7 6,1* 9,7 6,1 10,6 2,3 0,7 1,1

Třídy orgánových systémů

Poruchy oka Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinek

Všechny stupně (%)

Poruchy nálady9 Synkopa Rozmazané vidění10 Městnavé srdeční selhání11 Prodloužení intervalu QTc na elektrokardiogramu Myokarditida Hypotenze12 Dušnost Kašel Pleurální výpotek Zácpa Průjem Nauzea Zvracení Bolest břicha Dysfagie Zvýšení AST Zvýšení ALT Vyrážka13 Fotosenzitivní reakce Artralgie Myalgie Fraktury14 Svalová slabost Zvýšení kreatininu v krvi Retence moči15 Únava16 Otok17 Bolest18 Horečka

9,4 5,0 11,7 5,4

Kategorie četnosti (všechny stupně) Časté Časté Velmi časté Časté

3,6

Časté

0,9

0,2 15,9 23,8 21,1 6,0 42,3 37,9 30,0 25,1 11,6 10,7 21,1 20,2 13,4 1,9 21,0 19,7 11,3 10,4 31,5 10,4 43,5 34,3 25,6 23,8

Méně časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

0,1 2,3 4,9* 0,4 2,2 0,4 2,2 0,6 1,1 0,6 0,6 2,9 3,2 1,2 0 0,7 0,8 3,4 1,3 1,2 0,6 5,0 1,8 1,5 0,9

Stupeň ≥ 3 (%) 0,6 3,5 0,2 2,5*

* Stupně 3 až 5, zahrnující fatální nežádoucí účinky (včetně 4 pneumonií, 3 dušností, 1 srdečního selhání a 1 syndromu

nádorového rozpadu) 1 Plicní infekce (bronchitida, infekce dolních cest dýchacích, plicní infekce, pneumonie, infekce dýchacích cest, infekce horních cest dýchacích) 2 Neutropenie (neutropenie, snížení počtu neutrofilů) 3 Závrať (závrať, vertigo, posturální závrať) 4 Porucha čití (parestezie, hyperestezie, hypestezie, dysestezie) 5 Kognitivní poruchy (kognitivní porucha, zmatenost, zhoršení paměti, porucha pozornosti, amnézie, změny mentálního stavu, halucinace, delirium, dezorientace, mozková mlha, porucha pozornosti s hyperaktivitou, vizuální halucinace, sluchová halucinace, mentální postižení, duševní porucha) 6 Periferní senzorická neuropatie (neuralgie, periferní neuropatie, periferní motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie) 7 Ataxie (ataxie, porucha rovnováhy, porucha chůze) 8 Poruchy spánku (hypersomnie, insomnie, porucha spánku, somnolence) 9 Poruchy nálady (úzkost, afektivní labilita, afektivní porucha, agitovanost, depresivní nálada, euforická nálada, změny nálady, výkyvy nálady, podrážděnost, deprese, trvalá depresivní porucha, psychomotorická retardace) 10 Rozmazané vidění (diplopie, rozmazané vidění, postižení zraku) 11 Městnavé srdeční selhání (akutní pravostranné srdeční selhání, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, chronické pravostranné srdeční selhání, nízká ejekční frakce, otok plic) 12 Hypotenze (hypotenze, ortostatická hypotenze) 13 Vyrážka (vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědivá vyrážka, erytematózní vyrážka, papulózní vyrážka) 14 Fraktury (zlomenina acetabula, zlomenina kotníku, avulzní zlomenina, burzitida, poranění chrupavky, zlomenina klíční kosti, kompresivní zlomenina, zlomenina krčku femuru, zlomenina femuru, zlomenina fibuly, zlomenina nohy, zlomenina, zlomenina kosti křížové, zlomenina ruky, zlomenina celkového proximálního femuru, zlomenina humeru, zlomenina kosti kyčelní, zlomenina čelisti, poranění kloubu, zlomenina končetiny, zlomenina dolní končetiny, zlomenina bederního 14

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Všechny stupně (%)

Kategorie četnosti (všechny stupně)

Stupeň ≥ 3 (%)

obratle, osteoporotická zlomenina, patologická zlomenina, zlomenina pánve, zlomenina žebra, kompresivní zlomenina páteře, zlomenina páteře, spondylolistéza, zlomenina sterna, únavová zlomenina, ruptura synoviální membrány, zlomenina hrudního obratle, zlomenina tibie, zlomenina ulny, zlomenina zápěstí) 15 Retence moči (retence moči, močová inkontinence, opožděný začátek močení, porucha močení, urgentní močení) 16 Únava (únava, astenie) 17 Otok (otok obličeje, retence tekutin, generalizovaný otok, místní otok, otok, periferní edém, periferní otok) 18 Bolest (bolest zad, bolest krku, muskuloskeletální bolest na hrudi, muskoloskeletální bolest, bolest končetiny)

Tabulka 5:

Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v klinických studiích (n = 91)

Třídy orgánových systémů

Infekce a infestace

Četnost výskytu

Kojenci a batolata1 (n = 21)

Děti2 (n = 55)

Velmi časté

Plicní infekce (28,6 %), infekce močových cest (23,8 %)

Infekce močových cest (23,6 %), plicní infekce (16,4 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Anémie (61,9 %), neutropenie (47,6 %)

Velmi časté

Zvýšení tělesné hmotnosti (23,8 %), snížená chuť k jídlu (14,3 %)

Časté

Dehydratace (4,8 %), hyperurikemie (4,8 %)

Velmi časté

Všichni pediatričtí pacienti (n = 91) Infekce močových cest (19,8 %), plicní infekce (17,6 %)

Plicní infekce (6,7 %)

Časté Poruchy krve a lymfatického systému

Dospívající3 (n = 15)

Anémie (34,5 %), neutropenie (27,3 %) Zvýšení tělesné hmotnosti (38,5 %), snížená chuť k jídlu (29,1 %), dehydratace (12,7 %)

Anémie (33,3 %), neutropenie (33,3 %) Zvýšení tělesné hmotnosti (53,3 %), snížená chuť k jídlu (13,3 %), hyperurikemie (13,3 %)

Zvýšení tělesné hmotnosti (38,5 %), snížená chuť k jídlu (23,1 %) Dehydratace (8,8 %), hyperurikemie (5,5 %)

Hyperurikemie (3,6 %) Bolest hlavy (32,7 %), poruchy nálady (16,4 %), poruchy spánku (16,4 %), závrať (14,5 %), ataxie (10,9 %)

Anémie (40,7 %), neutropenie (33,0 %)

Dysgeuzie (20 %), poruchy nálady (13,3 %), kognitivní poruchy (13,3 %), dysestezie (13,3 %)

Bolest hlavy (20,9 %), poruchy nálady (14,3 %), poruchy spánku (13,2 %)

Třídy orgánových systémů

Poruchy oka

Četnost výskytu

Kojenci a batolata1 (n = 21)

Děti (n = 55)

Dospívající (n = 15)

Časté

Poruchy nálady (9,5 %), poruchy spánku (9,5 %), kognitivní poruchy (9,5 %), ataxie (4,8 %), periferní senzorická neuropatie (4,8 %), synkopa (4,8 %)

Kognitivní poruchy (9,1 %), dysgeuzie (9,1 %), dysestezie (5,5 %), synkopa (5,5 %), periferní senzorická neuropatie (5,5 %)

Bolest hlavy (6,7 %), poruchy spánku (6,7 %), periferní senzorická neuropatie (6,7 %), synkopa (6,7 %)

Časté

Srdeční poruchy

Časté

Městnavé srdeční selhání (9,5 %), prodloužení intervalu QTc na elektrokardiogramu (9,5 %)

Cévní poruchy

Časté

Hypotenze (9,5 %)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových

Velmi časté

Časté

Kašel (42,9 %)

Dušnost (4,8 %)

Velmi časté

Zvracení (47,6 %), průjem (42,9 %), zácpa (42,9 %)

Časté

Bolest břicha (9,5 %), nauzea (4,8 %)

Velmi časté

Zvýšení ALT (47,6 %),

Všichni pediatričtí pacienti (n = 91) Kognitivní poruchy (9,9 %), závrať (8,8 %), dysgeuzie (8,8 %), ataxie (7,7 %), dysestezie (5,5 %), periferní senzorická neuropatie (5,5 %), synkopa (5,5 %) Rozmazané vidění (5,5 %) Městnavé srdeční selhání (5,5 %), prodloužení intervalu QTc na elektrokardiogramu (5,5 %)

Rozmazané vidění (7,3 %) Městnavé srdeční selhání (5,5 %), prodloužení intervalu QTc na elektrokardiogramu (5,5 %)

Rozmazané vidění (6,7 %)

Hypotenze (7,3 %)

Hypotenze (6,7 %)

Hypotenze (7,7 %)

Kašel (40 %)

Kašel (20 %), dušnost (13,3 %)

Kašel (37,4 %)

Dušnost (9,1 %), pleurální výpotek (5,5 %) Zvracení (43,6 %), průjem (43,6 %), zácpa (36,4 %), nauzea (34,5 %), bolest břicha (25,5 %)

Zvýšení AST (29,1 %), 16

Nauzea (40 %), zácpa (33,3 %), zvracení (20 %), průjem (20 %), bolest břicha (13,3 %)

Dušnost (8,8 %), pleurální výpotek (4,4 %) Zvracení (40,7 %), průjem (39,6 %), zácpa (37,4 %), nauzea (28,6 %), bolest břicha (19,8 %)

Zvýšení AST (53,3 %),

Zvýšení AST (36,3 %),

Pleurální výpotek (6,7 %)

Třídy orgánových systémů

Četnost výskytu

cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Poruchy ledvin a močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Kojenci a batolata1 (n = 21)

Děti (n = 55)

Dospívající (n = 15)

zvýšení AST (42,9 %)

zvýšení ALT (25,5 %)

zvýšení ALT (46,7 %)

Vyrážka (38,1 %)

Vyrážka (21,8 %)

Fraktury (40 %), artralgie (16,4 %)

Velmi časté

Časté

Fraktury (9,5 %)

Velmi časté

Zvýšení kreatininu v krvi (19 %)

Časté

Retence moči (9,5 %)

Velmi časté

Horečka (61,9 %)

Časté

Bolest (9,5 %), otok (9,5 %), únava (4,8 %)

Svalová slabost (7,3 %), myalgie (7,3 %) Zvýšení kreatininu v krvi (34,5 %), retence moči (18,2 %)

Horečka (50,9 %), únava (40 %), bolest (30,9 %), otok (14,5 %)

Všichni pediatričtí pacienti (n = 91) zvýšení ALT (34,1 %) Vyrážka (22 %)

Fraktury (20 %), svalová slabost (13,3 %), myalgie (13,3 %)

Fraktury (29,7 %), artralgie (11,0 %)

Artralgie (6,7 %)

Svalová slabost (6,6 %), myalgie (6,6 %)

Zvýšení kreatininu v krvi (46,7 %)

Zvýšení kreatininu v krvi (33 %), retence moči (14,3 %)

Retence moči (6,7 %) Bolest (33,3 %), horečka (33,3 %), únava (20 %)

Únava (28,6 %), bolest (26,4 %), horečka (50,5 %), otok (11 %)

% odkaz na všechny stupně 1 Kojenci a batolata (≥ 28 dnů až < 24 měsíců): k hlášeným nežádoucím účinkům stupně ≥ 3 patřily neutropenie, zvýšení tělesné hmotnosti, plicní infekce, anémie, zvýšení AST, bolest břicha a infekce močových cest 2 Děti (≥ 24 měsíců až < 12 let): k hlášeným nežádoucím účinkům stupně ≥ 3 patřily neutropenie, zvýšení tělesné hmotnosti, fraktury, plicní infekce, anémie, zvýšení ALT, synkopa, zvýšení AST, ataxie, dušnost, bolest břicha, městnavé srdeční selhání, únava, bolest hlavy, bolest, horečka, infekce močových cest, artralgie, kognitivní poruchy, zácpa, kašel, snížená chuť k jídlu, dehydratace, hypotenze, svalová slabost, otok a zvracení 3 Dospívající (≥ 12 až < 18 let): k hlášeným nežádoucím účinkům stupně ≥ 3 patřily neutropenie, zvýšení tělesné hmotnosti, fraktura, plicní infekce a bolest hlavy

Popis vybraných nežádoucích účinků Kognitivní poruchy V rámci klinických studií byla hlášena řada kognitivních symptomů (viz bod 4.4). Hlášené příhody zahrnovaly kognitivní poruchy (6,4 %), zmatenost (6,2 %), zhoršení paměti (4,9 %), poruchu pozornosti (4,1 %), amnézii (2,3 %), změny mentálního stavu (0,9 %), halucinaci (0,8 %), delirium (0,8 %), dezorientaci (0,5 %), mozkovou mlhu (0,4 %), poruchu pozornosti s hyperaktivitou (0,2 %), vizuální halucinaci (0,2 %), sluchovou halucinaci (0,1 %), mentální postižení (0,1 %) a duševní poruchu (0,1 %). U 3,6 % pacientů byly hlášeny kognitivní poruchy stupně 3. Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků 17

byla vyšší u dospělých pacientů s výchozím onemocněním centrálního nervového systému (CNS) (30 %) ve srovnání s pacienty bez onemocnění CNS (22,6 %). Medián doby do nástupu kognitivních poruch byl 0,95 měsíce. V pediatrické populaci se u 2,2 % (2/91) pacientů vyskytla porucha pozornosti stupně 1 a u 2,2 % (2/91) pacientů se vyskytla porucha pozornosti stupně 2. Fraktury Fraktury se vyskytly u 9,1 % (69/762) dospělých pacientů a u 29,7 % (27/91) pediatrických pacientů. Obecně nebyl dostatečně vyhodnocen vliv nádoru v místě fraktury, ale u některých dospělých pacientů byly hlášeny radiologické abnormality naznačující možný vliv nádoru. U dospělých i pediatrických pacientů většina zlomenin byly fraktury celkového proximálního femuru nebo dolních končetin (např. diafýzy femuru nebo tibie) a některé fraktury se vyskytly při pádu nebo jiném zranění. Medián doby do výskytu fraktury byl 8,11 měsíce (rozmezí: 0,26 měsíce až 45,34 měsíce) u dospělých. Podávání přípravku Rozlytrek bylo přerušeno u 26,1 % dospělých, u kterých došlo ke zlomeninám. Kvůli frakturám u 18 dospělých pacientů byla léčba přípravkem Rozlytrek přerušena a u 2 dospělých pacientů došlo kvůli frakturám k ukončení léčby přípravkem Rozlytrek. U 2 dospělých pacientů byla dávka přípravku Rozlytrek snížena kvůli frakturám. Celkem bylo hlášeno 52 fraktur u 27 pediatrických pacientů, u 14 pacientů došlo k více než jedné fraktuře. U pediatrických pacientů se fraktury většinou vyskytly u pacientů do 12 let. Fraktury se zhojily u 85,2 % (23/27) pediatrických pacientů. Medián doby do výskytu fraktury u pediatrických pacientů byl 4,3 měsíce (rozmezí: 2,0 měsíce až 28,65 měsíce). Dvanáct pacientů mělo fraktury stupně 2 a 10 pacientů mělo fraktury stupně 3. Sedm fraktur stupně 3 bylo závažných. Léčba přípravkem Rozlytrek byla přerušena u 18,5 % (5/27) pediatrických pacientů, u kterých došlo k frakturám. U 6 pediatrických pacientů došlo kvůli frakturám k ukončení léčby přípravkem Rozlytrek. Dávka přípravku Rozlytrek byla snížena u jednoho pediatrického pacienta. Ataxie Ataxie (zahrnující příhody ataxie, poruchy rovnováhy a poruchy chůze) byla hlášena u 15,1 % pacientů. Medián doby do nástupu ataxie byl 0,5 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 65,48 měsíce) a medián trvání byl 0,7 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 11,99 měsíce). Většina (55,8 %) pacientů se z ataxie zotavila. Nežádoucí účinky související s ataxií byly častěji pozorovány u starších pacientů (24,2 %) ve srovnání s pacienty do 65 let (11,8 %). Synkopa Synkopa byla hlášena u 5,0 % pacientů. U některých pacientů byla synkopa hlášena spolu s hypotenzí, dehydratací nebo prodloužením intervalu QTc, zatímco u jiných pacientů nebyly hlášeny žádné souběžné související stavy. Prodloužení intervalu QTc U 47 z 853 (7,2 %) pacientů, kteří užívali entrektinib v rámci klinických studií a kteří absolvovali nejméně jedno měření EKG po výchozím měření, došlo k prodloužení intervalu QTcF > 60 ms od zahájení léčby entrektinibem a u 27 (4,1 %) pacientů byl interval QTcF > 500 ms (viz bod 4.4). Periferní senzorická neuropatie Periferní senzorická neuropatie byla hlášena u 16,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 0,71 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 81,97 měsíce) a medián trvání byl 0,9 měsíce (rozmezí: 0,07 měsíce až 41 měsíc). Celkem 48,6 % pacientů se z periferní neuropatie zotavilo. Poruchy oka Poruchy oka hlášené v rámci klinických studií zahrnovaly rozmazané vidění (9 %), postižení zraku (1,9 %) a diplopii (1,8 %). Medián doby do nástupu poruch oka byl 1,9 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 49,61 měsíce). Medián trvání poruch oka byl 1,2 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 14,98 měsíce). Padesát čtyři procent pacientů se z poruchy oka zotavilo.

