Paxneury 1 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Paxneury 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Paxneury 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Paxneury 3 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Paxneury 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Paxneury 5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Paxneury 6 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Paxneury 7 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Paxneury1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta obsahuje 1 mg guanfacinu ve formě guanfacin-hydrochloridu. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 41,32 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Paxneury 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta obsahuje 2 mg guanfacinu ve formě guanfacin-hydrochloridu. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 82,63 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Paxneury 3 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta obsahuje 3 mg guanfacinu ve formě guanfacin-hydrochloridu. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 17,56 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Paxneury 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta obsahuje 4 mg guanfacinu ve formě guanfacin-hydrochloridu. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 23,41 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Paxneury 5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta obsahuje 5 mg guanfacinu ve formě guanfacin-hydrochloridu. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 29,26 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Paxneury 6 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta obsahuje 6 mg guanfacinu ve formě guanfacin-hydrochloridu. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 35,11 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Paxneury 7 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta obsahuje 7 mg guanfacinu ve formě guanfacin-hydrochloridu Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 40,96 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety s prodlouženým uvolňováním. Paxneury 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Kulaté, bílé, bikonvexní tablety 1 mg guanfacinu o průměru 8 mm, s nápisem „1“ na jedné straně. Paxneury 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Podlouhlé, bílé, bikonvexní tablety 2 mg guanfacinu o rozměru 14 mm x 6 mm, s nápisem „II“na jedné 2

straně. Paxneury 3 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Kulaté, bílé, bikonvexní tablety 3 mg guanfacinu o průměru 6 mm, s nápisem „3“ na jedné straně. Paxneury 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Kulaté, bílé, bikonvexní tablety 4 mg guanfacinu o průměru 7 mm, s nápisem „IV“ na jedné straně. Paxneury 5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Kulaté, bílé, bikonvexní tablety s 5 mg guanfacinu o průměru 8 mm s nápisem „V“ na jedné straně. Paxneury 6 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Kulaté, bílé, bikonvexní tablety s 6 mg guanfacinu o průměru 9 mm s nápisem „VI“ na jedné straně. Paxneury 7 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Podlouhlé, bílé, bikonvexní tablety se 7 mg guanfacinu o rozměru 12,5 x 6,5 mm s nápisem „7“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Paxneury je indikován k léčbě poruchy se zhoršenou pozorností / hyperaktivitou (attention deficit/ hyperactivity disorder, ADHD) u dětí a dospívajících ve věku 6-17 let, pro které léčba stimulancii není vhodná, netolerují ji nebo se ukázala jako neúčinná. Přípravek Paxneury se musí používat jakou součást komplexního léčebného programu ADHD, obvykle zahrnujícího psychologická, edukační a sociální opatření. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena za dohledu příslušného specialisty na poruchy chování u dětí a/nebo dospívajících. Screening před léčbou: Před předepsáním přípravku je nutné provést vstupní vyšetření za účelem identifikace pacientů se zvýšeným rizikem somnolence a sedace, hypotenze a bradykardie, arytmie s prodlouženým QT intervalem a nárůstu hmotnosti/obezity. Toto vyšetření má být zaměřeno na kardiovaskulární stav pacienta včetně krevního tlaku a srdeční frekvence, má přehledně dokumentovat historii souběžné medikace, prodělané a současné zdravotní a psychiatrické komorbidní poruchy či příznaky, rodinnou anamnézu náhlých srdečních/nevysvětlených úmrtí a přesné záznamy výšky a hmotnosti před léčbouv růstovém grafu (viz bod 4.4). Dávkování Na začátku léčby je nutná pečlivá titrace dávky a sledování, jelikož klinické zlepšení a riziko mnoha klinicky významných nežádoucích účinků (synkopy, hypotenze, bradykardie, somnolence a sedace) jsou závislé na dávce a expozici. Pacienty je třeba upozornit, že mohou nastat somnolence a sedace, zvláště na počátku léčby nebo při navýšení dávky. Pokud jsou somnolence a sedace vyhodnoceny jakoklinicky znepokojující nebo neustupující, je třeba zvážit snížení dávky nebo ukončení podávání přípravku. Pro všechny pacienty je doporučená počáteční dávka 1 mg guanfacinu podávaná perorálně, jednoudenně. Dávku lze navýšit postupně, ne rychleji než o 1 mg za týden. Dávka má být stanovena individuálně,v závislosti na odpovědi a snášenlivosti pacienta. V závislosti na pacientově odpovědi a snášenlivosti guanfacinu se doporučená udržovací dávka pohybuje v rozmezí 0,05-0,12 mg/kg/den. Doporučená titrace 3

dávky u dětí a dospívajících je uvedena níže (viz tabulky 1 a 2). Po úvodní dávce lze po klinickém posouzení odpovědi a snášenlivosti dávku upravit (zvýšit nebo snížit) v jakémkoliv týdenním intervalu až na maximální tolerovanou dávku v rámci doporučeného optimálního dávkového rozmezí upraveného dle hmotnosti. Sledování v průběhu titrace V průběhu titrace dávky má v týdenních intervalech probíhat sledování známek a příznakůsomnolence a sedace, hypotenze a bradykardie. Průběžné sledování V průběhu prvního roku léčby má být pacient posuzován minimálně každé 3 měsíce z hlediskavýskytu:

známek a příznaků: o somnolence a sedace, o hypotenze, o bradykardie,

nárůstu hmotnosti / rizika obezity. V tomto období se doporučuje využití klinického úsudku. Poté má následovat sledování každých6 měsíců, s častějším sledováním po jakékoliv úpravě dávky (viz bod 4.4). Tabulka 1 Schéma titrace dávky pro děti ve věku 6–12 let Hmotnostníkategorie 1. týden 2. týden 3. týden 25 kg a více Max. dávka= 4 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4. týden 4 mg

