Ongentys 50 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ongentys 25 mg tvrdé tobolky Ongentys 50 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ongentys 25 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje opicaponum 25 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 171,9 mg laktózy (jako monohydrát). Ongentys 50 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje opicaponum 50 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 148,2 mg laktózy (jako monohydrát). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka) Ongentys 25 mg tvrdé tobolky Světle modré tobolky o velikosti 1 přibližně 19 mm s vytištěným „OPC 25“ na víčku a „Bial“ na těle. Ongentys 50 mg tvrdé tobolky Tmavě modré tobolky o velikosti 1 přibližně 19 mm s vytištěným „OPC 50“ na víčku a „Bial“ na těle.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Ongentys je indikován jako přídatná léčba k přípravkům obsahujícím kombinace levodopa/inhibitory DOPA-dekarboxylázy (DDCI) u dospělých pacientů s Parkinsonovou chorobou s motorickými fluktuacemi na konci dávkovacího intervalu („end-of-dose“ fluktuace), které nelze těmito kombinacemi stabilizovat.

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka je 50 mg opikaponu. Ongentys se podává jednou denně před spaním nejméně jednu hodinu před nebo po kombinacích levodopy. Úpravy dávky léčby antiparkinsoniky Přípravek Opikapon je určen k podávání jako přídavek k léčbě levodobou a posiluje účinky levodopy. Proto je často nezbytné upravit dávku levodopy prodloužením intervalů dávkování a/nebo snížením množství levodopy na dávku v prvních dnech až týdnech po zahájení léčby opikaponem podle klinického stavu pacienta (viz bod 4.4). Vynechání dávky Pokud dojde k vynechání jedné dávky, následující dávku je nutné podat podle časového rozpisu. Pacient nemá užívat dávku navíc, aby nahradil vynechanou dávku. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů ≥ 85 let je potřeba postupovat opatrně, neboť u této věkové skupiny jsou k dispozici pouze omezené zkušenosti. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není žádná úprava dávky nutná, protože se opikapon ledvinami nevylučuje (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy A) není úpravy dávky nutná. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy B) jsou k dispozici omezené klinické zkušenosti. U těchto pacientů je třeba postupovat opatrně a může být zapotřebí úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy C) nejsou k dispozici klinické zkušenosti, a proto se opikapon u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 5.2). Pediatrická populace Použití přípravku Ongentys u pediatrické populace s Parkinsonovou chorobou a motorickými fluktuacemi není relevantní. Způsob podání Perorální podání. Tobolky se polykají celé a zapíjejí vodou. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Feochromocytom, paragangliom nebo jiné novotvary vylučující katecholaminy. Neuroleptický maligní syndrom a/nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze.

Souběžné užívání s jinými inhibitory monoaminooxidázy (MAO-A a MAO-B, např. fenelzin, tranylcypromin a moklobemid) než s těmi, které jsou určeny k léčbě Parkinsonovy choroby (viz bod 4.5). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Úpravy dávky léčby antiparkinsoniky Ongentys se vždy podává jako přídatná léčba k léčbě levodopou. Upozornění platná pro léčbu levodopou je tedy třeba brát v úvahu i při léčbě přípravkem Ongentys. Opikapon posiluje účinky levodopy. Aby se snížily dopaminergní nežádoucí účinky související s levodopou (např. dyskineze, halucinace, nauzea, zvracení a ortostatická hypotenze), je často nezbytné v závislosti na klinickém stavu pacienta upravit denní dávku levodopy prodloužením intervalů dávkování a/nebo snížením množství levodopy v jednotlivé dávce v prvních dnech až týdnech po zahájení léčby přípravkem Ongentys (viz bod 4.2). Pokud dojde k vysazení přípravku Ongentys, je nezbytné upravit dávkování ostatních antiparkinsonik, zvláště levodopy, aby bylo dosaženo dostatečné úrovně kontroly příznaků. Psychiatrické poruchy Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo jinou dopaminergní léčbou, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch, a pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit. Ostatní interakce Ve studiích s nitrokatecholovými inhibitory katechol-O-methyltransferázy (COMT) byly hlášeny nárůsty hodnot jaterních enzymů. U pacientů, u kterých došlo k progresivní anorexii, astenii a snížení tělesné hmotnosti během relativně krátké doby, je třeba zvážit provedení celkového lékařského vyšetření včetně funkce jater. Pomocné látky Ongentys obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Přípravek Ongentys obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy (MAO) Kombinace opikaponu a inhibitorů MAO by mohla způsobit inhibici většiny drah odpovědných za metabolismus katecholaminů. Proto je kontraindikováno souběžné používání opikaponu s jinými inhibitory MAO (např. fenelzin, tranylcypromin a moklobemid) než s těmi, které se používají k léčbě Parkinsonovy choroby (viz bod 4.3). Je povolené souběžné použití opikaponu a inhibitorů MAO používaných k léčbě Parkinsonovy choroby, např. rasagilin (až do 1 mg/den) a selegilin (až do 10 mg/den u perorální lékové formy nebo 1,25 mg/den u lékové formy určené k bukální absorpci). Se souběžným podáváním safinamidu, inhibitoru MAO-B, a opikaponu nejsou žádné zkušenosti. Proto je jejich souběžné použití nutné zvážit s příslušnou opatrností. 4