Pediatrická populace Celkový bezpečnostní profil přípravku Rozlytrek v pediatrické populaci je obecně podobný bezpečnostnímu profilu u dospělých. Bezpečnost přípravku Rozlytrek u pediatrických pacientů byla stanovena na základě údajů od 91 pediatrických pacientů ze 3 klinických studií (STARTRK-NG, STARTRK-2 a TAPISTRY). Z těchto pacientů bylo 21 pacientů ve věku od 28 dnů do < 2 let, 55 pacientů ≥ 2 do < 12 let, 15 pacientů ≥ 12 do < 18 let. K nežádoucím účinkům a abnormálním výsledkům laboratorních vyšetření stupně 3 nebo 4 závažnosti, které se u pediatrických pacientů vyskytovaly častěji (incidence vyšší nejméně o 5 %) než u dospělých pacientů, patřily neutropenie (19,8 % vs. 4,5 %), zvýšení tělesné hmotnosti (18,7 % vs. 9,6 %), fraktury kostí (11 % vs. 2,5 %) a plicní infekce (11 % vs. 5,5 %). Nebyly pozorovány žádné příhody stupně 5 u 91 pacientů v rozšířené pediatrické bezpečnostní populaci. Příhody stupně 3 až 4, které se vyskytly s četností ≥ 5 %, byly neutropenie (19,8 %), zvýšení tělesné hmotnosti (18,7 %), fraktury (11 %), plicní infekce (11 %) a anémie (8,8 %). Bezpečnostní profil v každé věkové skupině (kojenci a batolata, děti a dospívající) je podobný celkovému bezpečnostnímu profilu přípravku Rozlytrek u pediatrických pacientů. Starší pacienti Z 853 pacientů, kteří dostávali entrektinib v rámci klinických studií, bylo 227 (26,6 %) pacientů ve věku nejméně 65 let a 53 (6,2 %) bylo ve věku nejméně 75 let. Celkový bezpečnostní profil entrektinibu u starších pacientů je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů do 65 let. K nežádoucím účinkům, které se u starších pacientů vyskytovaly častěji (incidence vyšší nejméně o 5 %) než u pacientů do 65 let, patřily závrať (44,9 % vs. 33,4 %), zvýšení kreatininu v krvi (35,7 % vs. 30 %), hypotenze (19,8 % vs. 14,5 %) a ataxie (24,2 % vs. 11,8 %). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Pacienti, u kterých dojde k předávkování, musí být pečlivě sledováni a má jim být poskytnuta podpůrná péče. Není známo žádné antidotum entrektinibu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX14 Mechanismus účinku Entrektinib je inhibitor tropomyosinových tyrosinkinázových receptorů TRKA, TRKB a TRKC (kódovaných geny neurotrofního tyrosinkinázového receptoru [NTRK] NTRK1, NTRK2, resp. NTRK3), protoonkogenu tyrosinkinázového receptoru ROS (ROS1) a anaplastické lymfomové kinázy (ALK) s hodnotami IC50 od 0,1 do 2 nM. Hlavní účinný metabolit entrektinibu, M5, vykazoval podobnou sílu i účinek vůči TRK, ROS1 i ALK in vitro.

Fúzní proteiny obsahující TRK, ROS1 nebo ALK kinázové domény přispívají k potenciální tvorbě nádorů hyperaktivací downstreamových signálních drah s následnou neomezenou buněčnou proliferací. Entrektinib inhiboval in vitro i in vivo linie nádorových buněk pocházejících z několika typů nádorů, včetně subkutánních a intrakraniálních nádorů s fúzí genů NTRK, ROS1 a ALK. Předchozí léčba jinými přípravky inhibujícími tytéž kinázy může vyvolat rezistenci vůči entrektinibu. Rezistentní mutace v doméně TRK kinázy identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují NTRK1 (G595R, G667C) a NTRK3 (G623R, G623E a G623K). Rezistentní mutace v doméně kinázy ROS1 identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují G2032R, F2004C a F2004I. Molekulární příčiny pro primární rezistenci vůči entrektinibu nejsou známy. Proto není známo, jestli přítomnost průvodních onkogenních stěžejních mutací kromě fúze genu NTRK ovlivňuje účinnost inhibice TRK. Klinická účinnost a bezpečnost Solidní nádory s fúzí genu NTRK Účinnost u dospělých pacientů Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena v souhrnné podskupině dospělých pacientů s neresekovatelnými nebo metastazujícími solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazených do jedné ze tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) nebo do multicentrické, multikohortové, otevřené klinické studie TAPISTRY. Podmínkou k zařazení do souhrnné podskupiny byl průkaz solidního nádoru s fúzí genu NTRK, měřitelné onemocnění podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1, nejméně 12měsíční sledování od prvního zahájení hodnocení nádoru po léčbě a absence předchozí léčby inhibitorem TRK (pacienti s průvodními stěžejními mutacemi, pokud byly známy, byli vyloučeni). Pacienti s primárními nádory v CNS byli hodnoceni samostatně za použití Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO). Pacienti užívali přípravek Rozlytrek v dávce 600 mg perorálně jednou denně do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry účinnosti byly míra objektivní odpovědi (ORR, objective response rate) a trvání odpovědi (DOR, duration of response) hodnocené zaslepenou nezávislou centrální komisí (BICR, Blinded Independent Central Review) podle kritérií RECIST v1.1. Účinnost byla hodnocena u 242 dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazenými do těchto klinických studií. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 47,5 % muži, medián věku 58 let (rozmezí od 19 let do 92 let), 37,2 % ve věku 65 let nebo starší, 9,9 % ve věku 75 let nebo starší, 49,4 % běloši, 36,5 % Asijci, 3,3 % Hispánci nebo Latinoameričané a 61,9 % pacientů nikdy nekouřilo. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (42,1 %), 1 (50 %) nebo 2 (7,9 %). Většina pacientů (95,5 %) měla metastazující onemocnění [nejčastěji metastázy v plicích (62,8 %), lymfatických uzlinách (49,2 %), játrech (33,1 %), kostech (31 %) a mozku (16,5 %)], 4,5 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění. Kvůli nádorovému onemocnění 76,9 % pacientů podstoupilo operaci a 52,5 % pacientů radioterapii. Celkem 71,5 % pacientů absolvovalo předchozí systémovou terapii včetně chemoterapie (61,6 %) a 37,2 % pacientů nemělo žádné předchozí systémové terapie kvůli metastazujícímu onemocnění. Nejčastějšími typy onemocnění byly karcinom plic (24,8 %), sarkom (19 %), karcinom slinných žláz (15,7 %), karcinom štítné žlázy (13,6 %), kolorektální karcinom (7 %) a karcinom prsu (7 %). Celkový medián trvání sledování byl 35,1 měsíce. Přehled parametrů účinnosti pro pacienty se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 6.

Tabulka 6:

Celková účinnost podle BICR u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK Rozlytrek n = 242

Cílový parametr účinnosti Primární cílové parametry (hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1) Míra objektivní odpovědi Počet odpovědí ORR % (95% CI*) Úplná odpověď, n (%) Částečná odpověď, n (%) Trvání odpovědi** Počet (%) pacientů s příhodou Medián, měsíce (95% CI) 6měsíční odpověď % (95% CI) 9měsíční odpověď % (95% CI) 12měsíční odpověď % (95% CI)

152/242 62,8 % (56,4; 68,9) 41 (16,9 %) 111 (45,9 %) 86/152 (56,6 %) 22 (16,6; 30,4) 85 % (80; 91) 78 % (71; 84) 69 % (62; 77)

* Intervaly spolehlivosti (CI) byly stanoveny výpočtem pomocí Clopper-Pearsonovy metody. ** Medián a výskyt bez příhody byly stanoveny pomocí Kaplan-Meierových odhadů.

Míra objektivní odpovědi a trvání odpovědi podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 7 níže. Tabulka 7:

Účinnost podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK

Typ nádoru Sarkom Nemalobuněčný karcinom plic Karcinom slinných žláz (MASC) Karcinom prsu (sekreční) Karcinom prsu (nesekreční) Karcinom prsu (NOS) Karcinom prsu (duktální) Karcinom štítné žlázy Kolorektální karcinom Neuroendokrinní karcinomy Hlava a krk Karcinom pankreatu Neznámý primární karcinom Karcinom ovaria Endometriální karcinom Cholangiokarcinom Gastrointestinální karcinom (jiné) Gastrointestinální karcinom (non-CRC) Neuroblastom Karcinom prostaty Karcinom penisu Karcinom nadledvin

Pacienti (n = 242)

n (%)

95% CI

29 (63) 38 (63,3) 32 (84,2) 10 (83,3) NE, PR NE, NE PD 20 (60,6) 6 (35,3) 5 (62,5) 3 (60,0) 4 (66,7) 1 (33,3) Non CR/PD PR PR CR PD

(47,6; 76,8) (49,9; 75,4) (68,8; 94) (51,6; 97,9) NA NA NA (42,1; 77,1) (14,2; 61,7) (24,5; 91,5) (14,7; 94,7) (22,3; 95,7) (0,8; 90,6) NA NA NA NA NA

DOR Rozmezí (měsíce) 2,8; 68,6* 3,1; 71,6 2,8; 73,5* 5,5; 69,9* 4,2 NA NA 5,6; 60,7 5,6*; 24* 7,4; 31,1 4,0; 56,5* 5,6*; 12,9 9,1 NA 38,2 9,3 30,4 NA

NE PD PD PD

NA NA NA NA

NA NA NA NA

ORR

Typ nádoru

Pacienti (n = 242)

ORR n (%)

95% CI

DOR Rozmezí (měsíce)

* Cenzorováno ORR: míra objektivní odpovědi; DOR: trvání odpovědi; MASC: sekreční karcinom slinných žláz mamárního typu; NA: neuplatňuje se kvůli malému počtu nebo nedostatku odpovědí; NOS: není jinak specifikováno; CRC: kolorektální karcinom; CR: úplná odpověď; PR: částečná odpověď; PD: progrese onemocnění; NE: nelze odhadnout.

Vzhledem k vzácnosti nádorů s fúzí genu NTRK byli studováni pacienti s různými typy nádorů s tím, že u některých typů nádorů byl počet pacientů omezený, což způsobuje nejistotu v odhadu ORR u jednotlivých typů nádorů. ORR v celkové populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u určitého typu nádoru. ORR u 122 pacientů, kteří měli před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek širokou molekulární charakteristiku, byl 59,8 % (95% CI: 50,6; 68,6); z toho: ORR u 97 pacientů, kteří měli jiné genomové změny kromě fúze genu NTRK, byl 55,7 % (95% CI: 45,2; 65,8) a ORR u 25 pacientů bez jiných genomových změn byl 76 % (95% CI: 54,9; 90,6). Intrakraniální odpověď Podle hodnocení BICR měla podskupina 36 dospělých pacientů výchozí metastázy v CNS, a to včetně 20 pacientů s měřitelnými lézemi v CNS. Intrakraniální (IC) odpověď hodnocená pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 14 z těchto 20 pacientů (7 x CR a 7 x PR) při ORR 70 % (95% CI: 45,7; 88,1) a medián DOR 19,7 měsíce (95% CI: 7,4; 26,6). Pět z těchto 20 pacientů absolvovalo intrakraniální radioterapii mozku během 2 měsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek. Primární nádor v CNS V uvedených 3 studiích užívalo přípravek Rozlytrek 16 dospělých pacientů s primárními nádory v CNS s nejméně 12měsíčním sledováním. Dva z 16 dospělých pacientů měli objektivní odpověď hodnocenou pomocí BICR podle kritérií RANO. Účinnost u pediatrických pacientů Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena u 44 pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazených do studie STARTRK-NG nebo TAPISTRY. Do analýzy byli zařazeni pacienti s průkazem solidních nádorů s fúzí genu NTRK, nejméně 6 měsíci následného sledování, bez předchozí léčby inhibitorem TRK, s nejméně jednou dávkou entrektinibu a měřitelným a hodnotitelným výchozím onemocněním. Pacienti užívali přípravek Rozlytrek v dávkách od 20 mg do 600 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo potvrzené ORR hodnocené pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 pro extrakraniální nádory a podle kritérií RANO pro primární nádory v CNS. Sekundární měření výsledků účinnosti zahrnovalo trvání potvrzené odpovědi hodnocené pomocí BICR a dobu do první potvrzené objektivní odpovědi (CR nebo PR). Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 45,5 % muži, medián věku 4 roky (rozmezí od 2 měsíců do 15 let), 52,3 % běloši, 34,1 % Asijci a 9,1 % Hispánci nebo Latinoameričané, s mediánem BSA 0,73 m2 (rozmezí od 0,2 do 1,9 m2). Při zahájení léčby mělo 23,8 % pacientů metastazující onemocnění, 76,2 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění a 43,2 % pacientů nemělo žádné předchozí systémové terapie kvůli nádorovému onemocnění. Většina pacientů absolvovala léčbu nádorového onemocnění včetně operace (n = 24), radioterapie (n = 8) a/nebo systémové terapie (n = 25). Místa metastazujícího onemocnění zahrnovala jiná (4 pacienti), mozek (3 pacienti) a plíce (3 pacienti). Primární nádory v CNS mělo 45,5 % pacientů. Celkový medián trvání sledování byl 24,2 měsíce. Přehled parametrů účinnosti pro pacienty se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 8.

Tabulka 8:

Celková účinnost podle BICR u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK Rozlytrek n = 44

Cílové parametry účinnosti Primární cílové parametry** Míra objektivní odpovědi Počet odpovědí ORR % (95% CI***) Úplná odpověď, n (%) Částečná odpověď, n (%) Sekundární cílové parametry** Trvání odpovědi* Počet (%) pacientů s příhodou Medián, měsíce (95% CI) 6měsíční odpověď % (95% CI) 9měsíční odpověď % (95% CI) 12měsíční odpověď % (95% CI)

32/44 72,7 % (57,21; 85,04) 20 (45,5 %) 12 (27,3 %)

6/32 (18,8 %) NE (25,4; NE) 97 % (90; 100) 97 % (90; 100) 84 % (70; 99)

NE – nelze odhadnout. * Medián a výskyt bez příhody byly stanoveny pomocí Kaplan-Meierových odhadů. ** Zahrnuje pacienty s měřitelným nebo hodnotitelným onemocněním. Analýza BICR podle kritérií RECIST v1.1 pro solidní nádory (24 pacientů) a podle kritérií RANO pro primární nádory v CNS (20 pacientů). *** Intervaly spolehlivosti (CI) byly stanoveny výpočtem pomocí Clopper-Pearsonovy metody.

