Onbrez breezhaler 150 mcg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Onbrez Breezhaler 150 mikrogramů, prášek k inhalaci v tvrdé tobolce Onbrez Breezhaler 300 mikrogramů, prášek k inhalaci v tvrdé tobolce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Onbrez Breezhaler 150 mikrogramů, prášek k inhalaci v tvrdé tobolce Jedna tobolka obsahuje indakaterol-maleinát odpovídající 150 mikrogramům indakaterolu. Uvolněná dávka indakaterol-maleinátu, která opouští ústí inhalátoru, odpovídá 120 mikrogramům indakaterolu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tobolka obsahuje 24,8 mg laktózy (jako monohydrátu). Onbrez Breezhaler 300 mikrogramů, prášek k inhalaci v tvrdé tobolce Jedna tobolka obsahuje indakaterol-maleinát odpovídající 300 mikrogramům indakaterolu. Uvolněná dávka indakaterol-maleinátu, která opouští ústí inhalátoru, odpovídá 240 mikrogramům indakaterolu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tobolka obsahuje 24,6 mg laktózy (jako monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce Onbrez Breezhaler 150 mikrogramů, prášek k inhalaci v tvrdé tobolce Průhledné (bezbarvé) tobolky obsahující bílý prášek, s černě vytištěným “IDL 150” nad a s černě vytištěným logem společnosti pod černým pruhem. Onbrez Breezhaler 300 mikrogramů, prášek k inhalaci v tvrdé tobolce Průhledné (bezbarvé) tobolky obsahující bílý prášek, s modře vytištěným “IDL 300” nad a s modře vytištěným logem společnosti pod modrým pruhem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Onbrez Breezhaler je indikován k udržovací bronchodilatační léčbě obstrukce dýchacích cest u dospělých pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka je inhalace obsahu jedné 150mikrogramové tobolky jednou denně s použitím inhalátoru Onbrez Breezhaler. Dávku lze zvýšit pouze po poradě s lékařem. Ukázalo se, že inhalace obsahu jedné 300mikrogramové tobolky jednou denně s použitím inhalátoru Onbrez Breezhaler přináší dodatečný klinický prospěch týkající se dušnosti, zejména u pacientů s těžkou CHOPN. Maximální dávka je 300 mikrogramů jednou denně. Přípravek Onbrez Breezhaler by měl být podán každý den ve stejnou dobu. Pokud dojde k vynechání dávky, další dávka by měla být užita příští den v obvyklou dobu. Zvláštní populace Starší osoby Maximální plazmatická koncentrace a celková systémová expozice s věkem rostou, úprava dávky u starších osob (65 let a více) však není nutná. Porucha funkce jater U pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Údaje o užití přípravku Onbrez Breezhaler u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Pediatrická populace Použití přípravku Onbrez Breezhaler u pediatrické populace (ve věku do 18 let) není relevantní. Způsob podání Pouze k inhalačnímu podání. Tobolky přípravku Onbrez Breezhaler se nesmí polykat. Tobolky smí být vyjmuty z blistru teprve bezprostředně před použitím. Tobolky musí být podány pouze s použitím inhalátoru Onbrez Breezhaler (viz bod 6.6). Pro každé nové balení přípravku použijte přiložený inhalátor Onbrez Breezhaler. Pacienty je nutné poučit, jak správně přípravek používat. Pacientů, u nichž nedochází ke zlepšení dýchání, je zapotřebí se zeptat, zda přípravek namísto inhalace nepolykají. Návod k použití tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Astma Přípravek Onbrez Breezhaler je dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonista, který je indikován pouze k léčbě CHOPN a neměl by být používán u astmatu vzhledem k absenci dlouhodobých dat u astmatu.