Léčivé přípravky metabolizované COMT Opikapon může narušovat metabolismus léčivých přípravků obsahujících katecholovou skupinu, které jsou metabolizovány COMT, např. rimiterol, isoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dopexamin nebo dobutamin, což způsobuje zesílené účinky těchto léčivých přípravků. Při použití opikaponu u pacientů léčených těmito léčivými přípravky se doporučuje pečlivé sledování. Tricyklická antidepresiva a inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu Se souběžným používáním opikaponu s tricyklickými antidepresivy a inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu (např. venlafaxin, maprotilin a desipramin) jsou zkušenosti omezené. Proto je jejich souběžné použití nutné zvážit s příslušnou opatrností. Chinidin Studie na zdravých dobrovolnících prokázala, že když se jednorázová dávka 50 mg opikaponu podávala souběžně (do 1 hodiny) s jednorázovou dávkou chinidinu (600 mg), systémová expozice opikaponu poklesla o 37 % (AUC0-tlast). Je tedy nutno věnovat zvláštní pozornost případům, kde se chinidin musí podávat společně s opikaponem, protože jejich společnému podávání je zapotřebí se vyhnout. Substráty CYP2C8 a OATP1B1 Opikapon je slabým inhibitorem CYP2C8 a OATP1B1 in vitro, přičemž repaglinid je substrát citlivý na CYP2CU a OATP1BI. Studie prováděná na zdravých subjektech prokázala, že při podání repaglinidu po vícenásobném podání opikaponu 50 mg jednou denně nedochází k žádným změnám expozice repaglinidu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání opikaponu těhotným ženám nejsou k dispozici. U potkanů prochází opikapon placentou. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Podávání přípravku Ongentys se v těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět a které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Hladiny opikaponu v mateřském mléku laktujících potkanů byly rovnocenné hladinám v plazmě. Není známo, zda se opikapon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Během léčby přípravkem Ongentys je nutné kojení přerušit. Fertilita Účinky opikaponu na fertilitu u člověka nebyly studovány. Studie s opikaponem na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Opikapon spolu s levodopou má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Opikapon spolu s levodopou mohou vyvolávat závratě, symptomatický ortostatismus a somnolenci. Proto je třeba opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů.

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly poruchy nervového systému. Dyskineze byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem vyplývajícím z léčby (17,7 %). Seznam nežádoucích účinků v tabulce V následující tabulce (Tabulka 1) jsou shrnuty nežádoucí účinky podle třídy orgánových systémů a frekvence. Kategorie frekvencí jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1 - Frekvence nežádoucích účinků (MedDRA) v placebem kontrolovaných studiích 3. fáze Třída orgánových Velmi časté Časté Méně časté systémů Poruchy metabolismu Snížená chuť k jídlu, a výživy hypertriglyceridémie Psychiatrické poruchy Abnormální sny, Úzkost, halucinace, deprese, vizuální halucinace, sluchové halucinace, insomnie stav zmatenosti, noční můry, porucha spánku Poruchy nervového Závrať, bolest hlavy, Dyskineze Dysgeuzie, systému somnolence hyperkineze, synkopa Poruchy oka Suché oko Poruchy ucha a Kongesce ucha labyrintu Srdeční poruchy Palpitace Cévní poruchy Ortostatická hypotenze Hypertenze, hypotenze Respirační, hrudní a Dyspnoe mediastinální poruchy Gastrointestinální Zácpa, Abdominální distenze, poruchy sucho v ústech, bolest břicha, nauzea, bolest v horní části zvracení krajiny břišní, dyspepsie Poruchy svalové a Svalové spasmy Svalové záškuby, kosterní soustavy a muskuloskeletální pojivové tkáně ztuhlost, myalgie, bolest končetin Poruchy ledvin a Chromaturie, močových cest nykturie Celkové poruchy Únava a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Snížení tělesné hmotnosti Pád