Míra objektivní odpovědi a trvání odpovědi podle typu nádoru u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 9. Tabulka 9:

Účinnost podle typu nádoru u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK DOR

ORR Typ nádoru Primární nádor v CNS Infantilní fibrosarkom Vřetenobuněčný karcinom Sarkom (jiný) Melanom Karcinom ledviny Karcinom štítné žlázy

Pacienti (n = 44) 20 11 8 2 1 1 1

n (%)

95% CI

10 (50) 10 (90,9) 8 (100,0) PR; Non CR/Non PD CR PR CR

(27,2; 72,8) (58,7; 99,8) (63,1; 100) NA NA NA NA

Rozmezí (měsíce) 5,5; 42,3* 5,7*; 24* 5,4*; 23* 3,7* 42,4* 9,2* 11,1*

* Cenzorováno ORR: míra objektivní odpovědi; DOR: trvání odpovědi; NA: neuplatňuje se kvůli malému počtu nebo nedostatku odpovědí; CR: úplná odpověď; PR: částečná odpověď; PD: progrese onemocnění

Vzhledem k vzácnosti nádorů s fúzí genu NTRK byli studováni pacienti s různými typy nádorů s tím, že u některých typů nádorů byl počet pacientů omezený, což způsobuje nejistotu v odhadu ORR u jednotlivých typů nádorů. ORR v celkové populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u určitého typu nádoru. ROS1-pozitivní NSCLC Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena ve společné podskupině pacientů s ROS1-pozitivním metastazujícím NSCLC užívajících přípravek Rozlytrek v dávce 600 mg perorálně jednou denně a zařazených do jedné ze tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií (ALKA, 23

STARTRK-1 a STARTRK-2). Podmínkou zařazení do souhrnné podskupiny byl histologický průkaz rekurentního nebo metastazujícího ROS1-pozitivního NSCLC, výkonnostní stav ECOG ≤ 2, měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1, ≥ 6měsíční sledování a absence předchozí léčby inhibitorem ROS1. Všichni pacienti absolvovali výchozí vyšetření lézí v CNS. Primárními cílovými parametry účinnosti byly ORR a DOR hodnocené BICR podle kritérií RECIST v1.1. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS, OS a u pacientů s výchozími metastázami v CNS také IC-ORR a IC-DOR (rovněž stanovené pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1). Účinnost byla hodnocena u 161 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 35,4 % muži, medián věku 54 let (rozmezí od 20 let do 86 let), 24,2 % starších 65 let, 4,3 % starších 75 let, 44,1 % běloši, 45,3 % Asijci, 4,3 % černoši, 2,6 % Hispánci nebo Latinoameričané a 62,7 % pacientů nikdy nekouřilo. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (41 %), 1 (49,1 %) nebo 2 (9,9 %). Většina pacientů (98,1 %) měla metastazující onemocnění (nejčastěji byly zasaženy lymfatické uzliny [69,6 %], plíce [50,3 %] a mozek [32,9 %]), 1,9 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění a 37,3 % pacientů nemělo žádné předchozí linie systémové léčby kvůli metastazujícímu onemocnění. Pozitivita ROS1 byla stanovena pomocí NGS u 83 % pacientů, pomocí FISH u 9 % pacientů a pomocí RT-PCR u 8 % pacientů. Celkový medián trvání sledování od první dávky byl 15,8 měsíce. Přehled parametrů účinnosti u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC uvádí tabulka 10. Tabulka 10:

Celková účinnost podle BICR u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC Rozlytrek n = 161

Cílový parametr účinnosti Primární cílové parametry (hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1) Míra objektivní odpovědi Počet odpovědí ORR % (95% CI***) Úplná odpověď, n (%) Částečná odpověď, n (%) Trvání odpovědi* Počet (%) pacientů s příhodou Rozmezí (měsíce) 6měsíční odpověď % (95% CI) 9měsíční odpověď % (95% CI) 12měsíční odpověď % (95% CI)

108/161 67,1 % (59,25; 74,27) 14 (8,7 %) 94 (58,4 %) 48/108 (44,4 %) 1,8**; 42,3** 83 % (76; 90) 75 % (67; 84) 63 % (53; 73)

Sekundární cílové parametry (hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1) PFS* Počet (%) pacientů s příhodou 6měsíční PFS % (95% CI) 9měsíční PFS % (95% CI) 12měsíční PFS % (95% CI) Celkové přežití* Počet (%) pacientů s příhodou 6měsíční OS % (95% CI) 9měsíční OS % (95% CI) 12měsíční OS % (95% CI)

82/161 (50,9 %) 77 % (70; 84) 66 % (58; 74) 55 % (47; 64) 38/161 (23,6 %) 91 % (87; 96) 86 % (81; 92) 81 % (74; 87)

* Výskyt bez příhody byl stanoven pomocí Kaplan-Meierových odhadů. ** Censorováno. *** Intervaly spolehlivosti (CI) byly stanoveny výpočtem pomocí Clopper-Pearsonovy metody.

Pacienti s ROS1-pozitivním NSCLC s hodnotitelnou účinností s ≥ 12měsíčním sledováním (n = 94) měli ORR 73,4 % (95% CI: 63,3 – 82), medián DOR 16,5 měsíců (95% CI: 14,6 – 28,6) a medián PFS 16,8 měsíce (95% CI: (12 – 21,4). Intrakraniální odpověď Podle hodnocení BICR měla podskupina 46 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC výchozí metastázy v CNS, a to včetně 24 pacientů s měřitelnými metastázami v CNS. Intrakraniální odpověď hodnocená pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 19 z těchto 24 pacientů (3 x CR a 16 x PR) při ORR = 79,2 % (95% CI: 57,8 – 92,9). Procento pacientů (95% CI) s DOR ≥ 6 měsíců bylo 76 % (56 – 97), s DOR ≥ 9 měsíců bylo 62 % (38 – 86) a s DOR ≥ 12 měsíců bylo 55 % (29 – 80) (Kaplan-Meierovy odhady). Devět z těchto 24 pacientů absolvovalo intrakraniální radioterapii mozku během 2 měsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek. Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry entrektinibu a jeho hlavního aktivního metabolitu (M5) byly charakterizovány u pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK a ROS1-pozitivním NSCLC a u zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika entrektinibu a M5 je lineární a nezávislá na dávce nebo na čase. Při každodenním užívání přípravku Rozlytrek je rovnovážného stavu dosaženo během jednoho týdne v případě entrektinibu a dvou týdnů v případě M5. Podle údajů in vitro je entrektinib slabým substrátem P-gp. Přesný vliv P-gp in vivo není znám. M5 je substrátem P-gp. Entrektinib není substrátem BCRP, ale M5 je substrátem BCRP. Entrektinib a M5 nejsou substráty OATP1B1 ani OATP1B3. Absorpce Po jednorázovém perorálním podání přípravku Rozlytrek v dávce 600 mg pacientům s fúzí genu NTRK a ROS1-pozitivním NSCLC po jídle byl entrektinib rychle absorbován a přibližně po 4 až 6 hodinách dosáhl maximální plazmatické koncentrace (Tmax). Podle populační farmakokinetické analýzy bylo při dávkování entrektinibu 600 mg jednou denně dosaženo rovnovážného stavu do 5 dnů. Nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek jídla na biologickou dostupnost entrektinibu. U zdravých dospělých subjektů byly hodnoty AUC a Cmax přípravku Rozlytrek ve formě potahovaných granulí podobné hodnotám pro tobolky. Tobolky přípravu Rozlytrek podávané jako suspenze s vodou nebo mlékem perorálně nebo gastrickou nebo nasogastrickou sondou vedou k podobným hodnotám AUC a Cmax jako tobolky polykané vcelku. Distribuce Entrektinib a jeho hlavní aktivní metabolit M5 se ve vysoké míře váží na bílkoviny v lidské plazmě bez ohledu na koncentrace léku. Entrektinib i M5 mají podobnou vazebnou sílu na bílkoviny v lidské plazmě a při klinicky relevantní koncentraci je vázáno > 99 %. Po jednorázové perorální dávce entrektinibu byl geometrický průměrný distribuční objem (Vz/F) 600 l; to nasvědčuje rozsáhlé distribuci léku. Entrektinib vykazoval rovnovážné poměry koncentrací v mozku a plazmě od 0,4 do 2,2 u několika druhů zvířat (myši, potkani a psi) při klinicky relevantních systémových expozicích. 25

Biotransformace Entrektinib je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4 (~ 76 %). Odhadovaný celkový příspěvek ostatních CYP a UGT1A4 byl < 25 %. Dvěma hlavními zjištěnými cirkulujícími metabolity jsou aktivní metabolit M5 (vytvářený prostřednictvím CYP3A4) a přímý N-glukuronidový konjugát M11 (vytvářený prostřednictvím UGT1A4). Eliminace Průměrná hodnota kumulace v rovnovážném stavu po podání entrektinibu v dávce 600 mg jednou denně odhadovaná v populačním farmakokinetickém (PK) modelu byla 1,89 (± 0,381) pro entrektinib a 2,01 (± 0,437) pro M5. Po podání jednorázové dávky [14C] entrektinibu bylo 83 % radioaktivity vyloučeno stolicí (36 % dávky v podobě nezměněného entrektinibu a 22 % jako M5); močí bylo vyloučeno minimální množství (3 %). Entrektinib a M5 představují přibližně 73 % radioaktivity v systémové cirkulaci při Cmax a přibližně polovině celkové radioaktivity při AUCinf. Zdánlivá clearance ve vztahu k biologické dostupnosti (Cl/F) odhadovaná v populační PK analýze byla 19,6 l/h pro entrektinib a 52,4 l/h pro M5. Odhadované eliminační poločasy byly 20 hodin pro entrektinib a 40 hodin pro M5. Linearita/nelinearita Entrektinib má lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace Farmakokinetika entrektinibu byla hodnocena u 78 pediatrických pacientů ve věku nad 1 měsíc. U pacientů ve věku od > 1 měsíce do ≤ 6 měsíců byla podávaná dávka 250 mg/m2; u pacientů > 6 měsíců byla podávaná dávka 300 mg/m2 podle pěti kategorií BSA, a to s maximální dávkou 600 mg u dětí s ≥ 1,51 m2 plochy povrchu těla (BSA). Podle údajů z populačních farmakokinetických analýz dávka 300 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA od 0,81 m2 do 1,10 m2, dávka 400 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA od 1,11 m2 do 1,50 m2 a dávka 600 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA ≥ 1,51 m2 u pediatrických pacientů od 6 let vede k podobné systémové expozici jako u dospělých léčených přípravkem Rozlytrek v dávce 600 mg jednou denně. Údaje z nonkompartmentové analýzy u pacientů ve věku od 1 měsíce do < 6 let prokázaly, že systémová expozice entrektinibu a M5 společně u pediatrických pacientů užívajících přípravek Rozlytrek v dávce 250 mg/m2 nebo 300 mg/m2 jednou denně byla obecně nižší než průměrná systémová expozice u dospělých pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v dávce 600 mg jednou denně. Doporučená dávka v této věkové kategorii je založena na dostupných údajích o účinnosti a bezpečnosti. Starší pacienti U pacientů nad 65 let nebyly při farmakokinetické analýze zjištěny žádné rozdíly v expozici entrektinibu v porovnání s mladšími dospělými. Porucha funkce ledvin Močí se vylučují zanedbatelné objemy (~ 3 % dávky) entrektinibu a aktivního metabolitu M5; renální clearance tak hraje menší úlohu v eliminaci entrektinibu. Podle populačních farmakokinetických analýz 26

nemá porucha funkce ledvin významný vliv na farmakokinetiku entrektinibu. Vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku entrektinibu není znám. Porucha funkce jater Farmakokinetika entrektinibu byla hodnocena u subjektů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater vzhledem k subjektům s normální funkcí jater. Po podání jednorázové perorální dávky 100 mg entrektinibu nedošlo ve skupinách s poruchou funkce jater k žádné relevantní změně kombinované AUClast pro entrektinib a M5 ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Podíl hodnot geometrických průměrů AUClast (90% CI) byl 1,30 (0,889 – 1,89) ve skupině s lehkou, 1,24 (0,886 – 1,73) ve skupině se středně těžkou a 1,39 (0,988 – 1,95) ve skupině s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Pro nevázaný entrektinib a M5 byl podíl hodnot geometrických průměrů AUClast (fu) (90% CI) 1,91 (1,21 – 3,02) ve skupině s lehkou, 1,57 (1,06 – 2,31) ve skupině se středně těžkou a 2,34 (1,57 – 3,48) ve skupině s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Ačkoli účinek poruchy funkce jater na nevázané PK parametry obecně sledoval podobný směr jako celkové PK parametry, kvůli vysoké nespecifické vazbě v pufru a vysoké variabilitě je třeba výsledky interpretovat s opatrností. Kromě toho také bylo pozorováno, že variabilita systémové expozice byla vysoká a pozorované expozice se ve všech studijních skupinách překrývaly (viz bod 4.2). Vliv tělesné hmotnosti, rasového původu a pohlaví Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice entrektinibu dané pohlavím, rasovým původem (asijský, černošský a bělošský) a tělesnou hmotností (4 kg až 130 kg). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity stanovující kancerogenní potenciál entrektinibu. Genotoxicita Bakteriální reverzní mutační vyšetření (Amesův test) in vitro neprokázalo mutagenitu entrektinibu, ale kultivace lidských periferních lymfocytů prokázala potenciál pro abnormální chromozomovou segregaci (aneugenita). Entrektinib nebyl klastogenní ani aneugenní v in vivo mikronukleovém testu na potkanech a nevyvolával poškození DNA v kometových testech na potkanech. Porucha fertility Nebyly provedeny speciální studie na zvířatech hodnotící účinky entrektinibu na fertilitu. V toxikologických studiích s opakovaným podáním prováděných na potkanech a psech s expozicí přibližně 2,4x, resp. 0,6x větší než u člověka měřenou pomocí AUC při doporučené dávce pro člověka, nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky entrektinibu na samčí a samičí pohlavní orgány. Reprodukční toxicita V embryofetální vývojové studii na potkanech byla zjištěna toxicita pro matku (snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeba potravy) a malformace plodu (včetně defektního uzávěru těla a malformace obratlů a žeber) při dávce entrektinibu 200 mg/kg/den, která odpovídá přibližně dvojnásobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce. Při expozicích odpovídajících < 2násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce byla zjištěna na dávce závislá snížená tělesná hmotnost plodu (nízká, střední a vysoká dávka) a redukce kosterní osifikace (střední a vysoká dávka).