Tabulka 2 Schéma titrace dávky pro dospívající (ve věku 13–17 let) Hmotnostníkategoriea 1. týden 2. týden 3. týden 4. týden

5. týden

6. týden

34-41,4 kg Max. dávka= 4 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

41,5-49,4 kg Max. dávka= 5 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

5 mg

49,5-58,4 kg Max. dávka= 6 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

5 mg

6 mg

58,5 kg a více Max. dávka= 7 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

5 mg

6 mg

7. týden

7 mgb

Dospívající pacienti musí vážit alespoň 34 kg. Dospívající pacienti vážící 58,5 kg a více mohou být titrování až na dávku 7 mg/den poté, copacient podstoupil minimálně 1 týden terapie s dávkou 6 mg/den a lékař provedl důkladné vyšetření pacientovy snášenlivosti a účinnosti léčby. a

b

Lékař, který zvolí používání guanfacinu na delší období (vice než 12 měsíců), by měl každé 3 měsícev prvním roce a poté alespoň jednou za rok opětovně posoudit užitečnost guanfacinu na základě klinického úsudku (viz bod 4.4) a zvážit zkušební období bez medikace za účelem posouzení fungování pacienta bez farmakoterapie, optimálně během školních prázdnin. Sestupná titrace a ukončení podávání Pacienti/ošetřovatelé mají být poučeni, aby bez konzultace s ošetřujícím lékařem podávání guanfacinu neukončovali. 4

Při ukončování léčby je nutné dávku postupně snižovat po maximálně 1 mg každých 3 až 7 dnů a je třeba monitorovat krevní tlak a puls, aby se minimalizovalo riziko účinků z vysazení, zejména zvýšeníkrevního tlaku a srdeční frekvence (viz bod 4.4). Ve studii udržení účinnosti při přechodu z guanfacinu na placebo se u 7/158 (4,4 %) subjektů vyskytlo zvýšení krevního tlaku na hodnoty nad 5 mmHg a také nad 95. percentil pro věk, pohlaví a tělesnou výšku (viz body 4.8 a 5.1). Vynechaná dávka Je-li dávka vynechána, může podávání předepsané dávky pokračovat následující den. Pokud jsou vynechány dvě nebo více po sobě jdoucích dávek, doporučuje se retitrace v závislosti na pacientově snášenlivosti guanfacinu. Přechod z jiných přípravků obsahujících guanfacin Tablety guanfacinu s okamžitým uvolňováním nesmí být nahrazeny tímto přípravkem (mg/mg báze)z důvodu rozdílných farmakokinetických profilů. Zvláštní populace Dospělí a starší pacienti Bezpečnost a účinnost guanfacinu u dospělých a starších pacientů s ADHD nebyly stanoveny.Guanfacin proto nemá být u těchto skupin pacientů používán. Porucha funkce jater U pacientů s různými stupni poruchy funkce jater může být nutné snížení dávky (viz bod 5.2). Dopad poruchy funkce jater na farmakokinetiku guanfacinu u pediatrických pacientů (dětía dospívajících ve věku 6–17 let) nebyl hodnocen. Porucha funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 29-15 ml/min) a konečným stadiem renálního onemocnění (GFR<15 ml/min nebo vyžadující dialýzu) může být nutné snížení dávky. Dopad poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku guanfacinu u pediatrických pacientů (dětí a dospívajících ve věku 6–17 let) nebyl hodnocen (viz bod 5.2). Děti mladší než 6 let Bezpečnost a účinnost guanfacinu u dětí ve věku do 6 let nebyla dosud stanovena.Údaje nejsou dostupné. Pacienti léčení inhibitory/induktory CYP3A4 a CYP3A5 Při současném podávání prokázaly inhibitory CYP3A4/5 významný vliv na farmakokinetiku guanfacinu. Při souběžném podávání se středně silnými / silnými inhibitory CYP3A4/5 (např. ketokonazolem, grapefruitovou šťávou) nebo silnými induktory CYP3A4 (např. karbamazepinem) sedoporučuje úprava dávky (viz bod 4.5). Při souběžném podávání silných a středně silných inhibitorů CYP3A se doporučuje 50% snížení dávky guanfacinu. Kvůli proměnlivosti interakčního účinku může být zapotřebí další titrace dávky(viz výše). Pokud se guanfacin kombinuje se silnými induktory enzymů, lze dle potřeby zvážit retitraci pro zvýšení dávky až na maximální denní dávku 7 mg. Pokud je léčba induktory ukončena, doporučuje sev průběhu dalších týdnů retitrace ke snížení dávky guanfacinu (viz bod 4.5). Způsob podání Perorální podání. Guanfacin se užívá jednou denně buď ráno, nebo večer. Tableta se nemá před spolknutím drtit, žvýkatani dělit, protože by se mohla zvýšit rychlost uvolňování guanfacinu. Léčba je doporučena pouze dětem, které jsou schopny spolknout bez problémů celou tabletu. 5

