Pifeltro 100 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Pifeltro 100 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg doravirinu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 222 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta). Bílá, oválná tableta o rozměrech 19,00 mm x 9,50 mm, s vyraženým firemním logem a 700 na jedné straně a hladká na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek Pifeltro je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností alespoň 35 kg infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) bez prokázané předchozí či současné rezistence na léčiva ze třídy nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) (viz body 4.4 a 5.1). 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou infekce HIV. Dávkování
Doporučená dávka je jedna 100mg tableta užívaná perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Úprava dávky Pokud je přípravek Pifeltro podáván současně s rifabutinem, užívá se jedna 100mg tableta přípravku Pifeltro dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin) (viz bod 4.5).
Současné podávání doravirinu s dalšími středně silnými induktory CYP3A nebylo hodnoceno, ale předpokládá se pokles koncentrací doravirinu. Pokud se současnému podávání s jinými středně silnými induktory CYP3A (např. dabrafenibem, lesinuradem, bosentanem, thioridazinem, nafcilinem, modafinilem, ethyl-telotristátem) nelze vyhnout, může být užita 100mg tableta přípravku Pifeltro dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin). Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Pifeltro do 12 hodin od doby, kdy ji obvykle užívá, má ji užít, jakmile to bude možné a vrátit se k normálnímu dávkovacímu režimu. Jestliže pacient dávku
přípravku Pifeltro vynechá a uplynulo více než 12 hodin, zapomenutou dávku nemá užívat a místo toho má užít další dávku v obvyklou dobu. Pacient nemá užít 2 dávky najednou. Zvláštní populace Starší osoby U starších pacientů není vyžadována úprava dávkování doravirinu (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou ani těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky doravirinu nutná. U pacientů v terminálním stádiu selhání ledvin a u pacientů na dialýze nebyl doravirin studován (viz bod 5.2). Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou (třída A dle Child-Pugh) nebo středně těžkou (třída B dle Child-Pugh) poruchou funkce jater není úprava dávky doravirinu nutná. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Child-Pugh) nebyl doravirin studován. Není známo, zda se expozice doravirinu u pacientů se těžkou poruchou funkce jater nezvýší. Proto se doporučuje opatrnost při podávání doravirinu pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Pifeltro u dětí mladších 12 let nebo s tělesnou hmotností méně než 35 kg nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání Přípravek Pifeltro se musí užívat perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla a polyká se celý (viz bod 5.2).
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory enzymového systému cytochromu P450 CYP3A, je kontraindikováno, protože se předpokládá, že dojde k významnému poklesu plasmatických koncentrací doravirinu, což může účinnost přípravku Pifeltro snížit (viz body 4.4 a 4.5). Mezi tyto léčivé přípravky patří následující, výčet tím však není omezen:
karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
rifampicin, rifapentin
třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) mitotan enzalutamid lumakaftor
Substituce NNRTI a používání doravirinu
Doravirin nebyl hodnocen u pacientů s předchozím virologickým selháním jiné antiretrovirové terapie. Mutace asociované s NNRTI zjištěné při screeningu byly součástí vylučovacích kritérií ve studiích fáze 2b/3. Hraniční hodnota pro sníženou citlivost, k níž došlo různými substitucemi v NNRTI a jenž je spojena se snížením klinické účinnosti, nebyla stanovena (viz bod 5.1). Není k dispozici dostatečný
klinický důkaz, který by podpořil používání u pacientů infikovaných HIV-1 se známkami rezistence k NNRTI.
Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou léčivými přípravky obsahujícími doravirin hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevens ova-Johnsonova syndromu (SJS)/toxické epidermální nekrolýzy (TEN) (viz bod 4.8). V okamžiku předepsání léčby mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích a mají být pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí.
Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, je třeba léčbu doravirinem okamžitě ukončit a podle potřeby zvážit alternativní léčbu. Klinický stav pacienta má být pečlivě sledován a má být zahájena odpovídající léčba. Pokud se u pacienta při užívání doravirinu rozvinula závažná reakce jako je TEN, nesmí být u tohoto pacienta léčba doravirinem nikdy znovu zahájena. Použití s induktory CYP3A Při předepisování doravirinu s léčivými přípravky, které mohou snížit expozici doravirinu je nutná opatrnost (viz body 4.3 a 4.5). Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií byl hlášen s yndrom imunitní reaktivace. Během počáteční fáze kombinované antiretrovirové léčby se může u pacientů, jejichž imunitní systém reaguje, vyvinout zánětlivá odpověď na neaktivní nebo reziduální oportunní infekce (jako jsou infekce bakterií Mycobacterium avium, cytomegalovirová infekce, pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jirovecii [PCP] nebo tuberkulóza), což si může vyžádat další vyšetření a léčbu.
Při imunitní reaktivaci byl rovněž hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako jsou Gravesova choroba, autoimunitní hepatitida, polymyozitida a Guillainův-Barrého syndrom); doba propuknutí je však variabilnější a k výskytu může dojít mnoho měsíců po zahájení léčby. Laktóza Tablety obsahují monohydrát laktózy.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vliv jiných léčivých přípravků na doravirin Doravirin je primárně metabolizován prostřednictvím CYP3A, přičemž se předpokládá, že léčivé přípravky, které CYP3A indukují nebo inhibují, budou mít vliv na clearance doravirinu (viz bod 5.2). Doravirin se nemá podávat současně s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory enzymu CYP3A, protože se předpokládá, že dojde k významným poklesům plasmatických koncentrací doravirinu, což může snížit účinnost doravirinu (viz body 4.3 a 5.2).
Současné podávání se středně silným induktorem CYP3A rifabutinem snižovalo koncentrace doravirinu (viz tabulka 1). Pokud je doravirin podáván současně s rifabutinem, má být dávka doravirinu zvýšena na 100 mg dvakrát denně (dávky mají být užity s odstupem přibližně 12 hodin) (viz bod 4.2).