Pokud se dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonisté používají k léčbě astmatu, mohou zvyšovat riziko závažných nežádoucích příhod spojených s astmatem, včetně úmrtí spojeného s astmatem. Hypersenzitivita Po podání přípravku Onbrez Breezhaler byly hlášeny okamžité reakce z přecitlivělosti. Pokud se objeví příznaky svědčící o alergických reakcích (zejména obtíže při dýchání nebo polykání, otoky jazyka, rtů a tváře, kopřivka, kožní vyrážka), je nutné okamžitě přerušit podávání přípravku Onbrez Breezhaler a nahradit ho alternativní léčbou. Paradoxní bronchospasmus Podobně jako u jiných inhalačních přípravků může podání přípravku Onbrez Breezhaler vyvolat paradoxní bronchospasmus, který může být život ohrožující. Pokud se objeví paradoxní bronchospasmus, je nutné okamžitě přerušit podávání přípravku Onbrez Breezhaler a nahradit ho alternativní léčbou. Zhoršení choroby Přípravek Onbrez Breezhaler není určen k léčbě akutních epizod bronchospasmů, tzn. nepředstavuje záchrannou léčbu. V případě zhoršení CHOPN během léčby přípravkem Onbrez Breezhaler je nutné znovu zhodnotit stav pacienta a léčebný režim CHOPN. Zvýšení denní dávky přípravku Onbrez Breezhaler nad maximální dávku 300 mikrogramů není vhodné. Systémové účinky Ačkoliv po podání přípravku Onbrez Breezhaler v doporučených dávkách není obvykle pozorován klinicky relevantní účinek na kardiovaskulární systém, je při podávání indakaterolu, podobně jako u jiných beta2-adrenergních agonistů, nutná obezřetnost u pacientů s kardiovaskulárními poruchami (onemocnění koronárních tepen, akutní infarkt myokardu, srdeční arytmie, hypertenze), u pacientů s konvulzívními poruchami nebo thyreotoxikózou a u pacientů s neobvyklou odpovědí na beta2adrenergní agonisty. Kardiovaskulární účinky Podobně jako jiní beta2-adrenergní agonisté může indakaterol u některých pacientů vyvolat klinicky významné kardiovaskulární účinky měřitelné jako zrychlený puls, zvýšený krevní tlak a/nebo jiné příznaky. Pokud se takové účinky objeví, může být nutné léčbu přerušit. Kromě toho byly hlášeny změny elektrokardiogramu (EKG) vyvolané beta-adrenergními agonisty, jako jsou oploštění vlny T, prodloužení QT intervalu a deprese úseku ST, i když klinický význam těchto pozorování není znám. Dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonisté (LABA) nebo přípravky obsahující LABA, jako Onbrez Breezhaler, se proto mají používat s opatrností u pacientů se známým nebo suspektním prodloužením QT intervalu nebo u pacientů léčených léčivými přípravky ovlivňujícími QT interval. Hypokalémie Beta2-adrenergní agonisté mohou u některých pacientů způsobit významnou hypokalemii, která je schopna vyvolat nežádoucí kardiovaskulární účinky. Pokles sérového draslíku je obvykle přechodný, nevyžadující jeho suplementaci. U pacientů s těžkou CHOPN může být hypokalémie potencována hypoxií a současnou léčbou (viz bod 4.5), což může zvýšit náchylnost k srdečním arytmiím. Hyperglykémie Inhalace vysokých dávek beta2-adrenergních agonistů může zvýšit hladiny glukózy v plazmě. U diabetických pacientů je nutné po zahájení léčby přípravkem Onbrez Breezhaler mnohem bedlivěji monitorovat glukózu v plazmě.

Během klinických studií byly klinicky pozorovatelné změny krevní glukózy u skupiny s doporučenými dávkami přípravku Onbrez Breezhaler v porovnání s placebem obvykle častější o 1 až 2 %. Přípravek Onbrez Breezhaler nebyl studován u pacientů se špatně kontrolovaným diabetes mellitus. Pomocné látky Tobolky obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Sympatomimetika Souběžné podávání jiných sympatomimetik (samotných nebo jako součást kombinované léčby) může potencovat nežádoucí účinky přípravku Onbrez Breezhaler. Přípravek Onbrez Breezhaler nesmí být používán souběžně s jinými beta2-adrenergními agonisty s dlouhodobým účinkem nebo léčivými přípravky s obsahem beta2-adrenergních agonistů s dlouhodobým účinkem. Hypokalemická léčba Souběžná hypokalemická léčba metylxanthinovými deriváty, steroidy nebo diuretiky nešetřícími draslík může potencovat hypokalemický účinek beta2-adrenergních agonistů, je tedy nutná obezřetnost (viz bod 4.4). Beta-adrenergní blokátory Beta-adrenergní blokátory a beta2-adrenergní agonisté mohou při současném podání navzájem zeslabovat nebo antagonizovat účinek. Proto nesmí být indakaterol podáván společně s beta2adrenergními agonisty (včetně očních kapek), pokud pro jejich podání nejsou závažné důvody. Kde je to zapotřebí, je nutné dát přednost kardioselektivním beta-adrenergním blokátorům, ačkoliv i ty je nutno podávat s obezřetností. Interakce založené na metabolizmu nebo transportu Inhibice klíčových součástí eliminace indakaterolu, CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp) zvyšuje systémovou expozici indakaterolu až na dvojnásobek. Velikost nárůstu expozice díky interakcím nevyvolává obavy ohledně bezpečnosti vzhledem k poznatkům o bezpečnosti získaných během klinických studií s přípravkem Onbrez Breezhaler v délce až jeden rok a s dávkami činícími až dvojnásobek maximální doporučené terapeutické dávky. Neprokázalo se, že by indakaterol vyvolával interakce se souběžně podávánými léčivým přípravky. In vitro studie prokázaly, že indakaterol má zanedbatelný potenciál vyvolávat metabolické interakce s léčivými přípravky při systémových expozicích dosažitelných v klinické praxi. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání indakaterolu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky při klinicky relevantních expozicích (viz bod 5.3). Jako jiní beta2-adrenergní agonisté může indakaterol zpomalovat porod díky relaxačnímu účinku na hladkou svalovinu dělohy. Přípravek Onbrez Breezhaler smí být použit během těhotenství pouze tehdy, pokud očekávaný prospěch vyvážní možná rizika.

