Rotarix

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rotarix perorální suspenze v předplněném perorálním aplikátoru Rotarix perorální suspenze ve stlačitelné tubě Rotarix perorální suspenze ve více-jednodávkových (5 jednotlivých dávek) stlačitelných tubách spojených proužkem Živá rotavirová vakcína

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 dávka (1,5 ml) obsahuje: Rotavirus RIX4414 humanum vivum attenuatum*

ne méně než 106,0 CCID50

*Pomnožený na Vero buňkách Pomocné látky se známým účinkem: Tento léčivý přípravek obsahuje 1 073 mg sacharózy, 32 mg sodíku, 10 mikrogramů glukózy a 0,15 mikrogramu fenylalaninu v jedné dávce (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální suspenze v předplněném perorálním aplikátoru. Rotarix je čirá bezbarvá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Rotarix je určen k aktivní imunizaci dětí ve věku 6 až 24 týdnů za účelem prevence gastroenteritidy způsobené rotavirovou infekcí (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). Rotarix se má podávat podle oficiálních doporučení. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Očkovací schéma se skládá ze dvou dávek. První dávka se může podávat od 6 týdnů věku. Interval mezi dávkami by měl být nejméně 4 týdny. Obě dávky očkování by se měly aplikovat pokud možno před dosažením věku 16 týdnů, ale očkovací schéma musí být dokončeno do 24. týdne věku. Předčasně narozeným dětem, které se narodily alespoň po 27. týdnu gestačního věku, lze Rotarix podat ve stejném dávkování (viz body 4.8 a 5.1). V klinických zkouškách bylo vzácně pozorováno vyplivnutí nebo regurgitace vakcíny a v takových případech nebyla podána náhradní dávka. Pokud ale dojde k málo pravděpodobnému jevu, že dítě vyplivne nebo vyzvrátí většinu podané dávky vakcíny, je možné podat při stejné návštěvě jednu náhradní dávku.

Doporučuje se, aby děti, které dostaly jako první dávku vakcíny Rotarix, dokončily 2dávkové schéma vakcínou Rotarix. Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti, imunogenicitě nebo účinnosti očkování, pokud byl Rotarix podán jako první dávka a jako druhá dávka byla podána jiná rotavirová vakcína či naopak. Pediatrická populace Rotarix se nemá podávat dětem ve věku nad 24 týdnů. Způsob podání Rotarix je určen pouze k perorálnímu podání.

Rotarix se za žádných okolností nesmí podat injekčně. Návod k podání je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersensitivita po předchozím podání rotavirových vakcín. Intususcepce v anamnéze. Osoby s nekorigovanou vrozenou malformací gastrointestinálního traktu, které by mohly být predisponovány ke vzniku intususcepce. Subjekty s těžkou kombinovanou imunodeficiencí (SCID) (viz bod 4.8). Aplikace vakcíny Rotarix musí být odložena u osob trpících akutním vážným horečnatým onemocněním. Přítomnost slabé infekce není kontraindikací imunizace. Aplikace vakcíny Rotarix musí být odložena u osob trpících průjmem nebo zvracením. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Podle správné klinické praxe by se před zahájením očkování měla sestavit anamnéza očkovaného zejména s ohledem na kontraindikace a klinické vyšetření. V případě anafylaktické reakce po podání vakcíny má být vždy snadno dostupná vhodná lékařská péče (viz bod 4.8). Nejsou k dispozici údaje o bezpečnosti a účinnosti vakcíny Rotarix u dětí trpících gastrointestinálními nemocemi nebo poruchou růstu. U takových dětí se má podání vakcíny Rotarix s opatrností zvážit zvláště pokud, podle názoru lékaře, nepodání vakcíny znamená vyšší riziko. Jako preventivní opatření by měli zdravotničtí pracovníci sledovat jakékoliv příznaky svědčící pro intususcepci (závažné bolesti břicha, úporné zvracení, krvavé stolice, nadmutí břicha a/nebo vysoká horečka), protože údaje z pozorovacích bezpečnostních studií ukazují zvýšení rizika výskytu intususcepce většinou během 7 dní po očkování rotaviry (viz bod 4.8). Při výskytu těchto příznaků by rodiče/opatrovníci měli být požádáni o okamžité hlášení takových příznaků zdravotnickým pracovníkům. Pokyny pro jedince s predispozicí vzniku intususcepce jsou v bodě 4.3.

