Olumiant 4 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Olumiant 1 mg potahované tablety Olumiant 2 mg potahované tablety Olumiant 4 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Olumiant 1 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg baricitinibu. Olumiant 2 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 2 mg baricitinibu. Olumiant 4 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 4 mg baricitinibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Olumiant 1 mg potahované tablety Velmi světle růžové kulaté tablety 6,75 mm s vyraženým nápisem „Lilly“ na jedné straně a „1“ na druhé straně. Olumiant 2 mg potahované tablety Světle růžové podlouhlé tablety 9 x 7,5 mm s vyraženým nápisem „Lilly“ na jedné straně a „2“ na druhé straně. Olumiant 4 mg potahované tablety Středně růžové kulaté tablety 8,5 mm s vyraženým nápisem „Lilly“ na jedné straně a „4“ na druhé straně. Tablety mají na obou stranách prohloubenou část.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro dostupné údaje o různých kombinacích). Atopická dermatitida Baricitinib je indikován k léčbě středně závažné až závažné atopické dermatitidy u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu. Alopecia areata Baricitinib je indikován k léčbě závažné formy alopecia areata u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších (viz bod 5.1). Juvenilní idiopatická artritida Baricitinib je indikován k léčbě aktivní juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku od 2 let, kteří neodpovídali dostatečně na jeden nebo více předchozích konvenčních syntetických nebo biologických DMARD, nebo je netolerovali:

polyartikulární juvenilní idiopatická artritida (polyartikulární s revmatoidním faktorem pozitivním [RF+] nebo negativním [RF-], rozšířená oligoartikulární), artritida související s entezitidou a juvenilní psoriatická artritida.

Baricitinib může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékaři se zkušenostmi v diagnostice a léčbě onemocnění, pro které je tento přípravek indikován. Dávkování Revmatoidní artritida Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně je doporučena pro pacienty s vyšším rizikem žilních tromboembolických příhod (VTE), závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) a malignit, pro pacienty ve věku ≥ 65 let a pro pacienty s chronickými nebo recidivujícími infekcemi v anamnéze (viz bod 4.4). Dávka 4 mg jednou denně může být zvážena u pacientů, kteří nedosáhnou adekvátní kontroly aktivity onemocnění dávkou 2 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně má být zvážena u pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé kontroly aktivity onemocnění při dávce 4 mg jednou denně a u kterých přichází v úvahu snižování dávky (viz bod 5.1). Atopická dermatitida Dospělí Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně je doporučena pro pacienty s vyšším rizikem VTE, MACE a malignit, pacienty ve věku ≥ 65 let a pro pacienty s chronickými nebo recidivujícími infekcemi v anamnéze (viz bod 4.4). Dávka 4 mg jednou denně může být zvážena u pacientů, kteří nedosáhnou adekvátní kontroly aktivity onemocnění dávkou 2 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně má být zvážena u pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé kontroly aktivity onemocnění při dávce 4 mg jednou denně a u kterých přichází v úvahu snižování dávky (viz bod 5.1). Baricitinib lze užívat s topickými kortikosteroidy nebo bez nich. Účinnost baricitinibu může být zvýšena současným podáváním topických kortikosteroidů (viz bod 5.1). Lze použít i topické inhibitory

kalcineurinu, mají však být vyhrazeny pouze pro citlivé oblasti, jako jsou obličej, krk a intertriginózní či genitální oblast. U pacientů, u nichž se po 8 týdnech léčby neprokáže žádný léčebný přínos, je třeba zvážit ukončení léčby. Děti a dospívající (ve věku od 2 let) Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností 30 kg nebo více. Pro pacienty s tělesnou hmotností 10 kg až méně než 30 kg je doporučená dávka 2 mg jednou denně. U pacientů, kteří dosáhli trvalé kontroly aktivity onemocnění s doporučenou dávkou a jsou způsobilí ke snižování dávky, je třeba zvážit snížení dávky na polovinu. Baricitinib lze užívat s topickými kortikosteroidy nebo bez nich. Lze použít i topické inhibitory kalcineurinu, ale mají být vyhrazeny pouze pro citlivé oblasti, jako je obličej, krk, intertriginózní a genitální oblasti. U pacientů, u nichž se po 8 týdnech léčby neprokáže žádný léčebný přínos, je třeba zvážit ukončení léčby. Alopecia areata Dospělí Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně je doporučena pro pacienty s vyšším rizikem VTE, MACE a malignit, pacienty ve věku ≥ 65 let a pro pacienty s chronickými nebo recidivujícími infekcemi v anamnéze (viz bod 4.4). Dávka 4 mg jednou denně může být zvážena u pacientů, kteří nedosáhnou adekvátní kontroly aktivity onemocnění dávkou 2 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně má být zvážena u pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé kontroly aktivity onemocnění při dávce 4 mg jednou denně a u kterých přichází v úvahu snižování dávky (viz bod 5.1). Jakmile je dosaženo stabilní odpovědi, doporučuje se pokračovat v léčbě alespoň několik měsíců, aby se zabránilo relapsu. Přínos a riziko léčby je třeba individuálně přehodnocovat v pravidelných intervalech. U pacientů, u nichž se po 36 týdnech léčby neprokáže žádný léčebný přínos, je třeba zvážit ukončení léčby. Dospívající (ve věku 12 let a starší) Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností 30 kg nebo vyšší. Informace o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 30 kg viz níže v bodu 4.2 Pediatrická populace. U pacientů, kteří dosáhli trvalé kontroly aktivity onemocnění při dávce 4 mg jednou denně a jsou vhodní ke snižování dávky, je třeba zvážit dávku 2 mg jednou denně. Po dosažení stabilní odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě alespoň několik měsíců, aby se předešlo relapsu. Poměr přínosu a rizika léčby má být individuálně v pravidelných intervalech znovu posuzován. U pacientů, u nichž po 36 týdnech léčby není prokázán terapeutický přínos, je třeba zvážit ukončení léčby. Juvenilní idiopatická artritida (ve věku od 2 do méně než 18 let) Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně pro pacienty s hmotností 30 kg nebo vyšší. Pro pacienty s hmotností 10 kg až méně než 30 kg je doporučená dávka 2 mg jednou denně. U pacientů, u nichž se po 12 týdnech léčby neprokáže žádný léčebný přínos, je třeba zvážit ukončení léčby.

Zahájení léčby Léčba nesmí být zahájena u pacientů s absolutním počtem lymfocytů (ALC) nižším než 0,5 x 109/l, s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 1 x 109/l a u pacientů s hladinou hemoglobinu nižší než 8 g/dl. Léčbu lze zahájit, jakmile se tyto hodnoty zvýší nad uvedené limity (viz bod 4.4). Snížení dávky U pacientů užívajících silné inhibitory transportéru organických aniontů 3 (OAT3), jako je probenecid nebo s clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min, má být doporučená dávka pro pediatrické pacienty snížena na polovinu a doporučená dávka pro dospělé pacienty je 2 mg (viz bod 4.5). Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U dospělých pacientů s clearance kreatininu od 30 do 60 ml/min je doporučená dávka 2 mg jednou denně. U pediatrických pacientů s clearance kreatininu od 30 do 60 ml/min je třeba doporučenou dávku baricitinibu snížit na polovinu. Použití baricitinibu se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Použití baricitinibu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Starší pacienti Klinické zkušenosti u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou velmi omezené.

5. Pokyny k dispergování léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství (viz bod 4.6). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Baricitinib se má používat pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby u pacientů:

ve věku 65 let a starších;
u pacientů s anamnézou aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění nebo jiných kardiovaskulárních rizikových faktorů (jako jsou současní nebo bývalí dlouhodobí kuřáci);
u pacientů s rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignita v anamnéze) Použití inhibitorů JAK u pacientů ve věku 65 let a starších Vzhledem ke zvýšenému riziku MACE (závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod), malignit, závažných infekcí a mortality ze všech příčin u pacientů ve věku 65 let a starších, jak bylo pozorováno ve velké randomizované studii s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK), se má u těchto pacientů baricitinib používat pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby. Infekce U pacientů užívajících jiné inhibitory JAK byly hlášeny závažné a někdy fatální infekce, včetně oportunních infekcí. Podávání baricitinibu je v porovnání s placebem spojeno s vyšším výskytem infekcí, jako jsou např. infekce horních cest dýchacích (viz bod 4.8). V klinických studiích s revmatoidní artritidou vedla kombinace s methotrexátem v porovnání s baricitinibem v monoterapii ke zvýšené frekvenci infekcí. U pacientů s aktivními, chronickými nebo recidivujícími infekcemi je nutno před zahájením léčby baricitinibem pečlivě zvážit rizika a přínosy léčby (viz bod 4.2). Dojde-li k vývoji infekce, musí být pacient pečlivě sledován, a pokud pacient neodpovídá na standardní léčbu, je třeba léčbu baricitinibem dočasně přerušit. Léčba nesmí být znovu zahájena před odezněním infekce. Vzhledem k vyššímu výskytu infekcí u starších osob a obecně u diabetiků je při léčbě starších osob a pacientů s diabetem nutná opatrnost. U pacientů starších 65 let má být baricitinib používán pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby. Tuberkulóza Před zahájením léčby baricitinibem musí být u pacienta provedeno screeningové vyšetření na tuberkulózu (tbc). Baricitinib nesmí být podáván pacientům s aktivní tbc. U pacientů s dříve neléčenou latentní tbc je nutno před zahájením podávání baricitinibu zvážit protituberkulózní léčbu. Hematologické odchylky V klinických hodnoceních byl hlášen absolutní počet neutrofilů (ANC) <1 x 109/l, absolutní počet lymfocytů (ALC) <0,5 x 109/l a hladina hemoglobinu <8 g/dl. U pacientů s hodnotami ANC <1 x 109/l, ALC <0,5 x 109/l nebo hemoglobinu <8 g/dl zjištěnými při běžné kontrole pacienta nemá být léčba zahájena, nebo má být dočasně přerušena (viz bod 4.2).

6. U starších pacientů s revmatoidní artritidou je zvýšené riziko lymfocytózy. Byly hlášeny vzácné případy lymfoproliferativních poruch.

Reaktivace virů V klinických studiích byly hlášeny případy reaktivace virů včetně herpetických virů (např. herpes zoster, herpes simplex) (viz bod 4.8). V klinických studiích s revmatoidní artritidou byl herpes zoster hlášen častěji u pacientů ve věku ≥ 65 let, kteří byli předtím léčeni jak biologickými, tak syntetickými konvenčními DMARD. Pokud se u pacienta vyvine herpes zoster, má být léčba baricitinibem dočasně přerušena, až do odeznění epizody. Před zahájením léčby baricitinibem je třeba provést screening virové hepatitidy v souladu s klinickými metodickými pokyny. Pacienti s prokázanou infekcí aktivní hepatitidou B nebo C byli z klinických hodnocení vyloučeni. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, ale negativní na RNA viru hepatitidy C se mohli studie zúčastnit. Pacienti s protilátkami proti povrchovému antigenu hepatitidy B a s protilátkami proti core antigenu hepatitidy B, ale bez povrchového antigenu hepatitidy B, se rovněž mohli studie zúčastnit; tito pacienti mají být monitorováni na expresi DNA viru hepatitidy B (HBV). Je-li zjištěna DNA HBV, má být konzultován hepatolog, zda je odůvodněné přerušení léčby. Očkování U pacientů léčených baricitinibem nejsou dostupné žádné údaje o odpovědi na očkování živými vakcínami. Použití živých, atenuovaných vakcín během léčby baricitinibem či bezprostředně před ní se nedoporučuje. Doporučuje se, aby před začátkem léčby baricitinibem byly všem pacientům, a zvláště pediatrickým pacientům, poskytnuty aktuální informace o všech očkováních dle platných pokynů pro imunizaci. Lipidy U pediatrických a dospělých pacientů léčených baricitinibem bylo hlášeno zvýšení parametrů krevních lipidů závislé na dávce (viz bod 4.8). Zvýšené hodnoty LDL (lipoproteinu s nízkou hustotou) cholesterolu poklesly u dospělých po léčbě statiny na hodnoty před léčbou. U pediatrických i dospělých pacientů mají být lipidové parametry hodnoceny přibližně za 12 týdnů po zahájení léčby baricitinibem a poté mají být pacienti léčeni v souladu s mezinárodními klinickými pokyny pro hyperlipidemii. Zvýšení jaterních aminotransferáz U pacientů léčených baricitinibem bylo hlášeno na dávce závislé zvýšení aktivity alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) v krvi (viz bod 4.8). V klinických hodnoceních byla hlášena zvýšení ALT a AST na ≥5násobek a ≥10násobek horní hranice normálních hodnot (ULN). V klinických studiích s revmatoidní artritidou byla u kombinace s methotrexátem pozorována v porovnání s monoterapií baricitinibem zvýšená frekvence zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.8). Pokud je při běžné péči o pacienta pozorováno zvýšení ALT nebo AST a je podezření na léky vyvolané poškození jater, má být léčba dočasně přerušena až do doby, kdy bude tato diagnóza vyloučena. Maligní onemocnění Imunomodulační léčivé přípravky mohou zvyšovat riziko maligních onemocnění včetně rizika lymfomu. U pacientů užívajících inhibitory JAK, včetně baricitinibu, byly hlášeny lymfomy a další malignity. Ve velké randomizované studii s aktivní kontrolou s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým

7. faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována vyšší míra malignit, zejména

karcinomu plic, lymfomu a nemelanomových kožních karcinomů (Non-Melanoma Skin Cancer, NMSC). U pacientů starších 65 let, pacientů, kteří jsou současnými nebo v minulosti dlouhodobými kuřáky, nebo u pacientů s jinými rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignita v anamnéze), má být baricitinib podáván pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby. Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření všem pacientům, zejména těm s rizikovými faktory nádorového onemocnění kůže. Žilní tromboembolie V retrospektivní observační studii baricitinibu u pacientů s revmatoidní artritidou byl pozorován vyšší výskyt žilních tromboembolických příhod (VTE) ve srovnání s pacienty léčenými inhibitory TNF (viz bod 4.8). Ve velké randomizované studii s aktivní kontrolou s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována na dávce závislá vyšší frekvence VTE včetně hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). U pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo rizikovými faktory malignity (viz také bod 4.4 „Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE)“ a „Malignita“) má být baricitinib používán pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby. U pacientů se známými rizikovými faktory VTE jinými než kardiovaskulární rizikové faktory nebo rizikové faktory malignity, má být baricitinib používán s opatrností. Jiné rizikové faktory VTE než kardiovaskulární nebo rizikové faktory malignity zahrnují VTE v anamnéze, pacienty podstupující velký chirurgický výkon, imobilizaci, užívání kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie a vrozenou poruchu koagulace. Pacienti mají být během léčby baricitinibem pravidelně opakovaně hodnoceni, aby bylo možné posoudit změny rizika VTE. Neprodleně posuďte pacienty se známkami a příznaky VTE a přerušte podávání baricitinibu u pacientů s podezřením na VTE, bez ohledu na dávku nebo indikaci. Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (Major adverse cardiovascular events, MACE) V retrospektivní observační studii baricitinibu u pacientů s revmatoidní artritidou byl pozorován vyšší výskyt MACE ve srovnání s pacienty léčenými inhibitory TNF. Ve velké randomizované studii s aktivní kontrolou s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu pozorována ve srovnání s inhibitory TNF vyšší míra závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) definovaných jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu (MI) a nefatální cévní mozková příhoda. Z tohoto důvodu u pacientů starších 65 let, pacientů, kteří jsou současnými nebo v minulosti dlouhodobými kuřáky, a pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory v anamnéze, má být baricitinib používán pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby.

8. Laboratorní monitorování

Tabulka 1. Laboratorní stanovení a pokyny k monitorování Laboratorní stanovení

Činnost

Pokyny k monitorování

Lipidové parametry

Pacienti mají být léčeni v souladu s mezinárodními klinickými pokyny pro hyperlipidemii

Za 12 týdnů po zahájení léčby a poté v souladu s mezinárodními klinickými pokyny pro hyperlipidemii

Absolutní počet neutrofilů (ANC) Absolutní počet lymfocytů (ALC) Hemoglobin (Hb) Jaterní aminotransferázy

Léčba má být přerušena, pokud je ANC <1 x 109/l, a může být znovu zahájena, když se ANC vrátí nad tuto hodnotu Léčba má být přerušena, pokud je ALC <0,5 x 109/l, a může být znovu zahájena, když se ALC vrátí nad tuto hodnotu Léčba má být přerušena, pokud je Hb <8 g/dl, a může být znovu zahájena, když se Hb vrátí nad tuto hodnotu Léčba má být dočasně přerušena, pokud je podezření na léky vyvolané poškození jater

Před zahájením léčby a po něm, v souladu s rutinním sledováním pacienta

Imunosupresivní léčivé přípravky Kombinace s biologickými DMARD, biologickými imunomodulátory nebo jinými inhibitory Janusovy kinázy (JAK) se nedoporučuje, protože nelze vyloučit riziko aditivní imunosuprese. U revmatoidní artritidy a juvenilní idiopatické artritidy jsou údaje o použití baricitinibu se silnými imunosupresivy jinými než methotrexát (např. azathioprinem, takrolimem, cyklosporinem) omezené. Při použití takových kombinací je nutná opatrnost (viz bod 4.5). U atopické dermatitidy a u alopecia areata nebyla kombinace s cyklosporinem nebo jinými silnými imunosupresivy studována a nedoporučuje se (viz bod 4.5). Hypersenzitivita Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny případy hypersenzitivity spojené s podáváním baricitinibu. Pokud se vyskytne jakákoliv závažná alergická nebo anafylaktická reakce, musí být léčba okamžitě ukončena. Divertikulitida V rámci klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy divertikulitidy a gastrointestinální perforace (viz bod 4.8). Baricitinib je třeba používat s opatrností u pacientů s divertikulární nemocí, zejména u pacientů, u nichž jsou dlouhodobě souběžně podávány léčivé přípravky spojené se zvýšeným rizikem divertikulitidy: nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky, kortikosteroidy a opioidy. Pacienty, u nichž se nově objeví abdominální známky a symptomy, je třeba okamžitě vyšetřit, aby se divertikulitida nebo gastrointestinální perforace diagnostikovaly včas.

9. Hypoglykemie u pacientů podstupujících léčbu diabetu

U pacientů léčených pro diabetes, byly po zahájení léčby inhibitory JAK, včetně baricitinibu, hlášeny případy hypoglykemie. V případě výskytu hypoglykemie může být nutné upravit dávky antidiabetik. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce Imunosupresiva Kombinace s biologickými DMARD, biologickými imunomodulátory nebo jinými inhibitory JAK nebyly hodnoceny. U revmatoidní artritidy a juvenilní idiopatické artritidy bylo použití baricitinibu se silnými imunosupresivy, jako např. azathioprin, takrolimus nebo cyklosporin, v klinických hodnoceních omezené a nelze vyloučit riziko aditivní imunosuprese. U atopické dermatitidy a u alopecia areata nebyla kombinace s cyklosporinem nebo jinými silnými imunosupresivy studována a nedoporučuje se (viz bod 4.4). Možnost ovlivnění farmakokinetiky baricitinibu jinými léčivými přípravky Transportéry In vitro je baricitinib substrátem pro transportér organických aniontů (OAT) 3, P-glykoprotein (Pgp), protein rezistence rakoviny prsu (breast cancer resistance protein, BCRP) a protein vícelékové a toxické extruze (multidrug and toxic extrusion protein, MATE)2-K. V klinické farmakologické studii vedlo podávání probenecidu (inhibitoru OAT3 se silným inhibičním potenciálem) k přibližně 2násobnému zvýšení AUC(0-∞) beze změny tmax či Cmax baricitinibu. Proto je třeba u pacientů léčených inhibitory OAT3 se silným inhibičním potenciálem, jako je probenecid, doporučenou dávku snížit na polovinu (viz bod 4.2). S inhibitory OAT3 s nižším inhibičním potenciálem nebyla provedena žádná klinická farmakologická studie. Lékový prekurzor leflunomid se rychle přeměňuje na teriflunomid, který je slabým inhibitorem OAT3, a proto může vést ke zvýšení expozice baricitinibu. Protože nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly tyto interakce, je třeba opatrnosti v případě současného podávání leflunomidu nebo teriflunomidu s baricitinibem. Současné užívání inhibitorů OAT3 ibuprofenu a diklofenaku může vést ke zvýšené expozici baricitinibu, nicméně jejich potenciál inhibice OAT3 je ve srovnání s probenecidem nižší a neočekává se klinicky relevantní interakce. Současné podávání baricitinibu s cyklosporinem (inhibitorem Pgp/BCRP) nebo s methotrexátem (substrátem pro několik transportérů včetně OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 a MRP4) nevedlo k žádným klinicky významným účinkům na expozici baricitinibu. Enzymy cytochromu P450 In vitro je baricitinib substrátem enzymu cytochromu P450 (CYP)3A4, přestože je oxidací metabolizováno méně než 10 % dávky. V klinických farmakologických studiích nezpůsobilo současné podávání baricitinibu s ketokonazolem (silným inhibitorem CYP3A) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku baricitinibu. Současné podávání baricitinibu s flukonazolem (středně silným inhibitorem CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) nebo s rifampicinem (silným induktorem CYP3A) nevedlo k žádným klinicky významným změnám expozice baricitinibu. Přípravky modifikující žaludeční pH Zvýšení žaludečního pH omeprazolem nemělo klinicky významný účinek na expozici baricitinibu.