5. Kojení

Není známo, zda se indakaterol/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování indakaterolu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Onbrez Breezhaler. Fertilita U potkanů byl pozorován snížený počet zabřeznutí. Přesto se považuje za nepravděpodobné, že by indakaterol po inhalaci maximální doporučené dávky ovlivňoval reprodukci nebo fertilitu u člověka (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Onbrez Breezhaler nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky v doporučených dávkách byly nazofaryngitida (14,3 %), infekce horních cest dýchacích (14,2 %), kašel (8,2 %), bolest hlavy (3,7 %) a svalové křeče (3,5 %). Byly převážně mírné nebo středně silné intenzity a s pokračováním léčby jejich četnost klesala. Profil nežádoucích účinků přípravku Onbrez Breezhaler v doporučených dávkách ukazoval na klinicky nevýznamnou systémovou beta2-adrenergní stimulaci. Průměrná změna srdečního rytmu byla méně než jeden tep za minutu a tachykardie nebyla četná a byla hlášena v podobné míře jako u placeba. V porovnání s placebem nebylo nalezeno významné prodloužení QTcF. Četnost významných QTcF intervalů [tj. >450 ms (muži) a >470 ms (ženy)] a zprávy o hypokalemii byly podobné placebu. Průměr maximálních změn hodnot krevní glukózy byl u přípravku Onbrez Breezhaler podobný placebu. Tabelární souhrn nežádoucích účinků Klinický vývojový program fáze III přípravku Onbrez Breezhaler zahrnoval pacienty s klinickou diagnózou středně těžké až těžké CHOPN. Indakaterolu bylo exponováno 4 764 pacientů po dobu až 1 roku v dávkách činících až dvojnásobek maximální doporučené dávky. Z těchto pacientů bylo 2 611 léčeno dávkou 150 mikrogramů jednou denně a 1 157 dávkou 300 mikrogramů jednou denně. Přibližně 41 % pacientů mělo těžkou formu CHOPN. Průměrný věk pacientů byl 64 let, přičemž 48 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších, a většina (80 %) byla bílé rasy. Nežádoucí účinky v tabulce 1 získané z CHOPN bezpečnostní databáze jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA. V rámci třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti výskytu v sestupném pořadí podle následující konvence: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

6. Tabulka 1 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky

Četnost

Infekce a infestace Nazofaryngitida Infekce horních cest dýchacích Sinusitida Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita1 Poruchy metabolismu a výživy Diabetes mellitus a hyperglykémie Poruchy nervového systému Bolest hlavy Závratě Parestézie Srdeční poruchy Ischemická choroba srdeční Palpitace Fibrilace síní Tachykardie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel Orofaryngeální bolest včetně podráždění hrdla Výtok z nosu Paradoxní bronchospasmus Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus/vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Svalové křeče Muskuloskeletární bolest Myalgie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Bolest na hrudi Periferní edém

Velmi časté Velmi časté Časté Méně časté Časté Časté Časté Méně časté Časté Časté Méně časté Méně časté Časté Časté Časté Méně časté Časté Časté Časté Méně časté Časté Časté

Hlášení o hypersenzitivitě byly získány z post-marketingových zkušeností v souvislosti s použitím přípravku Onbrez Breezhaler. Tyto pochází ze spontánních hlášení z populace neznámé velikosti, a proto není vždy možné spolehlivě určit četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léčivému přípravku. Proto byla četnost vypočtena z údajů z klinických hodnocení.

