Pemetrexed fresenius kabi 25 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje pemetrexedum 100 mg. Po rekonstituci (viz bod 6.6) obsahuje jedna injekční lahvička pemetrexedum 25 mg/ml. Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo pevná látka.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury. Nemalobuněčný karcinom plic Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1). Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění. (viz bod 5.1). Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Pemetrexed Fresenius Kabi se musí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie. Dávkování Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinaci s cisplatinou Doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 plochy povrchu těla (body surface area, BSA) podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu první den každého 21denního cyklu. Před podáním cisplatiny, případně i po jejím podání musejí pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci (viz 2

bod 6.2 a informace o dávkování cisplatiny v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky s obsahem cisplatiny). Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii U pacientů léčených kvůli nemalobuněčnému karcinomu plic po předcházející chemoterapii je doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/m2 BSA podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Režim premedikace Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a den po jeho podání. Kortikoid má být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu podávanému perorálně 2x denně (viz bod 4.4). Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci (viz bod 4.4). Pacienti musí denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350–1 000 mikrogramů). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B12 (1000 mikrogramů) v týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou za každé tři cykly. Další injekce vitaminu B12 se mohou podávat stejný den jako pemetrexed. Monitorování Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný krevní obraz, včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů musí být ≥ 1500 buněk/mm3 a počet trombocytů musí být ≥ 100 000 buněk/mm3. Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min. Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza (ALP), aspartátaminotransferáza (AST neboli SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT neboli SGPT) musejí být ≤ 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou akceptovatelné hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT ≤ 5násobek horní hranice normálních hodnot. Úprava dávek Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k zotavení. Po zotavení se pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulce 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou. Tabulka 1 – Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci ) a cisplatinu – hematologické toxicity Absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího 75 % předchozí dávky (pemetrexedu i poklesu < 500/mm3 a počet trombocytů v době cisplatiny) nejhlubšího poklesu ≥50 000 /mm3 Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu 75 % předchozí dávky (pemetrexedu i < 50 000/mm3 bez ohledu na absolutní počet cisplatiny) neutrofilů v době nejhlubšího poklesu Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu 50 % předchozí dávky (pemetrexedu i 3 a < 50 000/mm s krvácením bez ohledu na absolutní cisplatiny) počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu Dle obecných kritérií toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) definice CTC krvácení ≥ stupeň 2. a

Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ 3. stupně (s výjimkou neurotoxicity), musí se Pemetrexed Fresenius Kabi vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2. Tabulka 2 - Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci ) a cisplatinu – nehematologické toxicitya, b Dávka pemetrexedu Dávka cisplatiny (mg/m2) (mg/m2) Jakákoli toxicita stupně 3 nebo 4 75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky s výjimkou mukozitidy Jakýkoli průjem s nutností hospitalizace 75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky (bez ohledu na stupeň) nebo průjem stupně 3 nebo 4 Mukozitida stupně 3 nebo 4 50 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky a b

Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998) S výjimkou neurotoxicity

V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi a cisplatinu uvedena v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, léčba musí být přerušena. Tabulka 3 - Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci ) a cisplatinu – neurotoxicita Stupeň toxicity dle CTCa Dávka pemetrexedu Dávka cisplatiny (mg/m2) (mg/m2) 0-1 100 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky 2 100 % předchozí dávky 50 % předchozí dávky a Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) Léčba přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4. Zvláštní populace Starší pacienti V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 65 let. Není nutné žádné snížení dávky, kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty. Pediatrická populace Použití přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu plic není u pediatrické populace relevantní. Pacienti s poruchou funkce ledvin (standardní Cockroftův a Gaultův vzorec nebo rychlost glomerulární filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séru): Pemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u pacientů s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min zapotřebí žádná jiná úprava dávky, kromě úprav dávky doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min jsou nedostatečné, a proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce jater 4

Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST (SGOT), ALT (SGPT) nebo celkovým bilirubinem a farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem > 1,5 x vyšším, než je horní hranice normální hodnoty a/nebo aminotransferázami > 3,0 x vyššími, než je horní hranice normální hodnoty (bez metastáz do jater) nebo > 5,0 x vyššími, než je horní hranice normální hodnoty (v případě metastáz v játrech), nebyli specificky studováni. Způsob podání: Pemetrexed Fresenius Kabi je určen k intravenóznímu podání. Pemetrexed Fresenius Kabi se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi nebo před jeho podáním a pokyny pro rekonstituci a naředění Pemetrexedu Fresenius Kabi před jeho podáním, naleznete v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6). Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se projevuje se jako neutropenie, trombocytopenie a anemie (nebo pancytopenie) (viz bod 4.8). Myelosuprese představuje obvykle toxicitu, která limituje velikost použité dávky. Pacienti musejí být během léčby sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed se nesmí podat do doby, než se absolutní počet neutrofilů (ANC) vrátí na hodnoty ≥ 1 500 buněk/mm3 a počet trombocytů se vrátí na hodnoty ≥ 100 000 buněk/mm3. Redukce dávek v následujících cyklech je dána hodnotami absolutního počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtu trombocytů a maximální nehematologickou toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu (viz bod 4.2). Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni, aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související s léčbou (viz bod 4.2). U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly hlášeny kožní reakce. Podávání dexamethasonu (nebo ekvivalentního kortikosteroidu) před léčbou pemetrexedem může snížit výskyt a závažnost kožních reakcí (viz bod 4.2). Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se nedoporučuje používat pemetrexed u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min (viz bod 4.2). Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 45-79 ml/min) se mají vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých přípravků (NSAID), jako je ibuprofen a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denně) dva dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5). U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná, má být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním poločasem nejméně pět dnů před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5). V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly

5. hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých

k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj renálních příhod, včetně dehydratace, preexistující hypertenze nebo diabetes mellitus. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu samostatně nebo společně s jinými chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes insipidus a renální tubulární nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na možnou akutní tubulární nekrózu, pokles renálních funkcí a známky a příznaky nefrogenního diabetes insipidus (např. hypernatremii). Vliv tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacienta se solidním tumorem a se stabilním výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích normalizovaných podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny v třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí to být nutné. V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly pozorovány případy těžké dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace. V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody obvykle, když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory (viz bod 4.8). Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se současné používání živých oslabených vakcín nedoporučuje (viz bod 4.3 a 4.5). Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používat antikoncepční metody nebo abstinenci. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu. Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepční metodu (viz bod 4.6). U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě pemetrexedem byly hlášeny případy radiační pneumonitidy. Těmto pacientům musí být věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek. Byly hlášeny případy radiačního poškození v místě předchozího ozařování (radiation recall) u pacientů ozařovaných před delší dobou – před týdny až roky. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v menším rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léčivých přípravků (např. aminoglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporin) může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu. Souběžné podávání pemetrexedu s inhibitory OAT3 (transportér organických aniontů 3) (např. probenecid, penicilin, inhibitory protonové pumpy (PPI)) vede k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto látek je zapotřebí zvýšené opatrnosti. U pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) mohou vysoké dávky nesteroidních protizánětlivých přípravků (NSAID, jako je ibuprofen > 1600 mg denně) a vysoké

6. dávky kyseliny acetylsalicylové (> 1,3 g denně) snížit eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit výskyt

nežádoucích účinků pemetrexedu. Proto je zapotřebí při současném podávání vyšších dávek NSAID nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) zvýšené opatrnosti. Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu od 45 do 79 ml/min) se mají vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSAID (např. ibuprofen) nebo s vyššími dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4). Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s delším eliminačním poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání u pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání NSAID nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity. Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici metabolické clearance léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2. Interakce běžné u všech cytotoxických látek Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR (International Normalised Ratio), pokud se rozhodneme léčit pacienta perorálními antikoagulancii. Kontraindikované souběžné používání: Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3). Nedoporučené současné používání: Živé atenuované vakcíny (vyjma žluté zimnice, kdy je současné používání kontraindikováno): riziko systémové reakce s možným fatálním koncem. Toto riziko je zvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to možné, použijte inaktivované vakcíny (poliomyelitida) (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a u žen Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Pohlavně zralým mužům se doporučuje používání účinných antikoncepčních metod a nedoporučuje se, aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení počali dítě. Těhotenství Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak jako ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pemetrexed se nesmí používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno (viz bod 4.3).