Nepředpokládá se, že by asymptomatické HIV infekce nebo HIV infekce s mírnými příznaky ovlivňovaly bezpečnost a účinnost vakcíny Rotarix. V klinické studii s omezeným počtem kojenců s asymptomatickou HIV infekcí nebo HIV infekcí s mírnými příznaky nebyly žádné zjevné problémy s bezpečností prokázány (viz bod 4.8). Aplikace vakcíny Rotarix dětem se známým nebo suspektním deficitem imunity, včetně in utero expozice imunosupresivní léčbě, musí být založena na pečlivém zvážení potenciálních přínosů a rizik. Je známo, že po vakcinaci dochází k vylučování viru z vakcíny stolicí, s maximem exkrece okolo 7. dne. Částice virového antigenu detekované testem ELISA byly nalezeny v 50 % stolic odebraných po první dávce lyofilizované formy vakcíny Rotarix a ve 4 % stolic odebraných po druhé dávce. Když byly tyto stolice testovány na přítomnost živého kmene vakcíny, bylo jich pozitivních jen 17 %. Ve dvou kontrolovaných komparativních studiích bylo po očkování tekutou formou vakcíny Rotarix vylučování viru vakcíny srovnatelné s vylučováním pozorovaným po očkování lyofilizovanou formou vakcíny Rotarix. Byly pozorovány případy přenosu takto vyloučeného viru z vakcíny na séronegativní osoby, které byly v kontaktu s očkovanými jedinci, aniž by to vyvolalo nějaké klinické symptomy. Rotarix by se měl podávat s opatrností u jedinců, kteří přicházejí do úzkého kontaktu s imunodeficitními osobami, jako jsou například osoby s nádorovým onemocněním nebo jinak imunokomprimované osoby nebo jedinci, kteří dostávají imunosupresivní terapii. Osoby, které jsou v kontaktu s čerstvě očkovanými jedinci, by měly dodržovat osobní hygienu (např. mytí rukou po výměně dětských plen). Možné riziko apnoe a nutnost monitorování dýchání po dobu 48 – 72 hodin by se měly zvážit, když se podávají dávky základního očkování velmi předčasně narozeným dětem (narozené ve ≤ 28. týdnu těhotenství) a zvláště těm, v jejichž předchozí anamnéze byla respirační nezralost. Protože prospěch očkování je u této skupiny dětí vysoký, neměla by se vakcinace odmítat ani oddalovat. Protektivní imunitní odpovědi nemusí být dosaženo u všech očkovaných (viz bod 5.1). Rozsah ochrany, kterou by Rotarix mohl poskytnout vůči ostatním rotavirovým kmenům, které necirkulovaly v klinických studiích, není v současnosti znám. Klinické studie, z nichž byly získány údaje o účinnosti, byly prováděny v Evropě, ve Střední a v Jižní Americe, Africe a Asii (viz bod 5.1). Rotarix nechrání proti gastroenteritidě způsobené jinými patogeny, než jsou rotaviry. Data o použití vakcíny Rotarix k post-expoziční profylaxi nejsou k dispozici.

Rotarix se za žádných okolností nesmí podat injekčně. Pomocné látky Tato vakcína obsahuje jako pomocné látky sacharózu a glukózu. Pacienti, kteří mají vzácné dědičné problémy s fruktózovou intolerancí, s glukózo-galaktózovou malabsorpcí nebo se sacharázoisomaltázovou insuficiencí by neměli tuto vakcínu dostávat. Tato vakcína obsahuje 0,15 mikrogramu fenylalaninu v jedné dávce. Fenylalanin může být škodlivý pro pacienty s fenylketonurií (PKU). Tato vakcína obsahuje 32 mg sodíku v jedné dávce.

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Rotarix lze podat současně s kteroukoliv z následujících monovalentních nebo kombinovaných vakcín [včetně hexavalentních vakcín (DTPa-HBV-IPV/Hib)]: vakcína proti difterii, tetanu, pertusi (celobuněčná) (DTPw), vakcína proti difterii, tetanu, pertusi (acelulární) (DTPa), vakcína proti Haemophilus influenzae typu b (Hib), inaktivovaná vakcína proti poliomyelitidě (IPV), vakcína proti hepatitidě B (HBV), konjugovaná pneumokoková vakcína a konjugovaná meningokoková vakcína séroskupiny C. Klinické studie prokázaly, že imunitní odpovědi a bezpečnostní profily podaných vakcín nebyly ovlivněny. Současné podání vakcíny Rotarix a perorální vakcíny proti poliomyelitidě (OPV) neovlivňuje imunitní odpověď na polio antigeny. I když současné podání OPV může lehce snížit imunitní odpověď na rotavirovou vakcínu, v klinické studii zahrnující více než 4 200 osob, kterým byl podán Rotarix současně s OPV vakcínou se ukázalo, že klinická protekce proti vážné rotavirové gastroenteritidě zůstává zachována. Nejsou žádná omezení týkající se konzumace potravy nebo tekutin, a to před ani po očkování dítěte. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Rotarix není určen k očkování dospělých. Nejsou dostupné údaje o použití vakcíny Rotarix během těhotenství a kojení. Na základě údajů získaných v klinických studiích nesnižuje kojení ochranu proti rotavirové gastroenteritidě vyvolané vakcínou Rotarix. V době očkování je tedy možné pokračovat v kojení. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní. 4.8

Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu Níže prezentovaný bezpečnostní profil je založen na údajích z klinických studií vedených buď s lyofilizovanou nebo tekutou formou vakcíny Rotarix. Celkově bylo ve čtyřech klinických studiích podáno přibližně 3 800 dávek vakcíny Rotarix v tekuté formě přibližně 1 900 kojencům. Tyto studie ukázaly, že bezpečnostní profil této tekuté formy je srovnatelný s lyofilizovanou formou. Celkem bylo ve dvaceti třech klinických studiích podáno přibližně 51 000 kojencům zhruba 106 000 dávek vakcíny Rotarix (lyofilizované nebo tekuté formy). Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích (Finsko, Indie a Bangladéš), ve kterých byl Rotarix podáván samotný (podání běžných dětských vakcín bylo časově upraveno), nebyl výskyt a závažnost předem určených nežádoucích účinků (údaje získané 8 dní po očkování), průjmu, zvracení, ztráty chuti k jídlu, horečky, podrážděnosti a kašle/výtoku z nosu při srovnání skupiny dostávající Rotarix a skupiny dostávající placebo významně odlišný. Po podání druhé dávky nebylo pozorováno zvýšení výskytu nebo závažnosti těchto nežádoucích účinků. Ve shromážděných analýzách ze sedmnácti placebem kontrolovaných klinických studií (Evropa, Severní Amerika, Latinská Amerika, Asie, Afrika) včetně klinických studií s vakcínou Rotarix, která