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného Dodatku V. 4.9

Předávkování

Specifické antidotum není známo. Podle potřeby se podává symptomatická a podpůrná léčba. Je nutné zvážit odstranění opikaponu výplachem žaludku a/nebo inaktivací podáním aktivního uhlí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, jiná dopaminergní léčiva, ATC kód: N04BX04 Mechanismus účinku Opikapon je periferní, selektivní a reverzibilní inhibitor enzymu katechol-O-methyltransferáza (COMT) vyznačující se vysokou vazebnou afinitou (sub-pikomolární), což se projevuje nízkou rychlostí disociace komplexů a dlouhotrvajícím účinkem (> 24 hodin) in vivo. V přítomnosti inhibitoru DOPA-dekarboxylázy (DCCI) se COMT stává hlavním metabolizujícím enzymem pro levodopu, který katalyzuje v mozku a periferii její konverzi na 3-O-methyldopu (3OMD). U pacientů užívajících levodopu a periferní DDCI, jako je karbidopa nebo benserazid, opikapon zvyšuje hladiny levodopy v plazmě, čímž zlepšuje klinickou odpověď na levodopu. Farmakodynamické účinky Opikapon prokázal výraznou (> 90%) a dlouhotrvající (> 24 hodin) inhibici COMT u zdravých subjektů hodnocení po podání 50 mg opikaponu. V ustáleném stavu v dávce 50 mg opikapon významně zvýšil rozsah systémové expozice levodopě, a to přibližně 2násobně, v porovnání s placebem po jednorázovém perorálním podání buď 100/25 mg levodopy/karbidopy, nebo 100/25 mg levodopy/benserazidu podaných 12 hodin po dávce opikaponu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost opikaponu byla prokázána ve dvou dvojitě zaslepených a účinnou látkou (pouze studie 1) kontrolovaných studií 3. fáze s 1027 randomizovanými dospělými pacienty s Parkinsonovou chorobou léčenými kombinací levodopa/DDCI (samotnou nebo v kombinaci s jinými antiparkinsoniky) s motorickými fluktuacemi na konci dávkovacího období („end-of-dose“ fluktuace) po dobu až 15 týdnů. Při screeningu byl průměrný věk podobný ve všech léčebných skupinách v obou studiích, pohyboval se od 61,5 do 65,3 roků. Pacienti měli stupně závažnosti onemocnění 1 až 3 (modifikovaná škála Hoehn & Yahr) v čase ON, byli léčeni 3 až 8 denními dávkami kombinace levodopa/DDCI a měli denní průměrný čas OFF nejméně 1,5 hodiny. V obou studiích bylo léčeno 783 7

pacientů 25 mg nebo 50 mg opikaponu nebo placeba. Ve studii 1 bylo 122 pacientů léčeno dávkou 5 mg opikaponu a 122 pacientů bylo léčeno dávkou 200 mg entekaponu (aktivní komparátor). Většina pacientů léčených v obou pivotních studiích byla léčena kombinací levodopa/DDCI s okamžitým uvolňováním. V kombinovaných studiích 3. fáze bylo 60 pacientů, kteří užívali převážně levodopu s řízeným uvolňováním (tj. >50 % jejich lékových forem s kombinací levodopa/DDCI); z toho 48 pacientů bylo léčeno pouze lékovou formou s řízeným uvolňováním levodopy. Ačkoliv není prokázáto, že by účinnost či bezpečnost opikaponu byla ovlivněna použitím přípravků obsahujících levodopu s řízeným uvolňováním, zkušenosti s takovými přípravky jsou omezené. Opikapon prokázal klinickou účinnost superiorní vůči placebu během dvojitě zaslepené léčby jak u proměnné primární účinnosti použité v obou pivotních studiích, tj. snížení času OFF (Tabulka 2), podíl respondérů v čase OFF (tj. subjekt hodnocení, u něhož došlo ke snížení času OFF nejméně o 1 hodinu od výchozího stavu do cílového parametru) (Tabulka 3), tak ve většině z deníku odvozených sekundárních cílových parametrů. Průměrný pokles LS v absolutním čase OFF od výchozího stavu po cílový parametr ve skupině s entakaponem byl –78,7 minuty. Rozdíl v průměrné změně LS v čase OFF entakaponu vůči placebu ve studii 1 byl –30,5 minuty. Rozdíl v průměrné změně LS v čase OFF opikaponu v dávce 50 mg vůči entakaponu byl –24,8 minuty a byla prokázána non-inferiorita opikaponu v dávce 50 mg vůči entakaponu (95% interval spolehlivosti: –61,4, 11,8). Tabulka 2 – Změna absolutních časů OFF a ON (minuty) od výchozího stavu po cílový parametr Léčba N Průměr LS 95% CI Hodnota p Studie 1 Změna času OFF Placebo 121 -48,3 --OPC 5 mg 122 -77,6 --OPC 25 mg 119 -73,2 --OPC 50 mg 115 -103,6 --OPC 5 mg – Placebo --29,3 -65,5; 6,8 0,0558 OPC 25 mg – Placebo --25,0 -61,5; 11,6 0,0902 OPC 50 mg – Placebo --55,3 -92,0; -18,6 0,0016 Změna celkového času ON bez obtěžujících dyskinezía Placebo 121 40,0 --OPC 5 mg 122 75,6 --OPC 25 mg 119 78,6 --OPC 50 mg 115 100,8 --OPC 5 mg – Placebo -35,6 -2,5; 73,7 0,0670 OPC 25 mg – Placebo -38,6 0,2; 77,0 0,0489 OPC 50 mg – Placebo -60,8 22,1; 99,6 0,0021 Study 2 Změna času OFF Placebo 136 -54,6 --OPC 25 mg 125 -93,2 --OPC 50 mg 150 -107,0 --OPC 25 mg – placebo --38,5 -77,0; -0,1 0,0900 OPC 50 mg – placebo --52,4 -89,1; -15,7 0,0101 Změna celkového času ON bez obtěžujících dyskinezía Placebo 136 37,9 --OPC 25 mg 125 79,7 --OPC 50 mg 150 77,6 --OPC 25 mg – placebo -41,8 0,7; 82,9 0,0839 OPC 50 mg – placebo -39,7 0,5; 78,8 0,0852 CI = interval spolehlivosti; průměr LS = průměr nejmenších čtverců; N = počet nechybějících hodnot; OPC = opikapon. 8

a. Čas ON bez obtěžujících dyskinezí = čas ON s dyskinezemi, které nejsou obtěžující + čas ON bez dyskinezí

Tabulka 3 – výskyt respondérů v čase OFF v cílovém parametru Typ odpovědi Placebo Entakapon OPC 5 mg OPC 25 mg OPC 50 mg (N=121) (N=122) (N=122) (N=119) (N=115) Studie 1 Snížení času OFF Respondéři, n (%) 55 (45,5) 66 (54,1) 64 (52,5) 66 (55,5) 75 (65,2) Rozdíl vůči placebu Hodnota p -0,1845 0,2851 0,1176 0,0036 (95% CI) (-0,039; 0,209) (-0,056; 0,193) (-0,025; 0,229) (0,065; 0,316) Studie 2 Snížení času OFF Respondéři, n (%) 65 (47,8) NA NA 74 (59,2) 89 (59,3) Rozdíl vůči placebu Hodnota p ---0,0506 0,0470 (95% CI) (0,001; 0,242) (0,003; 0,232) CI = interval spolehlivosti; N = celkový počet pacientů; n = počet pacientů s dostupnými informacemi; NA = netýká se; OPC = opikapon Poznámka: Respondér byl definován jako pacient, který měl snížení absolutního času OFF alespoň o 1 hodinu (respondér času OFF).

Výsledky otevřených (OL) rozšířených studií v délce 1 roku u 862 pacientů z dvojitě zaslepených studií (studie 1-OL a studie 2-OL), kteří pokračovali v léčbě, indikovaly udržení účinku dosaženého v období dvojitě zaslepených studií. Ve studiích OL začali všichni pacienti s dávkou 25 mg opikaponu během prvního týdne (7 dnů) bez ohledu na jejich předchozí léčbu v dvojitě zaslepeném období. Pokud by nebyly dostatečně kontrolovány motorické fluktuace na konci dávkovacího intervalu a pokud by to dovolovala snášenlivost, dávka opikaponu by se mohla zvýšit na 50 mg. Pokud by byly pozorovány nepřijatelné dopaminergní nežádoucí příhody, dávku levodopy by bylo nutné upravit. Pokud by léčba nežádoucích příhod nebyla dostačující, dávku opikaponu by pak bylo možné titrovat směrem dolů. U dalších nežádoucích příhod by dávka levodopy a/nebo opikaponu mohla být upravena. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s opikaponem u všech podskupin pediatrické populace s Parkinsonovou chorobou a motorickým neklidem (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Opikapon se vyznačuje nízkou absorpcí (~20%). Farmakokinetické výsledky ukázaly, že se opikapon rychle absorbuje s tmax 1,0 h až 2,5 h po podání vícenásobné dávky až 50 mg opikaponu jednou denně. Distribuce Studie in vitro v rozpětí koncentrací opikaponu 0,3 až 30 µg/ml prokázaly, že je vazba 14C-opikaponu na proteiny v lidské plazmě vysoká (99,9%) a nezávislá na koncentraci. Vazba 14C-opikaponu na proteiny v lidské plazmě nebyla ovlivněna přítomností warfarinu, diazepamu, digoxinu a tolbutamidu a vazba 14C-warfarinu, 2-14C-diazepamu, 3H-digoxinu a 14C-tolbutamidu nebyla ovlivněna přítomností opikaponu a opikapon-sulfátu, hlavního metabolitu u člověka.