Při dávce 600 mikrogramů jednou denně byl bezpečnostní profil přípravku Onbrez Breezhaler po všech stránkách podobný bezpečnostnímu profilu u doporučených dávek. Dalším nežádoucím účinkem byl třes (časté). Popis vybraných nežádoucích účinků V klinických studiích fáze III pozorovali lékaři v rámci klinických návštěv, že se v průměru u 17 až 20 % pacientů obvykle objevil během 15 sekund po inhalaci sporadický kašel s typickým trváním 5 sekund (zhruba 10 sekund u aktivních kuřáků). U žen a aktivních kuřáků byl pozorován s vyšší četností než u mužů a bývalých kuřáků. Tento kašel po inhalaci při doporučeném dávkování nevedl u žádného z pacientů k vyřazení ze studie (kašel je příznakem CHOPN a pouze 8,2% pacientů hlásilo kašel jako nežádoucí účinek). Nebylo prokázáno, že by byl kašel po inhalaci spojen s bronchospazmem, exacerbací, zhoršením choroby nebo ztrátou účinnosti.

7. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

U pacientů s CHOPN byla jednotlivá dávka ve výši 10násobku maximální doporučené terapeutické dávky spojena s mírným zvýšením srdečního rytmu, systolického krevního tlaku a prodloužením QTc intervalu. Předávkování indakaterolem pravděpodobně povede k zesíleným projevům typickým pro beta2adrenergní stimulancia, tj. tachykardie, třes, palpitace, bolest hlavy, nauzea, zvracení, ospalost, komorové arytmie, metabolická acidóza, hypokalemie a hyperglykemie. Indikována je podpůrná a symptomatická léčba. Ve vážných případech je nutná hospitalizace pacienta. Je možné zvážit podání kardioselektivních betablokátorů, vždy však pod dohledem lékaře a s extrémní obezřetností, protože použití beta-adrenergních blokátorů může vyvolat bronchospazmus. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky k léčbě obstrukčních chorob dýchacích cest, selektivní agonisté beta2-adrenergních receptorů, ATC kód: R03AC18 Mechanismus účinku Farmakologické účinky beta2-adrenergních agonistů se alespoň zčásti připisují stimulaci nitrobuněčné adenylcyklázy, enzymu, který katalyzuje konverzi adenosin trifosfátu (ATP) na cyklický 3’, 5’adenosin monofosfát (cyklický monofosfát). Zvýšené hladiny cyklického AMP působí relaxaci bronchiální hladké svaloviny. In vitro studie ukázaly, že indakaterol, beta2-adrenergní agonista s dlouhodobým účinkem, vykazuje více než 24krát větší agonistickou aktivitu vůči beta2-receptorům v porovnání s beta1-receptory a 20krát větší agonistickou aktivitu v porovnání s beta3-receptory. Pokud je inhalován, působí indakaterol lokálně v plicích jako bronchodilatans. Indakaterol je částečný agonista humánních beta2-adrenergních receptorů účinkující v nanomolárním množství. Na izolovaném lidském bronchu vykazuje indakaterol rychlý nástup a dlouhé trvání účinku. Ačkoliv jsou beta2-receptory predominantní v bronchiální hladké svalovině a beta1-receptory jsou predominantní v lidském srdci, beta2-adrenergní receptory se vyskytují i v lidském srdci a představují 10 až 50 % celkového množství adrenergních receptorů. Přesná funkce beta2-adrenergních receptorů v srdci není známa, nicméně jejich přítomnost zvyšuje pravděpodobnost, že i vysoce selektivní beta2adrenergní agonisté mohou působit na srdce. Farmakodynamické účinky Přípravek Onbrez Breezhaler podávaný jednou denně v dávkách 150 a 300 mikrogramů poskytoval po dobu 24 hodin konzistentně klinicky významné zlepšení funkce plic (měřeno jako usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu - FEV1) napříč řadou klinických studií farmakodynamiky a účinnosti. Rychlý nástup účinku během 5 minut po inhalaci, s nárůstem FEV1 o 110 až 160 ml oproti výchozím hodnotám, byl srovnatelný s účinkem krátkodobě působícího beta2-agonisty salbutamolu v dávce 200 mikrogramů a statisticky významně rychlejší v porovnání s kombinací salmeterol/flutikazon

8. 50/500 mikrogramů. Průměrné zlepšení FEV1 v ustáleném stavu činilo v porovnání s výchozími hodnotami 250 až 330 ml.