5. byla podávána současně s běžnými dětskými vakcínami (viz bod 4.5) byly následující nežádoucí

účinky (údaje získány 31 dní po očkování) zvažovány jako možné v návaznosti na očkování. Tabulkový výčet nežádoucích účinků Hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny podle následující četnosti výskytu: Frekvence jsou definovány jako: Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 až < 1/10) Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Velmi vzácné (< 1/10 000) Třídy orgánových systémů

Četnost výskytu

Nežádoucí účinky

Poruchy imunitního systému

není známo*

anafylaktická reakce

Gastrointestinální poruchy

časté

průjem

méně časté

bolest břicha, nadýmání

velmi vzácné

intususcepce (viz bod 4.4)

není známo*

hematochezie

není známo*

méně časté

gastroenteritis s vylučováním viru vakcíny u dětí s těžkým kombinovaným imunodeficitem (SCID) dermatitida

velmi vzácné

kopřivka

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté

podrážděnost

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

není známo*

Poruchy kůže a podkožní tkáně

apnoe u velmi předčasně narozených dětí (narozených ve ≤ 28. týdnu těhotenství) (viz bod 4.4). * Jelikož byly tyto nežádoucí účinky hlášeny spontánně, není možné spolehlivě odhadovat jejich četnost. Popis některých nežádoucích účinků Intususcepce Data získaná z pozorovacích bezpečnostních studií provedených v několika zemích naznačují, že rotavirové vakcíny nesou zvýšené riziko vzniku intususcepce většinou během 7 dní po očkování. V těchto zemích bylo pozorováno až 6 dalších případů ze 100 000 kojenců při běžném výskytu 25 až 101 na 100 000 kojenců (mladších než jeden rok věku) za rok. Existují omezené údaje o menším zvýšení rizika po druhé dávce. Zůstává nejasné, zda rotavirové vakcíny ovlivňují celkový výskyt intususcepce na základě delších období sledování (viz bod 4.4).

6. Další zvláštní skupiny populace

Bezpečnost u předčasně narozených dětí V klinické studii byl 670 předčasně narozeným dětem v gestačním věku od 27 do 36 týdnů podán Rotarix a 339 bylo podáno placebo. První dávka jim byla podána od šesti týdnů po narození. Závažné nežádoucí účinky byly pozorovány u 5,1 % dětí, které obdržely Rotarix, ve srovnání s 6,8 % dětí, které obdržely placebo. Srovnatelný poměr ostatních nežádoucích účinků byl pozorován u dětí, které obdržely Rotarix a u dětí, které obdržely placebo. Nebyly hlášeny žádné případy intususcepce. Bezpečnost u dětí s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) V klinické studii byl 100 dětem s HIV infekcí podán Rotarix nebo placebo. Bezpečnostní profil byl mezi dětmi, které obdržely Rotarix, a dětmi, které obdržely placebo, srovnatelný. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Bylo hlášeno několik případů předávkování. Obecně,v těchto případech profil hlášených nežádoucích účinků byl podobný tomu, který se vyskytoval po podání doporučené dávky vakcíny Rotarix. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vakcíny proti rotavirovým průjmovým infekcím, ATC kód: J07BH01 Protektivní účinnost lyofilizované formy vakcíny Rotarix V klinických zkouškách byla prokázána účinnost proti gastroenteritidě způsobené nejběžnějšími rotavirovými genotypy G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] a G9P[8]. Navíc byla prokázána účinnost proti vzácným rotavirovým genotypům G8P[4] (závažná gastroenteritida) a G12P[6] (jakákoliv gastroenteridita). Tyto kmeny cirkulují po celém světě. V Evropě, Latinské Americe, Africe a Asii byly provedeny klinické studie, v nichž se hodnotila protektivní účinnost vakcíny Rotarix proti jakékoli a proti závažné rotavirové gastroenteritidě (RVGE). Závažnost gastroenteritidy byla definována podle dvou rozdílných kriterií:

• Vesikariho 20 bodové škály, v níž se při hodnocení plného klinického obrazu rotavirové gastroenteritidy bere v úvahu závažnost a trvání průjmu a zvracení, závažnost horečky a dehydratace stejně jako nutnost léčby nebo
• klinicky definovaných kritérií vytvořených podle kriterií Světové zdravotnické organizace (WHO). Klinická protekce (ochrana) byla hodnocena ve skupině subjektů (ATP kohorta pro zjištění účinnosti), která zahrnovala všechny subjekty z ATP kohorty pro zjištění bezpečnosti, kteří byli ochotni zúčastnit se sledování účinnosti po stanovenou dobu.