7. Fertilita

Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však popsáno, že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se tento nežádoucí účinek objeví. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už v monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, projevuje se jako anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie; a gastrointestinální toxicita, projevující se jako anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tabulce 4 je uveden seznam nežádoucích účinků bez ohledu na možnou souvislost s pemetrexedem podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s cisplatinou, z pivotních registračních studií (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN a PARAMOUNT) a z postmarketingového období. Nežádoucí účinky jsou uvedeny v systému tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 4. Frekvence nežádoucích účinků všech stupňů bez ohledu na možnou souvislost z pivotních registračních studií: JMEI (pemetrexed versus docetaxel), JMDB (pemetrexed a cisplatina versus gemcitabin a cisplatina), JMCH (pemetrexed plus cisplatina versus cisplatina), JMEN a PARAMOUNT (pemetrexed plus nejlepší podpůrná péče versus placebo plus nejlepší podpůrná péče) a z postmarketingového období. Třídy orgánových systémů (MedDRA) Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy

Velni časté

Časté

infekcea faryngitida neutropenie leukopenie snížený hemoglobin

sepseb febrilní neutropenie pokles počtu trombocytů

Méně časté

pancytopenie

hypersenzitivita

autoimunitní hemolytická anémie anafylaktický šok

dehydratace porucha chuti

Vzácné

cerebrovaskulár

8. Velmi vzácné dermohypodermitida

Není známo

nervového systému

Poruchy oka

Srdeční poruchy

periferní motorická neuropatie periferní senzorická neuropatie závrať konjunktivitida suché oko zvýšené slzení suchá keratokonjunkti vitida edém očního víčka onemocnění očního povrchu srdeční selhání arytmie

ní příhoda ischemická cévní mozková příhoda intrakraniální krvácení

dyspepsie zácpa bolest břicha

rektální krvácení gastrointestináln í krvácení intestinální perforace ezofagitida kolitida e

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy

stomatitida anorexie zvracení průjem nauzea

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vyrážka odlupování kůže

Poruchy ledvin a

snížená

zvýšená alaninaminotran sferáza zvýšená aspartátaminotra nsferáza hyperpigmentac e pruritus erythema multiforme alopecie kopřivka

angina pectoris infarkt myokardu onemocnění koronárních cév supraventrikulár ní arytmie periferní ischemie c plicní embolie intersticiální pneumonitidab,d

hepatitida

erytém

renální selhání

9. StevensůvJohnsonův syndromb toxická epidermální nekrolýzab pemfigoid bulózní dermatitida získaná bulózní epidermolýza erytematózní edémf pseudocelulitida dermatitida ekzém prurigo nefrogenní močových cest clearance kreatininu zvýšený sérový kreatinine únava

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace

snížená glomerulární filtrace pyrexie bolest edém bolest na hrudi zánět sliznice zvýšená gammaglutamylt ransferáza

diabetes insipidus renální tubulární nekróza

radiační ezofagitida radiační pneumonitida

radiační recall fenomén

s neutropenií a bez neutropenie v některých případech fatální c někdy vedoucí k nekróze končetin d s respirační insuficiencí e pozorováno pouze v kombinaci s cisplatinou f převážně dolních končetin a

b

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

K hlášeným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie, mukozitida, senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím předávkování patří útlum kostní dřeně, který se projevuje neutropenií, trombocytopenií a anemií. Kromě toho lze pozorovat infekce s horečkou nebo bez ní, průjem, případně mukozitidu. V případě podezření na předávkování musí být u pacientů sledován krevní obraz a pacienti mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě předávkování pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA04 Pemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka, která způsobuje narušení několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci buněk. Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed působí jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), což jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk přenašečem redukovaného folátu a membranovým transportem, kdy je folát vázaný na transportní proteiny. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.

10. Klinická účinnost

Mezoteliom Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významný profit mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii. Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebného ramene, kteří dostávali hodnocený lék (randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčby zkoumaným lékem v rámci studijní terapie (úplná suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce níže: Tabulka 5. Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury Randomizovaní a léčení pacienti Plně suplementovaní pacienti Parametr účinnosti Pemetrexed/ Cisplatina Pemetrexed/ Cisplatina cisplatina (n = 222) cisplatina (n = 163) (n = 226) (n = 168) Medián celkového přežití (OS) (měsíce) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95 % CI) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9) Log Rank hodnota pa 0,020 0,051 Medián doby do progrese tumoru (měsíce) 5,7 3,9 6,1 3,9 (95 % CI) (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5) Log Rank hodnota pa Doba do selhání léčby (měsíce) (95% CI)

0,001 4,5 (3,9-4,9)

Log Rank hodnota pa

0,001

0,008 2,7 (2,1-2,9)

4,7 (4,3-5,6)

2,7 (2,2-3,1)

0,001

Výskyt celkové odpovědib 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95% CI) (34,8-48,1) (12,0-22,2) (37,8-53,4) (13,8-26,6) Fisherova přesná hodnota pa <0,001 <0,001 Zkratky: CI = interval spolehlivosti a hodnota p se týká srovnání mezi skupinami b Ve skupině pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení (n = 225) a plně suplementovaní (n = 167) pacienti Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost) vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury ve skupině s pemetrexedem/cisplatinou (212 pacientů) oproti skupině s léčbou pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály symptomů karcinomu plic. Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými skupinami bylo dosaženo zlepšením plicní funkce ve skupině pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u kontrolní skupiny. Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %. 11

NSCLC, léčba v druhé linii V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s přípravkem pemetrexed versus docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem (ITT, intent to treat population, populace se záměrem léčit, n = 283) a 7,9 měsíců u pacientů léčených docetaxelem (ITT, n = 288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití (overal survival, OS) svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=399; 9,3 oproti 8,0 měsíců, adjustovaný HR=0,78; 95 CI=0,61-1,00, p=0,047) a ve prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z dlaždicových buněk (n=172; 6,2 oproti 7,4 měsíců, adjustovaný HR=1,56; 95% CI =1,08-2,26; p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu. Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze 3 naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu (OS, progression free survival, PFS, doba přežití bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem (n=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (n=540). Tabulka 6. Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC - ITT populace Pemetrexed Docetaxel Doba přežití (měsíce) (n = 283) (n = 288)  Medián (m) 8,3 7,9  95% CI pro medián (7,0-9,4) (6,3-9,2)  HR 0,99  95% CI pro HR (0,82-1,20) Hodnota p pro neinferioritu (HR) 0,226 Doba přežití bez progrese (měsíce) (n = 283) (n = 288)  Medián 2,9 2,9  HR (95% CI) 0,97 (0,82-1,16) Doba do selhání léčby (TTTF – měsíce) (n = 283) (n = 288)  Medián 2,3 2,1  HR (95% CI) 0,84 (0,71-0,997) Odpověď (n: kvalifikovaní pro odpověď) (n = 264) (n = 274)  Výskyt odpovědi (%) (95% CI) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)  Stabilní onemocnění (%) 45,8 46,4 Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace NSCLC, léčba v první linii Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 pemetrexedu a cisplatiny versus gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím (stadium IIIB nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou (populace ITT, n = 862) dosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (ITT n = 863) na OS (adjustovaný poměr rizik 0,94; 95% CI 0,84-1,05). Všichni pacienti zařazení do této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry účinnosti byly také vyhodnoceny u populace splňujících protokol (protocol qualified, PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu s analýzami populace ITT a podporují noninferioritu kombinace PC oproti GC. 12

PFS a výskyt celkové odpovědi byly podobné v obou skupinách léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr rizik 1,04; 95% CI 0,94-1,15) a výskyt celkové odpovědi byl 30,6% (95% CI 27,3- 33,9) pro pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2% (95% CI 25,0-31,4) pro gemcitabin s cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým hodnocením (pro hodnocení bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů). Analýza vlivu histologického původu NSCLC na OS prokázala klinicky významné rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka. Tabulka 7. Účinnost kombinace pemetrexedu + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v první linii NSCL– ITT populace a histologické podskupiny. ITT populace Medián celkové doby přežití v měsících Adjustovaný Superiorita ahistologické (95% CI) poměr rizik hodnota p podskupiny (HR) Gemcitabine + Pemetrexed + (95% CI) Cisplatina Cisplatina ITT populace 10,3 n=862 10,3 n=863 0,94a 0,259 (n=1725) (9,8–11,2) (9,6–10,9) (0,84–1,05) Adenokarcinom 12,6 n=436 10,9 n=411 0,84 0,033 (n=847) (10,7–13,6) (10,2–11,9) (0,71–0,99) Velkobuněčný 10,4 n=76 6,7 n=77 0,67 0,027 (n=153) (8,6–14,1) (5,5–9,0) (0,48–0,96) Jiný 8,6 n=106 9,2 n=146 1,08 0,586 (n=252) (6,8–10,2) (8,1–10,6) (0,81–1,45) Dlaždicobuněčný 9,4 n=244 10,8 n=229 1,23 0,050 (n=473) (8,4–10,2) (9,5–12,1) (1,00–1,51) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru. a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod hranicí noninferiority 1,17645 (p <0,001). Kaplan – Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu

Zkratky: PC = pemetrexed + cisplatina; GC = gemcitabin + cisplatina V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly týkající se bezpečnostního profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou. U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí (16,4% oproti 28,9 %, p<0,001), transfúzí erytrocytů (16,1% oproti 27,3 %, p<0,001) a transfúzí trombocytů (1,8% oproti 4,5%, p=0,002). Rovněž byl zapotřebí menší počet podání 13

erytropoetinu/darbopoetinu (10,4% oproti 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% oproti 6,1 %, p=0,004) a přípravků obsahujících železo (4,3% oproti 7,0 %, p=0,021). NSCLC, udržovací léčba JMEN Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem (JMEN) srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou léčbou (BSC) (n=441) a podávání placeba spolu s BSC (n=222) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC, u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie. Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedu a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklů 103 pacientů (23,4 %) ≥ 10 cyklů léčby pemetrexedem. Studie dosáhla svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS v léčebné skupině pemetrexedu versus léčebná skupina placeba (n = 581, nezávisle hodnocená populace, medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p<0,00001). Nezávislé hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Medián celkové doby přežití (OS) pro celkovou populaci (n=663) byl 13,4 měsíců v léčebné skupině pemetrexedu a 10,6 měsíců v léčebné skupině placeba, poměr rizik = 0,79 (95% CI: 0,65 až 0,95; p = 0,01192). V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=430, nezávisle hodnocená populace) byla střední doba přežití bez progrese (PFS) 4,4 měsíce u pemetrexedu a 1,8 měsíců u skupiny placeba, poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,370,60, p= 0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=481) byla 15,5 měsíců v léčebné skupině pemetrexedu a 10,3 měsíce v léčebné skupině placeba (poměr rizik = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002). Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině placeba (poměr rizik =0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002). U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu. V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu. JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežítí bez progrese (PFS) a celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, užívajících pemetrexed versus placebo

PARAMOUNT Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby pemetrexedem plus BSC (n = 359) a léčbou placebem plus BSC (n = 180) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexedu a cisplatiny. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak ve skupině s pemetrexedem, tak ve skupině s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení prvoliniové (indukční) léčby. Střední hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly léčby pemetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedem celkem. Studie dosáhla svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS v ramenu s pemetrexedem v porovnání s placebovým ramenem (n=472, nezávisle hodnocená populace, medián 3,9 měsíců - pemetrexed a 2,6 měsíců - placebo) (poměr rizik = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Nezávislé vyhodnocení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců ve skupině s pemetrexedem a 5,6 měsíce ve skupině s placebem (poměr rizik = 0,59 95% CI = 0,47-0,74). Po indukci pemetrexedu s cisplatinou (4 cykly) byla léčba pemetrexedem statisticky lepší než placebo z hlediska celkového přežití (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizik = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežití provedena, bylo ve skupině s pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl ztracen kontakt s těmito pacienty oproti 21,7 % pacientům ve skupině s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého stavu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. Jedno a 2letá četnost přežití pacientů s pemetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, při porovnáni s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u skupiny s pemetrexedem a 14,0 měsíců u skupiny s placebem (poměr rizik= 0,78, 95% CI= 0,64-0,96). Procento pacientů, kteří dostali poststudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu a 71,7 % u placeba.

PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka PFS a OS u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem versus placebem (měřeno od randomizace)

Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a PARAMOUNT byly podobné. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexed u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v souladu ve schválené indikací (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u 426 pacientů s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od 0,2 do 838 mg/m2 infuzí po dobu 10 minut. Distribuce Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m2. Studie in vitro ukazují, že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy funkce ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby. Biotransformace Pemetrexed podstupuje v omezené míře metabolismus v játrech. Vylučování Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70–90 % podané dávky se odstraní močí v nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT3 (přenašeč organických aniontů). Celková systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas plazmy je 3,5 hodin u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu 90 ml/min). Variabilita clearance mezi pacienty je střední, a to 19,3 %. Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou. Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje farmakokinetiku pemetrexedu. Linearita/nelinearita Celková systémová expozice (AUC) pemetrexedu a maximální plazmatická koncentrace rostou úměrně s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je konzistentní během několika léčebných cyklů. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 16

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení viability plodů, ke snížení hmotnosti plodů, neúplné osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra. Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením fertility a testikulární atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím intravenózní bolusové injekce byl pozorován nález na varlatech (degenerace/nekróza seminiferní výstelky). To naznačuje, že pemetrexed může poškodit mužskou fertilitu. Fertilita žen nebyla studována. Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace na buňkách ovarií čínských křečíků ani u Amesova testu. V mikronukleárním testu in vivo u myši bylo prokázáno, že pemetrexed je klastogenní. Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421) Kyselina chlorovodíková (E 507) (k úpravě pH) Trometamol (k úpravě pH) 6.2

Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s diluenty obsahujícími kalcium, jako je laktátový Ringerův roztok a Ringerův roztok. Jiné studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje pomocnou látku trometamol. Trometamol je inkompatibilní s cisplatinou, což vede k rozkladu cisplatiny. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. Po podání přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi musí být intravenózní linky propláchnuty. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička 2 roky. Rekonstituované a infuzní roztoky Pokud je přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi připraven podle návodu, neobsahují rekonstituované a infuzní roztoky žádné antimikrobiální konzervační látky. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím připraveného rekonstituovaného roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při uchování v chladu. Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku penetrexedu po otevření před použitím byla prokázána na dobu 21 dní při uchování v chladu a 7 dní při uchovávání při 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C –8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 17

Druh obalu a obsah balení

Injekční průhledná, bezbarvá lahvička ze skla třídy I, uzavřená 20 mm chlorbutylovou pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a zeleným odtrhovacím (flip-off) víčkem, obsahující 100 mg pemetrexedu. Balení: 1 lahvička 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi. Injekční lahvička obsahuje větší množství pemetrexedu, které zaručí podání dané dávky.

Rekonstituujte obsah 100mg injekční lahvičky s 4,2 ml 5% intravenózní infuzí glukózy, čímž vznikne roztok obsahující 25 mg/ml pemetrexedu. Pohybujte jemným krouživým pohybem každou injekční lahvičkou, dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo žlutozelenou, aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 6,6 až 7,8. Je potřebné další ředění.

Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu musí být dále naředěn na 100 ml s 5 % intravenózní infuzí glukózy a podává se intravenózní infuzí po dobu 10 minut.

Infuzní roztoky pemetrexedu, které jsou připravené podle návodu, jsou kompatibilní s polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.

Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice a nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice, přípravek nepodávejte.

Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání Tak jako i u jiných potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost při zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte kůži ihned a důkladně mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou. Těhotné ženy se musí vyhnout kontaktu s cytostatiky. Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě extravazálního podání neexistuje specifické antidotum. Bylo popsáno několik případů extravazálního podání pemetrexedu, které hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Extravazální podání se léčí podle místních standardních postupů jako u jiných nezpuchýřujících látek. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA 18

EU/1/16/1115/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. července 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 21.04.2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje pemetrexedum 500 mg. Po rekonstituci (viz bod 6.6) obsahuje jedna injekční lahvička pemetrexedum 25 mg/ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury. Nemalobuněčný karcinom plic Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1). Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění. (viz bod 5.1). Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Pemetrexed Fresenius Kabi musí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie. Dávkování Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinaci s cisplatinou Doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 plochy povrchu těla (body surface area - BSA) podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu v první den každého 21denního cyklu. Před podáním cisplatiny, případně i po jejím podání musejí pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou 20

terapii a hydrataci (viz bod 6.2 a informace o dávkování cisplatiny - v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky s obsahem cisplatiny). Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii U pacientů léčených kvůli nemalobunému karcinom plic po předcházející chemoterapii je doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/m2 BSA podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut v první den každého 21denního cyklu. Režim premedikace Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a den po jeho podání. Kortikoid má být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu podávanému perorálně 2x denně (viz bod 4.4). Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci (viz bod 4.4). Pacienti musí denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350–1 000 mikrogramů). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B12 (1000 mikrogramů) v týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou za každé tři cykly. Další injekce vitaminu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed. Monitorování Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů musí být ≥ 1500 buněk/mm3 a počet trombocytů musí být ≥ 100 000 buněk/mm3. Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min. Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza (ALP), aspartátaminotransferáza (AST neboli SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT neboli SGPT) musejí být ≤ 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou akceptovatelné hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT ≤ 5násobek horní hranice normálních hodnot. Úprava dávek Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k zotavení. Po zotavení se pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulce 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou. Tabulka 1 – Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci ) a cisplatinu – hematologické toxicity Absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího 75 % předchozí dávky (pemetrexedu i cisplatiny) poklesu < 500/mm3 a počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu ≥50 000/mm3 Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu 75 % předchozí dávky (pemetrexedu i cisplatiny) < 50 000/mm3 bez ohledu na absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu 50 % předchozí dávky (pemetrexedu i cisplatiny) < 50 000/mm3 s krváceníma bez ohledu na absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu Dle obecných kritérií toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) definice CTC krvácení ≥ stupeň 2. a

Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ 3. stupně (s výjimkou neurotoxicity), musí se Pemetrexed Fresenius Kabi vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2. Tabulka 2 - Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci ) a cisplatinu – nehematologické toxicitya, b Dávka pemetrexedu Dávka cisplatiny (mg/m2) (mg/m2) Jakákoli toxicita stupně 3 nebo 4 75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky s výjimkou mukozitidy Jakýkoli průjem s nutností hospitalizace 75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky (bez ohledu na stupeň) nebo průjem stupně 3 nebo 4 Mukozitida stupně 3 nebo 4 a b

50 % předchozí dávky

100 % předchozí dávky

Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998) S výjimkou neurotoxicity

V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi a cisplatinu uvedena v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, léčba musí být přerušená. Tabulka 3 - Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci ) a cisplatinu neurotoxicita Stupeň toxicity dle CTCa Dávka pemetrexedu Dávka cisplatiny (mg/m2) (mg/m2) 0-1 100 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky 2 a