Studie toxicity po opakované dávce Ve studiích po opakované dávce u dospělých potkanů a psů a potkaních mláďat byly zjištěny toxicity v centrálním nervovém systému (konvulze, porucha chůze, třes) související s entrektinibem při ≥ 0,2násobku expozic u člověka podle Cmax doporučené dávky, toxicity kůže (strupy/boláky) a zhoršení červeného krevního obrazu při ≥ 0,1násobku expozice u člověka podle AUC doporučené dávky. U dospělých potkanů a psů byly zjištěny jaterní účinky (zvýšená ALT a hepatocelulární nekróza) při ≥ 0,6násobku humánní expozice podle AUC doporučené dávky. U psů byl dále zjištěn průjem při ≥ 0,1násobku humánní expozice podle AUC doporučené dávky a prodloužení intervalu QT/QTc při ≥ 0,1násobku humánní expozice podle Cmax doporučené dávky. Toxikologická studie na potkaních mláďatech Ve 13týdenní toxikologické studii na potkaních mláďatech dostávala zvířata dávku každý den od 7. do 97. dne po narození (odpovídající přibližně věku od narození do dospělosti u člověka). Kromě účinků na CNS, ptózy a účinků na kůži byly také zjištěny zhoršení červeného krevního obrazu a účinky na růst a vývoj ve fázích podávání dávek a zotavení včetně sníženého přírůstku tělesné hmotnosti a zpožděného pohlavního zrání (při dávce ≥ 4 mg/kg/den odpovídající přibližně 0,1násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce). Byly pozorovány neurobehaviorální deficity hodnocené pomocí funkční observační baterie (snížená schopnost reakce nohy při pádu, snížená síla úchopu předních a zadních končetin projevující se v pozdějším věku) a poruchy učení a paměti (při dávce ≥ 8 mg/kg/den odpovídající přibližně 0,2násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce) a zkrácená délka femuru (při dávce ≥ 16 mg/kg/den odpovídající přibližně 0,3násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Kyselina vinná (E 334) Laktóza Hypromelóza (E 464) Krospovidon (E 1202) Mikrokrystalická celulóza (E 460) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Magnesium-stearát (E 470b) Tobolka Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172 - tvrdá tobolka 100 mg) Oranžová žluť (E 110 - tvrdá tobolka 200 mg) Potiskový inkoust Šelak (E 904) Propylenglykol (E 1520) Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

Doba použitelnosti

4 roky. Po přípravě použijte perorální suspenzi okamžitě. Perorální suspenzi, která není použita do 2 hodin, zlikvidujte. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu a v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Po přípravě uchovávejte perorální suspenzi při teplotě do 30 °C a použijte během 2 hodin. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem garantujícím neporušenost obalu a silikagelovým desikantem ve víčku, obsahující 30 tvrdých tobolek. Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem garantujícím neporušenost obalu a silikagelovým desikantem ve víčku, obsahující 90 tvrdých tobolek. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava perorální suspenze K přípravě perorální suspenze je třeba tobolku/tobolky opatrně otevřít a obsah smíchat s pitnou vodou nebo mlékem pokojové teploty (viz tabulka 11). Během přípravy perorální suspenze se nedotýkejte očí, nosu ani úst. Před podáním první dávky je třeba, aby lékař sdělil pacientovi nebo pečovateli přesný objem vody nebo mléka, který má být přidán k obsahu tobolky/tobolek, k přípravě perorální suspenze a přesný objem perorální suspenze k odebrání, aby bylo dosaženo doporučené dávky podle bodu 4.2 a tabulky 11. Poskytněte pacientovi nebo pečovateli odměrku (např. perorální stříkačku). Je třeba, aby byly k dispozici stříkačka (s ryskou 0,5 ml na stupnici) a sklenice (prázdná a čistá) s dostatečnou kapacitou pojmout objem suspenze, která má být připravena. Stříkačka ani sklenice nejsou součástí balení. Stříkačku a sklenici lze použít opakovaně podle pokynů výrobce. Je třeba, aby lékař sdělil pacientovi nebo pečovateli, že stříkačka a sklenice mají být použity výhradně pro přípravu suspenze přípravku Rozlytrek a mají být uchovávány mimo dohled a dosah dětí nebo jiných osob, které nejsou pečovateli nebo rodiči. Perorální suspenzi je třeba podat okamžitě. Perorální suspenzi, která není použita do 2 hodin, zlikvidujte.

Tabulka 11: Příprava tobolek přípravku Rozlytrek jako perorální suspenze

Předepsaná dávka přípravku Rozlytrek, která má být podána

Potřebný počet 100mg nebo 200mg tobolek

20 mg 30 mg 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 80 mg 90 mg 100 mg 110 mg 120 mg 130 mg 140 mg 150 mg 200 mg 300 mg 400 mg 600 mg

jedna 100mg jedna 100mg jedna 100mg jedna 100mg jedna 100mg jedna 100mg jedna 100mg jedna 100mg jedna 100mg jedna 200mg jedna 200mg jedna 200mg jedna 200mg jedna 200mg jedna 200mg tři 100mg dvě 200mg tři 200mg

Množství vody nebo mléka, které má být smícháno s obsahem tobolky/tobolek k přípravě suspenze 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml 10 ml 10 ml 10 ml 10 ml 10 ml 10 ml 15 ml 20 ml 30 ml

Množství suspenze k odebrání, aby bylo dosaženo předepsané dávky

1 ml 1,5 ml 2 ml 2,5 ml 3 ml 3,5 ml 4 ml 4,5 ml 5 ml 5,5 ml 6 ml 6,5 ml 7 ml 7,5 ml 10 ml 15 ml 20 ml 30 ml

Podrobné pokyny k přípravě a podání tobolek připravených jako perorální suspenze jsou uvedeny v návodu k použití na konci příbalové informace. Návod k použití enterální sondy

Seznamte se s pokyny výrobce týkajícími se velikosti a rozměrů enterální sondy.

Pro podání enterální sondou naberte suspenzi do stříkačky.

Dávky v objemu 3 ml nebo více je třeba rozdělit nejméně na dvě poměrné části a před každým podáním je třeba sondu propláchnout.  K podání poměrných částí o objemu 3 ml nebo více je třeba použít enterální sondu 8 FR nebo větší.  Mezi jednotlivými poměrnými částmi propláchněte sondu vodou nebo mlékem v objemu rovném podané poměrné části.  Novorozenci a děti s omezením příjmu tekutin mohou k podání přípravku Rozlytrek potřebovat minimální proplachovací objem 1 ml až 3 ml. Poměrné části je třeba odpovídajícím způsobem upravit.

Dávku v objemu 30 ml rozdělte nejméně na tři (10ml) poměrné části. Mezi jednotlivými poměrnými částmi propláchněte sondu 10 ml vody nebo mléka.

Po podání přípravku Rozlytrek je třeba sondu propláchnout vodou nebo mlékem.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad včetně zbývající (nepodané) suspenze musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Zbývající (nepodaná) suspenze se nesmí likvidovat do odpadních vod. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1460/001 EU/1/20/1460/002

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. července 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 16. května 2024 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rozlytrek 50 mg potahované granule v sáčku 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček obsahuje 50 mg entrektinibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované granule. Hnědooranžové nebo šedooranžové potahované granule (průměr přibližně 2 mm) v sáčku. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Fúze genu neurotrofního tyrosinkinázového receptoru (NTRK) Přípravek Rozlytrek je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů starších než 1 měsíc se solidními nádory s fúzí genu NTRK, ● kteří mají onemocnění, které je lokálně pokročilé, metastazující, nebo kde chirurgická resekce může vyústit v závažnou morbiditu, a ● kteří neobdrželi předchozí léčbu inhibitorem NTRK ● kteří nemají jiné vhodné možnosti léčby (viz body 4.4 a 5.1). Fúze genu ROS1 Přípravek Rozlytrek je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s ROS1-pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) bez předchozí léčby inhibitory ROS1. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Rozlytrek má být zahájena lékařem se zkušenostmi v používání protinádorových léčivých přípravků. Výběr pacientů Fúze genu NTRK K výběru pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK se požaduje validované vyšetření. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek musí být prokázána pozitivita na fúzi genu NTRK (viz bod 5.1). Fúze genu ROS1 K výběru dospělých pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC se požaduje validované vyšetření. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek musí být prokázána pozitivita na ROS1 (viz bod 5.1).

Dávkování Přípravek Rozlytrek je dostupný ve formě tvrdých tobolek nebo potahovaných granulí. Je třeba, aby lékař předepsal nejvhodnější lékovou formu podle požadované dávky a potřeb pacienta.

U pediatrických pacientů, pro které je obtížné nebo nemožné polykat tobolky, ale kteří mohou polykat měkkou stravu a u kterých požadovaná dávka je 50 mg nebo je násobkem 50 mg, se doporučuje přípravek Rozlytrek ve formě potahovaných granulí. Potahované granule je třeba nasypat na měkkou stravu.

Pacienti, pro které je obtížné nebo nemožné polykat tobolky nebo kteří vyžadují enterální podání (např. gastrické nebo nasogastrické), mohou užít tobolky přípravku Rozlytrek podané jako perorální suspenze. Viz informace pro předepisování v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek tvrdé tobolky.

Dospělí Doporučená dávka pro dospělé je 600 mg entrektinibu jednou denně. Pediatrická populace Pediatrická populace ve věku > 6 měsíců Doporučená dávka pro pediatrické pacienty ve věku > 6 měsíců závisí na ploše povrchu těla (BSA) (viz tabulka 1). Tabulka 1:

Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku > 6 měsíců

Plocha povrchu těla (BSA)* ≤ 0,42 m2 0,43 m2 až 0,50 m2 0,51 m2 až 0,80 m2 0,81 m2 až 1,10 m2 1,11 m2 až 1,50 m2 ≥ 1,51 m2

Dávka jednou denně/počet sáčků (granule) 250 mg/m2** 100 mg (2 sáčky) 200 mg (4 sáčky) 300 mg (6 sáčků) 400 mg (8 sáčků) 600 mg (12 sáčků)

* Kategorie BSA a doporučené dávkování v tabulce 1 vychází z expozic těsně odpovídajícím cílové dávce 300 mg/m2. ** Ke zvyšování dávky po 10 mg lze použít tobolky připravené jako perorální suspenze. Viz informace pro předepisování v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek tvrdé tobolky.

Pediatričtí pacienti ve věku > 1 měsíc až ≤ 6 měsíců Doporučená dávka entrektinibu pro pediatrické pacienty ve věku > 1 měsíc až ≤ 6 měsíců je 250 mg/m2 BSA jednou denně formou tobolek připravených jako perorální suspenze. Tobolky podané jako perorální suspenze (perorální nebo enterální podání) lze použít ke zvyšování dávky po 10 mg. Denní podávaná dávka má být zaokrouhlena na nejbližších 10 mg. Viz informace pro předepisování v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek tvrdé tobolky. Délka léčby Doporučuje se pokračovat v léčbě přípravkem Rozlytrek do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Opožděné nebo vynechané dávky Vynechanou dávku přípravku Rozlytrek lze užít později, pokud do podání další dávky zbývá nejméně 12 hodin. Pokud je přípravek Rozlytrek připravený jako perorální suspenze podáván jinými osobami než zdravotnickým pracovníkem (např. pečovateli nebo rodiči) a pacient bezprostředně po podání dávky část dávky nebo celou dávku vyzvrací/vyplivne, pečovatelé se mají poradit se zdravotnickým 33

pracovníkem, jak dále postupovat. Úpravy dávkování V případě stanovených nežádoucích účinků (viz tabulka 3) nebo podle úsudku předepisujícího lékaře po zvážení bezpečnosti nebo snášenlivosti u konkrétního pacienta může léčba nežádoucích účinků vyžadovat dočasné přerušení, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Rozlytrek. Dospělí Dávku přípravku Rozlytrek pro dospělé pacienty lze snížit až dvakrát podle snášenlivosti (viz tabulka 2). V případě pacientů, kteří netolerují dávku 200 mg jednou denně, má být přípravek Rozlytrek trvale vysazen. Pediatrická populace Dávku přípravku Rozlytrek pro pediatrické pacienty starší než 1 měsíc lze snížit až dvakrát podle snášenlivosti (viz tabulka 2). Tabulka 2:

Snížení dávky pro dospělé a pediatrické pacienty

Počáteční dávka jednou denně 250 mg/m2 100 mg 200 mg 300 mg 400 mg 600 mg

První snížení dávky

Druhé snížení dávky

Snižte dávku jednou denně na dvě třetiny počáteční dávky* 50 mg nebo 100 mg jednou denně podle plánu**

Snižte dávku jednou denně na jednu třetinu počáteční dávky* 50 mg jednou denně

150 mg jednou denně 200 mg jednou denně 300 mg jednou denně 400 mg jednou denně

100 mg jednou denně 100 mg jednou denně 200 mg jednou denně 200 mg jednou denně

Netoleruje-li pacient přípravek Rozlytrek po dvojím snížení dávky, přípravek Rozlytrek trvale vysaďte.

* Ke zvyšování dávky po 10 mg lze použít tobolky připravené jako perorální suspenze. Viz informace pro předepisování v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek tvrdé tobolky. ** Pondělí (100 mg), úterý (50 mg), středa (100 mg), čtvrtek (50 mg), pátek (100 mg), sobota (50 mg) a neděle (100 mg).

Doporučení pro úpravu dávky přípravku Rozlytrek pro dospělé a pediatrické pacienty v případě stanovených nežádoucích účinků jsou uvedena v tabulce 3 (viz body 4.4 a 4.8). Tabulka 3:

Nežádoucí účinek

Městnavé srdeční selhání

Kognitivní poruchy

Doporučená úprava dávky přípravku Rozlytrek pro dospělé a pediatrické pacienty v případě nežádoucích účinků Závažnost*

Úprava dávky

Symptomatické při lehké až středně těžké aktivitě nebo námaze včetně případů s indikovaným zákrokem (stupeň 2 nebo 3)

● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň ● Pokračujte se sníženou dávkou ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň ● Pokračujte se sníženou dávkou nebo přípravek Rozlytrek vysaďte dle klinické potřeby ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň anebo na výchozí stav ● Pokračujte se stejnou dávkou nebo se sníženou dávkou dle klinické potřeby

Těžké s příznaky v klidu, při minimální aktivitě nebo v případech s indikovaným zákrokem (stupeň 4) Netolerovatelné, ale středně těžké změny narušující každodenní činnosti (netolerovatelný stupeň 2)

Nežádoucí účinek

Závažnost*

Úprava dávky

Těžké změny omezující každodenní činnosti (stupeň 3) Akutní zákrok indikovaný kvůli nežádoucí příhodě (stupeň 4)

Hyperurikemie

Symptomatická nebo stupeň 4

QTc 481 – 500 ms

Prodloužení intervalu QT

QTc delší než 500 ms

Torsades de pointes; polymorfní ventrikulární tachykardie; známky/příznaky těžké arytmie

Zvýšení aminotransferáz

Stupeň 3

Stupeň 4

ALT nebo AST vyšší než trojnásobek ULN se současně celkovým bilirubinem vyšším než 2násobek ULN (při nepřítomnosti cholestázy nebo hemolýzy) Anémie nebo neutropenie

Stupeň 3 nebo 4 35

● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň nebo na výchozí stav ● Pokračujte se sníženou dávkou ● V případě déletrvajících, těžkých nebo netolerovatelných příhod přípravek Rozlytrek vysaďte dle klinické potřeby ● Zahajte podávání léků ke snížení hladiny solí kyseliny močové ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení známek nebo příznaků ● Pokračujte s přípravkem Rozlytrek ve stejné nebo snížené dávce ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na výchozí stav ● Pokračujte v léčbě se stejnou dávkou ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení QTc na výchozí stav ● Pokračujte se stejnou dávkou, pokud byly určeny a odstraněny faktory vyvolávající prodloužení intervalu QT ● Pokračujte se sníženou dávkou, pokud nebyly určeny jiné faktory vyvolávající prodloužení intervalu QT ●

Přípravek Rozlytrek trvale vysaďte

● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň anebo na výchozí stav ● Pokračujte se stejnou dávkou, pokud dojde k ústupu během 4 týdnů ● Trvale vysaďte, pokud nežádoucí účinek neustoupí během 4 týdnů ● Pokračujte se sníženou dávkou při opakujících se příhodách stupně 3, které ustoupí během 4 týdnů ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší stupeň anebo na výchozí stav ● Pokračujte se sníženou dávkou, pokud dojde k ústupu během 4 týdnů ● Trvale vysaďte, pokud nežádoucí účinek neustoupí během 4 týdnů ● Trvale vysaďte při opakujících se příhodách stupně 4

●

Přípravek Rozlytrek trvale vysaďte

● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na stupeň 2 nebo nižší stupeň nebo na výchozí

Nežádoucí účinek

Další klinicky významné nežádoucí účinky

Závažnost*

Úprava dávky hodnotu ● Pokračujte se stejnou dávkou nebo se sníženou dávkou dle klinické potřeby ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do ústupu nebo zlepšení nežádoucího účinku na stupeň 1 anebo na výchozí stav ● Pokračujte se stejnou nebo sníženou dávkou, pokud dojde k ústupu během 4 týdnů ● Zvažte trvalé vysazení, pokud nežádoucí účinek neustoupí během 4 týdnů ● Trvale vysaďte při opakujících se příhodách stupně 4

Stupeň 3 nebo 4

* Závažnost definovaná pomocí kritérií National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 4.0.

Léčba silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A U dospělých i pediatrických pacientů starších než 1 měsíc je třeba se vyhnout souběžné léčbě silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A (viz bod 4.4). Je-li u dospělých souběžné podávání nevyhnutelné, použití silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A s přípravkem Rozlytrek má být omezeno na 14 dnů a dávka přípravku Rozlytrek má být snížena takto:

100 mg jednou denně při použití silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.5) 200 mg jednou denně při použití středně silných inhibitorů CYP3A.