10. Možnost ovlivnění farmakokinetiky jiných léčivých přípravků baricitinibem

Transportéry In vitro baricitinib není inhibitorem OAT1, OAT2, OAT3, transportéru organických kationtů (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 a MATE2-K při klinicky relevantních koncentracích. Baricitinib může být klinicky relevantním inhibitorem OCT1, nicméně v současnosti nejsou známy selektivní substráty OCT1, u kterých by bylo možné předpovědět klinicky významné interakce. V klinických farmakologických studiích nebyly zjištěny žádné klinicky významné účinky na expozici, když byl baricitinib podáván souběžně s digoxinem (substrátem Pgp) či s methotrexátem (substrátem pro několik transportérů). Enzymy cytochromu P450 V klinických farmakologických studiích nevedlo souběžné podávání baricitinibu se substráty CYP3A simvastatinem, ethinylestradiolem či levonorgestrelem k žádným klinicky významným změnám ve farmakokinetice těchto léčivých přípravků. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Bylo prokázáno, že se signalizační dráha JAK/STAT účastní buněčné adheze a buněčné polarizace, které mohou ovlivnit časný vývoj zárodku. O použití baricitinibu u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné údaje. Ve studiích na zvířatech byla prokázána reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Baricitinib byl teratogenní u potkanů a králíků. Studie na zvířatech ukazují, že baricitinib může mít ve vyšších dávkách škodlivý účinek na vývoj kostí in utero. Baricitinib je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě alespoň 1 týden po skončení léčby používat účinnou antikoncepci. Pokud pacientka během léčby baricitinibem otěhotní, musí být rodiče informováni o potenciálním riziku pro plod. Kojení Není známo, zda jsou baricitinib nebo jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování baricitinibu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit a baricitinib se nemá v období kojení užívat. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání baricitinibu. Fertilita Studie na zvířatech naznačují, že léčba baricitinibem může v průběhu léčby snížit fertilitu žen, neměla však žádný účinek na spermatogenezi u samců (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Baricitinib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

(2,9 %). U pacientů s revmatoidní artritidou se méně často vyskytla závažná pneumonie (0,2 %) a závažný herpes zoster (0,2 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Odhad frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000). Frekvence uvedené v tabulce 2 jsou založeny na integrovaných údajích z klinických hodnocení u dospělých a/nebo z hlášení po uvedení přípravku na trh v indikacích revmatoidní artritidy, atopické dermatitidy a alopecia areata, není-li uvedeno jinak; pokud jsou ve frekvenci patrné rozdíly mezi indikacemi, jsou uvedeny v poznámkách pod tabulkou. V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Tabulka 2. Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyšetření

Velmi časté

Časté

Infekce horních cest dýchacích

Pneumonied Herpes zosterb Infekce močových cest Gastroenteritida Herpes simplex Folikulitidag Trombocytóza > 600 x 109/la,d

Méně časté

Neutropenie <1 x 109/la Edém obličeje Kopřivka

Hypercholesterolemiea

Hypertriglyceridemiea Bolest hlavy Hluboká žilní trombózab Plicní embolief

Bolest břichad Nauzead

Divertikulitida

Zvýšení ALT ≥3 x ULNa,d

Zvýšení AST ≥3 x ULNa, e

Vyrážka Aknéc Zvýšení Zvýšení tělesné hmotnosti kreatinfosfokinázy > 5 x ULNa,c a Zahrnuje změny zjištěné při laboratorním monitorování (viz text níže). b Frekvence herpes zoster a hluboké žilní trombózy je založena na klinických hodnoceních revmatoidní artritidy.

V klinických hodnoceních revmatoidní artritidy byla frekvence akné a zvýšené kreatinfosfokinázy >5 x ULN méně častá. d V klinických hodnoceních atopické dermatitidy byla frekvence nauzey a ALT ≥ 3 x ULN méně častá. V klinických studiích alopecia areata byla frekvence bolesti břicha méně častá. V klinických studiích atopické dermatitidy a alopecia areata byla frekvence pneumonie a trombocytózy> 600 x 109 buněk/l méně častá. e V klinických studiích alopecia areata byla frekvence AST ≥ 3 x ULN častá. f Frekvence plicní embolie je založena na klinických studiích revmatoidní artritidy a atopické dermatitidy. g Folikulitida byla pozorována v klinických studiích alopecia areata. Obvykle byla lokalizována v oblasti růstu vlasů a souvisela s obnovením jejich růstu. c

Popis vybraných nežádoucích účinků Gastrointestinální poruchy V klinických studiích s revmatoidní artritidou byla u dosud neléčených pacientů frekvence nauzey během 52 týdnů vyšší u kombinované léčby methotrexátem a baricitinibem (9,3 %) v porovnání se samotným methotrexátem (6,2 %) nebo samotným baricitinibem (4,4 %). V integrovaných datech z klinických studií s revmatoidní artritidou, atopickou dermatitidou a s alopecia areata byla nauzea nejčastější během prvních 2 týdnů léčby. Případy bolesti břicha byly obvykle mírné, přechodné, nebyly spojené s infekčními nebo zánětlivými gastrointestinálními poruchami a nevedly k přerušení léčby. Infekce V integrovaných datech z klinických studií s revmatoidní artritidou, atopickou dermatitidou a alopecia areata byla většina infekcí mírně až středně závažná. Ve studiích, které zahrnovaly obě dávky, byly infekce hlášeny u 31,0 %, 25,7 % a 26,7 % pacientů ve skupinách se 4 mg, 2 mg a placebem, v uvedeném pořadí. V klinických studiích s revmatoidní artritidou vedla kombinace s methotrexátem ke zvýšené frekvenci infekcí ve srovnání s monoterapií baricitinibem. Četnost herpes zoster byla častá u revmatoidní artritidy, velmi vzácná u atopické dermatitidy a méně častá u alopecia areata. V klinických studiích atopické dermatitidy s baricitinibem bylo méně kožních infekcí vyžadujících antibiotickou léčbu než u placeba. Výskyt závažných infekcí byl u baricitinibu podobný jako u placeba. Výskyt závažných infekcí zůstal stabilní během dlouhodobé expozice. Celková míra výskytu závažných infekcí v programu klinických studií byla 3,2 na 100 paciento-roků u revmatoidní artritidy, 2,1 u atopické dermatitidy a 0,8 u alopecia areata. U pacientů s revmatoidní artritidou se méně často vyskytla závažná pneumonie a závažný herpes zoster. Zvýšení jaterních aminotransferáz V pokračovacích studiích po týdnu 16 bylo hlášeno na dávce závislé zvýšení aktivity ALT a AST v krvi. Zvýšení průměrných hodnot ALT/AST zůstalo v průběhu času stabilní. Ve většině případů bylo zvýšení jaterních aminotransferáz ≥ 3 x ULN asymptomatické a přechodné. U pacientů s revmatoidní artritidou vedla kombinace baricitinibu s potenciálně hepatotoxickými léčivými přípravky, jako je methotrexát, k vyšší frekvenci zvýšených hodnot jaterních aminotransferáz. Zvýšení lipidů V integrovaných datech z klinických studií s revmatoidní artritidou, atopickou dermatitidou a alopecia areata byla léčba baricitinibem spojena se zvýšením lipidových parametrů závislým na dávce, včetně celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a HDL (lipoprotein s vysokou hustotou) cholesterolu. Nedošlo ke změně poměru LDL/HDL cholesterolu. Zvýšení bylo zjištěno ve 12 týdnech a poté zůstalo stabilní na vyšších hodnotách, než byly výchozí hodnoty, a to i v dlouhodobé pokračovací studii s revmatoidní artritidou. Průměrný celkový a LDL cholesterol se zvýšil do 52. týdne u pacientů s atopickou dermatitidou a s alopecia areata. V klinických studiích s revmatoidní artritidou byla léčba baricitinibem spojena se

zvýšením triacylglycerolů závislým na dávce. V klinických studiích s atopickou dermatitidou a s alopecia areata nedošlo ke zvýšení hladin triacylglycerolů. Zvýšené hodnoty LDL cholesterolu se snížily po léčbě statiny na hodnoty před léčbou. Kreatinfosfokináza (CPK) Léčba baricitinibem byla spojena se zvýšením CPK závislým na dávce. Průměrné hodnoty CPK se zvýšily v týdnu 4 a poté zůstaly na vyšší hodnotě, než byla výchozí hodnota. Ve všech indikacích byla většina případů zvýšení CPK> 5 x ULN přechodná a nevyžadovala přerušení léčby. V klinických hodnoceních nebyly žádné potvrzené případy rhabdomyolýzy. Neutropenie Průměrný počet neutrofilů se po 4 týdnech snížil a zůstal v průběhu času stabilní na nižší hodnotě, než byla výchozí hodnota. Nebyl žádný zřejmý vztah mezi neutropenií a výskytem závažných infekcí. V klinických studiích byla však léčba přerušena při hodnotách ANC <1 x 109/l. Trombocytóza V závislosti na dávce bylo pozorováno zvýšení průměrného počtu trombocytů, které zůstalo v průběhu času stabilní na vyšší hodnotě, než byla výchozí hodnota. Pediatrická populace Juvenilní idiopatická artritida V programu klinického hodnocení juvenilní idiopatické artritidy bylo vystaveno jakékoli dávce baricitinibu celkem 220 pacientů ve věku od 2 do méně než 18 let, což představuje expozici 326 pacientoroků. U pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou léčených baricitinibem v placebem kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii s randomizovaným vysazením léčby (n = 82) byla bolest hlavy velmi častá (11 %), neutropenie < 1 000 buněk/mm3 byla častá (2,4 %, jeden pacient) a plicní embolie byla častá (1,2 %, jeden pacient). Pediatrická atopická dermatitida Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících je založeno na datech o bezpečnosti ze studie fáze III BREEZE-AD-PEDS, ve které 466 pacientů ve věku od 2 do 18 let dostávalo jakoukoli dávku baricitinibu. Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pacientů srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělé populace. Neutropenie (< 1 x 109 buněk/l) byla ve srovnání s dospělými častější (1,7 %). Alopecia areata u dospívajících Celkem 245 pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let bylo ve studii fáze III BRAVE-AA-PEDS vystaveno jakékoli dávce baricitinibu. Z tohoto počtu bylo 85 pacientů léčeno dávkou 4 mg během placebem kontrolovaného období. Celkově byl bezpečnostní profil u dospívajících pacientů srovnatelný s bezpečnostním profilem pozorovaným u dospělé populace. Akné (10,6 %) a neutropenie (3,6 %) (< 1 × 10⁹ buněk/l) byly hlášeny častěji než u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

V klinických hodnoceních byly dospělým pacientům podávány jednorázové dávky do 40 mg a opakované dávky do 20 mg denně po dobu 10 dnů bez výskytu toxicity, která by vedla ke snížení dávky. Nebyla zjištěna žádná specifická toxicita. Farmakokinetické údaje po jediné dávce 40 mg u zdravých dobrovolníků ukazují, že více než 90 % podané dávky se zpravidla vyloučí během 24 hodin. V případě předávkování se doporučuje, aby byl pacient monitorován z hlediska známek a příznaků nežádoucích účinků. Pacienti, u kterých se vyvinou nežádoucí účinky, mají být odpovídajícím způsobem léčeni. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, Inhibitory Janus kináz (JAK), ATC kód: L04AF02 Mechanismus účinku Baricitinib je selektivní a reverzibilní inhibitor Janusovy kinázy (JAK)1 a JAK2. V analýzách izolovaných enzymů způsoboval baricitinib inhibici aktivity JAK1, JAK2, tyrosinkinázy 2 a JAK3 s hodnotami IC50 5,9; 5,7; 53; resp. >400 nM, v uvedeném pořadí. Janusovy kinázy (JAK) jsou enzymy, které přenášejí intracelulární signály z receptorů na povrchu buňky pro řadu cytokinů a růstových faktorů, účastnících se hematopoezy, zánětlivých a imunitních funkcí. V intracelulární signální dráze JAK fosforylují a aktivují snímače signálů a aktivátory transkripce (signal transducers and activators of transcription, STAT), které aktivují expresi genů v buňce. Baricitinib moduluje tyto signální dráhy částečnou inhibicí enzymatické aktivity JAK1 a JAK2, a tím snižuje fosforylaci a aktivaci STAT. Farmakodynamické účinky Inhibice fosforylace STAT3 indukovaná IL-6 Podání baricitinibu vedlo k na dávce závislé inhibici fosforylace STAT3 indukované IL-6 v plné krvi zdravých subjektů, přičemž maximální inhibice byla zjištěna po 2 hodinách po podání, a k návratu k inhibici blízké výchozímu stavu došlo do 24 hodin. Imunoglobuliny Průměrné hodnoty IgG, IgM a IgA v séru se do 12 týdnů po zahájení léčby snížily a zůstaly stabilní na nižších hodnotách než výchozích po dobu nejméně 104 týdnů. U většiny pacientů byly změny imunoglobulinů v rozmezí normálních referenčních hodnot. Lymfocyty Průměrný absolutní počet lymfocytů se do 1 týdne po zahájení léčby zvýšil, do týdne 24 se navrátil k výchozí hodnotě a poté zůstal stabilní po dobu nejméně 104 týdnů. U většiny pacientů byly změny počtu lymfocytů v rozmezí normálních referenčních hodnot. C-reaktivní protein U pacientů s revmatoidní artritidou bylo pozorováno snížení C-reaktivního proteinu (CRP) v séru již za 1 týden po zahájení léčby a zůstalo zachováno po dobu léčby. Kreatinin V klinických hodnoceních způsobil baricitinib po dvou týdnech léčby průměrné zvýšení hladin kreatininu v séru o 3,8 µmol/l, hladiny poté zůstaly stabilní. Může se jednat o důsledek inhibice sekrece kreatininu v renálních tubulech způsobené baricitinibem. Následkem toho mohou být odhadované hodnoty glomerulární filtrace založené na měření koncentrace kreatininu v séru mírně snížené, aniž by ve

skutečnosti došlo ke snížení renálních funkcí nebo k výskytu nežádoucích účinků postihujících ledviny. U alopecia areata se průměrné hladiny kreatininu v séru zvyšovaly do týdne 52. U atopické dermatitidy a u alopecia areata byl baricitinib spojen se snížením cystatinu C (používá se také k odhadu rychlosti glomerulární filtrace) v týdnu 4, bez dalších následných snížení. In vitro modely kůže V in vitro modelu lidské kůže vystavené prozánětlivým cytokinům (tj. IL-4, IL-13, IL-31) snížil baricitinib v epidermálních keratinocytech expresi pSTAT3 a zvýšil expresi filaggrinu – proteinu, který hraje roli ve funkci kožní bariéry a v patogenezi atopické dermatitidy. Studie s vakcínami Vliv baricitinibu na imunitní odpověď po podání neživé vakcíny byl hodnocen u 106 pacientů s revmatoidní artritidou stabilně léčených dávkou 2 nebo 4 mg baricitinibu, kteří dostali inaktivovanou vakcínu proti pneumokokovým onemocněním nebo tetanu. Většina těchto pacientů (n = 94) byla současně léčena methotrexátem. Z celkové populace vedla pneumokoková vakcinace k uspokojivé IgG imunitní odpovědi u 68 % (95% CI: 58,4 %, 76,2 %) pacientů. U 43,1 % (95% CI: 34 %, 52,8 %) pacientů bylo dosaženo uspokojivé IgG imunitní odpovědi na vakcinaci proti tetanu. Klinická účinnost Revmatoidní artritida Účinnost a bezpečnost baricitinibu podávaného jednou denně byly hodnoceny ve 4 randomizovaných dvojitě zaslepených multicentrických studiích fáze III u dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR/EULAR 2010 (viz tabulka 3). Ve výchozím stavu byla vyžadována přítomnost alespoň 6 bolestivých a 6 oteklých kloubů. Všichni pacienti, kteří dokončili účast v těchto studiích, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé pokračovací studie s další léčbou v trvání až 7 let.

Tabulka 3. Souhrn klinického hodnocení Název studie (trvání)

Populace (počet)

Léčebná ramena

Souhrn hlavních výsledných ukazatelů

RA-BEGIN Dosud (52 týdnů) neléčení MTX1 (584)

Baricitinib 4 mg jednou denně
Baricitinib 4 mg jednou denně + MTX
MTX

Primární cílový parametr: ACR20 v týdnu 24
Fyzické funkce (HAQ-DI)
Rentgenologická progrese (mTSS)
Nízká aktivita onemocnění a remise (SDAI)

RA-BEAM (52 týdnů)

Baricitinib 4 mg jednou denně
Adalimumab 40 mg s.c. jednou za 2 týdny
Placebo

MTX-IR2 (1305)

Primární cílový parametr: ACR20 v týdnu 12
Fyzické funkce (HAQ-DI)
Rentgenologická progrese (mTSS)
Nízká aktivita onemocnění a remise (SDAI) Všichni pacienti se základní léčbou • Ranní ztuhlost kloubů MTX

RA-BUILD cDMARD-IR3 • Baricitinib 4 mg jednou denně (24 týdnů) (684)

Baricitinib 2 mg jednou denně
Placebo Se základní léčbou cDMARD5, pokud mají při vstupu do studie stabilní dávku cDMARD RABEACON (24 týdnů)

TNF-IR4 (527)

Baricitinib 4 mg jednou denně
Baricitinib2 mg jednou denně
Placebo Se základní léčbou cDMARDs5

Primární cílový parametr: ACR20 v týdnu 12
Fyzické funkce (HAQ-DI)
Nízká aktivita onemocnění a remise (SDAI)
Rentgenologická progrese (mTSS)
Ranní ztuhlost kloubů
Primární cílový parametr: ACR20 v týdnu 12
Fyzické funkce (HAQ-DI)
Nízká aktivita onemocnění a remise (SDAI)

Zkratky: IR = nedostatečný respondér (inadequate responder); QD = jednou denně; Q2W = jednou za 2 týdny; s.c. = subkutánně; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = Zjednodušený index aktivity onemocnění; HAQ-DI = Dotazník zhodnocení zdravotního stavu-index zneschopnění; mTSS = modifikované celkové Sharpovo skóre 1 Pacienti, kteří dostali méně než 3 dávky methotrexátu (MTX); dosud neléčení jinými konvenčními nebo biologickými DMARD 2 Pacienti s nedostatečnou odpovědí na MTX (+/- jiné cDMARD); dosud neléčení biologickými přípravky 3 Pacienti s nedostatečnou odpovědí na ≥1 cDMARD nebo s jejich nesnášenlivostí; dosud neléčení biologickými přípravky 4 Pacienti s nedostatečnou odpovědí na ≥1 bDMARD nebo s jejich nesnášenlivostí; včetně alespoň jednoho inhibitoru TNF 5 Nejčastější souběžně podávané cDMARD včetně MTX, hydroxychlorochinu, leflunomidu a sulfasalazinu Klinická odpověď Ve všech studiích měli pacienti léčení baricitinibem v dávce 4 mg jednou denně ve 12 týdnech statisticky významně lepší odpověď ACR20, ACR50 a ACR70 v porovnání s placebem, methotrexátem (MTX) nebo adalimumabem (viz tabulka 4). Doba do nástupu účinku byla rychlá ve všech ukazatelích s významně lepší odpovědí pozorovanou už v týdnu 1. Byly pozorovány případy nepřetržité a dlouhodobé odpovědi, s odpověďmi ACR20/50/70 zachovanými po dobu alespoň 2 let, včetně dlouhodobé pokračovací studie. Léčba baricitinibem v dávce 4 mg, samotným nebo v kombinaci s cDMARD, vedla v porovnání s placebem, MTX nebo adalimumabem k významnému zlepšení u všech jednotlivých složek ACR včetně

bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení pacientem a lékařem, HAQ-DI, hodnocení bolesti a CRP. Nebyly pozorovány žádné relevantní rozdíly, co se týká účinnosti a bezpečnosti v podskupinách definovaných typy souběžně podávaných DMARD v kombinaci s baricitinibem. Remise a nízká aktivita onemocnění Statisticky významně vyšší podíl pacientů léčených baricitinibem v dávce 4 mg (tabulka 4) dosáhl v týdnu 12 a 24 v porovnání s placebem nebo s MTX remise (SDAI ≤ 3,3 a CDAI ≤ 2,8) nebo nízké aktivity onemocnění nebo remise (DAS28-ESR nebo DAS28-hsCRP ≤ 3,2 a DAS28-ESR nebo DAS28-hsCRP <2,6). Vyšší výskyt remise v porovnání s placebem byl pozorován již v týdnu 4. Remise a nízká aktivita onemocnění byly zachovány po dobu alespoň 2 let. Údaje z dlouhodobé pokračovací studie se sledováním až 6 let ukazují přetrvávající nízkou míru aktivity/remise onemocnění.