Bronchodilatační účinek nezávisel na době podání (ráno nebo večer). Přípravek Onbrez Breezhaler snižoval plicní hyperinflaci, což znamenalo zvýšenou inspirační kapacitu při fyzické námaze a v klidu v porovnání s placebem. Účinky na elektrofyziologii srdce Dvojitě zaslepená, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin) kontrolovaná studie o délce 14 dnů prokázala u 404 zdravých dobrovolníků nejvyšší průměrné (90% interval spolehlivosti) prodloužení QTcF intervalu (v milisekundách) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) a 3,34 (0,86; 5,82) po opakovaných dávkách 150 mikrogramů, 300 mikrogramů, resp. 600 mikrogramů. V rozmezí hodnocených dávek nebyl prokázán vztah mezi koncentrací a změnou QTc. V 26týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III s 605 pacienty s CHOPN nebyl prokázán klinicky významný rozdíl v rozvoji arytmických příhod monitorovaných po dobu 24 hodin na začátku léčby a až třikrát během 26 týdnů léčby mezi pacienty léčenými doporučenými dávkami přípravku Onbrez Breezhaler a pacienty s placebem nebo léčenými tiotropiem. Klinická účinnost a bezpečnost Program klinického vývoje zahrnoval jednu 12týdenní, dvě šestiměsíční (z nichž jedna byla kvůli vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti prodloužena na jeden rok) a jednu roční randomizovanou kontrolovanou studii u pacientů s klinickou diagnózou CHOPN. Tyto studie zahrnovaly parametry funkce plic a ukazatele zdravotního stavu jako dušnost, exacerbace a kvalita života odvíjející se od zdravotního stavu. Funkce plic Přípravek Onbrez Breezhaler podávaný jednou denně v dávkách 150 mikrogramů a 300 mikrogramů vykazoval klinicky významné zlepšení funkce plic. Co se týče primárního cílového parametru (24hodinová trough FEV1) po 12 týdnech, dávka 150 mikrogramů vyvolala v porovnání s placebem jeho nárůst o 130 až 180 ml (p<0,001) a nárůst o 60 ml v porovnání se salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát denně (p<0,001). Dávka 300 mikrogramů vyvolala v porovnání s placebem nárůst o 170 až 180 ml (p<0,001) a nárůst o 100 ml v porovnání s formoterolem 12 mikrogramů dvakrát denně (p<0,001). Obě dávky vyvolaly nárůst o 40 až 50 ml v porovnání s tiotropiem 18 mikrogramů jednou denně podaným v otevřené části studie (150 mikrogramů, p=0,004; 300 mikrogramů, p=0,01). 24hodinový bronchodilatační účinek přípravku Onbrez Breezhaler přetrvával od první dávky po celou dobu roční léčby bez známek ztráty účinnosti (tachyfylaxe). Symptomatický prospěch Obě dávky prokázaly statisticky významné zlepšení úlevy od příznaků v případě dušnosti a zdravotního stavu (hodnoceného prostřednictvím indexu přechodné dušnosti [TDI], případně Dotazníku kvality života Nemocnice Sv. Jiří [SGRQ]). Síla odpovědi byla obecně větší než u aktivního komparátoru (tabulka 2). Navíc pacienti léčení přípravkem Onbrez Breezhaler vyžadovali významně méně úlevové medikace, v porovnání s placebem měli více dní, kdy úlevové medikace nebylo vůbec zapotřebí a měli významně zvýšené procento dní bez denních příznaků. Souhrná analýza účinnosti 6měsíční léčby prokázala, že podíl exacerbací CHOPN byl statisticky významně nižší než u placeba. Porovnání léčby s placebem ukázalo poměr podílů 0,68 (95% interval spolehlivosti [0,47; 0,98]; p-hodnota 0,036) a 0,74 (95% interval spolehlivosti [0,56; 0,96]; p-hodnota 0,026) u 150 mikrogramů, respektive 300 mikrogramů. S léčbou osob afrického původu jsou omezené zkušenosti.