Po ukončení souběžné léčby silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A se lze vrátit k dávce přípravku Rozlytrek užívané před nasazením silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A. V případě inhibitorů CYP3A4 s dlouhým poločasem může být zapotřebí vymývací období (viz bod 4.5). Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mají být pečivě sledováni z hlediska funkce jater a nežádoucích účinků (viz tabulka 3). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování. Podávání entrektinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo studováno (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost entrektinibu u pediatrických pacientů ve věku 1 měsíce a mladších nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Přípravek Rozlytrek je určen k perorálnímu podání. Přípravek Rozlytrek lze užívat nezávisle na jídle (viz bod 5.2), nemá se ale užívat spolu s grapefruitem, 36

grapefruitovou šťávou ani hořkými pomeranči (viz bod 4.5). Potahované granule se nasypou na jednu nebo více lžic měkké stravy (např. jablečného pyré, jogurtu, pudinku) a podají se do 20 minut po smíchání. Po podání potahovaných granulí se má pacient napít vody, aby došlo k úplnému polknutí léčivého přípravku. Pacienty je třeba poučit, že potahované granule nemají kvůli hořké chuti drtit ani kousat. Obsah sáčku s potahovanými granulemi se nesmí dělit za účelem přípravy menší dávky. Podrobné pokyny k podání potahovaných granulí jsou uvedeny v návodu k použití na konci příbalové informace. Potahované granule nejsou vhodné k enterálnímu podání, protože mohou ucpat sondu. Enterální podání (např. gastrickou nebo nasogastrickou sondou) viz SmPC přípravku Rozlytrek ve formě tvrdých tobolek. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost mezi typy nádorů Přínos přípravku Rozlytrek byl stanoven v jednoramenných klinických studiích, které zahrnovaly relativně malý vzorek pacientů, jejichž nádory projevovaly fúze genu NTRK. Příznivé vlivy přípravku Rozlytrek byly prokázány na základě celkové míry odpovědi a trvání odpovědi u omezeného počtu typů nádorů. Účinek může být kvantitativně odlišný v závislosti na typu nádoru stejně tak jako na průvodních genomových změnách (viz bod 5.1). Z těchto důvodů přípravek Rozlytrek má být použit pouze tehdy, pokud nejsou jiné vhodné možnosti léčby (tj. pro které klinický přínos nebyl stanoven nebo kde takové možnosti léčby byly vyčerpány). Kognitivní poruchy V rámci klinických studií přípravku Rozlytrek byly hlášeny kognitivní poruchy včetně zmatenosti, změn psychiky, zhoršení paměti a halucinací (viz bod 4.8). Tyto příhody se vyskytovaly častěji u pacientů nad 65 let než u mladších. U pacientů má být sledován výskyt projevů kognitivních změn. Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti kognitivních poruch tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2. Pacienti mají být informováni o možnosti kognitivních změn při léčbě přípravkem Rozlytrek. Pacienti mají být poučeni, že při výskytu kognitivních poruch nesmí do odeznění příznaků řídit ani obsluhovat stroje (viz bod 4.7). Fraktury V klinických studiích byly u 29,7 % (27/91) pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek hlášeny fraktury (viz bod 4.8). Fraktury dolní končetiny se nejčastěji vyskytly u pediatrických pacientů do 12 let (především femuru, tibie, chodidla a fibuly). U dospělých i pediatrických pacientů se některé fraktury vyskytly při pádu nebo jiném zranění postižené oblasti. U 14 pediatrických pacientů se vyskytla více než jedna fraktura. Fraktury u většiny pediatrických pacientů se vyléčily (viz bod 4.8). U 5 pediatrických pacientů byla léčba přípravkem Rozlytrek kvůli fraktuře přerušena. Šest pediatrických pacientů ukončilo léčbu kvůli frakturám. 37

Pacienty se známkami nebo příznaky fraktur (např. bolest, porucha chůze, porucha hybnosti, deformace) je třeba neprodleně vyšetřit. Hyperurikemie Hyperurikemie byla pozorována u pacientů léčených entrektinibem. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek a pravidelně během léčby mají být vyšetřeny hladiny kyseliny močové v séru. U pacientů mají být sledovány známky a příznaky hyperurikemie. Podávání léčivých přípravků snižujících uráty má být zahájeno dle klinické potřeby a přípravek Rozlytrek má být vysazen v případě známek a příznaků hyperurikemie. Dávka přípravku Rozlytrek má být upravena podle závažnosti tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2. Městnavé srdeční selhání V rámci klinických studií s přípravkem Rozlytrek byly hlášeny případy městnavého srdečního selhání u 5,4 % pacientů (viz bod 4.8). Tyto případy byly zjištěny u pacientů s anamnézou i bez anamnézy srdečního onemocnění a byly vyřešeny u 63,0 % těchto pacientů zavedením vhodné klinické léčby a/nebo snížením/vysazením dávky přípravku Rozlytrek. U pacientů s příznaky nebo známými rizikovými faktory městnavého srdečního selhání je před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek třeba zhodnotit ejekční frakci levé komory. Pacienti užívající přípravek Rozlytrek mají být pečlivě sledováni a v případě výskytu klinických známek a příznaků městnavého srdečního selhání včetně dušnosti nebo otoku mají být vyšetřeni a léčeni, pokud je to klinicky vhodné. Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti městnavého srdečního selhání tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2. Prodloužení intervalu QTc U pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v klinických studiích byly pozorovány případy prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.8). Pacienti s výchozím intervalem QTc delším než 450 ms, pacienti s vrozeným syndromem dlouhého intervalu QTc a pacienti užívající léčivé přípravky prokazatelně prodlužující interval QTc nemají přípravek Rozlytrek užívat. Pacienti s elektrolytovou nerovnováhou nebo s významným srdečním onemocněním, včetně nedávného infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris a bradyarytmie, nemají přípravek Rozlytrek užívat. V případě, že u pacienta s kterýmkoli z těchto onemocnění převáží podle ošetřujícího lékaře potenciální prospěch přípravku Rozlytrek nad potenciálním rizikem, má být provedeno další sledování a má být zvážena konzultace u odborného lékaře. Doporučuje se provést výchozí posouzení EKG a elektrolytů a posouzení EKG a elektrolytů po 1 měsíci léčby přípravkem Rozlytrek. Zároveň se během léčby přípravkem Rozlytrek doporučuje pravidelné monitorování EKG a elektrolytů podle klinické indikace. Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti prodloužení intervalu QTc tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2. Ženy ve fertilním věku Přípravek Rozlytrek může při užívání během těhotenství poškodit plod. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a až 5 týdnů po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce.

Muži s partnerkou ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Rozlytrek a nejméně 3 měsíce po poslední dávce používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz body 4.6 a 5.3). Lékové interakce Souběžné podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A zvyšuje koncentrace entrektinibu v plazmě (viz bod 4.5), a tím může zvyšovat četnost nebo závažnost nežádoucích účinků. Je třeba se vyvarovat souběžného podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A. Je-li souběžné podávání u dospělých pacientů nevyhnutelné, je nutné snížit dávku přípravku Rozlytrek (viz bod 4.2). Během léčby přípravkem Rozlytrek je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů a hořkých pomerančů. Souběžné podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným induktorem CYP3A nebo P-gp snižuje koncentrace entrektinibu v plazmě (viz bod 4.5), a tím může snižovat účinnost přípravku Rozlytrek; je proto třeba se mu vyhnout. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 600mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky entrektinibu na jiné léčivé přípravky Účinek entrektinibu na substráty CYP Entrektinib je slabým inhibitorem CYP3A4. Souběžné podávání entrektinibu v dávce 600 mg jednou denně s perorálním midazolamem (citlivý substrát CYP3A) zvýšilo u pacientů AUC midazolamu o 50 %, ale snížilo Cmax midazolamu o 21 %. Při podávání entrektinibu společně s citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím (např. cisaprid, cyklosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinidin, takrolimus, alfentanil a sirolimus) se doporučuje opatrnost kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků. Účinek entrektinibu na substráty P-gp In vitro údaje naznačují, že entrektinib je potenciálním inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp). Při souběžném podání jednorázové 600mg dávky entrektinibu s digoxinem (citlivý substrát P-gp) se Cmax digoxinu zvýšila o 28 % a AUC o 18 %. Renální clearance digoxinu byla podobná při monoterapii digoxinem i při souběžném podání digoxinu s entrektinibem; to naznačuje minimální účinek entrektinibu na renální clearance digoxinu. Účinek entrektinibu na absorpci digoxinu se nepovažuje za klinicky významný, ale není známo, zda vliv entrektinibu může být větší na citlivější perorální substráty P-gp, jako je dabigatran-etexilát. Účinek entrektinibu na substráty BCRP Ve studiích in vitro byla pozorována inhibice BCRP. Klinický význam této inhibice není znám, při souběžném podávání citlivých perorálních substrátů BCRP (např. methotrexát, mitoxantron, topotekan, lapatinib) s entrektinibem se ale doporučuje opatrnost kvůli riziku zvýšené absorpce. Účinek entrektinibu na substráty jiných transportérů In vitro údaje naznačují, že entrektinib je slabým potenciálním inhibitorem polypeptidu přenášejícího organické anionty (OATP)1B1. Klinický význam této inhibice není znám, při souběžném podávání citlivých perorálních substrátů OATP1B1 (např. atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinid, bosentan) s entrektinibem se ale doporučuje opatrnost kvůli riziku zvýšené absorpce. 39

Účinek entrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR Podle studií in vitro může entrektinib indukovat enzymy regulované receptorem pregnanu X (PXR) (např. skupina CYP2C a UGT). Souběžné podávání entrektinibu se substráty CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19 (např. repaglinid, warfarin, tolbutamid nebo omeprazol) může snížit jejich expozici. Perorální antikoncepce V současnosti není známo, zda může entrektinib snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci mají proto zároveň používat bariérovou metodu (viz bod 4.6). Účinky jiných léčivých přípravků na entrektinib Podle in vitro údajů je CYP3A4 převládajícím enzymem zprostředkujícím metabolismus entrektinibu a tvorbu jeho hlavního aktivního metabolitu M5. Účinek induktorů CYP3A nebo P-gp na entrektinib Souběžné podání vícečetných dávek perorálního rifampicinu, silného induktoru CYP3A, s jednorázovou dávkou perorálního entrektinibu snížilo AUCinf entrektinibu o 77 % a Cmax o 56 %. Souběžné podávání entrektinibu a induktorů CYP3A/P-gp (mimo jiné karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, dexamethason) má být vyloučeno. Nelze-li se vyhnout souběžnému podávání přípravku Rozlytrek s dexamethasonem, je třeba, aby zdravotnický pracovník stanovil doporučenou dávku dexamethasonu. Účinek inhibitorů CYP3A nebo P-gp na entrektinib Souběžné podání itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, s jednorázovou dávkou perorálního entrektinibu zvýšilo AUCinf o 600 % a Cmax o 173 %. Na základě fyziologicky podloženého farmakokinetického modelování (PBPK) se účinek podobného rozsahu předpokládá i u dětí ve věku od 2 let. Je třeba se vyvarovat souběžného podávání silných a středně silných inhibitorů CYP3A (mimo jiné ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grapefruity nebo hořké pomeranče). Je-li souběžné užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 nevyhnutelné, je nutné upravit dávku entrektinibu (viz bod 4.2). Významný účinek inhibitorů P-gp na farmakokinetiku entrektinibu se sice nepředpokládá, při souběžném podávání silných nebo středně silných inhibitorů P-gp (např. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoxamin, paroxetin) s entrektinibem se přesto doporučuje opatrnost vzhledem k riziku vyšší expozice entrektinibu (viz bod 5.2). Účinek léčivých přípravků ke zvýšení žaludečního pH na entrektinib Souběžné podání inhibitoru protonové pumpy (PPI) lansoprazolu s jednorázovou dávkou entrektinibu 600 mg snížilo AUC entrektinibu o 25 % a Cmax o 23 %. Při souběžném podání entrektinibu s PPI nebo jinými přípravky ke zvýšení žaludečního pH (např. antagonisté H2-receptoru nebo antacida) není požadována žádná úprava dávky. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku si mají před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek provést těhotenský test pod lékařským dohledem. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 5 týdnů po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce. V současnosti není známo, zda může entrektinib snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci mají proto zároveň používat bariérovou metodu. Muži s partnerkou ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 5.3). Těhotenství Údaje o podávání entrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Podle studií na zvířatech a mechanismu účinku může entrektinib při užívání během těhotenství způsobit poškození plodu (viz body 4.4 a 5.3). Podávání přípravku Rozlytrek se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Pacientky užívající přípravek Rozlytrek mají být poučeny o možném riziku pro plod. Pacientky musí být poučeny, že v případě otěhotnění se musí obrátit na lékaře. Kojení Není známo, zda se entrektinib a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Rozlytrek přerušeno. Fertilita Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech hodnotící účinky entrektinibu na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rozlytrek má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být poučeni, aby během léčby přípravkem Rozlytrek, pokud se u nich vyskytnou nežádoucí účinky na kognici, synkopa, rozmazané vidění nebo závrať, neřídili ani neobsluhovali stroje (viz body 4.4 a 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) byly únava, zácpa, průjem, závrať, porucha chuti, otok, zvýšení tělesné hmotnosti, anémie, zvýšení kreatininu v krvi, nauzea, porucha čití, bolest, zvracení, horečka, artralgie, zvýšení aspartátaminotransferázy, dušnost, kognitivní poruchy, kašel a zvýšení alaninaminotransferázy. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) byly plicní infekce (5,3 %), fraktury (4,1 %), dušnost (3,6 %), kognitivní porucha (2,9 %), pleurální výpotek (2,5 %) a horečka (2,5 %). K trvalému ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku došlo u 6,0 % pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 4 uvádí přehled nežádoucích účinků, které se vyskytly u 762 dospělých a 91 pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek ve třech klinických studiích u dospělých (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) a jedné klinické studii u pediatrických pacientů (STARTRK-NG) a jedné klinické studii u dospělých a pediatrických pacientů (TAPISTRY). Medián trvání expozice byl 8,6 měsíce. Tabulka 5 zahrnuje pediatrické pacienty ze tří klinických studií, STARTRK-NG, STARTRK-2 a TAPISTRY. Medián trvání expozice byl 11,1 měsíce. Pediatrické údaje v popisu vybraných nežádoucích účinků odrážejí expozici přípravku Rozlytrek v této rozšířené pediatrické bezpečnostní populaci (n = 91). Bezpečnostní profil zjištěný v rozšířené pediatrické populaci byl v souladu se známým pediatrickým bezpečnostním profilem pro integrovanou bezpečnostní populaci v tabulce 4 níže. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Jsou použity následující kategorie četnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající četnosti. Tabulka 4:

Nežádoucí účinky u dospělých a pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v klinických studiích (n = 853)

Třídy orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy metabolismu a výživy

Poruchy nervového systému

Poruchy oka Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Nežádoucí účinek

Všechny stupně (%)

Infekce močových cest Plicní infekce1 Anémie Neutropenie2 Zvýšení tělesné hmotnosti Hyperurikemie Snížená chuť k jídlu Dehydratace Syndrom nádorového rozpadu Závrať3 Dysgeuzie Dysestezie4 Kognitivní poruchy5 Periferní senzorická neuropatie6 Bolest hlavy Ataxie7 Poruchy spánku8 Poruchy nálady9 Synkopa Rozmazané vidění10 Městnavé srdeční selhání11 Prodloužení intervalu QTc na elektrokardiogramu Myokarditida Hypotenze12 Dušnost Kašel Pleurální výpotek

15,7 14,4 33,4 15,8 34,1 16,4 13,0 6,6

Kategorie četnosti (všechny stupně) Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté

0,2

Méně časté

0,2*

36,5 35,8 24,9 23,3

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

1,9 0,2 0,4 3,6

16,2

Velmi časté

1,1

16,1 15,1 12,8 9,4 5,0 11,7 5,4

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Velmi časté Časté

0,6 1,5 0,4 0,6 3,5 0,2 2,5*

3,6

Časté

0,9

0,2 15,9 23,8 21,1 6,0

Méně časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté

0,1 2,3 4,9* 0,4 2,2

Stupeň ≥ 3 (%) 2,7 6,1* 9,7 6,1 10,6 2,3 0,7 1,1

Třídy orgánových systémů

Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinek

Všechny stupně (%)

Zácpa Průjem Nauzea Zvracení Bolest břicha Dysfagie Zvýšení AST Zvýšení ALT Vyrážka13 Fotosenzitivní reakce Artralgie Myalgie Fraktury14 Svalová slabost Zvýšení kreatininu v krvi Retence moči15 Únava16 Otok17 Bolest18 Horečka

42,3 37,9 30,0 25,1 11,6 10,7 21,1 20,2 13,4 1,9 21,0 19,7 11,3 10,4 31,5 10,4 43,5 34,3 25,6 23,8

Kategorie četnosti (všechny stupně) Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Stupeň ≥ 3 (%) 0,4 2,2 0,6 1,1 0,6 0,6 2,9 3,2 1,2 0 0,7 0,8 3,4 1,3 1,2 0,6 5,0 1,8 1,5 0,9

* Stupně 3 až 5, zahrnující fatální nežádoucí účinky (včetně 4 pneumonií, 3 dušností, 1 srdečního selhání a 1 syndromu

nádorového rozpadu) 1 Plicní infekce (bronchitida, infekce dolních cest dýchacích, plicní infekce, pneumonie, infekce dýchacích cest, infekce horních cest dýchacích) 2 Neutropenie (neutropenie, snížení počtu neutrofilů) 3 Závrať (závrať, vertigo, posturální závrať) 4 Porucha čití (parestezie, hyperestezie, hypestezie, dysestezie) 5 Kognitivní poruchy (kognitivní porucha, zmatenost, zhoršení paměti, porucha pozornosti, amnézie, změny mentálního stavu, halucinace, delirium, dezorientace, mozková mlha, porucha pozornosti s hyperaktivitou, vizuální halucinace, sluchová halucinace, mentální postižení, duševní porucha) 6 Periferní senzorická neuropatie (neuralgie, periferní neuropatie, periferní motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie) 7 Ataxie (ataxie, porucha rovnováhy, porucha chůze) 8 Poruchy spánku (hypersomnie, insomnie, porucha spánku, somnolence) 9 Poruchy nálady (úzkost, afektivní labilita, afektivní porucha, agitovanost, depresivní nálada, euforická nálada, změny nálady, výkyvy nálady, podrážděnost, deprese, trvalá depresivní porucha, psychomotorická retardace) 10 Rozmazané vidění (diplopie, rozmazané vidění, postižení zraku) 11 Městnavé srdeční selhání (akutní pravostranné srdeční selhání, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, chronické pravostranné srdeční selhání, nízká ejekční frakce, otok plic) 12 Hypotenze (hypotenze, ortostatická hypotenze) 13 Vyrážka (vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědivá vyrážka, erytematózní vyrážka, papulózní vyrážka) 14 Fraktury (zlomenina acetabula, zlomenina kotníku, avulzní zlomenina, burzitida, poranění chrupavky, zlomenina klíční kosti, kompresivní zlomenina, zlomenina krčku femuru, zlomenina femuru, zlomenina fibuly, zlomenina nohy, zlomenina, zlomenina kosti křížové, zlomenina ruky, zlomenina celkového proximálního femuru, zlomenina humeru, zlomenina kosti kyčelní, zlomenina čelisti, poranění kloubu, zlomenina končetiny, zlomenina dolní končetiny, zlomenina bederního obratle, osteoporotická zlomenina, patologická zlomenina, zlomenina pánve, zlomenina žebra, kompresivní zlomenina páteře, zlomenina páteře, spondylolistéza, zlomenina sterna, únavová zlomenina, ruptura synoviální membrány, zlomenina hrudního obratle, zlomenina tibie, zlomenina ulny, zlomenina zápěstí) 15 Retence moči (retence moči, močová inkontinence, opožděný začátek močení, porucha močení, urgentní močení) 16 Únava (únava, astenie) 17 Otok (otok obličeje, retence tekutin, generalizovaný otok, místní otok, otok, periferní edém, periferní otok) 18 Bolest (bolest zad, bolest krku, muskuloskeletální bolest na hrudi, muskoloskeletální bolest, bolest končetiny)

Tabulka 5:

Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v klinických studiích (n = 91)

Třídy orgánových systémů

Infekce a infestace

Četnost výskytu

Kojenci a batolata1 (n = 21)

Děti2 (n = 55)

Velmi časté

Plicní infekce (28,6 %), infekce močových cest (23,8 %)

Infekce močových cest (23,6 %), plicní infekce (16,4 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Anémie (61,9 %), neutropenie (47,6 %)

Velmi časté

Zvýšení tělesné hmotnosti (23,8 %), snížená chuť k jídlu (14,3 %)

Časté

Dehydratace (4,8 %), hyperurikemie (4,8 %)

Velmi časté

Poruchy nervového systému

Časté

Všichni pediatričtí pacienti (n = 91) Infekce močových cest (19,8 %), plicní infekce (17,6 %)

Plicní infekce (6,7 %)

Časté Poruchy krve a lymfatického systému

Dospívající3 (n = 15)

Poruchy nálady (9,5 %), poruchy spánku (9,5 %), kognitivní poruchy (9,5 %), ataxie (4,8 %), periferní senzorická neuropatie

Anémie (34,5 %), neutropenie (27,3 %) Zvýšení tělesné hmotnosti (38,5 %), snížená chuť k jídlu (29,1 %), dehydratace (12,7 %)

Anémie (33,3 %), neutropenie (33,3 %) Zvýšení tělesné hmotnosti (53,3 %), snížená chuť k jídlu (13,3 %), hyperurikemie (13,3 %)

Zvýšení tělesné hmotnosti (38,5 %), snížená chuť k jídlu (23,1 %) Dehydratace (8,8 %), hyperurikemie (5,5 %)

Hyperurikemie (3,6 %) Bolest hlavy (32,7 %), poruchy nálady (16,4 %), poruchy spánku (16,4 %), závrať (14,5 %), ataxie (10,9 %) Kognitivní poruchy (9,1 %), dysgeuzie (9,1 %), dysestezie (5,5 %), synkopa (5,5 %), periferní senzorická neuropatie (5,5 %)

Anémie (40,7 %), neutropenie (33,0 %)

Dysgeuzie (20 %), poruchy nálady (13,3 %), kognitivní poruchy (13,3 %), dysestezie (13,3 %)

Bolest hlavy (20,9 %), poruchy nálady (14,3 %), poruchy spánku (13,2 %)

Bolest hlavy (6,7 %), poruchy spánku (6,7 %), periferní senzorická neuropatie (6,7 %), synkopa (6,7 %)

Kognitivní poruchy (9,9 %), závrať (8,8 %), dysgeuzie (8,8 %), ataxie (7,7 %), dysestezie (5,5 %), periferní senzorická neuropatie

Třídy orgánových systémů

Četnost výskytu

Kojenci a batolata1 (n = 21)

Dospívající (n = 15)

Rozmazané vidění (7,3 %) Městnavé srdeční selhání (5,5 %), prodloužení intervalu QTc na elektrokardiogramu (5,5 %)

Rozmazané vidění (6,7 %)

Rozmazané vidění (5,5 %) Městnavé srdeční selhání (5,5 %), prodloužení intervalu QTc na elektrokardiogramu (5,5 %)

Hypotenze (7,3 %)

Hypotenze (6,7 %)

Hypotenze (7,7 %) Kašel (37,4 %)

(4,8 %), synkopa (4,8 %)

Poruchy oka

Časté

Všichni pediatričtí pacienti (n = 91) (5,5 %), synkopa (5,5 %)

Děti (n = 55) 2

Srdeční poruchy

Časté

Městnavé srdeční selhání (9,5 %), prodloužení intervalu QTc na elektrokardiogramu (9,5 %)

Cévní poruchy

Časté

Hypotenze (9,5 %)

Velmi časté

Kašel (42,9 %) Kašel (40 %)

Kašel (20 %), dušnost (13,3 %)

Dušnost (9,1 %), Dušnost pleurální (4,8 %) výpotek (5,5 %) Zvracení (43,6 %), průjem Zvracení (43,6 %), (47,6 %), zácpa průjem (36,4 %), (42,9 %), nauzea zácpa (42,9 %) (34,5 %), bolest břicha (25,5 %)

Dušnost Pleurální (8,8 %), výpotek pleurální (6,7 %) výpotek (4,4 %) Zvracení Nauzea (40,7 %), (40 %), průjem zácpa (39,6 %), (33,3 %), zácpa zvracení (37,4 %), (20 %), nauzea průjem (20 %), (28,6 %), bolest břicha bolest břicha (13,3 %) (19,8 %)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Časté

Velmi časté

Časté

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté Velmi časté

Bolest břicha (9,5 %), nauzea (4,8 %) Zvýšení ALT (47,6 %), zvýšení AST (42,9 %) Vyrážka (38,1 %)

Zvýšení AST (29,1 %), zvýšení ALT (25,5 %) Vyrážka (21,8 %) Fraktury (40 %), artralgie (16,4 %) 45

Zvýšení AST (53,3 %), zvýšení ALT (46,7 %)

Zvýšení AST (36,3 %), zvýšení ALT (34,1 %) Vyrážka (22 %) Fraktury Fraktury (20 %), (29,7 %), svalová slabost artralgie (13,3 %), (11,0 %)

Třídy orgánových systémů

Četnost výskytu

Kojenci a batolata1 (n = 21)

Děti (n = 55) 2

Dospívající (n = 15)

Všichni pediatričtí pacienti (n = 91)

myalgie (13,3 %)

Poruchy ledvin a močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Fraktury (9,5 %)

Velmi časté

Zvýšení kreatininu v krvi (19 %)

Časté

Retence moči (9,5 %)

Velmi časté

Horečka (61,9 %)

Časté

Bolest (9,5 %), otok (9,5 %), únava (4,8 %)

Svalová slabost (7,3 %), myalgie (7,3 %) Zvýšení kreatininu v krvi (34,5 %), retence moči (18,2 %)

Horečka (50,9 %), únava (40 %), bolest (30,9 %), otok (14,5 %)

Artralgie (6,7 %)

Svalová slabost (6,6 %), myalgie (6,6 %)

Zvýšení kreatininu v krvi (46,7 %)

Zvýšení kreatininu v krvi (33 %), retence moči (14,3 %)

Retence moči (6,7 %) Bolest (33,3 %), horečka (33,3 %), únava (20 %)

Únava (28,6 %), bolest (26,4 %), horečka (50,5 %), otok (11 %)

% odkaz na všechny stupně 1 Kojenci a batolata (≥ 28 dnů až < 24 měsíců): k hlášeným nežádoucím účinkům stupně ≥ 3 patřily neutropenie, zvýšení tělesné hmotnosti, plicní infekce, anémie, zvýšení AST, bolest břicha a infekce močových cest 2 Děti (≥ 24 měsíců až < 12 let): k hlášeným nežádoucím účinkům stupně ≥ 3 patřily neutropenie, zvýšení tělesné hmotnosti, fraktury, plicní infekce, anémie, zvýšení ALT, synkopa, zvýšení AST, ataxie, dušnost, bolest břicha, městnavé srdeční selhání, únava, bolest hlavy, bolest, horečka, infekce močových cest, artralgie, kognitivní poruchy, zácpa, kašel, snížená chuť k jídlu, dehydratace, hypotenze, svalová slabost, otok a zvracení 3 Dospívající (≥ 12 až < 18 let): k hlášeným nežádoucím účinkům stupně ≥ 3 patřily neutropenie, zvýšení tělesné hmotnosti, fraktura, plicní infekce a bolest hlavy

Popis vybraných nežádoucích účinků Kognitivní poruchy V rámci klinických studií byla hlášena řada kognitivních symptomů (viz bod 4.4). Hlášené příhody zahrnovaly kognitivní poruchy (6,4 %), zmatenost (6,2 %), zhoršení paměti (4,9 %), poruchu pozornosti (4,1 %), amnézii (2,3 %), změny mentálního stavu (0,9 %), halucinaci (0,8 %), delirium (0,8 %), dezorientaci (0,5 %), mozkovou mlhu (0,4 %), poruchu pozornosti s hyperaktivitou (0,2 %), vizuální halucinaci (0,2 %), sluchovou halucinaci (0,1 %), mentální postižení (0,1 %) a duševní poruchu (0,1 %). U 3,6 % pacientů byly hlášeny kognitivní poruchy stupně 3. Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků byla vyšší u dospělých pacientů s výchozím onemocněním centrálního nervového systému (CNS) (30 %) ve srovnání s pacienty bez onemocnění CNS (22,6 %). Medián doby do nástupu kognitivních poruch byl 0,95 měsíce. V pediatrické populaci se u 2,2 % (2/91) pacientů vyskytla porucha pozornosti stupně 1 a u 2,2 % (2/91) pacientů se vyskytla porucha pozornosti stupně 2. Fraktury Fraktury se vyskytly u 9,1 % (69/762) dospělých pacientů a u 29,7 % (27/91) pediatrických pacientů. Obecně nebyl dostatečně vyhodnocen vliv nádoru v místě fraktury, ale u některých dospělých pacientů byly hlášeny radiologické abnormality naznačující možný vliv nádoru. U dospělých i pediatrických 46

pacientů většina zlomenin byly fraktury celkového proximálního femuru nebo dolních končetin (např. diafýzy femuru nebo tibie) a některé fraktury se vyskytly při pádu nebo jiném zranění. Medián doby do výskytu fraktury byl 8,11 měsíce (rozmezí: 0,26 měsíce až 45,34 měsíce) u dospělých. Podávání přípravku Rozlytrek bylo přerušeno u 26,1 % dospělých, u kterých došlo ke zlomeninám. Kvůli frakturám u 18 dospělých pacientů byla léčba přípravkem Rozlytrek přerušena a u 2 dospělých pacientů došlo kvůli frakturám k ukončení léčby přípravkem Rozlytrek. U 2 dospělých pacientů byla dávka přípravku Rozlytrek snížena kvůli frakturám. Celkem bylo hlášeno 52 fraktur u 27 pediatrických pacientů, u 14 pacientů došlo k více než jedné fraktuře. U pediatrických pacientů se fraktury většinou vyskytly u pacientů do 12 let. Fraktury se zhojily u 85,2 % (23/27) pediatrických pacientů. Medián doby do výskytu fraktury u pediatrických pacientů byl 4,3 měsíce (rozmezí: 2,0 měsíce až 28,65 měsíce). Dvanáct pacientů mělo fraktury stupně 2 a 10 pacientů mělo fraktury stupně 3. Sedm fraktur stupně 3 bylo závažných. Léčba přípravkem Rozlytrek byla přerušena u 18,5 % (5/27) pediatrických pacientů, u kterých došlo k frakturám. U 6 pediatrických pacientů došlo kvůli frakturám k ukončení léčby přípravkem Rozlytrek. Dávka přípravku Rozlytrek byla snížena u jednoho pediatrického pacienta. Ataxie Ataxie (zahrnující příhody ataxie, poruchy rovnováhy a poruchy chůze) byla hlášena u 15,1 % pacientů. Medián doby do nástupu ataxie byl 0,5 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 65,48 měsíce) a medián trvání byl 0,7 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 11,99 měsíce). Většina (55,8 %) pacientů se z ataxie zotavila. Nežádoucí účinky související s ataxií byly častěji pozorovány u starších pacientů (24,2 %) ve srovnání s pacienty do 65 let (11,8 %). Synkopa Synkopa byla hlášena u 5,0 % pacientů. U některých pacientů byla synkopa hlášena spolu s hypotenzí, dehydratací nebo prodloužením intervalu QTc, zatímco u jiných pacientů nebyly hlášeny žádné souběžné související stavy. Prodloužení intervalu QTc U 47 z 853 (7,2 %) pacientů, kteří užívali entrektinib v rámci klinických studií a kteří absolvovali nejméně jedno měření EKG po výchozím měření, došlo k prodloužení intervalu QTcF > 60 ms od zahájení léčby entrektinibem a u 27 (4,1 %) pacientů byl interval QTcF > 500 ms (viz bod 4.4). Periferní senzorická neuropatie Periferní senzorická neuropatie byla hlášena u 16,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 0,71 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 81,97 měsíce) a medián trvání byl 0,9 měsíce (rozmezí: 0,07 měsíce až 41 měsíc). Celkem 48,6 % pacientů se z periferní neuropatie zotavilo. Poruchy oka Poruchy oka hlášené v rámci klinických studií zahrnovaly rozmazané vidění (9 %), postižení zraku (1,9 %) a diplopii (1,8 %). Medián doby do nástupu poruch oka byl 1,9 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 49,61 měsíce). Medián trvání poruch oka byl 1,2 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 14,98 měsíce). Padesát čtyři procent pacientů se z poruchy oka zotavilo. Pediatrická populace Celkový bezpečnostní profil přípravku Rozlytrek v pediatrické populaci je obecně podobný bezpečnostnímu profilu u dospělých. Bezpečnost přípravku Rozlytrek u pediatrických pacientů byla stanovena na základě údajů od 91 pediatrických pacientů ze 3 klinických studií (STARTRK-NG, STARTRK-2 a TAPISTRY). Z těchto pacientů bylo 21 pacientů ve věku od 28 dnů do < 2 let, 55 pacientů ≥ 2 do < 12 let, 15 pacientů ≥ 12 do < 18 let.