Guanfacin lze podávat s jídlem nebo bez jídla, ale neměl by být podáván s jídlem s vysokým obsahem tuku kvůli zvýšené expozici (viz body 4.5 a 5.2). Guanfacin se nemá podávat společně s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze, bradykardie a synkopa Guanfacin může způsobit synkopu, hypotenzi a bradykardii. Synkopa může obnášet riziko pádů nebo nehod, které mohou vést k závažným poraněním (viz body 4.8 a 4.7). Před zahájením léčby se musí za účelem identifikace pacientů se zvýšeným rizikem hypotenze, bradykardie, prodloužení QT intervalu/rizika arytmie vyšetřit kardiovaskulární stav pacienta včetně parametrů srdeční frekvence a krevního tlaku a rodinné anamnézy náhlých srdečních úmrtí/nevysvětlených úmrtí. Sledování parametrů srdeční frekvence a krevního tlaku má pokračovatv týdenních intervalech v průběhu titrace a stabilizace dávky a alespoň každé 3 měsíce po dobu prvního roku, s využitím klinického úsudku. Poté má následovat sledování každých 6 měsíců s častějším sledováním po každé úpravě dávky. Při léčbě guanfacinem se doporučuje postupovat s opatrností u pacientů s hypotenzí, srdeční blokádou, bradykardií nebo kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo s anamnézou synkopy nebo stavu predisponujícího k synkopě, jako jsou hypotenze, ortostatická hypotenze, bradykardie nebo dehydratace. Dále se při léčbě guanfacinem doporučuje postupovat s opatrností u pacientů, kteří jsou současně léčeni antihypertenzivy nebo jinými léčivými přípravky, které mohou snížit krevní tlak nebo srdeční frekvenci nebo zvýšit riziko synkopy (viz bod 4.5). Pacientům se doporučuje pít hodně tekutin. Krevní tlak a zvýšení srdeční frekvence při ukončení Po ukončení podávání guanfacinu může dojít ke zvýšení krevního tlaku a pulsu. Na základě zkušenostípo uvedení na trh byla velmi vzácně při náhlém ukončení léčby hlášena hypertenzní encefalopatie (vizbod 4.8). Pro minimalizaci rizika zvýšení krevního tlaku při ukončení se celková denní dávka má snižovat maximálně o 1 mg každých 3 až 7 dnů (viz bod 4.2). Krevní tlak a puls je třeba sledovat při snižování dávky nebo ukončení léčby. QTc interval V randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích monoterapie fáze II–III byly respektivní nárůsty prodloužení QTc intervalu převyšující změnu od výchozí hodnoty větší než 60 ms u pacientů užívajících placebo při korekci dle Fridericia 0 (0,0 %) a při korekci dle Bazetta 2 (0,3 %) a u pacientůužívajících guanfacin 1 (0,1 %), respektive 1 (0,1 %). Klinická relevance těchto zjištění je nejistá. Guanfacin má být předepisován s opatrností u pacientů se známou anamnézou prodloužení QT intervalu, rizikovými faktory pro torsade de pointes (např. srdeční blokádou, bradykardií, hypokalémií) nebo u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval (viz bod 4.5). V závislosti na klinickém úsudku mají tito pacienti podstoupit dalšíkardiologická vyšetření (viz bod 4.8). Sedace a somnolence Především na počátku léčby může guanfacin způsobovat somnolenci a sedaci, které obvykle přetrvávají 2–3 týdny, v některých případech déle. Proto se doporučuje pacienty pečlivě sledovat v týdenních intervalech v průběhu titrace a stabilizace dávky (viz bod 4.2) a každé 3 měsíce po dobu prvního roku, s využitím klinického úsudku. Před použitím guanfacinu s jakýmikoliv dalšími centrálněpůsobícími tlumícími látkami (jako jsou alkohol, sedativa, fenothiaiziny, barbituráty nebo benzodiazepiny) je 6

zapotřebí zvážit možnost aditivních sedativních účinků (viz bod 4.5). V průběhu léčby guanfacinem pacienti nesmějí pít alkohol. Dokud nejsou pacienti obeznámeni se svou reakcí na léčbu guanfacinem, nemají manipulovats těžkými předměty, řídit motorové vozidlo ani kolo (viz bod 4.7). Sebevražedné představy Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených guanfacinem hlášeny případy související se sebevraždou (včetně sebevražedných představ, sebevražedných pokusů a dokonaných sebevražd). Ve většině případů měli pacienti průvodní psychiatrické poruchy. Z tohoto důvodu se doporučuje, aby ošetřovatelé a lékaři sledovali pacienty z hlediska známek příhod souvisejících se sebevraždou, a to i při zahájení podávání léku, optimalizaci dávky a při vysazení léku. Pacienti a ošetřovatelé mají být vyzváni k tomu, aby zdravotnickému pracovníkovi kdykoli sdělili jakékoli znepokojující myšlenky čipocity. Agrese V rámci klinických hodnocení a ze zkušeností získaných po uvedení guanfacinu na trh byly hlášenypřípady agresivního chování či hostility. U pacientů léčených guanfacinem má být sledován výskyt agresivního chování či hostility. Účinky na výšku, hmotnost a Body Mass Index (BMI) U dětí a dospívajících léčených guanfacinem může dojít k nárůstu BMI. Z toho důvodu se doporučuje sledovat jejich výšku, hmotnost a BMI před zahájením léčby a poté každé 3 měsíce po dobu prvního roku, dle klinického úsudku. Poté má následovat sledování každých 6 měsíců, s častějším sledovánímpo jakékoliv úpravě dávky. Pomocné látky Přípravek Paxneury obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že jev podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při užití guanfacinu současně s inhibitory nebo induktory CYP3A4/5 se mohou plazmatické koncentrace guanfacinu zvýšit nebo snížit, s možným vlivem na účinnost a bezpečnost guanfacinu. Guanfacin může zvýšit plazmatické koncentrace současně podávaných léčivých přípravků, které jsoumetabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5 (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Guanfacin je in vitro inhibitor MATE1 a není možné vyloučit klinickou relevanci inhibice MATE1. Souběžné podávání guanfacinu se substráty MATE1 může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků. Dále, na základě studií in vitro, může být guanfacin inhibitor OCT1 při maximálních koncentracích v portální žíle. Souběžné podávání guanfacinu se substráty OCT1 s podobným Tmax (např. metformin) může vést ke zvýšení Cmax těchto léčivých přípravků. Farmakodynamický účinek guanfacinu může být aditivní při užívání s jinými přípravky, o kterých je známo, že způsobují sedaci, hypotenzi a prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4). Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Lze však očekávat, že výsledky budou podobnéu pediatrických pacientů v indikovaném věkovém rozmezí. Léčivé přípravky prodlužující QT interval Guanfacin způsobuje pokles srdeční frekvence. Vzhledem k účinku guanfacinu na srdeční frekvenci se 7