7. Protektivní účinnost v Evropě

V klinické studii provedené v Evropě byl hodnocen Rotarix podávaný podle různých evropských schémat (2, 3 měsíce; 2, 4 měsíce; 3, 4 měsíce; 3, 5 měsíců) na 4 000 subjektech. Protektivní účinnost pozorovaná po dvou dávkách vakcíny Rotarix během prvního a druhého roku života je uvedena v následující tabulce: 1. rok života 2. rok života Rotarix n = 2 572 Rotarix n = 2 554 Placebo n = 1 302 Placebo n = 1 294 Účinnost vakcíny (%) proti jakékoliv a závažné rotavirové gastroenteritidě [95% CI] Genotyp Jakákoliv ZávažnᆠJakákoliv Závažnᆠzávažnost závažnost G1P[8] 95,6 96,4 82,7 96,5 [87,9; 98,8] [85,7; 99,6] [67,8; 91,3] [86,2; 99,6] G2P[4] 62,0* 74,7* 57,1 89,9 [< 0,0; 94,4] [< 0,0; 99,6] [< 0,0; 82,6] [9,4; 99,8] G3P[8] 89,9 100 79,7 83,1* [9,5; 99,8] [44,8; 100] [< 0,0; 98,1] [< 0,0; 99,7] G4P[8] 88,3 100 69,6* 87,3 [57,5; 97,9] [64,9; 100] [< 0,0; 95,3] [< 0,0; 99,7] G9P[8] 75,6 94,7 70,5 76,8 [51,1; 88,5] [77,9; 99,4] [50,7; 82,8] [50,8; 89,7] Kmeny 88,2 96,5 75,7 87,5 s genotypem P[8] [80,8; 93,0] [90,6; 99,1] [65,0; 83,4] [77,8; 93,4] Cirkulující 87,1 95,8 71,9 85,6 rotavirové kmeny [79,6; 92,1] [89,6; 98,7] [61,2; 79,8] [75,8; 91,9] Účinnost vakcíny (%) proti rotavirové gastroenteritidě vyžadující lékařskou péči [95% CI] Cirkulující 91,8 76,2 rotavirové kmeny [84; 96,3] [63,0; 85,0] Účinnost vakcíny (%) proti rotavirové gastroenteritidě vyžadující hospitalizaci [95% CI] Cirkulující 100 92,2 rotavirové kmeny [81,8; 100] [65,6; 99,1]

Závažná gastroenteritida byla definována se skóre ≥ 11 Vesikariho stupnice. * Statisticky nevýznamné (p ≥ 0,05). Tato data mají být interpretována s opatrností.

†

Účinnost vakcíny se během prvního roku života progresivně zvyšovala se zvyšující se závažností onemocnění, až dosáhla 100 % (95% CI: 84,7; 100) při Vesikariho skóre ≥ 17. Protektivní účinnost v Latinské Americe Klinická studie provedená v Latinské Americe hodnotila Rotarix na více než 20 000 subjektech. Závažnost gastroenteritidy (GE) byla definována podle kritérií WHO. Protektivní účinnost vakcíny proti závažné rotavirové (RV) gastroenteritidě vyžadující hospitalizaci a/nebo rehydratační terapii v lékařském zařízení a genotypově specifická účinnost vakcíny po dvou dávkách vakcíny Rotarix jsou uvedeny v následující tabulce:

8. Genotyp

Všechny RVGE G1P[8] G3P[8] G4P[8] G9P[8] Kmeny s genotypem P[8]

Závažná rotavirová gastroenteritida† (první rok života) Rotarix n = 9 009 Placebo n = 8 858 Účinnost (%) [95% CI] 84,7 [71,7; 92,4] 91,8 [74,1; 98,4] 87,7 [8,3; 99,7] 50,8#* [< 0,0; 99,2] 90,6 [61,7; 98,9] 90,9 [79,2; 96,8]

Závažná rotavirová gastroenteritida† (druhý rok života) Rotarix n = 7 175 Placebo n = 7 062 Účinnost (%) [95% CI] 79,0 [66,4; 87,4] 72,4 [34,5; 89,9] 71,9* [< 0,0; 97,1] 63,1 [0,7; 88,2] 87,7 [72,9; 95,3] 79,5 [67,0; 87,9]

Závažná rotavirová gastroenteritida byla definována jako epizoda průjmu s nebo bez zvracení, která vyžadovala hospitalizaci a/nebo rehydratační léčbu v léčebném zařízení (kriterium WHO). * Statisticky nevýznamné (p ≥ 0,05). Tato data mají být interpretována s opatrností. # Počty případů, na kterých byly založeny odhady účinnosti proti G4P[8], byly velmi malé (1 případ ve skupině vakcíny Rotarix a 2 případy ve skupině placeba). †

Společná analýza výsledků z pěti studií účinnosti* ukázala 71,4 % (95% CI: 20,1; 91,1) účinnost proti závažné rotavirové gastroenteritidě (Vesikariho skóre ≥ 11) způsobené rotavirem genotypu G2P[4] během prvního roku života. * V těchto studiích byly body odhadu a intervaly spolehlivosti následující: 100 % (95% CI: -1 858,0; 100), 100 % (95% CI: 21,1; 100) a 45,4 % (95% CI: -81,5; 86,6), 74,7 % (95% CI: -386,2; 99,6). Pro zbývající studii nebyl dostupný žádný bod odhadu. Protektivní účinnost v Africe Klinická studie provedená v Africe (Rotarix: n = 2 974; placebo: n = 1 443) hodnotila Rotarix, který byl podán dětem přibližně ve věku 10 a 14 týdnů (2 dávky), nebo ve věku 6, 10 a 14 týdnů (3 dávky). Účinnost vakcíny byla proti závažné rotavirové gastroenteritidě v průběhu prvního roku života 61,2 % (95 % CI: 44,0; 73,2). Protektivní účinek vakcíny (souhrné dávky) pozorovaný proti jakýmkoliv a závažným rotavirovým gastroenteritidám je uveden v následující tabulce:

9. Genotyp

G1P[8] G2P[4] G3P[8] G8P[4] G9P[8] G12P[6] Kmeny s genotypem P[4] Kmeny s genotypem P[6] Kmeny s genotypem P[8]

Jakákoliv rotavirová gastroenteritida Rotarix n = 2 974 placebo n = 1 443 Účinnost (%) [95% CI] 68,3 [53,6; 78,5] 49,3 [4,6; 73,0] 43,4* [< 0,0; 83,7] 38,7* [< 0,0; 67,8] 41,8* [< 0,0; 72,3] 48,0 [9,7; 70,0] 39,3 [7,7; 59,9] 46,6 [9,4; 68,4] 61,0 [47,3; 71,2]

Závažná rotavirová gastroenteritida† Rotarix n = 2 974 placebo n = 1 443 Účinnost (%) [95% CI] 56,6 [11,8; 78,8] 83,8 [9,6; 98,4] 51,5* [< 0,0; 96,5] 63,6 [5,9; 86,5] 56,9* [< 0,0; 85,5] 55,5* [< 0,0; 82,2] 70,9 [37,5; 87,0] 55,2* [< 0,0; 81,3] 59,1 [32,8; 75,3]

Závažná gastroenteritida byla definována se skóre ≥ 11 Vesikariho stupnice. * Statisticky nevýznamné (p ≥ 0,05). Tato data mají být interpretována s opatrností. †

Trvalá účinnost až do 3 let věku v Asii Klinická studie provedená v Asii (Hongkong, Singapur a Tchaj-wan) (celková skupina očkovaných: Rotarix: n = 5 359; placebo: n = 5 349) hodnotila Rotarix, který byl podán odlišnými schématy (ve věku 2, 4 měsíce; ve věku 3, 4 měsíce). V průběhu prvního roku bylo, v období od 2 týdnů po druhé dávce až do věku jednoho roku, ve skupině očkované vakcínou Rotarix významně méně subjektů s hlášenou závažnou rotavirovou gastroenteritidou způsobenou cirkulujícím divokým kmenem RV ve srovnání se skupinou očkovanou placebem (0,0 % proti 0,3 %) se 100,0% účinností vakcíny (95% Cl: 72,2; 100). Protektivní účinnost po dvou dávkách vakcíny Rotarix proti závažné rotavirové gastroenteritidě sledované až do dvou let věku je uvedena v následující tabulce:

10. Účinnost až do 2 let věku

Rotarix n = 5 263 Placebo n = 5 256 Účinnost vakcíny (%) proti závažným rotavirovým gastroenteritidám [95% CI] Genotyp Závažnost† G1P[8] 100 [80,8; 100] G2P[4] 100* [< 0,0; 100] G3P[8] 94,5 [64,9; 99,9] G9P[8] 91,7 [43,8; 99,8] Kmeny s genotypem P[8] 95,8 [83,8; 99,5] Cirkulující rotavirové kmeny 96,1 [85,1; 99,5] Účinnost vakcíny (%) proti rotavirovým gastroenteritidám vyžadujícím hospitalizaci a/nebo rehydratační léčbu ve zdravotnickém zařízení [95% CI] Cirkulující rotavirové kmeny 94,2 [82,2; 98,8]

Závažná gastroenteritida byla definována se skóre > 11 Vesikariho stupnice. * Statisticky nevýznamné (p ≥ 0,05). Tato data mají být interpretována s opatrností.

†

V průběhu třetího roku života nebyly ve skupině léčené vakcínou Rotarix (n = 4 222) žádné případy závažné RV gastroenteritidy proti 13 (0,3 %) ve skupině s placebem (n = 4 185). Účinnost vakcíny byla 100% (95% CI: 67,5; 100). Případy těžké RV gastroenteritidy byly způsobeny RV kmeny G1P [8], G2P [4], G3P [8] a G9P [8] . Výskyt závažných RV gastroenteritid spojených s jednotlivými genotypy byl příliš malý pro výpočet samotné účinnosti. Účinnost vakcíny proti závažným RV gastroenteritidám vyžadujícím hospitalizaci byla 100 % (95% CI: 72,4; 100). Protektivní účinnost tekuté formy Vzhledem k tomu, že imunitní odpověď pozorovaná po podání 2 dávek tekuté formy vakcíny Rotarix byla srovnatelná s imunitní odpovědí pozorovanou po podání 2 dávek lyofilizované formy vakcíny Rotarix, může být úroveň účinnosti zaznamenaná po podání lyofilizované formy extrapolována na tekutou formu. Imunitní odpověď Imunologický mechanismus, kterým Rotarix chrání proti rotavirové gastroenteritidě, není zcela znám. Závislost mezi protilátkovou odpovědí na očkování proti rotaviru a ochranou proti rotavirové gastroenteritidě nebyla stanovena. V následující tabulce je ukázáno množství subjektů v procentech původně séronegativních na rotaviry (titry IgA protilátky < 20 U/ml) (podle ELISA) s titry sérových anti-rotavirových IgA protilátek ≥ 20 U/ml pozorovanými v různých studiích jeden až dva měsíce po druhé dávce vakcíny nebo placeba.