100 % předchozí dávky

50 % předchozí dávky

Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998)

Léčba přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4. Zvláštní populace Starší pacienti V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 65 let. Není nutné žádné snížení dávky, kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty. Pediatrická populace Použití přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu plic není u pediatrické populace relevantní. Pacienti s poruchou funkce ledvin (standardní Cockroftův a Gaultův vzorec nebo rychlost glomerulární filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séru): Pemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u pacientů s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min zapotřebí žádná jiné úpravy dávky, kromě úprav dávky doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min jsou nedostatečné, a proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje (viz bod 4.4). 22

Pacienti s poruchou funkce jater Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST (SGOT), ALT (SGPT) nebo celkovým bilirubinem a farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem > 1,5 x vyšším, než je horní hranice normální hodnoty a/nebo aminotransferázami > 3,0 x vyššími, než je horní hranice normální hodnoty (bez metastáz do jater) nebo > 5,0 x vyššími, než je horní hranice normální hodnoty (v případě metastáz v játrech), nebyli specificky studováni. Způsob podání: Pemetrexed Fresenius Kabi je určen k intravenóznímu podání. Pemetrexed Fresenius Kabi se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi nebo před jeho podáním a pokyny pro rekonstituci a naředění Pemetrexedu Fresenius Kabi před jeho podáním, naleznete v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6). Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se projevuje se jako neutropenie, trombocytopenie a anémie (nebo pancytopenie) (viz bod 4.8). Myelosuprese představuje obvykle toxicitu, která limituje velikost použité dávky. Pacienti musejí být během léčby sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed se nesmí podat do doby, než se absolutní počet neutrofilů (ANC) vrátí na hodnoty ≥ 1500 buněk/mm3 a počet trombocytů se vrátí na hodnoty ≥ 100 000 buněk/mm3. Redukce dávek v následujících cyklech je dána hodnotami absolutního počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtu trombocytů a maximální nehematologickou toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu (viz bod 4.2). Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni, aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související s léčbou (viz bod 4.2). U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly hlášeny kožní reakce. Podávání dexamethasonu (nebo ekvivalentního kortikosteroidu) před léčbou pemetrexedem může snížit výskyt a závažnost kožních reakcí (viz bod 4.2). Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se nedoporučuje používat pemetrexed u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min (viz bod 4.2). Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 45-79 ml/min) se mají vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých přípravků (NSAID), jako je ibuprofen a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denně) dva dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5). U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná, má být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním poločasem nejméně pět dnů před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5). V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly 23

hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj renálních příhod, včetně dehydratace, preexistující hypertenze nebo diabetes mellitus. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu samostatně nebo společně s jinými chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes insipidus a renální tubulární nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na možnou akutní tubulární nekrózu, pokles renálních funkcí a známky a příznaky nefrogenního diabetes insipidus (např. hypernatremii). Vliv tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacienta se solidním tumorem a se stabilním výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích normalizovaných podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny v třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí to být nutné. V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly pozorovány případy těžké dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace. V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody obvykle, když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory (viz bod 4.8). Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se současné používání živých oslabených vakcín nedoporučuje (viz bod 4.3 a 4.5). Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během léčby a až 3 měsíců po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používat antikoncepčníc metody nebo abstinenci. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu. Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepční metodu (viz bod 4.6). U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě pemetrexedem byly hlášeny případy radiační pneumonitidy. Těmto pacientům musí být věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek. Byly hlášeny případy radiačního poškození v místě předchozího ozařování (radiation recall) u pacientů ozařovaných před delší dobou – před týdny až roky. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v menším rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léčivých přípravků (např. aminoglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporin) může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu. Souběžné podávání pemetrexedu s inhibitory OAT3 (transportér organických aniontů 3) (např. probenecid, penicilin, inhibitory protonové pumpy (PPI)) vede k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto látek je zapotřebí zvýšené opatrnosti.

U pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) mohou vysoké dávky nesteroidních protizánětlivých přípravků (NSAID, jako je ibuprofen > 1600 mg denně) a vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové (> 1,3 g denně) snížit eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků pemetrexedu. Proto je zapotřebí při současném podávání vyšších dávek NSAID nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) zvýšené opatrnosti. Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu od 45 do 79 ml/min) se mají vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSAID (např. ibuprofen) nebo s vyššími dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a 2 dny po podání pemetrexedu ( viz bod 4.4). Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s delším eliminačním poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání u pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání NSAID nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity. Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici metabolické clearance léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2. Interakce běžné u všech cytotoxických látek Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR (International Normalised Ratio), pokud se rozhodneme léčit pacienta perorálními antikoagulancii. Kontraindikované souběžné používání: Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3). Nedoporučené současné používání: Živé atenuované vakcíny (vyjma žluté zimnice, kdy je současné používání kontraindikováno): riziko systémové reakce s možným fatálním koncem. Toto riziko je zvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to možné, použijte inaktivované vakcíny (poliomyelitida) (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilní ženy/Antikoncepce u mužů a u žen Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky.Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby pemetrexedem a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Pohlavně zralým mužům se doporučuje používaní účinných antikoncepčních metod a nedoporučuje se, aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení počali dítě. Těhotenství Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak jako ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pemetrexed se nesmí používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno (viz bod 4.3). 25

Fertilita Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však popsáno, že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se tento nežádoucí účinek objeví. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už v monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, projevuje se jako anémie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie; a gastrointestinální toxicita, projevující se jako anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tabulce 4 je uveden seznam nežádoucích účinků bez ohledu na možnou souvislost s pemetrexedem podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s cisplatinou, z pivotních registračních studií (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN a PARAMOUNT) a z postmarketingového období. Nežádoucí účinky jsou uvedeny v systému tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 4. Frekvence nežádoucích účinků všech stupňů bez ohledu na možnou souvislost z pivotních registračních studií: JMEI (pemetrexed versus docetaxel), JMDB (pemetrexed a cisplatina versus gemcitabin a cisplatina, JMCH (pemetrexed plus cisplatina versus cisplatina), JMEN a PARAMOUNT (pemetrexed plus nejlepší podpůrná péče versus placebo plus nejlepší podpůrná péče) a z postmarketingového období. Třídy orgánových systémů (MedDRA) Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového

Velni časté

Časté

infekcea faryngitida neutropenie leukopenie snížený hemoglobin

sepseb febrilní neutropenie pokles počtu trombocytů hypersenzitivita

Méně časté

pancytopenie

autoimunitní hemolytická anémie anafylaktický šok

dehydratace porucha chuti periferní

Vzácné

cerebrovaskulár ní příhoda 26

Velmi vzácné

dermohypodermitida

Není známo

systému

Poruchy oka

Srdeční poruchy

motorická neuropatie periferní senzorická neuropatie závrať konjunktivitida suché oko zvýšené slzení suchá keratokonjunkti vitida edém očního víčka onemocnění očního povrchu srdeční selhání arytmie

ischemická cévní mozková příhoda intrakraniální krvácení

dyspepsie zácpa bolest břicha

rektální krvácení gastrointestinál ní krvácení intestinální perforace ezofagitida kolitida e

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy

stomatitida anorexie zvracení průjem nauzea

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vyrážka odlupování kůže

Poruchy ledvin

snížená

zvýšená alaninaminotran sferáza zvýšená aspartátaminotr ansferáza hyperpigmentac e pruritus erythema multiforme alopecie kopřivka

angina pectoris infarkt myokardu onemocnění koronárních cév supraventrikulár ní arytmie periferní ischemie c plicní embolie intersticiální pneumonitidab,d

hepatitida

erytém

renální selhání 27

StevensůvJohnsonův syndromb toxická epidermální nekrolýzab pemfigoid bulózní dermatitida získaná bulózní epidermolýza erytematózní edémf pseudocelulitida dermatitida ekzém prurigo

nefrogenní

a močových cest

clearance kreatininu zvýšený sérový kreatinine

snížená glomerulární filtrace

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

únava

pyrexie bolest edém bolest na hrudi zánět sliznice zvýšená gammaglutamyl transferáza

Vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace

s neutropenií a bez neutropenie v některých případech fatální c někdy vedoucí k nekróze končetin d s respirační insuficiencí e pozorováno pouze v kombinaci s cisplatinou f převážně dolních končetin a

diabetes insipidus renální tubulární nekróza

radiační ezofagitida radiační pneumonitida

radiační recall fenomén

b

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

K hlášeným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie, mukozitida, senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím předávkování patří útlum kostní dřeně, který se projevuje neutropenií, trombocytopenií a anémií. Kromě toho lze pozorovat infekce s horečkou nebo bez ní, průjem, případně mukozitidu. V případě podezření na předávkování musí být u pacientů sledován krevní obraz a pacienti mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě předávkování pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA04 Pemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka, která způsobuje narušení několik klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci buněk. Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed působí jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), což jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk přenašečem redukovaného folátu a membranovým transportem, kdy je folát vázaný na transportní proteíny. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v 28

nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách. Klinická účinnost Mezoteliom Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významný profit mediánu přežítí, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii. Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebného rameno, kteří dostávali hodnocený lék (randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčby zkoumaným lékem v rámci studijní terapie (úplná suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce níže: Tabulka 5. Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury Randomizovaní a léčení pacienti Plně suplementovaní pacienti Parametr účinnosti Pemetrexed/ Cisplatina Pemetrexed/ Cisplatina cisplatina (n = 222) cisplatina (n = 163) (n = 226) (n = 168) Medián celkového přežítí (OS) (měsíce) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95 % CI) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9) Log Rank hodnota pa Medián doby do progrese tumoru (měsíce) (95 % CI) Log Rank hodnota pa Doba do selhání léčby (měsíce) (95% CI)

0,020 5,7 (4,9-6,5)

3,9 (2,8-4,4) 0,001

4,5 (3,9-4,9)

Log Rank hodnota pa Výskyt celkové odpovědi (95% CI)

0,051

2,7 (2,1-2,9)

41.3% (34,8-48,1)

3,9 (2,8-4,5)

0,008

0,001 b

6,1 (5,3-7,0) 4,7 (4,3-5,6)

2,7 (2,2-3,1)

0,001 16,7% (12,0-22,2)

45,5% (37,8-53,4)

19,6% (13,8-26,6)

Fisherova přesná hodnota pa <0,001 <0,001 Zkratky: CI = interval spolehlivosti a hodnota p se týká srovnání mezi rameny b V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení (n = 225) a plně suplementovaní (n = 167) pacienti Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost) vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury v rameni s přípravkem pemetrexed/cisplatinou (212 pacientů) oproti rameni s léčbou pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály symptomů karcinomu plic. Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u kontrolního ramene. Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených přípravkem pemetrexed v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v 29

monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %. NSCLC, léčba v druhé linii V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s přípravkem pemetrexed versus docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežítí 8,3 měsíce u pacientů léčených přípravkem pemetrexed (ITT, intent to treat population, populace se záměrem léčit, n = 283) a 7,9 měsíců u pacientů léčených docetaxelem (ITT, n = 288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití (overal survival, (OS) svědčí ve prospěch přípravku pemetrexed oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=399; 9,3 oproti 8,0 měsíců, adjustovaný HR=0,78; 95 CI=0,61-1,00, p=0,047) a ve prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z dlaždicových buněk (n=172; 6,2 oproti 7,4 měsíců, adjustovaný HR=1,56; 95% CI =1,08-2,26; p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu přípravku pemetrexed. Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze 3 naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu (OS , progression free survival, PFS – doba přežítí bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem (n=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (n=540). Tabulka 6. Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC- ITT populace Pemetrexed Docetaxel Doba přežití (měsíce) (n = 283) (n = 288)  Medián (m) 8,3 7,9  95% CI pro medián (7,0-9,4) (6,3-9,2)  HR 0,99  95% CI pro HR (0,82-1,20)  Hodnota p pro neinferioritu (HR) 0,226 Doba přežití bez progrese (měsíce) (n = 283) (n = 288)  Medián 2,9 2,9  HR (95% CI) 0,97 (0,82-1,16) Doba do selhání léčby (TTTF – měsíce) (n = 283) (n = 288)  Medián 2,3 2,1  HR (95% CI) 0,84 (0,71-0,997) Odpověď (n: kvalifikovaní pro odpověď) (n = 264) (n = 274)  Výskyt odpovědi (%) (95% CI) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)  Stabilní onemocnění (%) 45,8 46,4 Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace NSCLC, léčba v první linii Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 pemetrexedu a cisplatiny versus gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím (stadium IIIB nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou (populace ITT n = 862) dosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (ITT n = 863) na OS (adjustovaný poměr rizik 0,94; 95% CI 0,84-1,05). Všichni pacienti zařazení do této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.

Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry účinnosti byly také vyhodnoceny u populace splňujících protokol (protocol qualified, PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu s analýzami populace ITT a podporují noninferioritu kombinace PC oproti GC. PFS a výskyt celkové odpovědi byly podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr rizik 1,04; 95% CI 0,94-1,15) a výskyt celkové odpovědi byla 30,6% (95% CI 27,3- 33,9) pro pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2% (95% CI 25,0-31,4) pro gemcitabin s cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým hodnocením (pro hodnocení bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů). Analýza vlivu histologického původu NSCLC na OSprokázala klinicky významné rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka. Tabulka 7. Účinnost kombinace pemetrexedu + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v první linii NSCLC – ITT populace a histologické podskupiny. Medián celkové doby přežití v měsících Adjustovaný ITT populace a (95% CI) poměr rizik Superiorita hodnota p histologické (HR) Gemcitabine + Pemetrexed + (95% CI) podskupiny Cisplatina Cisplatina ITT populace 10,3 n=862 10,3 n=863 0,94a 0,259 (n = 1725) (9,8–11,2) (9,6–10,9) (0,84–1,05) Adenokarcinom 12,6 n=436 10,9 n=411 0,84 0,033 (n=847) (10,7–13,6) (10,2–11,9) (0,71–0,99) Velkobuněčný 10,4 n=76 6,7 n=77 0,67 0,027 (n=153) (8,6–14,1) (5,5–9,0) (0,48–0,96) Jiný 8,6 n=106 9,2 n=146 1,08 0,586 (n=252) (6,8–10,2) (8,1–10,6) (0,81–1,45) Dlaždicobuněčný 9,4 n=244 10,8 n=229 1,23 0,050 (n=473) (8,4–10,2) (9,5–12,1) (1,00–1,51) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru. a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod hranicí noninferiority 1,17645 (p <0,001). Kaplan – Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu

Zkratky: PC = pemetrexed + cisplatina; GC = gemcitabin + cisplatina V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly týkající se bezpečnostního profilu přípravku pemetrexed v kombinaci s cisplatinou. 31

U pacientů léčených přípravkem pemetrexed v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí (16,4% oproti 28,9 %, p<0,001), transfúzí erytrocytů (16,1% oproti 27,3 %, p<0,001) a transfúzí trombocytů (1,8% oproti 4,5%, p=0,002). Rovněž byl zapotřebí menší počet podání erytropoetinu/darbopoetinu (10,4% oproti 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% oproti 6,1 %, p=0,004) a přípravků obsahujících železo (4,3% oproti 7,0 %, p=0,021). NSCLC, udržovací léčba JMEN Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem (JMEN), srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou léčbou (BSC) (n=441) a podávání placeba spolu s BSC (n=222) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC, u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie. Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby přípravku pemetrexed a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklů 103 pacientů (23,4 %) ≥ 10 cyklů léčby pemetrexedem. Studie dosáhla svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS v léčebné skupině pemetrexedu versus léčebná skupina placeba (n=581, nezávisle hodnocená populace, medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika = 0,60, 95% CI: 0.,9-0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Medián celkové doby přežití (OS) pro celkovou populaci (n=663) byla 13,4 měsíců v léčebné skupině pemetrexedu a 10,6 měsíců v léčebné skupině placeba, poměr rizik = 0,79 (95% CI: 0,65 až 0,95; p = 0,01192). V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=430, nezávisle hodnocená populace) byla střední doba přežití bez progrese (PFS) 4,4 měsíce u pemetrexedu a 1,8 měsíců u skupiny placeba, poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p=0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=481) byla 15,5 měsíců v léčebném rameni pemetrexedu a 10,3 měsíce v léčebném rameni placeba (poměr rizik = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002). Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině placeba (poměr rizik =0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002). U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu. V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu. JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, užívajících pemetrexed versus placebo

PARAMOUNT Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby pemetrexedem plus BSC (n = 359) a léčbou placebem plus BSC (n = 180) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexedu a cisplatiny. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou, bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9% úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak ve skupině s pemetrexedem, tak ve skupině s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení prvoliniové (indukční) léčby. Střední hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly léčby přípravkem pemetrexed a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedu celkem. Studie dosáhla svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS v ramenu s pemetrexedem v porovnání s placebovým ramenem (n=472, nezávisle hodnocená populace, medián 3,9 měsíců - pemetrexed a 2,6 měsíců - placebo) (poměr rizik = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Nezávislé vyhodnocení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců ve skupině s pemetrexedem a 5,6 měsíce ve skupině s placebem (poměr rizik = 0,59 95% CI = 0,47-0,74). Po indukci pemetrexedem s cisplatinou (4 cykly), byla léčba pemetrexedem statisticky lepší než placebo z hlediska celkového přežití (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizik = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežití provedena, bylo ve skupině s pemetrexedem 28,7% pacientů naživu nebo byl ztracen kontakt s těmito pacienty oproti 21,7% pacientům ve skupině s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého stavu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. Jedno a 2letá četnost přežití pacientů s pemetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, při porovnáni s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s a 14,0 měsíců u skupiny s placebem (poměr rizik= 0,78, 95% CI= 0,64-0,96). Procento pacientů, kteří dostali postudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu a 71,7 % u placeba. 33

PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové dobypřežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem versus placebem (měřeno od randomizace)

Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a PARAMOUNT byly podobné. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexed u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v souladu ve schválené indikací (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u 426 pacientů s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od 0,2 do 838 mg/m2 infuzí po dobu 10 minut. Distribuce Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m2. Studie in vitro ukazují, že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy funkce ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby. Biotransformace Pemetrexed podstupuje v omezené míře metabolismus v játrech. Vylučování Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70–90 % podané dávky se odstraní močí v nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT3 (přenašeč organických aniontů). Celková systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas plazmy je 3,5 hodin u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu 90 ml/min). Variabilita clearance mezi pacienty je střední, a to 19,3 %. Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou. Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje farmakokinetiku pemetrexedu. Linearita/nelinearita Celková systémová expozice (AUC) pemetrexedu a maximální plazmatická koncentrace rostou úměrně s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je konzistentní během několika léčebných cyklů. 34

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení viability plodů, ke snížení hmotnosti plodů, neúplné osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra. Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením fertility a testikulární atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím intravenózní bolusové injekce byl pozorován nález na varlatech (degenerace/nekróza seminiferní výstelky). To naznačuje, že pemetrexed může poškodit mužskou fertilitu. Fertilita žen nebyla studována. Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace na buňkách ovarií čínských křečků ani u Amesova testu. V mikronukleárním testu in vivo u myši bylo prokázáno, že pemetrexed je klastogenní. Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421) Kyselina chlorovodíková (E 507) (k úpravě pH) Trometamol (k úpravě pH) 6.2

Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s ředidly obsahujícími kalcium, jako je laktátový Ringerův roztok a Ringerův roztok. Jiné studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje pomocnou látku trometamol. Trometamol je inkompatibilní s cisplatinou, což vede k rozkladu cisplatiny. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. Po podání přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi musí být intravenózní linky propláchnuty. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička 2 roky. Rekonstituované a infuzní roztoky Pokud je přípravek Pemetrex Fresenius Kabi připraven podle návodu, neobsahují rekonstituované a infuzní roztoky žádné antimikrobiální konzervační látky. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím připraveného rekonstituovaného roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při uchování v chladu. Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku pemetrexedu po otevření před použitím byla prokázána na dobu 21 dní při uchování v chladu a 7 dní při uchovávání při 25 °C . Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C –8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání 35

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční průhledná, bezbarvá lahvička ze skla třídy I, uzavřená 20 mm chlorobutylovou pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a modrým odtrhovacím (flip-off ) hliníkovým víčkem, obsahující 500 mg pemetrexedu. Balení: 1 lahvička 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi. Injekční lahvička obsahuje větší množství pemetrexedu, které zaručí podání dané dávky.

Rekonstituujte obsah 500mg injekční lahvičky s 20 ml 5% intravenózní infuzí glukózy, čímž vznikne roztok obsahující 25 mg/ml pemetrexedu. Pohybujte jemným krouživým pohybem každou injekční lahvičkou, dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo žlutozelenou, aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 6,6 až 7,8. Je potřebné další ředění.

Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu musí být dále naředěn na 100 ml s 5% intravenózní infuzí glukózy a podá se intravenózní infuzí po dobu 10 minut.

Infuzní roztoky pemetrexedu, které jsou připravené podle návodu, jsou kompatibilní s polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.

Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice a nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice, přípravek nepodávejte.

Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání Tak jako i u jiných potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost při zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte kůži ihned a důkladně mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou. Těhotné ženy se musí vyhnout kontaktu s cytostatiky. Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě extravazálního podání neexistuje specifické antidotum. Bylo popsáno několik případů extravazálního podání pemetrexedu, které hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Extravazální podání se léčí místními standardními postupy jako u jiných nezpuchýřujících látek. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Německo 36

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/1115/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. července 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 21.04.2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 25 mg. Jedna injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 100 mg. Jedna injekční lahvička s 20 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 500 mg. Jedna injekční lahvička se 40 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 1000 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje 964 mg hydroxypropylbetadexu. Jedna injekční lahvička s 20 ml koncentrátu obsahuje 4820 mg hydroxypropylbetadexu. Jedna injekční lahvička se 40 ml koncentrátu obsahuje 9640 mg hydroxypropylbetadexu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Koncentrát je bezbarvý až světle žlutý nebo žlutozelený roztok. pH je v rozmezí 6,8 až 7,8. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury. Nemalobuněčný karcinom plic Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1). Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění. (viz bod 5.1). Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi smí být podáván pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie. 38

Dávkování Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinaci s cisplatinou Doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 plochy plochy povrchu těla (body surface area - BSA) podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu první den každého 21denního cyklu. Před podáním cisplatiny, případně i po jejím podání musejí pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci (viz bod 6.2 a informace o dávkování cisplatiny - v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky s obsahem cisplatiny). Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii U pacientů léčených kvůli nemalobuněčnému karcinomu plic po předcházející chemoterapii je doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 BSA podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Režim premedikace Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a den po jeho podání. Kortikoid má být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu podávanému perorálně 2x denně (viz bod 4.4). Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci (viz bod 4.4). Pacienti musí denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350–1 000 mikrogramů). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B12 (1000 mikrogramů) v týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou za každé tři cykly. Další injekce vitaminu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed. Monitorování Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně diferenciálního počtu leukocytů u a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů musí být ≥ 1500 buněk/mm3 a počet trombocytů musí být ≥ 100 000 buněk/mm3. Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min. Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza (ALP), aspartátaminotransferáza (AST neboli SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT neboli SGPT) musejí být ≤ 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou akceptovatelné hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT ≤ 5násobek horní hranice normálních hodnot. Úprava dávek Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulce 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou. Tabulka 1 – Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu

• hematologické toxicity Absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu 75 % předchozí dávky (pemetrexedu i < 500/mm3 a počet trombocytů v době nejhlubšího cisplatiny) poklesu ≥ 50 000/mm3 39

Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu 75 % předchozí dávky (pemetrexedu i 3 < 50 000/mm bez ohledu na absolutní počet neutrofilů cisplatiny) v době nejhlubšího poklesu Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu 50 % předchozí dávky (pemetrexedu i < 50 000/mm3 s krváceníma bez ohledu na absolutní cisplatiny) počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu a Dle obecných kritérií toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) definice CTC krvácení ≥ stupeň 2. Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ stupně 3 (s výjimkou neurotoxicity), musí se přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2. Tabulka 2 - Úprava dávek pro přípravek pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu – nehematologické toxicitya,b Dávka pemetrexedu (mg/m2) Dávka cisplatiny (mg/m2) Jakákoli toxicita stupně 3 nebo 4 75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky s výjimkou mukozitidy Jakýkoli průjem s nutností 75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky hospitalizace (bez ohledu na stupeň) nebo průjem stupně 3 nebo 4 Mukozitida stupně 3 nebo 4 50 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky a Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998) b S výjimkou neurotoxicity V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi a cisplatinu uvedena v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, musejí pacienti léčbu přerušit. Tabulka 3 - Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu

• neurotoxicita a Dávka pemetrexedu Dávka cisplatiny Stupeň toxicity dle CTC (mg/m2) (mg/m2) 0-1 100 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky 2 100 % předchozí dávky 50 % předchozí dávky a Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) Léčba přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4. Speciální populace Starší pacienti V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 65 let. Není nutné žádné snížení dávky, kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty. Pediatrická populace Použití přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu plic není u pediatrické populace relevantní. Pacienti s poruchou funkce ledvin (standardní Cockroftův a Gaultův vzorec nebo rychlost glomerulární filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séru) Pemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u 40

pacientů s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min zapotřebí žádná úprava dávky, kromě úprav doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min jsou nedostatečné, a proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce jater Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST (SGOT), ALT (SGPT) nebo celkovým bilirubinem a farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem > 1,5 x vyšším, než je horní hranice normální hodnoty nebo aminotransferázami > 3,0 x vyššími, než je horní hranice normálních hodnot (při chybění metastáz do jater) nebo > 5,0 x vyššími, než je horní hranice normálních hodnot (při přítomnosti metastáz v játrech), nebyli specificky studováni. Způsob podání Pemetrexed Fresenius Kabi je určen k intravenóznímu podání. Pemetrexed Fresenius Kabo se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi nebo před jeho podáním a pokyny pro rekonstituci a naředění Pemetrexedu Fresenius Kabi před jeho podáním, viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6). Současné podání vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie a anémie (nebo pancytopenie) (viz bod 4.8). Útlum kostní dřeně představuje obvykle toxicitu, která limituje velikost použité dávky. Pacienti musejí být během léčby sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed se nesmí podat do doby, než se absolutní počet neutrofilů nevrátí na hodnoty ≥ 1500 buněk/mm3 a počet trombocytů se nevrátí na hodnoty ≥ 100 000 buněk/mm3. Úprava dávek v následujících cyklech je dána hodnotami absolutního počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtu trombocytů a maximální nehematologickou toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu (viz bod 4.2). Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni, aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související s léčbou (viz bod 4.2). U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce. Podávání dexamethasonu (nebo ekvivalentního kortikosteroidu) před léčbou pemetrexedem může snížit výskyt a závažnost kožních reakcí (viz bod 4.2). Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se nedoporučuje používat pemetrexed u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min (viz bod 4.2). Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 45-79 ml/min) se májí vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých přípravků (NSAID), jako je ibuprofen a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denně) dva dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5). 41