souběžné užití guanfacinu s léčivými přípravky prodlužujícími QT interval obecně nedoporučuje (viz bod 4.4). Inhibitory CYP3A4 a CYP3A5 Při podávání guanfacinu pacientům, kteří užívají ketokonazol a jiné středně silné a silné inhibitory CYP3A4/5, se doporučuje postupovat s opatrností a snížit dávku guanfacinu v rámci doporučeného dávkového rozmezí (viz bod 4.2). Současné podávání guanfacinu se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A4/5 zvyšuje plazmatické koncentrace guanfacinu a zvyšuje riziko nežádoucích účinků, jako jsou hypotenze, bradykardie a sedace. Při podání guanfacinu s ketokonazolem došlo k výraznému nárůstu rychlosti a míry expozice guanfacinu. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax)a expozice (AUC) guanfacinu se zvýšily 2krát, respektive 3krát. Další inhibitory CYP3A4/5 mohou mít srovnatelné účinky. V tabulce 3 jsou uvedeny příklady středně silných a silných inhibitorů CYP3A4/5; tento seznam není konečný. Induktory CYP3A4 Pokud pacienti užívají guanfacin současně s induktorem CYP3A4, doporučuje se zvýšit dávku guanfacinu v rámci doporučeného dávkového rozmezí (viz bod 4.2). Při podání guanfacinu současněs rifampicinem, induktorem CYP3A4, došlo k významnému snížení rychlosti a míry expozice guanfacinu. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a expozice (AUC) guanfacinu se snížily 54 %, respektive 70 %. Další induktory CYP3A4 mohou mít srovnatelné účinky. V tabulce 3 jsouuvedeny příklady induktorů CYP3A4/5; tento seznam není konečný. Tabulka 3 Středně silné inhibitory CYP3A4/5 Aprepitant Atazanavir Ciprofloxacin Krizotinib Diltiazem Flukonazol Fosamprenavir Imatinib Verapamil Grapefruitová šťáva

Silné inhibitory CYP3A4/5

Induktory CYP3A4

Boceprevir Chloramfenikol Klarithromycin Indinavir Itrakonazol

Bosentan Karbamazepin Efavirenz Etravirin Nevirapin

Posakonazol Ritonavir Sachinavir Suboxon Telaprevir Telithromycin

Oxkarbazepin Fenobarbital Fenytoin Primidon Rifabutin Rifampicin Třezalka tečkovaná Další doporučení pro dávkování viz bod 4.2.

Kyselina valproová Současné podání guanfacinu a kyseliny valproové může mít za následek zvýšení koncentrace kyseliny valproové. Mechanismus této interakce není znám, ačkoliv obě látky, guanfacin a valproová kyselina, jsou metabolizovány glukuronidací, jejímž možným výsledkem je tedy kompetitivní inhibice. Při současném podávání guanfacinu s kyselinou valproovou je třeba pacienty sledovat kvůli potenciálním aditivním účinkům na centrální nervovou soustavu (CNS) a mělo by se zvážit sledování koncentrace kyseliny valproové v séru. Při současném podávání kyseliny valproové a guanfacinu může být indikována úprava dávky. Antihypertenziva Při podávání guanfacinu společně s antihypertenzivy je třeba dbát opatrnosti kvůli potenciálnímaditivním farmakodynamickým účinkům, jako jsou hypotenze a synkopa (viz bod 4.4).

8. Látky tlumící CNS

Při podávání guanfacinu současně s látkami tlumícími CNS (např. alkoholem, sedativy, hypnotiky, benzodiazepiny, barbituráty a antipsychotiky) je třeba dbát opatrnosti kvůli potenciálním aditivním farmakodynamickým účinkům, jako jsou sedace a somnolence (viz bod 4.4). Perorální methylfenidát Ve studii interakcí neprokázal guanfacin ani OROS (Osmotic Release Oral System) methylfenidát HCls prodlouženým uvolňováním vliv na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků při podání v kombinaci. Lisdexamfetamin-mesilát Ve studii lékových interakcí indukovalo podání guanfacinu v kombinaci s lisdexamfetamin-mesilátem 19% nárůst maximální plazmatické koncentrace guanfacinu, zatímco expozice (AUC) se zvýšila 7 %. Neočekává se, že by tyto malé změny byly klinicky významné. V této studii nebyl pozorovánžádný účinek na expozici d-amfetaminu po kombinaci guanfacinu a lisdexamfetamin-mesilátu. Interakce s jídlem Guanfacin nemá být podáván s jídlem obsahujícím větší množství tuku kvůli zvýšené expozici, jelikož bylo prokázáno, že jídla s vysokým obsahem tuku mají významný vliv na absorpci guanfacinu (viz bod 4.2). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání guanfacinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání guanfacinu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se guanfacin a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické a toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování guanfacinu a jeho metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti proto nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutnorozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání guanfacinu. Fertilita Údaje o vlivu použití guanfacinu u člověka na fertilitu jsou omezené nebo nejsou k dispozici.Studie na zvířatech prokázaly vliv na fertilitu samců (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Guanfacin může mít mírný nebo výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Guanfacin může způsobit závratě a somnolenci. Tyto účinky se vyskytují převážně na počátku léčbya méně často se mohou vyskytovat v průběhu pokračování léčby. Byly též pozorovány případy synkopy. Pacienty je třeba upozornit na tyto možné účinky a poučit je, že při jejich výskytu se musejíuvedených činností vyvarovat (viz bod 4.4). 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

9. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zahrnovaly somnolenci (40,6 %), bolest hlavy (27,4 %), únavu (18,1

%), bolest horní části břicha (12,0 %) a sedaci (10,2 %). Často hlášené nejzávažnější nežádoucíúčinky zahrnují hypotenzi (3,2 %), nárůst hmotnosti (2,9 %), bradykardii (1,5 %) a synkopu (0,7 %).Nežádoucí účinky somnolence a sedace se vyskytovaly převážně na počátku léčby a obvykle trvaly 2-3 týdny, v některých případech déle. Seznam nežádoucích účinků v tabulce V následující tabulce jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky zjištěné v klinických hodnoceních a ze spontánních hlášení. Všechny nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny kurzivou. Následující definice se vztahují na terminologii frekvencí použitou dále v textu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 4. Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Nežádoucí účinek

Kategorie výskytu

Hypersenzitivita Snížená chuť k jídlu Deprese Úzkost Afektivní labilita Insomnie Střední insomnie Noční můry Agitovanost Agrese Halucinace Somnolence Bolest hlavy Sedace Závratě Letargie Konvulze Synkopa/ztráta vědomí Posturální závratě Hypersomnie Bradykardie Atrioventrikulární blokáda prvního stupně Tachykardie Sinusová arytmie Hypotenze Ortostatická hypotenze Bledost Hypertenze Hypertenzní encefalopatie Astma

Méně časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Vzácné Časté Méně časté

Bolest břicha Zvracení Průjem Nauzea Zácpa

Velmi časté Časté Časté Časté Časté

10. Méně časté

Méně časté Časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Nepříjemný pocit v břiše/žaludku Suchá ústa Dyspepsie Vyrážka Pruritus Enuréza Polakisurie

Časté Časté Méně časté Časté Méně časté Časté Méně časté

Erektilní dysfunkce Únava Podrážděnost Astenie Bolest na hrudi Malátnost Snížený krevní tlak Zvýšená hmotnost Zvýšený krevní tlak Snížená srdeční frekvence Zvýšená hladina alaninaminotransferázy

Není známo Velmi časté Časté Méně časté Méně časté Vzácné Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté

Popis vybraných nežádoucích účinků Somnolence/sedace, hypotenze, bradykardie a synkopa V sdružené skupině všech pacientů léčených guanfacinem se u 40,6 % pacientů léčených guanfacinem vyskytla somnolence a u 10,2 % sedace. Bradykardie se vyskytla u 1,5 %, hypotenze u 3,2 % a synkopa u 0,7 % všech pacientů léčených guanfacinem. Výskyt somnolence/sedace a hypotenze bylnejvýraznější v prvních pár týdnech léčby a v průběhu času postupně vymizel. Účinek na výšku, tělesná hmotnost a BMI Pečlivé sledování hmotnosti naznačuje u dětí a dospívajících, kteří užívali guanfacin ve studii (tj. přiléčbě po dobu 7 dní v týdnu v průběhu celého roku), střední změnu v percentilech BMI od výchozí hodnoty normalizovanou dle věku a pohlaví 4,3 za 1 rok (průměrné percentily na počátku a po 12 měsících byly 68,3, respektive 73,1). Z toho důvodu mají být jako součást rutinního monitoringu sledovány výška, hmotnost a BMI na počátku léčby a každé 3 měsíce po dobu prvního roku, poté vždypo 6 měsících, s využitím klinického úsudku a udržováním růstového grafu. Důkladná studie QT/QTc intervalu V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a aktivně kontrolované, zkřížené studii se zdravými dospělými byl hodnocen účinek 2 úrovní dávky guanfacinu s okamžitým uvolňováním (4 mg a 8 mg)na QT interval. U obou dávek byl pozorován zdánlivý nárůst středního QTc intervalu. Toto zjištění nemá žádnou známou klinickou relevanci. V randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích monoterapie fáze II–III byly respektivní nárůsty prodloužení QTc intervalu převyšující změnu od výchozí hodnoty vyšší než 60 ms u pacientů užívajících placebo při korekci dle Fridericia 0 (0,0 %) a při korekci dle Bazetta 2 (0,3 %) a u pacientůužívajících guanfacin 1 (0,1 %), respektive 1 (0,1 %). Klinická relevance těchto zjištění je nejistá. Krevní tlak a zvýšení srdeční frekvence při ukončení léčby guanfacinem Po ukončení podávání guanfacinu může dojít ke zvýšení krevního tlaku a pulsu. Na základě zkušenostípo uvedení na trh byla velmi vzácně při náhlém ukončení podávání guanfacinu hlášena hypertenzní encefalopatie (viz bod 4.4). Ve studii udržení účinnosti provedené u dětí a dospívajících bylo při ukončení podávání guanfacinu pozorováno zvýšení středního systolického a diastolického krevního tlaku přibližně o 3 mm Hg, resp.1 mm Hg nad původní výchozí hodnotu. Jedinci však mohou mít větší zvýšení, než se odráží ve středních změnách. Zvýšení krevního tlaku bylo pozorováno u některých jedinců na konci období sledování, které trvalo od 3 do 26 týdnů po poslední dávce (viz body 4.2 a 5.1). 11

Dospělí pacienti Guanfacin nebyl hodnocen u dospělých s ADHD. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Známky a příznaky předávkování mohou zahrnovat hypotenzi, počáteční hypertenzi, bradykardii, letargii a respirační depresi. S předávkováním guanfacinem rovnajícím se 3násobku doporučené dennídávky je rovněž spojena hemodynamická nestabilita. Opatření při předávkování guanfacinem má zahrnovat sledování a léčbu těchto známek a příznaků. Pediatričtí pacienti (děti a dospívající ve věku 6-17 let včetně), u kterých se rozvine letargie, mají být pozorováni po dobu až 24 hod z hlediska rozvoje závažnějších toxicit včetně kómatu, bradykardie a hypotenze, kvůli možnému zpoždění nástupu těchto příznaků. Léčba předávkování může zahrnovat výplach žaludku, pokud je proveden záhy po požití. Pro snížení absorpce může být užitečné aktivní uhlí. Guanfacin nelze v klinicky významném množství eliminovat dialýzou (2,4 %).

