Praluent 300 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Praluent 75 mg injekční roztok v předplněném peru Praluent 150 mg injekční roztok v předplněném peru Praluent 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Praluent 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Praluent 300 mg injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Praluent 75 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero na jednorázové použití obsahuje 75 mg alirokumabu v 1 ml roztoku. Praluent 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka na jednorázové použití obsahuje 75 mg alirokumabu v 1 ml roztoku. Praluent 150 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero na jednorázové použití obsahuje 150 mg alirokumabu v 1 ml roztoku. Praluent 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka na jednorázové použití obsahuje 150 mg alirokumabu v 1 ml roztoku. Praluent 300 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero na jednorázové použití obsahuje alirocumabum 300 mg alirokumabu ve 2 ml roztoku. Alirokumab je lidská IgG1 monoklonální protilátka produkovaná rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínského křečíka. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. pH: 5,7–6,3 Osmolalita: Praluent 75 mg injekční roztok 293–439 mosm/kg Praluent 150 mg injekční roztok 383–434 mosm/kg Praluent 300 mg injekční roztok 383–434 mosm/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolemie a smíšená dyslipidemie Přípravek Praluent je indikován k léčbě dospělých pacientů s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo se smíšenou dyslipidemií a pediatrických pacientů ve věku od 8 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) jako doplněk k dietním opatřením:

• v kombinaci se statinem nebo se statinem a jinou hypolipidemickou léčbou u pacientů, u kterých nelze dostáhnout cílových hodnot LDL cholesterolu (LDL-C) maximální tolerovanou dávkou statinů, nebo
• samostatně nebo v kombinaci s jinou hypolipidemickou léčbou u pacientů, kteří netolerují statiny nebo u kterých je podávání statinů kontraindikováno. Prokázané aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění Přípravek Praluent je indikován k léčbě dospělých s prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním ke snížení kardiovaskulárního rizika snížením hladin LDL-C), jako doplněk korigující další rizikové faktory:
• v kombinaci s maximální tolerovanou dávkou statinu a jinou hypolipidemickou léčbou či bez ní, nebo
• samostatně nebo v kombinaci s jinou hypolipidemickou léčbou u pacientů, kteří netolerují statiny nebo u kterých je podávání statinů kontraindikováno. Výsledky studií, pokud jde o účinky na LDL-C, kardiovaskulární příhody a sledované populace viz bod 5.1. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Dospělí Před zahájením léčby alirokumabem je třeba vyloučit sekundární příčiny hyperlipidemie nebo smíšené dyslipidemie (např. nefrotický syndrom, hypotyreózu). Doporučené dávky alirokumabu, podávané subkutánně, jsou 75 mg jednou za 2 týdny, 150 mg jednou za 2 týdny a 300 mg jednou za 4 týdny (měsíčně). Všechny dávky lze použít pro zahájení léčby. Dávka alirokumabu může být u pacienta individuálně upravena, např. dle výchozí hodnoty LDL-C, cíle léčby nebo dle terapeutické odpovědi. Po 4 až 8 týdnech od zahájení léčby či úpravy dávky, může být stanovena a zhodnocena hladina lipidů a následně upravena dávka (její zvýšení nebo snížení). Výraznější snížení LDL-C cholesterolu se očekává při dávce 150 mg podávané jednou za 2 týdny a dávce 300 mg podávané jednou za 4 týdny (měsíčně), kdy dávka 150 mg jednou za 2 týdny je maximální denní dávka (viz bod 5.1). HeFH u pediatrických pacientů ve věku od 8 let Tělesná hmotnost pacientů

Doporučená dávka

Doporučená dávka, pokud je třeba další snížení LDL-C*

Méně než 50 kg

150 mg jednou za 4 týdny

75 mg jednou za 2 týdny

50 kg nebo více

300 mg jednou za 4 týdny

150 mg jednou za 2 týdny

* Hladiny lipidů lze vyhodnotit 8 týdnů po zahájení léčby nebo po titraci a podle toho upravit dávku.

Vynechaná dávka Při vynechání dávky je třeba dávku podat co nejdříve a poté v dávkování pokračovat v původním schématu. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není nutná úprava dávky. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Nejsou dostupné žádné údaje o podávání pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. O podávání pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin jsou dostupné omezené údaje (viz bod 5.2). Tělesná hmotnost Není nutná úprava dávky dle tělesné hmotnosti pacienta. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Praluent u dětí mladších 8 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání Subkutánní podání. Alirokumab se podává injekčně subkutánně do stehna, břicha nebo horní části paže. Každé předplněné pero nebo předplněná injekční stříkačka je pouze pro jednorázové použití. Pro podání dávky 300 mg je zapotřebí podat následně buď jednu injekci s obsahem 300 mg nebo 2 injekce s obsahem 150 mg do dvou rozdílných míst aplikace. Je doporučeno pravidelné střídání místa injekční aplikace s každou injekcí. Alirokumab nemá být aplikován do míst s právě probíhající kožní nemocí nebo s úrazem, např. v místě popálenin, kožní vyrážky, zánětu nebo kožních infekcí. Alirokumab nesmí být podáván spolu s jinými přípravky podávanými injekčně do stejného místa aplikace. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Roztok se má před použitím nechat ohřát na pokojovou teplotu (viz bod 6.6). Pediatričtí pacienti ve věku od 8 let U dospívajících ve věku od 12 let se doporučuje, aby byl přípravek Praluent podáván dospělým a/nebo pod jeho dohledem. U dětí mladších 12 let musí být přípravek Praluent podáván ošetřovatelem/ošetřovatelkou. Dospělí Dospělí pacienti si mohou alirokumab aplikovat buď sami nebo jim ho může aplikovat ošetřovatel/ošetřovatelka po proškolení zdravotnickým pracovníkem o správné technice subkutánního podání. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Alergické reakce V klinických studiích byly hlášeny případy celkových alergických reakcí, včetně svědění, ale i vzácných a někdy závažných alergických reakcí, např. hypersenzitivity, numulárního ekzému, kopřivky a hypersenzitivní vaskulitidy. Po uvedení přípravku na trh byl hlášen angioedém (viz bod 4.8). Pokud se vyskytnou známky a příznaky závažných alergických reakcí, léčba alirokumabem musí být ukončena a musí být zahájena vhodná symptomatická léčba (viz bod 4.3). Porucha funkce ledvin V klinických studiích bylo omezené zastoupení pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (viz bod 5.2). Alirokumab má být u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin používán s opatrností. Porucha funkce jater Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nebyli studováni (viz bod 5.2). Alirokumab má být u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používán s opatrností. 4.5

Interakce s jiným léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv alirokumabu na jiné léčivé přípravky Vzhledem k tomu, že je alirokumab biologický léčivý přípravek, nepředpokládá se jeho farmakokinetický vliv na jiné léčivé přípravky a na izoenzymy cytochromu P450. Vliv jiných léčivých přípravků na alirokumab Je známo, že statiny a jiná hypolipidemická terapie zvyšují produkci PCSK9, proteinu, na který cílí alirokumab. To vede ke zvýšení clearance touto cestou a ke snížení systémové expozice alirokumabu. Ve srovnání s monoterapií alirokumabem je expozice alirokumabu asi o 40 % nižší při současném užívání se statiny, o 15 % nižší při současném užívání s ezetimibem a o 35 % nižší při současném užívání s fenofibrátem. Avšak efekt na snížení LDL-C je v průběhu dávkovacího intervalu, kdy je alirokumab podáván jednou za 2 týdny, zachován. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Žádné údaje o podávání přípravku Praluent těhotným ženám nejsou k dispozici. Alirokumab je rekombinantní IgG1 protilátka, a proto se předpokládá jeho přechod přes placentární bariéru (viz bod 5.3). Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na udržení těhotenství nebo vývoj embrya a plodu. V dávkách přesahujících humánní dávky byla mateřská toxicita zaznamenána u potkanů, ale ne u opic, a u potomků opic byla pozorována slabší sekundární imunitní odpověď na antigen (viz bod 5.3). Používání přípravku Praluent se nedoporučuje během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu alirokumabem.

5. Kojení

Není známo, zda se alirokumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Lidský imunoglobulin G (IgG) je vylučován do lidského mateřského mléka, a zejména do mleziva; v tomto období kojení není přípravek Praluent doporučen. Po zbývající dobu kojení se očekává, že expozice touto cestou je nízká. Protože účinky alirokumabu na kojence nejsou známy, je nutné rozhodnout, zda v tomto období přerušit kojení nebo přerušit používání přípravku Praluent. Fertilita Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na nepřímé ukazatele plodnosti (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje o nepříznivých účincích na plodnost u lidí. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Praluent nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky při doporučených dávkách jsou lokální reakce v místě injekce (6,1 %), příznaky onemocnění horních cest dýchacích (2,0 %) a svědění (1,1 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby u pacientů léčených alirokumabem, byly lokální reakce v místě injekce. Bezpečnostní profil ve studii ODYSSEY OUTCOMES odpovídal celkovému bezpečnostnímu profilu popsanému v kontrolovaných klinických hodnoceních fáze 3. Ve fázi 3 klinického programu nebyl pozorován žádný rozdíl v bezpečnostním profilu mezi užitými dvěma dávkami (75 mg a 150 mg). Přehled nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů léčených alirokumabem v souhrnných kontrolovaných studiích a/nebo po uvedení na trh (viz tabulka1). Četnosti všech nežádoucích účinků zjištěné z klinických hodnocení byly vypočítány na základě jejich incidence ve fázi 3 sdružených klinických hodnocení. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů. Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Četnost výskytu nežádoucích účinků hlášených po uvedení přípravku na trh nelze stanovit, jelikož jsou odvozeny ze spontánních hlášení. V důsledku toho je četnost těchto nežádoucích účinků kvalifikována jako „není známo“. Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů

Časté

Vzácné

Poruchy imunitního systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Hypersenzitivita, hypersenzitivní vaskulitida Známky a příznaky onemocnění horních cest dýchacích*

6. Není známo

Třídy orgánových systémů

Časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Svědění

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě injekce**

Vzácné Kopřivka, numulární ekzém

Není známo Angioedém

Onemocnění podobající se chřipce

* Zahrnující především orofaryngeální bolest, rinoreu, kýchání ** Zahrnující erytém/zčervenání, svědění, otoky, bolest/citlivost Popis vybraných nežádoucích účinků Lokální reakce v místě injekce Lokální reakce v místě injekce, včetně erytému/zčervenání, svědění, otoků a bolesti/citlivosti, byly hlášeny u 6,1 % pacientů léčených alirokumabem oproti 4,1 % v kontrolní skupině (kterým byly podávány injekce placeba). Lokální reakce v místě injekce byly nejčastěji přechodné a mírné intenzity. Četnost přerušení léčby v důsledku lokální reakce v místě injekce byla mezi těmito dvěma skupinami srovnatelná (0,2 % ve skupině s alirokumabem oproti 0,3 % v kontrolní skupině). V kardiovaskulární studii ODYSSEY OUTCOMES se reakce v místě injekce vyskytly častěji také u pacientů léčených alirokumabem (3,8 %) než u pacientů používajících placebo (2,1 %). Celkové alergické reakce Celkové alergické reakce byly ve skupině s alirokumabem hlášeny častěji (8,1 % pacientů) než v kontrolní skupině (7,0 % pacientů), zejména v důsledku rozdílu ve výskytu svědění. Typické pozorované případy svědění byly mírné a přechodné. Kromě toho byly v kontrolovaných klinických studiích hlášeny vzácné a někdy závažné alergické reakce, např. hypersenzitivita, numulární ekzém, kopřivka a hypersenzitivní vaskulitida (viz bod 4.4). V kardiovaskulární studii ODYSSEY OUTCOMES byly celkové alergické reakce u pacientů léčených alirokumabem a u pacientů, kteří dostávali placebo, podobné (7,9 % alirokumab, 7,8 % placebo). V incidenci pruritu nebyly pozorovány žádné rozdíly. Zvláštní populace Starší pacienti Ačkoli u pacientů starších 75 let nebyly pozorovány žádné bezpečnostní problémy, údaje jsou u této věkové skupiny omezené. V kontrolovaných studiích fáze 3 klinického hodnocení sledujících primární hypercholesterolemii a smíšenou dyslipidemii bylo 1 158 pacientů (34,7 %) léčených alirokumabem ve věku ≥65 let a 241 pacientů (7,2 %) léčených alirokumabem ve věku ≥75 let. V kontrolované studii kardiovaskulárních výsledků bylo 2505 pacientů (26,5 %) léčených alirokumabem ve věku ≥65 let a 493 pacientů (5,2 %) léčených alirokumabem bylo ve věku ≥75 let. S narůstajícím věkem nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Praluent byly stanoveny u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH). Klinická studie hodnotící účinky přípravku Praluent byla provedena u 153 pacientů ve věku od 8 do 17 let s HeFH. Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy a údaje o bezpečnosti v této populaci odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu přípravku u dospělých s HeFH. Zkušenost s alirokumabem u pediatrické populace s homozygotní familiární hypercholesterolemií (HoFH) je limitována 18 pacienty ve věku od 8 do 17 let. Ve srovnání se známým bezpečnostním profilem u dospělých nebyl zjištěn žádný nový bezpečnostní nález.

7. Studie dávkování jednou za 4 týdny

Bezpečnostní profil u pacientů léčených dávkovacím režimem 300 mg jednou za 4 týdny (jednou měsíčně), byl podobný bezpečnostnímu profilu, který je popsán pro program klinických studií s využitím 2týdenního dávkovacího režimu, s výjimkou vyššího výskytu lokálních reakcí v místě injekce. Lokální reakce v místě injekce byly hlášeny celkově s četností 16,6 % ve skupině s dávkou 300 mg jednou za 4 týdny a 7,9 % ve skupině s placebem. Pacientům, kterým je podáván alirokumab 300 mg každé 4 týdny, byla střídavě podávána injekce placeba k udržení zaslepení a k zajištění frekvence injekcí. S výjimkou reakce v místě injekce (RMV), které nastaly po těchto injekcích placeba, byla frekvence RMV 11,8 %. Míra přerušení v důsledku reakcí v místě injekce byla 0,7 % ve skupině s dávkou 300 mg jednou za 4 týdny a 0 % ve skupině s placebem. Hodnoty LDL-C <0,65 mmol/l (<25 mg/dl) Ve všech klinických studiích nebyla hypolipidemická léčba upravena podle designu studie. Procento pacientů, kteří dosáhli hodnot LDL-C) <0,65 mmol/l (<25 mg/dl) záviselo jak na výchozím LDL-C, tak i na dávce alirokumabu. Ve skupině kontrolovaných studií používajících výchozí dávku 75 mg každé 2 týdny (Q2W), v nichž se dávka zvyšovala na 150 mg Q2W, pokud LDL-C pacienta nebyl <1,81 mmol/l nebo <2,59 mmol/l (<70 mg/dl nebo <100 mg/dl) mělo 29,3 % pacientů s výchozím LDL-C <2,59 mmol/l (<100 mg/dl) a 5,0 % pacientů s výchozím LDL-C ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl) léčených alirokumabem dvě po sobě jdoucí hodnoty LDL-C <0,65 mmol/l (<25 mg/dl). Ve studii ODYSSEY OUTCOMES, ve které byla výchozí dávka alirokumabu 75 mg Q2W, se zvyšovala na 150 mg Q2W, pokud LDL-C pacienta nebyl <1,29 mmol/l (<50 mg/dl), mělo 54,8 % pacientů s výchozím LDL-C <2,59 mmol/l (<100 mg/dl) a 24,2 % pacientů s výchozím LDL-C ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl) léčených alirokumabem dvě po sobě jdoucí hodnoty LDL-C <0,65 mmol/l (<25 mg/dl). Přestože ve studiích s alirokumabem nebyly zjištěny nežádoucí důsledky velmi nízkého LDL-C, dlouhodobé účinky přetrvávajících velmi nízkých hladin LDL-C nejsou známy. Imunogenita/protilátky proti léčivu (Anti-drug-antibodies, ADA) Ve studii ODYSSEY OUTCOMES byly po zahájení léčby u 5,5 % pacientů léčených alirokumabem 75 mg a/nebo 150 mg každé 2 týdny (Q2W) detekovány protilátky proti léčivu (ADA), v porovnání s 1,6 % pacientů léčených placebem; většina z toho byly přechodné odpovědi. Přetrvávající odpovědi ADA byly pozorovány u 0,7 % pacientů léčených alirokumabem a u 0,4 % pacientů léčených placebem. Přetrvávající odpovědi neutralizačních protilátek (NAb) byly pozorovány u 0,5 % pacientů léčených alirokumabem a u <0,1 % u pacientů léčených placebem. Odpovědi protilátek proti léčivu, včetně NAb, měly nízký titr a nezdálo se, že by měly klinicky významný dopad na účinnost nebo bezpečnost alirokumabu, s výjimkou vyšší četnosti reakcí v místě injekce u pacientů, u nichž se při léčbě objevily ADA, v porovnání s ADA-negativními pacienty (7,5 % vs. 3,6 %). Dlouhodobé důsledky pokračující léčby alirokumabem v přítomnosti ADA nejsou známy. Ve skupině deseti placebem kontrolovaných a aktivně kontrolovaných hodnocení pacientů léčených alirokumabem 75 mg a/nebo 150 mg Q2W i v samostatné klinické studii pacientů léčených alirokumabem 75 mg Q2W nebo 300 mg každé 4 týdny (včetně některých pacientů s úpravou dávky na 150 mg Q2W) byla incidence detekce ADA a NAb podobná jako ve výše popsaných výsledcích hodnocení ODYSSEY OUTCOMES. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování alirokumabem. V případě předávkování má být pacient léčen symptomaticky a mají být podle potřeby zajištěna podpůrná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů, ATC kód: C10AX14. Mechanismus účinku Alirokumab je plně humánní monoklonální IgG1 protilátka, která má vysokou afinitu a specificitu k proprotein konvertáze subtilisin kexinu typu 9 (PCSK9). PCSK9 se váže na receptory pro lipoprotein s nízkou hustotou (LDLR) na povrchu hepatocytů, což podporuje degradaci LDLR v játrech. LDLR je hlavním receptorem, který vychytává cirkulující LDL, proto pokles exprese LDLR pomocí PCSK9 má za následek vyšší hladiny LDL-C v krvi. Inhibicí navázání PCSK9 na LDLR zvyšuje alirokumab počet LDLR dostupných k vychytávání LDL, čímž se snižuje hladina LDL-C. LDLR také váže na triglyceridy bohaté VLDL remnantní lipoproteiny a lipoproteiny střední hustoty (IDL). Proto léčba alirokumabem může snížit hladinu těchto remnantních lipoproteinů, což se projeví snížením apolipoproteinu B (Apo B), non-HDL cholesterolu a triglyceridů (TG). Podání alirokumabu má také za následek snížení lipoproteinu (a) [Lp (a)], což je forma LDL, která se váže na apolipoprotein (a). Nicméně bylo prokázáno, že LDLR má k Lp (a) nízkou afinitu, a proto přesný mechanismus, kterým alirokumab snižuje Lp (a), není zcela objasněn. V genetických studiích u lidí byly identifikovány varianty PCSK9 s mutacemi, při kterých došlo ke změně jejich funkce buď ve smyslu snížení (tzv. loss of function, ztráta funkce), nebo zvýšení (tzv. gain of function, získání funkce). Jedinci s jednou alelou PCSK9 s mutací loss of function mají nižší hladinu LDL-C, což koreluje s významně nižším výskytem ischemické choroby srdeční. Bylo hlášeno několik jedinců, kteří nesou dvě alely PCSK9 s mutací loss of function a kteří mají významně nízké hladiny LDL-C s normální hladinou HDL cholesterolu a TG. Naopak u pacientů se zvýšenou hladinou LDL-C a klinickou diagnózou familiární hypercholesterolemie byla v PCSK9 genu identifikována mutace gain of function. V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 14týdenní studii s 13 pacienty s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) v důsledku mutace gain of function PCSK9 genu byli pacienti randomizováni buď do skupiny používající alirokumab 150 mg jednou za 2 týdny, nebo do skupiny používající placebo. Střední výchozí hodnota LDL-C byla 3,90 mmol/l (151,5 mg/dl). V 2. týdnu bylo průměrné snížení LDL-C oproti výchozím hodnotám 62,5 % ve skupině pacientů léčených alirokumabem ve srovnání s 8,8 % u pacientů používajících placebo. V 8. týdnu bylo průměrné snížení LDL-C u pacientů léčených alirokumabem 72,4 % oproti výchozí hodnotě. Farmakodynamické účinky V in vitro testech neindukoval alirokumab aktivitu efektorových buněk prostřednictvím Fc receptoru (buňkami zprostředkovanou toxicitu závislou na protilátkách a cytotoxicitu závislou na komplementu), a to nezávisle na přítomnosti či nepřítomnosti PCSK9, a proti alirokumabu ve vazbě na PCSK9 nebyly zjištěny žádné rozpustné imunokomplexy schopné vázat proteiny komplementu.

Klinická účinnost a bezpečnost u primární hypercholesterolemie a smíšené dyslipidemie Shrnutí studií fáze 3 klinického programu – dávkovací režim 75 mg a/nebo 150 mg jednou za 2 týdny (Q2W) Účinnost alirokumabu byla zkoumána v deseti studiích fáze 3 (pěti placebem kontrolovaných a pěti ezetimibem kontrolovaných studiích) zahrnujících 5 296 pacientů randomizovaných do skupin s hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo se smíšenou dyslipidemií, přičemž 3 188 pacientů bylo randomizováno do skupiny používající alirokumab. Ve fázi 3 studií mělo 31 % pacientů onemocnění diabetes mellitus 2. typu a 64 % pacientů mělo v anamnéze ischemickou chorobou srdeční. Tři z deseti studií byly provedeny výhradně u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH). Většina pacientů ve fázi 3 programu měla vysoké nebo velmi vysoké kardiovaskulární (KV) riziko a měla hypolipidemickou léčbu zahrnující maximální tolerované dávky statinů s další hypolipidemickou léčbou nebo bez ní. U pacientů, kteří nebyli současně léčeni statiny, byly provedeny dvě studie včetně jedné studie u pacientů s dokumentovanou statinovou intolerancí. Celkem 2 416 pacientů bylo zahrnuto ve dvou studiích (LONG TERM a HIGH FH), které byly provedeny pouze s dávkou 150 mg jednou za 2 týdny. Osm studií bylo provedeno s dávkou 75 mg jednou za 2 týdny s tím, že v případě nedosažení cílových hodnot LDL-C v 8. týdnu na základě předdefinovaných kritérií podle míry kardiovaskulárního rizika byla dávka ve 12. týdnu zvýšena na 150 mg jednou za 2 týdny. Primárním kritériem účinnosti ve všech studiích fáze 3 bylo střední procentuální snížení výchozí hodnoty LDL-C ve 24. týdnu ve srovnání s placebem nebo ezetimibem. Ve všech studiích bylo primárního kritéria dosaženo. Obecně platí, že podávání alirokumabu také vede ke statisticky významně většímu procentuálnímu snížení hladiny celkového cholesterolu, non-HDL cholesterolu, apolipoproteinu B (Apo B) a lipoproteinu (a) [Lp (a)] ve srovnání s placebem/ezetimibem u pacientů, kteří byli či nebyli současně léčeni statiny. Alirokumab také snižuje triglyceridy (TG) a zvyšuje HDL cholesterol a apolipoprotein A-1 (Apo A-1) ve srovnání s placebem. Podrobné výsledky viz tabulka 2 níže. Snížení LDL-C bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, BMI, rasu, výchozí hladinu LDL-C, přítomnost či nepřítomnost HeFH, přítomnost smíšené dyslipidemie a diabetes. Ačkoli podobná účinnost byla pozorována u pacientů starších 75 let, údaje jsou u této věkové skupiny omezené. Snižování LDL-C bylo konzistentní bez ohledu na souběžnou léčbu statiny a jejich dávky. Významně vyšší podíl pacientů dosáhl hladiny LDL-C ˂1,81 mmol/l (<70 mg/dl) ve skupině používající alirokumab ve srovnání se skupinou používající placebo nebo ezetimib ve 12. týdnu a 24. týdnu. Ve studiích založených na režimu zvyšování dávek pomocí titrace většina pacientů dosáhla předem definované cílové hladiny LDL-C (založené na KV riziku) při dávce 75 mg jednou za 2 týdny a udržovací terapie u většiny pacientů zůstala na dávce 75 mg jednou za 2 týdny. Hypolipidemický účinek alirokumabu byl pozorován do 15 dnů po první dávce, maximum účinku bylo dosaženo přibližně po 4 týdnech. Při dlouhodobé léčbě účinnost přetrvávala na stejné úrovni po celou dobu trvání studií (až po dobu 2 let). Po vysazení alirokumabu nebyl pozorován tzv. rebound fenomén hladiny LDL-C, jehož hladina se k výchozím hodnotám vrátila postupně. V předem specifikovaných analýzách před možným titrováním dávky ve 12. týdnu bylo v 8 studiích, ve kterých pacienti začali léčbu dávkou 75 mg jednou za 2 týdny, dosaženo průměrného snížení LDL-C v rozmezí od 44,5 % do 49,2 %. Ve 2 studiích, v nichž byla zahájena a udržována dávka 150 mg jednou za 2 týdny, bylo ve 12. týdnu dosaženo průměrného snížení LDL-C o 62,6 %. V souhrnných analýzách klinických studií fáze 3, které umožnily titraci dávky, došlo v podskupině pacientů, kterým byla zvyšována dávka alirokumabu ze 75 mg jednou za 2 týdny na 150 mg jednou za 2 týdny ve 12. týdnu k dalšímu 14% průměrnému snížení hladiny LDL-C u pacientů současně užívající statin. U pacientů, kteří současně neužívali statin, vedla titrace dávky k dalšímu 3% průměrnému snížení hladiny LDL-C; největší účinek byl přitom pozorován u přibližně 25 % pacientů, kteří po zvýšení dávky dosáhli minimálně dalšího 10% snížení hladiny LDL-C. Pacienti, kterým byla titrována dávka na 150 mg jednou za 2 týdny, měli vyšší průměrnou výchozí hodnotu hladiny LDL-C. Hodnocení kardiovaskulárních (KV) příhod V předem stanovených souhrnných analýzách studií fáze 3 byly zaznamenány kardiovaskulární příhody vyžadující léčbu, které byly potvrzeny posouzením odborné komise a které sestávaly z úmrtí v následku ischemické choroby srdeční, infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, nestabilní anginy 10

pectoris vyžadující hospitalizaci, městnavého srdečního selhání vyžadujícího hospitalizaci a z revaskularizace, u 110 (3,5 %) pacientů ve skupině používající alirokumab a u 53 (3,0 %) pacientů v kontrolní skupině (placebo nebo aktivní kontrola) s poměrem rizik HR=1,08 (95% CI; 0,78–1,50). Významné nežádoucí kardiovaskulární příhody (Major adverse cardiovascular events – „MACE plus“, např.: ICHS úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci) potvrzená posouzením odbornou komisí byly hlášeny u 52 z 3 182 (1,6 %) pacientů ve skupině používající alirokumab a u 33 z 1 792 (1,8 %) pacientů v kontrolní skupině (placebo nebo aktivní kontrola); HR=0,81 (95% CI; 0,52–1,25). V předem stanovené závěrečné analýze studie LONG TERM se vyskytly kardiovaskulární příhody potvrzené posouzením odborné komise a vyžadující léčbu u 72 z 1 550 (4,6 %) pacientů ve skupině léčených alirokumabem a u 40 ze 788 (5,1 %) pacientů ve skupině používající placebo; MACE plus potvrzená posouzením odbornou komisí byly hlášeny u 27 z 1 550 (1,7 %) pacientů ve skupině používající alirokumab a u 26 ze 788 (3,3 %) pacientů ve skupině používající placebo. Poměry rizik (HR) byly vypočteny následně (post-hoc): pro všechny kardiovaskulární příhody bylo HR=0,91 (95% CI; 0,62 1,34); pro MACE plus bylo HR=0,52 (95% CI; 0,31–0,90). Celková mortalita Celková mortalita ve studiích fáze 3 byla 0,6 % (20 z 3 182 pacientů) ve skupině používající alirokumab a 0,9 % (17 z 1 792 pacientů) v kontrolní skupině. Hlavní příčinou úmrtí u většiny těchto pacientů byly KV příhody. Kombinovaná terapie se statinem Placebem kontrolované studie fáze 3 (se současně užívaným statinem) u pacientů s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií Studie LONG TERM Tato multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 18 měsíců trvající studie zahrnovala 2 310 pacientů s primární hypercholesterolemií s vysokým nebo velmi vysokým KV rizikem, kterým byla podávána maximální tolerovaná dávka statinu s další hypolipidemickou terapií nebo bez ní. Pacienti užívali k jejich stávající hypolipidemické terapii buď alirokumab v dávce 150 mg jednou za 2 týdny nebo placebo. LONG TERM studie zahrnovala 17,7 % pacientů s HeFH, 34,6 % s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a 68,6 % ischemickou chorobou srdeční v anamnéze. V týdnu 24 byl rozdíl mezi skupinami s alirokumabem a placebem v průměrném procentuálním snížení hladiny LDL-C proti výchozím hodnotám -61,9 % (95% CI: -64,3%, -59,4%, p˂ 0,0001). Podrobné výsledky viz tabulka 2. Ve 12. týdnu dosáhlo 82,1 % pacientů ve skupině alirokumabu hodnoty LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) ve srovnání se 7,2 % u pacientů ve skupině s placebem. Rozdíl v porovnání s placebem byl statisticky signifikantní ve 24. týdnu pro všechny lipidy/lipoproteiny.

Studie COMBO I Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 52týdenní studie zahrnovala 311 pacientů, kteří byli klasifikováni jako pacienti s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem a kteří nedosahovali předem definované cílové hladiny LDL-C navzdory maximálně tolerované dávce statinu, s další hypolipidemickou terapií nebo bez ní. Pacientům byl k jejich stávající hypolipidemické léčbě podáván buď alirokumab v dávce 75 mg jednou za 2 týdny, nebo placebo. Pacientům s hodnotou LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) byla dávka alirokumabu ve 12. týdnu titrována na dávku 150 mg jednou za 2 týdny. Ve 24. týdnu byl rozdíl při léčbě proti placebu v průměrném procentuálním snížení hodnoty LDL-C oproti výchozí hodnotě -45,9 % (95% CI: -52,5%, -39,3%, p˂ 0,0001). Podrobné výsledky viz tabulka 2. Ve 12. týdnu (před titrací dávky) dosáhlo 76,0 % pacientů ve skupině používající alirokumab hodnotu LDL-C ˂1,81 mmol/l (<70 mg/dl) ve srovnání s 11,3 % pacientů ve skupině používající placebo. Dávka byla titrována na dávku 150 mg jednou za 2 týdny u 32 (16,8 %) pacientů léčených déle než 12 týdnů. V podskupině pacientů, kterým byla dávka zvýšena ve 12. týdnu, bylo dosaženo ve 24. týdnu dalšího 22,8% průměrného snížení hodnoty LDL-C. Rozdíl ve srovnání s placebem byl statisticky významný ve 24. týdnu pro všechny lipidy/lipoproteiny s výjimkou TG a Apo A-1. Placebem kontrolované studie fáze 3 u pacientů léčených statiny s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) Studie FH I a FH II Dvě multicentrické, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené 18 měsíců trvající studie zahrnovaly 732 pacientů s HeFH, kterým byla podávána maximálně tolerovaná dávka statinu s další hypolipidemickou terapií nebo bez ní. Pacientům byl k jejich stávající hypolipidemické léčbě podáván buď alirokumab v dávce 75 mg jednou za 2 týdny nebo placebo. U pacientů s hodnotou LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) byla dávka alirokumabu ve 12. týdnu titrována na dávku 150 mg jednou za 2 týdny. Ve 24. týdnu byl rozdíl při léčbě oproti placebu v průměrném procentuálním snížení hodnoty LDL-C proti výchozí hodnotě -55,8% (95% CI: -60,0%, -51,6%, p˂ 0,0001). Podrobné výsledky viz tabulka 2. Ve 12. týdnu (před titrací dávky) dosáhlo 50,2 % pacientů hodnotu LDL-C ˂1,81 mmol/l (<70 mg/dl) ve srovnání s 0,6 % pacientů ve skupině používající placebo. V podskupině pacientů, kterým byla dávka zvýšena ve 12. týdnu, bylo dosaženo ve 24. týdnu dalšího 15,7% průměrného snížení hodnoty LDL-C. Rozdíl ve srovnání s placebem byl statisticky významný ve 24. týdnu pro všechny lipidy/lipoproteiny. Studie HIGH FH Třetí multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 18 měsíců trvající studie zahrnovala 106 pacientů s HeFH, kterým byla podávána maximálně tolerovaná dávka statinu s další hypolipidemickou terapií nebo bez ní a jejichž výchozí hodnota LDL-C byla ≥4,14 mmol/l (≥160 mg/dl). Pacientům byl k jejich stávající hypolipidemické léčbě podáván buď alirokumab v dávce 150 mg jednou za 2 týdny nebo placebo. Ve 24. týdnu rozdíl při léčbě oproti placebu v průměrném procentuálním snížení hodnoty LDL-C proti výchozí hodnotě -39,1 % (95% CI: -51,1%, -27,1%, p˂0,0001). Podrobné výsledky viz tabulka 2. Průměrné změny pro všechny ostatní lipidy/lipoproteiny byly podobné jako ve studiích FH I a FH II, nicméně nebylo dosaženo statisticky významného rozdílu v hodnotách TG, HDL cholesterolu a apo A-1. Ezetimibem kontrolovaná studie fáze 3 (se současně užívanými statiny) u pacientů s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií Studie COMBO II V multicentrické, dvojitě zaslepené, ezetimibem kontrolované 2leté studii bylo zahrnuto 707 pacientů, kteří byli klasifikováni jako pacienti s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem a kteří nedosahovali předem definovanou cílovou hodnotu LDL-C navzdory maximálně tolerované dávce statinu. Pacientům byl k jejich stávající léčbě statinem podáván buď alirokumab v dávce 75 mg jednou za 2 týdny nebo ezetimib 10 mg jednou denně. Pacientům s hodnotou LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) byla dávka alirokumabu ve 12. týdnu titrována na dávku 150 mg jednou za 2 týdny. Ve 24. týdnu byl rozdíl při léčbě alirokumabem oproti ezetimibu v průměrném procentuálním snížení hodnoty LDL-C oproti výchozí hodnotě -29,8 % (95% CI: 12

-34,4%, -25,3%, p˂0,0001). Podrobné výsledky viz tabulka 2. Ve 12. týdnu (před titrací dávky) dosáhlo 77,2 % pacientů hodnotu LDL-C ˂1,81 mmol/l) (<70 mg/dl) ve srovnání s 46,2 % pacientů ve skupině užívající ezetimib. V podskupině pacientů, kterým byla dávka zvýšena ve 12. týdnu, bylo dosaženo ve 24. týdnu dalšího 10,5% průměrného snížení hodnoty LDL-C. Rozdíl ve srovnání s ezetimibem byl statisticky významný ve 24. týdnu pro všechny lipidy/lipoproteiny s výjimkou TG a Apo A-1. Monoterapie alirokumabem nebo doplněk k hypolipidemické terapii kromě statinů Ezetimibem kontrolované studie fáze 3 u pacientů s primární hypercholesterolemií (bez současně užívaného statinu) Studie ALTERNATIVE Multicentrická, dvojitě zaslepená, ezetimibem kontrolovaná, 24týdenní studie zahrnovala 248 pacientů se zdokumentovanou statinovou intoleranci z důvodů příznaků souvisejících s kosterním svalstvem. Pacientům byl podáván buď alirokumab v dávce 75 mg jednou za 2 týdny nebo ezetimib 10 mg jednou denně, případně místo ezetimibu atorvastatin 20 mg jednou denně (jako opakovaný terapeutický pokus pro ověření intolerance). U pacientů s hodnotou LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) nebo ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl) v závislosti na míře KV rizika byla ve 12. týdnu dávka alirokumabu zvýšena na dávku 150 mg jednou za 2 týdny. Ve 24. týdnu byl rozdíl při léčbě alirokumabem oproti ezetimibu v průměrném procentuálním snížení hodnoty LDL-C proti výchozí hodnotě -30,4% (95% CI: -36,6%, -24,2%; p˂0,0001). Podrobné výsledky viz tabulka 2. Ve 12. týdnu (před titrací dávky) dosáhlo 34,9 % pacientů hodnoty LDL-C ˂1,81 mmol/l (<70 mg/dl) ve srovnání s 0 % pacientů ve skupině užívající ezetimib. V podskupině pacientů, kterým byla dávka zvýšena ve 12. týdnu, bylo dosaženo ve 24. týdnu dalšího průměrného snížení hodnoty LDL-C o 3,6 %. Rozdíl ve srovnání s ezetimibem byl statisticky významný ve 24. týdnu pro LDL-C, celkový cholesterol, non-HDL cholesterol, Apo B a Lp(a). Tato studie hodnotila pacienty, kteří netolerovali alespoň dva statiny (z toho alespoň jeden v nejnižší schválené dávce). U těchto pacientů se nežádoucí účinky na kosterní svalstvo vyskytly s nižší četností ve skupině používající alirokumab (32,5 %) ve srovnání se skupinou užívající atorvastatin (46,0 %) (HR=0,61 [95% CI; 0,38–0,99]) a menší podíl pacientů přerušil léčbu ve skupině používající alirokumab (15,9 %) v důsledku nežádoucích svalových účinků ve srovnání se skupinou používající atorvastatin (22,2 %). V pěti placebem kontrolovaných studiích u pacientů používajících maximální tolerované dávky statinů (n=3 752) byla četnost přerušení kvůli nežádoucím svalovým účinkům 0,4 % ve skupině používající alirokumab a 0,5 % ve skupině používající placebo. Studie MONO V multicentrické, dvojitě zaslepené, ezetimibem kontrolované, 24týdenní studii bylo zahrnuto 103 pacientů se středním KV rizikem, kteří neužívali statiny nebo jinou hypolipidemickou léčbu a jejichž výchozí hodnota LDL-C byla v rozmezí od 2,59 mmol/l (100 mg/dl) do 4,91 mmol/l (190 mg/dl). Pacientům byl podáván buď alirokumab v dávce 75 mg jednou za 2 týdny nebo ezetimib 10 mg jednou denně. U pacientů s hodnotou LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70mg/dl) byla ve 12. týdnu dávka alirokumabu zvýšena na dávku 150 mg jednou za 2 týdny. Ve 24. týdnu byl rozdíl při léčbě alirokumabem proti ezetimibu v průměrném procentuálním snížení hodnoty LDL-C oproti výchozí hodnotě -31,6 % (95% CI: -40,2 %, -23,0 %, p˂0,0001). Podrobné výsledky viz tabulka 2. Ve 12. týdnu (před titrací dávky) dosáhlo 57,7 % pacientů hodnotu LDL-C ˂1,8 mmol/l (<70 mg/dl) ve srovnání s 0 % pacientů ve skupině používající ezetimib. Dávka byla titrována až na dávku 150 mg jednou za 2 týdny u 14 (30,4 %) pacientů léčených déle než 12 týdnů. V podskupině pacientů, kterým byla dávka titrována ve 12. týdnu, bylo dosaženo ve 24. týdnu dalšího 1,4% průměrného snížení hodnoty LDL-C. Rozdíl ve srovnání s ezetimibem byl statisticky významný ve 24. týdnu pro LDL-C, celkový cholesterol, non-HDL cholesterol a Apo B.

Tabulka 2: Průměrná procentuální změna oproti výchozí hodnotě v hladinách LDL-C a jiných lipidů/lipoproteinů v placebem kontrolovaných a ezetimibem kontrolovaných studiích – dávkovací režim 75 mg a/nebo 150 mg Q2W Průměrná procentuální změna oproti výchozí hodnotě v placebem kontrolovaných studiích se současně užívaným statinem LONG TERM FHI a FHII (n=732) High FH (n=106) COMBO I (n=311) (n=2 310) Placebo Alirokumab Placebo Alirokumab Placebo Alirokumab Placebo Alirokumab Počet 780 1530 244 488 35 71 106 205 pacientů 3,16 3,18 3,65 3,66 5,21 5,10 2,71 2,60 Průměrná (122,0) (122,8) (140,9) (141,3) (201,0) (196,3) (104,6) (100,3) výchozí hodnota LDL-C v mmol/l (mg/dl) 12. týden LDL-C 1,5 -63,3 5,4 -43,6 -6,6 -46,9 1,1 -46,3 (ITT)a LDL-C 1,4 -64,2 5,3 -44,0 -6,6 -46,9 1,7 -47,6 (On treatment)b 24. týden LDL-C 7,1 -48,8d -6,6 -45,7e -2,3 -48,2f 0,8 -61,0c a (ITT) LDL-C 0,7 -62,8 6,8 -49,3 -6,6 -45,5 -0,8 -50,7 (On treatment)b Non-HDL 0,7 -51,6 7,4 -42,8 -6,2 -41,9 -1,6 -39,1 cholesterol Apo B 1,2 -52,8 1,9 -41,7 -8,7 -39,0 -0,9 -36,7 Celkový -0,3 -37,8 5,5 -31,2 -4,8 -33,2 -2,9 -27,9 cholesterol Lp(a) -3,7 -29,3 -8,5 -26,9 -8,7 -23,5 -5,9 -20,5 TG 1,8 -15,6 4,3 -9,8 -1,9 -10,5 -5,4 -6,0 HDL -0,6 4,0 0,2 7,8 3,9 7,5 -3,8 3,5 cholesterol Apo A-1 1,2 4,0 -0,4 4,2 2,0 5,6 -2,5 3,3

Průměrná % změna oproti výchozí hodnotě v ezetimibem kontrolovaných studiích Se současně užívaným Bez současně užívaného statinu statinem COMBO II (n=707) ALTERNATIVE (n=248) MONO (n=103) Ezetimib Alirokumab Ezetimib Alirokuma Ezetimib Alirokumab b Počet pacientů 240 467 122 126 51 52 Střední výchozí 2,71 2,81 5,03 5,0 3,58 3,65 hodnota LDL-C v (104,5) (108,3) (194,2) (191,1) (138,3) (141,1) mmol/l (mg/dl) 12. týden LDL-C (ITT)a -21,8 -51,2 -15,6 -47,0 -19,6 -48,1 LDL-C (On -22,7 -52,4 -18,0 -51,2 -20,4 -53,2 treatment) 24. týden LDL-C (ITT)a -20,7 -50,6g -14,6 -45,0h -15,6 -47,2i LDL-C (On -21,8 -52,4 -17,1 -52,2 -17,2 -54,1 treatment)b Non-HDL -19,2 -42,1 -14,6 -40,2 -15,1 -40,6 cholesterol Apo B -18,3 -40,7 -11,2 -36,3 -11,0 -36,7 Celkový -14,6 -29,3 -10,9 -31,8 -10,9 -29,6 cholesterol Lp(a) -6,1 -27,8 -7,3 -25,9 -12,3 -16,7 TG -12,8 -13,0 -3,6 -9,3 -10,8 -11,9 HDL cholesterol 0,5 8,6 6,8 7,7 1,6 6,0 Apo A-1 -1,3 5,0 2,9 4,8 -0,6 4,7 a ITT analýza – intent-to-treat populace zahrnující všechna data o hladinách lipidů napříč trváním studie bez ohledu na adherenci jednotlivých pacientů ke studii. b On treatment analýza – analýza omezená na pacienty, kteří byli skutečně léčeni. Procentuální snížení LDL-C ve 24. týdnu odpovídá střední absolutní změně: c -1,92 mmol/l (-74,2 mg/dl); d -1,84 mmol/l (-71,1 mg/dl); e -2,35 mmol/l (-90,8 mg/dl); f -1,30 mmol/l (-50,3 mg/dl); g -1,44 mmol/l (-55,4 mg/dl); h -2,18 mmol/l (-84,2 mg/dl); i -1,73 mmol/l (-66,9 mg/dl). Dávkovací režim jednou za 4 týdny (Q4W) Studie CHOICE I Multicentrická dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná 48týdenní studie zahrnovala 540 pacientů na maximální tolerované dávce statinu, s další terapií modifikující hladinu lipidů nebo bez této terapie (308 pacientů ve skupině s alirokumabem 300 mg Q4W, 76 pacientů ve skupině s alirokumabem 75 mg Q2W a 156 pacientů ve skupině s placebem) a 252 pacientů, kteří nejsou léčeni statinem (144 pacientů ve skupině s alirokumabem 300 mg Q4W, 37 pacientů ve skupině s alirokumabem 75 mg Q2W a 71 pacientů ve skupině s placebem). Pacienti dostávali buď alirokumab 300 mg Q4W, alirokumab 75 mg Q2W nebo placebo navíc k jejich stávající hladině lipidů modifikující terapii (statiny, léčba bez statinů nebo dieta). Pacienti ve skupině s alirokumabem 300 mg jednou za 4 týdny dostávali střídavě injekce placeba k udržení zaslepení s ohledem na frekvenci injekcí. Celkově bylo 71,6 % pacientů kategorizováno s ohledem na vysoké nebo velmi vysoké kardiovaskulární riziko a nikoli na jejich cílovou hladinu LDL-C. Úprava dávky ve skupinách s alirokumabem až 150 mg Q2W nastala ve 12. týdnu u pacientů s hladinou LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) nebo ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl) v závislosti na úrovni jejich kardiovaskulárního rizika, nebo u pacientů, kteří neměli alespoň 30% snížení hladiny LDL-C od počáteční hodnoty. V souboru pacientů se statiny na pozadí byla průměrná výchozí hodnota hladiny LDL-C 2,91 mmol/l (112,7 mg/dl). Ve 12. týdnu byla průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty ve skupině s alirokumabem 300 mg Q4W ve studii hladiny LDL-C (ITT analýza) -55.3 % ve srovnání s +1,1 % ve 15

skupině s placebem. Ve 12. týdnu (před úpravou dávky) 77,3 % pacientů léčených alirokumabem 300 mg Q4W dosáhlo hladiny LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) ve srovnání s 9,3 % ve skupině s placebem. Ve 24. týdnu byla průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty ve skupině s alirokumabem 300 mg Q4W/150 mg Q2W ve studii snížení hladiny LDL-C (ITT analýza) -58,8 % oproti -0,1 % ve skupině s placebem. Ve 24. týdnu byl průměrný rozdíl léčby pro alirokumab 300 mg Q4W/150 mg Q2W od placeba v procentuální změně hladiny LDL-C od výchozího stavu -58,7 % (97,5% CI: -65,0%, -52,4%, hodnota p: ˂0,0001). U pacientů léčených méně než 12 týdnů byla dávka upravena na 150 mg Q2W u 56 (19,3 %) z 290 pacientů ve skupině s alirokumabem 300 mg Q4W. V podskupině pacientů s upravenou dávkou na 150 mg Q2W ve 12. týdnu bylo ve 24. týdnu dosaženo snížení hladiny LDL-C o dalších 25,4 %. U pacientů, kteří začínali léčbu s alirokumabem 300 mg Q4W, jejichž dávka nebyla upravena na 150 mg Q2W (80,7 % pacientů) byla průměrná procentuální změna u LDL-C, počítaného od počáteční hodnoty, -63,4 % ve 12. týdnu a -62,0 % ve 24. týdnu. V souboru pacientů, kteří nebyli současně léčeni statiny, byla průměrná výchozí hodnota LDL-C 3,67 mmol/l (142,1 mg/dl). Ve 12. týdnu byla průměrná procentuální změna hodnoty LDL-C od výchozí hodnoty ve skupině s alirokumabem 300 mg Q4W (ITT analýza) -58,4 % ve srovnání s 0,3 % ve skupině s placebem. Ve 12. týdnu (před úpravou dávky) dosáhlo 65,2 % pacientů léčených alirokumabem 300 mg Q4W hladiny LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) ve srovnání s 2,8 % ve skupině s placebem. Ve 24. týdnu byla průměrná procentuální změna hodnoty LDL-C od výchozí hodnoty ve skupině s alirokumabem 300 mg Q4W/150 mg Q2W LDL-C (ITT analýza) -52,7% oproti -0,3% ve skupině s placebem. Ve 24. týdnu byl průměrný rozdíl léčby pro alirokumab 300 mg Q4W/150 mg Q2W od placeba v procentuální změně hladiny LDL-C od výchozího stavu -52,4 % (CI 97,5%: -59,8%, -45,0%, hodnota p: <0,0001). U pacientů léčených méně než 12 týdnů byla dávka upravena na 150 mg Q2W u 19 (14,7 %) ze 129 pacientů ve skupině s alirokumabem 300 mg Q4W. V podskupině pacientů s upravenou dávkou na 150 mg Q2W ve 12. týdnu bylo ve 24. týdnu dosaženo průměrného snížení hladiny LDL-C o dalších 7,3 %. V obou souborech byl rozdíl oproti placebu statisticky významný ve 24. týdnu pro hodnoty všech lipidů, s výjimkou Apo A-1 v podskupině pacientů se statiny na pozadí. Průměrné snížení hodnoty LDL-C od výchozí hodnoty do týdne 21–24 bylo koprimárním cílovým parametrem studie. Významně větší průměrné snížení hodnoty LDL-C od výchozí hodnoty do týdne 21–24 bylo pozorováno u alirokumabu 300 mg Q4W/150 mg Q2W ve srovnání s placebem u pacientů, kteří neužívali (-56,9 % vs. -1,6 %) a užívali statin (-65,8 % vs. -0,8 %). Celkově většina pacientů (344/419, 82,1 %), kteří začali s dávkovacím režimem 300 mg Q4W, dosáhla studií definovaných cílů hodnoty LDL-C v týdnu 8 a nepotřebovala úpravu dávky v týdnu 12. Hodnota LDL-C byla snížena o 60,5 %–71,9 % v průběhu týdnů 20–24 u pacientů s dávkou 300 mg Q4W a o 57,2 %–63,0 % u pacientů s úpravou dávky z 300 mg Q4W na 150 mg Q2W. Studie SYDNEY Multicentrická, randomizovaná, otevřená, 16týdenní studie použitelnosti předplněného pera s alirokumabem o objemu 2 ml. Skládala se ze 2 paralelních ramen [jednou měsíčně jedno 2ml předplněné pero (1 x 300 mg) a 2 samostatné 150mg injekce pomocí 1ml předplněného pera (2 x 150 mg)]. Studie zahrnovala 69 pacientů s vysokým nebo velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem s hypercholesterolemií, která nebyla dostatečně kompenzována lipidy modifikující terapií [výchozí LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl)]. Průměrné snížení LDL-C od výchozí hodnoty v týdnu 4 bylo 66,2 % při použití jednoho 2ml předplněného pera jednou měsíčně a 51,2 % při použití 1ml předplněného pera. Po úpravě na rozdíly mezi pohlavími bylo průměrné snížení hodnoty LDL-C 63,5 % a 53,9 %. Snížení hodnoty LDL-C přetrvávalo po dobu 16 týdnů. Klinická účinnost a bezpečnost v prevenci kardiovaskulárních příhod Studie ODYSSEY OUTCOMES Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie zahrnovala 18 924 dospělých pacientů (9 462 alirokumab; 9 462 placebo) sledovaných až po dobu 5 let. Pacienti 4 až 52 týdnů před randomizací prodělali akutní koronární syndrom (ACS) a byli léčeni lipidy modifikující terapií (LMT) s intenzivním 16

podáváním statinů (definovaným jako atorvastatin 40 nebo 80 mg, nebo rosuvastatin 20 nebo 40 mg), nebo s maximální tolerovanou dávkou těchto statinů, s další LMT nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni 1:1 do skupin, v nichž dostávali buď alirokumab 75 mg jednou za dva týdny (Q2W) nebo placebo Q2W. Pokud ve 2. měsíci bylo na základě předem specifikovaných kritérií LDL-C (LDL-C ≥1,29 mmol/l nebo ≥50 mg/dl) potřeba LDL-C ještě dále snížit, dávka alirokumabu byla upravena na 150 mg Q2W. U pacientů, kterým byla dávka upravena na 150 mg Q2W a kteří měli dvě po sobě jdoucí hodnoty LDL-C pod 0,65 mmol/l (25 mg/dl), byla provedena titrace dávky směrem dolů ze 150 mg Q2W na 75 mg Q2W. Pacienti dostávající 75 mg Q2W, kteří měli dvě po sobě jdoucí hodnoty LDL-C pod 0,39 mmol/l (15 mg/dl), byli zaslepeným způsobem převedeni na placebo. Přibližně 2 615 (27,7 %) z 9 451 pacientů léčených alirokumabem potřebovalo úpravu dávky na 150 mg Q2W. Z těchto 2 615 pacientů byla u 805 (30,8 %) provedena titrace směrem dolů na 75 mg Q2W. Celkem 730 (7,7 %) z 9 451 pacientů bylo převedeno na placebo. Přežití bylo až do konce hodnocení sledováno celkem u 99,5 % pacientů. Střední doba sledování byla 33 měsíců. Incidence AKS příhod byla v poměru 83,2 % pacientů pro infarkt myokardu (34,6 % STEMI, 48,6 % NSTEMI) a epizoda nestabilní anginy pectoris u 16,8 % pacientů. Většina pacientů (88,8 %) při randomizaci dostávala vysoce intenzivní statinovou terapii, a to společně s jinou léčbou LMT nebo bez ní. Střední výchozí hodnota LDL-C byla 2,39 mmol/l (92,4 mg/dl). Alirokumab významně snížil riziko primárního souhrnného cílového parametru – doby do prvního výskytu významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE plus) sestávajících z úmrtí na ischemickou chorobu srdeční (ICHS), nefatálního infarktu myokardu (IM), fatální a nefatální ischemické cévní mozkové příhody nebo nestabilní anginy pectoris (NAP) vyžadující hospitalizaci (HR 0,85; 95% CI: 0,78, 0,93; hodnota p=0,0003). Alirokumab také významně snížil následující souhrnné cílové parametry: riziko příhody ICHS, významnou příhodu ICHS, kardiovaskulární příhodu, a dále souhrnnou mortalitu ze všech příčin, nefatální IM a nefatální ischemickou cévní mozkovou příhodu. Bylo také pozorováno snížení mortality ze všech příčin, s pouze nominální statistickou významností podle hierarchického testování (HR 0,85; 95% CI: 0,73; 0,98). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Účinnost alirokumabu ve studii ODYSSEY OUTCOMES (celková populace) Cílový parametr Počet příhod Alirokumab Placebo Hazard ratio (95% CI) n=9 462 n=9 462 p-hodnota n (%) n (%) Primární cílový 903 (9,5 %) 1 052 (11,1 %) 0,85 (0,78; 0,93) parametr 0,0003 a (MACE-plus ) 0,92 (0,76; 1,11) ICHS úmrtí 205 (2,2 %) 222 (2,3 %) 0,38 Nefatální IM 626 (6,6 %) 722 (7,6 %) 0,86 (0,77; 0,96) 0,006f Ischemická cévní 111 (1,2 %) 152 (1,6 %) 0,73 (0,57; 0,93) 0,01f mozková příhoda Nestabilní angina 37 (0,4 %) 60 (0,6 %) 0,61 (0,41; 0,92) 0,02f pectoris b Sekundární cílové parametry ICHS příhodac

1 199 (12,7 %) 1 349 (14,3 %)

Významná ICHS příhodad Kardiovaskulární příhodae Mortalita z jakékoliv příčiny, nefatální IM, nefatální ischemická mozková příhoda ICHS úmrtí

793 (8,4 %)

899 (9,5 %)

1 301 (13,7 %) 1 474 (15,6 %) 973 (10,3 %)

1 126 (11,9 %)

205 (2,2 %)

222 (2,3 %)

KV úmrtí

240 (2,5 %)

271 (2,9 %)

Mortalita z jakékoliv příčiny

334 (3,5 %)

392 (4,1 %)

0,88 (0,81; 0,95) 0,0013 0,88 (0,80; 0,96) 0,0060 0,87 (0,81; 0,94) 0,0003 0,86 (0,79; 0,93) 0,0003

0,92 (0,76; 1,11) 0,3824 0,88 (0,74; 1,05) 0,1528

upřednostňuje alirokumab

upřednostňuje placebo

0,85 (0,73; 0,98) 0,0261f

a

MACE plus definováno jako soubor: ICHS úmrtí, nefatální IM, fatální a nefatální ischemická cévní mozková příhoda, nebo nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci b Nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci c ICHS příhoda definovaná jako: významná ICHS příhodad, nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci, koronární revaskularizace z důvodu ischemie d Významná ICHS příhoda definovaná jako: ICHS úmrtí, nefatální IM e Kardiovaskulární příhoda definovaná následovně: KV úmrtí, jakákoliv nefatální ICHS příhoda a nefatální ischemická cévní mozková příhoda f Nominální významnost

Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence primárního cílového parametru pro celkovou populaci pacientů v průběhu doby jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1. Primární kompozitní cílový parametr kumulativní incidence za dobu 4 let ve studii ODYSSEY OUTCOMES Celková populace

Neurokognitivní funkce V 96týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byl u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) nebo s nefamiliární hypercholesterolemií s vysokým nebo velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem zhodnocen vliv alirokumabu na neurokognitivní funkce po 96 týdnech léčby (~2 roky). Neurokognitivní funkce byly hodnoceny pomocí neurokognitivních testů CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery). Celkem bylo randomizováno 2 171 pacientů; 1 087 pacientů bylo léčeno alirokumabem 75 mg a/nebo 150 mg každé 2 týdny a 1 084 pacientů užívalo placebo. Většina (>80 %) pacientů v obou skupinách dokončila 96týdenní, dvojitě zaslepené léčebné období. Alirokumab nevykazoval během 96 týdnů léčby žádný účinek na neurokognitivní funkce. Procento pacientů, u kterých se vyskytly neurokognitivní poruchy, bylo ve skupinách léčených alirokumabem nízké (1,3 %) a srovnatelné s placebem (1,7 %). U pacientů léčených alirokumabem, u kterých se v období léčby vyskytly buď 2 po sobě jdoucí hodnoty LDL-C <0,65 mmol/l (<25 mg/dl) nebo <0,39 mmol/l (<15 mg/dl), nebyly pozorovány žádné bezpečnostní obavy týkající se neurokognitivních funkcí. Pediatrická populace Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH) u pediatrických pacientů U 18 pediatrických pacientů (ve věku od 8 do 17 let) s HoFH, byla provedena 48týdenní otevřená studie ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti alirokumabu 75 mg Q2W [pokud je tělesná hmotnost (BW) <50 kg] nebo 150 mg Q2W (pokud BW ≥50 kg) nad rámec základní terapie. Pacienti dostávali 75 mg nebo 150 mg Q2W alirokumabu bez úpravy dávky až do týdne 12. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 9,6 mmol/l (373 mg/dl). Průměrná procentuální změna oproti výchozí hodnotě u LDL-C v týdnu 12 byla -4,1 % (95% CI: -23,1 % až 14,9 %) u ITT populace (n=18) a byla spojena s vysokou variabilitou u odpovědi s ohledem na pokles u LDL-C. Respondérů dosahujících ≥15% redukce oproti výchozí hodnotě v týdnech 12, 24, a 48, bylo 50 %, 50 %, resp. 39 %.

Léčba heterozygotní familiární hypercholesterolemie (HeFH) u pediatrických pacientů Účinnost a bezpečnost alirokumabu byly hodnoceny u 153 pacientů s HeFH ve věku od 8 do ≤17 let ve fázi 3 multicentrické studie. Tato studie se skládala z 24týdenní randomizované, dvojitě zaslepené léčby, kdy pacienti dostávali placebo nebo alirokumab. Toto bylo následováno 80týdenní otevřenou léčbou alirokumabem. Pacienti museli držet nízkotučnou dietu a dostávat základní hypolipidemickou léčbu. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k léčbě alirokumabem v režimu Q2W nebo Q4W a placebem. V dávkovacím režimu Q4W dostalo 79 pacientů dávku 150 mg při tělesné hmotnosti <50 kg nebo 300 mg při tělesné hmotnosti ≥50 kg. U pacientů s LDL-C ≥2,84 mmol/l (≥110 mg/ dl) došlo v 12. týdnu k titraci dávky alirokumabu na 75 mg Q2W pro tělesnou hmotnost <50 kg nebo na 150 mg Q2W pro tělesnou hmotnost ≥50 kg. Dvojitě zaslepené léčebné období: Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla procentuální změna LDL-C od výchozí hodnoty do 24. týdne. Údaje jsou podrobněji uvedeny v tabulce 4. Průměrné absolutní hodnoty LDL-C ve 24. týdnu byly 2,847 mmol/l (110,09 mg/dl (ve skupině s alirokumabem a 4,177 mmol/l (161,52 mg/dl) ve skupině s placebem v kohortě Q4W. Snížení LDL-C bylo pozorováno během prvního hodnocení po zahájení léčby v

8. týdnu a přetrvávalo po celých 24 týdnů dvojitě zaslepeného léčebného období.

Tabulka 4: Léčebné účinky alirokumabu a placeba u pediatrických pacientů s HeFH Průměrná procentuální změna oproti výchozímu stavu ve 24. týdnu (v %) Dávkovací režim Q4W Placebo

Alirokumab

Počet pacientů

n=27

n=52

LDL-C

-4,4

-38,2

Non-HDL-C

-3,7

-35,6

TC

-3,6

-34,6

Apo B -3,6 -34,3 LDL-C= cholesterol lipoproteinů s nízkou hustotou; HDL-C = cholesterol lipoproteinů s vysokou hustotou; TC = celkový cholesterol; ApoB = apolipoprotein B. Všechny upravené p-hodnoty <0,0001.

Otevřené léčebné období: Celkem 74 pacientů z kohorty Q4W se zúčastnilo 80týdenní otevřené jednoramenné studie. Počáteční dávkou byla dávka alirokumabu vybraná pro dvojitě zaslepené léčebné období podle tělesné hmotnosti a dávkovacího režimu. Dávku mohli zkoušející titrovat nahoru a dolů na základě jejich lékařského posouzení. Průměrná (SE) procentuální změna LDL-C od výchozí hodnoty (randomizace ve dvojitě zaslepeném léčebném období) byla -23, 4 % (4,7) v 104. týdnu. Průměrná (SE) procentuální změna od výchozí hodnoty do 104. týdne u ostatních lipidových cílových parametrů byla: -21, 5 % (26, 2) non-HDL-C, -17, 8 % (21, 7) ApoB, -17, 4 % (19, 9) TC. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po subkutánním podání 50 mg až 300 mg alirokumabu byl medián doby dosažení maximální koncentrace v séru (tmax) 3 až 7 dnů. Po jednorázovém subkutánním podání 75 mg do oblasti břicha, horní části paže nebo stehna byla farmakokinetika alirokumabu podobná. Populačními farmakokinetickými analýzami byla stanovena absolutní biologická dostupnost alirokumabu po subkutánním podání na přibližně 85 %. Měsíční expozice léčbě dávkou 300 mg jednou za 4 týdny byla podobná dávce 150 mg jednou za 2 týdny. Fluktuace mezi Cmax a Cthrough byla vyšší pro dávkovací režim jednou za 4 týdny. Ustáleného stavu bylo dosaženo po 2–3 dávkách s asi maximálně dvojnásobným kumulačním poměrem. 20

Distribuce Distribuční objem po intravenózním podání je v rozmezí od 0,04 do 0,05 l/kg, což naznačuje, že alirokumab je distribuován především v oběhovém systému. Biotransformace Specifické studie metabolismu nebyly provedeny, protože alirokumab je protein. Předpokládá se, že se alirokumab degraduje na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny. Eliminace Pro alirokumab byly pozorovány dvě eliminační fáze. Při nízkých koncentracích je eliminace zprostředkována převážně přes saturovatelnou vazbu na cílovou molekulu (PCSK9), zatímco při vyšších koncentracích je alirokumab eliminován do značné míry prostřednictvím nesaturovatelné proteolytické dráhy. Na základě populační farmakokinetické analýzy byl střední zdánlivý poločas alirokumabu v rovnovážném stavu 17–20 dní u pacientů používajících alirokumab v monoterapii v podkožních dávkách buď 75 mg jednou za 2 týdny nebo 150 mg jednou za 2 týdny. Při souběžném užívání se statinem byl střední zdánlivý poločas alirokumabu 12 dní. Linearita/nelinearita Při zdvojnásobení dávek ze 75 mg jednou za 2 týdny na 150 mg jednou za 2 týdny byl pozorován mírně vyšší nárůst koncentrace, než by odpovídalo 2x vyšší dávce, a to v rozmezí od 2,1 do 2,7násobku. Zvláštní populace Starší pacienti Na základě populační farmakokinetické analýzy byl věk spojen s malým rozdílem v expozici alirokumabu v ustáleném stavu bez vlivu na účinnost nebo bezpečnost. Pohlaví Na základě populační farmakokinetické analýzy nemá pohlaví vliv na farmakokinetiku alirokumabu. Rasa Na základě populační farmakokinetické analýzy nemá rasa žádný vliv na farmakokinetiku alirokumabu. Po jednotlivé dávce subkutánního podání 100 mg až 300 mg alirokumabu nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v expozici mezi japonskou a bělošskou populací. Tělesná hmotnost Jako významná proměnná ovlivňující farmakokinetiku alirokumabu byla v konečném populačním farmakokinetickém modelu identifikována tělesná hmotnost. Expozice alirokumabu (AUC0-14d) v rovnovážném stavu jak u dávkovacího režimu 75 mg, tak 150 mg jednou za 2 týdny byla snížena o 29 %, resp. 36 % u pacientů s hmotností více než 100 kg ve srovnání s pacienty s hmotností mezi 50 kg a 100 kg. Tento rozdíl však nevedl ke klinicky významnému rozdílu v účinku na snižování hladiny LDL-C. Porucha funkce jater Ve studii fáze 1 po podání jedné 75mg subkutánní dávky vykazoval alirokumab podobné farmakokinetické profily u subjektů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání se subjekty bez poruchy funkce jater. Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. 21

Porucha funkce ledvin Jelikož není známo, že by se monoklonální protilátky vylučovaly ledvinami, nepředpokládá se, že by na farmakokinetiku alirokumabu měla renální funkce vliv. Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že expozice alirokumabu (AUC0-14d) v rovnovážném stavu dávkovacích režimů jak 75 mg, tak i 150 mg jednou za 2 týdny byla zvýšena o 22 %–35 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin, resp. o 49 %–50 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Rozložení tělesné hmotnosti a věku, dvou proměnných, které mají dopad na expozici alirokumabu, bylo mezi kategoriemi funkce ledvin odlišné a s největší pravděpodobností vysvětlují pozorované farmakokinetické rozdíly. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje; u těchto pacientů je expozice alirokumabu přibližně 2krát vyšší v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Pediatrická populace Farmakokinetika přípravku Praluent byla hodnocena u 140 pediatrických pacientů ve věku od 8 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH). Průměrná koncentrace v ustáleném stavu Ctrough byla dosažena nejpozději v 8. týdnu (první farmakokinetický odběr vzorku při opakovaném dávkování) s doporučeným dávkovacím režimem (viz bod 4. 2). U 18 pediatrických pacientů (ve věku od 8 do 17 let) s HoFH jsou k dispozici omezená farmakokinetická data. Rovnovážné průměrné koncentrace Ctrough alirokumabu bylo dosaženo před týdnem 12 nebo v týdnu 12 u obou skupin s alirokumabem, a to 75 mg Q2W a 150 mg Q2W. U pediatrických pacientů mladších 8 let nebyly studie s alirokumabem provedeny (viz bod 5.1). Vztah(y) mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou Farmakodynamický účinek alirokumabu na snižování LDL-C je nepřímý a zprostředkovaný vazbou na PCSK9. Bylo pozorováno na dávce závislé snížení koncentrace volného PCSK9 a LDL-C, dokud není úplného nasycení dosaženo. Další zvýšení koncentrace alirokumabu po nasycení vazby na PCSK9 nemá za následek další snížení LDL-C, avšak je pozorován déle trvající efekt na snížení LDL-C. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studií farmakologie bezpečnosti a toxicity po opakovaném podání. Studie reprodukční toxikologie u potkanů a opic naznačily, že alirokumab, stejně jako ostatní IgG protilátky, prochází přes placentární bariéru. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na nepřímé ukazatele plodnosti u opic (např. estrální cyklus, testikulární objem, objem ejakulátu, pohyblivost spermií nebo celkový počet spermií v ejakulátu). V toxikologických studiích nebyly zaznamenány ani žádné patologicko-anatomické nebo histopatologické nálezy v reprodukčních tkáních potkanů a opic související s podáváním alirokumabu. U potkanů a opic nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na růst a vývoj plodu. Mateřská toxicita nebyla patrná u březích opic při systémových expozicích, které byly 81krát vyšší než expozice u lidí při dávce 150 mg jednou za 2 týdny. Mateřská toxicita byla nicméně zaznamenána u březích samic potkanů při systémových expozicích, které jsou odhadovány na přibližně 5,3krát větší, než je expozice u člověka při dávce 150 mg jednou za 2 týdny (založené na expozici naměřené u samic potkanů, které nebyly březí, během 5týdenní toxikologické studie). Potomci opic, kterým byly podávány vysoké dávky alirokumabu každý týden po celou dobu těhotenství, měli slabší sekundární imunitní odpověď na antigen než potomci kontrolních zvířat. U těchto potomků nebyl přítomen žádný jiný důkaz o imunitní dysfunkci související s alirokumabem. 22

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Histidin Sacharosa Polysorbát 20 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Praluent 75 mg injekční roztok v předplněném peru 30 měsíců. Praluent 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 30 měsíců. Praluent 150 mg injekční roztok v předplněném peru 2 roky. Praluent 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2 roky. Praluent 300 mg injekční roztok v předplněném peru 2 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek Praluent může být uchováván mimo chladničku chráněn před světlem (do 25 °C) po dobu maximálně 30 dní. Po vyjmutí z chladničky musí být přípravek použit během 30 dní nebo musí být zlikvidován. Uchovávejte pero nebo injekční stříkačku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

1 ml nebo 2 ml roztoku ve stříkačce ze silikonizovaného čirého skla typu 1, vybavená vsazenou jehlou z nerezové oceli, styren-butadienovým gumovým krytem jehly a ethylen tetrafluorethylenem potaženou brombutylovou pryžovou zátkou. 75 mg injekční roztok v předplněném peru Komponenty stříkačky jsou sestaveny do předplněného pera na jednorázové použití s modrým víčkem a světle zeleným aktivačním tlačítkem. 23

Velikost balení: 1, 2 nebo 6 předplněných per. Nebo Komponenty stříkačky jsou sestaveny do předplněného pera na jednorázové použití s modrým víčkem a bez aktivačního tlačítka. Velikost balení: 1, 2, 3 předplněná pera bez aktivačního tlačítka nebo vícečetné balení obsahující 6 (2 balení po 3) předplněných per bez aktivačního tlačítka. 150 mg injekční roztok v předplněném peru Komponenty stříkačky jsou sestaveny do předplněného pera na jednorázové použití s modrým víčkem a tmavě šedým aktivačním tlačítkem. Velikost balení: 1, 2 nebo 6 předplněných per. Nebo Komponenty stříkačky jsou sestaveny do předplněného pera na jednorázové použití s modrým víčkem a bez aktivačního tlačítka. Velikost balení: 1, 2, 3 předplněná pera bez aktivačního tlačítka nebo vícečetné balení obsahující 6 (2 balení po 3) předplněných per bez aktivačního tlačítka. 300 mg injekční roztok v předplněném peru Komponenty stříkačky jsou sestaveny do předplněného pera na jednorázové použití s modrým víčkem a bez aktivačního tlačítka. Velikost balení: 1 nebo 3 předplněná pera bez aktivačního tlačítka. 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačka je vybavena světle zeleným polypropylenovým pístem. Velikost balení: 1, 2 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačka je vybavena tmavě šedým polypropylenovým pístem. Velikost balení: 1, 2 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny formy a velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Po použití musí být předplněné pero/předplněná injekční stříkačka umístěna do nepropíchnutelné nádoby. Tato nádoba nesmí být recyklována. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1031/001 EU/1/15/1031/002 EU/1/15/1031/003 EU/1/15/1031/004 EU/1/15/1031/005 EU/1/15/1031/006 EU/1/15/1031/007 EU/1/15/1031/008 EU/1/15/1031/009 EU/1/15/1031/010 EU/1/15/1031/011 EU/1/15/1031/012 EU/1/15/1031/013 EU/1/15/1031/014 EU/1/15/1031/015 EU/1/15/1031/016 EU/1/15/1031/017 EU/1/15/1031/018 EU/1/15/1031/019 EU/1/15/1031/020 EU/1/15/1031/021 EU/1/15/1031/022 EU/1/15/1031/023 EU/1/15/1031/024

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. září 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 2. června 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.