K nežádoucím účinkům a abnormálním výsledkům laboratorních vyšetření stupně 3 nebo 4 závažnosti, které se u pediatrických pacientů vyskytovaly častěji (incidence vyšší nejméně o 5 %) než u dospělých pacientů, patřily neutropenie (19,8 % vs. 4,5 %), zvýšení tělesné hmotnosti (18,7 % vs. 9,6 %), fraktury kostí (11 % vs. 2,5 %) a plicní infekce (11 % vs. 5,5 %). Nebyly pozorovány žádné příhody stupně 5 u 91 pacientů v rozšířené pediatrické bezpečnostní populaci. Příhody stupně 3 až 4, které se vyskytly s četností ≥ 5 %, byly neutropenie (19,8 %), zvýšení tělesné hmotnosti (18,7 %), fraktury (11 %), plicní infekce (11 %) a anémie (8,8 %). Bezpečnostní profil v každé věkové skupině (kojenci a batolata, děti a dospívající) je podobný celkovému bezpečnostnímu profilu přípravku Rozlytrek u pediatrických pacientů. Starší pacienti Z 853 pacientů, kteří dostávali entrektinib v rámci klinických studií, bylo 227 (26,6 %) pacientů ve věku nejméně 65 let a 53 (6,2 %) bylo ve věku nejméně 75 let. Celkový bezpečnostní profil entrektinibu u starších pacientů je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů do 65 let. K nežádoucím účinkům, které se u starších pacientů vyskytovaly častěji (incidence vyšší nejméně o 5 %) než u pacientů do 65 let, patřily závrať (44,9 % vs. 33,4 %), zvýšení kreatininu v krvi (35,7 % vs. 30 %), hypotenze (19,8 % vs. 14,5 %) a ataxie (24,2 % vs. 11,8 %). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Pacienti, u kterých dojde k předávkování, musí být pečlivě sledováni a má jim být poskytnuta podpůrná péče. Není známo žádné antidotum entrektinibu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX14 Mechanismus účinku Entrektinib je inhibitor tropomyosinových tyrosinkinázových receptorů TRKA, TRKB a TRKC (kódovaných geny neurotrofního tyrosinkinázového receptoru [NTRK] NTRK1, NTRK2, resp. NTRK3), protoonkogenu tyrosinkinázového receptoru ROS (ROS1) a anaplastické lymfomové kinázy (ALK) s hodnotami IC50 od 0,1 do 2 nM. Hlavní účinný metabolit entrektinibu, M5, vykazoval podobnou sílu i účinek vůči TRK, ROS1 i ALK in vitro. Fúzní proteiny obsahující TRK, ROS1 nebo ALK kinázové domény přispívají k potenciální tvorbě nádorů hyperaktivací downstreamových signálních drah s následnou neomezenou buněčnou proliferací. Entrektinib inhiboval in vitro i in vivo linie nádorových buněk pocházejících z několika typů nádorů, včetně subkutánních a intrakraniálních nádorů s fúzí genů NTRK, ROS1 a ALK. Předchozí léčba jinými přípravky inhibujícími tytéž kinázy může vyvolat rezistenci vůči entrektinibu. Rezistentní mutace v doméně TRK kinázy identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují NTRK1 (G595R, G667C) a NTRK3 (G623R, G623E a G623K). Rezistentní mutace v doméně kinázy ROS1 identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují G2032R, F2004C a F2004I. Molekulární příčiny pro primární rezistenci vůči entrektinibu nejsou známy. Proto není známo, jestli 48

přítomnost průvodních onkogenních stěžejních mutací kromě fúze genu NTRK ovlivňuje účinnost inhibice TRK. Klinická účinnost a bezpečnost Solidní nádory s fúzí genu NTRK Účinnost u dospělých pacientů Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena v souhrnné podskupině dospělých pacientů s neresekovatelnými nebo metastazujícími solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazených do jedné ze tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) nebo do multicentrické, multikohortové, otevřené klinické studie TAPISTRY. Podmínkou k zařazení do souhrnné podskupiny byl průkaz solidního nádoru s fúzí genu NTRK, měřitelné onemocnění podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1, nejméně 12měsíční sledování od prvního zahájení hodnocení nádoru po léčbě a absence předchozí léčby inhibitorem TRK (pacienti s průvodními stěžejními mutacemi, pokud byly známy, byli vyloučeni). Pacienti s primárními nádory v CNS byli hodnoceni samostatně za použití Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO). Pacienti užívali přípravek Rozlytrek v dávce 600 mg perorálně jednou denně do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry účinnosti byly míra objektivní odpovědi (ORR, objective response rate) a trvání odpovědi (DOR, duration of response) hodnocené zaslepenou nezávislou centrální komisí (BICR, Blinded Independent Central Review) podle kritérií RECIST v1.1. Účinnost byla hodnocena u 242 dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazenými do těchto klinických studií. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 47,5 % muži, medián věku 58 let (rozmezí od 19 let do 92 let), 37,2 % ve věku 65 let nebo starší, 9,9 % ve věku 75 let nebo starší, 49,4 % běloši, 36,5 % Asijci, 3,3 % Hispánci nebo Latinoameričané a 61,9 % pacientů nikdy nekouřilo. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (42,1 %), 1 (50 %) nebo 2 (7,9 %). Většina pacientů (95,5 %) měla metastazující onemocnění [nejčastěji metastázy v plicích (62,8 %), lymfatických uzlinách (49,2 %), játrech (33,1 %), kostech (31 %) a mozku (16,5 %)], 4,5 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění. Kvůli nádorovému onemocnění 76,9 % pacientů podstoupilo operaci a 52,5 % pacientů radioterapii. Celkem 71,5 % pacientů absolvovalo předchozí systémovou terapii včetně chemoterapie (61,6 %) a 37,2 % pacientů nemělo žádné předchozí systémové terapie kvůli metastazujícímu onemocnění. Nejčastějšími typy onemocnění byly karcinom plic (24,8 %), sarkom (19 %), karcinom slinných žláz (15,7 %), karcinom štítné žlázy (13,6 %), kolorektální karcinom (7 %) a karcinom prsu (7 %). Celkový medián trvání sledování byl 35,1 měsíce. Přehled parametrů účinnosti pro pacienty se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 6.

Tabulka 6:

Celková účinnost podle BICR u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK Rozlytrek n = 242

Cílový parametr účinnosti Primární cílové parametry (hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1) Míra objektivní odpovědi Počet odpovědí ORR % (95% CI*) Úplná odpověď, n (%) Částečná odpověď, n (%) Trvání odpovědi** Počet (%) pacientů s příhodou Medián, měsíce (95% CI) 6měsíční odpověď % (95% CI) 9měsíční odpověď % (95% CI) 12měsíční odpověď % (95% CI)

152/242 62,8 % (56,4; 68,9) 41 (16,9 %) 111 (45,9 %) 86/152 (56,6 %) 22 (16,6; 30,4) 85 % (80; 91) 78 % (71; 84) 69 % (62; 77)

* Intervaly spolehlivosti (CI) byly stanoveny výpočtem pomocí Clopper-Pearsonovy metody. ** Medián a výskyt bez příhody byly stanoveny pomocí Kaplan-Meierových odhadů.

Míra objektivní odpovědi a trvání odpovědi podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 7 níže. Tabulka 7:

Účinnost podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK

Typ nádoru Sarkom Nemalobuněčný karcinom plic Karcinom slinných žláz (MASC) Karcinom prsu (sekreční) Karcinom prsu (nesekreční) Karcinom prsu (NOS) Karcinom prsu (duktální) Karcinom štítné žlázy Kolorektální karcinom Neuroendokrinní karcinomy Hlava a krk Karcinom pankreatu Neznámý primární karcinom Karcinom ovaria Endometriální karcinom Cholangiokarcinom Gastrointestinální karcinom (jiné) Gastrointestinální karcinom (non-CRC) Neuroblastom Karcinom prostaty Karcinom penisu Karcinom nadledvin

Pacienti (n = 242)

ORR n (%)

95% CI

29 (63) 38 (63,3) 32 (84,2) 10 (83,3) NE, PR NE, NE PD 20 (60,6) 6 (35,3) 5 (62,5) 3 (60,0) 4 (66,7) 1 (33,3) Non CR/PD PR PR CR PD

(47,6; 76,8) (49,9; 75,4) (68,8; 94) (51,6; 97,9) NA NA NA (42,1; 77,1) (14,2; 61,7) (24,5; 91,5) (14,7; 94,7) (22,3; 95,7) (0,8; 90,6) NA NA NA NA NA

DOR Rozmezí (měsíce) 2,8; 68,6* 3,1; 71,6 2,8; 73,5* 5,5; 69,9* 4,2 NA NA 5,6; 60,7 5,6*; 24* 7,4; 31,1 4,0; 56,5* 5,6*; 12,9 9,1 NA 38,2 9,3 30,4 NA

NE PD PD PD

NA NA NA NA

NA NA NA NA

* Cenzorováno ORR: míra objektivní odpovědi; DOR: trvání odpovědi; MASC: sekreční karcinom slinných žláz mamárního typu; NA: neuplatňuje se kvůli malému počtu nebo nedostatku odpovědí; NOS: není jinak specifikováno; CRC: kolorektální karcinom; CR: úplná odpověď; PR: částečná odpověď; PD: progrese onemocnění; NE: nelze odhadnout. 50

Vzhledem k vzácnosti nádorů s fúzí genu NTRK byli studováni pacienti s různými typy nádorů s tím, že u některých typů nádorů byl počet pacientů omezený, což způsobuje nejistotu v odhadu ORR u jednotlivých typů nádorů. ORR v celkové populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u určitého typu nádoru. ORR u 122 pacientů, kteří měli před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek širokou molekulární charakteristiku, byl 59,8 % (95% CI: 50,6; 68,6); z toho: ORR u 97 pacientů, kteří měli jiné genomové změny kromě fúze genu NTRK, byl 55,7 % (95% CI: 45,2; 65,8) a ORR u 25 pacientů bez jiných genomových změn byl 76 % (95% CI: 54,9; 90,6). Intrakraniální odpověď Podle hodnocení BICR měla podskupina 36 dospělých pacientů výchozí metastázy v CNS, a to včetně 20 pacientů s měřitelnými lézemi v CNS. Intrakraniální (IC) odpověď hodnocená pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 14 z těchto 20 pacientů (7 x CR a 7 x PR) při ORR 70 % (95% CI: 45,7; 88,1) a medián DOR 19,7 měsíce (95% CI: 7,4; 26,6). Pět z těchto 20 pacientů absolvovalo intrakraniální radioterapii mozku během 2 měsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek. Primární nádor v CNS V uvedených 3 studiích užívalo přípravek Rozlytrek 16 dospělých pacientů s primárními nádory v CNS s nejméně 12měsíčním sledováním. Dva z 16 dospělých pacientů měli objektivní odpověď hodnocenou pomocí BICR podle kritérií RANO. Účinnost u pediatrických pacientů Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena u 44 pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazených do studie STARTRK-NG nebo TAPISTRY. Do analýzy byli zařazeni pacienti s průkazem solidních nádorů s fúzí genu NTRK, nejméně 6 měsíci následného sledování, bez předchozí léčby inhibitorem TRK, s nejméně jednou dávkou entrektinibu a měřitelným a hodnotitelným výchozím onemocněním. Pacienti užívali přípravek Rozlytrek v dávkách od 20 mg do 600 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo potvrzené ORR hodnocené pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 pro extrakraniální nádory a podle kritérií RANO pro primární nádory v CNS. Sekundární měření výsledků účinnosti zahrnovalo trvání potvrzené odpovědi hodnocené pomocí BICR a dobu do první potvrzené objektivní odpovědi (CR nebo PR). Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 45,5 % muži, medián věku 4 roky (rozmezí od 2 měsíců do 15 let), 52,3 % běloši, 34,1 % Asijci a 9,1 % Hispánci nebo Latinoameričané, s mediánem BSA 0,73 m2 (rozmezí od 0,2 do 1,9 m2). Při zahájení léčby mělo 23,8 % pacientů metastazující onemocnění, 76,2 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění a 43,2 % pacientů nemělo žádné předchozí systémové terapie kvůli nádorovému onemocnění. Většina pacientů absolvovala léčbu nádorového onemocnění včetně operace (n = 24), radioterapie (n = 8) a/nebo systémové terapie (n = 25). Místa metastazujícího onemocnění zahrnovala jiná (4 pacienti), mozek (3 pacienti) a plíce (3 pacienti). Primární nádory v CNS mělo 45,5 % pacientů. Celkový medián trvání sledování byl 24,2 měsíce. Přehled parametrů účinnosti pro pacienty se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 8.

Tabulka 8:

Celková účinnost podle BICR u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK Rozlytrek n = 44

Cílové parametry účinnosti Primární cílové parametry** Míra objektivní odpovědi Počet odpovědí ORR % (95% CI***) Úplná odpověď, n (%) Částečná odpověď, n (%) Sekundární cílové parametry** Trvání odpovědi* Počet (%) pacientů s příhodou Medián, měsíce (95% CI) 6měsíční odpověď % (95% CI) 9měsíční odpověď % (95% CI) 12měsíční odpověď % (95% CI)

32/44 72,7 % (57,21; 85,04) 20 (45,5 %) 12 (27,3 %)

6/32 (18,8 %) NE (25,4; NE) 97 % (90; 100) 97 % (90; 100) 84 % (70; 99)

NE – nelze odhadnout. * Medián a výskyt bez příhody byly stanoveny pomocí Kaplan-Meierových odhadů. ** Zahrnuje pacienty s měřitelným nebo hodnotitelným onemocněním. Analýza BICR podle kritérií RECIST v1.1 pro solidní nádory (24 pacientů) a podle kritérií RANO pro primární nádory v CNS (20 pacientů). *** Intervaly spolehlivosti (CI) byly stanoveny výpočtem pomocí Clopper-Pearsonovy metody.