Současné podávání doravirinu s dalšími středně silnými induktory CYP3A nebylo hodnoceno, ale předpokládá se pokles koncentrací doravirinu. Pokud se současnému podávání s jinými středně silnými induktory CYP3A (např. dabrafenibem, lesinuradem, bosentanem, thioridazinem, nafcilinem, modafinilem, ethyl-telotristátem) nelze vyhnout, dávka doravirinu má být zvýšena na 100 mg dvakrát denně (dávky mají být užity s odstupem přibližně 12 hodin) (viz bod 4.2). 4
Současné podávání doravirinu a léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A může vést ke zvýšeným plasmatickým koncentracím doravirinu. Při současném podávání doravirinu s inhibitory CYP3A však není nutná úprava dávky. Vliv doravirinu na jiné léčivé přípravky
Není pravděpodobné, že by doravirin v dávce 100 mg jednou denně měl klinicky relevantní vliv na plasmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou závislé na transportních proteinech při absorpci a/nebo eliminaci nebo které se metabolizují enzymy CYP.
Nicméně současné podávání doravirinu a citlivého substrátu CYP3A midazolamu vedlo k 18% poklesu expozice midazolamu, což naznačuje, že doravirin může být slabým induktorem CYP3A. Proto je třeba opatrnosti při současném podávání doravirinu s léčivými přípravky, které jsou citlivými CYP3A substráty a které také mají úzké terapeutické okno (např. takrolimus a sirolimus). Tabulka interakcí Tabulka 1 uvádí prokázané a jiné potenciálně významné interakce léčivých přípravků s doravirinem, není však vše zahrnující (zvýšení je označeno jako ↑, snížení je označeno jako ↓ a beze změny jako ↔).
Tabulka 1: Interakce doravirinu s jinými léčivými přípravky
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
antacidum (perorální suspenze hydroxidu hlinitého a
hořečnatého) (20 ml SD, doravirin 100 mg SD) pantoprazol (40 mg QD, doravirin 100 mg SD)
Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)* Látky snižující kyseliny doravirinu
Doporučení týkající se současného podávání s doravirinem
AUC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12)
Úprava dávkování není nutná.
doravirinu AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92)
Úprava dávkování není nutná.
Interakce nebyla studována. omeprazol
Předpokládá se: doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu Interakce nebyla studována. lisinopril
Předpokládá se: ↔ lisinoprilu
Úprava dávkování není nutná.
Antiandrogeny Interakce nebyla studována. enzalutamid
Předpokládá se: doravirinu (Indukce CYP3A) Antibiotika
5. Současné podávání je kontraindikováno.
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
nafcilin
Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)*
Doporučení týkající se současného podávání s doravirinem
Interakce nebyla studována.
Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému
Předpokládá se: ↓doravirinu
podávání vyhnout nelze, je nutno užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin).
(Indukce CYP3A) Antikonvulziva karbamazepin oxkarbazepin fenobarbital fenytoin
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se: doravirinu
Současné podávání je kontraindikováno.
(Indukce CYP3A) Antidiabetika
metformin (1 000 mg SD, doravirin 100 mg QD)
metforminu AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03)
Úprava dávkování není nutná.
Interakce nebyla studována. kanagliflozin liraglutid sitagliptin
Předpokládá se: ↔ kanagliflozinu ↔ liraglutidu ↔ sitagliptinu
Úprava dávkování není nutná.
Antidiaroika
ethyl-telotristát
Interakce nebyla studována.
Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému
Předpokládá se: ↓doravirinu
podávání vyhnout nelze, je nutno užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin).
(Indukce CYP3A) Léky k terapii dny a urikosurika
lesinurad
Interakce nebyla studována.
Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému
Předpokládá se: ↓doravirinu
podávání vyhnout nelze, je nutno
(Indukce CYP3A)
užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin).
Antimykobakteriální látky Jednorázové podání rifampicinu (600 mg SD, doravirin 100 mg SD)
doravirinu AUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) Současné podávání je
Opakované podání rifampicinu (600 mg QD, doravirin 100 mg SD)
doravirinu AUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (Indukce CYP3A)
6. kontraindikováno.
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Doporučení týkající se současného podávání
Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)*
s doravirinem
Interakce nebyla studována. rifapentin
Předpokládá se: doravirinu
Současné podávání je kontraindikováno.
(Indukce CYP3A)
doravirinu rifabutin (300 mg QD, doravirin 100 mg SD)
AUC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (Indukce CYP3A)
Pokud se doravirin podává současně s rifabutinem, dávka doravirinu má být zvýšena na 100 mg dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin).
Antineoplastika Interakce nebyla studována. mitotan
Předpokládá se: doravirinu
Současné podávání je kontraindikováno.
(Indukce CYP3A) Antipsychotika
thioridazin
Interakce nebyla studována.
Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému
Předpokládá se: ↓doravirinu
podávání vyhnout nelze, je nutno
(Indukce CYP3A)
užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin).
Azolová antimykotika
doravirinu ketokonazol (400 mg QD, doravirin 100 mg SD) flukonazol itrakonazol posakonazol vorikonazol
AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (Inhibice CYP3A)
Úprava dávkování není nutná.
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se: doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
(Inhibice CYP3A4) Blokátory vápníkového kanálu Interakce nebyla studována.
diltiazem verapamil
Předpokládá se: doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
(Inhibice CYP3A)
Léčba cystické fibrózy Interakce nebyla studována. lumakaftor
Předpokládá se: doravirinu
Současné podávání je kontraindikováno.
(Indukce CYP3A) Antagonisté endothelinového receptoru
bosentan
Interakce nebyla studována.
Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému
Předpokládá se: ↓doravirinu
podávání vyhnout nelze, je nutno
(Indukce CYP3A)
dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin).
7. užívat jednu tabletu doravirinu
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Doporučení týkající se současného podávání
Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)*
s doravirinem
Antivirotika proti viru hepatitidy C
doravirinu AUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (Inhibice CYP3A) elbasvir + grazoprevir (50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir QD, doravirin 100 mg QD)
elbasviru AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04)
Úprava dávkování není nutná.
grazopreviru AUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) doravirinu AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ledipasvir + sofosbuvir (90 mg ledipasvir SD + 400 mg sofosbuvir SD, doravirin 100 mg SD)
ledipasviru AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02)
Úprava dávkování není nutná.
sofosbuviru AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Interakce nebyla studována.
sofosbuvir/velpatasvir
Předpokládá se: doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
Interakce nebyla studována. sofosbuvir
Předpokládá se: doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
Interakce nebyla studována. daklatasvir
Předpokládá se: ↔ doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
Interakce nebyla studována. ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir+/-ritonavir
Předpokládá se: doravirinu (Inhibice CYP3A v důsledku podávání ritonaviru)
8. Úprava dávkování není nutná.