9. Tabulka 2 Symptomatická úleva po 6 měsících trvání léčby

Léčebná dávka (mikrogramů)

Indakaterol 150 jednou denně

Procento pacientů s dosaženým MCID TDI† Procento pacientů s dosaženým MCID SGRQ†

57 a 62 b

Snížení počtu dávek/dní úlevové medikace v porovnání s výchozími hodnotami Procento dní bez použití úlevové medikace

Indakaterol 300 jednou denně

53 a 58 b

1,3 a 1,5 b

60 a 57 b

Tiotropium 18 jednou denně

Salmeterol 50 dvakrát denně

Formoterol 12 dvakrát denně

Placebo

54 a 71 b 59 c

54 c

45 a 47 b 41 c

51 c

38 a 46 b 40 c

n/e

0,3 a 0,4 b

n/e

42 a 42 b

57 b 49 a

53 b 55 c

47 b

1,2 a 1,6 b

1,0 b

b

b

55 a 58

Design studie a: indakaterol 150 mikrogramů, salmeterol a placebo; b: indakaterol 150 a 300 mikrogramů, tiotropium a placebo; c: indakaterol 300 mikrogramů, formoterol a placebo † MCID = minimální klinicky významná změna (změna TDI ≥1 bod, změna SGRQ ≥4 body) n/e= po 6 měsících nehodnoceno

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Onbrez Breezhaler u všech podskupin pediatrické populace s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Indakaterol je chirální molekula s R-konfigurací. Farmakokinetická data byla získána z řady klinických studií na zdravých dobrovolnících a pacientech s CHOPN. Absorpce Střední čas potřebný k dosažení maximální sérové koncentrace indakaterolu byl přibližně 15 minut po jednotlivé nebo opakované inhalované dávce. Systémová expozice indakaterolu rostla proporcionálně s rostoucí dávkou (150 mikrogramů až 600 mikrogramů). Absolutní biologická dostupnost indakaterolu po inhalaci byla v průměru 43 až 45 %. K systémové expozici přispívají společně plicní a gastrointestinální absorpce; přibližně 75 % systémové expozice pocházelo z plicní absorpce a přibližně 25 % z gastrointestinální absorpce. Sérová koncentrace indakaterolu rostla po opakovaném podávání jednou denně. Rovnovážného stavu bylo dosaženo do 12 až 14 dnů. Průměrná míra akumulace indakaterolu, tj. AUC0-24 v den 14 v porovnání s dnem 1, byla v rozmezí 2,9 až 3,5 pro jednou denně inhalované dávky mezi 150 mikrogramy a 600 mikrogramy.