U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná, má být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním poločasem nejméně pět dnů před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5). V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj těchto příhod, včetně dehydratace, preexistující hypertenze nebo diabetes mellitus. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu samostatně nebo společně s jinými chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes insipidus a renální tubulární nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na možnou akutní tubulární nekrózu, pokles renálních funkcí a známky a příznaky nefrogenního diabetes insipidus (např. hypernatremii). Efekt tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacienta se solidním tumorem a se stabilním výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích normalizovaných podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny v třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí to být nutné. V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly popsány případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace. V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody obvykle, když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory (viz bod 4.8). Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se současné používání živých oslabených vakcín nedoporučuje (viz bod 4.3 a 4.5). Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během léčby a až 3 měsíců po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používat antikoncepční metody nebo abstinenci. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu. Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepční metodu (viz bod 4.6). U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě pemetrexedem byly hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům má být věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek. Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování (radiation recall) u pacientů ozařovaných před delší dobou – před týdny až roky. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin může dojít ke kumulaci cyklodextrinů. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v menším rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léků (např. aminoglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporin) může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu. 42

Souběžné podávání pemetrexedu s inhibitory OAT3 (transportér organických aniontů 3) (např. probenecid, penicilin, inhibitory protonové pumpy (PPI)) vede k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto látek je zapotřebí zvýšené opatrnosti. U pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) mohou vysoké dávky nesteroidních protizánětlivých přípravků (NSAID, jako je ibuprofen > 1600 mg denně) a vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové (≥ 1,3 g denně) snížit eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí při současném podávání vyšších dávek NSAID nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) zvýšené opatrnosti. Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu od 45 do 79 ml/min) se mají vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSAID (např. ibuprofen) nebo s vyššími dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4). Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s delším poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání u pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání NSAID nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity. Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici metabolické clearance léků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2. Interakce běžné u všech cytotoxických látek Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR (International Normalised Ratio), pokud bylo rozhodnuto léčit pacienta perorálními antikoagulancii. Kontraindikované souběžné používání Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3). Nedoporučené současné používání Živé atenuované vakcíny (vyjma žluté zimnice, kdy je současné používání kontraindikováno): riziko systémové reakce s možným fatálním vyústěním. Toto riziko je zvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to možné, použijte inaktivované vakcíny (poliomyelitida) (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a u žen Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby pemetrexedem a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Pohlavně zralým mužům se doporučuje používaní účinných antikoncepčních metod a nedoporučuje se, aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení počali dítě. Těhotenství Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak jako ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pemetrexed se nesmí používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod 43

(viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno (viz bod 4.3). Fertilita Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však popsáno, že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se tento nežádoucí účinek objeví. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už v monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie; a gastrointestinální toxicita, manifestující se jako anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Tabulkový seznam nežádoucích účinků V tabulce 4 je uveden seznam nežádoucích účinků bez ohledu na možnou souvislost s pemetrexedem podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s cisplatinou, z pivotních registračních studií (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN a PARAMOUNT) a z postmarketingového období. Nežádoucí účinky jsou uvedeny v systému tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 4. Frekvence nežádoucích účinků všech stupňů bez ohledu na možnou souvislost z pivotních registračních studií: JMEI (pemetrexed versus docetaxel), JMDB (pemetrexed a cisplatina versus gemcitabin a cisplatina, JMCH (pemetrexed plus cisplatina versus cisplatina), JMEN a PARAMOUNT (pemetrexed plus nejlepší podpůrná péče versus placebo plus nejlepší podpůrná péče) a z postmarketingového období.

Třídy orgánových systémů (MedDRA) Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velni časté

Časté

infekcea faryngitida neutropenie leukopenie snížený hemoglobin

sepseb febrilní neutropenie pokles počtu trombocytů hypersenzitivita

Méně časté

pancytopenie

Vzácné

autoimunitní hemolytická anémie anafylaktický šok

Velmi vzácné

dermohypodermitida

Není známo

Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému

dehydratace

Poruchy oka

Srdeční poruchy

porucha chuti periferní motorická neuropatie periferní senzorická neuropatie závrať konjunktivitida suché oko zvýšené slzení suchá keratokonjunkti vitida edém očního víčka onemocnění očního povrchu srdeční selhání arytmie

cerebrovaskulár ní příhoda ischemická cévní mozková příhoda intrakraniální krvácení

dyspepsie zácpa bolest břicha

rektální krvácení gastrointestinál ní krvácení intestinální perforace ezofagitida kolitida e

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy

stomatitida anorexie zvracení průjem nauzea

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vyrážka odlupování kůže

zvýšená alaninaminotran sferáza zvýšená aspartátaminotr ansferáza hyperpigmentac e pruritus erythema multiforme alopecie kopřivka

angina pectoris infarkt myokardu onemocnění koronárních cév supraventrikulá rní arytmie periferní ischemie c plicní embolie intersticiální pneumonitidab,d

hepatitida

erytém

StevensůvJohnsonův syndromb toxická epidermální nekrolýzab pemfigoid bulózní dermatitida získaná bulózní epidermolýza erytematózní edémf pseudocelu-

Poruchy ledvin a močových cest

snížená clearance kreatininu zvýšený sérový kreatinine

renální selhání snížená glomerulární filtrace

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

únava

pyrexie bolest edém bolest na hrudi zánět sliznice zvýšená gammaglutamyl transferáza

Vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace

s neutropenií a bez neutropenie v některých případech fatální c někdy vedoucí k nekróze končetin d s respirační insuficiencí e pozorováno pouze v kombinaci s cisplatinou f převážně dolních končetin a

litida dermatitida ekzém prurigo

radiační ezofagitida radiační pneumonitida

nefrogenní diabetes insipidus renální tubulární nekróza

radiační recall fenomén

b

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

K popsaným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie, mukozitida, senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím předávkování patří útlum kostní dřeně, který se manifestuje neutropenií, trombocytopenií a anémií. Kromě toho lze pozorovat infekce s horečkou nebo bez ní, průjema/nebo mukozitidu. V případě podezření na předávkování musí být u pacientů sledován krevní obraz a pacienti mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě předávkování pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA04 Pemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci buněk. Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), což jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v 46

buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách. Klinická účinnost Mezoteliom Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii. Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebného ramene, kteří dostávali hodnocený lék (randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem (úplná suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce níže: Tabulka 5. Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury Randomizovaní a léčení Plně suplementovaní pacienti pacienti Parametr účinnosti Pemetrexed/ Cisplatina Pemetrexed/ Cisplatina cisplatina (n = 222) cisplatina (n = 163) (n = 226) (n = 168) Medián celkového přežití (OS) (měsíce) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95 % CI) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9) Log Rank hodnota pa 0,020 0,051 Medián doby do progrese tumoru (měsíce) 5,7 3,9 6,1 3,9 (95 % CI) (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5) Log Rank hodnota pa 0,001 0,008 Doba do selhání léčby (měsíce) 4,5 2,7 4,7 2,7 (95 % CI) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1) Log Rank hodnota pa 0,001 0,001 Výskyt celkové odpovědib 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 % (95 % CI) (34,8-48,1) (12,0-22,2) (37,8-53,4) (13,8-26,6) Fisherova přesná hodnota pa < 0,001 < 0,001 Zkratky: CI = interval spolehlivosti a hodnota p se týká srovnání mezi rameny b V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení (n = 225) a plně suplementovaní (n = 167) pacienti Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost) vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou (212 pacientů) oproti rameni s léčbou pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály symptomů karcinomu plic. Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u kontrolního ramene. Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u 64 47

pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %. NSCLC, léčba v druhé linii V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem (ITT populace se záměrem léčit, n = 283) a 7,9 měsíců u pacientů léčených docetaxelem (ITT populace se záměrem léčit, n = 288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití (OS) svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=399; 9,3 oproti 8,0 měsíců, adjustovaný HR=0,78; 95 CI=0,61-1,00, p=0,047) a ve prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z dlaždicových buněk (n=172; 6,2 oproti 7,4 měsíců, adjustovaný HR=1,56; 95% CI =1,08- 2,26; p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu. Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze 3 naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu (OS, progression free survival, PFS – doba přežití bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem (n=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (n=540). Tabulka 6. Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC - ITT populace pemetrexed docetaxel Doba přežití (měsíce) (n=283) (n=288)

• Medián (m) 8,3 7,9
• 95% CI pro medián (7,0-9,4) (6,3-9,2)
• HR 0,99
• 95% CI pro HR (0,82-1,20)
• Hodnota p pro neinferioritu (HR) 0,226 Doba přežití bez progrese (měsíce) (n=283) (n=288)
• Medián 2,9 2,9
• HR (95% CI) 0,97 (0,82-1,16) Doba do selhání léčby (TTTF-měsíce) (n=283) (n=288)
• Medián 2,3 2,1
• HR (95% CI) 0,84 (0,71-0,997) Odpověď (n: kvalifikovaní pro odpověď) (n=264) (n=274)
• Výskyt odpovědi (%) (95% CI) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)
• Stabilní onemocnění (%) 45,8 46,4 Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace NSCLC, léčba v první linii Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedu a cisplatiny oproti gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím (stadium IIIB nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou (populace ITT , n =862) dosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (ITT n=863) na OS (adjustovaný poměr rizik 0,94; 95% CI 0,84-1,05). Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu 48

(protocol qualified, PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu s analýzami populace ITT a podporují noninferioritu kombinace PC oproti GC. PFS a výskyt celkové odpovědi byly podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr rizik 1,04; 95% CI 0,94- 1,15) a četnost celkové odpovědi byla 30,6% (95% CI 27,3- 33,9) pro pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2% (95% CI 25,0-31,4) pro gemcitabin s cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým přezkoumáním (pro přezkoumání bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů). Analýza vlivu histologického původu NSCLC na OS prokázala klinicky významné rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka. Tabulka 7. Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v první linii NSCLC – ITT populace a histologické podskupiny. ITT populace a Medián celkové doby přežití v měsících Adjustovaný Superiorita histologické (95% CI) poměr rizik (HR) hodnota p podskupiny (95% CI) pemetrexed + cisplatina gemcitabin + cisplatina ITT populace 10,3 n=862 10,3 n=863 0,94a 0,259 (n=1725) (9,8–11,2) (9,6–10,9) (0,84–1,05) Adenokarcinom 12,6 n=436 10,9 n=411 0,84 0,033 (n=847) (10,7–13,6) (10,2–11,9) (0,71–0,99) Velkobuněčný 10,4 n=76 6,7 n=77 0,67 0,027 (n=153) (8,6–14,1) (5,5–9,0) (0,48–0,96) Jiný 8,6 n=106 9,2 n=146 1,08 0,586 (n=252) (6,8–10,2) (8,1–10,6) (0,81–1,45) Dlaždicobuněčný 9,4 n=244 10,8 n=229 1,23 0,050 (n=473) (8,4–10,2) (9,5–12,1) (1,00–1,51) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru. a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod hranicí noninferiority 1,17645 (p <0,001). Kaplan - Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu

Zkratky: PC = pemetrexed+cisplatina; GC = gemcitabin+cisplatina V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou. U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfuzí (16,4% oproti 28,9 %, p<0,001), transfuzí erytrocytů (16,1 % oproti 27,3 %, p<0,001) a transfuzí trombocytů (1,8 % oproti 4,5%, p=0,002). Rovněž byl zapotřebí menší počet podání erytropoetinu/darbopoetinu (10,4 % oproti 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % oproti 6,1 %, 49

p=0,004) a přípravků obsahujících železo (4,3 % oproti 7,0 %, p=0,021). NSCLC, udržovací léčba JMEN Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem (JMEN), srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou léčbou (BSC) (n=441) a podávání placeba spolu s BSC (n=222) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie. Medián počtu cyklů podaných pacientům byl 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedem a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklů a celkem103 pacientů (23,4 %) dokončilo ≥ 10 cyklů léčby pemetrexedem. Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve skupině s pemetrexedem oproti skupině s placebem (n = 581, nezávisle hodnocená populace, medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Medián celkové doby přežití (OS) pro celkovou populaci (n=663) byl 13,4 měsíců ve skupině s pemetrexedem a 10,6 měsíců ve skupině s placebem, poměr rizik = 0,79 (95% CI: 0,65 až 0,95; p = 0,01192). V souladu s dalšími studiemi s pemetrexedem byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=430, nezávisle hodnocená populace) byl medián doby přežití bez progrese (PFS) 4,4 měsíce u pemetrexedu a 1,8 měsíců u skupiny s placebem, poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p= 0,00001. Medián celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=481) byl 15,5 měsíců ve skupině s pemetrexedem a 10,3 měsíce ve skupině s placebem (poměr rizik = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002). Medián OS včetně indukční fáze byl u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině s pemetrexedem a 13,6 měsíců ve skupině s placebem (poměr rizik =0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002). U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu. V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu. JMEN: Kaplan – Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, užívajících pemetrexed nebo placebo:

PARAMOUNT Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby pemetrexedem plus BSC (n = 359) s léčbou placebem plus BSC (n = 180) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexed a cisplatina. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou, bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení prvoliniové (indukční) léčby. Medián počtu cyklů podaných pacientům byl 4 cykly léčby pemetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedu celkem. Studie splnila svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS v ramenu s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem (n=472, nezávisle hodnocená populace, medián 3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadí) (poměr rizik = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Nezávislé posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s pemetrexedem a 5,6 měsíce v rameni s placebem (poměr rizik = 0,59 95% CI = 0,47-0,74). Po indukci pemetrexedem s cisplatinou (4 cykly), byla léčba pemetrexedem statisticky superiorní než placebo z hlediska celkového přežití (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizik = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežití provedena, bylo v rameni s pemetrexedem 28,7% pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7 % pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého stavu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. Jedno a 2letá četnost přežití pacientů s pemetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, ve srovnání s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem (poměr rizik= 0,78, 95% CI= 0,64-0,96). Procento pacientů, kteří dostali postudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu a 71,7 % u placeba. PARAMOUNT: Kaplan – Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem (měřeno od randomizace) 51

Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických studií JMEN a PARAMOUNT byly podobné. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexed u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v souladu ve schválené indikací (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u 426 pacientů s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od 0,2 do 838 mg/ m2 infuzí po dobu 10 minut. Distribuce Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m2. Studie in vitro ukazují, že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy funkce ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby. Biotransformace Pemetrexed podstupuje v omezené míře metabolismus v játrech. Vylučování Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70–90 % podané dávky se odstraní močí v nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT3 (přenašeč organických aniontů). Celková systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas plazmy je 3,5 hodin u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu 90 ml/min). Variabilita clearance mezi pacienty je střední, a to 19,3 %. Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou. Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje farmakokinetiku pemetrexedu. Linearita/nelinearita Celková systémová expozice (AUC) pemetrexedu a maximální plazmatická koncentrace rostou úměrně s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je konzistentní během několika léčebných cyklů. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení viability plodů, ke snížení hmotnosti plodů, neúplné osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra. 52

Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením fertility a testikulární atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím intravenózní bolusové injekce byl pozorován nález na varlatech (degenerace/nekróza seminiferní výstelky). To naznačuje, že pemetrexed může poškodit mužskou fertilitu. Fertilita žen nebyla studována. Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace na buňkách ovarií čínských křečíků, ani u Amesova testu. V mikronukleárním testu in vivo u myši bylo prokázáno, že pemetrexed je klastogenní. Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Hydroxypropylbetadex Kyselina chlorovodíková (E 507) (k úpravě pH) Trometamol (k úpravě pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s ředidly obsahujícími kalcium, jako je laktátový Ringerův roztok a Ringerův roztok. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje pomocnou látku trometamol.. Trometamol je inkompatibilní s cisplatinou, což vede k rozkladu cisplatiny. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. Po podání Pemetrexed Fresenius Kabi musí být infuzní linky propláchnuty. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky Infuzní roztok Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím naředěného roztoku byla prokázána na dobu 21 dnů při uchovávání v chladničce a na dobu 7 dnů při uchovávání při 25 °C. Je-li připraven podle návodu, neobsahuje infuzní roztok přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi žádné antimikrobiální konzervační látky. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C –8 °C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg/4 ml koncentrát pro infuzní roztok

Čirá bezbarvá injekční lahvička ze skla třídy I s 20 mm pryžovou zátkou a uzavřená hliníkovým odtrhávacím (flip-off) víčkem se zeleným krytem obsahující 4 ml koncentrátu. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku. Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/20 ml koncentrát pro infuzní roztok Čirá bezbarvá injekční lahvička ze skla třídy I s 20 mm pryžovou zátkou a uzavřená hliníkovým odtrhávacím (flip-off) víčkem s modrým krytem obsahující 20 ml koncentrátu. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku. Pemetrexed Fresenius Kabi 1000 mg/40 ml koncentrát pro infuzní roztok Čirá bezbarvá injekční lahvička ze skla třídy I s 20 mm pryžovou zátkou a uzavřená hliníkovým odtrhávacím (flip-off) víčkem s červeným krytem obsahující 40 ml koncentrátu. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Při naředění pemetrexedu pro podání intravenózní infuzí používejte aseptickou techniku.

Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi.

Náležitý objem přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi musí být naředěn na 100 ml pomocí injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% intravenózního infuzního roztoku glukózy a poté má být podán jako intravenózní infuze po dobu 10 minut.

Infuzní roztoky pemetrexedu, připravené podle návodu, jsou kompatibilní s polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.

Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice a nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice, přípravek nepodávejte.

Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání pemetrexedu Tak jako i u jiných potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost při zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou. Těhotné ženy se musí vyhnout kontaktu s cytostatiky. Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě podání mimo žílu neexistuje specifické antidotum. Bylo popsáno několik případů podání pemetrexedu mimo žílu, které hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Únik pemetrexedu mimo žílu se léčí místními standardními postupy jako u jiných nezpuchýřujících látek. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO 54

EU/1/16/1115/003 EU/1/16/1115/004 EU/1/16/1115/005 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. července 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 21.04.2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.