Po perorálním podání byl aparentní distribuční objem opikaponu při dávce 50 mg 29 l s 36% variabilitou mezi subjekty. Biotransformace Zdá se, že sulfatace opikaponu je hlavní metabolickou cestou u člověka a jejím výsledkem je inaktivní metabolit opikapon-sulfát. Dalšími metabolickými cestami jsou glukuronidace, methylace a redukce. Nejvyšší vrcholové hodnoty v plazmě po jednorázovém podání 100 mg 14C-opikaponu mají metabolity BIA 9-1103 (sulfát) a BIA 9-1104 (metylovaná složka) s 67,1 % a 20,5 % AUC radioaktivity v prvním a druhém případě. Ostatní metabolity nebyly zjištěny v kvantifikovatelných koncentracích ve většině vzorků plazmy odebraných během klinické studie bilance hmotnosti (massbalance studie). Redukovaný metabolit opikaponu (ukazuje se, že je aktivní v neklinických studiích) je méně zastoupeným metabolitem v lidské plazmě a představoval méně než 10 % celkové systémové expozice opikaponu. V in vitro studiích v lidských hepatálních mikrozomech byla pozorována slabá inhibice CYP1A2 a CYP2B6. Ke všem snížením aktivity v zásadě docházelo při nejvyšší koncentraci opikaponu (10 µg/ml). Studie in vitro prokázala, že opikapon inhibuje aktivitu CYP2C8. Studie jednorázové dávky s opikaponem 25 mg prokázala průměrně 30% zvýšení rychlosti, ale ne rozsahu expozice repaglinidu (substrátu CYP2C8), když se tyto dva léky podávají souběžně. Druhá provedená studie prokázala, že v ustáleném stavu opikapon 50 mg nemá žádný vliv na systémovou expozici repaglinidu. Opikapon snížil aktivitu CYP2C2 inhibičním režimem kompetitivního/smíšeného typu. Klinické studie interakce prováděné s warfarinem však neprokázaly účinek opikaponu na farmakodynamiku warfarinu, substrátu CYP2C9. Eliminace U zdravých subjektů byl poločas eliminace opikaponu (t1/2) 0,7 h až 3,2 h po podání vícenásobné dávky jednou denně až do 50 mg opikaponu. Po vícenásobných perorálních dávkách opikaponu jednou denně v rozsahu dávky 5 až 50 mg představoval opikapon-sulfát dlouhodobou terminální fázi s hodnotami poločasu eliminace od 94 h do 122 h a v důsledku tohoto dlouhodobého poločasu terminální eliminace představoval opikapon sulfát vysoký akumulační poměr v plazmě s hodnotami blížícími se 6,6. Po perorálním podání byla aparentní celková tělesná clearance opikaponu při dávce 50 mg 22 l/h se 45% variabilitou mezi subjekty. Po podání jednorázové perorální dávky 14C-opikaponu byla stolice hlavní vylučovací cestou pro opikapon a jeho metabolity a představovala 58,5 % až 76,8 % podané radioaktivity (průměrně 67,2 %). Zbývající radioaktivita se vyloučila močí (průměr 12,8 %) a vydechovaným vzduchem (průměr 15,9 %). V moči byl primárním metabolitem gklukuronidový metabolit opikaponu, zatímco mateřský lék a ostatní metabolity byly obecně pod mezí kvantifikace. Celkově lze přijmout závěr, že ledviny nejsou primární cestou vylučování. Proto lze předpokládat, že se opikapon a jeho metabolity hlavně vylučují stolicí. Linearita/nelinearita Expozice opikaponu vzrostla proporcionálně s dávkou po jednodenním podání vícenásobné dávky až 50 mg opikaponu. Transportéry 10