10. Distribuce

Po intravenózní infuzi byl distribuční objem indakaterolu během terminální fáze eliminace 2 557 litrů, což naznačuje značnou distribuci. Vazba na lidské sérové a plazmatické bílkoviny in vitro byla 94,1 až 95,3%, respektive 95,1 až 96,2%. Biotransformace Po perorálním podání indakaterolu lidem ve studii ADME (absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece) byl nezměněný indakaterol hlavní komponentou v séru, tvořil zhruba třetinu celkové AUC0-24 léku. Nejvýznamnějším metabolitem v séru byl hydroxylovaný derivát. Dalšími významnými metabolity byly fenolické O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereomer hydoxylovaného derivátu, N-glukuronidu indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty byly dalšími nalezenými metabolity. In vitro zkoušky prokázaly, že UGT1A1 je jedinou izoformou UGT metabolizující indakaterol na fenolický O-glukuronid. Oxidativní metabolity byly nalezeny v násadách s rekombinantním CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. CYP3A4 je považován za hlavní izoenzym zodpovědný za hydroxylaci indakaterolu. In vitro zkoušky dále prokázaly, že indakaterol je substrátem s nízkou afinitou vůči efluxní pumpě P-gp. Eliminace V klinických studiích, které zahrnovaly sběr moči, bylo množství indakaterolu vyloučeného v nezměněné formě močí obecně nižší než 2 % podané dávky. Renální clearance indakaterolu byla v průměru mezi 0,46 a 1,20 l/hod. Při porovnání se sérovou clearance indakaterolu 23,3 l/hod je zřejmé, že renální clearance hraje v eliminaci systémově dostupného indakaterolu pouze malou roli (kolem 2 až 5 % systémové clearance). V lidské ADME studii, kde byl indakaterol podáván perorálně, převažovalo vylučování stolicí nad vylučováním ledvinami. Indakaterol byl stolicí vylučován převážně jako nezměněná mateřská látka (54 % dávky) a v menším rozsahu jako hydroxylované metabolity indakaterolu (23 % dávky). Bilance vylučování byla kompletní s ≥90 % dávky objevené ve stolici. Sérové koncentrace indakaterolu klesaly vícefázově s průměrným terminálním poločasem v rozmezí od 45,5 do 126 hodin. Efektivní poločas vypočtený z akumulace indakaterolu po opakovaných dávkách byl v rozmezí od 40 do 52 hodin, což je ve shodě s pozorovaným ustáleným stavem po přibližně 12 až 14 dnech. Zvláštní populace Farmakokinetická analýza populace neprokázala klinicky relevantní vliv věku (dospělí do 88 let), pohlaví, tělesné hmotnosti (32 až 168 kg) nebo rasy na farmakokinetiku indakaterolu. Nenaznačila jakékoliv rozdíly mezi etnickými podskupinami této populace. Pacienti s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater nevykazovali relevantní změny Cmax nebo AUC indakaterolu, ani se nelišila vazba na bílkoviny mezi subjekty s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater a zdravými kontrolními subjekty. Studie u subjektů se závažnou poruchou funkce jater nebyly provedeny. Vzhledem k velmi nízkému příspěvku vylučování ledvinami k celkové eliminaci z těla nebyly studie u subjektů s poruchou funkce ledvin provedeny.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky na kardiovaskulární systém, které lze přičíst beta2-agonistickým vlastnostem indakaterolu, zahrnovaly tachykardii, arytmie a léze myokardu u psů. Mírné podráždění dutiny nosní a hrtanu bylo pozorováno u hlodavců. Všechny tyto nálezy se objevily po expozicích dostatečně vyšších, než jsou předpokládané expozice u člověka. Ačkoliv indakaterol neovlivňoval celkovou reprodukční výkonnost ve fertilitní studii u potkanů, bylo v před- a povývojových studiích u potkanů pozorováno snížení počtu březích potomků první generace při expozici 14krát vyšší než u lidí léčených přípravkem Onbrez Breezhaler. Indakaterol nebyl embryotoxický nebo teratogenní u potkanů nebo králíků. Studie genotoxicity neprokázaly mutagenní nebo klastogenní potenciál. Karcinogenita byla posuzována v dvouleté studii na potkanech a šestiměsíční studii na transgenních myších. Zvýšený výskyt benigního ovariálního leiomyomu a místní hyperplazie hladké svaloviny ovarií u potkanů byl v souladu s podobnými nálezy hlášenými u jiných beta2-adrenergních agonistů. U myší nebyla karcinogenita prokázána. Systémová expozice (AUC) u myší a potkanů na hladinách bez pozorovaných nežádoucích účinků byla v těchto studiích byla nejméně 7krát, respektive 49krát vyšší než u člověka léčeného přípravkem Onbrez Breezhaler jednou denně v dávce 300 mikrogramů. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Onbrez Breezhaler 150 mikrogramů, prášek k inhalaci v tvrdé tobolce Obsah tobolky Monohydrát laktózy Tělo tobolky Želatina Černý potiskový inkoust Šelak (E904) Černý oxid železitý (E172) Propylenglykol (E1520) Koncentrovaný roztok amoniaku Onbrez Breezhaler 300 mikrogramů, prášek k inhalaci v tvrdé tobolce Obsah tobolky Monohydrát laktózy Tělo tobolky Želatina Modrý potiskový inkoust Šelak (E904) Brilantní modř FCF (E133) Propylenglykol (E1520) Oxid titaničitý (E171) Černý oxid železitý (E172)

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a vyjměte teprve bezprostředně před použitím. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Onbrez Breezhaler je jednodávkové zařízení k inhalaci. Tělo inhalátoru a čepička jsou vyrobeny z akrylonitril-butadien-styrenu, tlačítka jsou vyrobena z metylmetakrylát- akrylonitril-butadienstyrenu. Jehly a pružiny jsou vyrobeny z nerezavějící oceli. PA/Al/PVC-Al blistr, obsahující 10 tvrdých tobolek. Krabička obsahující 10 tobolek a jeden Onbrez Breezhaler inhalátor. Krabička obsahující 30 tobolek a jeden Onbrez Breezhaler inhalátor. Multipack skládající se ze 2 balení (každé obsahující 30 tobolek a 1 inhalátor). Multipack skládající se ze 3 balení (každé obsahující 30 tobolek a 1 inhalátor). Multipack skládající se ze 30 balení (každé obsahující 10 tobolek a 1 inhalátor). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Každý inhalátor má být zlikvidován po spotřebování všech tobolek. Návod a způsob použití Před použitím přípravku Onbrez Breezhaler si prosím přečtěte celý Návod k použití.

Vložte

Krok 1a: Sejměte víčko

Propíchněte a uvolněte

Hluboce vdechujte (inhalujte)

Zkontrolujte tobolku, zda je prázdná

Zkontr o-lujte

Krok 2a: Jedenkrát propíchněte tobolku Držte inhalator ve vzpřímené poloze. Propíchněte tobolku současným pevným stiskem obou postranních tlačítek. Měl(a) byste slyšet zvuk vzniklý propichováním tobolky. Tobolku propíchněte pouze jednou.