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Doporučení týkající se současného podávání
Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)*
s doravirinem
Interakce nebyla studována. dasabuvir
Předpokládá se: doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
Interakce nebyla studována. glekaprevir, pibrentasvir
Předpokládá se: doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
(inhibice CYP3A) Interakce nebyla studována. ribavirin
Předpokládá se: doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
Rostlinné přípravky Interakce nebyla studována.
třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Předpokládá se: doravirinu
Současné podávání je kontraindikováno.
(Indukce CYP3A) Antivirotika proti HIV Inhibitory fúze a vstupu Interakce nebyla studována. enfuvirtid
Předpokládá se: ↔ doravirinu ↔ enfuvirtidu
Úprava dávkování není nutná.
Interakce nebyla studována. maravirok
Předpokládá se: ↔ doravirinu ↔ maraviroku
Úprava dávkování není nutná.
Inhibitory proteázy Interakce nebyla studována. ritonavir†- potencované inhibitory proteázy (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, sachinavir, tipranavir)
Předpokládá se: doravirinu (Inhibice CYP3A)
Úprava dávkování není nutná.
↔ potencovaných inhibitorů proteázy Interakce nebyla studována.
kobicistatem potencované inhibitory proteázy (darunavir, atazanavir)
Předpokládá se: doravirinu (Inhibice CYP3A)
Úprava dávkování není nutná.
↔ potencovaných inhibitorů proteázy
Inhibitory přenosu řetězce integrázou
9. Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)* doravirinu
Doporučení týkající se současného podávání s doravirinem
AUC 1,00 (0,89; 1,12) Cmax 1,06 (0,88; 1,28) C24 0,98 (0,88; 1,09)
dolutegravir (50 mg QD, doravirin 200 mg QD)
dolutegraviru
Úprava dávkování není nutná.
AUC 1,36 (1,15; 1,62) Cmax 1,43 (1,20; 1,71) C24 1,27 (1,06; 1,53) (Inhibice BCRP) Interakce nebyla studována.
raltegravir
Předpokládá se: ↔ doravirinu ↔ raltegraviru
Úprava dávkování není nutná.
Interakce nebyla studována. elvitegravir potencovaný ritonavirem†
Předpokládá se: doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
(Inhibice CYP3A)
↔ elvitegravir Interakce nebyla studována. elvitegravir potencovaný kobicistatem
Předpokládá se: doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
(Inhibice CYP3A) ↔ elvitegraviru Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) tenofovir-disoproxil (245 mg QD, doravirin 100 mg SD)
doravirinu AUC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 0,94 (0,78; 1,12)
Úprava dávkování není nutná.
doravirinu lamivudin + tenofovirdisoproxil (300 mg lamivudinu SD + 245 mg tenofovir-disoproxilu SD, doravirin 100 mg SD)
AUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06)
lamivudinu AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05)
Úprava dávkování není nutná.
tenofoviru AUC 1,11 (0,97; 1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42) Interakce nebyla studována. abakavir
Předpokládá se: ↔ doravirinu ↔ abakaviru
10. Úprava dávkování není nutná.
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)*
Doporučení týkající se současného podávání s doravirinem
Interakce nebyla studována. emtricitabin
Předpokládá se: ↔ doravirinu ↔ emtricitabinu
Úprava dávkování není nutná.
Interakce nebyla studována. tenofovir-alafenamid
Předpokládá se: ↔ doravirinu ↔ tenofovir-alafenamidu
Úprava dávkování není nutná.
Imunosupresiva Interakce nebyla studována. takrolimus sirolimus
Předpokládá se: ↔ doravirinu takrolimu, sirolimu
Monitorujte krevní koncentrace takrolimu a sirolimu, protože
může být potřeba upravit dávkování těchto látek.
(Indukce CYP3A) Inhibitory kinázy
dabrafenib
Interakce nebyla studována.
Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému
Předpokládá se: ↓doravirinu
podávání vyhnout nelze, je nutno
(Indukce CYP3A)
užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin) .
Opioidní analgetika
doravirinu AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03) methadon 20-200 mg QD individuální dávka, doravirin 100 mg QD
R-methadonu AUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03)
Úprava dávkování není nutná.
S-methadonu AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10) Interakce nebyla studována. buprenorfin naloxon
Předpokládá se: ↔ buprenorfin ↔ naloxon
Úprava dávkování není nutná.
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti
Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)*
Doporučení týkající se současného podávání s doravirinem
Perorální kontraceptiva
0,03 mg ethinylestradiol/ 0,15 mg levonorgestrel SD, doravirin 100 mg QD
ethinylestradiolu AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87) Úprava dávkování není nutná.
levonorgestrelu AUC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Interakce nebyla studována.
norgestimát/ethinylestradiol
Úprava dávkování není nutná.
Předpokládá se: ↔ norgestimát/ethinylestradiol Látky používané k optimalizaci farmakokinetiky doravirinu
ritonavir (100 mg BID, doravirin 50 mg SD)
AUC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62) (Inhibice CYP3A)
Úprava dávkování není nutná.
Interakce nebyla studována. kobicistat
Předpokládá se: doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
(Inhibice CYP3A) Psychostimulancia
modafinil
Interakce nebyla studována.
Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému
Předpokládá se: ↓doravirinu
podávání vyhnout nelze, je nutno
(Indukce CYP3A)
užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně12 hodin).
Sedativa/hypnotika midazolam (2 mg SD, doravirin 120 mg QD)
midazolamu AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28)
Úprava dávkování není nutná.
Statiny atorvastatin (20 mg SD, doravirin 100 mg QD)
atorvastatinu AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85)
Úprava dávkování není nutná.
Interakce nebyla studována. rosuvastatin simvastatin
Předpokládá se: ↔ rosuvastatinu ↔ simvastatinu
Úprava dávkování není nutná.
= zvýšení, ↓ = snížení, ↔ = beze změny CI = interval spolehlivosti; SD = jednorázová dávka; QD = jednou denně; BID = dvakrát denně *AUC0- při jedné dávce, AUC0-24 při podávání jednou denně. † Tato interakce byla hodnocena pouze u ritonaviru.
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství O používání doravirinu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje. Antiretrovirový těhotenský registr K monitorování výsledků u matek i plodů u pacientek exponovaných v těhotenství antiretrovirovým léčivým přípravkům byl zaveden antiretrovirový těhotenský registr. Lékařům se doporučuje pacientky do tohoto registru zapsat.