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva, antiadrenergní látky, centrálně působící, ATC kód: C02AC02. Mechanismus účinku Guanfacin je selektivní agonista alfa2A-adrenergního receptoru z toho důvodu, že má 15-20krát vyšší afinitu k tomuto podtypu receptoru než k podtypům alfa2B nebo alfa2C. Guanfacin nemá stimulační účinky. Mechanismus účinku guanfacinu u pacientů s ADHD není zcela objasněn. Preklinický výzkum naznačuje, že guanfacin moduluje signály v prefrontálním kortexu a v bazálních gangliích přímou modifikací transmise synaptického noradrenalinu na alfa2A-adrenergních receptorech. Farmakodynamické účinky Guanfacin je známé antihypertenzivum. Guanfacin snižuje impulsy sympatického nervu z vazomotorického centra k srdci a krevním cévám díky stimulaci alfa2A-adrenergenních receptorů. Tomá za následek pokles periferní cévní rezistence a krevního tlaku a pokles srdeční frekvence. Klinická účinnost a bezpečnost Účinek guanfacinu v léčbě ADHD byl hodnocen v 5 kontrolovaných studiích u dětí a dospívajících (6 až 17 let), 3 krátkodobých kontrolovaných hodnoceních u dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let, 1 krátkodobé kontrolované studii u dospívajících ve věku 13 až 17 let a 1 randomizovaném hodnocenís vysazením léčby u dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let, přičemž všichni účastníci splňovali kritéria DSM-IV-TR pro ADHD. U většiny pacientů bylo dosaženo optimalizované dávky 0,05-0,12 mg/kg/den. Tři sta třicet sedm pacientů ve věku 6 až 17 let bylo hodnoceno v pivotní studii SPD 503-316 fáze IIIs cílem vyhodnotit bezpečnost a účinnost dávkování jednou denně (děti: 1–4 mg/den, dospívající: 1-7 mg/den). V této 12týdenní (6–12 let) nebo 15týdenní (13–17 let) randomizované, dvojitě zaslepené 12

studii s paralelními skupinami, s placebem a aktivním referenčním přípravkem (atomoxetinem) a s titrací dávky vykazoval guanfacin významně vyšší účinnost než placebo z hlediskapříznaků ADHD dle hodnocení zkoušejícího podle hodnotící stupnice ADHD (ADHD Rating Scale – ADHD-RS). ADHD-RS je měřítkem hlavních příznaků ADHD. Výsledky s ohledem na primární cílové parametry této studie jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5. Přehled primárních cílových parametrů účinnosti ve studii SPD503-316: ADHD-RS-IV Léčebné skupiny

Počet Výchozí Změna od Rozdíl oproti Pacienti (n) hodnota výchozí placebu (95% s odpovědí ADHD-RS-IV hodnoty interval spolehlivosti (směrodatná (SD) [CI]) odchylka [SD]) Míra účinku Guanfacin 114 43,1 (5,5) -23,9 (12,4) -8,9 (-11,9; -5,8) 64,3% 0,8 Atomoxetin 112 43,7 (5,9) -18,6 (11,9) -3,8 (-6,8; -0,7) 55,4% 0,3 Placebo 111 43,2 (5,6) -15,0 (13,1) Neuplatňuje se 42,3%

Rozdíl placebu CI)

oproti (95%

21,9% (9,2; 34,7) 13,0% (0,0; 26,0) Neuplatňuje se

Výsledky sekundárních cílových parametrů byly konzistentní s výsledky primárních cílových parametrů. Procento pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi (≥30% snížení celkového skóre ADHD-RS-IV oproti výchozí hodnotě a hodnota klinického celkového dojmu zlepšení [Clinical Global Impression of Improvement, CGI-I] 1 nebo 2), bylo u guanfacinu 64,3 %, u atomoxetinu 55,4 % a u placeba 42,3 %. U guanfacinu bylo rovněž prokázáno významné zlepšení při učení a fungování veškole i v rodině (měřeno pomocí skóre WFIRS-P, Weiss Functional Impairment Rating Scale—ParentReport). U dospívajících ve věku 13–17 let (n = 314) byla navíc provedena 15týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zaměřená na optimalizaci dávky (SPD503-312) za účelem potvrzení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti guanfacinu (1–7 mg/den) v léčbě ADHD. Guanfacin vykazoval významně vyšší zlepšení celkového skóre ADHD-RS-IV v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Pacienti léčení guanfacinem byli v konečném bodu statisticky ve významně lepší kondici z hlediska funkčních parametrů, měřených pomocí stupnice dlouhodobého klinického dojmu závažnosti (Clinical Global Impression of Severity, CGI-S) ve srovnání s pacienty léčenými placebem.Superiorita (statistická významnost) v porovnání s placebem v doménách zaměřených na školu, rodinua učení v rámci skóre WFIRS-P nebyla v této studii stanovena. Studie (SPD503-315) byla 41týdenní studie zaměřená na dlouhodobé udržení účinnosti a zahrnovala otevřenou fázi (až do 13 týdnů), po níž následovala dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaní fáze s vysazením léčby (až 26 týdnů). Studie byla provedena u pediatrických pacientů(dětí a dospívajících ve věku 6-17 let včetně) (n = 526 v otevřené fázi a n = 315 v dvojitě zaslepené, randomizované fázi s vysazením léčby) za účelem vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti dávkování guanfacinu jednou denně (děti: 1–4 mg/den, dospívající:1–7 mg/den) v léčbě ADHD. Guanfacin byl superiorní v porovnání s placebem v dlouhodobé udržitelnosti léčby u dětí a dospívajících s ADHD, měřeno dle kumulativních nezdarů léčby (49,3 % u guanfacinu a 64,9 % u placeba, p = 0,006). Nezdar léčby byl definován jako ≥ 50% zvýšení celkového skóre ADHD-RS-IVa nárůst o ≥ 2 body ve skóre CGI-S v porovnání s obdobnými skóre při dvojitě zaslepené úvodní návštěvě. Na konci dvojitě zaslepené léčby byl u guanfacinu v porovnání s placebem významně vyšší podíl pacientů normálních nebo na hranici duševního onemocnění, měřeno pomocí stupnice CGI-S, která zahrnuje hodnocení fungování. Superiorita (statistická významnost) v porovnání s placebem v doménách zaměřených na školu, rodinu a učení v rámci skóre WFIRS-P nebyla v této studiikonzistentně stanovena. Podobné výsledky účinnosti guanfacinu v léčbě ADHD byly stanoveny ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných hodnoceních monoterapie s fixní dávkou (rozsah 1–4 mg/den) u pediatrických pacientů (dětí a dospívajících ve věku 6–17 let včetně). Studie SPD503-301 a SPD503-304 trvaly 8, respektive 9 týdnů a obě probíhaly ve Spojených státech amerických. Z hlediska změny skóre dle hodnotící stupnice ADHD (ADHD-RS-IV) v obou studiích (placebemzajištěné snížení střední hodnoty vypočtené metodou nejmenších čtverců (least squares, LS) byly v rozsahu od 5,4 do 10,0, p < 0,02) od výchozí hodnoty po konečné vyhodnocení léčby guanfacin vykazoval významně větší 13

zlepšení v porovnání s placebem. Studie SPD503-314 byla provedena u dětí ve věku 6–12 let za účelem vyhodnocení účinnosti dávkování guanfacinu jednou denně (1–4 mg) podávané buď ráno, nebo večer. Tato dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie byla zaměřená na optimalizaci dávky, trvala 9 týdnů a probíhala ve Spojených státech amerických a v Kanadě. Příznaky ADHD byly hodnoceny jako změna celkových skóre ADHD-RS-IV od výchozí hodnoty do 8. týdne (konečné hodnocení léčby).Guanfacin vykazoval významně vyšší zlepšení v porovnání s placebem, nezávisle na době podání (dopoledne nebo odpoledne) (placebem zajištěný střední rozdíl vypočtený metodou LS byl -9,4 dopoledne a -9,8 odpoledne, p < 0,001). Současné podávání s psychostimulancii Ve studii přídatné terapie u parciálních respondérů na psychostimulanciích byl sledován účinek současného podání guanfacinu s psychostimulancii. Tato 9týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, multicentrická studie byla zaměřená na optimalizaci dávky. Byla vytvořená za účelem vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti guanfacinu (1, 2, 3, a 4 mg/den) při současném podávání s psychostimulancii s dlouhodobým účinkem (amfetaminem, lisdexamfetaminem, methylfenidátem, dexmethylfenidátem) u dětí a dospívajících ve věku 6–17 let s diagnózou ADHD a suboptimální, parciální odpovědí na psychostimulancia. Suboptimální odpověď byla definována jako celkové skóre ADHD-RS-IV ≥ 24 a skóre CGI-S ≥ 3 při screeningu a na počátku léčby. Primární parametrem účinnosti bylo celkové skóre ADHD-RS-IV. Výsledky ukázaly, že pacienti s přídatnou léčbou guanfacinem zaznamenali zlepšení ve skóre ADHD-RSIV v porovnání s pacienty s přídatnou léčbou placebem (20,7 (12,6) bodů vs. 15,9 (11,8); rozdíl: 4,9 (95% CI 2,6; 7,2). Co se týče odpovědi dle skóre ADHD-RS-IV, nebyly pozorovány žádné rozdílyv závislosti na věku. Studie ADHD s opozičními příznaky Study SPD503-307 byla 9týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zaměřená na optimalizaci dávky guanfacinu (1–4 mg/den) u dětí ve věku 6–12 let s ADHD a opozičními příznaky (n = 217). Opoziční příznaky byly hodnoceny jako změna skóre od výchozí hodnoty po konečný bod dle Connersovy dílčí škály opozičních příznaků (Oppositional Subscale of the Conners’ Parent Rating Scale – revised Long Form, CPRS-R:L). Výsledky ukazují statisticky významně (p ≤ 0,05) vyšší střední snížení skóre v cílovém bodu od výchozí hodnoty (značící zlepšení)dle opoziční dílčí škály CPRSR:L ve skupině s guanfacinem ve srovnání s placebem (10,9 bodů pro guanfacin vs. 6,8 bodů pro placebo) a míra účinku byla 0,6 (p < 0,001). Tato snížení byla 56 % u guanfacinu a 33 % u placeba. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Guanfacin se okamžitě absorbuje, maximální plazmatické koncentrace dosahuje přibližně 5 hodin po perorálním podání u pediatrických pacientů (dětí a dospívajících ve věku 6-17 let včetně). U dospělých se v porovnání s užitím nalačno zvýšila střední expozice guanfacinu (Cmax ~ 75 %a AUC ~ 40 %) při užití guanfacinu společně s jídlem s vysokým obsahem tuku (viz bod 4.2). Distribuce Guanfacin vykazuje středně silnou vazbu na plazmatické proteiny (přibližně 70 %), nezávisle na koncentraci léčivé látky. Biotransformace Guanfacin je metabolizován oxidací prostřednictvím CYP3A4/5 s následnými reakcemi sulfonace a glukuronidace ve fázi II. Hlavním cirkulujícím metabolitem je 3-OH-guanfacinsulfát, který postrádá farmakologickou aktivitu. 14

Guanfacin je substrátem CYP3A4 a CYP3A5 a jeho expozici ovlivňují induktory a inhibitory CYP3A4 a CYP3A5. V lidských jaterních mikrozomech guanfacin neinhiboval aktivitu dalších hlavních izoenzymů cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP3A4 nebo CYP3A5). U guanfacinu se také neočekává, že by byl hlavní induktor CYP3A, CYP1A2 a CYP2B6. Transportéry Na základě studií in vitro je guanfacin substrát OCT1 a OCT2, ale nikoliv BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 nebo MATE2. Guanfacin není inhibitor BSEP, MRP2, OATP1B1,OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 ani MATE2K, ale je inhibitor MATE1 a může být inhibitorem OCT1 při maximálních koncentracích v portální žíle. Eliminace Guanfacin je vylučován filtrací ledvinami a aktivní sekrecí játry. Aktivní sekrece ledvinami je zprostředkována transportérem OCT2. Minimálně 50 % clearance guanfacinu probíhá játry. Exkrece ledvinami je hlavní eliminační cestou (80 %), kdy původní léčivá látka dosahuje 30 % radioaktivity v moči. Hlavními metabolity v moči byly 3-hydroxyguanfacinglukuronid, guanfacin dihydrodiol a 3hydroxyguanfacinsulfát. Eliminační poločas guanfacinu je přibližně 18 hodin. Farmakokinetika guanfacinu u dětských (ve věku 6 až 12 let) a dospívajících (ve věku 13 až 17 let) pacientů s ADHD a zdravých dospělých dobrovolníků je podobná. Zvláštní populace U dětí s ADHD mladších než 6 let nebyly provedeny žádné studie s guanfacinem.Systémová expozice guanfacinu u mužů a žen při stejné dávce mg/kg je podobná. Formální farmakokinetické studie týkající se rasy nebyly provedeny. Neexistují žádné důkazy vlivu etnické příslušnosti na farmakokinetiku guanfacinu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích u myší s dávkami až 10 mg/kg/den, trvajících 78 týdnů, nebyly pozorovány žádné kancerogenní účinky guanfacinu. U samců potkanů, kterým byly podávány dávky 5 mg/kg/den guanfacinu po dobu102 týdnů, byl pozorován významně zvýšený výskyt adenomu pankreatických ostrůvků, nikoliv však u samic potkanů. Klinická relevance není známa. Guanfacin nebyl genotoxický v několika testovacích modelech, včetně Amesova testua chromosomálního aberačního testu in vitro. Všeobecná toxicita pozorovaná u zvířat (potkanů, psů) při léčbě guanfacinem zahrnovala prodloužení nekorigovaného QT intervalu (srdce), atrofovanou slezinu a snížený počet bílých krvinek, nález na játrech

• včetně zvýšených hladin bilirubinu a ALT, podrážděná a zanícená střeva, zvýšené hladiny kreatininu a močovinového dusíku v krvi (ledviny), zákal duhovky (oko) pouze u potkanů a myší,infiltraci alveolárních makrofágů a pneumonitidu a sníženou spermatogenezi. Ve studii fertility u samic potkanů s dávkami dosahujícími až 22násobku maximální doporučenédávky pro člověka na bázi mg/m2 nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Fertilita samců byla ovlivněna při nejnižší testované dávce 8 mg/kg/den, ekvivalentu 10,8násobku maximální doporučené dávky pro člověka 0,12 mg/kg na bázi mg/m2. Kvůli nedostatku řádných toxikokinetických údajů nebylo možné provést porovnání s klinickou expozicí u člověka. Byla prokázána embryofetální vývojová toxicita guanfacinu u myší a potkanů (maximální dávka bez pozorovaného nežádoucího účinku [No Observed Adverse Effect Level, NOAEL] 0,5 mg/kg/den) a u králíků (NOAEL 3,0 mg/kg/den) za přítomnosti maternální toxicity. Kvůli nedostatku řádných toxikokinetických údajů nebylo možné provést porovnání s klinickou expozicí u člověka. 15

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Hypromelosa (2208) Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Monohydrát laktosy Povidon K30 Krospovidon (typ A) Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1 (typ A) Natrium-lauryl-sulfát Polysorbát 80 Kyselina fumarováGlycerol-dibehenát

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC / hliníkový blistr Paxneury 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: velikost balení 28 tablet. Paxneury 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: velikost balení 28 tablet. Paxneury 3 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: velikost balení 28 tablet. Paxneury 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: velikost balení 28 tablet. Paxneury 5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: velikost balení 28 tablet. Paxneury 6 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: velikost balení 28 tablet. Paxneury 7 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: velikost balení 28 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místnímipožadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L. Avda. Barcelona, 69 08970 Sant Joan Despí 16

Barcelona, Španělsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/24/1908/001 (1 mg x 28 tablet s prodlouženým uvolňováním) EU/1/24/1908/002 (2 mg x 28 tablet s prodlouženým uvolňováním) EU/1/24/1908/003 (3 mg x 28 tablet s prodlouženým uvolňováním) EU/1/24/1908/004 (4 mg x 28 tablet s prodlouženým uvolňováním) EU/1/24/1908/005 (5 mg x 28 tablet s prodlouženým uvolňováním) EU/1/24/1908/006 (6 mg x 28 tablet s prodlouženým uvolňováním) EU/1/24/1908/007 (7 mg x 28 tablet s prodlouženým uvolňováním) 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. února 2025

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.