Krok 3a: Zhluboka vydechněte Do náustku nefoukejte.

Krok 1b: Otevřete inhalátor

Pokud v tobolce zůstal nějaký prášek: ● Uzavřete inhalátor. ● Opakujte kroky 3a až 3c.

Krok 3b: Hluboce inhalujte lék Držte inhalátor tak, jak je znázorněno na obrázku. Vložte náustek do úst a pevně kolem něho stiskněte rty. Nemačkejte postranní tlačítka.

Krok 2b: Uvolněte postranní tlačítka

Zkontrolujte, zda je tobolka prázdná Otevřete inhalátor a zjistěte, zda nějaký prášek nezůstal v tobolce.

Zbylý prášek

Prázdná

Vdechujte rychle a co nejhlouběji můžete. Během inhalace budete slyšet hrčivý zvuk. Jak lék inhalujete, můžete pocítit jeho příchuť. Krok 1c: Vyjměte tobolku Vyjměte jednu tobolku z blistru. Tobolku nepolykejte.

Vyjměte prázdnou tobolku Prázdnou tobolku odložte do domovního odpadu. Uzavřete inhalátor a nasaďte víčko. Krok 3c: Zadržte dech Zadržte dech na 5 sekund. Důležité informace

• Tobolky přípravku Onbrez Breezhaler musí být vždy uchovávány v kartě blistru a vyjmuty pouze těsně před použitím.
• Tobolku nepolykejte.
• Nepoužívejte tobolky přípravku Onbrez Breezhaler s jiným inhalátorem.
• Nepoužívejte inhalátor Onbrez Breezhaler k užívání tobolek jiného léku.
• Nikdy nevkládejte tobolku do úst nebo náustku inhalátoru.
• Postranní tlačítka nemačkejte více než jednou.
• Do náustku nefoukejte.
• Nemačkejte postranní tlačítka, když inhalujete přes náustek.
• Nedotýkejte se tobolek mokrýma rukama.
• Nikdy nemyjte inhalátor vodou.

Krok 1d: Vložte tobolku Nikdy nevkládejte tobolku přímo do náustku.

Krok 1e: Uzavřete inhalátor

Balení přípravku Onbrez Breezhaler s inhalátorem obsahuje:

• Jeden inhalátor Onbrez Breezhaler
• Jednu nebo více karet blistru, každá obsahuje buď 6 nebo 10 tobolek přípravku Onbrez Breezhaler k použití v inhalátoru Komůrka pro tobolky

Časté dotazy Proč inhalátor nedělal hluk, když jsem inhaloval(a)? Tobolka se mohla v komůrce vzpříčit. Pokud k tomu dojde, opatrně uvolněte tobolku poklepáváním na tělo inhalátoru. Opět inhalujte lék opakováním kroků 3a až 3c.

Náustek

Víčko Sítko Postranní tlačítka

Blistr

Tělo Inhalátor

Tělo inhalátoru

Karta s blistry

Co mám dělat, pokud zůstane prášek uvnitř tobolky? Neinhaloval(a) jste dostatek léku. Uzavřete inhalátor a opakujte kroky 3a až 3c. Po inhalaci jsem kašlal(a) – vadí to něčemu? To se může stát. Pokud je tobolka prázdná, inhaloval(a) jste dostatek léku. Cítil(a) jsem malé kousky tobolky na jazyku – vadí to něčemu? To se může stát. Není to škodlivé. Možnost roztříštění tobolky na malé kousky se zvyšuje, pokud je tobolka propíchnuta více než jednou.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Onbrez Breezhaler 150 mikrogramů, prášek k inhalaci v tvrdé tobolce EU/1/09/593/001-005

Čištění inhalátoru Otřete náustek zevnitř i zvenku čistým, suchým kouskem látky, která nepouští vlákna, abyste odstranil(a) zbytky prášku. Uchovávejte inhalátor v suchu. Nikdy nemyjte inhalátor vodou.

Likvidace inhalátoru po použití Každý inhalátor je třeba zlikvidovat poté, co byly použity všechny tobolky. Zeptejte se svého lékárníka, jak zlikvidovat léky a inhalátory, které již nejsou více potřeba.

Onbrez Breezhaler 300 mikrogramů, prášek k inhalaci v tvrdé tobolce EU/1/09/593/006-010 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. listopadu 2009 Datum posledního prodloužení registrace: 18. září 2014 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu