Privigen 100 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Privigen 100 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Immunoglobulinum humanum normale (Normální lidský imunoglobulin) (IVIg) Jeden ml obsahuje: Immunoglobulinum humanum normale ..... 100 mg (čistota nejméně 98 % IgG) Jedna injekční lahvička s 25 ml roztoku obsahuje: 2,5 g immunoglobulinum humanum normale Jedna injekční lahvička s 50 ml roztoku obsahuje: 5 g immunoglobulinum humanum normale Jedna injekční lahvička se100 ml roztoku obsahuje: 10 g immunoglobulinum humanum normale Jedna injekční lahvička s 200 ml roztoku obsahuje: 20 g immunoglobulinum humanum normale Jedna injekční lahvička s 400 ml roztoku obsahuje: 40 g immunoglobulinum humanum normale Rozdělení podtříd IgG (přibližné hodnoty): IgG1 ....................... 69 % IgG2 ....................... 26 % IgG3 ......................... 3 % IgG4 ......................... 2 % Minimální hladina IgG proti spalničkám je 9 IU/ml. Maximální obsah IgA je 25 mikrogramů/ml. Vyrobeno z plazmy lidských dárců. Pomocné látky se známým účinkem: Privigen obsahuje přibližně 250 mmol/l (rozmezí: 210 až 290) prolinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok. Roztok je čirý nebo slabě opalescentní a bezbarvý až bleděžlutý. Privigen je izotonický s přibližnou osmolalitou 320 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Substituční léčba dospělých, dětí a dospívajících (0-18 let) u:

• Syndromů primárního imunodeficitu (PID) s poruchou tvorby protilátek (viz bod 4.4).
• Sekundárních imunodeficitů (SID) u pacientů trpících závažnými nebo rekurentními infekcemi, neúčinnou antimikrobiální léčbou, a buď s prokázaným selháním specifické protilátky (PSAF) * nebo s hladinou IgG v séru <4 g/l. * PSAF = neschopnost dosáhnout alespoň dvojnásobného zvýšení titru protilátky IgG u pneumokokových vakcín s polysacharidovým a polypeptidovým antigenem. 2

Pre-/post-expoziční profylaxe spalniček u náchylných dospělých, dětí a dospívajících (0-18 let), u kterých je aktivní imunizace kontraindikována nebo se nedoporučuje. Je třeba zvážit také oficiální doporučení pro intravenózní použití lidského imunoglobulinu při pre-/post-expoziční profylaxi spalniček a aktivní imunizaci. Imunomodulace u dospělých, dětí a dospívajících (0-18 let) u:

• Primární imunitní trombocytopenie (ITP) u pacientů s vysokým rizikem krvácení nebo před chirurgickým výkonem k úpravě počtu trombocytů.
• Guillainova-Barrého syndromu.
• Kawasakiho choroby (souběžně s kyselinou acetylsalicylovou; viz bod 4.2).
• Chronické zánětlivé demyelinizační polyradikuloneuropatie (CIDP). Zkušenosti s použitím intravenózních imunoglobulinů u dětí s CIDP jsou omezené.
• Multifokální motorické neuropatie (MMN). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba IVIg musí být zahájena a sledována lékařem se zkušeností s léčbou poruch imunitního systému. Dávkování Velikost dávky a režim dávkování závisejí na indikaci. Může být nutné přizpůsobit dávkování individuálně pro každého pacienta v závislosti na klinické odpovědi. Dávka na základě tělesné hmotnosti může vyžadovat úpravu u pacientů s podváhou nebo nadváhou. Jako vodítko mohou posloužit níže uvedené režimy dávkování. Substituční léčba u syndromů primárního imunodeficitu (PID) Při tomto režimu dávkování má být dosaženo minimální hladiny IgG v rovnovážném stavu (měřené před podáním další infuze) nejméně 6 g/l nebo normálního referenčního rozmezí pro danou věkovou populaci. Rovnováhy (ustálená hladina IgG) může být dosaženo za 3-6 měsíců po zahájení léčby. Doporučená počáteční dávka je 0,4 až 0,8 g/kg tělesné hmotnosti (TH) v jedné dávce následována alespoň 0,2 g/kg TH každé 3-4 týdny. K dosažení minimální hladiny IgG 6 g/l v rovnovážném stavu je zapotřebí řádově dávka 0,20,8 g/kg TH/měsíc. Interval mezi jednotlivými dávkami po dosažení rovnovážného stavu se pohybuje v rozmezí 3-4 týdnů. Minimální hladiny IgG musejí být měřeny a hodnoceny s ohledem na výskyt infekce. Ke snížení četnosti bakteriálních infekcí může být nutné zvýšit dávkování a usilovat o dosažení vyšších minimálních hladin. Substituční léčba u sekundárních imunodeficiencí (jak jsou definovány v bodě 4.1) Dávkovací režim má dosáhnout minimální hladiny IgG (měřeno před další infuzí) nejméně 6 g/l nebo normálního referenčního rozmezí pro danou věkovou populaci. Doporučená dávka je 0,2-0,4g/kg TH každé 3-4 týdny. Minimální hladiny IgG musejí být měřeny a hodnoceny ve spojení s výskytem infekce. Dávka má být podle potřeby upravena tak, aby byla dosažena optimální ochrana před infekcí. U pacientů s přetrvávající infekcí může být nutné zvýšení dávky; pokud pacient zůstane bez infekce, lze zvážit snížení dávky. Pre-/post-expoziční profylaxe spalniček Post-expoziční profylaxe 3

Pokud byl náchylný pacient vystaven spalničkám, dávka 0,4 g/kg se má podat co nejdříve a do 6 dnů od expozice se má zajistit hladina protilátek proti spalničkám v séru >240 mIU/ml po dobu alespoň 2 týdnů. Hladiny v séru mají být kontrolovány po 2 týdnech a zdokumentovány. Pro udržení hladiny v séru >240 mIU/ml může být nutná další dávka IVIg 0,4 g/kg opakovaná jednou za 2 týdny. Pokud byl pacient s PID/SID vystaven spalničkám a pravidelně dostává infuze IVIg, má se zvážit podání další dávky IVIg co nejdříve a do 6 dnů od expozice. Dávka IVIg 0,4 g/kg má zajistit hladinu protilátek proti spalničkám v séru >240 mIU/ml po dobu alespoň 2 týdnů. Pre-expoziční profylaxe Pokud je pacient s PID/SID ohrožen budoucí expozicí spalničkám a dostává udržovací dávku IVIg nižší než 0,53 g/kg každé 3-4 týdny, tato dávka má být jednorázově zvýšena na 0,53 g/kg. To má zajistit hladinu protilátek proti spalničkám v séru >240 mIU/ml po dobu nejméně 22 dnů po infuzi. Imunomodulace u: Primární imunitní trombocytopenie (ITP) Existují dva alternativní léčebné postupy:

0,8-1 g/kg TH podané v den 1; tato dávka může být jednou znovu podána do 3 dnů

0,4 g/kg TH denně po dobu 2-5 dnů. Při relapsu je možno léčbu opakovat. Guillainova-Barrého syndromu 0,4 g/kg TH/den po dobu 5 dnů (možné opakovat dávkování v případě relapsu). Kawasakiho choroby 2,0 g/kg TH má být podáno jako jednorázová dávka. Souběžně mají být pacienti léčeni kyselinou acetylsalicylovou. Chronické zánětlivé demyelinizační polyradikuloneuropatie (CIDP)* Počáteční dávka: 2 g/kg TH v dílčích dávkách během 2-5 po sobě následujících dnů Udržovací dávky: 1 g/kg TH v dílčích dávkách během 1 - 2 po sobě následujících dnů každé 3 týdny. Léčebný účinek má být vyhodnocen po každém cyklu; pokud po 6 měsících není pozorován žádný léčebný účinek, léčba má být ukončena. Pokud je léčba účinná, dlouhodobá léčba má podléhat rozhodnutí lékaře na základě odpovědi pacienta na léčbu. Může být nutné upravit dávkování a léčebné intervaly podle individuálního průběhu onemocnění. Multifokální motorické neuropatie (MMN) Počáteční dávka: 2 g/kg v dílčích dávkách během 2 až 5 po sobě následujících dnů. Udržovací dávka: 1 g/kg každé 2-4 týdny nebo 2 g/kg každých 4-8 týdnů. Léčebný účinek má být vyhodnocen po každém cyklu; pokud po 6 měsících není pozorován žádný účinek léčby, léčba má být ukončena. Pokud je léčba účinná, dlouhodobá léčba má podléhat rozhodnutí lékaře na základě odpovědi pacienta na léčbu a odpovědi na udržovací léčbu. Může být nutné upravit dávkování a intervaly podle individuálního průběhu onemocnění. Doporučené dávkování je shrnuto v následující tabulce:

Indikace Substituční léčba Syndromy primárního imunodeficitu (PID)

Dávka

Frekvence injekcí

Počáteční dávka: 0,4 - 0,8 g/kg Udržovací dávka: 0,2 - 0,8 g/kg

každé 3-4 týdny

Sekundární imunodeficity (jak jsou definovány v bodě 4.1) Pre-/post-expoziční profylaxe spalniček Post-expoziční profylaxe u náchylných pacientů

0,2 - 0,4 g/kg

každé 3-4 týdny

Post-expoziční profylaxe u pacientů s PID/SID

0,4 g/kg

Pre-expoziční profylaxe u pacientů s PID/SID

0,53 g/kg

0,4 g/kg

Imunomodulace Primární imunitní trombocytopenie (ITP)

0,8 - 1 g/kg

Guillainův-Barrého syndrom Kawasakiho choroba

nebo 0,4 g/kg/den 0,4 g/kg/den 2 g/kg

Chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie (CIDP)*

Multifokální motorická neuropatie (MMN)

Počáteční dávka: 2 g/kg

Co nejdříve a do 6 dnů, možné opakovat jednou za 2 týdny pro udržení hladiny protilátek proti spalničkám v séru >240 mIU/ml Přidaná k udržovací léčbě, podaná jako dodatečná dávka do 6 dnů od expozice Pokud pacient dostává udržovací dávku nižší než 0,53 g/kg každé 3-4 týdny, tato dávka má být jednorázově zvýšena na alespoň 0,53 g/kg. 1. den, lze jedenkrát opakovat během 3 dnů po dobu 2-5 dnů po dobu 5 dnů jako jednorázová dávka spolu s kyselinou acetylsalicylovou v dílčích dávkách po dobu 2-5 dnů

Udržovací dávka: 1 g/kg

každé 3 týdny v dílčích dávkách po dobu 1-2 dnů

Počáteční dávka: 2 g/kg

v dílčích dávkách po dobu 2-5 po sobě následujících dnů

Udržovací dávka: 1 g/kg

každé 2-4 týdny

nebo

nebo

2 g/kg

v dílčích dávkách každých 4-8 týdnů po dobu 2-5 dnů

*Dávka vychází z dávky použité v klinických studiích s Privigenem. Délka léčby přesahující 25 týdnů závisí na rozhodnutí lékaře na základě odezvy pacienta a reakce na udržovací léčbu v dlouhodobém horizontu. Dávkování a intervaly bude možná nutné upravit v závislosti na individuálním průběhu nemoci. Pediatrická populace

5. Vzhledem k tomu, že dávkování pro jednotlivé indikace je vztaženo na tělesnou hmotnost a musí být

upravováno podle klinického výsledku, dávkování u dětí a dospívajících (0-18 let) se neliší od dávkování pro dospělé. Porucha funkce jater Nejsou k dispozici žádné důkazy vyžadující úpravu dávky. Porucha funkce ledvin Žádná úprava dávky není nutná, pokud není klinicky vyžadováno, viz bod 4.4. Starší populace Žádná úprava dávky není nutná, pokud není klinicky vyžadováno, viz bod 4.4. Způsob podání Intravenózní podání. Přípravek Privigen je třeba podat intravenózní infuzí s počáteční rychlostí 0,3 ml/kg/hod po dobu přibližně 30 min. Je-li dobře snášen (viz bod 4.4), lze rychlost podání postupně zvýšit na 4,8 ml/kg/hod. U pacientů s primárním imunodeficitem, kteří dobře snášeli rychlost podání infuze 4,8 ml/kg/hod, lze rychlost postupně zvýšit na maximálně 7,2 ml/kg/hod. Pokud je před infuzí žádoucí zředění, může být Privigen zředěn 5% roztokem glukózy na konečnou koncentraci 50 mg/ml (5 %). Pokyny viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku (lidské imunoglobuliny) nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz body 4.4 a 6.1). U pacientů se selektivním deficitem IgA, u kterých se vyvinuly protilátky proti IgA, může dojít k anafylaxi po podání přípravku obsahujícího IgA. Pacienti s hyperprolinémií typu I nebo II. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Některé závažné nežádoucí účinky mohou souviset s rychlostí podání infuze. Je třeba přesně dodržovat doporučenou rychlost podávání infuze, která je uvedena v bodě 4.2. Po dobu podávání infuze je třeba pacienty pečlivě sledovat a věnovat pozornost případnému výskytu jakýchkoliv reakcí. Některé nežádoucí účinky se mohou vyskytnout častěji:

• v případě příliš rychlého podávání infuze,
• u pacientů s hypogamaglobulinémií nebo agamaglobulinémií, s nebo bez IgA deficitu,
• u pacientů, kterým je normální lidský imunoglobulin podáván poprvé, nebo ve vzácných případech přechodu na jiný přípravek obsahující normální lidský imunoglobulin, nebo uplynula-li od předchozí infuze dlouhá doba. Případným komplikacím lze často předejít tak, že se přesvědčíme:
• že pacienti nejsou citliví na normální lidský imunoglobulin, a sice pomalým podáním přípravku na začátku (0,3 ml/kg TH /hod.),
• že se u pacientů pečlivě sleduje výskyt jakýchkoliv příznaků po celou dobu infuze. Zvláště pacienti, kteří dosud nedostávali normální lidský imunoglobulin, a pacienti převedení z jiného přípravku obsahujícího intravenózní imunoglobulin (IVIg) musí být sledováni v průběhu první infuze a první hodinu po první infuzi, aby byly zachyceny případné známky nežádoucích účinků. Totéž platí,

6. uplynula-li od předchozí infuze dlouhá doba. Všechny ostatní pacienty je třeba sledovat nejméně po dobu 20 minut po podání.

V případě nežádoucího účinku je nutné buď snížit rychlost podávání, nebo infuzi zastavit. Léčba závisí na povaze a závažnosti nežádoucího účinku. Intravenózní podávání imunoglobulinů u všech pacientů vyžaduje

dostatečnou hydrataci před započetím podávání infuze s intravenózními imunoglobuliny,

sledování výdeje moči,

sledování hladiny kreatininu v séru,

vyvarování se současného podávání kličkových diuretik (viz bod 4.5). U pacientů trpících diabetem mellitus, u nichž je vyžadováno zředění přípravku Privigen na nižší koncentrace, je třeba vzít v úvahu přítomnost glukózy v doporučeném přípravku pro ředění. Hypersenzitivita Pravé hypersenzitivní reakce jsou vzácné. Mohou se vyskytnout u pacientů s protilátkami proti IgA. Léčba intravenózními imunoglobuliny není indikovaná u pacientů se selektivním deficitem IgA, kde deficit IgA je jediná sledovaná abnormita. Vzácně může lidský normální imunoglobulin způsobit pokles krevního tlaku s anafylaktoidní reakcí, dokonce i u pacientů, kteří tolerovali předchozí léčbu lidským normálním imunoglobulinem. V případě šoku je třeba použít standardní lékařské postupy pro jeho léčbu. Hemolytická anémie Intravenózně podávané imunoglobuliny mohou obsahovat protilátky proti krevním skupinám, které účinkují jako hemolysiny a in vivo vyvolávají obalení červených krvinek imunoglobulinem, což způsobuje pozitivní přímý antiglobulinový test (Coombsův test) a vzácně i hemolýzu. Hemolytická anémie se může vyvinout následně po léčbě intravenózně podávanými imunoglobuliny následkem zvýšené sekvestrace červených krvinek. Výrobní postup přípravku Privigen zahrnuje krok imunoafinitní chromatografie (IAC), který specificky redukuje protilátky proti krevní skupině A a B (izoaglutininy A a B). Klinické údaje s přípravkem Privigen, vyrobený krokem IAC, ukazují statisticky významné snížení hemolytické anémie (viz bod 4.8 a bod 5). Vyskytly se ojedinělé případy renální dysfunkce/selhání nebo diseminované intravaskulární koagulace a úmrtí spojené s hemolýzou. Následující rizikové faktory jsou spojované se vznikem hemolýzy: vysoké dávky, podané buď v jedné dávce, nebo rozdělené do více dnů; jiná krevní skupina než 0 a základní zánětlivý stav. Jelikož tato příhoda byla často hlášena u pacientů s jinou krevní skupinou než 0, kteří dostávají vysoké dávky v jiných indikacích než PID, je doporučována zvýšená opatrnost. Hemolýza byla vzácně popsána u pacientů na substituční léčbě PID. Příjemci intravenózně podávaných imunoglobulinů mají být sledováni s ohledem na klinické příznaky hemolýzy. Pokud se známky a/nebo příznaky hemolýzy objeví v průběhu nebo po infuzi IVIg, ošetřující lékař zváží přerušení léčby IVIg (viz též bod 4.8). Syndrom aseptické meningitidy (SAM) V souvislosti s léčbou intravenózně podávanými imunoglobuliny byl popsán výskyt syndromu aseptické meningitidy (viz bod 4.8). Syndrom obyčejně propuká během několika hodin až 2 dnů po léčbě intravenózně podávanými imunoglobuliny. Příznaky mohou zahrnovat silnou bolest hlavy, ztuhlost šíje, ospalost, horečku, fotofobii, nauzeu a zvracení. Vyšetření mozkomíšního moku často vykazuje pleocytózu až několika tisíců buněk na mm3, převážně z granulocytární řady, a zvýšenou hodnotu proteinů až na několik set mg/dl. SAM se může častěji vyskytnout v případě léčby vysokými dávkami (2 g/kg TH) intravenózně podávaných imunoglobulinů a/nebo rychlé infuze (viz body 4.2 a 4.4).

7. Pacienti vykazující tyto známky a příznaky mají podstoupit důkladné neurologické vyšetření, včetně

vyšetření mozkomíšního moku, aby se vyloučily další příčiny meningitidy. Přerušení intravenózního podávání imunoglobulinů IVIg vedlo k remisi SAM během několika dnů bez následků. Pacienti s recidivou SAM spojenou s léčbou IVIg mají být sledováni z důvodu výskytu nebo zhoršení příznaků potencionálně postupujících do mozkového edému (cerebrální edém). Mozkový edém (cerebrální edém) s sebou nese fatální riziko. Tromboembolismus Existuje klinický důkaz o tom, že existuje spojení mezi intravenózním podáváním imunoglobulinů a tromboembolickými příhodami, jako jsou infarkt myokardu, cévní mozková příhoda (včetně mrtvice), plicní embolie a hluboké žilní trombózy, u nichž se předpokládá, že budou souviset s relativním zvýšením krevní viskozity během vysokého přívodu imunoglobulinu u ohrožených pacientů. Při předepisování intravenózně podávaných imunoglobulinů a jejich podávání infuzí u obézních pacientů a pacientů s již preexistujícími rizikovými faktory trombotických příhod (jako jsou pokročilý věk, hypertenze, diabetes mellitus a vaskulární onemocnění nebo trombotické epizody v anamnéze, pacienti se získanými či zděděnými trombofilickými poruchami, pacienti s prodlouženými dobami imobilizace, pacienti s hypovolémií závažného stupně, pacienti s onemocněními, která zvyšují viskozitu krve) je třeba postupovat opatrně. U pacientů s rizikem vzniku tromboembolických nežádoucích účinků se musí přípravky s intravenózně podávanými imunoglobuliny podávat minimální rychlostí infuze a v minimální možné dávce na základě klinického posouzení. Akutní selhání ledvin Případy akutního selhání ledvin byly hlášeny u pacientů léčených IVIg přípravky. Ve většině případů byly identifikovány rizikové faktory, jako například již existující renální insuficience, diabetes mellitus, hypovolémie, nadváha, současné podávání nefrotoxických léčivých přípravků nebo věk nad 65 let. Před infuzí IVIg mají být vyhodnoceny renální parametry, zejména u pacientů, u kterých se předpokládá potenciálně zvýšené riziko rozvoje akutního selhání ledvin, a dále poté ve vhodných intervalech. V případě poruchy funkce ledvin je třeba zvážit přerušení léčby IVIg. I když tyto případy renální dysfunkce a akutního selhání ledvin byly spojovány s použitím mnoha registrovaných IVIg přípravků obsahujících různé pomocné látky, jako jsou sacharóza, glukóza a maltóza, u přípravků obsahujících sacharózu jako stabilizátor, představovaly nepoměrně velký podíl z celkového počtu. U rizikových pacientů, by proto mělo být zváženo použití přípravků IVIg, které neobsahují sacharózu. Privigen neobsahuje sacharózu, maltózu nebo glukózu. U pacientů ohrožených akutním selháním ledvin by se měly přípravky s intravenózními imunoglobuliny podávat minimální možnou rychlostí infuze a v minimální možné dávce na základě klinického posouzení. Akutní poškození plic v souvislosti s transfuzí (TRALI) U pacientů přijímajících intravenózní imunoglobuliny byly hlášeny případy akutního nekardiogenního plicního edému (akutní poškození plic v souvislosti s transfuzí, TRALI). TRALI je charakterizován těžkou hypoxií, dušností, tachypnoí, cyanózou, horečkou a hypotenzí. Příznaky TRALI se typicky vyvíjejí během nebo do 6 hodin po transfuzi, často během 1-2 hodin. Proto musí být příjemci IVIg sledováni a infuze IVIg musí být okamžitě zastavena v případě plicních nežádoucích účinků. TRALI je potencionálně život ohrožující stav vyžadující okamžitou léčbu na jednotce intenzivní péče. Interference se sérologickým testováním Přechodné zvýšení různých pasivně přenesených protilátek v pacientově krvi po podání

8. imunoglobulinů může způsobit falešně pozitivní výsledky sérologického testování.

Pasivní přenos protilátek proti antigenům červených krvinek, např. A, B, D, může interferovat s některými sérologickými testy na protilátky červených krvinek, například přímý antiglobulinový test (DAT, přímý Coombsův test). Infekční agens Přípravek Privigen je vyrobený z lidské plazmy. Standardní opatření na zabránění infekce způsobené používáním léčivých přípravků připravených z lidské krve či plazmy spočívají v pečlivé volbě dárců, screeningu jednotlivých dárcovských odběrů a shromážděné plazmy s ohledem na konkrétní markery infekce a začlenění efektivních výrobních kroků pro inaktivaci/odstranění virů. Navzdory tomu, když se podávají léčivé přípravky připravené z lidské krve či plazmy, nelze zcela vyloučit možnost přenosu infekčních agens. To se vztahuje i na dosud neznámé nebo nyní se objevivší viry a jiné patogeny. Přijatá opatření se považují za efektivní pro obalené viry, jako jsou virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV), a pro neobalené viry, jako jsou virus hepatitidy A (HAV) a parvovirus B19. Existují povzbudivé klinické zkušenosti ohledně potlačení přenosu hepatitidy A nebo parvoviru B19 díky imunoglobulinům a rovněž se předpokládá, že obsah protilátek významně přispívá k virové bezpečnosti. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 2,3 mg sodíku v 100 ml, což odpovídá 0,12 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Pediatrická populace Ačkoli jsou k dispozici jen omezené údaje, očekává se, že pro pediatrickou populaci budou platit stejná upozornění, opatření a rizikové faktory. Z poregistračních hlášení vyplývá, že indikace vysokých dávek intravenózního imunoglobulinu u dětí, zejména Kawasakiho choroba, se pojí se zvýšeným výskytem hlášení hemolytických reakcí v porovnání s jinými indikacemi intravenózního imunoglobulinu u dětí. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Oslabené živé virové vakcíny Podání imunoglobulinu může po dobu minimálně 6 týdnů a maximálně 3 měsíců snížit účinnost oslabených živých virových vakcín, jako např. proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím a planým neštovicím. Mezi podáním tohoto léčivého přípravku a vakcinací oslabenou živou virovou vakcínou má uplynout interval 3 měsíců. V případě spalniček může toto snížení účinnosti trvat až 1 rok. Proto by měli být pacienti očkovaní proti spalničkám vyšetřeni na protilátky. Kličková diuretika Vyvarujte se současného podávání kličkových diuretik. Pediatrická populace Ačkoli jsou dostupné jen omezené údaje, předpokládá se, že stejné interakce se mohou vyskytnout u pediatrické populace. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Bezpečnost podávání tohoto léčivého přípravku těhotným ženám nebyla ověřena v kontrolovaných klinických studiích. Proto je třeba zvýšené opatrnosti při podávání tohoto přípravku těhotným ženám a kojícím matkám. Bylo prokázáno, že intravenózní imunoglobuliny procházejí placentou se vzrůstající tendencí během třetího trimestru. Na základě klinických zkušeností s podáváním imunoglobulinů

9. nelze očekávat žádné nepříznivé ovlivnění průběhu těhotenství nebo plodu a novorozence.

Experimentální studie s pomocnou látkou prolin prováděné na zvířatech neprokázaly žádnou přímou či nepřímou toxicitu ovlivňující těhotenství, vývoj embrya a plodu. Kojení Imunoglobuliny jsou vylučovány do mateřského mléka a mohou přispívat k ochraně novorozence před patogeny, které se dostávají do těla přes sliznice. Fertilita Na základě klinických zkušeností s podáváním imunoglobulinů nelze očekávat žádné nepříznivé ovlivnění plodnosti. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Privigen má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, např. závrať (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se během léčby projeví nežádoucí účinky, musejí před řízením nebo obsluhou strojů vyčkat jejich odeznění. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Občas může dojít k výskytu nežádoucích účinků, jako jsou např. zimnice, bolest hlavy, závrať, horečka, zvracení, alergické reakce, nauzea, bolest kloubů, nízký krevní tlak a středně silná bolest v dolní části zad v souvislosti s intravenózním podáním lidského imunoglobulinu. Vzácně mohou normální lidské imunoglobuliny vyvolat náhlý pokles krevního tlaku a v jednotlivých případech anafylaktický šok, a to i v případech, kdy se při předchozím podání u pacienta nevyskytly žádné známky hypersenzitivity. Při podání normálního lidského imunoglobulinu byly zaznamenány případy reverzibilní aseptické meningitidy a vzácně případy přechodných kožních reakcí (včetně kožního lupus erythematodes frekvence není známa). Reverzibilní hemolytické reakce byly pozorovány zejména při imunomodulační léčbě pacientů s krevní skupinou A, B nebo AB. Vzácně se může vyskytnout hemolytická anémie vyžadující transfuzi po léčbě vysokou dávkou intravenózně podávaných imunoglobulinů (viz bod 4.4). Bylo pozorováno zvýšení hladiny kreatininu a/nebo akutní renální selhání. Velmi vzácné: Akutní poškození plic v souvislosti s transfuzí (TRALI) a tromboembolické reakce, jako jsou infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, plicní embolie a hluboké žilní trombózy. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Bylo provedeno sedm klinických studií s Privigenem, které zahrnovaly pacienty s PID, s ITP a s CIDP. Do hlavní studie PID bylo zařazeno a léčeno Privigenem 80 pacientů. Z nich, 72 dokončilo 12 měsíců léčby. Do rozšířené studie PID bylo zařazeno 55 pacientů, kterým byl podáván Privigen. Další klinická studie byla provedena s 11 pacienty s PID v Japonsku. Dvě studie ITP byly provedeny každá s 57 pacienty. Dvě studie CIDP byly provedeny u 28 a 207 pacientů. Většina nežádoucích účinků (NÚ) pozorovaných v těchto sedmi klinických studiích byla mírného až středně závažného stupně. V následující tabulce je uveden přehled nežádoucích účinků pozorovaných v sedmi klinických studiích kategorizovaných podle MedDRA tříd orgánových systémů (SOC), preferovaných termínů úrovní (PT) a frekvence.

10. Frekvence výskytu byly hodnoceny podle následujících konvencí: Velmi časté (≥ 1/10); Časté (≥

1/100 až <1/10); Méně časté (≥1/1000 až <1/100), Vzácné (≥1/10000 až < 1/1000), Velmi vzácné (<1/10000). Pro spontánní post-marketingové NÚ je frekvence podávání zpráv zařazena do kategorie není známo. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesajících frekvencí. Třída orgánových systémů MedDRA Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy imunitního systému

Poruchy nervového systému

Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest

Nežádoucí účinek Aseptické meningitidy Anémie, hemolýza (včetně hemolytické anémie) β, leukopenie Anizocytóza (včetně mikrocytózy) Trombocytóza Snížený počet neutrofilů Hypersenzitivita Anafylaktický šok Bolest hlavy (včetně bolesti vedlejších nosních dutin, migrény, dyskomfortu hlavy, tenzní bolesti hlavy) Závratě (včetně vertiga) Ospalost Tremor Palpitace, tachykardie Vysoký krevní tlak, návaly (včetně návalů horka, hyperemie) Hypotenze Tromboembolické příhody, vaskulitida (včetně periferních cévních poruch) Akutní poškození plic v souvislosti s transfuzí Dyspnoe (včetně bolesti na hrudi, nepříjemných pocitů na hrudníku, bolestivého dýchání) Nauzea, zvracení, průjem

Frekvence na infuzi Vzácné

Časté

Méně časté

Není známo Časté Není známo

Méně časté Vzácné Není známo Méně časté Není známo

Velmi časté

Velmi časté

Časté

Méně časté Méně časté Vzácné Vzácné

Méně časté

Méně časté Méně časté Časté

Méně časté Vzácné

Méně časté

Vzácné

Není známo

Není známo

Časté

Méně časté

Časté

Bolest břicha

Časté Méně časté

Hyperbilirubinémie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kožní onemocnění (včetně vyrážky, svědění, kopřivky, makulopapulární vyrážky, erytému, exfoliace kůže)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (včetně svalové křeče, svalové ztuhlosti, muskuloskeletální bolesti) Proteinurie, zvýšení kreatininu v krvi Akutní selhání ledvin

Poruchy ledvin a močových cest

Frekvence na pacienta Méně časté

Časté

Vzácné

Časté

Časté

Časté

Méně časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

Není známo

Třída orgánových systémů MedDRA

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinek Bolest (včetně bolesti zad, bolesti končetin, bolesti kloubů, bolesti šíje, bolesti obličeje), horečky (včetně zimnice), onemocnění podobné chřipce (včetně nazofaryngitidy, faryngolaryngeální bolesti, orofaryngeálních puchýřů, pocit sevření v hrdle) Únava Slabost (včetně svalové slabosti)

Vyšetření

Bolest v místě vpichu injekce (včetně diskomfortu v místě infuze) Snížený hemoglobin (včetně snížení počtu červených krvinek, snížení hematokritu), pozitivní Coombsův přímý test, zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi

Frekvence na pacienta

Frekvence na infuzi

Velmi časté

Časté

Časté

Časté Méně časté

Méně časté

Vzácné

Časté

Méně časté

β

Frekvence se počítá na základě studií ukončených před implementací kroku redukce izoaglutininu pomocí Imunoafinitní chromatografie (IAC) ve výrobě přípravku Privigen. V poregistrační studii bezpečnosti: "Privigen Use and Haemolytic Anaemia in Adults and Children and the privigen Safety profile in Children with CIDP - An Observational Hospital-Based Cohort Study in the US", hodnotící údaje 7 759 pacientů, kteří dostávali přípravek Privigen identifikující 4 případy hemolytické anémie po IAC oproti 9 439 pacientům, kteří dostávali přípravek Privigen, identifikující 47 případů hemolytické anémie před IAC (výchozí), 89% statisticky významné snížení celkové četnosti výskytu pravděpodobné hemolytické anémie se ukázalo na základě poměru četnosti výskytu 0,11; nastaveno pro ne/ambulantní pacienty, věk, pohlaví, dávku přípravku Privigen a indikaci pro použití přípravku Privigen (při předpokládané hodnotě p < 0,01). Možné případy hemolytické anémie byly definovány kódem pro propuštění z nemocnice Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN)-9 nebo MKN-10, specifickým pro hemolytickou anémii. Možné případy hemolytické anémie obsahovaly nespecifickou transfuzní reakci definovanou pomocí kódu propuštění z nemocnice MKN-9 nebo MKN-10 nebo zjištění požadavku na stanovení haptoglobinu, přímého antiglobulinového testu nebo nepřímého antiglobulinového testu prováděných při vyšetření hemolytické anémie během hospitalizace. Informace o bezpečnosti vzhledem k přenosným agens a další podrobnosti o rizikových faktorech, viz bod 4.4. Pediatrická populace V klinických studiích Privigenu u pediatrických pacientů se frekvence, povaha a závažnost nežádoucích účinků nelišily u dětí a dospělých. Z poregistračních hlášení vyplývá, že podíl případů hemolýzy na všech hlášených případech u dětí je mírně vyšší než u dospělých. Další informace o rizikových faktorech a doporučeném sledování viz bod 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování 12

Předávkování může mít za následek přetížení tekutinami a hyperviskozitu, zvláště u rizikových pacientů, včetně kojenců, starších pacientů a pacientů s poškozením srdce nebo s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hyperimunní séra a imunoglobuliny: imunoglobuliny, normální lidské, pro intravaskulární aplikaci, ATC kód: J06BA02. Normální lidský imunoglobulin obsahuje převážně imunoglobulin G (IgG) se širokým spektrem protilátek proti infekčním agens. Normální lidský imunoglobulin obsahuje protilátky IgG přítomné v normální populaci. Obvykle se připravuje ze sdružené plazmy nejméně od 1 000 dárců. Má distribuci podtříd imunoglobulinu G proporčně blízkou distribuci v přirozené lidské plazmě. Podáváním odpovídajících dávek tohoto léčivého přípravku lze normalizovat abnormálně nízké hladiny imunoglobulinu G, a tím pomáhat proti infekcím. Mechanismus působení v jiných indikacích, než je substituční léčba, není zcela objasněn, ale zahrnuje imunomodulační účinky. Bezpečnost a účinnost přípravku Privigen byla hodnocena v 7 prospektivních, otevřených, multicentrických studiích s jedním ramenem prováděných v Evropě (studie ITP, PID a CIDP), v Japonsku (studie PID a CIDP) a v USA (studie PID a CIDP). Další údaje o bezpečnosti byly shromážděny v observační, multicentrické, poregistrační studii bezpečnosti (PASS) u pacientů s různými imunologickými stavy, prováděné v USA. PID Do pivotní studie PID bylo zařazeno celkem 80 pacientů ve věku mezi 3 a 69 lety. Devatenáct dětí (3 až 11 let), 12 dospívajících (12 až 16 let) a 49 dospělých bylo léčeno přípravkem Privigen po dobu 12 měsíců. Bylo podáno 1038 infuzí, 272 (u 16 pacientů) v třítýdenním režimu a 766 (u 64 pacientů) ve čtyřtýdenním režimu. Medián dávek podaných v třítýdenním léčebném režimu byl téměř shodný s mediánem dávek podaných ve čtyřtýdenním režimu (428,3 vs. 440,6 mg IgG/kg tělesné hmotnosti). Prodloužené studie PID se účastnilo celkem 55 pacientů ve věku mezi 4 a 81 lety. Třináct dětí (3 až 11 let), 8 dospívajících (12 až 15 let) a 34 dospělých bylo léčeno přípravkem Privigen po dobu 29 měsíců. Bylo podáno 771 infuzí a medián podané dávky činil 492,3 mg IgG/kg tělesné hmotnosti. ITP V pivotní studii ITP byly celkem 57 pacientům ve věku mezi 15 a 69 lety podány 2 infuze přípravku Privigen, tj. celkový počet 114 infuzí. Naplánovaná dávka 1 g/kg tělesné hmotnosti na jednu infuzi byla striktně dodržena u všech pacientů (medián 2 g IgG/kg tělesné hmotnosti). Ve druhé ITP studii 57 pacientů s ITP (základní počet krevních destiček ≤30×109/l) ve věku mezi 18 a 65 let bylo léčeno přípravkem Privigen dávkou 1 g/kg tělesné hmotnosti. Třetí den pacienti mohli obdržet druhou dávku 1 g/kg tělesné hmotnosti, u pacientů s hodnotami počtu krevních destiček <50x109/l třetí den byla tato druhá dávka povinná. Celkově u 42 subjektů (74 %) se počet krevních destiček zvýšil nejméně jednou na ≥50x109/l do 6 dnů po první infuzi, který byl také v očekávaném rozsahu. Druhá dávka u subjektů s počtem destiček ≥50x109/l po první dávce poskytla relevantní další výhodu, pokud jde o vyšší a déle trvající zvýšení počtu krevních destiček ve srovnání s jednorázovou dávkou. U pacientů s počtem krevních destiček <50x109/l po první dávce, 30 % vykazovalo odpověď destiček ≥50x109/l po povinném podání druhé dávky. CIDP V první studii CIDP, prospektivní multicentrické otevřené studii (Dopad přípravku Privigen na 13

mobilitu a samostatnost, studie PRIMA), bylo 28 pacientů (13 subjektů, kteří dříve dostávali IVIG a 15 subjektů, kteří nedostali IVIG) léčeni počáteční dávkou přípravku Privigen 2 g/kg TH po dobu 2-5 dnů a následně 6 udržovacími dávkami 1 g/kg TH po dobu 1 - 2 dnů každé tři týdny. U dříve léčených pacientů byl před nasazením Privigenu vysazen IVIG až do potvrzení zhoršení stavu. U 17 z 28 pacientů bylo k 25. týdnu léčby na upravené 10bodové stupnici INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) pozorováno klinicky významné zlepšení minimálně o 1 bod oproti výchozímu stavu. Podíl pacientů reagujících na léčbu byl dle INCAT 60,7 % (95% interval spolehlivosti [42,41, 76,4]). 9 pacientů reagovalo po podání počáteční navozovací dávky do 4. týdne, 16 pacientů reagovalo do 10. týdne. Svalová síla měřená škálou MRC (Medical Research Council) se u všech pacientů zlepšila o 6,9 bodu (95% interval spolehlivosti [4,11, 9,75]), u dříve léčených pacientů o 6,1 bodu (95% interval spolehlivosti [2,72, 9,44]) a u dosud neléčených pacientů o 7,7 bodu (95% interval spolehlivosti [2,89, 12,44]). Podíl pacientů reagujících na léčbu, se zvýšením minimálně o 3 body, byl dle MRC 84,8 %, což bylo podobné u dříve léčených (81,5 % [58,95, 100,00]) a neléčených (86,7 % [69,46, 100,00]) pacientů. U pacientů, kteří podle INCAT byli definováni jako nereagující na léčbu, se svalová síla zlepšila o 5,5 bodu (95% interval spolehlivosti [0,6, 10,2]) v porovnání s pacienty, kteří podle INCAT na léčbu reagovali (7.4 bodu (95% interval spolehlivosti [4,0, 11,7])). Ve druhé prospektivní multicentrické, randomizované, placebem kontrolované klinické studii (Polyneuropatie a léčba přípravkem Hizentra, studie PATH) bylo 207 pacientů s CIDP léčených přípravkem Privigen v předrandomizační fázi studie. Všichni pacienti, kteří byli předléčeni s IVIg po dobu nejméně 8 týdnů a se závislostí na IVIg, která byla potvrzena klinicky zjevným zhoršením během fáze vynechání IVIg až do 12 týdnů, dostali vstupní dávku Privigenu 2 g/kg tělesné hmotnosti a následně až 4 udržovací dávky 1 g/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny po dobu až 13 týdnů. Po klinickém zhoršení během vynechání IVIg bylo klinické zlepšení CIDP primárně definováno snížením o ≥1 bod při upraveném skóre INCAT. Dalším kritériem zlepšení CIDP bylo zvýšení skóre R-ODS (Rasch-built Overall Disability Scale) o ≥4 body, průměrné zvýšení síly úchopu ≥8 kPa nebo zvýšení souhrnných skóre MRC o ≥ 3 body. Celkově zaznamenalo 91 % pacientů (188 pacientů) zlepšení alespoň v jednom z výše uvedených kritérií do 13. týdne. Podle upraveného skóre INCAT byla míra odpovědi v 13. týdnu 72,9 % (151/207 pacientů), přičemž 149 pacientů odpovědělo již do 10. týdne. Celkově 43 z 207 pacientů dosáhlo lepší stav CIDP, což bylo hodnoceno upraveným skóre INCAT ve srovnání s jejich stavem CIDP při vstupu do studie. Průměrné zlepšení na konci období léčby ve srovnání s referenční návštěvou bylo 1,4 bodů v studii PRIMA (1,8 bodů u pacientů, kteří byli předléčeni s IVIg) a 1,2 bodu ve studii PATH. Ve studii PRIMA bylo procento respondentů v celkovém skóre Rady pro lékařské výzkumy (Medical Research Council, MRC) (definováno jako zvýšení o ≥3 body) 85 % (87 % ve skupině pacientů, kteří nebyli předléčeni s IVIg a 82 % ve skupině pacientů, kteří v byli předléčeni s IVIg) a 57 % v PATH. Celková střední doba do první odpovědi souhrnných skóre MRC ve studii PRIMA byla 6 týdnů (6 týdnů ve skupině pacientů, kteří nebyli předléčeni s IVIg a 3 týdny ve skupině pacientů, kteří byli předléčeni s IVIg) a 9,3 týdnů v PATH. Hodnota souhrnných skóre MRC ve studii PRIMA se zlepšila o 6,9 bodů (7,7 bodů ve skupině pacientů, kteří nebyli předléčeni s IVIg a 6,1 bodů ve skupině pacientů, kteří byli předléčeni s IVIg) a o 3,6 bodu ve studii PATH. Síla úchopu dominantní ruky se ve studii PRIMA zlepšila o 14,1 kPa (17,0 kPa ve skupině pacientů, kteří nebyli předléčeni s IVIg a 10,8 kPa ve skupině pacientů, kteří byli předléčeni s IVIg), zatímco v PATH došlo k zlepšení síly úchopu dominantní ruky o 12,2 kPa. Pro nedominantní ruku byly v obou studiích, tj. PRIMA i PATH, pozorované podobné výsledky. Účinnost a profil bezpečnosti ve studii PRIMA a PATH u pacientů s CIDP byly celkově srovnatelné. Poregistrační studie bezpečnosti (PASS) V observační nemocniční kohortě poregistrační studie bezpečnosti (PASS) bylo riziko hemolytické anémie po léčbě přípravkem Privigen hodnoceno u pacientů s různými imunologickými stavy od 1. ledna 2008 do 30. dubna 2019. Riziko hemolytické anémie bylo hodnoceno před (výchozí) a po implementaci opatření pro minimalizaci rizik, zavedení kroku Imunoafinitní Chromatografie (IAC) ve 14

výrobním postupu přípravku Privigen. Možné případy hemolytické anémie byly definovány kódem pro propuštění z nemocnice MKN-9 nebo MKN-10, specifickým pro hemolytickou anémii. (Možné případy hemolytické anémie obsahovaly nespecifickou transfuzní reakci definovanou pomocí kódu propuštění z nemocnice MKN-9 nebo MKN-10 nebo zjištění požadavku na stanovení haptoglobinu, přímého antiglobulinového testu nebo nepřímého antiglobulinového testu prováděných při vyšetření hemolytické anémie během hospitalizace). Statisticky významné snížení četnosti výskytu hemolytické anémie o 89 % (na základě poměru četnosti výskytu 0,11; upraveno pro ne/ambulantní pacienty, věk, pohlaví, dávku přípravku Privigen a indikaci pro použití přípravku Privigen; předpokládaná hodnota p < 0,01) bylo pozorováno po implementaci kroku IAC ve srovnání s výchozí hodnotou: Výchozí hodnota

IAC

1. leden 2008 31. prosinec 2012

1. říjen 2016 30. duben 2019

Medián titrů anti-A£

1:32

1:8

Medián titrů anti-B£

1:16

1:4

Možné případy hemolytické anémieα

n = 9439

n = 7759

0,74 95% CI&: 0,54 - 0,98

0,08 95% CI: 0,02 - 0,20

89%

0,11 95% CI: 0,04 - 0,31, jednostranní hodnota p <0,01

Obdobíɸ

Počet pacientů (n) Hrubá míra četnosti výskytu možné hemolytické anémieα na 10 000 lůžkodnů v ohrožení Snížení míry výskytu možné hemolytické anémieα oproti výchozí hodnotě Upravenýꝣ poměr četnosti výskytu hemolytické anémie oproti výchozí hodnotě

ɸ Vyloučení dárců lidské krevní plazmy s vysokým titrem anti-A provedené mezi 1. říjnem 2013 a 31. prosincem 2015 jako

počáteční opatření k minimalizaci rizik hemolytické anémie naznačilo 38% snížení možného výskytu hemolytické anémie oproti výchozí hodnotě a bylo následně nahrazeno krokem IAC ve výrobním postupu přípravku Privigen, jak je uvedeno výše. £ Medián titrů izoaglutininu měřený metodou přímého testování podle Evropského lékopisu α Možný případ hemolytické anémie: definován kódem pro propuštění z nemocnice MKN-9 nebo MKN-10, specifický pro hemolytickou anémii a výskyt během časového intervalu od první infuze do 30 dnů po poslední infuzi, pokud byla podána >1 infuze přípravku Privigen & Interval spolehlivosti ꝣ Upraveno na ne/ambulantní pacienty, věk, pohlaví, dávku přípravku Privigen a indikaci pro použití přípravku Privigen

Poměr snížení možného výskytu hemolytické anémie po implementaci IAC oproti výchozí hodnotě byl zejména výrazný u pacientů léčených přípravkem Privigen v dávce ≥ 0,75 g/kg TH. Dále bylo identifikováno 28 pediatrických pacientů s CIDP ve věku < 18 let během celého období od 1. ledna 2008 do 30. dubna 2019. U žádných pediatrických pacientů s CIDP, kterým bylo podáno celkem 486 podání přípravku Privigen, se neobjevila hemolytická anémie, SAM, akutní renální selhání, závažná anafylaktická reakce nebo tromboembolická příhoda. U dvou pacientů došlo k mírné anafylaktické reakci, což odpovídá 0,4 % všech podání přípravku Privigen. Pediatrická populace Nebyly pozorovány žádné rozdíly ve farmakodynamických vlastnostech a bezpečnostních profilech mezi dospělými a pediatrickými pacienty účastnícími se studií. 15

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Normální lidský imunoglobulin je okamžitě a zcela biologicky dostupný v krevním oběhu příjemce po intravenózním podání. Distribuce Je relativně rychle distribuován mezi plazmou a extravaskulární tekutinou, po přibližně 3 – 5 dnech je dosaženo rovnováhy mezi intravaskulárním a extravaskulárním kompartmentem. Eliminace IgG a IgG komplexy jsou odbourávány v buňkách retikuloendoteliálního systému. Poločas se může lišit u jednotlivých pacientů. Farmakokinetické parametry přípravku Privigen byly stanoveny v klinické studii s pacienty s primárním imunodeficitem (viz bod 5.1). 25 pacientů (ve věku 13-69 let) se zúčastnilo farmakokinetické studie. Medián poločasu přípravku Privigen v této studii u pacientů s PID byl 36,6 dne. V rozšíření této studie se účastnilo 13 pacientů s primárním imunodeficitem (ve věku 3-65 let). Výsledky této studie ukazují medián poločasu Privigenu 31,1 dne (viz tabulka níže). Farmakokinetické parametry Privigenu u pacientů s primárním imunodeficitem Parametr

Hlavní studie (N= 25) ZLB03_002CR Medián (rozsah) 23,4 (10,4-34,6) 10,2 (5,8-14,7)

Rozšířená studie (N=13) ZLB05_006CR Medián (rozsah) Cmax (vrcholová, g/l) 26,3 (20,9-32,9) Cmax (minimální, g/l) 12,3 (10,4-18,8) (3týdenní rozvrh) 9,4 (7,3-13,2) (4týdenní rozvrh) t½ (dny) 36,6 (20,6-96,6) 31,1 (14,6-43,6) Cmax - maximální sérová koncentrace; Cmin - minimální sérová koncentrace v rovnovážném stavu; t1/2 poločas eliminace Pre-/post-expoziční profylaxe spalniček U náchylných pacientů nebyly provedeny žádné klinické studie týkající se Pre-/post-expoziční profylaxe spalniček. Privigen splňuje minimální specifikaci účinnosti protilátek proti spalničkám, která je 0,36 × standard Centra pro hodnocení a výzkum biologických přípravků (CBER). Dávkování je založeno na farmakokinetických výpočtech, které zohledňují tělesnou hmotnost, objem krve a poločas rozpadu imunoglobulinů. Tyto výpočty předpovídají:

• Sérový titr protilátek proti spalničkám po 13,5 dnech = 270 mIU/ml (dávka: 0,4 g/kg). To poskytuje bezpečnostní rezervu více než dvojnásobnou oproti ochrannému titru WHO 120 mIU/ml.
• Sérový titr protilátek proti spalničkám po 22 dnech (t1/2) = 180 mIU/ml (dávka: 0,4 g/kg)
• Sérový titr protilátek proti spalničkám po 22 dnech (t1/2) = 238,5 mIU/ml (dávka: 0,53 g/kg – pre-expoziční profylaxe) Pediatrická populace Nebyly zaznamenány žádné rozdíly ve farmakokinetických parametrech mezi dospělými a pediatrickými pacienty účastnícími se studií s PID. Údaje o farmakokinetických vlastnostech Privigenu u pediatrických pacientů se spalničkami nebo CIDP nejsou k dispozici. 16

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Imunoglobuliny jsou normální složkou lidského těla. Prolin je fyziologická, neesenciální aminokyselina. Bezpečnost Privigenu byla hodnocena v různých předklinických studiích se zvláštním důrazem na pomocnou látku prolin. Některé zveřejněné studie týkající se hyperprolinémie prokázaly, že dlouhodobé vysoké dávky prolinu mají účinek na vývoj mozku u velmi mladých potkanů. Ovšem ve studiích, kde dávkování bylo navrženo tak, aby odráželo klinické indikace pro Privigen, nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj mozku. Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti a toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prolin Voda pro injekci Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky, ředicími přípravky nebo rozpouštědly s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Stabilita po prvním otevření: Jakmile je injekční lahvička otevřena, je třeba obsah bez prodlení spotřebovat. Vzhledem k tomu, že roztok neobsahuje žádné konzervační látky, musí se infuze přípravku Privigen podat okamžitě. Stabilita po naředění: Pokud je přípravek zředěn na nižší koncentrace (viz bod 6.6), doporučuje se ho po zředění okamžitě použít. Stabilita po otevření před použitím přípravku Privigen po zředění 5% roztokem glukózy na konečnou koncentraci 50 mg/ml (5 %) byla prokázána na dobu 10 dní při teplotě 30 °C, avšak aspekt mikrobiální kontaminace nebyl studován. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchování po prvním otevření léčivého přípravku a po naředění viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

25 ml roztoku v jediné injekční lahvičce (ze skla typu I) se zátkou (elastomerní), víčkem (hliníkový uzávěr), odlamovacím diskem (plastovým), se štítkem se závěsným zařízením. 50 nebo 100 ml roztoku v jediné injekční lahvičce (ze skla typu I nebo II) se zátkou (elastomerní), víčkem (hliníkový uzávěr), odlamovacím diskem (plastovým), se štítkem se závěsným zařízením. 200 nebo 400 ml roztoku v jediné injekční lahvičce (ze skla typu II) se zátkou (elastomerní), víčkem 17

(hliníkový uzávěr), odlamovacím diskem (plastovým), se štítkem se závěsným zařízením. Velikosti balení 1 injekční lahvička (2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml, 10 g/100 ml, 20 g/200 ml nebo 40 g/400 ml), 3 injekční lahvičky (10 g/100 ml nebo 20 g/200 ml). Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Privigen se dodává jako roztok připravený k použití v injekčních lahvičkách pro jednorázové použití. Před použitím musí mít přípravek pokojovou teplotu (25 °C). K podání Privigenu použijte odvzdušněný infuzní set. Proplachování infuzních hadiček fyziologickým roztokem nebo 5% roztokem glukózy je povoleno. Vždy propichujte zátku v jejím středu v rámci vyznačené plochy. Roztok má být čirý až slabě opalizující a bezbarvý nebo lehce nažloutlý. Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují sedliny, se nesmějí používat. Pokud je žádoucí zředění, měl by být použit 5% roztok glukózy. Pro získání roztoku imunoglobulinu s koncentrací 50 mg/ml (5 %) je třeba Privigen 100 mg/ml (10 %) zředit stejným objemem roztoku 5% glukózy. Během ředění přípravku Privigen je třeba dodržovat přísně aseptický postup. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/446/001 EU/1/08/446/002 EU/1/08/446/003 EU/1/08/446/004 EU/1/08/446/005 EU/1/08/446/006 EU/1/08/446/007 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. dubna 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 28. listopadu 2017 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://www.ema.europa.eu/