Míra objektivní odpovědi a trvání odpovědi podle typu nádoru u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 9. Tabulka 9:

Účinnost podle typu nádoru u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK DOR

ORR Typ nádoru Primární nádor v CNS Infantilní fibrosarkom Vřetenobuněčný karcinom Sarkom (jiný) Melanom Karcinom ledviny Karcinom štítné žlázy

Pacienti (n = 44)

n (%)

95% CI

10 (50) 10 (90,9) 8 (100,0)

(27,2; 72,8) (58,7; 99,8) (63,1; 100)

Rozmezí (měsíce) 5,5; 42,3* 5,7*; 24* 5,4*; 23*

PR; Non CR/Non PD CR PR CR

NA NA NA NA

3,7* 42,4* 9,2* 11,1*

* Cenzorováno ORR: míra objektivní odpovědi; DOR: trvání odpovědi; NA: neuplatňuje se kvůli malému počtu nebo nedostatku odpovědí; CR: úplná odpověď; PR: částečná odpověď; PD: progrese onemocnění

Vzhledem k vzácnosti nádorů s fúzí genu NTRK byli studováni pacienti s různými typy nádorů s tím, že u některých typů nádorů byl počet pacientů omezený, což způsobuje nejistotu v odhadu ORR u jednotlivých typů nádorů. ORR v celkové populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u určitého typu nádoru. ROS1-pozitivní NSCLC Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena ve společné podskupině pacientů s ROS1-pozitivním metastazujícím NSCLC užívajících přípravek Rozlytrek v dávce 600 mg perorálně jednou denně 52

a zařazených do jedné ze tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2). Podmínkou zařazení do souhrnné podskupiny byl histologický průkaz rekurentního nebo metastazujícího ROS1-pozitivního NSCLC, výkonnostní stav ECOG ≤ 2, měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1, ≥ 6měsíční sledování a absence předchozí léčby inhibitorem ROS1. Všichni pacienti absolvovali výchozí vyšetření lézí v CNS. Primárními cílovými parametry účinnosti byly ORR a DOR hodnocené BICR podle kritérií RECIST v1.1. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS, OS a u pacientů s výchozími metastázami v CNS také IC-ORR a IC-DOR (rovněž stanovené pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1). Účinnost byla hodnocena u 161 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 35,4 % muži, medián věku 54 let (rozmezí od 20 let do 86 let), 24,2 % starších 65 let, 4,3 % starších 75 let, 44,1 % běloši, 45,3 % Asijci, 4,3 % černoši, 2,6 % Hispánci nebo Latinoameričané a 62,7 % pacientů nikdy nekouřilo. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (41 %), 1 (49,1 %) nebo 2 (9,9 %). Většina pacientů (98,1 %) měla metastazující onemocnění (nejčastěji byly zasaženy lymfatické uzliny [69,6 %], plíce [50,3 %] a mozek [32,9 %]), 1,9 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění a 37,3 % pacientů nemělo žádné předchozí linie systémové léčby kvůli metastazujícímu onemocnění. Pozitivita ROS1 byla stanovena pomocí NGS u 83 % pacientů, pomocí FISH u 9 % pacientů a pomocí RT-PCR u 8 % pacientů. Celkový medián trvání sledování od první dávky byl 15,8 měsíce. Přehled parametrů účinnosti u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC uvádí tabulka 10. Tabulka 10:

Celková účinnost podle BICR u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC Rozlytrek n = 161

Cílový parametr účinnosti Primární cílové parametry (hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1) Míra objektivní odpovědi Počet odpovědí ORR % (95% CI***) Úplná odpověď, n (%) Částečná odpověď, n (%) Trvání odpovědi* Počet (%) pacientů s příhodou Rozmezí (měsíce) 6měsíční odpověď % (95% CI) 9měsíční odpověď % (95% CI) 12měsíční odpověď % (95% CI)

108/161 67,1 % (59,25; 74,27) 14 (8,7 %) 94 (58,4 %) 48/108 (44,4 %) 1,8**; 42,3** 83 % (76; 90) 75 % (67; 84) 63 % (53; 73)

Sekundární cílové parametry (hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1) PFS* Počet (%) pacientů s příhodou 6měsíční PFS % (95% CI) 9měsíční PFS % (95% CI) 12měsíční PFS % (95% CI) Celkové přežití* Počet (%) pacientů s příhodou 6měsíční OS % (95% CI) 9měsíční OS % (95% CI) 12měsíční OS % (95% CI)

82/161 (50,9 %) 77 % (70; 84) 66 % (58; 74) 55 % (47; 64) 38/161 (23,6 %) 91 % (87; 96) 86 % (81; 92) 81 % (74; 87)

* Výskyt bez příhody byl stanoven pomocí Kaplan-Meierových odhadů. ** Censorováno. *** Intervaly spolehlivosti (CI) byly stanoveny výpočtem pomocí Clopper-Pearsonovy metody. 53

Pacienti s ROS1-pozitivním NSCLC s hodnotitelnou účinností s ≥ 12měsíčním sledováním (n = 94) měli ORR 73,4 % (95% CI: 63,3 – 82), medián DOR 16,5 měsíců (95% CI: 14,6 – 28,6) a medián PFS 16,8 měsíce (95% CI: (12 – 21,4). Intrakraniální odpověď Podle hodnocení BICR měla podskupina 46 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC výchozí metastázy v CNS, a to včetně 24 pacientů s měřitelnými metastázami v CNS. Intrakraniální odpověď hodnocená pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 19 z těchto 24 pacientů (3 x CR a 16 x PR) při ORR = 79,2 % (95% CI: 57,8 – 92,9). Procento pacientů (95% CI) s DOR ≥ 6 měsíců bylo 76 % (56 – 97), s DOR ≥ 9 měsíců bylo 62 % (38 – 86) a s DOR ≥ 12 měsíců bylo 55 % (29 – 80) (Kaplan-Meierovy odhady). Devět z těchto 24 pacientů absolvovalo intrakraniální radioterapii mozku během 2 měsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek. Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry entrektinibu a jeho hlavního aktivního metabolitu (M5) byly charakterizovány u pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK a ROS1-pozitivním NSCLC a u zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika entrektinibu a M5 je lineární a nezávislá na dávce nebo na čase. Při každodenním užívání přípravku Rozlytrek je rovnovážného stavu dosaženo během jednoho týdne v případě entrektinibu a dvou týdnů v případě M5. Podle údajů in vitro je entrektinib slabým substrátem P-gp. Přesný vliv P-gp in vivo není znám. M5 je substrátem P-gp. Entrektinib není substrátem BCRP, ale M5 je substrátem BCRP. Entrektinib a M5 nejsou substráty OATP1B1 ani OATP1B3. Absorpce Po jednorázovém perorálním podání přípravku Rozlytrek v dávce 600 mg pacientům s fúzí genu NTRK a ROS1-pozitivním NSCLC po jídle byl entrektinib rychle absorbován a přibližně po 4 až 6 hodinách dosáhl maximální plazmatické koncentrace (Tmax). Podle populační farmakokinetické analýzy bylo při dávkování entrektinibu 600 mg jednou denně dosaženo rovnovážného stavu do 5 dnů. Nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek jídla na biologickou dostupnost entrektinibu. U zdravých dospělých subjektů byly hodnoty AUC a Cmax přípravku Rozlytrek ve formě potahovaných granulí podobné hodnotám pro tobolky. Tobolky přípravu Rozlytrek podávané jako suspenze s vodou nebo mlékem perorálně nebo gastrickou nebo nasogastrickou sondou vedou k podobným hodnotám AUC a Cmax jako tobolky polykané vcelku. Distribuce Entrektinib a jeho hlavní aktivní metabolit M5 se ve vysoké míře váží na bílkoviny v lidské plazmě bez ohledu na koncentrace léku. Entrektinib i M5 mají podobnou vazebnou sílu na bílkoviny v lidské plazmě a při klinicky relevantní koncentraci je vázáno > 99 %. Po jednorázové perorální dávce entrektinibu byl geometrický průměrný distribuční objem (Vz/F) 600 l; to nasvědčuje rozsáhlé distribuci léku. Entrektinib vykazoval rovnovážné poměry koncentrací v mozku a plazmě od 0,4 do 2,2 u několika druhů zvířat (myši, potkani a psi) při klinicky relevantních 54

systémových expozicích. Biotransformace Entrektinib je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4 (~ 76 %). Odhadovaný celkový příspěvek ostatních CYP a UGT1A4 byl < 25 %. Dvěma hlavními zjištěnými cirkulujícími metabolity jsou aktivní metabolit M5 (vytvářený prostřednictvím CYP3A4) a přímý N-glukuronidový konjugát M11 (vytvářený prostřednictvím UGT1A4). Eliminace Průměrná hodnota kumulace v rovnovážném stavu po podání entrektinibu v dávce 600 mg jednou denně odhadovaná v populačním farmakokinetickém (PK) modelu byla 1,89 (± 0,381) pro entrektinib a 2,01 (± 0,437) pro M5. Po podání jednorázové dávky [14C] entrektinibu bylo 83 % radioaktivity vyloučeno stolicí (36 % dávky v podobě nezměněného entrektinibu a 22 % jako M5); močí bylo vyloučeno minimální množství (3 %). Entrektinib a M5 představují přibližně 73 % radioaktivity v systémové cirkulaci při Cmax a přibližně polovině celkové radioaktivity při AUCinf. Zdánlivá clearance ve vztahu k biologické dostupnosti (Cl/F) odhadovaná v populační PK analýze byla 19,6 l/h pro entrektinib a 52,4 l/h pro M5. Odhadované eliminační poločasy byly 20 hodin pro entrektinib a 40 hodin pro M5. Linearita/nelinearita Entrektinib má lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace Farmakokinetika entrektinibu byla hodnocena u 78 pediatrických pacientů ve věku nad 1 měsíc. U pacientů ve věku od > 1 měsíce do ≤ 6 měsíců byla podávaná dávka 250 mg/m2; u pacientů > 6 měsíců byla podávaná dávka 300 mg/m2 podle pěti kategorií BSA, a to s maximální dávkou 600 mg u dětí s ≥ 1,51 m2 plochy povrchu těla (BSA). Podle údajů z populačních farmakokinetických analýz dávka 300 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA od 0,81 m2 do 1,10 m2, dávka 400 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA od 1,11 m2 do 1,50 m2 a dávka 600 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA ≥ 1,51 m2 u pediatrických pacientů od 6 let vede k podobné systémové expozici jako u dospělých léčených přípravkem Rozlytrek v dávce 600 mg jednou denně. Údaje z nonkompartmentové analýzy u pacientů ve věku od 1 měsíce do < 6 let prokázaly, že systémová expozice entrektinibu a M5 společně u pediatrických pacientů užívajících přípravek Rozlytrek v dávce 250 mg/m2 nebo 300 mg/m2 jednou denně byla obecně nižší než průměrná systémová expozice u dospělých pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v dávce 600 mg jednou denně. Doporučená dávka v této věkové kategorii je založena na dostupných údajích o účinnosti a bezpečnosti. Starší pacienti U pacientů nad 65 let nebyly při farmakokinetické analýze zjištěny žádné rozdíly v expozici entrektinibu v porovnání s mladšími dospělými. Porucha funkce ledvin Močí se vylučují zanedbatelné objemy (~ 3 % dávky) entrektinibu a aktivního metabolitu M5; renální 55

clearance tak hraje menší úlohu v eliminaci entrektinibu. Podle populačních farmakokinetických analýz nemá porucha funkce ledvin významný vliv na farmakokinetiku entrektinibu. Vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku entrektinibu není znám. Porucha funkce jater Farmakokinetika entrektinibu byla hodnocena u subjektů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater vzhledem k subjektům s normální funkcí jater. Po podání jednorázové perorální dávky 100 mg entrektinibu nedošlo ve skupinách s poruchou funkce jater k žádné relevantní změně kombinované AUClast pro entrektinib a M5 ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Podíl hodnot geometrických průměrů AUClast (90% CI) byl 1,30 (0,889 – 1,89) ve skupině s lehkou, 1,24 (0,886 – 1,73) ve skupině se středně těžkou a 1,39 (0,988 – 1,95) ve skupině s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Pro nevázaný entrektinib a M5 byl podíl hodnot geometrických průměrů AUClast (fu) (90% CI) 1,91 (1,21 – 3,02) ve skupině s lehkou, 1,57 (1,06 – 2,31) ve skupině se středně těžkou a 2,34 (1,57 – 3,48) ve skupině s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Ačkoli účinek poruchy funkce jater na nevázané PK parametry obecně sledoval podobný směr jako celkové PK parametry, kvůli vysoké nespecifické vazbě v pufru a vysoké variabilitě je třeba výsledky interpretovat s opatrností. Kromě toho také bylo pozorováno, že variabilita systémové expozice byla vysoká a pozorované expozice se ve všech studijních skupinách překrývaly (viz bod 4.2). Vliv tělesné hmotnosti, rasového původu a pohlaví Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice entrektinibu dané pohlavím, rasovým původem (asijský, černošský a bělošský) a tělesnou hmotností (4 kg až 130 kg). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity stanovující kancerogenní potenciál entrektinibu. Genotoxicita Bakteriální reverzní mutační vyšetření (Amesův test) in vitro neprokázalo mutagenitu entrektinibu, ale kultivace lidských periferních lymfocytů prokázala potenciál pro abnormální chromozomovou segregaci (aneugenita). Entrektinib nebyl klastogenní ani aneugenní v in vivo mikronukleovém testu na potkanech a nevyvolával poškození DNA v kometových testech na potkanech. Porucha fertility Nebyly provedeny speciální studie na zvířatech hodnotící účinky entrektinibu na fertilitu. V toxikologických studiích s opakovaným podáním prováděných na potkanech a psech s expozicí přibližně 2,4x, resp. 0,6x větší než u člověka měřenou pomocí AUC při doporučené dávce pro člověka, nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky entrektinibu na samčí a samičí pohlavní orgány. Reprodukční toxicita V embryofetální vývojové studii na potkanech byla zjištěna toxicita pro matku (snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeba potravy) a malformace plodu (včetně defektního uzávěru těla a malformace obratlů a žeber) při dávce entrektinibu 200 mg/kg/den, která odpovídá přibližně dvojnásobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce. Při expozicích odpovídajících < 2násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce byla zjištěna na dávce závislá snížená tělesná hmotnost plodu (nízká, střední a vysoká dávka) a redukce kosterní osifikace (střední a vysoká dávka).

Studie toxicity po opakované dávce Ve studiích po opakované dávce u dospělých potkanů a psů a potkaních mláďat byly zjištěny toxicity v centrálním nervovém systému (konvulze, porucha chůze, třes) související s entrektinibem při ≥ 0,2násobku expozic u člověka podle Cmax doporučené dávky, toxicity kůže (strupy/boláky) a zhoršení červeného krevního obrazu při ≥ 0,1násobku expozice u člověka podle AUC doporučené dávky. U dospělých potkanů a psů byly zjištěny jaterní účinky (zvýšená ALT a hepatocelulární nekróza) při ≥ 0,6násobku humánní expozice podle AUC doporučené dávky. U psů byl dále zjištěn průjem při ≥ 0,1násobku humánní expozice podle AUC doporučené dávky a prodloužení intervalu QT/QTc při ≥ 0,1násobku humánní expozice podle Cmax doporučené dávky. Toxikologická studie na potkaních mláďatech Ve 13týdenní toxikologické studii na potkaních mláďatech dostávala zvířata dávku každý den od 7. do 97. dne po narození (odpovídající přibližně věku od narození do dospělosti u člověka). Kromě účinků na CNS, ptózy a účinků na kůži byly také zjištěny zhoršení červeného krevního obrazu a účinky na růst a vývoj ve fázích podávání dávek a zotavení včetně sníženého přírůstku tělesné hmotnosti a zpožděného pohlavního zrání (při dávce ≥ 4 mg/kg/den odpovídající přibližně 0,1násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce). Byly pozorovány neurobehaviorální deficity hodnocené pomocí funkční observační baterie (snížená schopnost reakce nohy při pádu, snížená síla úchopu předních a zadních končetin projevující se v pozdějším věku) a poruchy učení a paměti (při dávce ≥ 8 mg/kg/den odpovídající přibližně 0,2násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce) a zkrácená délka femuru (při dávce ≥ 16 mg/kg/den odpovídající přibližně 0,3násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro granule Mikrokrystalická celulóza (E 460) Kyselina vinná (E 334) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Natrium-stearyl-fumarát Mannitol (E 421) Magnesium-stearát (E 470b) Potahová vrstva Oxid titaničitý (E 171) Mastek Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) Makrogol 3350 Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 57

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30° C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Potahované granule přípravku Rozlytrek jsou baleny v sáčku z laminované fólie PET/Al/PE. Krabička obsahuje 42 sáčků. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1460/003

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. července 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 16. května 2024 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.