Tabulka 4: Odpověď, remise a fyzické funkce Studie Léčebná skupina n ACR20: Týden 12 Týden 24 Týden 52 ACR50: Týden 12 Týden 24 Týden 52 ACR70: Týden 12 Týden 24 Týden 52

RA-BEGIN RA-BEAM Pacienti dříve neléčení Pacienti MTX-IR MTX MTX BARI BARI PBO BARI ADA 4 mg 4 mg 4 mg 40 mg + MTX Q2W 210 159 215 488 487 330

RA-BUILD Pacienti cDMARD-IR

RA-BEACON Pacienti TNF-IR

PBO

BARI 2 mg

BARI 4 mg

PBO

BARI 2 mg

BARI 4 mg

59 % 79 %*** 77 %*** 40 % 70 %***† 61 %*** 39 % 62 % 77 %** 78 %*** 37 % 74 %***† 66 %*** 42 % 56 % 73 %*** 73 %*** 71 %†† 62 %

66 %*** 62 %*** 27 % 61 %*** 65 %*** 27 %

49 %*** 55 %*** 45 %*** 46 %***

33 % 55 %*** 60 %*** 17 % 45 %***†† 35 %*** 13 % 43 % 60 %** 63 %*** 19 % 51 %*** 45 %*** 21 % 38 % 57 %*** 62 %*** 56 %† 47 %

33 %*** 34 %*** 8 % 41 %*** 44 %*** 13 %

20 %** 28 %*** 23 %* 29 %***

16 % 31 %*** 34 %*** 5 % 21 % 42 %*** 40 %*** 8 % 25 % 42 %*** 46 %***

18 %*** 18 %*** 2 % 25 %*** 24 %*** 3 %

13 %*** 11 %** 13 %*** 17 %***

DAS28-hsCRP ≤3,2: Týden 12 30 % 47 %*** 56 %*** 14 % 44 %***†† 35 %*** 17 % Týden 24 38 % 57 %*** 60 %*** 19 % 52 %*** 48 %*** 24 % Týden 52 38 % 57 %*** 63 %*** 56 %† 48 %

36 %*** 39 %*** 9 % 46 %*** 52 %*** 11 %

24 %*** 32 %*** 20 %* 33 %***

SDAI ≤3,3: Týden 12 6 % 14 %* 20 %*** 2 % Týden 24 10 % 22 %** 23 %*** 3 % Týden 52 13 % 25 %** 30 %***

8 %*** 16 %*** 23 %

7 %*** 1 % 14 %*** 4 % 18 %

9 %*** 9 %*** 2 % 17 %*** 15 %*** 2 %

2% 5%

5% 9 %**

CDAI ≤2,8: Týden 12 7 % 14 %* 19 %*** 2 % Týden 24 11 % 21 %** 22 %** 4 % Týden 52 16 % 25 %* 28 %**

8 %*** 16 %*** 22 %

7 %** 2% *** 12 % 4% 18 %

10 %*** 9 %*** 2 % 15 %*** 15 %*** 3 %

3% 5%

6% 9 %*

19 %***† 13 %*** 3 % 30 %***† 22 %*** 8 % 37 % 31 %

Minimální klinicky významný rozdíl v HAQ-DI (snížení skóre HAQ-DI o ≥0,30): Týden 12 60 % 81 %*** 77 %*** 46 % 68 %*** 64 %*** 44 % Týden 24 66 % 77 %* 74 % 37 % 67 %***† 60 %*** 37 % Týden 52 53 % 65 %* 67 %** 61 % 55 %

60 %*** 56 %** 35 % 58 %*** 55 %*** 24 %

48 %* 54 %*** 41 %*** 44 %***

Poznámka: Podíly respondérů z pacientů původně randomizovaných k léčbě (N) ve všech časových bodech. Pacienti, kteří léčbu přerušili nebo dostali záchrannou léčbu, byli poté považováni za nonrespondéry. Zkratky: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = nedostatečný respondér (inadequate responder); MTX = methotrexát; PBO = placebo * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX ve studii RA-BEGIN) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs. adalimumab

Rentgenologická odpověď Účinek baricitinibu na progresi strukturálního poškození kloubů byl ve studiích RA-BEGIN, RA-BEAM a RA-BUILD hodnocen rentgenologicky a posouzen pomocí celkového Sharpova skóre (mTSS) a jeho komponent, skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny. Léčba baricitinibem v dávce 4 mg měla za následek statisticky významnou inhibici progrese strukturálního poškození kloubů (tabulka 5). Analýzy skóre erozí a zúžení kloubní štěrbiny odpovídaly celkovým skóre. Podíl pacientů bez rentgenologické progrese (změna mTSS ≤0) byl v týdnech 24 a 52 v porovnání s placebem významně vyšší u baricitinibu v dávce 4 mg. Tabulka 5. Rentgenologické změny RA-BEGIN RA-BEAM RA-BUILD Pacienti dříve neléčení MTX Pacienti MTX-IR Pacienti cDMARD-IR Léčebná MTX BARI BARI PBOa BARI ADA PBO BARI BARI skupina 4 mg 4 mg 4 mg 40 mg 2 mg 4 mg + MTX Q2W Modifikované celkové Sharpovo skóre, průměrná změna od výchozího stavu: Týden 24 0,61 0,39 0,29* 0,90 0,41*** 0,33*** 0,70 0,33* 0,15** Týden 52 1,02 0,80 0,40** 1,80 0,71*** 0,60*** Podíl pacientů bez rentgenologické progreseb: Týden 24 68 % 76 % 81 %** 70 % 81 %*** 83 %*** 74 % 72 % 80 % ** Týden 52 66 % 69 % 80 % 70 % 79 %** 81 %** Studie

Zkratky: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = nedostatečný respondér (inadequate responder); MTX = methotrexát; PBO = placebo a Údaje o placebu v týdnu 52 odvozené pomocí lineární extrapolace b Bez progrese definováno jako změna mTSS ≤0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX ve studii RA-BEGIN) Odpověď fyzických funkcí a výsledky související se zdravotním stavem Léčba baricitinibem v dávce 4 mg samotným nebo v kombinaci s cDMARD vedla k významnému zlepšení fyzických funkcí (HAQ-DI) a bolesti (vizuální analogová škála 0-100) v porovnání se všemi komparátory (placebem, MTX, adalimumabem). Zlepšení bylo zjištěno již v týdnu 1 a ve studiích RA-BEGIN a RA-BEAM bylo zachováno po dobu až 52 týdnů. Ve studiích RA-BEAM a RA-BUILD vedla léčba baricitinibem v dávce 4 mg k významnému zlepšení průměrného trvání a závažnosti ranní ztuhlosti kloubů v porovnání s placebem nebo adalimumabem, jak byly hodnoceny pomocí denních záznamů v elektronických denících pacientů. Ve všech studiích hlásili pacienti léčení baricitinibem zlepšení v kvalitě života hlášené pacientem, měřené pomocí stručného formuláře – Short Form (36) dotazníku o zdravotním stavu – Health Survey (SF-36) skóre fyzické komponenty – Physical Component Score a únavy měřené pomocí skóre únavy funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score (FACIT-F). Baricitinib 4 mg vs. 2 mg Rozdíly v účinnosti mezi dávkou 4 mg a 2 mg byly nejpatrnější v populaci bDMARD- nedostatečný respondér (IR); (studie RA-BEACON), u které bylo prokázáno statisticky významné zlepšení komponent indexu ACR, tj. počtu oteklých kloubů, počtu bolestivých kloubů a ESR, zjištěno u baricitinibu v dávce 4 mg v porovnání s placebem v týdnu 24, ale nikoli u baricitinibu 2 mg v porovnání s placebem. Kromě toho byl nástup účinku ve studii RA-BEACON i ve studii RA-BUILD rychlejší a stupeň účinku byl obvykle vyšší ve skupinách s dávkou 4 mg v porovnání s dávkou 2 mg.

V dlouhodobé pokračovací studii byli pacienti ze studií RA-BEAM, RA-BUILD a RA-BEACON, u kterých bylo dosaženo nízké aktivity onemocnění nebo remise (CDAI ≤10) po alespoň 15 měsících léčby baricitinibem v dávce 4 mg jednou denně, znovu randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem v poměru 1:1 k pokračování s dávkou 4 mg jednou denně nebo ke snížení dávky na 2 mg jednou denně. U většiny pacientů zůstala zachována nízká aktivita onemocnění nebo remise podle skóre CDAI:

V týdnu 12: 451/498 (91 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 405/498 (81 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤0,001)

V týdnu 24: 434/498 (87 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 372/498 (75 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤0,001)

V týdnu 48: 400/498 (80 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 343/498 (69 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤0,001)

V týdnu 96: 347/494 (70 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 297/496 (60 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤0,001) U většiny pacientů, u kterých po snížení dávky nezůstala zachována nízká aktivita onemocnění nebo remise, mohlo být znovu dosaženo kontroly onemocnění po opětovném zvýšení dávky na 4 mg. Dospělí s atopickou dermatitidou Bezpečnost a účinnost baricitinibu v monoterapii nebo v kombinaci s topickými kortikosteroidy (topical corticosteroids, TCS) byla hodnocena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích fáze III v trvání 16 týdnů (BREEZE-AD1, -AD2 a -AD7). Tyto studie zahrnovaly 1 568 pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou definovanou podle skóre Celkového hodnocení zkoušejícím (Investigator´s Global Assessment, IGA) jako ≥ 3, podle skóre Indexu plochy a závažnosti ekzému (Eczema Area and Severity Index, EASI) jako ≥ 16 a s postižením Plochy povrchu těla (Body Surface Area, BSA) ≥ 10 %. Vhodní pacienti byli starší 18 let a měli předchozí nedostatečnou odpověď na léčbu nebo netolerovali topické léčivé přípravky. Pacientům byla povolena záchranná léčba (která zahrnovala lokální nebo systémovou léčbu), při jejímž použití byli považováni za non-respondéry. Na počátku studie BREEZE-AD7 byli všichni pacienti léčeni současnou topickou kortikosteroidní terapií a bylo jim povoleno používat topické inhibitory kalcineurinu. Všichni pacienti, kteří dokončili tyto studie, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé následné pokračovací studie (BREEZE-AD3) s pokračováním léčby po dobu až 4 roky. Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III BREEZE-AD4 hodnotila účinnost baricitinibu v kombinaci s topickými kortikosteroidy po dobu až 52 týdnů u 463 pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou, u kterých selhal, nebyl tolerován anebo byl kontraindikován perorální cyklosporin. Výchozí charakteristiky V placebem kontrolovaných studiích fáze III (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 a -AD4) bylo celkem ve všech léčebných skupinách 37 % žen, 64 % pacientů bylo kavkazské, 31 % asijské a 0,6 % černošské rasy a průměrný věk byl 35,6 roků. V těchto studiích mělo 42 % až 51 % pacientů výchozí skóre IGA 4 (závažná atopická dermatitida), 54 % až 79 % pacientů dostávalo předchozí systémovou léčbu atopické dermatitidy. Výchozí průměrné skóre EASI bylo v rozmezí 29,6 až 33,5; výchozí průměrná hodnota na Numerické hodnotící škále svědění (Itch NRS) byla od 6,5 do 7,1; výchozí průměrná hodnota na škále Dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) byla od 13,6 do 14,9; výchozí průměrné celkové skóre Nemocniční škály úzkosti a deprese (Hospital Anxiety and Depression scale, HADS) bylo v rozmezí 10,9 až 12,1. Klinická odpověď 16týdenní studie monoterapie (BREEZE-AD1, -AD2) a studie v kombinaci s TCS (BREEZE-AD7) Signifikantně větší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s baricitinibem 4 mg dosáhl odpovědi IGA 0 nebo 1 (primární cíl studie), EASI 75 anebo zlepšení o ≥ 4 bodů v Itch NRS v porovnání 21

s placebem v týdnu 16 (tabulka 6). Obrázek 1 ukazuje průměrnou procentuální změnu EASI od výchozí hodnoty do týdne 16. Signifikantně větší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s baricitinibem 4 mg dosáhl zlepšení skóre Itch NRS o ≥ 4-body ve srovnání s placebem (během prvního týdne léčby ve studiích BREEZE-AD1 a -AD2, a již v týdnu 2 ve studii BREEZE-AD7; p <0,002). Účinky léčby v podskupinách (dle hmotnosti, věku, pohlaví, rasy, závažnosti onemocnění a předchozí léčby včetně imunosupresiv) byly konzistentní s výsledky v celkové studijní populaci. Tabulka 6. Účinnost baricitinibu v týdnu 16 (FASa) Studie Léčebná skupina

PBO

Monoterapie BREEZE-AD1 BARI BARI PBO 2 mg 4 mg

n 249 123 IGA 0 nebo 1, 4,8 11,4** % respondérůb, c 8,8 % 18,7** EASI 75, % respondérůc 12,0 Itch NRS 7,2 (zlepšení o ≥ 4 body), % respondérůc,d BARI = baricitinib; PBO = placebo

125 16,8**

244 4,5

123 10,6**

123 13,8**

Kombinace s TCS BREEZE-AD7 PBO BARI BARI + TCS 2 mg + 4 mg + TCS TCS 109 109 111 14,7 23,9 30,6**

24,8**

6,1

17,9**

21,1**

22,9

43,1*

47,7**

21,5**

4,7

15,1**

18,7**

20,2

38,1*

44,0**

BREEZE-AD2 BARI BARI 2 mg 4 mg

* statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu, ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Úplný soubor analýzy (Full analysis set, FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. b Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistá kůže“ nebo „téměř čistá kůže“) se snížením o ≥ 2 body na stupnici IGA 0-4. c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty byli považováni za non-respondéry. d Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti s výchozí hodnotou skóre Itch NRS ≥ 4). Obrázek 1. Průměrná procentuální změna EASI od výchozí hodnoty (FAS)a

LS = metoda nejmenších čtverců (Least squares); * statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu, ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Úplný soubor analýzy (FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. Data získaná po nasazení záchranné léčby nebo po vysazení léčivého přípravku byla považována za chybějící. Hodnoty LS jsou převzaty z analýz smíšeného modelu opakovaných měření (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM) Udržení odpovědi Pro vyhodnocení udržení odpovědi bylo 1 398 subjektů léčených baricitinibem po dobu 16 týdnů ve studiích BREEZE-AD1 (n = 566), BREEZE-AD2 (n = 540) a BREEZE-AD7 (n = 292) způsobilých pro zařazení do dlouhodobé pokračovací studie BREEZE-AD3. Údaje jsou k dispozici po dobu až 4 let (216 týdnů) kumulativní léčby. Pokračující odpověď byla pozorována u pacientů s alespoň nějakou odpovědí (IGA 0, 1 nebo 2) po nasazení baricitinibu. Snižování dávky V dlouhodobé pokračovací studii BREEZE-AD3 byli pacienti léčení baricitinibem v dávce 4 mg jednou denně, kteří měli čistou, téměř čistou kůži nebo mírné onemocnění (tj. IGA 0, 1 nebo 2), znovu randomizováni v 52. týdnu, aby pokračovali v podávání dávky 4 mg jednou denně nebo snížili dávku na 2 mg jednou denně. Z pacientů, kteří snížili dávku na 2 mg, mělo 37 % odpověď IGA 0, 1 nebo 2 a 52 % mělo odpověď EASI 75 ve 200. týdnu. U 47 % pacientů v této skupině došlo ke zlepšení Itch NRS ≥ 4 body v 52. týdnu a 40 % pacientů mělo toto zlepšení v 68. týdnu. Podíl pacientů s relapsem (IGA ≥ 3) byl nižší v podskupině pacientů s čistou nebo téměř čistou kůží (IGA 0 nebo 1) na začátku snižování dávky. Z pacientů, u nichž došlo k relapsu (IGA ≥ 3) po snížení dávky, většina znovu získala kontrolu nad onemocněním po opětovné léčbě baricitinibem v dávce 4 mg. Kvalita života/výsledky hlášené pacienty u atopické dermatitidy V obou studiích s monoterapií (BREEZE-AD1 a BREEZE-AD2) a ve studii se souběžnou léčbou TCS (BREEZE-AD7) baricitinib 4 mg ve srovnání s placebem během 16 týdnů významně zlepšil pacienty hlášené výsledky včetně Itch NRS, spánku (ADSS), bolestivosti kůže (skin pain NRS), kvality života (DLQI) a symptomů úzkosti a deprese (HADS). Tyto výsledky nebyly upraveny pro multiplicitu (viz Tabulka 7).

Tabulka 7. Kvalita života/výsledky hlášené pacienty z monoterapie baricitinibem a z kombinace baricitinibu s TCS v týdnu 16 (FAS)a. Studie Léčebná skupina

Monoterapie BREEZE-AD1 BREEZE-AD2 PBO BARI BARI PBO BARI BARI 2 mg 4 mg 2 mg 4 mg 123 24,4*

Kombinace s TCS BREEZE-AD7e PBO + BARI BARI TCS 2 mg + 4 mg + TCS TCS 109 109 111 30,6 61,5* 66,7*

–0,86 –2,61** (0,26) (0,30)

–2,49** (0,28)

–2,06 (0,23)

–3,22 * (0,22)

–3,73* (0,23)

–6,76* (0,60)

–3,35 –7,44* (0,62) (0,71)

–7,56* (0,66)

–5,58 (0,61)

–7,50* (0,58)

–8,89* (0,58)

–3,56* (0,52)

–1,25 –2,82 (0,57 (0,66) )

–3,71* (0,62)

–3,18 (0,56)

–4,75* (0,54)

–5,12* (0,54)

n ADSS položka 2, zlepšení ≥ 2 body, % respondérůc,d Změna NRS bolestivosti kůže, průměr (SE)b Změna DLQI, průměr (SE)b

249 12,8

123 11,4

125 32,7*

244 8,0

-0,84 (0,24)

–1,58 (0,29)

–1,93** (0,26)

-2,46 (0,57)

–4,30* (0,68)

Změna HADS, průměr (SE)b

-1,22 (0,48)

–3,22* (0,58)

123 19,6

BARI = baricitinib; PBO = placebo * statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu, ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Úplný soubor analýzy (FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. b Uvedené výsledky představují průměrnou změnu (LS mean) od výchozího stavu (SE). Údaje shromážděné po záchranné léčbě nebo po trvalém vysazení léčivého přípravku byly považovány za chybějící. Průměry LS jsou z analýz smíšeného modelu s opakovanými měřeními (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM). c ADSS položka 2: Počet nočních probuzení způsobených svěděním. d Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty byli považováni za non-respondéry. Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti s výchozí hodnotou ADSS položky 2 ≥ 2). e Všichni pacienti byli současně léčeni topickými kortikosteroidy a pacienti mohli používat topické inhibitory kalcineurinu.

Klinická odpověď u pacientů, kteří již byli léčeni cyklosporinem anebo u kterých je cyklosporin kontraindikován (studie BREEZE-AD4) Do studie bylo zařazeno celkem 463 pacientů, u kterých perorální cyklosporin buď selhal (n = 173), nebo nebyl tolerován (n = 75), nebo byl kontraindikován (n = 126). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli EASI 75 v týdnu 16. Primární a některé z nejdůležitějších sekundárních cílových parametrů v týdnu 16 jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Účinnost baricitinibu v kombinaci s TCSa v týdnu 16 ve studii BREEZE-AD4 (FAS)b Studie Léčebná skupina n EASI 75, % respondérůc IGA 0 nebo 1, % respondérůc,e Itch NRS (zlepšení o ≥ 4 body), % respondérůc,f Změna průměrné hodnoty DLQI (SE)d

BREEZE-AD4 BARI 2 mga

PBO

BARI 4 mga

93 17,2

185 27,6

92 31,5**

9,7

15,1

21,7*

8,2

22,9*

38,2**

–4,95 (0,752)

–6,57 (0,494)

–7,95* (0,705)

BARI = baricitinib; PBO = placebo * statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu, ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Všichni pacienti byli současně léčeni topickými kortikosteroidy a pacienti mohli užívat topické inhibitory kalcineurinu. b Úplný soubor analýzy (FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty byli považováni za non-respondéry. d Údaje shromážděné po záchranné léčbě nebo po trvalém vysazení léčivého přípravku byly považovány za chybějící. Průměry LS jsou z analýz smíšeného modelu s opakovanými měřeními (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM). e Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistá kůže“ nebo „téměř čistá kůže“) se snížením o ≥ 2 body na stupnici IGA 0-4. f Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti s výchozí hodnotou skóre Itch NRS ≥ 4).

Alopecia areata u dospělých Účinnost a bezpečnost baricitinibu podávaného jednou denně byla hodnocena v jedné adaptivní studii fáze II/III (BRAVE-AA1) a jedné studii fáze III (BRAVE-AA2). Část studie BRAVE-AA1 fáze III a studie BRAVE-AA2 fáze III byly randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 36týdnů trvající studie s prodlouženými fázemi až 200 týdnů. V obou studiích fáze III byli pacienti randomizováni k podávání placeba, dávky 2 mg nebo dávky 4 mg baricitinibu v poměru 2:2:3. Zařazeni mohli být dospělí pacienti ve věku od 18 let do 60 let u mužů a ve věku od 18 let do 70 let u žen, se současnou epizodou závažné alopecia areata trvající déle než 6 měsíců (ztráta vlasů zahrnující ≥ 50 % kštice). Pacienti se současnou epizodou delší než 8 let nemohli být zařazeni, pokud nebyly během posledních 8 let na postižených oblastech kštice pozorovány epizody opětovného růstu. Jedinými povolenými souběžnými terapiemi alopecia areata byly finasterid (nebo jiné inhibitory 5-alfa reduktázy), perorální nebo topický minoxidil, a bimatoprost oční roztok na řasy, pokud byly při vstupu do studie ve stabilní dávce. Obě studie hodnotily jako primární cíl podíl subjektů, kteří dosáhli skóre SALT (Severity of Alopecia Tool) ≤ 20 (80 % nebo více pokrytí kštice vlasy) v týdnu 36. Obě studie navíc posuzovaly ztrátu chloupků obočí a řas dle hodnocení zkoušejícího pomocí 4bodové stupnice (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™). Výchozí charakteristiky Část studie BRAVE-AA1 fáze III a studie fáze III BRAVE-AA2 zahrnovaly 1 200 dospělých pacientů. Průměrný věk byl ve všech léčebných skupinách 37,5 let, 61 % pacientů byly ženy. Průměrná doba trvání alopecia areata od nástupu a průměrná doba trvání současné epizody vypadávání vlasů byla 12,2 a 3,9

roku, v tomto pořadí. Střední skóre SALT ve studiích bylo 96 (což odpovídá 96 % ztrátě vlasů ve kštici) a přibližně 44 % pacientů mělo alopecia universalis. Ve všech studiích mělo při vstupu do studie 69 % pacientů významnou nebo úplnou ztrátu chloupků obočí a 58 % mělo významnou nebo úplnou ztrátu řas, hodnocenou skórem 2 nebo 3 dle ClinRO Measures obočí a řas. Přibližně 90 % pacientů dostalo alespoň jednu léčbu alopecia areata někdy před vstupem do studií a 50 % dostalo alespoň jedno systémové imunosupresivum. Použití povolené souběžné léčby alopecia areata bylo během studií hlášeno pouze u 4,3 % pacientů. Klinická odpověď V obou studiích významně větší podíl pacientů randomizovaných na baricitinib v dávce 4 mg jednou denně dosáhnul skóre SALT ≤ 20 v týdnu 36 ve srovnání s placebem, a to již od týdne 8 ve studii BRAVE-AA1 a týdne 12 ve studii BRAVE-AA2. Konzistentní účinnost byla pozorována u většiny sekundárních cílových parametrů (tabulka 9). Obrázek 2 ukazuje podíl pacientů, kteří do týdne 36 dosáhli skóre SALT ≤ 20. Účinky léčby v podskupinách (pohlaví, věk, tělesná hmotnost, eGFR, rasa, geografická oblast, závažnost onemocnění, délka aktuální epizody alopecia areata) byly v souladu s výsledky v celkové studijní populaci v týdnu 36. Tabulka 9: Účinnost baricitinibu do týdne 36 ve sloučených studiích (sloučená populace pro účinnosta do týdne 36) Sloučená data z BRAVE-AA1 (část fáze III ze studie fáze II/III) a BRAVE-AA2 (studie fáze III) * placebo baricitinib 2 mg baricitinib 4 mg n=345 n=340 n=515 4,1 % 19,7 %** 34,0 %** 3,2 % 11,2 % 27,4 %** 3,8 % 15,8 % 33,0 %**

SALT ≤ 20 v týdnu 36 SALT ≤ 20 v týdnu 24 Hodnota ClinRO Measure 0 nebo 1 pro ztrátu ochlupení obočí se zlepšením o ≥ 2 body od výchozí hodnoty v týdnu 36b Hodnota ClinRO Measure 0 nebo 1 pro 4,3 % 12,0 % 33,9 %** ztrátu očních řas se zlepšením o ≥ 2 body od výchozí hodnoty v týdnu 36b Změna hodnoty domény emocí škály -11,33 (1,768) -19,89 (1,788) -23,81 (1,488) Skindex-16 upravené pro alopecia areata, průměr (SE)c Změna hodnoty domény fungování škály -9,26 (1,605) -13,68 (1,623) -16,93 (1,349) Skindex-16 upravené pro alopecia areata, průměr (SE)c ClinRO = výsledek hlášený lékařem (clinician-reported outcome); SE = standardní chyba (standard error) a Sloučená populace pro účinnost do týdne 36. Všichni pacienti zařazení do části fáze III studie BRAVEAA1 a do studie BRAVE-AA2. * Výsledky sloučené analýzy jsou v souladu s výsledky jednotlivých studií. ** Statisticky významné s úpravou pro multiplicitu v grafickém testovacím schématu v každé jednotlivé studii. b Pacienti s výchozí hodnotou skóre ClinRO Measure pro ztrátu ochlupení obočí ≥ 2: 236 (placebo), 240 (baricitinib v dávce 2 mg), 349 (baricitinib v dávce 4 mg). Pacienti s výchozí hodnotou skóre ClinRO Measure pro ztrátu očních řas ≥ 2: 186 (placebo), 200 (baricitinib v dávce 2 mg), 307 (baricitinib v dávce 4 mg). Obě škály ClinRO Measure používají 4bodovou škálu odezvy v rozsahu od 0 znamenající žádnou ztrátu ochlupení do 3 znamenající žádné patrné chloupky na obočí/řasách. c Velikosti vzorků pro analýzu pomocí škály Skindex-16 upravené pro alopecia areata v týdnu 36 jsou n=256 (placebo), 249 (baricitinib v dávce 2 mg), 392 (baricitinib v dávce 4 mg).

Obrázek 2: Podíl pacientů se skóre SALT ≤ 20 do týdne 36

**hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤ 0,01; ***hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤ 0,001. Účinnost do 52. týdne Podíl pacientů léčených baricitinibem, kteří dosáhli SALT ≤ 20, se po týdnu 36 dále zvyšoval a v týdnu 52 dosáhl 39,0 % pacientů užívajících baricitinib v dávce 4 mg. Výsledky subpopulací dle výchozích hodnot závažnosti onemocnění a trvání epizody byly v týdnu 52 konzistentní s těmi pozorovanými v týdnu 36 a s výsledky v celkové populaci studie. Podstudie snižování dávky Ve studii BRAVE-AA2 byli pacienti, kteří od počáteční randomizace dostávali baricitinib v dávce 4 mg jednou denně a v týdnu 52 dosáhli skóre SALT ≤20, znovu randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem, aby pokračovali v dávce 4 mg jednou denně nebo snížili dávku na 2 mg jednou denně. Výsledky ukazují, že 96 % pacientů, kteří zůstali na baricitinibu v dávce 4 mg, a 74 % pacientů, kteří byli re-randomizováni na baricitinib v dávce 2 mg, si udrželo odpověď v týdnu 76. Juvenilní idiopatická artritida Program klinického vývoje baricitinibu pro juvenilní idiopatickou artritidu sestával z jedné dokončené pivotní studie fáze III (JUVE-BASIS) a jedné probíhající dlouhodobé otevřené pokračovací studie bezpečnosti (JUVE-X). JUVE-BASIS byla dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie s randomizovaným vysazením (double-blind randomised withdrawal, DBW) v trvání až 44 týdnů, k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti baricitinibu při podávání jednou denně pacientům s juvenilní idiopatickou artritidou ve věku od 2 let do méně než 18 let, kteří měli nedostatečnou odpověď na léčbu nebo netolerovali léčbu alespoň 1 konvenčním syntetickým nebo biologickým DMARD. Zahrnuti byli pacienti s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (revmatoidní faktor pozitivní nebo revmatoidní faktor negativní), juvenilní idiopatickou artritidou s prodlouženým oligoartikulárním průběhem, juvenilní idiopatickou artritidou související s entezitidou a juvenilní psoriatickou artritidou, definovanými podle kritérií Mezinárodní ligy asociací pro revmatologii (International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Pacienti, kteří se účastnili studie JUVE-BASIS, byli způsobilí k zařazení do studie JUVE-X. Ve studii JUVE-BASIS pacienti dostávali otevřenou léčbu baricitinibem jednou denně po dobu přibližně 12 týdnů od výchozího stavu. Pacienti ve věku 2 až méně než 9 let dostávali dávku 2 mg denně a pacienti

ve věku 9 až méně než 18 let dostávali dávku 4 mg denně, aby bylo dosaženo ekvivalentní expozice vůči dávce 4 mg u dospělých. V týdnu 12 byla u každého pacienta posouzena odpověď na léčbu (na základě kritérií PedACR30). Pacienti, kteří dosáhli alespoň odpovědi PedACR30, byli randomizováni (poměr 1:1), aby dostávali placebo nebo aby zůstali na stejné dávce baricitinibu ve 32týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi. Pacienti, kteří nedosáhli PedACR30, dostali možnost vstoupit do studie JUVE-X. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii JUVE-BASIS byl čas do vzplanutí onemocnění od začátku období DBW do konce období DBW. Výchozí charakteristiky Do studie JUVE-BASIS bylo zařazeno celkem 220 pacientů. Z toho 163 (74,4 %) pacientů bylo způsobilých k randomizaci do období DBW buď k baricitinibu (n=82) nebo placebu (n=81). Bylo zde 144 pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, 16 s rozšířeným oligoartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, 50 s juvenilní idiopatickou artritidou související s entezitidou a 10 s juvenilní psoriatickou artritidou. Ve studii JUVE-BASIS byl průměrný věk 13 let (směrodatná odchylka 3,04) a 69,1 % byly dívky. Počet pacientů ve věkových skupinách byl následující: 2 až <6 let: n=6; 6 až <9 let: n=9; 9 až <12 let: n=30; a 12 až <18 let: n=175. Průměrná doba od diagnózy juvenilní idiopatické artritidy uváděná všemi pacienty ve studii byla 4 roky. Použití souběžných terapií bylo v období DBW ve všech léčebných skupinách podobné (nejběžnější souběžné csDMARD zahrnovaly MTX, sulfasalazin a leflunomid). Celkem 127 (57,7 %) pacientů bylo na začátku studie na MTX. Klinická odpověď Ve studii JUVE-BASIS měla skupina pacientů léčených baricitinibem významně delší dobu do vzplanutí onemocnění ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo (obrázek 3). Nadto více pacientů léčených baricitinibem dosáhlo během období DBW hodnoty PedACR 30/50/70/90/100, ve srovnání s placebem.

Obrázek 3. Doba do vzplanutí onemocnění během období DBW

CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NA = neuplatňuje se; *a HR – stratifikováno podle kategorií juvenilní idiopatické artritidy (polyartikulární a rozšířená oligoartikulární artritida versus artritida související s entezitidou a juvenilní psoriatická artritida). *b hodnota p je z logrank testu stratifikovaného podle kategorií juvenilní idiopatické artritidy (polyartikulární a rozšířená oligoartikulární versus artritida související s entezitidou a juvenilní psoriatická artritida). Doba do vzplanutí onemocnění a výsledky skóre PedACR byly celkově konzistentní napříč podtypy juvenilní idiopatické artritidy a základními charakteristikami (včetně věku, geografie, tělesné hmotnosti, předchozího užívání biologických látek, současného užívání MTX nebo kortikosteroidů) a byly konzistentní s výsledky pro celou studijní populaci. Pediatrická atopická dermatitida Účinnost a bezpečnost baricitinibu v kombinaci s TCS byla hodnocena v jedné randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované 16týdenní studii fáze III (BREEZE AD PEDS). Studie zahrnovala 483 pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou definovanou jako skóre IGA ≥ 3, skóre EASI ≥ 16 a postižením BSA ≥ 10 %. Vhodní pacienti byli ve věku 2 až méně než 18 let a měli předchozí nedostatečnou odpověď nebo netolerovali topické léky a byli kandidáty na systémovou léčbu. Všem pacientům byly současně předepsány nízko anebo středně potentní topické kortikosteroidy a pacientům bylo během studie povoleno používat topické inhibitory kalcineurinu. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo baricitinibem s nízkou, střední nebo vysokou testovanou dávkou (což mělo za následek ekvivalentní expozici dávce 1 mg, 2 mg nebo 4 mg u dospělých pacientů s AD) v poměru 1:1:1:1. Studie zahrnuje pokračující dlouhodobé prodloužení až na 4 roky. Výchozí charakteristiky Ve všech léčebných skupinách bylo 76 % kavkazské, 15 % asijské a 3 % černošské rasy, 50 % bylo žen a průměrný věk byl 12 let, přičemž 72 % pacientů bylo ve věku alespoň 10 let a 28 % bylo mladších 10 let. Pacienti ve věku 6 let a mladší tvořili 14 % populace (6 let [n=28], 5 let [n=11], 4 roky [n=16], 3 roky 29

[n=8], 2 roky [n=5]). V této studii mělo 38 % pacientů výchozí hodnotu IGA 4 (závažná atopická dermatitida) a 42 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu atopické dermatitidy. Výchozí skóre EASI se pohybovalo od 12,2 do 70,8, výchozí týdenní průměr Numerické hodnotící škály svědění (Itch NRS) u pacientů ve věku alespoň 10 let byl 5,5 (SD = 2,6). Klinická odpověď Statisticky významně větší část pacientů randomizovaných k baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg dosáhla v 16. týdnu odpovědi IGA 0 nebo 1 (primární výsledek), EASI 75 nebo zlepšení o ≥ 4 body na škále Itch NRS ve srovnání s placebem (tabulka 10). Obrázek 4 ukazuje časový průběh dosažení IGA 0 nebo 1. Účinky léčby v podskupinách (tělesná hmotnost, věk, pohlaví, rasa, závažnost onemocnění a předchozí léčba, včetně imunosupresiv) byly v souladu s výsledky v celkové populaci studie. Tabulka 10. Účinnost baricitinibu u pediatrických pacientů v týdnu 16a Studie Léčebná skupina n IGA 0 nebo 1, % respondérůb,c EASI 75, % respondérůc Itch NRS (zlepšení ≥4 body), % respondérů c,d

BREEZE-AD-PEDS PBO ekvivalentní BARI 4 mg 122 120 16,4 41,7** 32,0

52,5**

16,4

35,5**

BARI = baricitinib; PBO = placebo ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a populace se záměrem léčit (ITT) (všichni randomizovaní pacienti) b Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistá kůže“ nebo „téměř čistá kůže“) se snížením o ≥ 2 body na stupnici IGA 0-4. c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběla data byli považováni za non-respondéry. d Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti ve věku ≥ 10 let s výchozí hodnotou Itch NRS ≥ 4, baricitinib v dávce ekvivalentní 4 mg n=62; placebo, n = 55).

Obrázek 4. Časový průběh dosažení IGA 0 nebo 1 se zlepšením o ≥ 2 body u pediatrických pacientů do 16. týdne

BARI=baricitinib; NRI = imputace non-respondérů; PBO=placebo* p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001 vs. PBO (nominální hodnota p; logistická regresní analýza); † Statisticky významné s úpravou pro multiplicitu Významně větší část pacientů randomizovaných na baricitinib v dávce ekvivalentní 4 mg dosáhla ≥ 4 bodového zlepšení Itch NRS ve srovnání s placebem již ve 4. týdnu (upraveno pro multiplicitu). Potřeba současného používání TCS byla snížena, jak bylo prokázáno středním snížením gramového množství použitých TCS u baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg oproti placebu během 16 týdnů a vyšším středním počtem dnů bez TCS u baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg (25 dní) oproti placebu (11 dní) během 16 týdnů. Dospívající pacienti s alopecia areata Účinnost a bezpečnost baricitinibu podávaného jednou denně byly hodnoceny v jedné 36týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze III (BRAVE-AA-PEDS). Pacienti byli randomizováni k léčbě placebem, baricitinibem v dávce 2 mg nebo 4 mg v poměru 1:1:1. Do studie byli zařazeni dospívající pacienti ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností 30 kg nebo vyšší, s aktuální epizodou těžké alopecia areata trvající déle než 6 měsíců (ztráta vlasů postihující ≥ 50 % pokožky hlavy). Pacienti s aktuální epizodou trvající déle než 8 let nebyli způsobilí k zařazení, pokud v průběhu posledních 8 let nebyly na postižených oblastech pokožky hlavy pozorovány epizody opětovného růstu vlasů. Jedinou povolenou souběžnou léčbou alopecia areata byl perorální nebo lokální minoxidil, a bimatoprost ve formě očního roztoku k léčbě řas, pokud byly tyto léčivé přípravky podávány ve stabilní dávce při vstupu do studie. Studie zahrnuje probíhající dlouhodobé prodloužení s délkou sledování až 2 roky. Primárním cílovým parametrem studie byl podíl pacientů, kteří dosáhli skóre SALT (Severity of Alopecia Tool) ≤20 (tj. pokrytí pokožky hlavy vlasy z ≥80 %) ve 36. týdnu. Dále studie hodnotila posouzení ztráty obočí a řas lékařem pomocí 4bodové škály (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™). Výchozí charakteristiky Placebem kontrolovaná část studie BRAVE-AA-PEDS u dospívajících zahrnovala 257 dospívajících pacientů. Napříč všemi léčebnými skupinami byl průměrný věk 14,7 roku a 49 % pacientů tvořily ženy. Průměrná doba trvání alopecia areata od jejího vzniku byla 6,4 roku a průměrná doba trvání aktuální epizody ztráty vlasů byla 3,2 roku. Medián skóre SALT byl 100 (což odpovídá ztrátě vlasů na pokožce hlavy 100 %) a přibližně 54 % pacientů bylo klasifikováno jako alopecia universalis. Dle hodnocení 31

ClinRO Measure, kde skóre pro obočí a řasy bylo 2 nebo 3, mělo při vstupu do studie 65 % pacientů významnou nebo úplnou ztrátu obočí a 57 % pacientů významnou nebo úplnou ztrátu řas. Všichni pacienti podstoupili před vstupem do studie v určitém období alespoň jednu léčbu alopecia areata a 52 % pacientů obdrželo alespoň jednu systémovou léčbu. Užívání povolené souběžné léčby alopecia areata bylo během studie hlášeno pouze u 3,1 % pacientů. Klinická odpověď Významně vyšší podíl pacientů randomizovaných k léčbě baricitinibem v dávce 4 mg jednou denně dosáhl skóre SALT ≤20 ve 36. týdnu ve srovnání s placebem, přičemž rozdíl byl pozorován již od 12 týdne. Konzistentní účinnost baricitinibu v dávce 4 mg byla prokázána napříč všemi klíčovými sekundárními cílovými parametry (tabulka 11) a numericky byla podpořena většinou sekundárních cílových parametrů, včetně lékařem a pacientem hlášených výsledků. Obrázek 5 znázorňuje podíl pacientů, kteří dosáhli skóre SALT ≤20 do 36. týdne. Účinky léčby v jednotlivých podskupinách (pohlaví, rasa, geografická oblast, závažnost onemocnění, délka trvání aktuální epizody alopecia areata) byly ve 36. týdnu v souladu s výsledky pozorovanými v celkové studijní populaci. Tabulka 11. Účinnost baricitinibu u dospívajících pacientů do týdne 36 BRAVE-AA-PEDS Placebo n=88 4,5 % 3,4 % 2,3 % 0%

Baricitinib 2 mg n=84 27,4 %** 16,7 %** 21,4 %** 24,1 %*

Baricitinib 4 mg n=85 42,4 %** 31,8 %** 36,5 %** 50,0 %*

SALT ≤ 20 v týdnu 36 SALT ≤ 20 v týdnu 24 SALT ≤ 10 v týdnu 36 Hodnota ClinRO Measure 0 nebo 1 pro ztrátu ochlupení obočí se zlepšením o ≥2 body od výchozí hodnoty v týdnu 36a Hodnota ClinRO Measure 0 nebo 1 14,0 % 25,5 % 42,9 %* pro ztrátu očních řas se zlepšením o ≥2 body od výchozí hodnoty v týdnu 36a Změna skóre Skindex-16 upraveného -3,98 (2,63) -12,87 (2,55)* -18,22 (2,60)* pro alopecia areata – doména emocí, LSM (SE)b ClinRO = výsledek hlášený lékařem (clinician-reported outcome); LSM = průměr nejmenších čtverců; SE = standardní chyba (standard error) * Statisticky významné oproti placebu bez úpravy pro multiplicitu. ** Statisticky významné oproti placebu s úpravou pro multiplicitu. a Pacienti s výchozí hodnotou skóre ClinRO Measure pro ztrátu ochlupení obočí ≥2: 60 (placebo), 54 (baricitinib v dávce 2 mg), 54 (baricitinib v dávce 4 mg). Pacienti s výchozí hodnotou skóre ClinRO Measure pro ztrátu očních řas ≥2: 50 (placebo), 47 (baricitinib v dávce 2 mg), 49 (baricitinib v dávce 4 mg). Obě hodnocení ClinRO Measure používají 4bodovou škálu odezvy v rozsahu od 0 znamenající žádnou ztrátu ochlupení do 3 znamenající žádné patrné chloupky na obočí/řasách. b Velikosti vzorků pro analýzu pomocí škály Skindex-16 upravené pro alopecia areata v týdnu 36 jsou n = 87 (placebo), 84 (baricitinib v dávce 2 mg) a 85 (baricitinib v dávce 4 mg).

Obrázek 5: Podíl dospívajících pacientů se skóre SALT ≤ 20 do týdne 36

*hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤0,05; **hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤0,01; ***hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤0,001. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s baricitinibem u jedné či více podskupin pediatrické populace s chronickou idiopatickou artritidou a s alopecia areata (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Účinnost baricitinibu až do dávky 12 mg/den byla hodnocena u 71 pacientů s CANDLE (chronická atypická neutrofilní dermatóza s lipodystrofií a zvýšenou teplotou, n=10), stavy souvisejícími s CANDLE (CANDLE-RC, n=9), SAVI (vaskulopatie spojená s genem pro stimulátor interferonu s nástupem onemocnění v kojeneckém věku, n=8), juvenilní dermatomyositidou (JDM, n=5) a AicardihoGoutièresovým syndromem (AGS, n=39). Celková expozice byla 251 paciento-roků (PYE). Kvůli metodologickým nedostatkům nebylo možné vyvodit jednoznačný závěr o účinnosti baricitinibu u těchto pacientů. Ačkoli bezpečnostní vzorce vykazovaly podobnosti s indikacemi u dospělých, frekvence nežádoucích účinků byla obecně vyšší. V populaci AGS byla pozorována tři úmrtí; není jasné, zda tato úmrtí souvisela s léčbou baricitinibem. Účinnost a bezpečnost baricitinibu byla hodnocena u 29 pacientů ve věku od 2 do < 18 let s aktivní JIA asociovanou s uveitidou nebo chronickou přední uveitidou pozitivní na protilátky. MTX-IR (n = 10) byli přiřazeni k baricitinibu (n = 5) nebo adalimumabu (n = 5); bDMARD-IR (n = 19) byli všichni přiřazeni k baricitinibu. Baricitinib byl podáván v dávce 2 mg jednou denně pacientům ve věku 2 až < 9 let a v dávce 4 mg jednou denně pacientům ve věku 9 až < 18 let, dávka adalimumabu byla 20 mg (pokud < 30 kg) nebo 40 mg (pokud ≥ 30 kg) jednou za dva týdny. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s 2stupňovým sníženímúrovně zánětu (buňky přední komory) podle kritérií SUN (standardizace nomenklatury uveitidy – standardisation of uveitis nomenclature) nebo poklesem na nulu do 24. týdne u oka s nejtěžším výchozím postižením. Osm (33,3 %)

pacientů odpovídalo na léčbu baricitinibem (7 pacientů bDMARD-IR a 1 pacient MTX-IR), ale míra odpovědi mezi oběma kohortami nevykazovala statistickou významnost. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání baricitinibu v terapeutickém rozmezí dávky bylo pozorováno zvýšení systémové expozice závislé na dávce. FK baricitinibu je v čase lineární. Absorpce Po perorálním podání je baricitinib rychle vstřebán s mediánem tmax přibližně 1 hodina (rozsah 0,53,0 hod.) a s absolutní biologickou dostupností přibližně 79 % (CV = 3,94 %). Farmakokinetické studie ukázaly, že baricitinib tablety a perorální suspenze jsou bioekvivalentní na základě AUC a Cmax. Příjem potravy vedl u tablet ke snížení expozice až o 14 %, snížení Cmax až o 18 % a zpoždění tmax o 0,5 hodiny. Podobně současné podávání perorální suspenze s jídlem vedlo ke snížení Cmax o 33 % a zpoždění tmax o 2 hodiny ve srovnání se stavem nalačno. Podání s jídlem nebylo spojeno s klinicky významným účinkem na expozici. Distribuce Průměrný distribuční objem po podání v intravenózní infuzi byl 76 l, což ukazuje na distribuci baricitinibu do tkání. Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 50 % baricitinibu. Biotransformace Metabolismus baricitinibu je zprostředkován CYP3A4, přičemž biotransformací prochází méně než 10 % dávky. V plazmě není kvantifikovatelný žádný metabolit. V klinické farmakologické studii byl baricitinib vylučován hlavně jako nezměněná léčivá látka v moči (69 %) a ve stolici (15 %) a identifikovány byly pouze 4 méně významné oxidativní metabolity (3 v moči; 1 ve stolici), které představují přibližně 5 %, resp. 1 % dávky. In vitro je baricitinib substrátem pro CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP a MATE2-K a může být klinicky relevantním inhibitorem transportéru OCT1 (viz bod 4.5). Baricitinib není inhibitorem transportérů OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 a MATE2-K při klinicky relevantních koncentracích. Eliminace Eliminace ledvinami je hlavním mechanismem clearance baricitinibu glomerulární filtrací a aktivní sekrecí pomocí OAT3, Pgp, BCRP a MATE2-K. V klinické farmakologické studii bylo vyloučeno přibližně 75 % podané dávky v moči a 20 % dávky bylo vyloučeno ve stolici. Průměrná zjevná clearance (CL/F) a poločas u pacientů s revmatoidní artritidou byly 9,42 l/hod. (CV = 34,3 %), resp. 12,5 hod. (CV = 27,4 %). Cmax a AUC v ustáleném stavu jsou u subjektů s revmatoidní artritidou v porovnání se zdravými subjekty 1,4násobně, resp. 2,0násobně vyšší. Průměrná zjevná clearance (CL/F) a poločas u pacientů s atopickou dermatitidou byly 11,2 l/hod. (CV = 33,0 %), resp. 12,9 hod. (CV = 36,0 %). Cmax a AUC v ustáleném stavu u pacientů s atopickou dermatitidou jsou 0,8násobkem hodnoty pozorované u revmatoidní artritidy. Průměrná zjevná clearance (CL/F) a poločas u pacientů s alopecia areata byly 11,0 l/hod. (CV = 36,0 %), resp. 15,8 hod. (CV = 35,0 %). Cmax a AUC v ustáleném stavu u pacientů s alopecia areata jsou 0,9násobkem hodnoty pozorované u revmatoidní artritidy.

Porucha funkce ledvin Bylo zjištěno, že funkce ledvin významně ovlivňuje expozici baricitinibu. Průměrný poměr AUC u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin k pacientům s normální funkcí ledvin je 1,41 (90% CI: 1,15-1,74), resp. 2,22 (90% CI: 1,81-2,73). Průměrný poměr Cmax u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin k pacientům s normální funkcí ledvin je 1,16 (90% CI: 0,92-1,45), resp. 1,46 (90% CI: 1,17-1,83). Doporučené dávky jsou uvedeny v bodě 4.2. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není žádný klinicky významný vliv na FK baricitinibu. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebylo použití baricitinibu zkoumáno. Starší pacienti Věk ≥65 let nebo ≥75 let neměl žádný vliv na expozici baricitinibu (Cmax a AUC). Pediatrická populace Farmakokinetika u pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou Poločas u pediatrických pacientů od 2 do méně než 18 let byl 8 až 9 hodin. Expozice u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností <30 kg a ≥30 kg: U pacientů s tělesnou hmotností <30 kg s průměrným věkem 8,1 let (v rozmezí 2,0-16,0) byl průměr a CV% pro AUC a Cmax 381 h*ng/ml (76 %) a 62,1 ng/ml (39 %), v uvedeném pořadí. U pacientů ≥ 30 kg s průměrným věkem 14,1 let (v rozmezí 9,0 – 17,0) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 438 h*ng/ml (68 %) a 60,7 ng/ml (30 %), v uvedeném pořadí. Expozice u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 10 až <20 kg a 20 až <30 kg: U pacientů s tělesnou hmotností 10 až <20 kg s průměrným věkem 5,1 let (v rozmezí 2,0-8,0) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 458 h*ng/ml (81 %) a 77,6 ng/ml (38 %), v daném pořadí. U pacientů s tělesnou hmotností 20 až <30 kg s průměrným věkem 10,3 let (v rozmezí 6,0 – 16,0) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 327 h*ng/ml (66 %) a 51,2 ng/ml (22 %), v uvedeném pořadí. Farmakokinetika u pediatrických pacientů s atopickou dermatitidou Průměrný poločas u pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let byl 13 až 18 hodin. Expozice u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg a ≥ 30 kg: U pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg s průměrným věkem 6,4 let (v rozmezí 2,0-11,1) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 404 h*ng/ml (78 %) a 60,4 ng/ml (28 %), v uvedeném pořadí. U pacientů ≥ 30 kg s průměrným věkem 13,5 let (v rozmezí 6,2 – 17,9) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 529 h*ng/ml (102 %) a 57,0 ng/ml (42 %), v uvedeném pořadí. Expozice u pediatrických pacientů s vhmotností 10 až < 20 kg a 20 až < 30 kg: U pacientů s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg s průměrným věkem 4,8 let (v rozmezí 2,0-6,9) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 467 h*ng/ml (80 %) a 73,4 ng/ml (21 %), v uvedeném pořadí. U pacientů s tělesnou hmotností 20 až < 30 kg s průměrným věkem 7,5 let a rozmezím (4,8 – 11,1) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 363 h*ng/ml (72 %) a 52,0 ng/ml (21 %), v uvedeném pořadí. Farmakokinetika u dospívajících pacientů s alopecia areata Průměrný poločas u dospívajících pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let byl přibližně 10 hodin. Expozice u dospívajících pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let s tělesnou hmotností ≥ 30 kg: U pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg s průměrným věkem 14,7 let (rozmezí 12,0 – 18,0 let) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 334 h*ng/ml (45 %) a 52,9 ng/ml (23 %), v uvedeném pořadí.

Další vnitřní faktory Tělesná hmotnost, věk, pohlaví, rasa a etnický původ neměly na FK baricitinibu u dospělých pacientů klinicky významný vliv. Průměrné vlivy vnitřních faktorů na FK parametry (AUC a Cmax) byly obecně v mezích FK variability baricitinibu mezi subjekty. Proto není na základě těchto faktorů u pacientů nutná žádná úprava dávky. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko u člověka. Snížení počtu lymfocytů, eosinofilů a basofilů a také lymfoidní deplece v orgánech/tkáních imunitního systému bylo pozorováno u myší, potkanů a psů. Oportunní infekce související s demodikózou (prašivina) byly pozorovány u psů při expozici přibližně 7krát vyšší, než je expozice u člověka. Snížení parametrů erytrocytů bylo pozorováno u myší, potkanů a psů při expozici přibližně 6 až 36krát vyšší, než je expozice u člověka. Degenerace sternální růstové ploténky byla v nízké incidenci pozorována u některých psů a také u kontrolních zvířat, ale se závislostí dávka-účinek, pokud jde o závažnost. V současné době není známo, zda je to klinicky relevantní. Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech a králících bylo zjištěno, že baricitinib snižoval růst/tělesnou hmotnost plodů a způsoboval malformace skeletu (při expozici přibližně 10krát, resp. 39krát vyšší, než je expozice u člověka). Při expozicích 2krát vyšších, než je expozice u člověka, nebyly na základě AUC pozorovány žádné škodlivé účinky na plod. V kombinované studii fertility na potkaních samcích/samicích snižoval baricitinib celkovou plodnost (snížení ukazatelů fertility a oplodnění). U potkaních samic došlo ke snížení počtu corpora lutea a míst implantace, zvýšení preimplantačních ztrát a/nebo škodlivých účinků na nitroděložní přežití zárodků. Protože u samců potkanů nebyly zjištěny žádné účinky na spermatogenezi (hodnocené histopatologicky) či na cílové ukazatele týkající se spermatu/spermií, byla snížená celková plodnost pravděpodobně důsledkem účinků na samice. Baricitinib byl zjištěn v mléku laktujících potkaních samic. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje byly pozorovány snížená hmotnost mláďat a snížené postnatální přežití při expozici 4krát, resp. 21krát vyšší, než je expozice u člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Tableta mikrokrystalická celulóza sodná sůl kroskarmelózy magnesium-stearát mannitol Potah tablety červený oxid železitý (E 172) sójový lecithin (E 322) makrogol polyvinylalkohol

mastek oxid titaničitý (E 171) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Olumiant 1 mg potahované tablety PVC/PE/PCTFE/Al blistry v krabičkách po 14 nebo 28 potahovaných tabletách. PVC/Al/orientovaný PA/Al perforované jednodávkové blistry v krabičkách po 28 x 1 potahovaných tabletách. Olumiant 2 mg a 4 mg potahované tablety PVC/PE/PCTFE/Al blistry v krabičkách po 14, 28, 35, 56, 84 nebo 98 potahovaných tabletách. PVC/Al/orientovaný PA/Al perforované jednodávkové blistry v krabičkách po 28 x 1 nebo 84 x 1 potahovaných tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

U pediatrických pacientů, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, lze zvážit dispergování tablet ve vodě. K dispergování tablety má být použita pouze voda. Je potřeba dispergovat pouze počet tablet potřebný pro dávku.

Vložte celou tabletu do nádoby s 5-10 ml vody pokojové teploty a jemnými krouživými pohyby nechejte tabletu dispergovat. Může trvat až 10 minut, než se tableta rozptýlí do vzniku zakalené světle růžové suspenze. Může dojít k částečnému usazování. Po dispergování tablety znovu jemně zamíchejte a ihned podejte celou suspenzi. Přidejte 5–10 ml vody pokojové teploty do nádoby, zamíchejte, abyste shromáždili všechen zbývající lék, a ihned podejte.

Tableta dispergovaná ve vodě je stabilní až 4 hodiny při pokojové teplotě. Pokud z jakéhokoli důvodu není podána celá suspenze, nedispergujte a nepodávejte další tabletu, ale počkejte do další plánované dávky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Nizozemsko.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Olumiant 1 mg potahované tablety EU/1/16/1170/017 EU/1/16/1170/018 EU/1/16/1170/019 Olumiant 2 mg potahované tablety EU/1/16/1170/001 EU/1/16/1170/002 EU/1/16/1170/003 EU/1/16/1170/004 EU/1/16/1170/005 EU/1/16/1170/006 EU/1/16/1170/007 EU/1/16/1170/008 Olumiant 4 mg potahované tablety EU/1/16/1170/009 EU/1/16/1170/010 EU/1/16/1170/011 EU/1/16/1170/012 EU/1/16/1170/013 EU/1/16/1170/014 EU/1/16/1170/015 EU/1/16/1170/016 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. února 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 12.listopadu 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Olumiant 2 mg/ml perorální suspenze 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorální suspenze obsahuje 2 mg baricitinibu. Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml perorální suspenze obsahuje: 2,09 mg natrium-benzoátu (E 211) 105 mg sorbitolu (E 420) 0,24 mg benzylalkoholu (E 1519) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Perorální suspenze Bílá až téměř bílá vodná suspenze. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Revmatoidní artritida Baricitinib je indikován k léčbě středně závažné až závažné aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na jedno nebo více chorobu modifikujících antirevmatik (diseasemodifying anti-rheumatic drugs, DMARD), nebo je netolerovali. Baricitinib může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro dostupné údaje o různých kombinacích). Atopická dermatitida Baricitinib je indikován k léčbě středně závažné až závažné atopické dermatitidy u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu. Alopecia areata Baricitinib je indikován k léčbě závažné formy alopecia areata u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších (viz bod 5.1). Juvenilní idiopatická artritida Baricitinib je indikován k léčbě aktivní juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku od 2 let, kteří neodpovídali dostatečně na jeden nebo více předchozích konvenčních syntetických nebo biologických DMARD, nebo je netolerovali:

Baricitinib může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékaři se zkušenostmi v diagnostice a léčbě onemocnění, pro které je tento přípravek indikován. Dávkování Tabulka níže uvádí dávky perorální suspenze pro specifikované dávkovací režimy. Režim dávkování Perorální suspenze 2 mg 1 ml 4 mg 2 ml Poznámka: tablety jsou určeny pacientům schopným je spolknout. Pokud z jakéhokoliv důvodu nebude celá suspenze podána, počkejte na další plánovanou dávku. Revmatoidní artritida Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně je doporučena pro pacienty s vyšším rizikem žilních tromboembolických příhod (VTE), závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) a malignit, pro pacienty ve věku ≥ 65 let a pro pacienty s chronickými nebo recidivujícími infekcemi v anamnéze (viz bod 4.4). Dávka 4 mg jednou denně může být zvážena u pacientů, kteří nedosáhnou adekvátní kontroly aktivity onemocnění dávkou 2 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně má být zvážena u pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé kontroly aktivity onemocnění při dávce 4 mg jednou denně a u kterých přichází v úvahu snižování dávky (viz bod 5.1). Atopická dermatitida Dospělí Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně je doporučena pro pacienty s vyšším rizikem VTE, MACE a malignit, pacienty ve věku ≥ 65 let a pro pacienty s chronickými nebo recidivujícími infekcemi v anamnéze (viz bod 4.4). Dávka 4 mg jednou denně může být zvážena u pacientů, kteří nedosáhnou adekvátní kontroly aktivity onemocnění dávkou 2 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně má být zvážena u pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé kontroly aktivity onemocnění při dávce 4 mg jednou denně a u kterých přichází v úvahu snižování dávky (viz bod 5.1). Baricitinib lze užívat s topickými kortikosteroidy nebo bez nich. Účinnost baricitinibu může být zvýšena současným podáváním topických kortikosteroidů (viz bod 5.1). Lze použít i topické inhibitory kalcineurinu, mají být však vyhrazeny pouze pro citlivé oblasti, jako jsou obličej, krk a intertriginózní či genitální oblast. U pacientů, u nichž se po 8 týdnech léčby neprokáže žádný léčebný přínos, je třeba zvážit ukončení léčby. Děti a dospívající (ve věku od 2 let) Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností 30 kg nebo více. Pro pacienty s tělesnou hmotností 10 kg až méně než 30 kg je doporučená dávka 2 mg jednou denně. U pacientů, kteří dosáhli trvalé kontroly aktivity onemocnění s doporučenou dávkou a jsou způsobilí ke snižování dávky, je třeba zvážit snížení dávky na polovinu. 40

Baricitinib lze užívat s topickými kortikosteroidy nebo bez nich. Lze použít i topické inhibitory kalcineurinu, ale mají být vyhrazeny pouze pro citlivé oblasti, jako je obličej, krk, intertriginózní a genitální oblasti. U pacientů, u nichž se po 8 týdnech léčby neprokáže žádný léčebný přínos, je třeba zvážit ukončení léčby. Alopecia areata Dospělí Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně je doporučena pro pacienty s vyšším rizikem VTE, MACE a malignit, pacienty ve věku ≥ 65 let a pro pacienty s chronickými nebo recidivujícími infekcemi v anamnéze (viz bod 4.4). Dávka 4 mg jednou denně může být zvážena u pacientů, kteří nedosáhnou adekvátní kontroly aktivity onemocnění dávkou 2 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně má být zvážena u pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé kontroly aktivity onemocnění při dávce 4 mg jednou denně a u kterých přichází v úvahu snižování dávky (viz bod 5.1). Jakmile je dosaženo stabilní odpovědi, doporučuje se pokračovat v léčbě alespoň několik měsíců, aby se zabránilo relapsu. Přínos a riziko léčby je třeba individuálně přehodnocovat v pravidelných intervalech. U pacientů, u nichž se po 36 týdnech léčby neprokáže žádný léčebný přínos, je třeba zvážit ukončení léčby. Dospívající (ve věku 12 let a starší) Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností 30 kg nebo vyšší. Informace o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 30 kg viz níže v bodu 4.2 Pediatrická populace. U pacientů, kteří dosáhli trvalé kontroly aktivity onemocnění při dávce 4 mg jednou denně a jsou vhodní ke snižování dávky, je třeba zvážit dávku 2 mg jednou denně. Po dosažení stabilní odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě alespoň několik měsíců, aby se předešlo relapsu. Poměr přínosu a rizika léčby má být individuálně v pravidelných intervalech znovu posuzován. U pacientů, u nichž po 36 týdnech léčby není prokázán terapeutický přínos, je třeba zvážit ukončení léčby. Juvenilní idiopatická artritida (ve věku od 2 do méně než 18 let) Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností 30 kg nebo vyšší. Pro pacienty s tělesnou hmotností 10 kg až méně než 30 kg je doporučená dávka 2 mg jednou denně. U pacientů, u nichž se po 12 týdnech léčby neprokáže žádný léčebný přínos, je třeba zvážit ukončení léčby. Zahájení léčby Léčba nesmí být zahájena u pacientů s absolutním počtem lymfocytů (ALC) nižším než 0,5 x 109/l, s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 1 x 109 /l a u pacientů s hladinou hemoglobinu nižší než 8 g/dl. Léčbu lze zahájit, jakmile se tyto hodnoty zvýší nad uvedené limity (viz bod 4.4). Snížení dávky U pacientů užívajících silné inhibitory transportéru organických aniontů 3 (OAT3), jako je probenecid, nebo s clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min, má být doporučená dávka pro pediatrické pacienty snížena na polovinu a doporučená dávka pro dospělé pacienty je 2 mg (viz bod 4.5).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U dospělých pacientů s clearance kreatininu od 30 do 60 ml/min je doporučená dávka 2 mg jednou denně. U pediatrických pacientů s clearance kreatininu od 30 do 60 ml/min je třeba doporučenou dávku baricitinibu snížit na polovinu. Použití baricitinibu se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Použití baricitinibu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Starší pacienti Klinické zkušenosti u pacientů ve věku ≥75 let jsou velmi omezené.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost baricitinibu u dětí mladších 2 let s atopickou dermatitidou a juvenilní idiopatickou artritidou nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Informace o dávkování u dětí ve věku od 2 let viz bod 4.2 výše. Bezpečnost a účinnost baricitinibu u dětí mladších 12 let nebo s tělesnou hmotností < 30 kg s alopecia areata nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Informace o dávkování u dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností 30 kg nebo vyšší viz bod 4.2 výše. Způsob podání Perorální podání. Baricitinib 2 mg/ml perorální suspenze se podává perorálně s jídlem nebo bez jídla a může se užívat v kteroukoli denní dobu. Pokud je to nutné, může být perorální suspenze smíchána s malým množstvím (např. jedna čajová lžička nebo 5 ml) mléka, pomerančového džusu nebo vody a ihned podána. Aby bylo zajištěno podání celé dávky, má být nádoba vypláchnuta malým množstvím (např. jedna čajová lžička nebo 5 ml) stejné tekutiny a tekutina okamžitě spotřebována. Vtlačovací adaptér na lahvičku (press-in-bottle adaptor – PIBA), je dodáván v krabičce přípravku a má být pevně vtlačen do hrdla lahve před prvním použitím a zůstat připojen po celou dobu používání lahvičky. Lahvičku dobře protřepávejte před každým použitím alespoň 10 sekund. Pokud lahvičku necháte stát déle než 15 minut, protřepejte ji znovu. Stříkačka se stupnicí má být zasunuta do PIBA a dávka odebrána z obrácené lahvičky tak, aby značka pro ml byla zarovnána se dnem příruby. Po každé dávce má být víčko vráceno zpět. Stříkačku vypláchněte nalitím vody do nádobky, ze které do ní naplníte vodu a vytlačíte ji ven. Předepsaná dávka může být podána enterální výživovou sondou. Pro zajištění správného dávkování má být sonda před a po podání perorální suspenze propláchnuta vodou. Pokyny k přípravě léčiva před podáním enterální výživovou sondou viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství (viz bod 4.6).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Baricitinib se má používat pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby u pacientů:

ve věku 65 let a starších;
u pacientů s anamnézou aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění nebo jiných kardiovaskulárních rizikových faktorů (jako jsou současní nebo bývalí dlouhodobí kuřáci);
u pacientů s rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignita v anamnéze) Použití inhibitorů JAK u pacientů ve věku 65 let a starších Vzhledem ke zvýšenému riziku MACE (závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod), malignit, závažných infekcí a mortality ze všech příčin u pacientů ve věku 65 let a starších, jak bylo pozorováno ve velké randomizované studii s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK), se má u těchto pacientů baricitinib používat pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby. Infekce U pacientů užívajících jiné inhibitory JAK byly hlášeny závažné a někdy fatální infekce, včetně oportunních infekcí. Podávání baricitinibu je v porovnání s placebem spojeno s vyšším výskytem infekcí, jako jsou např. infekce horních cest dýchacích (viz bod 4.8). V klinických studiích s revmatoidní artritidou vedla kombinace s methotrexátem v porovnání s baricitinibem v monoterapii ke zvýšené frekvenci infekcí. U pacientů s aktivními, chronickými nebo recidivujícími infekcemi je nutno před zahájením léčby baricitinibem pečlivě zvážit rizika a přínosy léčby (viz bod 4.2). Dojde-li k vývoji infekce, musí být pacient pečlivě sledován, a pokud pacient neodpovídá na standardní léčbu, je třeba léčbu baricitinibem dočasně přerušit. Léčba nesmí být znovu zahájena před odezněním infekce. Vzhledem k vyššímu výskytu infekcí u starších osob a obecně u diabetiků je při léčbě starších osob a pacientů s diabetem nutná opatrnost. U pacientů starších 65 let má být baricitinib používán pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby. Tuberkulóza Před zahájením léčby baricitinibem musí být u pacienta provedeno screeningové vyšetření na tuberkulózu (tbc). Baricitinib nesmí být podáván pacientům s aktivní tbc. U pacientů s dříve neléčenou latentní tbc je nutno před zahájením podávání baricitinibu zvážit protituberkulózní léčbu. Hematologické odchylky V klinických hodnoceních byl hlášen absolutní počet neutrofilů (ANC) <1 x 109/l, absolutní počet lymfocytů (ALC) <0,5 x 109/l a hladina hemoglobinu <8 g/dl. U pacientů s hodnotami ANC <1 x 109/l, ALC <0,5 x 109/l nebo hemoglobinu <8 g/dl zjištěnými při běžné kontrole pacienta nemá být léčba zahájena, nebo má být dočasně přerušena (viz bod 4.2). U starších pacientů s revmatoidní artritidou je zvýšené riziko lymfocytózy. Byly hlášeny vzácné případy lymfoproliferativních poruch. Reaktivace virů V klinických studiích byly hlášeny případy reaktivace virů včetně herpetických virů (např. herpes zoster, herpes simplex) (viz bod 4.8). V klinických studiích s revmatoidní artritidou byl herpes zoster hlášen častěji u pacientů ve věku ≥ 65 let, kteří byli předtím léčeni jak biologickými, tak syntetickými 43

konvenčními DMARD. Pokud se u pacienta vyvine herpes zoster, má být léčba baricitinibem dočasně přerušena, až do odeznění epizody. Před zahájením léčby baricitinibem je třeba provést screening virové hepatitidy v souladu s klinickými metodickými pokyny. Pacienti s prokázanou infekcí aktivní hepatitidou B nebo C byli z klinických hodnocení vyloučeni. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, ale negativní na RNA viru hepatitidy C se mohli studie zúčastnit. Pacienti s protilátkami proti povrchovému antigenu hepatitidy B a s protilátkami proti core antigenu hepatitidy B, ale bez povrchového antigenu hepatitidy B, se rovněž mohli studie zúčastnit; tito pacienti mají být monitorováni na expresi DNA viru hepatitidy B (HBV). Je-li zjištěna DNA HBV, má být konzultován hepatolog, zda je odůvodněné přerušení léčby. Očkování U pacientů léčených baricitinibem nejsou dostupné žádné údaje o odpovědi na očkování živými vakcínami. Použití živých, atenuovaných vakcín během léčby baricitinibem či bezprostředně před ní se nedoporučuje. Doporučuje se, aby před začátkem léčby baricitinibem byly všem pacientům, a zvláště pediatrickým pacientům, poskytnuty aktuální informace o všech očkováních dle platných pokynů pro imunizaci. Lipidy U pediatrických a dospělých pacientů léčených baricitinibem bylo hlášeno zvýšení parametrů krevních lipidů závislé na dávce (viz bod 4.8). Zvýšené hodnoty LDL (lipoproteinu s nízkou hustotou) cholesterolu poklesly u dospělých po léčbě statiny na hodnoty před léčbou. U pediatrických i dospělých pacientů mají být lipidové parametry hodnoceny přibližně za 12 týdnů po zahájení léčby baricitinibem a poté mají být pacienti léčeni v souladu s mezinárodními klinickými pokyny pro hyperlipidemii. Zvýšení jaterních aminotransferáz U pacientů léčených baricitinibem bylo hlášeno na dávce závislé zvýšení aktivity alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) v krvi (viz bod 4.8). V klinických hodnoceních byla hlášena zvýšení ALT a AST na ≥ 5násobek a ≥ 10násobek horní hranice normálních hodnot (ULN). V klinických studiích s revmatoidní artritidou byla u kombinace s methotrexátem pozorována v porovnání s monoterapií baricitinibem zvýšená frekvence zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.8). Pokud je při běžné péči o pacienta pozorováno zvýšení ALT nebo AST a je podezření na léky vyvolané poškození jater, má být léčba dočasně přerušena až do doby, kdy bude tato diagnóza vyloučena. Maligní onemocnění Imunomodulační léčivé přípravky mohou zvyšovat riziko maligních onemocnění včetně rizika lymfomu. U pacientů užívajících inhibitory JAK, včetně baricitinibu, byly hlášeny lymfomy a další malignity. Ve velké randomizované studii s aktivní kontrolou s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována vyšší míra malignit, zejména karcinomu plic, lymfomu a nemelanomových kožních karcinomů (Non-Melanoma Skin Cancer, NMSC). U pacientů starších 65 let, pacientů, kteří jsou současnými nebo v minulosti dlouhodobými kuřáky, nebo u pacientů s jinými rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignita v anamnéze), má být baricitinib podáván pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby.

Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření všem pacientům, zejména těm s rizikovými faktory nádorového onemocnění kůže. Žilní tromboembolie V retrospektivní observační studii baricitinibu u pacientů s revmatoidní artritidou byl pozorován vyšší výskyt žilních tromboembolických příhod (VTE) ve srovnání s pacienty léčenými inhibitory TNF (viz bod 4.8). Ve velké randomizované studii s aktivní kontrolou s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována na dávce závislá vyšší frekvence VTE včetně hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). U pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo rizikovými faktory malignity (viz také bod 4.4 „Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE)“ a „Malignita“) má být baricitinib používán pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby. U pacientů se známými rizikovými faktory VTE jinými než kardiovaskulární rizikové faktory nebo rizikové faktory malignity, má být baricitinib používán s opatrností. Jiné rizikové faktory VTE než kardiovaskulární nebo rizikové faktory malignity zahrnují VTE v anamnéze, pacienty podstupující velký chirurgický výkon, imobilizaci, užívání kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie a vrozenou poruchu koagulace. Pacienti mají být během léčby baricitinibem pravidelně opakovaně hodnoceni, aby bylo možné posoudit změny rizika VTE. Neprodleně posuďte pacienty se známkami a příznaky VTE a přerušte podávání baricitinibu u pacientů s podezřením na VTE, bez ohledu na dávku nebo indikaci. Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (Major adverse cardiovascular events, MACE) V retrospektivní observační studii baricitinibu u pacientů s revmatoidní artritidou byl pozorován vyšší výskyt MACE ve srovnání s pacienty léčenými inhibitory TNF. Ve velké randomizované studii s aktivní kontrolou s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu pozorována ve srovnání s inhibitory TNF vyšší míra závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) definovaných jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu (MI) a nefatální cévní mozková příhoda. Z tohoto důvodu u pacientů starších 65 let, pacientů, kteří jsou současnými nebo v minulosti dlouhodobými kuřáky, a pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory v anamnéze, má být baricitinib používán pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby.

Laboratorní monitorování Tabulka 1. Laboratorní stanovení a pokyny k monitorování Laboratorní stanovení

Činnost

Pokyny k monitorování

Lipidové parametry

Pacienti mají být léčeni v souladu s mezinárodními klinickými pokyny pro hyperlipidemii

Za 12 týdnů po zahájení léčby a poté v souladu s mezinárodními klinickými pokyny pro hyperlipidemii

Absolutní počet neutrofilů (ANC) Absolutní počet lymfocytů (ALC) Hemoglobin (Hb) Jaterní aminotransferázy

Léčba má být přerušena, pokud je ANC < 1 x 109/l, a může být znovu zahájena, když se ANC vrátí nad tuto hodnotu Léčba má být přerušena, pokud je ALC < 0,5 x 109/l, a může být znovu zahájena, když se ALC vrátí nad tuto hodnotu Léčba má být přerušena, pokud je Hb < 8 g/dl, a může být znovu zahájena, když se Hb vrátí nad tuto hodnotu Léčba má být dočasně přerušena, pokud je podezření na léky vyvolané poškození jater

Před zahájením léčby a po něm, v souladu s rutinním sledováním pacienta

Hypoglykemie u pacientů podstupujících léčbu diabetu U pacientů léčených pro diabetes byly po zahájení léčby inhibitory JAK, včetně baricitinibu, hlášeny případy hypoglykemie. V případě výskytu hypoglykemie může být nutné upravit dávky antidiabetik. Pomocné látky se známým účinkem Natrium-benzoát Tento léčivý přípravek obsahuje 2,09 mg natrium-benzoátu v jednom ml. Sorbitol Tento léčivý přípravek obsahuje 105 mg sorbitolu v jednom ml. Sorbitol je zdrojem fruktózy. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy (HFI) nesmí být tento přípravek podán. Benzylalkohol Tento léčivý přípravek obsahuje 0,24 mg benzylalkoholu v jednom ml. U malých dětí je zvýšené riziko z důvodů akumulace benzylalkoholu, Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce Imunosupresiva Kombinace s biologickými DMARD, biologickými imunomodulátory nebo jinými inhibitory JAK nebyly hodnoceny. U revmatoidní artritidy a juvenilní idiopatické artritidy bylo použití baricitinibu se silnými imunosupresivy, jako např. azathioprin, takrolimus nebo cyklosporin, v klinických hodnoceních omezené a nelze vyloučit riziko aditivní imunosuprese. U atopické dermatitidy a u alopecia areata nebyla kombinace s cyklosporinem nebo jinými silnými imunosupresivy studována a nedoporučuje se (viz bod 4.4). Možnost ovlivnění farmakokinetiky baricitinibu jinými léčivými přípravky Transportéry In vitro je baricitinib substrátem pro transportér organických aniontů (OAT) 3, P-glykoprotein (P-gp), protein rezistence rakoviny prsu (breast cancer resistance protein, BCRP) a protein vícelékové a toxické extruze (multidrug and toxic extrusion protein, MATE)2-K. V klinické farmakologické studii vedlo podávání probenecidu (inhibitoru OAT3 se silným inhibičním potenciálem) k přibližně 2násobnému zvýšení AUC(0-∞) beze změny tmax či Cmax baricitinibu. Proto je třeba u pacientů léčených inhibitory OAT3 se silným inhibičním potenciálem, jako je probenecid, doporučenou dávku snížit na polovinu (viz bod 4.2). S inhibitory OAT3 s nižším inhibičním potenciálem nebyla provedena žádná klinická farmakologická studie. Lékový prekurzor leflunomid se rychle přeměňuje na teriflunomid, který je slabým inhibitorem OAT3, a proto může vést ke zvýšení expozice baricitinibu. Protože nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly tyto interakce, je třeba opatrnosti v případě současného podávání leflunomidu nebo teriflunomidu s baricitinibem. Současné užívání inhibitorů OAT3 ibuprofenu a diklofenaku může vést ke zvýšené expozici baricitinibu, nicméně jejich potenciál inhibice OAT3 je ve srovnání s probenecidem nižší a neočekává se klinicky relevantní interakce. Současné podávání baricitinibu s cyklosporinem (inhibitorem P-gp/BCRP) nebo s methotrexátem (substrátem pro několik transportérů

včetně OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 a MRP4) nevedlo k žádným klinicky významným účinkům na expozici baricitinibu. Enzymy cytochromu P450 In vitro je baricitinib substrátem enzymu cytochromu P450 (CYP)3A4, přestože je oxidací metabolizováno méně než 10 % dávky. V klinických farmakologických studiích nezpůsobilo současné podávání baricitinibu s ketokonazolem (silným inhibitorem CYP3A) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku baricitinibu. Současné podávání baricitinibu s flukonazolem (středně silným inhibitorem CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) nebo s rifampicinem (silným induktorem CYP3A) nevedlo k žádným klinicky významným změnám expozice baricitinibu. Přípravky modifikující žaludeční pH Zvýšení žaludečního pH omeprazolem nemělo klinicky významný účinek na expozici baricitinibu. Možnost ovlivnění farmakokinetiky jiných léčivých přípravků baricitinibem Transportéry In vitro baricitinib není inhibitorem OAT1, OAT2, OAT3, transportéru organických kationtů (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 a MATE2-K při klinicky relevantních koncentracích. Baricitinib může být klinicky relevantním inhibitorem OCT1, nicméně v současnosti nejsou známy selektivní substráty OCT1, u kterých by bylo možné předpovědět klinicky významné interakce. V klinických farmakologických studiích nebyly zjištěny žádné klinicky významné účinky na expozici, když byl baricitinib podáván souběžně s digoxinem (substrátem P-gp) či s methotrexátem (substrátem pro několik transportérů). Enzymy cytochromu P450 V klinických farmakologických studiích nevedlo souběžné podávání baricitinibu se substráty CYP3A simvastatinem, ethinylestradiolem či levonorgestrelem k žádným klinicky významným změnám ve farmakokinetice těchto léčivých přípravků. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita Studie na zvířatech naznačují, že léčba baricitinibem může v průběhu léčby snížit fertilitu žen, neměla však žádný účinek na spermatogenezi u samců (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Baricitinib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky baricitinibu jsou zvýšený LDL cholesterol (26,0 %), infekce horních cest dýchacích (16,9 %), bolest hlavy (5,2 %), herpes simplex (3,2 %) a infekce močových cest (2,9 %). U pacientů s revmatoidní artritidou se méně často vyskytla závažná pneumonie (0,2 %) a závažný herpes zoster (0,2 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Odhad frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000). Frekvence uvedené v tabulce 2 jsou založeny na integrovaných údajích z klinických hodnocení u dospělých a/nebo z hlášení po uvedení přípravku na trh v indikacích revmatoidní artritidy, atopické dermatitidy a alopecia areata, není-li uvedeno jinak; pokud jsou ve frekvenci patrné rozdíly mezi indikacemi, jsou uvedeny v poznámkách pod tabulkou. V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Tabulka 2. Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému

Velmi časté

Časté

Infekce horních cest dýchacích

Pneumonied Herpes zosterb Infekce močových cest Gastroenteritida Herpes simplex Folikulitidag Trombocytóza > 600 x 109/la,d

Méně časté

Neutropenie <1 x 109/la Edém obličeje Kopřivka

Hypercholesterolemiea

Hypertriglyceridemiea Bolest hlavy

Třídy orgánových systémů Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy

Velmi časté

Časté

Méně časté Hluboká žilní trombózab Plicní embolief

Bolest břichad Nauzead

Divertikulitida

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyšetření

Zvýšení ALT ≥ Zvýšení AST ≥ 3 x ULNa, e a,d 3 x ULN Vyrážka Aknéc Zvýšení Zvýšení tělesné hmotnosti kreatinfosfokinázy > 5 x ULNa,c a Zahrnuje změny zjištěné při laboratorním monitorování (viz text níže). b Frekvence herpes zoster a hluboké žilní trombózy je založena na klinických hodnoceních revmatoidní artritidy. c V klinických hodnoceních revmatoidní artritidy byla frekvence akné a zvýšené kreatinfosfokinázy > 5 x ULN méně častá. d V klinických hodnoceních atopické dermatitidy byla frekvence nauzey a ALT ≥ 3 x ULN méně častá. V klinických studiích alopecia areata byla frekvence bolesti břicha méně častá. V klinických studiích atopické dermatitidy a alopecia areata byla frekvence pneumonie a trombocytózy > 600 x 109 buněk/l méně častá. e V klinických studiích alopecia areata byla frekvence AST ≥ 3 x ULN častá. f Frekvence plicní embolie je založena na klinických studiích revmatoidní artritidy a atopické dermatitidy. g Folikulitida byla pozorována v klinických studiích alopecia areata. Obvykle byla lokalizována v oblasti růstu vlasů a souvisela s obnovením jejich růstu. Popis vybraných nežádoucích účinků Gastrointestinální poruchy V klinických studiích s revmatoidní artritidou byla u dosud neléčených pacientů frekvence nauzey během 52 týdnů vyšší u kombinované léčby methotrexátem a baricitinibem (9,3 %) v porovnání se samotným methotrexátem (6,2 %) nebo samotným baricitinibem (4,4 %). V integrovaných datech z klinických studií s revmatoidní artritidou, atopickou dermatitidou a s alopecia areata byla nauzea nejčastější během prvních 2 týdnů léčby. Případy bolesti břicha byly obvykle mírné, přechodné, nebyly spojené s infekčními nebo zánětlivými gastrointestinálními poruchami a nevedly k přerušení léčby. Infekce V integrovaných datech z klinických studií s revmatoidní artritidou, atopickou dermatitidou a alopecia areata byla většina infekcí mírně až středně závažná. Ve studiích, které zahrnovaly obě dávky, byly infekce hlášeny u 31,0 %, 25,7 % a 26,7 % pacientů ve skupinách se 4 mg, 2 mg a placebem, v uvedeném pořadí. V klinických studiích s revmatoidní artritidou vedla kombinace s methotrexátem ke zvýšené frekvenci infekcí ve srovnání s monoterapií baricitinibem. Četnost herpes zoster byla častá u revmatoidní artritidy, velmi vzácná u atopické dermatitidy a méně častá u alopecia areata. V klinických studiích atopické dermatitidy s baricitinibem bylo méně kožních infekcí vyžadujících antibiotickou léčbu než u placeba.

Výskyt závažných infekcí byl u baricitinibu podobný jako u placeba. Výskyt závažných infekcí zůstal stabilní během dlouhodobé expozice. Celková míra výskytu závažných infekcí v programu klinických studií byla 3,2 na 100 paciento-roků u revmatoidní artritidy, 2,1 u atopické dermatitidy a 0,8 u alopecia areata. U pacientů s revmatoidní artritidou se méně často vyskytla závažná pneumonie a závažný herpes zoster. Zvýšení jaterních aminotransferáz V pokračovacích studiích po týdnu 16 bylo hlášeno na dávce závislé zvýšení aktivity ALT a AST v krvi. Zvýšení průměrných hodnot ALT/AST zůstalo v průběhu času stabilní. Ve většině případů bylo zvýšení jaterních aminotransferáz ≥ 3 x ULN asymptomatické a přechodné. U pacientů s revmatoidní artritidou vedla kombinace baricitinibu s potenciálně hepatotoxickými léčivými přípravky, jako je methotrexát, k vyšší frekvenci zvýšených hodnot jaterních aminotransferáz. Zvýšení lipidů V integrovaných datech z klinických studií s revmatoidní artritidou, atopickou dermatitidou a alopecia areata byla léčba baricitinibem spojena se zvýšením lipidových parametrů závislým na dávce, včetně celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a HDL (lipoprotein s vysokou hustotou) cholesterolu. Nedošlo ke změně poměru LDL/HDL cholesterolu. Zvýšení bylo zjištěno ve 12 týdnech a poté zůstalo stabilní na vyšších hodnotách, než byly výchozí hodnoty, a to i v dlouhodobé pokračovací studii s revmatoidní artritidou. Průměrný celkový a LDL cholesterol se zvýšil do 52. týdne u pacientů s atopickou dermatitidou a s alopecia areata. V klinických studiích s revmatoidní artritidou byla léčba baricitinibem spojena se zvýšením triacylglycerolů závislým na dávce. V klinických studiích s atopickou dermatitidou a s alopecia areata nedošlo ke zvýšení hladin triacylglycerolů. Zvýšené hodnoty LDL cholesterolu se snížily po léčbě statiny na hodnoty před léčbou. Kreatinfosfokináza (CPK) Léčba baricitinibem byla spojena se zvýšením CPK závislým na dávce. Průměrné hodnoty CPK se zvýšily v týdnu 4 a poté zůstaly na vyšší hodnotě, než byla výchozí hodnota. Ve všech indikacích byla většina případů zvýšení CPK > 5 x ULN přechodná a nevyžadovala přerušení léčby. V klinických hodnoceních nebyly žádné potvrzené případy rhabdomyolýzy. Neutropenie Průměrný počet neutrofilů se po 4 týdnech snížil a zůstal v průběhu času stabilní na nižší hodnotě, než byla výchozí hodnota. Nebyl žádný zřejmý vztah mezi neutropenií a výskytem závažných infekcí. V klinických studiích byla však léčba přerušena při hodnotách ANC < 1 x 109/l. Trombocytóza V závislosti na dávce bylo pozorováno zvýšení průměrného počtu trombocytů, které zůstalo v průběhu času stabilní na vyšší hodnotě, než byla výchozí hodnota. Pediatrická populace Juvenilní idiopatická artritida V programu klinického hodnocení juvenilní idiopatické artritidy bylo vystaveno jakékoli dávce baricitinibu celkem 220 pacientů ve věku od 2 do méně než 18 let, což představuje expozici 326 pacientoroků. U pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou léčených baricitinibem v placebem kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii s randomizovaným vysazením léčby (n = 82) byla bolest hlavy velmi častá (11 %), neutropenie < 1 000 buněk/mm3 byla častá (2,4 %, jeden pacient) a plicní embolie byla častá (1,2 %, jeden pacient).

Pediatrická atopická dermatitida Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících je založeno na datech o bezpečnosti ze studie fáze III BREEZE-AD-PEDS, ve které 466 pacientů ve věku od 2 do 18 let dostávalo jakoukoli dávku baricitinibu. Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pacientů srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělé populace. Neutropenie (< 1 x 109 buněk/l) byla ve srovnání s dospělými častější (1,7 %). Alopecia areata u dospívajících Celkem 245 pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let bylo ve studii fáze III BRAVE-AA-PEDS vystaveno jakékoli dávce baricitinibu. Z tohoto počtu bylo 85 pacientů léčeno dávkou 4 mg během placebem kontrolovaného období. Celkově byl bezpečnostní profil u dospívajících pacientů srovnatelný s bezpečnostním profilem pozorovaným u dospělé populace. Akné (10,6 %) a neutropenie (3,6 %) (< 1 × 10⁹ buněk/l) byly hlášeny častěji než u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických hodnoceních byly dospělým pacientům podávány jednorázové dávky do 40 mg a opakované dávky do 20 mg denně po dobu 10 dnů bez výskytu toxicity, která by vedla ke snížení dávky. Nebyla zjištěna žádná specifická toxicita. Farmakokinetické údaje po jedné dávce 40 mg u zdravých dobrovolníků ukazují, že více než 90 % podané dávky se zpravidla vyloučí během 24 hodin. V případě předávkování se doporučuje, aby byl pacient monitorován z hlediska známek a příznaků nežádoucích účinků. Pacienti, u kterých se vyvinou nežádoucí účinky, mají být odpovídajícím způsobem léčeni. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Imunoglobuliny Průměrné hodnoty IgG, IgM a IgA v séru se do 12 týdnů po zahájení léčby snížily a zůstaly stabilní na nižších hodnotách než výchozích po dobu nejméně 104 týdnů. U většiny pacientů byly změny imunoglobulinů v rozmezí normálních referenčních hodnot. Lymfocyty Průměrný absolutní počet lymfocytů se do 1 týdne po zahájení léčby zvýšil, do týdne 24 se navrátil k výchozí hodnotě a poté zůstal stabilní po dobu nejméně 104 týdnů. U většiny pacientů byly změny počtu lymfocytů v rozmezí normálních referenčních hodnot. C-reaktivní protein U pacientů s revmatoidní artritidou bylo pozorováno snížení C-reaktivního proteinu (CRP) v séru již za 1 týden po zahájení léčby a zůstalo zachováno po dobu léčby. Kreatinin V klinických hodnoceních způsobil baricitinib po dvou týdnech léčby průměrné zvýšení hladin kreatininu v séru o 3,8 µmol/l, hladiny poté zůstaly stabilní. Může se jednat o důsledek inhibice sekrece kreatininu v renálních tubulech způsobené baricitinibem. Následkem toho mohou být odhadované hodnoty glomerulární filtrace založené na měření koncentrace kreatininu v séru mírně snížené, aniž by ve skutečnosti došlo ke snížení renálních funkcí nebo k výskytu nežádoucích účinků postihujících ledviny. U alopecia areata se průměrné hladiny kreatininu v séru zvyšovaly do týdne 52. U atopické dermatitidy a u alopecia areata byl baricitinib spojen se snížením cystatinu C (používá se také k odhadu rychlosti glomerulární filtrace) v týdnu 4, bez dalších následných snížení. In vitro modely kůže V in vitro modelu lidské kůže vystavené prozánětlivým cytokinům (tj. IL-4, IL-13, IL-31) snížil baricitinib v epidermálních keratinocytech expresi pSTAT3 a zvýšil expresi filaggrinu – proteinu, který hraje roli ve funkci kožní bariéry a v patogenezi atopické dermatitidy. Studie s vakcínami Vliv baricitinibu na imunitní odpověď po podání neživé vakcíny byl hodnocen u 106 pacientů s revmatoidní artritidou stabilně léčených dávkou 2 nebo 4 mg baricitinibu, kteří dostali inaktivovanou vakcínu proti pneumokokovým onemocněním nebo tetanu. Většina těchto pacientů (n = 94) byla současně léčena methotrexátem. Z celkové populace vedla pneumokoková vakcinace k uspokojivé IgG imunitní odpovědi u 68 % (95% CI: 58,4 %, 76,2 %) pacientů. U 43,1 % (95% CI: 34 %, 52,8 %) pacientů bylo dosaženo uspokojivé IgG imunitní odpovědi na vakcinaci proti tetanu. Klinická účinnost Revmatoidní artritida Účinnost a bezpečnost baricitinibu podávaného jednou denně byly hodnoceny ve 4 randomizovaných dvojitě zaslepených multicentrických studiích fáze III u dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR/EULAR 2010 (viz tabulka 3). Ve výchozím stavu byla vyžadována přítomnost alespoň 6 bolestivých a 6 oteklých kloubů. Všichni pacienti, kteří dokončili účast v těchto studiích, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé pokračovací studie s další léčbou v trvání až 7 let.

Tabulka 3. Souhrn klinického hodnocení Název studie (trvání)

Populace (počet)

Léčebná ramena

Souhrn hlavních výsledných ukazatelů

RA-BEGIN Dosud (52 týdnů) neléčení MTX1 (584)

Baricitinib 4 mg jednou denně
Baricitinib 4 mg jednou denně + MTX
MTX

Primární cílový parametr: ACR20 v týdnu 24
Fyzické funkce (HAQ-DI)
Rentgenologická progrese (mTSS)
Nízká aktivita onemocnění a remise (SDAI)

RA-BEAM (52 týdnů)

Baricitinib 4 mg jednou denně
Adalimumab 40 mg s.c. jednou za 2 týdny
Placebo

MTX-IR2 (1305)

Primární cílový parametr: ACR20 v týdnu 12
Fyzické funkce (HAQ-DI)
Rentgenologická progrese (mTSS)
Nízká aktivita onemocnění a remise (SDAI) Všichni pacienti se základní léčbou • Ranní ztuhlost kloubů MTX

RA-BUILD cDMARD-IR3 • Baricitinib 4 mg jednou denně (24 týdnů) (684)

Baricitinib 2 mg jednou denně
Placebo Se základní léčbou cDMARD5, pokud mají při vstupu do studie stabilní dávku cDMARD RABEACON (24 týdnů)

TNF-IR4 (527)

Baricitinib 4 mg jednou denně
Baricitinib 2 mg jednou denně
Placebo Se základní léčbou cDMARDs5

Primární cílový parametr: ACR20 v týdnu 12
Fyzické funkce (HAQ-DI)
Nízká aktivita onemocnění a remise (SDAI)
Rentgenologická progrese (mTSS)
Ranní ztuhlost kloubů
Primární cílový parametr: ACR20 v týdnu 12
Fyzické funkce (HAQ-DI)
Nízká aktivita onemocnění a remise (SDAI)

Zkratky: IR = nedostatečný respondér (inadequate responder); QD = jednou denně; Q2W = jednou za 2 týdny; s.c. = subkutánně; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = Zjednodušený index aktivity onemocnění; HAQ-DI = Dotazník hodnocení zdravotního stavu-index zneschopnění; mTSS = modifikované celkové Sharpovo skóre 1 Pacienti, kteří dostali méně než 3 dávky methotrexátu (MTX); dosud neléčení jinými konvenčními nebo biologickými DMARD 2 Pacienti s nedostatečnou odpovědí na MTX (+/- jiné cDMARD); dosud neléčení biologickými přípravky 3 Pacienti s nedostatečnou odpovědí na ≥1 cDMARD nebo s jejich nesnášenlivostí; dosud neléčení biologickými přípravky 4 Pacienti s nedostatečnou odpovědí na ≥1 bDMARD nebo s jejich nesnášenlivostí; včetně alespoň jednoho inhibitoru TNF 5 Nejčastější souběžně podávané cDMARD včetně MTX, hydroxychlorochinu, leflunomidu a sulfasalazinu Klinická odpověď Ve všech studiích měli pacienti léčení baricitinibem v dávce 4 mg jednou denně ve 12 týdnech statisticky významně lepší odpověď ACR20, ACR50 a ACR70 v porovnání s placebem, methotrexátem (MTX) nebo adalimumabem (viz tabulka 4). Doba do nástupu účinku byla rychlá ve všech ukazatelích s významně lepší odpovědí pozorovanou už v týdnu 1. Byly pozorovány případy nepřetržité a dlouhodobé odpovědi, s odpověďmi ACR20/50/70 zachovanými po dobu alespoň 2 let, včetně dlouhodobé pokračovací studie. Léčba baricitinibem v dávce 4 mg, samotným nebo v kombinaci s cDMARD, vedla v porovnání s placebem, MTX nebo adalimumabem k významnému zlepšení u všech jednotlivých složek ACR včetně

bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení pacientem a lékařem, HAQ-DI, hodnocení bolesti a CRP. Nebyly pozorovány žádné relevantní rozdíly, co se týká účinnosti a bezpečnosti v podskupinách definovaných typy souběžně podávaných DMARD v kombinaci s baricitinibem. Remise a nízká aktivita onemocnění Statisticky významně vyšší podíl pacientů léčených baricitinibem v dávce 4 mg (tabulka 4) dosáhl v týdnu 12 a 24 v porovnání s placebem nebo s MTX remise (SDAI ≤ 3,3 a CDAI ≤ 2,8) nebo nízké aktivity onemocnění nebo remise (DAS28-ESR nebo DAS28-hsCRP ≤ 3,2 a DAS28-ESR nebo DAS28-hsCRP < 2,6). Vyšší výskyt remise v porovnání s placebem byl pozorován již v týdnu 4. Remise a nízká aktivita onemocnění byly zachovány po dobu alespoň 2 let. Údaje z dlouhodobé následné pokračovací studie se sledováním až 6 let ukazují přetrvávající nízkou míru aktivity/remise onemocnění.

Tabulka 4: Odpověď, remise a fyzické funkce Studie Léčebná skupina n ACR20: Týden 12 Týden 24 Týden 52 ACR50: Týden 12 Týden 24 Týden 52 ACR70: Týden 12 Týden 24 Týden 52

RA-BEGIN RA-BEAM Pacienti dříve neléčení Pacienti MTX-IR MTX MTX BARI BARI PBO BARI ADA 4 mg 4 mg 4 mg 40 mg + MTX Q2W 210 159 215 488 487 330

RA-BUILD Pacienti cDMARD-IR

RA-BEACON Pacienti TNF-IR

PBO

BARI 2 mg

BARI 4 mg

PBO

BARI 2 mg

BARI 4 mg

59 % 79 %*** 77 %*** 40 % 70 %***† 61 %*** 39 % 62 % 77 %** 78 %*** 37 % 74 %***† 66 %*** 42 % 56 % 73 %*** 73 %*** 71 %†† 62 %

66 %*** 62 %*** 27 % 61 %*** 65 %*** 27 %

49 %*** 55 %*** 45 %*** 46 %***

33 % 55 %*** 60 %*** 17 % 45 %***†† 35 %*** 13 % 43 % 60 %** 63 %*** 19 % 51 %*** 45 %*** 21 % 38 % 57 %*** 62 %*** 56 %† 47 %

33 %*** 34 %*** 8 % 41 %*** 44 %*** 13 %

20 %** 28 %*** 23 %* 29 %***

16 % 31 %*** 34 %*** 5 % 21 % 42 %*** 40 %*** 8 % 25 % 42 %*** 46 %***

18 %*** 18 %*** 2 % 25 %*** 24 %*** 3 %

13 %*** 11 %** 13 %*** 17 %***

DAS28-hsCRP ≤ 3,2: Týden 12 30 % 47 %*** 56 %*** 14 % 44 %***†† 35 %*** 17 % Týden 24 38 % 57 %*** 60 %*** 19 % 52 %*** 48 %*** 24 % Týden 52 38 % 57 %*** 63 %*** 56 %† 48 %

36 %*** 39 %*** 9 % 46 %*** 52 %*** 11 %

24 %*** 32 %*** 20 %* 33 %***

SDAI ≤ 3,3: Týden 12 6 % 14 %* 20 %*** 2 % Týden 24 10 % 22 %** 23 %*** 3 % Týden 52 13 % 25 %** 30 %***

8 %*** 16 %*** 23 %

7 %*** 1 % 14 %*** 4 % 18 %

9 %*** 9 %*** 2 % 17 %*** 15 %*** 2 %

2% 5%

5% 9 %**

CDAI ≤ 2,8: Týden 12 7 % 14 %* 19 %*** 2 % Týden 24 11 % 21 %** 22 %** 4 % Týden 52 16 % 25 %* 28 %**

8 %*** 16 %*** 22 %

7 %** 2% *** 12 % 4% 18 %

10 %*** 9 %*** 2 % 15 %*** 15 %*** 3 %

3% 5%

6% 9 %*

19 %***† 13 %*** 3 % 30 %***† 22 %*** 8 % 37 % 31 %

Minimální klinicky významný rozdíl v HAQ-DI (snížení skóre HAQ-DI o ≥ 0,30): Týden 12 60 % 81 %*** 77 %*** 46 % 68 %*** 64 %*** 44 % Týden 24 66 % 77 %* 74 % 37 % 67 %***† 60 %*** 37 % Týden 52 53 % 65 %* 67 %** 61 % 55 %

60 %*** 56 %** 35 % 58 %*** 55 %*** 24 %

48 %* 54 %*** 41 %*** 44 %***

Poznámka: Podíly respondérů z pacientů původně randomizovaných k léčbě (n) ve všech časových bodech. Pacienti, kteří léčbu přerušili nebo dostali záchrannou léčbu, byli poté považováni za nonrespondéry. Zkratky: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = nedostatečný respondér (inadequate responder); MTX = methotrexát; PBO = placebo * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX ve studii RA-BEGIN) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs. adalimumab

Rentgenologická odpověď Účinek baricitinibu na progresi strukturálního poškození kloubů byl ve studiích RA-BEGIN, RA-BEAM a RA-BUILD hodnocen rentgenologicky a posouzen pomocí celkového Sharpova skóre (mTSS) a jeho komponent, skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny. Léčba baricitinibem v dávce 4 mg měla za následek statisticky významnou inhibici progrese strukturálního poškození kloubů (tabulka 5). Analýzy skóre erozí a zúžení kloubní štěrbiny odpovídaly celkovým skóre. Podíl pacientů bez rentgenologické progrese (změna mTSS ≤ 0) byl v týdnech 24 a 52 v porovnání s placebem významně vyšší u baricitinibu v dávce 4 mg. Tabulka 5. Rentgenologické změny RA-BEGIN RA-BEAM RA-BUILD Pacienti dříve neléčení MTX Pacienti MTX-IR Pacienti cDMARD-IR Léčebná MTX BARI BARI PBOa BARI ADA PBO BARI BARI skupina 4 mg 4 mg 4 mg 40 mg 2 mg 4 mg + MTX Q2W Modifikované celkové Sharpovo skóre, průměrná změna od výchozího stavu: Týden 24 0,61 0,39 0,29* 0,90 0,41*** 0,33*** 0,70 0,33* 0,15** Týden 52 1,02 0,80 0,40** 1,80 0,71*** 0,60*** Podíl pacientů bez rentgenologické progreseb: Týden 24 68 % 76 % 81 %** 70 % 81 %*** 83 %*** 74 % 72 % 80 % ** Týden 52 66 % 69 % 80 % 70 % 79 %** 81 %** Studie

Zkratky: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = nedostatečný respondér (inadequate responder); MTX = methotrexát; PBO = placebo a Údaje o placebu v týdnu 52 odvozené pomocí lineární extrapolace b Bez progrese definováno jako změna mTSS ≤ 0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX ve studii RA-BEGIN) Odpověď fyzických funkcí a výsledky související se zdravotním stavem Léčba baricitinibem v dávce 4 mg samotným nebo v kombinaci s cDMARD vedla k významnému zlepšení fyzických funkcí (HAQ-DI) a bolesti (vizuální analogová škála 0-100) v porovnání se všemi komparátory (placebem, MTX, adalimumabem). Zlepšení bylo zjištěno již v týdnu 1 a ve studiích RA-BEGIN a RA-BEAM bylo zachováno po dobu až 52 týdnů. Ve studiích RA-BEAM a RA-BUILD vedla léčba baricitinibem v dávce 4 mg k významnému zlepšení průměrného trvání a závažnosti ranní ztuhlosti kloubů v porovnání s placebem nebo adalimumabem, jak bylo hodnoceno pomocí denních záznamů v elektronických denících pacientů. Ve všech studiích hlásili pacienti léčení baricitinibem zlepšení v kvalitě života hlášené pacientem, měřené pomocí stručného formuláře – Short Form (36) dotazníku o zdravotním stavu – Health Survey (SF-36) skóre fyzické komponenty – Physical Component Score a únavy měřené pomocí skóre únavy funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění – Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score (FACIT-F). Baricitinib 4 mg vs. 2 mg Rozdíly v účinnosti mezi dávkou 4 mg a 2 mg byly nejpatrnější v populaci bDMARD - nedostatečný respondér (IR) (studie RA-BEACON), u které bylo prokázáno statisticky významné zlepšení komponent indexu ACR, tj. počtu oteklých kloubů, počtu bolestivých kloubů a ESR, zjištěno u baricitinibu v dávce 4 mg v porovnání s placebem v týdnu 24, ale nikoli u baricitinibu v dávce 2 mg v porovnání s placebem. Kromě toho byl nástup účinku ve studii RA-BEACON i ve studii RA-BUILD rychlejší a stupeň účinku byl obvykle vyšší ve skupinách s dávkou 4 mg v porovnání s dávkou 2 mg.

V dlouhodobé pokračovací studii byli pacienti ze studií RA-BEAM, RA-BUILD a RA-BEACON, u kterých bylo dosaženo nízké aktivity onemocnění nebo remise (CDAI ≤ 10) po alespoň 15 měsících léčby baricitinibem v dávce 4 mg jednou denně, znovu randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem v poměru 1:1 k pokračování s dávkou 4 mg jednou denně nebo ke snížení dávky na 2 mg jednou denně. U většiny pacientů zůstala zachována nízká aktivita onemocnění nebo remise podle skóre CDAI:

V týdnu 12: 451/498 (91 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 405/498 (81 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤ 0,001)

V týdnu 24: 434/498 (87 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 372/498 (75 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤ 0,001)

V týdnu 48: 400/498 (80 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 343/498 (69 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤ 0,001)

V týdnu 96: 347/494 (70 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 297/496 (60 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤ 0,001) U většiny pacientů, u kterých po snížení dávky nezůstala zachována nízká aktivita onemocnění nebo remise, mohlo být znovu dosaženo kontroly onemocnění po opětovném zvýšení dávky na 4 mg. Dospělí s atopickou dermatitidou Bezpečnost a účinnost baricitinibu v monoterapii nebo v kombinaci s topickými kortikosteroidy (topical corticosteroids, TCS) byla hodnocena ve 3 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III v trvání 16 týdnů (BREEZE-AD1, -AD2 a -AD7). Tyto studie zahrnovaly 1 568 pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou definovanou podle skóre celkového hodnocení zkoušejícím (Investigator´s Global Assessment, IGA) jako ≥ 3, podle skóre indexu plochy a závažnosti ekzému (Eczema Area and Severity Index, EASI) jako ≥ 16 a s postižením plochy povrchu těla (Body Surface Area, BSA) ≥ 10 %. Vhodní pacienti byli starší 18 let a měli předchozí nedostatečnou odpověď na léčbu nebo netolerovali topické léčivé přípravky. Pacientům byla povolena záchranná léčba (která zahrnovala lokální nebo systémovou léčbu), při jejímž použití byli považováni za non-respondéry. Na počátku studie BREEZE-AD7 byli všichni pacienti souběžně léčeni topickými kortikosteroidy a bylo jim povoleno používat topické inhibitory kalcineurinu. Všichni pacienti, kteří dokončili tyto studie, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé pokračovací studie (BREEZE-AD3) s pokračováním léčby po dobu až 4 roky. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III BREEZE-AD4 hodnotila účinnost baricitinibu v kombinaci s topickými kortikosteroidy po dobu až 52 týdnů u 463 pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou, u kterých selhal, nebyl tolerován anebo byl kontraindikován perorální cyklosporin. Výchozí charakteristiky V placebem kontrolovaných studiích fáze III (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 a -AD4) bylo celkem ve všech léčebných skupinách 37 % žen, 64 % pacientů bylo kavkazské, 31 % asijské a 0,6 % černošské rasy a průměrný věk byl 35,6 roků. V těchto studiích mělo 42 % až 51 % pacientů výchozí skóre IGA 4 (závažná atopická dermatitida), 54 % až 79 % pacientů dostávalo předchozí systémovou léčbu atopické dermatitidy. Výchozí průměrné skóre EASI bylo v rozmezí 29,6 až 33,5; výchozí průměrná hodnota na numerické hodnotící škále svědění (Itch NRS) byla od 6,5 do 7,1; výchozí průměrná hodnota na škále dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) byla od 13,6 do 14,9; výchozí průměrné celkové skóre nemocniční škály úzkosti a deprese (Hospital Anxiety and Depression scale, HADS) bylo v rozmezí 10,9 až 12,1. Klinická odpověď 16týdenní studie monoterapie (BREEZE-AD1, -AD2) a studie v kombinaci s TCS (BREEZE-AD7) Signifikantně větší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s baricitinibem v dávce 4 mg dosáhl odpovědi IGA 0 nebo 1 (primární cíl studie), EASI 75 anebo zlepšení o ≥ 4 bodů v Itch NRS v porovnání 58

s placebem v týdnu 16 (tabulka 6). Obrázek 1 ukazuje průměrnou procentuální změnu EASI od výchozí hodnoty do týdne 16. Signifikantně větší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s baricitinibem v dávce 4 mg dosáhl zlepšení skóre Itch NRS o ≥ 4 body ve srovnání s placebem (během prvního týdne léčby ve studiích BREEZE-AD1 a -AD2, a již v týdnu 2 ve studii BREEZE-AD7; p <0,002). Účinky léčby v podskupinách (dle tělesné hmotnosti, věku, pohlaví, rasy, závažnosti onemocnění a předchozí léčby včetně imunosupresiv) byly konzistentní s výsledky v celkové studijní populaci. Tabulka 6. Účinnost baricitinibu v týdnu 16 (FASa) Studie Léčebná skupina

PBO

Monoterapie BREEZE-AD1 BARI BARI PBO 2 mg 4 mg

n 249 123 IGA 0 nebo 1, 4,8 11,4** % respondérůb, c 8,8 18,7** EASI 75, % respondérůc 12,0 Itch NRS 7,2 (zlepšení o ≥ 4 body), % respondérůc,d BARI = baricitinib; PBO = placebo

125 16,8**

244 4,5

123 10,6**

123 13,8**

Kombinace s TCS BREEZE-AD7 PBO BARI BARI + TCS 2 mg + 4 mg + TCS TCS 109 109 111 14,7 23,9 30,6**

24,8**

6,1

17,9**

21,1**

22,9

43,1*

47,7**

21,5**

4,7

15,1**

18,7**

20,2

38,1*

44,0**

BREEZE-AD2 BARI BARI 2 mg 4 mg

LS = metoda nejmenších čtverců (Least squares); * statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu, ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Úplný soubor analýzy (FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. Data získaná po nasazení záchranné léčby nebo po trvalém vysazení léčivého přípravku byla považována za chybějící. Průměry LS jsou převzaty z analýz smíšeného modelu opakovaných měření (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM) Udržení odpovědi Pro vyhodnocení udržení odpovědi bylo 1 398 subjektů léčených baricitinibem po dobu 16 týdnů ve studiích BREEZE-AD1 (n = 566), BREEZE-AD2 (n = 540) a BREEZE-AD7 (n = 292) způsobilých pro zařazení do dlouhodobé pokračovací studie BREEZE-AD3. Údaje jsou k dispozici po dobu až 4 let (216 týdnů) kumulativní léčby. Pokračující odpověď byla pozorována u pacientů s alespoň nějakou odpovědí (IGA 0, 1 nebo 2) po nasazení baricitinibu. Snižování dávky V dlouhodobé pokračovací studii BREEZE-AD3 byli pacienti léčení baricitinibem v dávce 4 mg jednou denně, kteří měli čistou, téměř čistou kůži nebo mírné onemocnění (tj. IGA 0, 1 nebo 2), znovu randomizováni v 52. týdnu, aby pokračovali v podávání dávky 4 mg jednou denně nebo snížili dávku na 2 mg jednou denně. Z pacientů, kteří snížili dávku na 2 mg, mělo 37 % odpověď IGA 0, 1 nebo 2, a 52 % mělo odpověď EASI 75 ve 200. týdnu. U 47 % pacientů v této skupině došlo ke zlepšení Itch NRS ≥ 4 body v 52. týdnu a 40 % pacientů mělo toto zlepšení v 68. týdnu. Podíl pacientů s relapsem (IGA ≥ 3) byl nižší v podskupině pacientů s čistou nebo téměř čistou kůží (IGA 0 nebo 1) na začátku snižování dávky. Z pacientů, u nichž došlo k relapsu (IGA ≥ 3) po snížení dávky, většina znovu získala kontrolu nad onemocněním po opětovné léčbě baricitinibem v dávce 4 mg. Kvalita života/výsledky hlášené pacienty u atopické dermatitidy V obou studiích s monoterapií (BREEZE-AD1 a BREEZE-AD2) a ve studii se souběžnou léčbou TCS (BREEZE-AD7) baricitinib v dávce 4 mg ve srovnání s placebem během 16 týdnů významně zlepšil pacienty hlášené výsledky včetně Itch NRS, spánku (ADSS), bolestivosti kůže (skin pain NRS), kvality života (DLQI) a symptomů úzkosti a deprese (HADS). Tyto výsledky nebyly upraveny pro multiplicitu (viz Tabulka 7).