Studie doravirinu na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z preventivních důvodů se doporučuje doravirin v těhotenství nepoužívat. Kojení Není známo, zda je doravirin vylučován do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamicko/toxikologické údaje získané na zvířatech vylučování doravirinu do mléka neprokázaly (viz bod 5.3).
Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily. Fertilita
O účinku doravirinu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky doravirinu na fertilitu při vyšších expozičních hladinách, než jsou expozice u lidí při doporučeném klinickém dávkování (viz bod 5.3). 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Pifeltro má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je nutno informovat o tom, že během léčby doravirinem byly hlášeny únava, závrať a somnolence (viz bod 4.8). Toto je nutno zvážit při hodnocení pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu V klinických studiích fáze 3 s doravirinem plus 2 nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nauzea (4 %) a bolest hlavy (3 %).
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Nežádoucí účinky doravirinu plus 2 NRTI z klinických studiích fáze 3 (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT a DRIVE AHEAD) a zkušenosti po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny dále podle tříd orgánových systémů a frekvence. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 2: Tabulkový souhrn nežádoucích účinků souvisejících s doravirinem použitým v kombinaci s jinými antiretrovirotiky Frekvence
Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Vzácné
pustulózní vyrážka
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté
hypofosfatemie
Vzácné
hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy abnormální sny, insomnie1
Časté Méně časté
noční můry, deprese2, úzkost3, podrážděnost, zmatenost, sebevražedné myšlenky agresivita, halucinace, adaptační poruchy, změny nálad, somnambulismus
Vzácné
Poruchy nervového systému
bolest hlavy, závrať, somnolence poruchy pozornosti, zhoršení paměti, parestezie,
Časté Méně časté
hypertonie, nekvalitní spánek
Cévní poruchy
Méně časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
hypertenze
Vzácné
dyspnoe, tonzilární hypertrofie
Gastrointestinální poruchy
Časté
nauzea, průjem, flatulence, bolest břicha4,
Méně časté
zácpa, abdominální diskomfort5, abdominální
zvracení
distenze, dyspepsie, měkká stolice6, poruchy gastrointestinální motility7 Vzácné
rektální tenesmus
Poruchy jater a žlučových cest Není známo
hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Méně časté
vyrážka8
Vzácné
alergická dermatitida, rosacea
Není známo
toxická epidermální nekrolýza
pruritus
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté
myalgie, artralgie
Vzácné
muskuloskeletální bolest
Poruchy ledvin a močových cest Vzácné
akutní poškození ledvin, renální porucha,
močové konkrementy, nefrolitiáza Celkové poruchy a reakce v místě aplikace únava
Časté Méně časté
astenie, malátnost
Vzácné
bolest na hrudi, zimnice, bolest, žízeň
Vyšetření Časté Méně časté
zvýšení hladiny alaninaminotransferázy9
zvýšení hladiny lipázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšení hladiny amylázy, pokles koncentrace hemoglobinu
Vzácné 1
zvýšení hladiny kreatininfosfokinázy v krvi
insomnie zahrnuje: insomnii, časnou insomnii a poruchu spánku 14
Frekvence
Nežádoucí účinky
deprese zahrnuje: deprese, depresivní náladu, těžké deprese a perzistentní depresivní poruchu
úzkost zahrnuje: úzkost a generalizovanou úzkostnou poruchu
bolest břicha zahrnuje: bolest břicha a bolest v horní části břicha
abdominální diskomfort zahrnuje: abdominální diskomfort a diskomfort v epigastriu
měkká stolice zahrnuje: měkkou stolici a abnormální stolici
porucha gastrointestinální motility zahrnuje: poruchu gastrointestinální motility a časté vyprazdňování střev
vyrážka zahrnuje: vyrážku, makulární vyrážku, erytematózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulopapulózní
vyrážku, papulózní vyrážku a urtikarii zvýšení hladiny alaninaminotransferázy zahrnuje: zvýšení hladiny alaninaminotransferázy a hepatocelulární poškození
Popis vybraných nežádoucích účinků Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); avšak hlášená doba do jejich nástupu je velmi různá a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR) Závažné kožní nežádoucí reakce (SCARs), jako je toxická epidermální nekrolýza (TEN), byly hlášeny v souvislosti s léčbou obsahující doravirin (viz bod 4.4). Pediatrická populace
Bezpečnost doravirinu jako složky kombinace doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil byla hodnocena u 45 infikovaných HIV-1 virologicky suprimovaných nebo dosud neléčených pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let do 48. týdne v otevřené studii (IMPAACT 2014 (Protokol 027)). Bezpečnostní profil u pediatrických subjektů byl podobný tomu u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
O potenciálních akutních příznacích a známkách předávkování doravirinem nejsou žádné informace. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: J05AG06
Mechanismus účinku Doravirin je pyridinonový nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV-1, který inhibuje replikaci HIV-1 nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy (RT) HIV-1. Doravirin neinhibuje
lidské buněčné DNA polymerázy α, ß, ani mitochondriální DNA polymerázu γ.
Antivirová aktivita v buněčné kultuře Doravirin vykazoval hodnotu EC 50 12±4,4 nmol proti divokým typům laboratorních kmenů HIV-1, pokud se testoval v přítomnosti 100% normálního lidského séra za použití reportérových buněk MT4GFP. Doravirin vykázal antivirovou aktivitu proti širokému panelu primárních izolátů HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) s hodnotami EC50 v rozmezí od 1,2 nmol do 10,0 nmol. Antivirová aktivita v kombinaci s dalšími HIV antivirovými léčivými přípravky Antivirová aktivita doravirinu nebyla antagonistická, pokud se kombinoval s NNRTI delavirdinem, efavirenzem, etravirinem, nevirapinem nebo rilpivirinem; NRTI abakavirem, didanosinem, emtricitabinem, lamivudinem, stavudinem, tenofovir-disoproxilem nebo zidovudinem; inhibitory proteázy (PIs) darunavirem nebo indinavirem; inhibitorem fúze enfuvirtidem; antagonistou
koreceptoru CCR5 maravirokem nebo inhibitorem přenosu řetězce integrázou raltegravirem. Rezistence V buněčné kultuře Kmeny rezistentní na doravirin byly selektovány v buněčné kultuře, přičemž se vycházelo z divokých typů HIV-1 různého původu a podtypů i z HIV-1 rezistentního na NNRTI. Pozorované vznikající substituce aminokyselin v reverzní transkriptáze zahrnovaly: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L a Y318F. Substituce V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L a Y318F vedly k 3,4 až 70násobnému snížení citlivosti na doravirin. Y318F v kombinaci s V106A, V106M, V108I nebo F227C způsobily větší snížení citlivosti na doravirin než samotná Y318F, která vedla k 10násobné snížení citlivosti na doravirin. Časté mutace vyvolávající rezistenci na NNRTI (K103N, Y181C) nebyly v této in vitro studii selektovány. V106A (dávající násobek změny okolo 19) se objevila jako počáteční substituce ve virovém podtypu B a V106A nebo M ve virových podtypech A a C. Následně se vedle substitucí V106 objevila F227(L/C/V) nebo L234I (dvojité mutanty dávající násobek změny > 100). V klinických hodnoceních
Dosud neléčené dospělé subjekty Studie fáze 3, DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD, zahrnovaly dříve neléčené pacienty (n=747), kde následující NNRTI substituce byly součástí vylučovacího kritéria: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V. Následující rezistence de novo byla viděna v podsouboru podrobeném analýze rezistence (subjekty s RNA HIV-1 více než 400 kopií/ml při virologickém selhání nebo předčasném ukončení účasti ve
studii a při dostupnosti údajů o rezistenci). Tabulka 3: Rozvoj rezistence v populaci, u které došlo k virologickému selhání definovaném v protokolu až do 96. týdne + populaci, která předčasně léčbu ukončila DRIVE-FORWARD
Úspěšný genotyp, n
DOR +
DRV + r +
NRTIs*
NRTIs*
DRIVE-AHEAD DOR/TDF/3TC (364)
EFV/TDF/FTC (364)
(383)
(383)
2 (DOR)
0 (DRV)
8 (DOR)
14 (EFV)
2†
Genotypová resistence na DOR nebo kontrola (DRV nebo EFV) NRTI backbone pouze M184I/V
pouze K65R
K65R + M184I/V *NRTIs v rameni DOR: FTC/TDF (333) nebo ABC/3TC (50); NRTIs v rameni DRV+r nebo FTC/TDF (335) nebo ABC/3TC (48) †Subjekty
obdržely FTC/TDF
ABC=abakavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir
Vznikající substituce v reverzní transkriptáze související s rezistencí na doravirin zahrnovaly jednu nebo více z následujících: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R a Y318Y/F. Virologicky suprimované dospělé subjekty Studie DRIVE-SHIFT zahrnovala virologicky suprimované pacienty (n=670) , kteří v anamnéze
neměli selhání léčby (viz část Klinické zkušenosti). Dokumentovaná absence genotypové rezistence (před zahájením první terapie) na doravirin, lamivudin a tenofovir byla součástí zařazovacích kritérií u pacientů převáděných z režimu založeném na PI nebo INI. Vylučující substituce NNRTI byly uvedeny výše (DRIVE-FORWARD a DRIVE AHEAD) s výjimkou substitucí v reverzní transkriptáze K103N, G190A a Y181C (přijaty v DRIVE-SHIFT). U pacientů převáděných ze stávajícího režimu založeném na NNRTI nebyla požadována dokumentace genotypové rezistence před zahájením léčby. V klinické studii DRIVE-SHIFT se u žádného ze subjektů nevyvinula genotypová ani fenotypová rezistence na DOR, 3TC nebo TDF v průběhu prvních 48 týdnů léčby (při okamžitém převedení, n=447), ani během 24 týdnů trvající léčby DOR/3TC/TDF (při pozdějším převedení, n=209). U jednoho subjektu během léčby základním režimem vznikla mutace reverzní transkriptázy M184M/I a fenotypová rezistence na 3TC a FTC. U žádného z 24 subjektů (11 ve skupině s okamžitým převedením, 13 ve skupině s pozdním převedením) se vstupními mutacemi souvisejícími s NNRTI (mutace reverzní transkriptázy K103N, G190A nebo Y181C) nedošlo do 48. týdne nebo do okamžiku vysazení k virologickému selhání. Pediatrické subjekty V klinické studii IMPAACT 2014 (protokol 027) žádný subjekt, který byl na počátku virologicky
suprimován, nesplňoval kritéria pro analýzu rezistence. Jeden dosud neléčený subjekt, který splnil protokolem definovaná kritéria virologického selhání (definované jako 2 po sobě jdoucí výsledky testu HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml plazmy ve 24. týdnu nebo později), byl hodnocen pro rozvoj rezistence; nebyl zjištěn žádný výskyt genotypové nebo fenotypové rezistence na doravirin. Zkřížená rezistence Doravirin byl hodnocen u omezeného množství pacientů s rezistencí NNRTI (K103N n=7, G190A n=1; všichni pacienti byli potlačeni na ˂ 40 kopií/ml ve 48. týdnu. Hraniční hodnota pro sníženou citlivost, k níž došlo různými substitucemi v NNRTI a jenž je spojena se snížením klinické účinnosti, nebyla stanovena. Laboratorní kmeny HIV-1 mající časté mutace v reverzní transkriptáze související s NNRTI K103N, Y181C nebo K103N/Y181C vykazují méně než 3násobný pokles citlivosti k doravirinu v porovnání s virem divokého typu, pokud se hodnotí v přítomnosti 100% normálního lidského séra. Ve studiích in vitro byl doravirin schopen suprimovat následující substituce související s NNRTI; K103N, Y181C a G190A v klinicky relevantních koncentracích. Na citlivost na doravirin za přítomnosti 10% fetálního hovězího séra byl hodnoc en panel 96 různých klinických izolátů obsahujících mutace související s NNRTI. Klinické izoláty obsahující substituci Y188L nebo substituce V106 v kombinaci s A98G, H221Y, P225H, F227C nebo Y318F vykázaly
více než 100krát sníženou citlivost na doravirin. Další stanovené substituce NNRTI dávaly násobek změny 5 až 10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Klinický význam 5- až 10násobného snížení citlivosti není znám.
Léčbou navozená rezistence na doravirin související se substitucí může vést ke zkřížené rezistenci na efavirenz, rilpivirin, nevirapin a etravirin. Z 8 subjektů, u nichž se v pivotních studiích vyvinula silná rezistence na doravirin, mělo na základě stanovení Monogram Phenosense 6 fenotypovou rezistenci na EFV a nevirapin, 3 na rilpivirin a 3 měly částečnou rezistenci na etravirin. Klinické zkušenosti Dosud neléčené dospělé subjekty Účinnost doravirinu je založena na analýzách údajů po 96 týdnech ze dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených, aktivním komparátorem kontrolovaných studií fáze 3, (DRIVEFORWARD a DRIVE-AHEAD) u antiretrovirotiky dosud neléčených subjektů infikovaných HIV-1 (n=1 494). Ohledně NNRTI substitucí, které byly součástí vylučovacích kritérií, viz část o rezistenci. Ve studii DRIVE-FORWARD bylo randomizováno 766 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku buď doravirinu 100 mg nebo darunaviru + ritonaviru 800+100 mg jednou denně, vždy v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF) nebo abakavirem/lamivudinem (ABC/3TC), které vybral zkoušející. Při vstupu do studie byl medián věku subjektů 33 let (rozmezí 18 až 69 let), 86 % mělo počty CD4+ T-buněk vyšší než 200 buněk na mm3, 84 % byli muži, 27 % byli pacienti jiné než bílé rasy, 4 % měla koinfekci virem hepatitidy B a/nebo C, 10 % mělo v anamnéze AIDS, 20 % mělo RNA HIV-1 více než 100 000 kopií na ml, 13 % dostávalo ABC/3TC a 87 % dostávalo
FTC/TDF; tyto charakteristiky byly u léčebných skupin podobné. Ve studii DRIVE-AHEAD bylo randomizováno 728 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku buď doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) nebo efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (EFV/FTC/TDF) jednou denně. Při vstupu do studie byl medián věku subjektů 31 let (rozmezí 18 až 70 let), 85 % byli muži, 52 % byli pacienti jiné než bílé rasy, 3 % měla koinfekci hepatitidou B nebo C, 14 % mělo v anamnéze AIDS, 21 % mělo RNA HIV-1 ≥ 100 000 kopií/ml a 12 % mělo počet CD4+ T-buněk < 200 buněk/mm3; tyto charakteristiky byly u
léčebných skupin podobné. Výsledky studií DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD po 48 a 96 týdnech jsou uvedeny v tabulce 4.
Režimy na bázi doravirinu ukázaly konzistentní účinnost ve všech demografických a výchozích prognostických faktorech.
Tabulka 4: účinnost odpovědi (<40 kopií/ml, přístup Snapshot) v pivotních studiích DRIVE-FORWARD
DRIVE-AHEAD
DOR + 2 NRTIs
DRV + r + 2
DOR/3TC/TDF
EFV/FTC/TDF
(383)
NRTIs (383)
(364)
(364)
48. týden
83 %
79 %
84 %
80 %
Rozdíl (95 % CI)
4,2 % (-1,4 %; 9,7 %)
96. týden*
72 % (n=379)
Rozdíl (95 % CI)
7,6 % (1,0 %; 14,2 %)
4,1 % (-1,5 %; 9,7 %) 64 % (n=376)
76 % (n=364)
73 % (n=364)
3,3 % (-3,1 %; 9,6 %)
Výsledky 48. týdne (<40 kopií/ml) dle výchozích faktorů HIV-1 RNA kopií/ml
≤ 100 000
256/285 (90 %)
248/282 (88 %)
251/277 (91 %)
234/258 (91 %)
> 100 000
63/79 (80 %)
54/72 (75 %)
54/69 (78 %)
56/73 (77 %)
≤ 200
34/41 (83 %)
43/61 (70 %)
27/42 (64 %)
35/43 (81 %)
> 200
285/323 (88 %)
260/294 (88 %)
278/304 (91 %)
255/288 (89 %)
CD4 počet, buněk/µl
DRIVE-FORWARD
DRIVE-AHEAD
záložní terapie NRTI TDF/FTC
276/316 (87 %)
267/312 (86 %)
ABC/3TC
43/48 (90 %)
36/43 (84 %)
B
222/254 (87 %)
219/255 (86 %)
194/222 (87 %)
199/226 (88 %)
non-B
97/110 (88 %)
84/100 (84 %)
109/122 (89 %)
91/105 (87 %)
NA
Subtyp viru
Průměrná hodnota změny výchozích hodnot CD4 48. týden
96. týden
*V 96. týdnu byly z analýzy vyloučeny určité subjekty s chybějící HIV-1 RNA.
P007 byla studie fáze 2b u antiretrovirotiky dosud neléčených dospělých subjektů infikovaných HIV-1 (n = 340). V části I byly subjekty randomizovány do skupiny léčené jednou ze 4 dávek doravirinu nebo EFV, každá v kombinaci s FTC/TDF. Po 24. týdnu byly všechny subjekty randomizované do skupiny léčené doravirinem převedeny na doravirin 100 mg (nebo jím nadále léčeny). Další subjekty byly v části II randomizovány do skupiny léčené buď doravirinem 100 mg nebo EFV, vždy v kombinaci s FTC/TDF. V obou částech klinického hodnocení byly doravirin a EFV podávány jako zaslepená terapie a FTC/TDF byly podávány otevřeně. Tabulka 5: Účinnost ve 24. týdnu (přístup za využití přístupu Snapshot)
HIV-1 RNA < 40 kopií/ml Rozdíly v léčbě * (95 % CI) †
Doravirin 25 mg
Doravirin 50 mg
Doravirin 100 mg
Doravirin 200 mg
Efavirenz 600 mg
(n=40) n (%)
(n=43) n (%)
(n=42) n (%)
(n=41) n (%)
(n=42) n (%)
32 (80)
32 (74)
30 (71)
33 (80)
27 (64)
16 (-4, 34)
10 (-10, 29)
6.6 (-13, 26)
16 (-3, 34)
154 113 134 141 121 Průměrná změna buněk CD4 oproti výchozí hodnotě (buněk/mm3) ‡ *pozitivní hodnota upřednostňující doravirin nad efavirenzem. † 95 % CI byl vypočten dle metody Miettinen-Nurminena s poměrnou hmotností velikosti každé vrstvy (screening HBV-1 RNA > 100 000 kopií/ml nebo ≤ 100 000 kopií/ml ‡ Přístup ke zpracování chybějících dat: Přístup pozorovaného selhání (OF). Počáteční počet CD4 buněk byl zaznamenán u subjektů, kteří ukončili předepsanou terapie z důvodu nedostatečné účinnosti. Poznámka: látky doravirin a i efavirenz byly podávány s emtricitabin/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF).
Virologicky suprimované dospělé subjekty Účinnost převedení z výchozího režimu sestávajícího se ze dvou nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy v kombinaci s inhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem nebo kobicistatem nebo s elvitegravirem potencovaným kobicistatem nebo s NNRTI na DOR/3TC/TDF byla hodnocena v randomizované, otevřené klinické studii (DRIVE-SHIFT) u virologicky suprimovaných dospělých jedinců infikovaných HIV-1. Subjekty musely být virologicky suprimované (HIV-1 RNA < 40 kopií/ml) na svém vstupním režimu po dobu nejméně 6 měsíců před vstupem do studie, nesměly mít v anamnéze žádné virologické selhání a musely mít doloženou absenci substitucí v reverzní transkriptáze poskytující rezistenci na doravirin, lamivudin a tenofovir (viz část Rezistence). Subjekty byly randomizovány buď do skupiny s okamžitým převedením na DOR/3TC/TDF hned při vstupu [n= 447, skupina s okamžitým převedení (ISG)] nebo setrvaly na svém stávajícím vstupním režimu do 24. týdne, kdy pak byly převedeny na léčbu kombinací DOR/3TC/TDF [n= 223, skupina s pozdním
převedením (DSG)]. Při vstupu byl medián věku subjektů 43 let, 16 % byly ženy a 24 % bylo jiné než bílé rasy. V klinické studii DRIVE-SHIFT bylo prokázáno, že okamžité převedení na DOR/3TC/TDF je ve 48. týdnu noninferiorní v porovnání s pokračováním vstupního režimu do 24. týdne, hodnoceno podle podílu subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml. Výsledky léčby jsou uvedeny v tabulce 6. Ve 24. týdnu byly zaznamenány pro srovnání konzistentní výsledky v každé léčené skupině.
Tabulka 6: Účinnost odpovědi (přístup Snapshot) ve studii DRIVE-SHIFT
Výsledek HIV-1 RNA < 40 kopií/ml ISG-DSG, rozdíl (95% CI)*
DOR/3TC/TDF
Vstupní režim
ISG jednou denně
DSG
48. týden
24. týden
n=447
n=223
90 %
93 %
-3,6 % (-8,0 %; 0,9 %)
Podíl (%) subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml podle podávaného vstupního režimu Inhibitor proteázy potencovaný ritonavirem nebo
280/316 (89 %)
145/156 (93 %)
Elvitegravir potencovaný kobicistatem
23/25 (92 %)
11/12 (92 %)
NNRTI
98/106 (92 %)
52/55 (95 %)
kobicistatem
Podíl (%) subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml podle výchozích počtů CD4+ T-buněk (počet
buněk/mm3) < 200 buněk/mm3
10/13 (77 %)
3/4 (75 %)
≥ 200 buněk/mm3
384/426 (90 %)
202/216 (94 %)
HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml†
3%
Bez virologických údajů v časovém okně
8%
3%
Studie ukončena kvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí ‡
3%
Studie ukončena z jiných důvodů§
4%
3%
Pokračuje ve studii, ale v okně chybějí údaje
4%
* 95% interval spolehlivosti pro rozdíl v léčbě byl vypočítán pomocí stratifikované Mantel-Haenszelovy metody. † Zahrnuje subjekty, které vysadily hodnocenou
léčbu nebo ze studie vystoupily před 48. týdnem u ISG nebo před
24. týdnem u DSG kvůli nedostatečné nebo nepřítomné účinnosti a subjekty s HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml v okně do 48. týdne u ISG a v okně do 24. týdne u DSG. ‡
Zahrnuje subjekty, které účast ukončily kvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí, pokud to vedlo k tomu, že během specifikovaného okna nebyla o léčbě získána žádná virologická data.
§
Jiné důvody zahrnují: ztráta kontaktu při sledování, non-compliance ohledně hodnocené léčby, rozhodnutí lékaře, odchylka od protokolu, odstoupení subjektu.
Vstupní režim = inhibitor proteázy potencovaný ritonavirem nebo kobicistatem (konkrétně atazanavir, darunavir nebo lopinavir) nebo elvitegravir nebo NNRTI potencované kobicistatem (konkrétně efavirenz, nevirapin nebo rilpivirin), všechny podávané se dvěma NRTI.
Vysazení léku kvůli nežádoucím účinkům V souhrnné analýze kombinující údaje ze dvou klinických hodnocení u dosud neléčených subjektů (P 007 a DRIVE-AHEAD) byl v porovnání s kombinovanou skupinou léčenou EFV (6,1 %) 20
v kombinovaných skupinách léčených doravirinem (100 mg) (2,8%) ve 48. týdnu pozorován nižší podíl subjektů, které léčbu ukončily kvůli nežádoucímu účinku (rozdíl mezi léčebnými skupinami -3,4 %, hodnota p 0,012). Pediatrická populace
Účinnost doravirinu byla hodnocena v kombinaci s lamivudinem a tenofovir-disoproxilem (DOR/3TC/TDF) v otevřené, jednoramenné studii u infikovaných HIV-1 pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let (IMPAACT 2014 (Protokol 027)). Na začátku byl medián věku subjektů 15 let (rozmezí: 12 až 17), 58 % byly ženy, 78 % byli Asiaté a 22 % byli černoši a medián počtu CD4+ T-buněk byl 713 buněk/mm3 (rozmezí: 84 až 1 397). Po přechodu na DOR/3TC/TDF zůstalo 95 % (41/43) virologicky suprimovaných subjektů suprimováno (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 24. týdnu a 93 % (40/43) zůstalo suprimováno (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 48. týdnu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s doravirinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce virem lidské imunodeficience 1 (HIV-1). Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorbce Farmakokinetika doravirinu byla hodnocena u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HIV-1. Farmakokinetika doravirinu je u zdravých subjektů podobná jako u subjektů infikovaných. Rovnovážného (ustáleného) stavu se při podávání jednou denně obecně dosáhne 2. den, přičemž akumulační poměry jsou 1,2 až 1,4 u AUC0-24, Cmax a C24. Farmakokinetika doravirinu v rovnovážném stavu po podávání 100 mg jednou denně subjektům infikovaným HIV-1, na základě populační farmakokinetické analýzy, je uvedena níže. Parametr GM (% CV)
AUC0-24 µg/hod/ml
Cmax µg/ml
C24 µg/ml
Doravirin 100 mg
16,1 (29)
0,962 (19)
0,396 (63)
jednou denně GM: geometrická průměrná hodnota, % CV: geometrický koeficient variace
Po perorálním podávání se maximálních plasmatických koncentrací dosáhne 2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost doravirinu se u 100mg tablety odhaduje přibližně na 64 %. Vliv jídla na perorální absorpci Jednorázové podání tablety doravirinu s vysoce tučným jídlem zdravým subjektům vedlo k 16% zvýšení AUC doravirinu a 36% zvýšení C24 doravirinu, zatímco Cmax významně ovlivněna nebyla. Distribuce Na základě intravenózního podání mikrodávky je distribuční objem doravirinu 60,5 litru. Doravirin je z přibližně 76 % vázán na plasmatické proteiny. Biotransformace
Na základě údajů in vitro se doravirin primárně metabolizuje prostřednictvím CYP3A.
Eliminace
Doravirin má terminální poločas (t1/2) přibližně 15 hodin. Doravirin se primárně eliminuje oxidativní metabolizací zprostředkovanou CYP3A4. Vylučování nezměněného léčiva do žluči může k eliminaci doravirinu přispívat, nicméně se nepředpokládá, že by tato eliminační cesta byla významná. Vylučování nezměněného léčiva močí je menší. Porucha funkce ledvin
Vylučování doravirinu ledvinami je menšího významu. Ve studii porovnávající 8 subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin s 8 subjekty bez poruchy funkce ledvin byla expozice doravirinu po jednorázové dávce u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin o 31 % vyšší. V populační farmakokinetické analýze, která zahrnovala subjekty s CrCl mezi 17 ml/min a 317 ml/min, neměly renální funkce na farmakokinetiku doravirinu klinicky významný vliv. U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou renálních funkcí není úprava dávkování potřebná. U pacientů v terminálním stádiu selhání ledvin nebo u pacientů na dialýze nebyl doravirin studován (viz bod 4.2). Porucha funkce jater
Doravirin se primárně metabolizuje a eliminuj e játry. Ve farmakokinetice doravirinu nebyl ve studii porovnávající 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (klasifikovanou jako Child-Pughovo skóre B primárně v důsledku zvýšených skóre encefalopatie a ascites) s 8 subjekty bez poruchy funkce jater žádný klinicky významný rozdíl. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávkování potřebná. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre C) nebyl doravirin studován (viz bod 4.2). Pediatrická populace
Průměrné expozice doravirinu byly podobné u 54 pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 35 kg, kteří dostávali doravirin nebo doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil v IMPAACT 2014 (protokol 027) ve srovnání s dospělými po podání doravirinu nebo doravirinu/lamivudinu/tenofovir-disoproxilu (tabulka 7).
Tabulka 7: Farmakokinetika doravirinu v ustáleném stavu po podání doravirinu nebo doravirinu/lamivudinu/tenofovir-disoproxilu u HIV infikovaných pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 35 kg Parametr*
Doravirin†
AUC0-24
16,4 (24)
(µg/hod/ml) Cmax
1,03 (16)
(µg/ml) C24
0,379 (42)
(µg/ml) *Prezentováno jako geometrický průměr (%CV: geometrický variační koeficient) † Z farmakokinetické analýzy populace (n=54) Zkratky: AUC=plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase; Cmax=maximální koncentrace; C24=koncentrace po 24 hodinách
Starší pacienti I když byl zahrnut omezený počet subjektů ve věku 65 let a starších (n = 36), nebyly u subjektů ve věku nejméně 65 let ve farmakokinetice doravirinu v porovnání se subjekty mladšími 65 let v klinickém hodnocení fáze 1 ani v populační farmakokinetické analýze žádné klinicky významné rozdíly zjištěny. Není nutná úprava dávkování.
Pohlaví Mezi muži a ženami nebyly ohledně doravirinu zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice. Rasa
Na základě populační farmakokinetické analýzy doravirinu u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HIV-1 nebyly ve farmakokinetice doravirinu zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi rasami.
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Reprodukční toxicita Reprodukční studie s perorálně podávaným doravirinem byly provedeny u potkanů a králíků při expozicích přibližně 9krát (potkani) a 8krát (králíci) vyšších než expozice u lidí při doporučené dávce pro lidi bez jakýchkoli účinků na embryofetální (potkani a králíci) nebo pre/postnatální (potkani) vývoj. Studie na březích potkanech a králících prokázaly, že doravirin prochází placentou do plodu, přičemž fetální plasmatické koncentrace dosahují až 40 % (králíci) a 52 % (potkani) koncentrací u matky pozorovaných 20. den gestace.
Doravirin byl po perorálním podání vylučován do mléka laktujících potkanů, přičemž koncentrace v mléce dosahovaly přibližně 1,5násobku plasmatických koncentrací u matky. Karcinogeneze Dlouhodobé perorální studie karcinogenity u myší a potkanů nepřinesly žádné důkazy karcinogenního potenciálu při odhadovaných expozicích dosahujících až 6násobku (myši) a 7násobku (potkani) expozic u lidí při doporučené dávce pro lidi. Mutageneze Doravirin nebyl v sadě hodnocení in vitro nebo in vivo genotoxický. Poruchy fertility
Pokud se doravirin podával potkanům v dávkách dosahujících 7násobku expozice u lidí při doporučené dávce, nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu, páření ani časný embryonální vývoj. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Acetátosukcinát hypromelózy Monohydrát laktózy Magnesium-stearát (E 470b) Mikrokrystalická celulóza (E 460) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)
Potahová vrstva tablety Karnaubský vosk (E 903) Hypromelóza (E 464) Monohydrát laktózy Oxid titaničitý (E 171) Triacetin (E1518)
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
30 měsíců Od prvního otevření lahvičky využívejte do 35 dní.
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původní dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Vysoušedlo neodstraňujte. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání po prvním otevření lahvičky viz bod 6.3.
Druh obalu a obsah balení
Jedna krabička obsahuje lahvičku z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem se silikagelovým vysoušedlem. K dispozici jsou následující velikosti balení:
1 lahvička se 30 potahovanými tabletami 90 potahovaných tablet (3 lahvičky po 30 potahovaných tabletách)
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/18/1332/001 EU/1/18/1332/002
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. listopadu 2018 24
Datum posledního prodloužení: 7 července 2023 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.