Účinek transportérů na opikapon Studie in vitro prokázaly, že opikapon není transportován OATP1BI, ale je transportován OATP1B3, a eflux je transportován pomocí P-gp a BCRP. BIA 9-1103, jeho hlavní metabolit, byl transportován OATP1BI a OATP1B3 a eflux byl transportován BCRP, ale není to substrát pro efluxní transportér P-gp/MDR1. Účinek opikaponu na transportéry Neočekává se, že v klinicky relevantních koncentracích opikapon inhibuje transportéry OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 a MATE2-K jak naznačovaly studie in vitro a in vivo. Starší pacienti (≥ 65 let) Farmakokinetika opikaponu byla vyhodnocena u starších subjektů (ve věku 65-78 let) po 7denním podávání vícenásobné dávky až 30 mg. U starší populace bylo pozorováno zvýšení jak rychlosti, tak rozsahu systémové expozice ve srovnání s populací mladých pacientů. Inhibice aktivity S-COMT byla u starších subjektů významně zvýšena. Velikost tohoto účinku se nepovažuje za klinicky relevantní. Hmotnost Mezi expozicí opikaponu a tělesnou hmotností v rozsahu 40-100 kg není žádný vztah. Porucha funkce jater Zkušenosti u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) jsou omezené. Farmakokinetika opikaponu byla hodnocena u zdravých subjektů a pacientů se středně těžkou chronickou poruchou funkce jater po podání jednorázové dávky 50 mg. Biologická dostupnost opikaponu byla významně vyšší u pacientů se středně těžkou chronickou poruchou funkce jater a nebyly pozorovány žádné bezpečnostní obtíže. Protože se však opikapon má používat jako přídatná terapie k levodopě, úpravy dávky budou možná založeny na potenciálně zvýšené dopaminergní odpovědi na levodopu a s tím spojené snášenlivosti. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C Child-Pugh) nejsou žádné klinické zkušenosti (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Farmakokinetika opikaponu nebyla přímo hodnocena u subjektů s chronickou poruchou funkce ledvin. Bylo však provedeno hodnocení s 50 mg opikaponu provedené u subjektů zahrnutých do obou studií 3. fáze s GFR/1,73 m2 < 60 ml/min (tj. středně těžké snížení kapacity renální eliminace) a využívajících sdružená data BIA 9-1103 (hlavní metabolit opikaponu). Hladiny BIA 9-1103 v plazmě nebyly ovlivněny u pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin, a proto úprava dávky jako taková nemusí být zvažována. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakologie bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U potkanů opikapon neovlivňoval fertilitu samců a samic ani prenatální vývoj při hladinách expozice 22krát převyšujících terapeutickou expozici u člověka. U březích potkaních samic byl opikapon méně příznivě tolerován s maximálními hladinami systémové expozice v okolí terapeutického rozhraní nebo pod ním. Přestože u králíků nebyl embryofetální vývoj negativně ovlivňován, studie se nepovažuje za prediktivní z hlediska hodnocení rizika u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Monohydrát laktózy Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Předbobtnalý kukuřičný škrob Magnesium-stearát Stěna tobolky Želatina Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Erythrosin (E 127) Oxid titaničitý (E 171) Inkoust Ongentys 25 mg tvrdé tobolky Šelak Propylenglykol Koncentrovaný roztok amoniaku Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Ongentys 50 mg tvrdé tobolky Šelak Oxid titaničitý (E 171) Propylenglykol Koncentrovaný roztok amoniaku Simetikon 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

HDPE lahve: 3 roky Blistry: 5 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Blistry: Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. HDPE lahve: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Ongentys 25 mg tvrdé tobolky Lahve z bílého polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovými dětskými bezpečnostními uzávěry, obsahující 10 nebo 30 tobolek. 12

Blistry OPA/Al/PVC//Al obsahující 10 nebo 30 tobolek. Ongentys 50 mg tvrdé tobolky Lahve z bílého polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovými dětskými bezpečnostními uzávěry, obsahující 10, 30 nebo 90 tobolek. Blistry OPA/Al/PVC//Al obsahující 10, 30 nebo 90 tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bial - Portela & Cª, S.A. À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado Portugalsko Tel:+351 22 986 61 00 Fax: +351 22 986 61 90 e-mail: info@bial.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/1066/001-010

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. června 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 18. února 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.