Pedea 5 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pedea 5 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje ibuprofenum 5 mg. Jedna 2 ml ampule obsahuje ibuprofenum 10 mg. Pomocné látky: jeden ml obsahuje 7,5 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba hemodynamicky významného otevřeného ductus arteriosus u předčasně narozených dětí mladších než 34 týdnů gestačního věku. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Pedea by se měla provádět pouze na novorozenecké jednotce intenzivní péče pod dohledem zkušeného neonatologa. Dávkování Léčebná kúra je definována jako tři intravenózní injekce přípravku Pedea podané ve 24 hodinových intervalech. První injekce by měla být podána po prvních 6 hodinách života. Dávka ibuprofenu je upravena podle tělesné hmotnosti takto:

• 1. injekce: 10 mg/kg,
• 2. a 3.injekce: 5 mg/kg. Pokud dojde po první nebo druhé dávce k anurii nebo manifestní oligurii, další dávka by se neměla podávat, dokud se výdej moči nevrátí na normální úroveň. Pokud se ductus arteriosus neuzavře do 48 hodin po poslední injekci, případně pokud se znovu otevře, může se podat druhá kúra stejných 3 dávek. Pokud se stav nezmění ani po druhé léčebné kúře, může být poté nezbytné provést operaci otevřeného ductus arteriosus. Způsob podání: Pouze pro intravenózní podání. Pedea se podává jako krátká infuze po dobu 15 minut, přednostně neředěná. Pokud je to nezbytné, objem injekce se může upravit buď injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčním roztokem glukózy 50 mg/ml (5%). Nepoužitá část roztoku by měla být znehodnocena. Celkový objem injekčně podaného roztoku by se měl vzít v úvahu při sledování celkového denního podaného příjmu tekutin.

Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• Život ohrožující infekce;
• Aktivní krvácení, zejména intrakraniální nebo gastrointestinální hemorhagie;
• Trombocytopenie nebo koagulační poruchy;
• Významné poškození renálních funkcí;
• Vrozená srdeční vada, při níž je otevřený ductus arteriosus nezbytný pro dostatečný plicní nebo systémový krevní oběh (např. plicní atresie, těžká Fallotova tetralogie, těžká koarktace aorty);
• Prokázaná nebo suspektní nekrotizující enterokolitis; 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před podáním přípravku Pedea musí být provedeno echokardiografické vyšetření s cílem zjistit hemodynamicky významný otevřený ductus arteriosus a vyloučit plicní hypertenzi a vrozené srdeční onemocnění závislé na otevřeném ductus arteriosus. Jelikož při profylaktickém použití v prvních 3 dnech života (při zahájení do 6 hodin po narození) u předčasně narozených dětí mladších než 28 týdnů gestačního věku se ve zvýšené míře vyskytly plicní a renální nežádoucí účinky, Pedea nesmí být profylakticky podávána v jakémkoliv gestačním věku (viz bod 4.8 a 5.1). U 3 novorozenců, kterým byla podána první infuze, byla během hodiny pozorována těžká hypoxemie s plicní hypertenzí. Tento stav byl během 30 minut upraven inhalací oxidu dusnatého. Jestliže se v průběhu infuze nebo po infuzi přípravku Pedea objeví hypoxemie, je nutné věnovat zvláštní pozornost tlaku v plicním oběhu. Jelikož bylo in vitro prokázáno, že ibuprofen vytěsňuje bilirubin z jeho vazebného místa na albuminu, může být u předčasně narozených dětí zvýšeno riziko bilirubinové encefalopatie (viz bod. 5.2). Proto se ibuprofen nesmí podávat novorozencům se zřetelnou zvýšenou koncentrací bilirubinu. Jako nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSA), může ibuprofen maskovat obvyklé příznaky a projevy infekce. Pedea se musí proto při infekci používat s opatrností (viz. také bod 4.3). Pedea se musí podávat opatrně, aby nedošlo k paravenózní aplikaci a potenciálnímu následnému podráždění tkání. Jelikož ibuprofen může inhibovat agregaci destiček, musí být předčasně narozené děti sledovány z hlediska známek krvácení. Ibuprofen může snižovat clearance aminoglykosidů. Pokud se současně s ibuprofenem podávají aminoglykosidy, doporučuje se přísné kontrolování jejich koncentrace v séru. Doporučuje se pečlivé monitorování renálních a gastrointestinálních funkcí. Závažné kožní reakce V souvislosti s užíváním NSAID byly ojediněle hlášeny závažné kožní reakce, z nichž některé byly fatální. Tyto reakce zahrnovaly exfoliativní dermatitidu, Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (viz bod 4.8). Zdá se, že největší riziko těchto reakcí hrozí pacientům na začátku terapie, protože k nástupu reakce dochází ve většině případů během prvního měsíce léčby. V souvislosti s přípravky obsahujícími ibuprofen byl hlášen výskyt akutní generalizované exantematózní pustulózy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (syndrom DRESS). Ibuprofen musí být vysazen při prvním výskytu symptomů závažných kožních reakcí, jako je kožní vyrážka, slizniční léze nebo jakákoliv jiná známka hypersenzitivity.

U předčasně narozených dětí, které se narodily dříve než v 27. týdnu gestačního věku, byl při doporučeném dávkovacím režimu prokázán nízký stupeň uzávěru ductus arteriosus (33 až 50%) (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (15 mg) sodíku na 2 ml, tzn., že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Není doporučeno současné užívání přípravku Pedea s následujícími léčivými přípravky:

• diuretika: ibuprofen může snižovat účinek diuretik; diuretika mohou u dehydratovaných pacientů zvyšovat riziko nefrotoxicity NSA.
• antikoagulancia: ibuprofen může zvyšovat účinek antikoagulancií a zvyšovat riziko krvácení.
• kortikosteroidy: ibuprofen může zvyšovat riziko gastrointestinálního krvácení.
• oxid dusnatý: protože oba léčivé přípravky inhibují funkci destiček, jejich kombinace může teoreticky zvýšit riziko krvácení.
• jiná NSA: je zapotřebí se vyhnout současnému používání více než jednoho NSA vzhledem ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků.
• aminoglykosidy: vzhledem k tomu, že ibuprofen může snižovat clearance aminoglykosidů, jejich současné podání může zvýšit riziko nefrotoxicity a ototoxicity (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Není relevantní. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní. 4.8

Nežádoucí účinky

V současné době jsou k dispozici údaje od 1000 předčasně narozených dětí, a to jak z literatury s přípravkem ibuprofen, tak z klinických studií s přípravkem Pedea. Je obtížné vyhodnotit kauzální souvislost nežádoucích účinků, protože mohou mít souvislost jak s hemodynamickými důsledky otevřeného ductus arteriosus, tak i s přímými účinky ibuprofenu. Níže jsou uvedeny hlášené nežádoucí reakce, zařazené podle systémové orgánové třídy a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10) a méně časté (≥1/1,000, <1/100). V rámci každé skupiny frekvence výskytu jsou nežádoucí reakce představeny v pořadí dle klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy nervového systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy ledvin a močových cest Vyšetření Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: trombocytopenie, neutropenie Časté: krvácení do komor, periventrikulární leukomalacie Velmi časté: bronchopulmonární dysplasie* Časté: krvácení do plic Méně časté: hypoxemie* Časté: nekrotizující enterokolitis, střevní perforace Méně časté: gastrointestinální krvácení Frekvence není známo: žaludeční perforace Časté: oligurie, retence tekutin, hematurie Méně časté: Akutní selhání ledvin Velmi časté: zvýšení hladiny kreatininu v krvi, snížení hladiny sodíku v krvi Není známo: akutní generalizovaná 4

*viz. níže

exantematózní pustulóza, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (syndrom DRESS)

V klinické léčebné studii, do které bylo zařazeno 175 předčasně narozených dětí do 35. týdne gestačního věku, byla incidence bronchopulmonální dysplasie v 36. týdnu postkoncepčního věku 13/81 (16 %) u indometacinu oproti 23/94 (24 %) u ibuprofenu. V klinické studii, kde byla Pedea podávána profylakticky v prvních 6 hodinách života, byla hlášena těžká hypoxemie s plicní hypertenzí u 3 novorozených dětí, které se narodily dříve než ve 28. týdnu gestačního věku. K těmto nežádoucím účinkům došlo během 1 hodiny po první infuzi a byly reversibilní během 30 minut po inhalaci oxidu dusnatého. Po uvedení přípravku na trh se také objevila hlášení plicní hypertenze, když byla Pedea podávána předčasně narozeným novorozencům v terapeutickém režimu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Po intravenózním podání ibuprofenu předčasně narozeným dětem nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Nicméně, předávkování bylo popsáno u kojenců a dětí po perorálním podání ibuprofenu: pozorovány byly deprese CNS, záchvaty, gastrointestinální poruchy, bradykardie, hypotenze, apnoe, patologické funkce ledvin a hematurie. Bylo hlášeno, že masivní předávkování (v dávkách vyšších než 1000 mg/kg) způsobují koma, metabolickou acidózu a přechodné selhání ledvin. Všichni pacienti se uzdravili při běžné léčbě. Publikováno bylo pouze jedno zaznamenané úmrtí: po předávkování dávkou 469 mg/kg došlo u 16měsíčního dítěte k epizodě apnoe s křečemi a fatální aspirační pneumonií. Léčba předávkování ibuprofenem je hlavně podpůrná. Dlouhodobé podávání ve vyšších než doporučených dávkách nebo předávkování může mít za následek renální tubulární acidózu a hypokalémii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná kardiaka, ATC kód: C01EB16 Ibuprofen je NSA s protizánětlivou, analgetickou a antipyretickou aktivitou. Ibuprofen je racemická směs S(+) a R(-) enantiomerů. Studie in vivo a in vitro ukazují, že za klinický účinek je zodpovědný S(+) isomer. Ibuprofen je neselektivní inhibitor cyklooxygenázy, což vede ke snížené syntéze prostaglandinů. Jelikož prostaglandiny se podílejí na perzistenci ductus arteriosus po narození, má se za to, že tento účinek je hlavním mechanismem účinku ibuprofenu v této indikaci. Ve studii závislosti na dávce přípravku Pedea u 40 předčasně narozených dětí byl podíl uzávěru ductus arteriosus při dávkovacím režimu 10-5-5 mg/kg 75 % (6/8) u novorozenců narozených ve 27.29. týdnu gestačního věku a 33 % u novorozenců narozených v 24.-26. týdnu gestačního věku. 5

Profylaktické použití přípravku Pedea v prvních 3 dnech života (zahájené během 6 hodin po narození) u předčasně narozených novorozenců narozených dříve než v 28. týdnu gestačního věku bylo v porovnání s léčebným použitím tohoto léku spojeno se zvýšenou incidencí selhání ledvin a plicních nežádoucích účinků, jako je hypoxie, plicní hypertenze, plicní krvácení. Na druhé straně byla při profylaktickém podání přípravku Pedea pozorována nižší incidence novorozeneckého krvácení do komor stupně III a IV a nutnosti chirurgického podvázání. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce I když u populace předčasně narozených dětí je pozorována velká variabilita, po úvodní nárazové dávce 10 mg/kg i po poslední udržovací dávce byly zjištěny vrcholové plazmatické koncentrace kolem 35-40 mg/l, a to bez ohledu na gestační i postnatální věk. Reziduální koncentrace za 24 hodin po poslední dávce 5 mg/kg se pohybují kolem 10-15 mg/l. Plazmatické koncentrace S-enantiomeru jsou mnohem vyšší než koncentrace R-enantiomeru, což odráží rychlou chirální přeměnu R-formy na S-formu v podílu, který je obdobný jako u dospělých (kolem 60 %). Zdánlivý distribuční objem je v průměru 200 ml/kg (62 až 350 podle různých studií). Centrální distribuční objem může záviset na stavu ductus arteriosus a klesá po jeho uzavření. Studie in vitro nasvědčují tomu, že ibuprofen se obdobně jako jiná NSA, výrazně váže na plazmatický albumin, i když zřejmě významně méně (95 %) v porovnání s vazbou u dospělých osob (99 %). Ibuprofen soutěží s bilirubinem o vazbu na albumin v séru novorozenců a důsledkem toho je, že při vysokých koncentracích ibuprofenu může být zvýšená volná frakce bilirubinu. Eliminace Rychlost eliminace je výrazně nižší než u starších dětí a dospělých při odhadovaném eliminačním poločase okolo 30 hodin (16-43). Clearance obou enantiomerů roste s gestačním věkem, minimálně od 24. do 28. týdne. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy U předčasně narozených dětí ibuprofen významně snižoval plazmatické koncentrace prostaglandinů a jejich metabolitů, zejména PGE2 a 6-keto-PGF-1-alfa. U novorozenců, kteří dostali 3 dávky ibuprofenu, přetrvávaly nízké koncentrace až 72 hodin, zatímco následné opětovné zvýšení po pouze 1 dávce ibuprofenu bylo pozorováno za 72 hodin. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistují žádné předklinické údaje o klinické bezpečnosti, které lze považovat za relevantní, kromě údajů zařazených do jiných bodů tohoto Souhrnu údajů o přípravku. S výjimkou studie akutní toxicity, nebyly u mladých zvířat prováděny žádné další studie s přípravkem Pedea.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Trometamol, chlorid sodný, hydroxid sodný (pro úpravu pH), kyselina chlorovodíková 25% (pro úpravu pH), voda na injekci. 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Pedea roztok nesmí přijít do kontaktu s kyselými roztoky, jako jsou některá antibiotika nebo diuretika. Před podáním každého přípravku musí být infuzní linka propláchnuta (viz bod 6.6). 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. Za účelem zamezení jakékoliv mikrobiologické kontaminace by měl být přípravek spotřebován okamžitě po prvním otevření. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

2 ml roztoku v ampuli z bezbarvého skla třídy I. Pedea se dodává v balení 4 x 2 ml ampule. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Ampule přípravku Pedea stejně jako všech parenterálních přípravků musí být před použitím vizuálně prohlédnuty z hlediska výskytu částic a neporušení obalu. Ampule jsou určeny pouze pro jednorázové použití a všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. K dezinfekci hrdla ampule nesmí být použit chlorhexidin, neboť není kompatibilní s roztokem Pedea. Před použitím se proto doporučuje k asepsi krčku ampule použít 60% líh nebo 70% isopropylalkohol. Po dezinfekci hrdla ampule antiseptickým prostředkem se musí nechat ampule, dříve než se otevře, zcela oschnout, aby nedošlo ke styku antiseptika s roztokem Pedea. Požadovaný objem, který bude podán novorozenci, se určí podle tělesné hmotnosti a podává se intravenózně v krátké 15minutové infuzi, přednostně neředěné. K úpravě objemu injekce používejte pouze injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztok glukózy 50 mg/ml (5%). Při podávání celkového denního objemu tekutin je nutné vzít v úvahu celkový objem roztoku podaného injekčně předčasně narozeným novorozencům. V prvním dnu života je nezbytné respektovat podání maximálního objemu 80 ml/kg/den. Tato dávka se progresivně zvyšuje v následujících 12 týdnech (o 20 ml/kg porodní hmotnosti/den) až do maximálního objemu 180 ml/kg porodní hmotnosti/den. Před a po podání přípravku Pedea je nutné se vyhnout kontaktu s kyselými roztoky, propláchnout infuzní linku po dobu 15 minut 1,5 - 2,0 ml buď injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčního roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %). Po prvním otevření ampule musí být nepoužitá část znehodnocena. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux 7

Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/04/284/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. července 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 29. července 2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.emea.europa.eu/