Očkovací schéma

Země studie

2, 3 měsíce

2, 4 měsíce

Francie, Německo Španělsko

3, 5 měsíce

Finsko, Itálie

3, 4 měsíce

Česká republika Latinská Amerika; 11 zemí Severní Afrika, Malawi

2, 3 až 4 měsíce 10, 14 týdnů a 6, 10, 14 týdnů (souhrnně)

Vakcína n

% ≥ 20 U/ml [95% CI] 82,8 [77,5; 87,4] 85,5 [79,6; 90,2] 94,4 [90,0; 97,3] 84,6 [78,5; 89,5] 77,9 % [73,8; 81,6] 58,4 [51,6; 64,9]

Placebo n 127 89 114 90 341

% ≥ 20 U/ml [95% CI] 8,7 [4,4; 15,0] 12,4 [6,3; 21,0] 3,5 [1,0; 8,7] 2,2 [0,3; 7,8] 15,1 % [11,7; 19,0]

22,5 [15,1; 31,4]

Ve třech srovnávacích kontrolovaných studiích byla imunitní odpověď vyvolaná tekutou formou vakcíny Rotarix srovnatelná s imunitní odpovědí vyvolanou lyofilizovanou formou vakcíny Rotarix. Imunitní odpověď u předčasně narozených dětí Imunogenicita vakcíny Rotarix byla v klinické studii s předčasně narozenými dětmi, které se narodily po alespoň 27. týdnu gestačního věku, stanovena u podskupiny 147 subjektů a bylo prokázáno, že Rotarix je v této populaci imunogenní: 1 měsíc po podání druhé dávky vakcíny dosáhlo titrů sérových anti-rotavirových IgA protilátek ≥ 20 U/ml (podle ELISA) 85,7 % subjektů (95% CI:79,0; 90,9). Účinnost V observačních studiích byla demonstrována účinnost vakcíny proti závažné gastroenteritidě vedoucí k hospitalizaci způsobené běžnými rotavirovými genotypy G1P [8], G2P [4], G3P [8], G4P [8] a G9P [8], jakož i méně běžnými rotavirovými genotypy G9P [4] a G9P [6]. Všechny tyto kmeny cirkulují po celém světě. Účinnost po 2 dávkách v prevenci RVGE vedoucí k hospitalizaci Země období Belgie 2008-2010(2)

Singapur 2008-2010(2) Tchaj-wan 2009-2011

Věkové rozpětí

n (1) Kmeny (případy/kontroly)

Účinnost % [95% CI]

Vyspělé země 160/198

Všechny

90 [81;95] 91 [75;97]

< 4 roky < 4 roky 3–11 m

41/53 80/103

G1P[8] G2P[4]

95 [78;99] 85 [64;94] 83 [22;96] (3)

< 4 roky < 4 roky < 5 let

12/13 16/17 136/272 89/89 184/1 623 (4)

G3P[8] G4P[8] Všechny G1P[8] Všechny G1P[8]

87* [<0;98] (3) 90 [19;99] (3) 84 [32;96] 91 [30;99] 92 [75;98] 95 [69;100]

< 4 roky 3–11 m

< 3 roky

USA 2010-2011 USA 2009-2011 Bolívie 2010-2011

< 2 roky

85/1 062 (5)

8–11 m < 5 let < 3 roky 6–11 m < 3 roky 6–11 m < 3 roky

74/255 (4)

Všechny G1P[8] G2P[4] Všechny Všechny

85 [73;92] 88 [68;95] 88 [68;95] 89 [48;98] 68 [34;85]

Středně vyspělé země 300/974

Všechny

77 [65;84] (6) 77 [51;89] 85 [69;93] 90 [65;97] 93 [70;98] 69 [14;89] 87 [19;98] 72 [44;85] (6) 89 [78;95]

G9P[8] G3P[8] G2P[4] G9P[6] Všechny G1P[8]

Brazílie 2008-2011

< 2 roky

115/1 481

Brazílie 2008 - 2009(2)

< 3 roky 3–11 m

249/249 (5)

G2P[4] Všechny

76 [64;84] 76 [58;86] 96 [68;99]

< 3 roky3–11 m

222/222 (5)

G2P[4]

75 [57;86] 95 [66;99] (3)

Salvádor 2007-2009

< 2 roky 6–11 m

251/770 (5)

Všechny

76 [64;84] (6) 83 [68;91]

Guatemala 2012-2013 Mexiko 2010

< 4 roky

NA (7)

Všechny

63 [23;82]

< 2 roky

9/17 (5)

G9P[4]

94 [16;100]

Malawi 2012-2014

< 2 roky

Rozvojové země 81/286 (5)

Všechny

63 [23;83]

m: měsíce * Statisticky nevýznamné (p ≥ 0,05). Tato data mají být interpretována s opatrností. (1) Počet plně očkovaných (2 dávky) a neočkovaných případů a kontrol. (2) Studie sponzorované GSK. (3) Data z post-hoc analýz. (4) Účinnost vakcíny byla vypočtena využitím hospitalizovaných rotavirus-negativních kontrol(odhady z Tchajwanu byly vypočteny využitím hospitalizovaných rotavirus-negativních kontrol a hospitalizovaných osob bez průjmů jako kontrol). (5) Účinnost vakcíny byla vypočtena využitím sousedů jako kontrol. (6) U jedinců, kteří neobdrželi celé očkovací schéma, byla účinnost po jedné dávce v rozsahu od 51 % (95% CI: 26; 67, Salvádor) až 60 % (95% CI: 37; 75, Brazílie). (7) NA: není k dispozici. Odhad účinnosti vakcíny je založen na 41 plně očkovaných případech a 175 plně očkovaných kontrolách.

Dopad na úmrtnost§ Dopadové studie (Impact studies) s vakcínou Rotarix provedené v Panamě, Brazílii a Mexiku ukázaly, že v průběhu 2 až 4 let po zahájení očkování poklesla úmrtnost na průjem z jakékoli příčiny u dětí mladších 5 let věku v rozsahu od 17 % do 73 %. Dopad na hospitalizaci§ V retrospektivní studii databáze v Belgii provedené u dětí ve věku 5 let a mladších byl dva roky po zahájení očkování přímý i nepřímý dopad očkování vakcínou Rotarix na hospitalizaci spojenou 13

s rotavirem v rozsahu od 64 % (95% CI: 49; 76) do 80 % (95% CI: 77; 83). Podobné studie v Arménii, Austrálii, Brazílii, Kanadě, Salvádoru a Zambii ukázaly snížení o 45 až 93 % mezi 2 a 4 lety po zahájení očkování. Navíc devět dopadových studií provedených v Africe a Latinské Americe ukázalo, že mezi 2 a 5 léty po zahájení očkování se snížil výskyt případů průjmů z jakékoliv příčiny spojených s hospitalizací o 14 % až 57 %. POZNÁMKA: Dopadové studie mají zjistit časovou souvislost, ale ne příčinnou souvislost mezi onemocněním a očkováním. Přirozená fluktuace výskytu onemocnění může rovněž ovlivnit pozorovaný časový efekt.

§

Farmakokinetické vlastnosti

Neuplatňuje se. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Sacharóza Dinatrium-adipát Živná půda DMEM (obsahující fenylalanin, sodík, glukózu a další látky) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Předplněný perorální aplikátor: 3 roky; Stlačitelná tuba uzavřená membránou a zátkou: 3 roky; Více-jednodávkových (5 jednotlivých dávek) stlačitelných tub spojených proužkem: 2 roky. Vakcína se má použít ihned po otevření. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Předplněný perorální aplikátor: 1,5 ml perorální suspenze v předplněném perorálním aplikátoru (sklo třídy I) s pístovou zátkou (butylpryž) a ochranným uzávěrem (butylpryž) v baleních o velikosti 1, 5, 10 nebo 25.

Stlačitelná tuba 1,5 ml perorální suspenze ve stlačitelné tubě (polyethylen) uzavřené membránou a zátkou (polypropylen) v baleních o velikosti 1, 10 nebo 50. Více-jednodávkových (5 jednotlivých dávek) stlačitelných tub spojených proužkem 1,5 ml perorální suspenze ve stlačitelné tubě (polyethylen) ve více-jednodávkových (5 jednotlivých dávek) stlačitelných tubách spojených proužkem v baleních o velikosti 50 tub. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Vakcína je čirá bezbarvá tekutina bez viditelných částic, určená k perorálnímu podání. Vakcína je připravena k použití (není nutné ji rekonstituovat ani ředit). Vakcína se podává perorálně bez mísení s žádnými jinými vakcínami nebo roztoky. Vakcína by měla být před aplikací vizuálně zkontrolována, zda neobsahuje jakékoliv cizorodé částice a/nebo zda není změněn fyzikální vzhled. Pokud jsou pozorovány cizorodé částice nebo změna vzhledu, je třeba vakcínu vyřadit. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod na aplikaci vakcíny v předplněném perorálním aplikátoru:

Ochranný kryt perorálního aplikátoru

1. Odstraňte ochranný kryt z perorálního aplikátoru.

2. Tato vakcína je určena pouze k perorálnímu podání. Dítě by se mělo usadit do zakloněné polohy. Aplikujte plný obsah perorálního aplikátoru perorálně (t.j. do úst dítěte na vnitřní stranu tváře).

3. Nepodávejte injekčně.

Prázdný perorální aplikátor a ochranný kryt vyhoďte, v souladu s místními požadavky, do kontejneru určeného pro biologické odpady. Návod na aplikaci vakcíny ve stlačitelné tubě: Před podáním této vakcíny si, prosím, pečlivě přečtěte všechny níže uvedené pokyny.

A Co musíte udělat dříve, než použijete vakcínu Rotarix

Zkontrolujte dobu použitelnosti. Zkontrolujte, zda tuba nebyla poškozena nebo nebyla již otevřena. Zkontrolujte, zda suspenze je čirá a bezbarvá, bez cizích částic.

Pokud zjistíte nějakou odchylku, vakcínu neužívejte.

• Vakcína se podává perorálně – přímo z tuby.
• Je připravená k podání – s ničím ji nemusíte mísit.

B Příprava tuby 1. Sejměte kryt

• Ponechte si kryt – musíte jím propíchnout membránu.
• Držte tubu ve svislé poloze. 2. Opakovaně cvrnkejte prstem do horní části tuby, aby byla odstraněna veškerá suspenze
• Odstraňte suspenzi z nejužší části tuby cvrnkáním právě pod membránou.

3. Umístění krytu při otevření tuby

• Držte tubu ve svislé poloze.
• Držte tubu po stranách.
• Uvnitř horní části krytu je malý hrot – ve středu.
• Otočte kryt obráceně (180°).

4. Otevření tuby

• Nemusíte tubou točit. Zasunutím krytu dolů propíchněte membránu.
• Pak zvedněte kryt.

C Zkontrolujte, že tuba byla otevřena správně 1. Zkontrolujte, že membrána byla propíchnuta

• Na vrcholu tuby má být otvor. 2. Co máte dělat, pokud membrána nebyla propíchnuta
• Pokud membrána nebyla propíchnuta, vraťte se k bodu B a opakujte kroky 2, 3 a 4.

D Podání vakcíny

Jakmile je tuba otevřena, zkontrolujte, zda je suspenze čirá bez cizích částic. Pokud zjistíte nějakou odchylku, vakcínu neužívejte. Vakcínu ihned podejte.

1. Poloha dítěte při podání vakcíny

• Posaďte dítě lehce zakloněné dozadu. 2. Aplikace vakcíny
• Jemně vymačkejte suspenzi do úst dítěte – na vnitřní stranu tváře.
• Pro podání celé dávky vakcíny budete muset tubu stlačovat opakovaně – je v pořádku, že Vám trošku zůstane v hrotu tuby.

Prázdnou tubu a ochranný kryt vyhoďte do kontejneru určeného pro biologický odpad v souladu s místními požadavky. Návod na aplikaci vakcíny ve více-jednodávkových (5 jednotlivých dávek) stlačitelných tubách spojených proužkem: Před podáním této vakcíny si, prosím, pečlivě přečtěte všechny níže uvedené pokyny.

Vakcína se podává perorálně přímo z jednotlivé tuby. Jedna perorální tuba obsahuje jednu dávku vakcíny. Vakcína je připravena k podání – s ničím ji nemíchejte. A. Co musíte udělat dříve, než použijete vakcínu Rotarix

Spojovací proužek

1. Zkontrolujte dobu použitelnosti na spojovacím proužku (Expiry date:). 2. Zkontrolujte, zda tekutina v perorální tubě je čirá, bezbarvá a bez cizích částic. Pokud zjistíte nějakou odchylku, neužívejte žádnou z vakcín ve stlačitelné tubě. 3. Zkontrolujte, zda žádná samostatná perorální tuba není poškozena a je stále zatavená. Pokud zjistíte nějakou odchylku, poškozenou perorální tubu nepoužívejte.

Expiry date: MM/YYYY

Krk

Tělo

Výložka

Jednotlivá perorální tuba

B. Příprava tuby Expiry date: MM/YYYY

1. K oddělení jedné perorální tuby od ostatních, začněte na jednom konci: a) Při odstranění jedné perorální tuby od ostatních držte výložku jednoho konce perorální tuby. b) Druhou rukou držte výložku vedlejší perorální tuby. c) Zatáhněte za výložku a odtrhněte perorální tubu od vedlejší.

Tah

2. Otevření odpojené perorální tuby: d) Při odpojení perorální tuby, držte tubu ve svislé poloze. e) Držte jednou rukou odpojovanou perorální tubu za výložku a druhou rukou držte spojovací proužek. Nedržte perorální tubu za tělo, mohli byste vymačkat část vakcíny. f) Točivým pohybem oddělte perorální tubu. g) Tahem oddělte tubu od spojovacího proužku.

Točivý pohyb

Tah

C. Po otevření ihned vakcínu perorálně podejte 1. Poloha dítěte při podání vakcíny:

• Posaďte dítě lehce zakloněné dozadu. 2. Podání vakcíny perorálně:
• Jemně vymačkejte suspenzi do úst dítěte – na vnitřní stranu tváře.
• Pro podání celé dávky vakcíny budete muset tubu stlačovat opakovaně – je v pořádku, že Vám trošku zůstane v perorální tubě.

Pouze k perorální aplikaci

D. Zbývající dávky ihned uložte do chladničky

Vakcínu ihned vraťte zpět do chladničky

Nepoužité perorální tuby, které jsou stále připojeny ke spojovacímu proužku, ihned vraťte zpět do chladničky. Je to proto, aby nepoužité perorální tuby mohly být použity pro další vakcinaci.

2 °C až 8 °C

Prázdnou perorální tubu vyhoďte do kontejneru určeného pro biologický odpad v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline Biologicals SA Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Předplněný perorální aplikátor EU/1/05/330/005 EU/1/05/330/006 EU/1/05/330/007 EU/1/05/330/008 18

Stlačitelná tuba EU/1/05/330/009 EU/1/05/330/010 EU/1/05/330/011 Více-jednodávkových (5 jednotlivých dávek) stlačitelných tub spojených proužkem EU/1/05/330/012 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. února 2006 Datum posledního prodloužení registrace: 14. ledna 2016 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.