Pazenir 5 mg/ml
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Pazenir 5 mg/ml prášek pro infuzní disperzi.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg paklitaxelu ve formě nanočástic vázaných na albumin. Jeden ml disperze po rekonstituci obsahuje 5 mg paklitaxelu ve formě nanočástic vázaných na albumin. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro infuzní disperzi. Rekonstituovaná disperze má pH 6 - 7,5 a osmolalitu 300 - 360 mosm/kg. Prášek je bílý až žlutý.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Pazenir v monoterapii je indikován k léčbě metastazujícího karcinomu prsu u dospělých pacientů, u kterých selhala první linie léčby metastazujícího onemocnění a pro něž není standardní léčba obsahující antracykliny indikována (viz bod 4.4). Pazenir v kombinaci s gemcitabinem je indikován jako lék první linie k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu. Pazenir v kombinaci s karboplatinou je indikován jako lék první linie k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic u dospělých pacientů, kteří nejsou kandidáty na potenciálně kurativní chirurgický zákrok a/nebo radiační terapii. 4.2
Dávkování a způsob podání
Pazenir smí být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa na pracovištích, která se specializují na podávání cytostatických přípravků. Neměl by nahrazovat jiné formy paklitaxelu a ani by jimi neměl být nahrazován. Dávkování Karcinom prsu Doporučená dávka přípravku Pazenir je 260 mg/m2 podávaná intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny. Úpravy dávky během léčby karcinomu prsu Pacientům, u nichž se rozvine závažná neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3 po dobu jednoho týdne nebo déle) nebo závažná senzorická neuropatie během léčby přípravkem Pazenir, má být dávka v dalších cyklech snížena na 220 mg/m2. Po opětovném výskytu závažné neutropenie nebo závažné senzorické neuropatie má být provedeno další snížení dávky na 180 mg/m2. Pazenir nesmí být podáván, dokud se počet neutrofilů nezvýší na > 1 500 buněk/mm3. U senzorické neuropatie 3. stupně je třeba pozastavit léčbu až do návratu na stupeň 1 nebo 2 a ve všech dalších cyklech pokračovat v podávání snížené dávky. 2
Adenokarcinom pankreatu Doporučená dávka přípravku Pazenir v kombinaci s gemcitabinem je 125 mg/m2 podávaná intravenózně po dobu 30 minut 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu. Doporučená dávka souběžně podávaného gemcitabinu je 1 000 mg/m2 podávaná intravenózně po dobu 30 minut ihned po ukončení podávání přípravku Pazenir 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu. Úpravy dávky v průběhu léčby adenokarcinomu pankreatu Tabulka 1: Úrovně snížení dávky u pacientů s adenokarcinomem pankreatu Dávka přípravku Pazenir Dávka gemcitabinu Hladina dávky (mg/m2) (mg/m2) Plná dávka
1. úroveň snížení dávky
2. úroveň snížení dávky
Ukončete léčbu
Ukončete léčbu
Pokud je nutné další snížení dávky
Tabulka 2: Úpravy dávkování při neutropenii a/nebo trombocytopenii na začátku cyklu nebo v průběhu cyklu u pacientů s adenokarcinomem pankreatu Dávka Den Počet ANC Počet Dávka přípravku 3 cyklu gemcitabinu (buňky/mm ) trombocytů Pazenir (buňky/mm3) Odložte podávání do obnovení 1. den < 1 500 NEBO < 100 000 počtu buněk ≥ 50 000 ale 8. den ≥ 500 ale < 1 000 NEBO Snižte dávky o 1 úroveň < 75 000 < 500 NEBO < 50 000 Nepodávejte dávky 15. den: Pokud byly dávky 8. den podány beze změny: Podejte dávku stejné úrovně, jako byla podána 8. den, a následně podejte ≥ 500 ale leukocytární růstové faktory ≥ 50 000 ale 15. den NEBO < 1 000 NEBO < 75 000 Snižte dávky o 1 úroveň oproti dávkám, které byly podány 8. den < 500 NEBO < 50 000 Nepodávejte dávky 15. den: Pokud byly dávky podané 8. den snížené: Vraťte se k úrovni dávek z 1. dne a následně podejte leukocytární růstové faktory 15. den ≥ 1 000 A ≥ 75 000 NEBO Podejte stejné dávky jako 8. den Podejte dávku stejné úrovně, jako byla podána 8. den, a následně podejte ≥ 500 ale leukocytární růstové faktory ≥ 50 000 ale NEBO < 1 000 NEBO < 75 000 Snižte dávky o 1 úroveň oproti dávkám, které byly podány 8. den < 500 NEBO < 50 000 Nepodávejte dávky
15. den: Pokud dávky nebyly 8. den podány:
15. den ≥ 1 000
A
≥ 75 000
≥ 500 ale < 1 000 NEBO ≥50 000 ale < 75 000
< 500
NEBO < 50 000
Vraťte se k úrovni dávek z 1. dne a následně podejte leukocytární růstové faktory NEBO Snižte dávky o 1 úroveň oproti dávkám, které byly podány 1. den Snižte dávky o 1 úroveň a následně podejte leukocytární růstové faktory NEBO Snižte dávky o 2 úrovně oproti dávkám z 1. dne Nepodávejte dávky
Zkratky: absolutní počet neutrofilních granulocytů (ANC = Absolute Neutrophil Count); leukocyty (WBC = white blood cells)
Tabulka 3: Úpravy dávkování z důvodu dalších nežádoucích účinků u pacientů s adenokarcinomem pankreatu Nežádoucí účinek Febrilní neutropenie: Stupeň 3 nebo 4 Periferní neuropatie: Stupeň 3 nebo 4 Kožní toxicita: Stupeň 2 nebo 3 Gastrointestinální toxicita: Mukositida 3. stupně nebo průjem 3. stupně
Dávka přípravku Pazenir
Dávka gemcitabinu
Pozastavte podávání dávek, dokud neustoupí horečka a ANC nebude ≥ 1 500; pokračujte na nejbližší nižší úrovni dáveka Nepodávejte dávku, dokud nedojde ke zlepšení na Podejte stejnou dávku stupeň ≤ 1; pokračujte na a nejbližší nižší úrovni dávek Pokračujte na nejbližší nižší úrovni dáveka; pokud nežádoucí účinek přetrvává, ukončete léčbu
Nepodávejte dávky, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1; pokračujte na nejbližší nižší úrovni dáveka
a Úrovně snížení dávek viz tabulka 1
Nemalobuněčný karcinom plic Doporučená dávka přípravku Pazenir je 100 mg/m2 podávaná intravenózní infuzí po dobu 30 minut 1., 8. a 15. den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka karboplatiny je AUC = 6 mg•min/ml pouze 1. den každého 21denního cyklu, přičemž s aplikací se začíná ihned po ukončení podání přípravku Pazenir. Úpravy dávky během léčby nemalobuněčného karcinomu plic Pazenir se nesmí podávat 1. den cyklu, dokud absolutní počet neutrofilů nedosáhne hodnoty ≥ 1 500 buněk/mm3 a počet trombocytů ≥ 100 000 buněk/mm3. Pro každou následující týdenní dávku přípravku Pazenir musí mít pacienti absolutní počet neutrofilů ≥ 500 buněk/mm3 a počet trombocytů > 50 000 buněk/mm3, jinak je nutné podání dávky pozastavit, dokud se počty těchto krevních elementů nezvýší. Po zvýšení počtu těchto krevních elementů pokračujte v podávání následující týden podle kritérií uvedených v tabulce 4. Snižte následující dávku, pouze pokud jsou splněna kritéria uvedená v tabulce 4.
Tabulka 4: Snížení dávky z důvodu hematologické toxicity u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic Hematologická toxicita Výskyt Dávka přípravku Dávka Pazenir (mg/m2)1 karboplatiny (AUC mg•min/ml)1 Nejnižší dosažená hodnota (nadir) První 75 4,5 ANC < 500/mm3 s neutropenickou horečkou > 38 °C NEBO Druhý 50 3,0 Odložení dalšího cyklu kvůli perzistentní neutropenii2 (nadir Třetí Ukončete léčbu ANC < 1 500/mm3) NEBO Nadir ANC < 500/mm3 po dobu > 1 týden Nadir počtu trombocytů < 50 000/mm3 První 75 4,5 Druhý Ukončete léčbu 1 1. den 21denního cyklu snižte současně dávku přípravku Pazenir a karboplatiny. 8. nebo 15. den 21denního cyklu snižte
dávku přípravku Pazenir; dávku karboplatiny snižte v následujícím cyklu. 2 Maximálně za 7 dnů po plánované dávce 1. den následujícího cyklu.
Při kožní toxicitě 2. nebo 3. stupně, průjmu 3. stupně nebo mukozitidě 3. stupně je třeba přerušit léčbu, dokud se toxicita nevrátí na stupeň ≤ 1, potom znovu zahajte léčbu podle pokynů uvedených v tabulce 5. U periferní neuropatie ≥ 3. stupně je třeba pozastavit léčbu až do návratu na stupeň ≤ 1. V léčbě je možné pokračovat na nejbližší nižší hladině dávek v následujících cyklech podle pokynů uvedených v tabulce 5. U jakékoli jiné nehematologické toxicity 3. nebo 4 stupně je třeba přerušit léčbu, dokud se toxicita nevrátí na stupeň ≤ 2, potom zahajte léčbu podle pokynů uvedených v tabulce 5. Tabulka 5: Snížení dávky z důvodu nehematologické toxicity u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic Nehematologická toxicita Výskyt Dávka přípravku Dávka karboplatiny Pazenir (mg/m2)1 (AUC mg•min/ml)1 Kožní toxicita 2. nebo 3. stupně První 75 4,5 Průjem 3. stupně Druhý 50 3,0 Mukozitida 3. stupně Třetí Ukončete léčbu Periferní neuropatie ≥ 3. stupně Jakákoli jiná nehematologická toxicita 3. nebo 4. stupně Kožní toxicita, průjem nebo První Ukončete léčbu mukozitida 4. stupně 1 1. den 21denního cyklu snižte současně dávku přípravku Pazenir a karboplatiny. 8. nebo 15. den 21denního cyklu snižte dávku přípravku Pazenir; dávku karboplatiny snižte v následujícím cyklu.
Zvláštní populace Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x horní hranice normy [ULN] a aspartátaminotransferáza [AST] ≤ 10 x ULN) není nutná žádná úprava dávky, bez ohledu na indikaci. Provádějte léčbu stejnými dávkami jako u pacientů s normální funkcí jater. U pacientů s metastazujícím karcinomem prsu a rovněž u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 až ≤ 5 x ULN a AST ≤ 10 x ULN) se doporučuje snížit dávku o 20 %. Sníženou dávku lze zvýšit na dávku pro pacienty s normální funkcí jater, pokud pacient toleruje léčbu po dobu alespoň dvou cyklů (viz body 4.4 a 5.2). Pro pacienty s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu, kteří mají středně těžkou až těžkou
5. poruchu funkce jater, nejsou dostupné dostatečné údaje, na jejichž základě by bylo možné učinit
doporučení ohledně dávkování (viz body 4.4 a 5.2). Pro pacienty s celkovým bilirubinem > 5 x ULN nebo AST > 10 x ULN nejsou dostupné dostatečné údaje, na jejichž základě by bylo možné učinit doporučení ohledně dávkování, bez ohledu na indikaci (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin Úprava počáteční dávky přípravku Pazenir není nutná u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 až < 90 ml/min). Nejsou dostupné dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky přípravku Pazenir u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo konečným stadiem renálního selhání (odhadovaná clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 5.2). Starší pacienti Pro pacienty starší 65 let není doporučeno žádné další snížení dávkování kromě toho, které platí pro všechny pacienty. Z 229 pacientů v randomizované studii, kterým byly podávány nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v monoterapii k léčbě karcinomu prsu, bylo 13 % ve věku nejméně 65 let a < 2 % bylo ve věku 75 let a více. U pacientů starších 65 let, kterým byly podávány nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem, se nevyskytovaly žádné výrazně častější toxické účinky. Nicméně následující analýza provedená u 981 pacientů, kterým byly podávány nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v monoterapii k léčbě metastazujícího karcinomu prsu, z nichž 15 % bylo ≥ 65 let a 2 % byla ≥ 75 let, prokázala vyšší incidenci epistaxe, průjmu, dehydratace, únavy a periferních edémů u pacientů ≥ 65 let. Ze 421 pacientů s adenokarcinomem pankreatu v randomizované studii, kterým byly podávány nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci s gemcitabinem, bylo 41 % ve věku 65 let a více a 10 % ve věku 75 let a více. U pacientů ve věku 75 let a starších, kterým byly podávány nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a gemcitabin, byla vyšší incidence závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků, které vedly k ukončení léčby (viz bod 4.4). Pacienti s adenokarcinomem pankreatu ve věku 75 let a starší by měli být před zvážením léčby důkladně vyšetřeni (viz bod 4.4). Z 514 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic v randomizované studii, kterým byly podávány nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci s karboplatinou, bylo 31 % ve věku 65 let a více a 3,5 % ve věku 75 let a více. Příhody myelosuprese, příhody periferní neuropatie a artralgie byly častější u pacientů ve věku 65 let a více ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let věku. Existují omezené zkušenosti s použitím nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem/karboplatiny u pacientů ve věku 75 let a více. Farmakokinetické/farmakodynamické modely s využitím údajů od 125 pacientů s pokročilými solidními nádory naznačují, že pacienti ≥ 65 let věku mohou být náchylnější k rozvoji neutropenie během prvního léčebného cyklu. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem u dětí a dospívajících ve věku od 0 do méně než 18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Použití nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem pro indikaci metastazujícího karcinomu prsu, adenokarcinomu pankreatu nebo nemalobuněčného karcinomu plic u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek Pazenir je určen k intravenóznímu podání. Podávejte rekonstituovanou disperzi přípravku Pazenir se podává intravenózně pomocí infuzního setu s vestavěným 15µm filtrem. Po podání se
6. doporučuje propláchnout intravenózní linku injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci
9 mg/ml (0,9 %), aby bylo zajištěno podání celé dávky. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6). Pacienti, kteří mají před léčbou počet neutrofilů < 1 500 buněk/mm3. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pazenir obsahuje paklitaxel ve formě nanočástic vázaných na albumin. Může mít podstatně odlišné farmakologické vlastnosti v porovnání s dalšími přípravky, které obsahují paklitaxel (viz bod 5.1 a 5.2). Neměl by nahrazovat jiné formy paklitaxelu a ani by jimi neměl být nahrazován. Hypersenzitivita Vzácně byl hlášen výskyt těžkých hypersenzitivních reakcí, včetně velmi vzácných příhod anafylaktických reakcí s fatálním průběhem. Jestliže se projeví hypersenzitivní reakce, je nutné neprodleně přerušit podávání léčivého přípravku, zahájit symptomatickou léčbu a paklitaxel nesmí být pacientovi znovu podán. Hematologie Při léčbě nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem často dochází k útlumu krvetvorby v kostní dřeni (především k neutropenii). Neutropenie je závislá na dávce a je toxicitou limitující dávku. Během léčby přípravkem Pazenir je nutné často provádět kontrolu krevního obrazu. Další cyklus podávání přípravku Pazenir nelze zahájit, dokud se neutrofily neobnoví na > 1 500 buněk/mm3 a trombocyty na > 100 000 buněk/mm3 (viz bod 4.2). Neuropatie Při léčbě nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem se často vyskytuje senzorická neuropatie, ale výskyt závažných symptomů je méně častý. Výskyt senzorické neuropatie 1. nebo 2. stupně obvykle nevyžaduje snížení dávky. Jestliže se při podávání přípravku Pazenir v monoterapii vyvine senzorická neuropatie 3. stupně, je nutné léčbu pozastavit, dokud neklesne na stupeň 1 až 2, a pro všechny následné cykly se dále doporučuje pokračovat sníženou dávkou přípravku Pazenir (viz bod 4.2). Jestliže se vyvine periferní neuropatie 3. nebo vyššího stupně při podávání kombinace přípravku Pazenir a gemcitabinu, pozastavte podávání přípravku Pazenir; pokračujte v léčbě gemcitabinem ve stejné dávce. Když periferní neuropatie dosáhne stupně 0 nebo 1, pokračujte v podávání přípravku Pazenir ve snížené dávce (viz bod 4.2). Jestliže se vyvine periferní neuropatie 3. nebo vyššího stupně při podávání kombinace přípravku Pazenir a karboplatiny, je nutné léčbu pozastavit, dokud periferní neuropatie neklesne na stupeň 0 nebo 1, a ve všech následných cyklech se pokračuje sníženou dávkou přípravku Pazenir a karboplatiny (viz bod 4.2). Sepse Sepse byla hlášena u 5 % pacientů s neutropenií nebo bez neutropenie, kterým byly podávány nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci s gemcitabinem. Komplikace související se základním onemocněním adenokarcinomem pankreatu, zejména obstrukce žlučovodů nebo přítomnost biliárního stentu, byly identifikovány jako významně se podílející faktory. Jestliže pacient dostane horečku (bez ohledu na počet neutrofilů), zahajte léčbu širokospektrálními antibiotiky. Při febrilní neutropenii pozastavte podávání přípravku Pazenir a gemcitabinu, dokud horečka neustoupí a absolutní počet neutrofilů nedosáhne ≥ 1 500 buněk/mm3, poté pokračujte v podávání snížených dávek (viz bod 4.2). Pneumonitida Pneumonitida se objevila u 1 % pacientů, kde byly nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem
7. a paklitaxelem podávány v monoterapii a u 4 % pacientů, kde byly nanočástice tvořené lidským
sérovým albuminem a paklitaxelem použity v kombinaci s gemcitabinem. Pečlivě sledujte u všech pacientů výskyt známek a příznaků pneumonitidy. Po vyloučení infekční etiologie a po stanovení diagnózy pneumonitidy natrvalo ukončete léčbu přípravkem Pazenir a gemcitabinem a ihned zahajte vhodnou léčbu a učiňte podpůrná opatření (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, že toxicita paklitaxelu může být zvýšena při poruše funkce jater, u pacientů s poruchou funkce jater je třeba opatrnosti při podávání přípravku Pazenir. Pacienti s poruchou funkce jater mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity, zvláště z důvodu myelosuprese; takoví pacienti mají být pozorně sledováni, zda se u nich nevyvine těžká myelosuprese. Přípravek Pazenir se nedoporučuje u pacientů s celkovým bilirubinem > 5 x ULN nebo AST > 10 x ULN. Kromě toho se přípravek Pazenir nedoporučuje u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu, kteří mají středně těžkou až těžkou poruchu funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 x ULN nebo AST ≤ 10 x ULN) (viz bod 5.2). Kardiotoxicita U jedinců, kterým byly podávány nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem, byly zaznamenány vzácné případy kongestivního srdečního selhání a dysfunkce levé komory. Většina těchto jedinců byla předtím vystavena léčivým přípravkům s kardiotoxickým účinkem, jako např. antracyklinům, nebo měla v anamnéze srdeční onemocnění. Lékaři proto mají pozorně sledovat pacienty léčené přípravkem Pazenir z důvodu možného výskytu srdečních příhod. Metastázy v centrální nervové soustavě Nebyla zjištěna účinnost a bezpečnost nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem u pacientů s metastázami v centrální nervové soustavě (CNS). Systémová chemoterapie se obecně v léčbě metastáz v CNS příliš neuplatňuje. Gastrointestinální symptomy Jestliže se po podání přípravku Pazenir dostaví nauzea, zvracení nebo průjem, lze podávat běžně užívaná antiemetika a obstipancia. Poruchy oka U pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem byl hlášen cystoidní makulární edém (CME). Pacienti s poruchami zraku mají neprodleně podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. Pokud je diagnostikován CME, má být léčba přípravkem Pazenir ukončena a zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8). Pacienti ve věku 75 let a starší U pacientů ve věku 75 let a starších nebyly prokázány žádné výhody kombinované léčby nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a gemcitabinem ve srovnání s monoterapií gemcitabinem. U velmi starých osob (≥ 75 let), kterým byly podávány nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a gemcitabin, byla vyšší incidence závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků, které vedly k ukončení léčby. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hematologickou toxicitu, periferní neuropatii, sníženou chuť k jídlu a dehydrataci. Pacienti s adenokarcinomem pankreatu ve věku 75 let a více by měli být důkladně vyšetřeni z hlediska své schopnosti tolerovat přípravek Pazenir v kombinaci s gemcitabinem, se zvláštním ohledem na stav výkonnosti, další choroby a zvýšené riziko infekcí (viz bod 4.2 a 4.8). Jiné Ačkoliv jsou k dispozici pouze omezené údaje, nebyla u pacientů s adenokarcinomem pankreatu s normálními hladinami CA 19-9 před zahájením léčby nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a gemcitabinem prokázán jasný prospěch ve smyslu prodlouženého celkového přežití (viz bod 5.1). Erlotinib nesmí být podáván v kombinaci s přípravkem Pazenir a gemcitabinem (viz bod 4.5).
8. Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku ve 100 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován izoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 cytochromu P450 (viz bod 5.2). Vzhledem k absenci farmakokinetických studií lékových interakcí je proto třeba dbát zvýšené opatrnosti při podávání paklitaxelu současně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že inhibují buď CYP2C8, nebo CYP3A4 (např. ketokonazol a jiná imidazolová antimykotika, erythromycin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sachinavir, indinavir a nelfinavir), protože toxicita paklitaxelu může být zvýšena vyšší expozicí paklitaxelu. Podávání paklitaxelu současně s přípravky, o kterých je známo, že indukují buď CYP2C8, nebo CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, efavirenz, nevirapin) není doporučeno, protože účinnost může být snížena z důvodu nižší expozice paklitaxelu. Paklitaxel a gemcitabin nepodléhají stejnému metabolickému zpracování. Clearance paklitaxelu primárně určuje metabolismus řízený CYP2C8 a CYP3A4, následovaný exkrecí žlučí, zatímco gemcitabin se inaktivuje cytidin-deaminázou, po níž následuje exkrece močí. Farmakokinetické interakce mezi přípravkem Pazenir a gemcitabinem nebyly u člověka hodnoceny. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic byla provedena farmakokinetická studie s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a karboplatinou. Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce mezi nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a karboplatinou. Pazenir je indikován v monoterapii k léčbě karcinomu prsu, v kombinaci s gemcitabinem k léčbě adenokarcinomu pankreatu nebo v kombinaci s karboplatinou k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (viz bod 4.1). Přípravek Pazenir nesmí být používán v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Pazenir a ještě alespoň šest měsíců po podání poslední dávky používat účinnou antikoncepci. Mužům s partnerkami ve fertilním věku se doporučuje, aby používali účinnou antikoncepci a během léčby přípravkem Pazenir a alespoň tři měsíce po podání poslední dávky přípravku Pazenir nepočali dítě. Těhotenství Údaje o podávání paklitaxelu těhotným ženám jsou velmi omezené. Existuje podezření, že paklitaxel podávaný během těhotenství způsobuje těžké vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby přípravkem Pazenir podstoupit těhotenský test. Pazenir nemá být používán v těhotenství a ženami ve fertilním věku, které nepoužívají účinné antikoncepční metody, s výjimkou případů, kdy klinický stav matky vyžaduje léčbu paklitaxelem. Kojení Paklitaxel a/nebo jeho metabolity se vylučovaly do mléka laktujících potkaních samic (viz bod 5.3). Není známo, zda se paklitaxel vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnému výskytu závažných nežádoucích účinků u kojených dětí je podávání přípravku Pazenir během kojení kontraindikováno. Kojení musí být po dobu trvání léčby přerušeno.
9. Fertilita
Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem způsobily neplodnost u samců potkanů (viz bod 5.3). Na základě zjištění z pokusů na zvířatech může dojít k ohrožení plodnosti u mužů a žen. Muži by se před zahájením léčby měli poradit o uchování spermatu, protože po léčbě přípravkem Pazenir existuje možnost trvalé neplodnosti. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Paklitaxel má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Paklitaxel může vyvolat nežádoucí účinky, například únavu (velmi často) a závratě (často), které mohou ovlivnit schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Pacienty je třeba informovat, aby neřídili dopravní prostředky a neobsluhovali stroje, pokud se cítí unavení nebo pociťují závrať. 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastější klinicky významné nežádoucí účinky spojené s použitím nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem byly neutropenie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie a gastrointestinální poruchy. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 6 uvádí nežádoucí účinky spojené s podáním nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v monoterapii v jakékoli dávce při jakékoli indikaci během klinických hodnocení (n = 789), nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci s gemcitabinem k léčbě adenokarcinomu pankreatu z klinického hodnocení fáze III (n = 421), nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci s karboplatinou k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic z klinického hodnocení fáze III (n = 514) a z použití po uvedení přípravku na trh. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 6: Monoterapie (n = 789) Nežádoucí účinky hlášené při podávání nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem Infekce a infestace Infekce, infekce močových cest, folikulitida, infekce Časté: horních cest dýchacích, kandidóza, sinusitida Sepse1, neutropenická sepse1, pneumonie, orální kandidóza, nazofaryngitida, celulitida, herpes simplex, virová infekce, Méně časté: herpes zoster, mykózy, infekce spojené se zavedením katétru, infekce v místě vpichu
10. V kombinaci s karboplatinou
(n = 514) V kombinaci s gemcitabinem (n = 421)
Sepse, pneumonie, orální kandidóza
Pneumonie, bronchitida, infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest Sepse, orální kandidóza
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Nekróza nádoru, bolest Méně časté: související s metastázami Poruchy krve a lymfatického systému Suprese kostní dřeně, Neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, trombocytopenie, anemie Velmi časté: anemie, leukopenie, lymfopenie Febrilní neutropenie Pancytopenie Časté: Trombotická trombocytopenická purpura
Méně časté: Vzácné: Pancytopenie Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Méně časté:
Neutropenie3, trombocytopenie3, anemie3, leukopenie3 Febrilní neutropenie, lymfopenie Pancytopenie
Přecitlivělost na léky, hypersenzitivita
Vzácné: Závažná hypersenzitivita1 Poruchy metabolismu a výživy Anorexie Velmi časté:
Dehydratace, snížená chuť k jídlu, hypokalemie
Dehydratace, snížená chuť k jídlu, hypokalemie Hypofosfatemie, retence tekutin, hypalbuminemie, polydipsie, hyperglykemie, Méně časté: hypokalcemie, hypoglykemie, hyponatremie Neznámé: Syndrom nádorového rozpadu1 Psychiatrické poruchy Velmi časté: Časté: Deprese, insomnie, úzkost Méně časté: Neklid Poruchy nervového systému Periferní neuropatie, Velmi časté: neuropatie, hypestezie, parestezie Periferní senzorická neuropatie, závratě, periferní motorická neuropatie, ataxie, Časté: bolest hlavy, senzorická porucha, somnolence, dysgeuzie Polyneuropatie, areflexie, synkopa, posturální závratě, dyskineze, hyporeflexie, Méně časté: neuralgie, neuropatická bolest, třes, ztráta citlivosti Mnohočetné obrny hlavových Neznámé: nervů 1 Poruchy oka Rozmazané vidění, zvýšené slzení, suché oči, Časté: keratoconjunctivitis sicca, madaróza
Snížená chuť k jídlu
Dehydratace
Časté:
Deprese, insomnie Úzkost
Periferní neuropatie, závratě, bolest hlavy, dysgeuzie
Insonie
Periferní neuropatie Závratě, bolest hlavy, dysgeuzie
Paralýza n. facialis
Zvýšené slzení
Rozmazané vidění
Snížená ostrost vidění, abnormální vidění, podráždění očí, bolest očí, konjunktivitida, Méně časté: porucha vidění, svědění očí, keratitida Vzácné: Cystoidní edém makuly1 Poruchy ucha a labyrintu Časté: Závrať Méně časté: Tinitus, otalgie Srdeční poruchy Arytmie, tachykardie, Časté: supraventrikulární tachykardie Zástava srdce, kongestivní srdeční selhání, dysfunkce levé Vzácné: komory, atrioventrikulární blokáda1, bradykardie Cévní poruchy Hypertenze, lymfedém, Časté: zrudnutí, návaly horka Hypotenze, ortostatická Méně časté: hypotenze, studená akra Vzácné: Trombóza Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté: Intersticiální pneumonitida2, dyspnoe, epistaxe, Časté: faryngolaryngální bolest, kašel, rýma, rhinorrhea Plicní embolie, plicní tromboembolie, pleurální výpotek, námahová dušnost, kongesce sliznic vedlejších Méně časté: nosních dutin, oslabené dýchání, produktivní kašel, alergická rýma, chrapot, nazální kongesce, vysychání nosní sliznice, sípot Neznámé: Paréza hlasivek1 Gastrointestinální poruchy Průjem, zvracení, nauzea, Velmi časté: zácpa, stomatitida Gastroezofageální reflux, dyspepsie, bolest břicha, Časté: abdominální distenze, bolest v nadbřišku, orální hypestezie Krvácení z rekta, dysfagie, flatulence, glosodynie, sucho v ústech, bolest dásní, řídká Méně časté: stolice, ezofagitida, bolest v podbřišku, ulcerace v ústech, bolest v ústech, Poruchy jater a žlučových cest Časté: Méně časté: Hepatomegalie Poruchy kůže a podkožní tkáně 12
Cystoidní edém makuly
Kongestivní srdeční selhání, tachykardie
Hypotenze, hypertenze
Hypotenze, hypertenze
Zrudnutí
Zrudnutí
Dyspnoe, epistaxe, kašel Pneumonitita, nazální kongesce
Dyspnoe Hemoptýza, epistaxe, kašel
Sucho v krku, vysychání nosní sliznice
Pneumonitida
Průjem, zvracení, nauzea, zácpa, bolest břicha, bolest v nadbřišku Obstrukce střev, kolitida, stomatitida, sucho v ústech
Průjem, zvracení, nauzea, zácpa
Cholangitida
Hyperbilirubinemie
Stomatitida, dyspepsie, dysfagie, bolest břicha
Velmi časté:
Alopecie, vyrážka Alopecie, vyrážka Pruritus, suchá kůže, poruchy Pruritus, suchá kůže, nehtů, erytém, poruchy nehtů pigmentace/diskolorace nehtů, Časté: hyperpigmentace kůže, onycholýza, změny nehtů Fotosenzitivní reakce, kopřivka, bolest kůže, generalizovaný pruritus, svědivá vyrážka, poruchy kůže, porucha pigmentace, hyperhidróza, onychomadeza, erytematózní vyrážka, Méně časté: generalizovaná vyrážka, dermatitida, noční pocení, makulopapulózní vyrážka, vitiligo, hypotrichóza, bolest nehtového lůžka, nehtový dyskomfort, makulózní vyrážka, papulózní vyrážka, kožní léze, otok obličeje Stevensův-Johnsonův Velmi vzácné: syndrom1, toxická epidermální nekrolýza1 Syndrom Palmoplantární Neznámé: erytrodysestezie1, 4, sklerodermie1 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie, myalgie Artralgie, myalgie, bolest Velmi časté: v končetinách Bolest zad, bolest v Svalová bolest, bolest Časté: končetinách, bolest kostí, kostí svalové křeče, bolest končetin Bolest hrudní stěny, svalová slabost, bolest šíje, bolest třísel, svalové spasmy, Méně časté: muskuloskeletální bolest, bolest v boku, nepříjemné pocity v končetinách, svalová slabost Poruchy ledvin a močových cest Časté: Akutní selhání ledvin Hematurie, dysurie, Hemolyticko-uremický Méně časté: polakisurie, nykturie, polyurie, syndrom inkontinence moči Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Bolest prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava, astenie, horečka Únava, astenie, horečka, Velmi časté: periferní edém, zimnice Malátnost, letargie, slabost, Reakce v místě podání periferní edém, zánět sliznice, infuze bolest, ztuhlost, edém, snížená Časté: výkonnost, bolest na hrudi, příznaky podobné chřipce, hyperpyrexie 13
Alopecie, vyrážka Pruritus, poruchy nehtů
Olupování kůže, alergická dermatitida, kopřivka
Artralgie, myalgie Bolest zad, bolest v končetinách, muskuloskeletální bolest
Únava, astenie, periferní edém, Horečka, bolest na hrudi
Méně časté:
Vzácné: Vyšetření
Nepříjemné pocity na hrudi, abnormální chůze, otok, reakce v místě vpichu
Zánět sliznice, extravazace v místě podání infuze, zánět v místě podání infuze, vyrážka v místě podání infuze
Extravazace
Velmi časté: Pokles tělesné hmotnosti, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, pokles hematokritu, snížení Časté: počtu erytrocytů, zvýšení tělesné teploty, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi Zvýšený krevní tlak, nárůst tělesné hmotnosti, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšená Méně časté: hladina glukózy v krvi, zvýšená hladina fosforu v krvi, snížená hladina draslíku v krvi, zvýšená hladina bilirubinu v krvi Poranění, otravy a procedurální komplikace Méně časté: Kontuze Návrat postradiačních symptomů (radiační recall Vzácné: fenomen), radiační pneumonitida
Pokles tělesné hmotnosti, zvýšená hladina alaninaminotransferázy Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina bilirubinu v krvi, zvýšená hladina kreatininu v krvi
Pokles tělesné hmotnosti, zvýšená hladina alaninaminotransferáz, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi
1 Dle hlášení vycházejících ze sledování nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem po uvedení na trh. 2 Četnost pneumonitidy se počítá na základě sdružených dat od 1 310 pacientů v klinických hodnoceních s nanočásticemi
tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem podávanými v monoterapii k léčbě karcinomu prsu a v dalších indikacích. 3 Vychází z laboratorních hodnocení: maximální stupeň myeolosuprese (léčená populace). 4 U některých pacientů dříve léčených kapecitabinem.
Popis vybraných nežádoucích účinků Tato část obsahuje nejčastější a klinicky významné nežádoucí účinky související s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem. Nežádoucí účinky byly hodnoceny u 229 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli léčeni nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v dávce 260 mg/m2 jednou za tři týdny, v pivotní klinické studii fáze III (nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v monoterapii). Nežádoucí účinky byly hodnoceny u 421 pacientů s metastazujícím karcinomem pankreatu, kteří byli léčeni nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci s gemcitabinem (nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v dávce 125 mg/m2 14
v kombinaci s gemcitabinem v dávce 1000 mg/m2 podávanými 1., 8. a 15. den každého 28 denního cyklu) a u 402 pacientů léčených gemcitabinem v monoterapii jako systémová léčba první linie metastazujícího adenokarcinomu pankreatu (nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem / gemcitabin). Nežádoucí účinky byly hodnoceny u 514 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci s karboplatinou (nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v dávce 100 mg/m2 podávaný 1., 8. a 15. den každého 21denního cyklu v kombinaci s karboplatinou podávanou 1.den každého cyklu) v randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem / karboplatina). Toxicita taxanu hlášená pacienty se hodnotila za použití 4 podstupnic funkčního hodnocení při léčbě rakoviny (FACT) – dotazníku pro taxan. Při použití analýzy opakovaného měření byla kombinace nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a karboplatiny favorizována ve 3 ze 4 podstupnic (periferní neuropatie, bolest rukou/nohou a sluch) (p ≤ 0,002). U poslední podskupiny (otok) nebyl mezi léčebnými rameny zjištěn rozdíl. Infekce a infestace Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem / gemcitabin Sepse byla hlášena u 5 % pacientů s neutropenií nebo bez neutropenie, kterým byl v průběhu klinického hodnocení léčby adenokarcinomu pankreatu podávány nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a karboplatiny v kombinaci s gemcitabinem. Z 22 případů sepse hlášených u pacientů, kteří byli léčeni nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a karboplatiny v kombinaci s gemcitabinem, 5 případů mělo fatální průběh. Jako významné přispívající faktory byly identifikovány komplikace způsobené základním karcinomem pankreatu, zejména obstrukce žlučovodů nebo přítomnost biliárního stentu. Jestliže pacient dostane horečku (bez ohledu na počet neutrofilů), zahajte léčbu širokospektrálními antibiotiky. Při febrilní neutropenii pozastavte podávání nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a karboplatiny a gemcitabinu, dokud horečka neustoupí a absolutní počet neutrofilů nedosáhne ≥1 500 buněk/mm3, poté pokračujte v podávání snížených dávek (viz bod 4.2). Poruchy krve a lymfatického systému Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v monoterapii k léčbě metastazujícího karcinomu prsu U pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byla nejčastěji pozorovanou významnou hematologickou toxicitou neutropenie (hlášena u 79 % pacientů), která byla rychle reversibilní a byla závislá na dávce; leukopenie byla hlášena u 71 % pacientů. Neutropenie 4. stupně (< 500 buněk/mm3) se vyskytla u 9 % pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem. Febrilní neutropenie se vyskytla u 4 pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem. Anemie (Hb < 10 g/dl) byla pozorována u 46 % pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a ve třech případech byla závažná (Hb < 8 g/dl). Lymfopenie byla pozorována u 45 % pacientů. Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem / gemcitabin V tabulce 7 je uvedena četnost a závažnost laboratorně zjištěných hematologických abnormalit u pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci s gemcitabinem nebo u pacientů léčených gemcitabinem.
Tabulka 7: Laboratorně zjištěné hematologické abnormality v hodnocení u pacientů s adenokarcinomem pankreatu Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem Gemcitabin a paklitaxelem (125 mg/m2)/ gemcitabin Stupeň 1–4 Stupeň 3–4 Stupeň 1–4 Stupeň 3–4 (%) (%) (%) (%) Anemiea,b 97 13 96 12 Neutropenie a,b 73 38 58 27 b,c Trombocytopenie 74 13 70 9
a 405 pacientů hodnocených ve skupině léčené nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem / gemcitabin b 388 pacientů hodnocených ve skupině léčené gemcitabinem c 404 pacientů hodnocených ve skupině léčené nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem / gemcitabin
Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem / karboplatina V ramenu s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem byly anemie a trombocytopenie hlášeny častěji než v ramenu s přípravkem Taxol a karboplatinou (54 % versus 28 %, resp. 45 % versus 27 %). Poruchy nervového systému Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v monoterapii metastazujícího karcinomu prsu U nemocných léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem byla četnost a závažnost neurotoxicity obvykle závislá na dávce. Periferní neuropatie (většinou senzorická neuropatie 1. nebo 2. stupně) byla pozorována u 68 % pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem, z toho 10 % byla 3. stupně, žádné případy 4. stupně. Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem / gemcitabin U pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci s gemcitabinem byl medián doby do prvního výskytu periferní neuropatie 3. stupně 140 dnů. Medián doby do zlepšení alespoň o 1 stupeň byl 21 dnů a medián doby do zlepšení z periferní neuropatie 3. stupně na stupeň 0 nebo 1 byl 29 dnů. Z pacientů, u kterých byla léčba z důvodu periferní neuropatie přerušena, se bylo schopno 44 % (31/70 pacientů) vrátit k léčbě nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem ve snížené dávce. Žádný z pacientů, který byl léčen nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci s gemcitabinem, neměl periferní neuropatii 4. stupně. Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem / karboplatina U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a karboplatinou byl medián doby do prvního výskytu periferní neuropatie spojené s léčbou 3. stupně 121 dnů a medián doby do návratu periferní neuropatie související s léčbou 3. stupně na stupeň 1 byl 38 dnů. U žádného pacienta léčeného nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a karboplatinou nebyla zaznamenána periferní neuropatie 4. stupně. Poruchy oka Po uvedení přípravku na trh byly ve vzácných případech v průběhu léčby nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem hlášeny případy snížené zrakové ostrosti v důsledku cystoidního makulárního edému (viz bod 4.4). Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem / gemcitabin Pneumonitida byla hlášena u 4 % pacientů při použití nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci s gemcitabinem. Ze 17 hlášených případů pneumonitidy u 16
pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci s gemcitabinem měly 2 fatální následky. Pečlivě sledujte u všech pacientů výskyt známek a příznaků pneumonitidy. Po vyloučení infekční etiologie a po stanovení diagnózy pneumonitidy natrvalo ukončete léčbu nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a gemcitabinem a ihned zahajte vhodnou léčbu a učiňte podpůrná opatření (viz bod 4.2). Gastrointestinální poruchy Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v monoterapii metastazujícího karcinomu prsu U 29 % nemocných se vyskytla nauzea, u 25 % průjem. Poruchy kůže a podkožní tkáně Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v monoterapii metastazujícího karcinomu prsu U > 80 % pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem byla pozorována alopecie. Většina případů alopecie se vyskytla do jednoho měsíce po zahájení léčby nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem. U většiny pacientů, u nichž se vyskytne alopecie, se očekává výrazná ztráta vlasů ≥ 50 %. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v monoterapii metastazujícího karcinomu prsu Artralgie se vyskytla u 32 % nemocných léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a v 6 % případů byla závažná. Myalgie se vyskytla u 24 % nemocných léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a v 7 % případů byla závažná. Symptomy byly obvykle přechodné, typicky se vyskytovaly tři dny po podání nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem a do týdne vymizely. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v monoterapii metastazujícího karcinomu prsu Astenie/únava byla hlášena u 40 % nemocných. Pediatrická populace Studie zahrnovala 106 pacientů, z nichž bylo 104 pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do méně než 18 let (viz bod 5.1). U každého pacienta došlo k nejméně 1 nežádoucímu účinku. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly neutropenie, anemie, leukopenie a horečka. Mezi závažné nežádoucí účinky hlášené u více než 2 pacientů patřily horečka, bolest zad, periferní otok a zvracení. U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály a bezpečnostní profil byl podobný jako u dospělé populace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Při předávkování paklitaxelem není známo žádné antidotum. V případě předávkování musí být pacient pozorně sledován. Léčbu je nutno zaměřit na hlavní očekávané toxické účinky, což je suprese kostní dřeně, mukozitida a periferní neuropatie.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany, ATC kód: L01CD01 Mechanismus účinku Paklitaxel je antimikrotubulová látka, která podporuje shlukování mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že brání depolymerizaci. Tato stabilita vede k inhibici normální dynamické reorganizace mikrotubulové sítě, která je nezbytná pro vitální interfázové a mitotické buněčné funkce. Paklitaxel navíc indukuje abnormální svazky mikrotubulů v průběhu celého buněčného cyklu a četné hvězdice mikrotubulů během mitózy. Pazenir obsahuje nanočástice o velikosti přibližně 130 nm, složené z lidského sérového albuminu a paklitaxelu, ve kterých je paklitaxel přítomen v nekrystalické, tj. amorfní formě. Po intravenózním podání dochází k rychlému rozpadu nanočástic na rozpustné komplexy paklitaxelu vázaného na albumin o velikosti přibližně 10 nm. O albuminu je známo, že zprostředkovává endotelovou transcytózu složek plazmy kaveolami, a studie in vitro prokázaly, že přítomnost albuminu zvyšuje transport paklitaxelu skrz endotelové buňky. Předpokládá se, že tento zvýšený kaveolární transport skrze endotel je zprostředkován receptorem albuminu gp-60 a že v oblasti tumoru je zvýšená akumulace paklitaxelu zprostředkována proteinem SPARC (Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine), který váže albumin. Klinická účinnost a bezpečnost Karcinom prsu Pro podporu využití nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem při metastazujícím karcinomu prsu jsou k dispozici údaje ze skupiny 106 pacientů, nashromážděné ze dvou otevřených studií s jedním léčebným ramenem, a ze skupiny 454 pacientů léčených v randomizované srovnávací studii fáze III. Tyto informace jsou uvedeny níže. Otevřené studie s jedním léčebným ramenem V jedné studii byly nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem podávány ve formě 30minutové infuze v dávce 175 mg/m2 43 pacientům s metastazujícím karcinomem prsu. Druhá studie používala dávku 300 mg/m2 ve formě 30minutové infuze podávané 63 pacientům s metastazujícím karcinomem prsu. Pacienti byli léčeni bez předchozí léčby steroidy nebo plánované podpory G-CSF. Cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech. Léčebná odpověď u všech pacientů činila 39,5 % (95% CI: 24,9 %-54,2 %) a 47,6 % (95% CI: 35,3 %-60,0 %). Medián doby do progrese onemocnění byl 5,3 měsíce (175 mg/m2; 95% CI: 4,6-6,2 měsíce) a 6,1 měsíce (300 mg/m2; 95% CI: 4,2-9,8 měsíce). Randomizovaná srovnávací studie Tato multicentrická studie probíhala u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, léčených každé 3 týdny monoterapií paklitaxelem. Paklitaxel byl podáván v rozpustné formě v dávce 175 mg/m2 jako tříhodinová infuze s premedikací pro prevenci hypersenzitivity (n = 225), nebo jako nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v dávce 260 mg/m2 podávané jako 30minutová infuze bez premedikace (n = 229). Šedesát čtyři procent pacientů mělo při zařazení do studie sníženou výkonnost (ECOG 1 nebo 2); 79 % mělo viscerální metastázy a 76 % mělo metastázy na více než 3 místech. Čtrnáct procent pacientů neprodělalo dřívější chemoterapii; 27 % prodělalo chemoterapii pouze jako adjuvantní léčbu, 40 % pouze pro metastazující onemocnění a 19 % pro metastazující onemocnění i jako adjuvantní léčbu. Padesát devět procent pacientů dostávalo hodnocený léčivý přípravek jako terapii druhé nebo vyšší než druhé linie. Sedmdesát sedm procent pacientů bylo dříve vystaveno působení antracyklinů. Výsledky pro celkový výskyt léčebné odpovědi a dobu do progrese onemocnění, přežití bez progrese 18
a přežití v závislosti na tom, zda šlo o terapii vyšší než první linie, jsou uvedeny níže. Tabulka 8: Výsledky pro celkový výskyt léčebné odpovědi, medián doby do progrese choroby a přežití bez progrese podle hodnocení výzkumného pracovníka Parametry Nanočástice tvořené lidským Paklitaxel v rozpustné formě p-hodnota účinnosti sérovým albuminem (175 mg/m2) a paklitaxelem (260 mg/m2) Výskyt léčebné odpovědi [95% CI] (%) Terapie > terapie 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a první linie *Medián doby do progrese onemocnění [95% CI] (týdny) Terapie > terapie 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b první linie *Medián přežití bez progrese onemocnění [95% CI] (týdny) Terapie > terapie 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b první linie *Přežití [95% CI] (týdny) Terapie > terapie 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b první linie *Tyto údaje jsou založeny na zprávě o klinické studii: CA012-0, dodatek z 23. března 2005 a Chí-kvadrát test b Log-rank test
U 229 pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v randomizovaném kontrolovaném klinickém hodnocení byla posuzována bezpečnost. Neurotoxicita paklitaxelu byla posuzována na základě zlepšení o jeden stupeň kdykoli během léčby u pacientů se 3. stupněm periferní neuropatie. V důsledku kumulativní toxicity nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem nebyl hodnocen přirozený průběh periferní neuropatie a návrat k počátečnímu stavu po více než 6 cyklech léčby a zůstává neznámý. Adenokarcinom pankreatu Byla provedena multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, otevřená studie s 861 pacienty ke srovnání léčby nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem / gemcitabinem a monoterapie gemcitabinem jako léčby první linie u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu. Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem byly podávány pacientům (n = 431) intravenózní infuzí po dobu 30–40 minut v dávce 125 mg/m2, potom následovalo podání gemcitabinu intravenózní infuzí po dobu 30–40 minut v dávce 1 000 mg/m2. Oba léky se podávaly 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu. Ve srovnávací léčebné větvi byl gemcitabin v monoterapii podáván pacientům (n = 430) podle doporučeného dávkování a režimu. Léčba se prováděla do progrese onemocnění nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity. Ze 431 pacientů s adenokarcinomem pankreatu, kteří byli randomizováni do větve s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem v kombinaci s gemcitabinem, byla většina (93 %) běloši, 4 % byli černoši a 2 % byli Asiaté. 16 % mělo stav výkonnosti podle Karnofského (Karnofsky performance status, KPS) 100; 42 % mělo KPS 90; 35 % mělo KPS 80; 7 % mělo KPS 70 a < 1 % pacientů mělo KPS nižší než 70. Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem, anamnézou periferního arteriálního onemocnění a/nebo poruch pojivové tkáně a/nebo intersticiální plicní nemoci byli ze studie vyřazeni. Medián doby léčby pacientů byl 3,9 měsíce ve větvi s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem / gemcitabinem a 2,8 měsíce ve větvi s gemcitabinem. 32 % pacientů ve větvi s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem / gemcitabinem bylo léčeno 6 nebo více měsíců oproti 15 % pacientů ve větvi s gemcitabinem. V léčené populaci byl medián relativní intenzity dávky gemcitabinu 75 % ve větvi s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem / gemcitabinem a 85 % ve větvi s gemcitabinem. Medián relativní intenzity dávky nanočástic tvořených lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem byl 81 %. Vyšší medián kumulativní dávky gemcitabinu byl zjištěn ve větvi s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem / gemcitabin (11 400 mg/m2) ve srovnání s 19
větví s gemcitabinem (9 000 mg/m2). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (overall survival, OS). Klíčovými sekundárními cílovými parametry bylo přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) a celkový výskyt odpovědi (overall response rate, ORR); oba sekundární cílové parametry byly posouzeny nezávislým, centrálním, zaslepeným radiologickým hodnocením za použití kritérií RECIST (verze 1.0). Tabulka 9: Výsledky účinnosti z randomizované studie u pacientů s adenokarcinomem pankreatu (populace intent-to-treat) Nanočástice tvořené lidským sérovým Gemcitabin albuminęm a paklitaxelem (n = 430) (125 mg/m2) / gemcitabin (n = 431) Celkové přežití Počet úmrtí (%) 333 (77) 359 (83) Medián celkového 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23) přežití, měsíce (95% CI) HRA+G/G (95% CI)a 0,72 (0,617; 0,835) p-hodnotab < 0,0001 Výskyt přežití % (95% CI) v 1. roce 35 % (29,7; 39,5) 22 % (18,1; 26,7) ve 2. roce 9 % (6,2; 13,1) 4 % (2,3; 7,2) 75. percentil 14,8 11,4 celkového přežití (měsíce) Přežití bez progrese Úmrtí nebo progrese, n (%) 277 (64) 265 (62) Medián přežití bez progrese, měsíce 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04) (95% CI) HRA+G/G (95% CI)a 0,69 (0,581; 0,821) p-hodnotab < 0,0001 Celkový výskyt odpovědi Potvrzená úplná nebo částečná 99 (23) 31 (7) celková odpověď, n (%) 95% CI 19,1; 27,2 5,0; 10,1 pA+G/pG (95% CI) 3,19 (2,178; 4,662) p-hodnota (chíkvadrát test) < 0,0001
CI = interval spolehlivosti, HRA+G/G = poměr rizik nanočástic tvořených lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem+gemcitabinu / gemcitabinu, pA+G/pG = poměr výskytu odpovědi u nanočástic tvořených lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem+gemcitabinu / gemcitabinu a stratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik b stratifikovaný log-rank test, stratifikovaný podle geografických regionů (severní Amerika nebo další), KPS (70 až 80 versus 90 až 100) a přítomnost metastáz v játrech (ano nebo ne).
Bylo zjištěno statisticky významné zlepšení OS u pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem / gemcitabin oproti samotnému gemcitabinu s 1,8měsíčním zvýšením mediánu OS, 28% celkovým snížením rizika náhlé smrti, 59% zlepšením v 1ročním výskytu přežití a 125% zlepšením ve 2letém výskytu přežití.
Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace intent-to-treat) 1,0
Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem +gemcitabin Gemcitabin
0,9
Podíl přežití
0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 (Riziková populace) Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem /GEM: GEM:
Čas (měsíce)
Léčebné účinky na OS favorizovaly větev s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem / gemcitabin napříč většinou dříve specifikovaných podskupin (zahrnujících pohlaví, KPS, geografický region, primární lokalizaci adenokarcinomu pankreatu, rozsah nádoru (stage) při diagnóze, přítomnost metastáz v játrech, přítomnost peritoneální karcinomatózy, provedenou Whippleovu operaci, přítomnost biliárního stentu na začátku léčby, přítomnost metastáz v plicích a počet míst metastáz). U pacientů ve věku ≥ 75 let byl ve větvi s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem / gemcitabin a ve větvi s gemcitabinem poměr rizik přežití 1,08 (95 % CI 0,653; 1,797). U pacientů s normálními hladinami CA 19-9 na začátku léčby byl poměr rizik přežití 1,07 (95 % CI 0,692; 1,661). U pacientů léčených nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminęm a paklitaxelem / gemcitabin bylo zaznamenáno statisticky významné zlepšení PFS oproti pacientům léčeným samotným gemcitabinem, a to zvýšení mediánu PFS o 1,8 měsíců. Nemalobuněčný karcinom plic U 1 052 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stupně IIIb/IV, kteří do té doby neabsolvovali chemoterapii, byla provedena multicentrická, randomizovaná, otevřená studie. Ve studii se porovnávaly nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v kombinaci s karboplatinou oproti paklitaxelu v rozpustné formě v kombinaci s karboplatinou jako léčba první linie u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic. Přes 99 % pacientů mělo stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 nebo 1. Pacienti s dříve existující neuropatií ≥ 2. stupně nebo se závažnými zdravotními rizikovými faktory, týkajícími se jakéhokoli hlavního orgánového systému, byli vyloučeni. Nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem byly podávány pacientům (n = 521) intravenózní infuzí po dobu 30 minut v dávce 100 mg/m2 1., 8. a 15. den každého 21denního cyklu bez jakékoli premedikace steroidy a bez profylaxe faktorem stimulujícím kolonie granulocytů. Karboplatina v dávce AUC = 6 mg•min/ml byla podávána intravenózně pouze 1. den každého 21denního cyklu, přičemž podávání bylo zahájeno ihned po dokončení podání nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem. Paklitaxel v rozpustné formě byl podáván pacientům (n = 531) v dávce 200 mg/m2 intravenózní infuzí po dobu 3 hodin se standardní premedikací, ihned následovalo intravenózní podání karboplatiny v dávce AUC = 6 mg•min/ml. Každý léčivý přípravek byl podán 1. den každého 21denního cyklu. V obou ramenech studie byla léčba poskytována, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo rozvoji 21
nepřijatelné toxicity. Medián počtu léčebných cyklů u pacientů v obou ramenech studie byl 6. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl celkový výskyt odpovědi, definovaný jako procento pacientů, u kterých bylo dosaženo objektivně potvrzené úplné odpovědi nebo částečné odpovědi, založený na nezávislém, centrálním, zaslepeném, radiologickém hodnocení programem RECIST (verzí 1.0). U pacientů v rameni s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem/karboplatinou byl zaznamenán významně vyšší celkový výskyt odpovědi ve srovnání s pacienty v kontrolním rameni: 33 % versus 25 %, p = 0,005 (tabulka 10). Byl nalezen významný rozdíl v celkovém výskytu odpovědi u ramene s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem /karboplatinou v porovnání s kontrolním ramenem u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic skvamózní histologie (n = 450, 41 % vs. 24 %, p < 0,001), tento rozdíl se však neprojevil jako rozdíl v kategorii PFS ani OS. V rámci léčebných skupin nebyl rozdíl v ORR u pacientů s neskvamózní histologií (n = 602, 26 % vs. 25 %, p = 0,808). Tabulka 10: Celkový výskyt odpovědi v randomizované studii nemalobuněčného karcinomu plic (populace intent-to-treat) Nanočástice tvořené Paklitaxel v rozpustné lidským sérovým formě albuminem (200 mg/m2 každé 3 týdny) a paklitaxelem + karboplatina 2 (100 mg/m /týden) + (n = 531) karboplatina Parametr účinnosti (n = 521) Celkový výskyt odpovědi (nezávislé hodnocení) Potvrzená úplná nebo částečná celková odpověď, n (%) 170 (33 %) 132 (25 %) 95% CI (%) 28,6; 36,7 21,2; 28,5 pA/pT (95,1% CI) 1,313 (1,082; 1,593) p-hodnotaa 0,005 CI = interval spolehlivosti; HRA/T = poměr rizik nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem/karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě/karboplatiny; pA/pT = poměr výskytu odpovědi nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem/karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě/karboplatiny a p-hodnota vychází z chí-kvadrát testu.
Mezi oběma léčebnými rameny nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v přežití bez progrese (zaslepeným hodnocením radiologa) a celkovém přežití. Analýza non-inferiority byla provedena pro PFS a OS s předem stanovenou hranicí non-inferiority 15 %. Kritérium pro non-inferioritu bylo splněno u PFS i OS s horní hranicí 95% intervalu spolehlivosti pro související poměry rizik s hodnotami nižšími než 1,176 (tabulka 11).
Tabulka 11: Analýzy non-inferiority týkající se přežití bez progrese a celkového přežití v randomizované studii nemalobuněčného karcinomu (populace intent-to-treat) Nanočástice tvořené Paklitaxel v rozpustné lidským sérovým formě (200 mg/m2 každé 3 týdny) albuminem + karboplatina a paklitaxelem (n = 531) (100 mg/m2/týden) + karboplatina Parametr účinnosti (n = 521) Přežití bez progresea (nezávislé hodnocení) Úmrtí nebo progrese, n (%) 429 (82 %) 442 (83 %) Medián PFS (95% CI) (měsíce) 6,8 (5,7; 7,7) 6,5 (5,7; 6,9) HRA/T (95% CI) 0,949 (0,830; 1,086) Celkové přežití Počet úmrtí, n (%) 360 (69 %) 384 (72 %) Medián OS (95% CI) (měsíce) 12,1 (10,8; 12,9) 11,2 (10,3; 12,6) HRA/T (95,1% CI) 0,922 (0,797; 1,066) CI = interval spolehlivosti; HRA/T = poměr rizik nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem/karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě/karboplatiny; pA/pT = poměr výskytu odpovědi nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem/karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě/karboplatiny a Podle metodologických kritérií EMA pro cílový parametr PFS nebyla chybějící pozorování nebo zahájení následné nové terapie použita pro cenzorování.
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena (viz bod 4.2). Studie ABI-007-PST-001, multicentrická, otevřená, dávku zjištující studie fáze 1/2 k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné účinnosti nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem podávaných jednou týdně pediatrickým pacientům s rekurentními nebo refrakterními solidními nádory, zahrnovala celkem 106 pacientů ve věku ≥ 6 měsíců do ≤ 24 let. Fáze 1 studie zahrnovala celkem 64 pacientů ve věku od 6 měsíců do méně než 18 let a během ní byla zjištěna maximální tolerovaná dávka (MTD) 240 mg/m2 při podávání intravenózní infuzí po dobu 30 minut 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu. Do fáze 2 k posouzení protinádorové aktivity vyhodnocené podle celkového výskytu odpovědi (ORR) bylo zařazeno celkem 42 pacientů za použití Simonova dvouúrovňového mini-maximálního designu, kteří byli ve věku od 6 měsíců do 24 let a měli rekurentní nebo refrakterní Ewingův sarkom, neuroblastom nebo rhabdomyosarkom. Z těchto 42 pacientů byl 1 pacient ve věku < 2 let, 27 pacientů bylo ve věku ≥ 2 až < 12 let, 12 pacientů bylo ve věku ≥ 12 až < 18 let a 2 dospělí pacienti byli ve věku ≥ 18 až 24 let. Medián počtu cyklů podaných pacientům byl 2 cykly při MTD. Ze 41 pacientů způsobilých k posouzení účinnosti v úrovni 1 měl jeden pacient ve skupině s rhabdomyosarkomem (n = 14) potvrzenou částečnou odpověď (PR), která vedla k 7,1% ORR (95% CI: 0,2, 33,9). Nebyla pozorována potvrzená úplná odpověď (CR) nebo PR ve skupině s Ewingovým sarkomem (n = 13) ani ve skupině s neuroblastomem (n = 14). Ani jedna léčebná větev nepokračovala do úrovně 2, protože požadavek stanovený protokolem, podle něhož musí mít ≥ 2 pacienti potvrzenou odpověď, nebyl splněn. Výsledky mediánu celkového přežití, včetně 1ročního období sledování, byly 32,1 týdne (95% CI: 21,4, 72,9) u skupiny s Ewingovým sarkomem, 32,0 týdne (95% CI: 12, nebyl stanoven) u skupiny s neuroblastomem a 19,6 týdne (95% CI: 4, 25,7) u skupiny s rhabdomyosarkomem. Celkový bezpečnostní profil nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem u pediatrických pacientů byl v souladu se známým bezpečnostním profilem nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem u dospělých (viz bod 4.8). Na základě těchto výsledků bylo stanoveno, že nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v monoterapii 23
nemají významnou klinickou aktivitu ani přínos z hlediska přežití, které by byly důvodem k dalšímu vývoji u pediatrické populace. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika celkově podaného paklitaxelu v infuzích v trvání 30 a 180 minut obsahujících nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v dávkách 80 až 375 mg/m2 byla stanovena v klinických studiích. Expozice paklitaxelu (křivka AUC) stoupala lineárně od 2 653 do 16 736 ng.hod/ml při dávkování od 80 do 300 mg/m2. Ve studii u pacientů s pokročilými solidními tumory byly srovnávány farmakokinetické charakteristiky paklitaxelu po intravenózní aplikaci nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v dávce 260 mg/m2 po dobu 30 minut s charakteristikami paklitaxelu v rozpustné formě v dávce 175 mg/m2, podávaného injekcí po dobu 3 hodin. Z non-kompartmentové farmakokinetické analýzy vyplývá, že plazmatická clearance paklitaxelu s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem byla větší (43 %) než po injekci paklitaxelu v rozpustné formě a také zde byl vyšší distribuční objem (53 %). Terminální poločasy se nelišily. Ve studii s opakovaným podáním dávek provedené se 12 pacienty, kterým byly intravenózně podávány nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v dávce 260 mg/m2, byla variabilita mezi pacienty v AUC 19 % (rozmezí = 3,21 %-37,70 %). Nebyla prokázána akumulace paklitaxelu při vícenásobných léčebných kúrách. Distribuce Po podání nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem pacientům se solidními tumory se paklitaxel rovnoměrně distribuuje do krevních buněk a plazmy a ve vysoké míře se váže na bílkoviny krevní plazmy (94 %). Vazba paklitaxelu na bílkoviny po podání nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem byla stanovena ultrafiltrací v rámci srovnávací studie u pacienta. Frakce volného paklitaxelu byla signifikantně vyšší u nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem (6,2 %) než u paklitaxelu v rozpustné formě (2,3 %). To vedlo k signifikantně vyšší expozici volnému paklitaxelu u nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem ve srovnání s paklitaxelem v rozpustné formě, přestože celková expozice je srovnatelná. To je pravděpodobně způsobeno tím, že paklitaxel není zachycován Cremophor EL micelami, jak je tomu u paklitaxelu v rozpustné formě. Z publikované literatury vyplývá, že studie in vitro, které zkoumaly vazbu na bílkoviny lidského séra (za použití paklitaxelu v rozmezí koncentrací od 0,1 do 50 µg/ml), naznačují, že přítomnost cimetidinu, ranitidinu, dexametazonu či difenhydraminu neovlivnila vazbu paklitaxelu na bílkoviny. Z populační farmakokinetické analýzy vyplývá, že celkový distribuční objem je přibližně 1 741 l; velký distribuční objem naznačuje rozsáhlou extravaskulární distribuci a/nebo vazbu paklitaxelu ve tkáních. Biotransformace a eliminace Z publikované literatury dále vyplývá, že studie in vitro prováděné s mikrozomy lidských jater a vzorky tkání prokázaly, že paklitaxel je metabolizován především na 6α-hydroxypaklitaxel a na dva vedlejší metabolity, 3’-p-hydroxypaklitaxel a 6α-3’-p-dihydroxypaklitaxel. Tvorbu těchto hydroxylovaných metabolitů katalyzují CYP2C8, CYP3A4, respektive oba typy izoenzymů CYP2C8 a CYP3A4. U pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byla po 30minutové infuzi nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v dávce 260 mg/m2 průměrná hodnota kumulativní exkrece nezměněné léčivé látky močí 4 % z celkové podané dávky; méně než 1 % bylo vyloučeno močí ve formě metabolitů 6α-hydroxypaklitaxelu a 3’-p-hydroxypaklitaxelu, což naznačuje rozsáhlou non-renální clearance. Paklitaxel se eliminuje zejména metabolismem v játrech a biliární exkrecí.
Při klinickém rozmezí dávek 80 až 300 mg/m2 se průměrná clearance paklitaxelu v plazmě pohybuje v rozmezí 13 až 30 l/h/m2 a průměrný terminální poločas se pohybuje v rozmezí 13 až 27 hodin. Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na populační farmakokinetiku nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem byl studován u pacientů s pokročilými solidními tumory. Do této analýzy byli zahrnuti pacienti s normální funkcí jater (n = 130) a již existující lehkou (n = 8), středně těžkou (n = 7) nebo těžkou (n = 5) poruchou funkce jater (podle kritérií Organ Dysfunction Working Group NCI). Výsledky prokazují, že lehká porucha funkce jater (celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x ULN) nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku paklitaxelu. U pacientů se středně těžkou (celkový bilirubin > 1,5 až ≤ 3 x ULN) nebo těžkou (celkový bilirubin > 3 až ≤ 5 x ULN) poruchou funkce jater dochází k poklesu maximální rychlosti eliminace paklitaxelu o 22 % až 26 % a ke zvýšení průměrné AUC paklitaxelu přibližně o 20 % ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater. Porucha funkce jater nemá žádný vliv na průměrnou Cmax paklitaxelu. Kromě toho je eliminace paklitaxelu nepřímo úměrná množství celkového bilirubinu a přímo úměrná množství sérového albuminu. Farmakokinetické/farmakodynamické modelování naznačuje, že neexistuje žádná korelace mezi funkcí jater (stanovenou počáteční hladinou albuminu nebo hladinou celkového bilirubinu) a neutropenií po úpravě na expozici nanočásticím tvořeným lidským sérovým albuminem a paklitaxelem. Nejsou dostupné farmakokinetické údaje pro pacienty s celkovým bilirubinem > 5 x ULN ani pro pacienty s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Do populační farmakokinetické analýzy byli zahrnuti pacienti s normální funkcí ledvin (n = 65) a dříve existující lehkou (n = 61), středně těžkou (n = 23) nebo těžkou (n = 1) poruchou funkce ledvin (podle kritérií FDA 2010 – draft FDA guidance criteria 2010). Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 až < 90 ml/min) nemá žádný klinicky významný účinek na maximální rychlost eliminace a systémovou expozici (AUC a Cmax) paklitaxelu. Farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostatečné a pro pacienty s terminálním selháním ledvin nejsou dostupné. Starší osoby Do populační farmakokinetické analýzy pro nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem byli zahrnuti pacienti ve věkovém rozmezí od 24 do 85 let. Bylo prokázáno, že věk nemá významný vliv na maximální rychlost eliminace a systémovou expozici (AUC a Cmax) paklitaxelu. Farmakokinetické/farmakodynamické modely s využitím údajů od 125 pacientů s pokročilými solidními nádory naznačují, že pacienti ≥ 65 let věku mohou být náchylnější k rozvoji neutropenie během prvního léčebného cyklu, ačkoliv plazmatická expozice paklitaxelu není ovlivněna věkem. Pediatrická populace Farmakokinetika paklitaxelu po 30 minutách intravenózního podávání v dávkách 120 mg/m2 až 270 mg/m2 byla stanovena u 64 pacientů (2 až ≤ 18 let) ve fázi 1 studie fáze 1/2 u rekurentních nebo refrakterních pediatrických solidních nádorů. Po zvýšení dávky ze 120 na 270 mg/m2 byla střední AUC(0-inf) paklitaxelu v rozsahu od 8 867 do 14 361 ng*h/ml a Cmax v rozsahu od 3 488 do 8 078 ng/ml. Vrcholové hodnoty expozice léku při normalizované dávce byly srovnatelné v celém zkoumaném rozsahu dávek; nicméně, hodnoty celkové expozice léku při normalizované dávce byly srovnatelné pouze od 120 mg/m2 do 240 mg/m2; s nižší AUC∞ při normalizované dávce na úrovni 270 mg/m2. Při MTD 240 mg/m2 byla střední CL 19,1 l/h a průměrný terminální poločas byl 13,5 hodin. U dětských a dospívajících pacientů se expozice paklitaxelu zvyšovala s vyššími dávkami a týdenní expozice léku byla vyšší než u dospělých pacientů. 25
Ostatní vnitřní faktory Populační farmakokinetické analýzy pro nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem naznačují, že pohlaví, rasa (asiaté versus běloši) a typ solidního tumoru nemají klinicky významný vliv na systémovou expozici (AUC a Cmax) paklitaxelu. Pacienti s tělesnou hmotností 50 kg měli AUC paklitaxelu přibližně o 25 % nižší než ti, kteří vážili 75 kg. Klinický význam těchto zjištění je nejistý. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kancerogenní potenciál paklitaxelu dosud nebyl hodnocen. Z publikované literatury však vyplývá, že paklitaxel podávaný v klinických dávkách je potenciálně kancerogenní a genotoxický na základě farmakodynamického mechanismu jeho působení. Paklitaxel vykazuje klastogenní účinky in vitro (chromozomové aberace lidských lymfocytů) a in vivo (mikronukleární test u myší). Bylo prokázáno, že paklitaxel je genotoxický in vivo (mikronukleární test u myší), nezpůsobil však mutagenitu v Amesově testu nebo v testu genové mutace hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferázy v buněčné linii CHO z vaječníků křečíka čínského (CHO/HGPRT). Paklitaxel v dávkách nižších, než je léčebná dávka pro člověka, byl spojen s nízkou fertilitou, zjištěnou při podávání potkaním samcům a samicím před a při páření a fetální toxicitou u potkanů. Studie s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým albuminem a paklitaxelem prováděné na zvířatech prokázaly nezvratné toxické účinky na samčí reprodukční orgány při klinicky relevantních hladinách expozice. Paklitaxel a/nebo jeho metabolity se vylučují do mléka laktujících potkaních samic. Poté, co byl potkanům 9. a 10. den po porodu intravenózně podán radioaktivně značený paklitaxel, byla koncentrace radioaktivních látek v mléku vyšší než v plazmě a poklesla souběžně s poklesem koncentrace v plazmě.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Lidský albumin Natrium-oktanoát Racemický acetyltryptofan Chlorid sodný Kyselina chlorovodíková Hydroxid sodný 6.2
Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3
Doba použitelnosti
Neotevřené injekční lahvičky 3 roky Stabilita rekonstituované disperze v injekční lahvičce Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2–8 °C, je-li injekční lahvička v původním balení v krabičce a chráněna před jasným světlem. V čistých prostorech lze využít alternativní způsob ochrany před světlem. Z mikrobiologického hlediska je třeba přípravek plnit do infuzního vaku okamžitě, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace. Není-li přípravek použit 26
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření a před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Stabilita rekonstituované disperze v infuzním vaku Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C za předpokladu, že disperze je chráněna před světlem, následovaných 4 hodinami při teplotě 15 °C–25 °C. Z mikrobiologického hlediska je třeba přípravek použít okamžitě, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření a před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Neotevřené injekční lahvičky Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Mráz ani chlad nemají nepříznivý vliv na stabilitu přípravku. Rekonstituovaná disperze Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5
Druh obalu a obsah balení
50ml injekční lahvička (čiré sklo třídy 1) se zátkou (butylová pryž) a jisticím uzávěrem (hliník) obsahuje 100 mg paklitaxelu ve formě nanočástic vázaných na albumin. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Opatření pro přípravu a podávání Paklitaxel je cytotoxická protinádorová léčivá látka. Stejně jako u ostatních potenciálně toxických sloučenin je při zacházení s přípravkem Pazenir nutná zvýšená opatrnost. Doporučuje se používat rukavice, ochranné brýle a ochranný oděv. Dojde-li ke styku disperze s kůží, je třeba zasažené místo neprodleně a důkladně omýt vodou a mýdlem. Jestliže dojde ke styku disperze se sliznicemi, je nutné je důkladně opláchnout vodou. Pazenir musí připravovat a podávat pouze personál patřičně vyškolený pro zacházení s cytotoxickými látkami. S přípravkem Pazenir nesmějí pracovat těhotné ženy. Z důvodu možné extravazace se doporučuje v průběhu podávání léčivého přípravku pozorně sledovat místo infuze, zda nedochází k infiltraci tkání. Omezení trvání doby infuze přípravku Pazenir na 30 minut podle doporučení snižuje pravděpodobnost vzniku nežádoucích účinků spojených s infuzí. Rekonstituce a podávání přípravku Pazenir je dodáván jako sterilní lyofilizovaný prášek pro rekonstituci před použitím. Jeden mililitr disperze po rekonstituci obsahuje 5 mg paklitaxelu ve formě nanočástic vázaných na albumin. Sterilní injekční stříkačkou je třeba pomalu, nejméně po dobu 1 minuty, vstřikovat do injekční lahvičky s přípravkem Pazenir 20 ml infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Roztok má dopadat na vnitřní stěnu injekční lahvičky. Roztok se nesmí vstřikovat přímo na prášek, způsobilo by to napěnění. Po dokončení vstřikování roztoku nechte lahvičku stát nejméně 5 minut, aby se prášek důkladně navlhčil. Poté lahvičkou jemně a pomalu otáčejte a/nebo převracejte po dobu nejméně 2 minut, dokud se všechen prášek zcela nerozpustí. Dbejte, aby se nevytvořila pěna. Jestliže dojde k napěnění či shluknutí, musí se disperze nechat alespoň 15 minut odstát, než pěna opadne. 27
Rekonstituovaná disperze má být mléčná a homogenní, bez viditelných sraženin. Může dojít k drobnému usazování rekonstituované disperze. Jestliže jsou vidět sraženiny či usazeniny, lahvičku znovu jemně převracejte, aby se před použitím zajistila kompletní redisperze. Zkontrolujte, zda disperze v injekční lahvičce neobsahuje částice. Nepodávejte rekonstituovanou disperzi, pokud jsou v injekční lahvičce viditelné částice. Přesný celkový objem dávky disperze o koncentraci 5 mg/ml potřebný pro pacienta je třeba vypočítat a příslušné množství rekonstituovaného přípravku Pazenir vstříknout do prázdného sterilního vaku pro intravenózní infuzi z PVC nebo jiného materiálu. Použití zdravotnických prostředků obsahujících silikonový olej jako lubrikant (tj. stříkaček nebo vaků pro intravenózní infuzi) k rekonstituci a podání přípravku Pazenir může mít za následek tvorbu bílkovinných vláken. Podávejte přípravek Pazenir pomocí infuzního setu s vestavěným 15µm filtrem, abyste se vyvarovali podání těchto vláken. Použití 15µm filtru odstraní vlákna a nezmění fyzikální ani chemické vlastnosti rekonstituovaného přípravku. Použití filtrů s velikostí pórů menší než 15 µm může vést k ucpání filtru. Pro přípravu či podávání infuzí přípravku Pazenir není nutné použití speciálních nádob nebo souprav bez dioktyl-ftalátu (bis(2-ethylhexyl) ftalátu (DEHP)). Po podání se doporučuje propláchnout intravenózní linku injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), aby bylo zajištěno podání celé dávky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Německo 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/18/1317/001
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 6. května 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 5. ledna 2024
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.