Tabulka 7. Kvalita života/výsledky hlášené pacienty z monoterapie baricitinibem a z kombinace baricitinibu s TCS v týdnu 16 (FAS)a. Studie Léčebná skupina

Monoterapie BREEZE-AD1 BREEZE-AD2 PBO BARI BARI PBO BARI BARI 2 mg 4 mg 2 mg 4 mg 123 24,4*

Kombinace s TCS BREEZE-AD7 e PBO + BARI BARI TCS 2 mg + 4 mg + TCS TCS 109 109 111 30,6 61,5* 66,7*

–0,86 –2,61** (0,26) (0,30)

–2,49** (0,28)

–2,06 (0,23)

–3,22 * (0,22)

–3,73* (0,23)

–6,76* (0,60)

–3,35 –7,44* (0,62) (0,71)

–7,56* (0,66)

–5,58 (0,61)

–7,50* (0,58)

–8,89* (0,58)

–3,56* (0,52)

–1,25 –2,82 (0,57 (0,66) )

–3,71* (0,62)

–3,18 (0,56)

–4,75* (0,54)

–5,12* (0,54)

n ADSS položka 2, zlepšení ≥ 2 body, % respondérůc,d Změna NRS bolestivosti kůže, průměr (SE)b Změna DLQI, průměr (SE)b

249 12,8

123 11,4

125 32,7*

244 8,0

-0,84 (0,24)

–1,58 (0,29)

–1,93** (0,26)

-2,46 (0,57)

–4,30* (0,68)

Změna HADS, průměr (SE)b

-1,22 (0,48)

–3,22* (0,58)

123 19,6

BARI = baricitinib; PBO = placebo * statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu, ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Úplný soubor analýzy (FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. b Uvedené výsledky představují průměrnou změnu (LS mean) od výchozího stavu (SE). Údaje shromážděné po záchranné léčbě nebo po trvalém vysazení léčivého přípravku byly považovány za chybějící. Průměry LS jsou z analýz smíšeného modelu s opakovanými měřeními (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM). c ADSS položka 2: Počet nočních probuzení způsobených svěděním. d Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty byli považováni za non-respondéry. Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti s výchozí hodnotou ADSS položky 2 ≥ 2). e Všichni pacienti byli na současné topické léčbě kortikosteroidy a pacienti mohli používat topické inhibitory kalcineurinu.

BREEZE-AD4 BARI 2 mga

PBO

BARI 4 mga

93 17,2

185 27,6

92 31,5**

9,7

15,1

21,7*

8,2

22,9*

38,2**

–4,95 (0,752)

–6,57 (0,494)

–7,95* (0,705)

BARI = baricitinib; PBO = placebo * statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu, ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Všichni pacienti byli současně léčeni topickými kortikosteroidy a pacienti mohli užívat topické inhibitory kalcineurinu. b Úplný soubor analýzy (FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty, byli považováni za non-respondéry. d Údaje shromážděné po záchranné léčbě nebo po trvalém vysazení léčivého přípravku byly považovány za chybějící. Průměry LS jsou z analýz smíšeného modelu s opakovanými měřeními (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM). e Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistá kůže“ nebo „téměř čistá kůže“) se snížením o ≥ 2 body na stupnici IGA 0-4. f Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti s výchozí hodnotou skóre Itch NRS ≥ 4).

Alopecia areata u dospělých Účinnost a bezpečnost baricitinibu podávaného jednou denně byla hodnocena v jedné adaptivní studii fáze II/III (BRAVE-AA1) a jedné studii fáze III (BRAVE-AA2). Část studie BRAVE-AA1 fáze III a studie BRAVE-AA2 fáze III byly randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 36 týdnů trvající studie s prodlouženými fázemi až 200 týdnů. V obou studiích fáze III byli pacienti randomizováni k podávání placeba, dávky 2 mg baricitinibu nebo dávky 4 mg baricitinibu v poměru 2:2:3. Zařazeni mohli být dospělí pacienti ve věku od 18 let do 60 let u mužů, a ve věku od 18 let do 70 let u žen, se současnou epizodou závažné alopecia areata trvající déle než 6 měsíců (ztráta vlasů zahrnující ≥ 50 % kštice). Pacienti se současnou epizodou delší než 8 let nemohli být zařazeni, pokud nebyly během posledních 8 let na postižených oblastech kštice pozorovány epizody opětovného růstu. Jedinými povolenými souběžnými terapiemi alopecia areata byly finasterid (nebo jiné inhibitory 5-alfa reduktázy), perorální nebo topický minoxidil a bimatoprost oční roztok na řasy, pokud byly při vstupu do studie ve stabilní dávce. Obě studie hodnotily jako primární cíl podíl subjektů, kteří dosáhli skóre SALT (Severity of Alopecia Tool) ≤ 20 (80 % nebo více pokrytí kštice vlasy) v týdnu 36. Obě studie navíc posuzovaly ztrátu chloupků obočí a řas dle hodnocení zkoušejícího pomocí 4bodové stupnice (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™). Výchozí charakteristiky Část studie BRAVE-AA1 fáze III a studie fáze III BRAVE-AA2 zahrnovaly 1 200 dospělých pacientů. Průměrný věk byl ve všech léčebných skupinách 37,5 let, 61 % pacientů byly ženy. Průměrná doba trvání alopecia areata od nástupu a průměrná doba trvání současné epizody vypadávání vlasů byla 12,2 a 3,9

SALT ≤ 20 v týdnu 36 SALT ≤ 20 v týdnu 24 Hodnota ClinRO Measure 0 nebo 1 pro ztrátu ochlupení obočí se zlepšením o ≥ 2 body od výchozí hodnoty v týdnu 36b Hodnota ClinRO Measure 0 nebo 1 pro 4,3 % 12,0 % 33,9 %** ztrátu očních řas se zlepšením o ≥ 2 body od výchozí hodnoty v týdnu 36b Změna hodnoty domény emocí škály -11,33 (1,768) -19,89 (1,788) -23,81 (1,488) Skindex-16 upravené pro alopecia areata, průměr (SE)c Změna hodnoty domény fungování škály -9,26 (1,605) -13,68 (1,623) -16,93 (1,349) Skindex-16 upravené pro alopecia areata, průměr (SE)c ClinRO = výsledek hlášený lékařem (clinician-reported outcome); SE = standardní chyba (standard error) a Sloučená populace pro účinnost do týdne 36. Všichni pacienti zařazení do části fáze III studie BRAVEAA1 a do studie BRAVE-AA2. * Výsledky sloučené analýzy jsou v souladu s výsledky jednotlivých studií. ** Statisticky významné s úpravou pro multiplicitu v grafickém testovacím schématu v každé jednotlivé studii. b Pacienti s výchozí hodnotou skóre ClinRO Measure pro ztrátu ochlupení obočí ≥ 2: 236 (placebo), 240 (baricitinib v dávce 2 mg), 349 (baricitinib v dávce 4 mg). Pacienti s výchozí hodnotou skóre ClinRO Measure pro ztrátu očních řas ≥ 2: 186 (placebo), 200 (baricitinib v dávce 2 mg), 307 (baricitinib v dávce 4 mg). Obě hodnocení ClinRO Measure používají 4bodovou škálu odezvy v rozsahu od 0 znamenající žádnou ztrátu ochlupení do 3 znamenající žádné patrné chloupky na obočí/řasách. c Velikosti vzorků pro analýzu pomocí škály Skindex-16 upravené pro alopecia areata v týdnu 36 jsou n=256 (placebo), 249 (baricitinib v dávce 2 mg), 392 (baricitinib v dávce 4 mg).

Obrázek 2: Podíl pacientů se skóre SALT ≤ 20 do týdne 36

**hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤ 0,01; ***hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤ 0,001. Účinnost do 52. týdne Podíl pacientů léčených baricitinibem, kteří dosáhli skóre SALT ≤ 20, se po týdnu 36 dále zvyšoval a v týdnu 52 dosáhl 39,0 % pacientů užívajících baricitinib v dávce 4 mg. Výsledky subpopulací dle výchozích hodnot závažnosti onemocnění a trvání epizody byly v týdnu 52 konzistentní s těmi pozorovanými v týdnu 36 a s výsledky v celkové populaci studie. Podstudie snižování dávky Ve studii BRAVE-AA2 byli pacienti, kteří od počáteční randomizace dostávali baricitinib v dávce 4 mg jednou denně a v týdnu 52 dosáhli skóre SALT ≤ 20, znovu randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem, aby pokračovali v dávce 4 mg jednou denně nebo snížili dávku na 2 mg jednou denně. Výsledky ukazují, že 96 % pacientů, kteří zůstali na baricitinibu v dávce 4 mg, a 74 % pacientů, kteří byli re-randomizováni na baricitinib v dávce 2 mg, si udrželo odpověď v týdnu 76. Juvenilní idiopatická artritida Program klinického vývoje baricitinibu pro juvenilní idiopatickou artritidu sestával z jedné dokončené pivotní studie fáze III (JUVE-BASIS) a jedné probíhající dlouhodobé otevřené pokračovací studie bezpečnosti (JUVE-X). JUVE-BASIS byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s randomizovaným vysazením (double-blind randomised withdrawal, DBW) v trvání až 44 týdnů, k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti baricitinibu při podávání jednou denně pacientům s juvenilní idiopatickou artritidou ve věku od 2 let do méně než 18 let, kteří měli nedostatečnou odpověď na léčbu nebo netolerovali léčbu alespoň 1 konvenčním syntetickým nebo biologickým DMARD. Zahrnuti byli pacienti s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (revmatoidní faktor pozitivní nebo revmatoidní faktor negativní), juvenilní idiopatickou artritidou s prodlouženým oligoartikulárním průběhem, juvenilní idiopatickou artritidou související s entezitidou a juvenilní psoriatickou artritidou, definovanými podle kritérií Mezinárodní ligy asociací pro revmatologii (International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Pacienti, kteří se účastnili studie JUVE-BASIS, byli způsobilí k zařazení do studie JUVE-X. Ve studii JUVE-BASIS pacienti dostávali otevřenou léčbu baricitinibem jednou denně po dobu přibližně 12 týdnů od výchozího stavu. Pacienti ve věku 2 až méně než 9 let dostávali dávku 2 mg denně a pacienti

ve věku 9 až méně než 18 let dostávali dávku 4 mg denně, aby bylo dosaženo ekvivalentní expozice vůči dávce 4 mg u dospělých. V týdnu 12 byla u každého pacienta posouzena odpověď na léčbu (na základě kritérií PedACR30). Pacienti, kteří dosáhli alespoň odpovědi PedACR30, byli randomizováni (poměr 1:1), aby dostávali placebo nebo aby zůstali na stejné dávce baricitinibu ve 32týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi. Pacienti, kteří nedosáhli PedACR30, dostali možnost vstoupit do studie JUVE-X. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii JUVE-BASIS byl čas do vzplanutí onemocnění od začátku období DBW do konce období DBW. Výchozí charakteristiky Do studie JUVE-BASIS bylo zařazeno celkem 220 pacientů. Z toho 163 (74,4 %) pacientů bylo způsobilých k randomizaci do období DBW buď k baricitinibu (n=82) nebo placebu (n=81). Bylo zde 144 pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, 16 s rozšířeným oligoartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, 50 s juvenilní idiopatickou artritidou související s entezitidou a 10 s juvenilní psoriatickou artritidou. Ve studii JUVE-BASIS byl průměrný věk 13 let (směrodatná odchylka 3,04) a 69,1 % byly dívky. Počet pacientů ve věkových skupinách byl následující: 2 až < 6 let: n=6; 6 až < 9 let: n=9; 9 až < 12 let: n=30; a 12 až < 18 let: n=175. Průměrná doba od diagnózy juvenilní idiopatické artritidy uváděná všemi pacienty ve studii byla 4 roky. Použití souběžných terapií bylo v období DBW ve všech léčebných skupinách podobné (nejběžnější souběžné csDMARD zahrnovaly MTX, sulfasalazin a leflunomid). Celkem 127 (57,7 %) pacientů bylo na začátku studie na MTX. Klinická odpověď Ve studii JUVE-BASIS měla skupina pacientů léčených baricitinibem významně delší dobu do vzplanutí onemocnění ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo (obrázek 3). Nadto více pacientů léčených baricitinibem dosáhlo během období DBW hodnoty PedACR 30/50/70/90/100, ve srovnání s placebem.

Obrázek 3. Doba do vzplanutí onemocnění během období DBW

CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NA = neuplatňuje se *a HR – stratifikováno podle kategorií juvenilní idiopatické artritidy (polyartikulární a rozšířená oligoartikulární artritida versus artritida související s entezitidou a juvenilní psoriatická artritida). *b hodnota p je z logrank testu stratifikovaného podle kategorií juvenilní idiopatické artritidy (polyartikulární a rozšířená oligoartikulární versus artritida související s entezitidou a juvenilní psoriatická artritida). Doba do vzplanutí onemocnění a výsledky skóre PedACR byly celkově konzistentní napříč podtypy juvenilní idiopatické artritidy a základními charakteristikami (včetně věku, geografie, tělesné hmotnosti, předchozího užívání biologických látek, současného užívání MTX nebo kortikosteroidů) a byly konzistentní s výsledky pro celou studijní populaci. Pediatrická atopická dermatitida Účinnost a bezpečnost baricitinibu v kombinaci s TCS byla hodnocena v jedné randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 16týdenní studii fáze III (BREEZE AD PEDS). Studie zahrnovala 483 pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou definovanou jako skóre IGA ≥ 3, skóre EASI ≥ 16 a postižením BSA ≥ 10 %. Vhodní pacienti byli ve věku 2 až méně než 18 let a měli předchozí nedostatečnou odpověď nebo netolerovali topické léky a byli kandidáty na systémovou léčbu. Všem pacientům byly současně předepsány nízko anebo středně potentní topické kortikosteroidy a pacientům bylo během studie povoleno používat topické inhibitory kalcineurinu. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo baricitinibem s nízkou, střední nebo vysokou testovanou dávkou (což mělo za následek ekvivalentní expozici dávce 1 mg, 2 mg nebo 4 mg u dospělých pacientů s AD) v poměru 1:1:1:1. Studie zahrnuje pokračující dlouhodobé prodloužení až na 4 roky. Výchozí charakteristiky Ve všech léčebných skupinách bylo 76 % kavkazské, 15 % asijské a 3 % černošské rasy, 50 % bylo žen a průměrný věk byl 12 let, přičemž 72 % pacientů bylo ve věku alespoň 10 let a 28 % bylo mladších 10 let. 66

Pacienti ve věku 6 let a mladší tvořili 14 % populace (6 let [n=28], 5 let [n=11], 4 roky [n=16], 3 roky [n=8], 2 roky [n=5]). V této studii mělo 38 % pacientů výchozí hodnotu IGA 4 (závažná atopická dermatitida) a 42 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu atopické dermatitidy. Výchozí skóre EASI se pohybovalo od 12,2 do 70,8, výchozí týdenní průměr Numerické hodnotící škály svědění (Itch NRS) u pacientů ve věku alespoň 10 let byl 5,5 (SD = 2,6). Klinická odpověď Statisticky významně větší část pacientů randomizovaných k baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg dosáhla v 16. týdnu odpovědi IGA 0 nebo 1 (primární výsledek), EASI 75 nebo zlepšení o ≥ 4 body na škále Itch NRS ve srovnání s placebem (tabulka 10). Obrázek 4 ukazuje časový průběh dosažení IGA 0 nebo 1. Účinky léčby v podskupinách (tělesná hmotnost, věk, pohlaví, rasa, závažnost onemocnění a předchozí léčba, včetně imunosupresiv) byly v souladu s výsledky v celkové populaci studie. Tabulka 10. Účinnost baricitinibu u pediatrických pacientů v týdnu 16a Studie Léčebná skupina n IGA 0 nebo 1, % respondérůb,c EASI 75, % respondérůc Itch NRS (zlepšení ≥ 4 body), % respondérů c,d

BREEZE-AD-PEDS PBO ekvivalentní BARI 4 mg 122 120 16,4 41,7** 32,0

52,5**

16,4

35,5**

BARI = baricitinib; PBO = placebo ** Statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Populace se záměrem léčit (ITT) (všichni randomizovaní pacienti) b Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistá kůže“ nebo „téměř čistá kůže“) se snížením o ≥ 2 body na stupnici IGA 0-4. c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběla data, byli považováni za non-respondéry. d Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti ve věku ≥ 10 let s výchozí hodnotou Itch NRS ≥ 4, baricitinib v dávce ekvivalentní 4 mg n=62; placebo, n = 55).

Obrázek 4. Časový průběh dosažení IGA 0 nebo 1 se zlepšením o ≥ 2 body u pediatrických pacientů do 16. týdne

BARI=baricitinib; NRI = imputace non-respondérů; PBO=placebo* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 vs. PBO (nominální hodnota p; logistická regresní analýza); † Statisticky významné s úpravou pro multiplicitu Významně větší část pacientů randomizovaných na baricitinib v dávce ekvivalentní 4 mg dosáhla ≥ 4bodového zlepšení Itch NRS ve srovnání s placebem již ve 4. týdnu (upraveno pro multiplicitu). Potřeba současného používání TCS byla snížena, jak bylo prokázáno středním snížením gramového množství použitých TCS u baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg oproti placebu během 16 týdnů a vyšším středním počtem dnů bez TCS u baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg (25 dní) oproti placebu (11 dní) během 16 týdnů. Dospívající pacienti s alopecia areata Účinnost a bezpečnost baricitinibu podávaného jednou denně byly hodnoceny v jedné 36týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze III (BRAVE-AA-PEDS). Pacienti byli randomizováni k léčbě placebem, baricitinibem v dávce 2 mg nebo 4 mg v poměru 1:1:1. Do studie byli zařazeni dospívající pacienti ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností 30 kg nebo vyšší, s aktuální epizodou těžké alopecia areata trvající déle než 6 měsíců (ztráta vlasů postihující ≥ 50 % pokožky hlavy). Pacienti s aktuální epizodou trvající déle než 8 let nebyli způsobilí k zařazení, pokud v průběhu posledních 8 let nebyly na postižených oblastech pokožky hlavy pozorovány epizody opětovného růstu vlasů. Jedinou povolenou souběžnou léčbou alopecia areata byl perorální nebo lokální minoxidil, a bimatoprost ve formě očního roztoku k léčbě řas, pokud byly tyto léčivé přípravky podávány ve stabilní dávce při vstupu do studie. Studie zahrnuje probíhající dlouhodobé prodloužení s délkou sledování až 2 roky. Primárním cílovým parametrem studie byl podíl pacientů, kteří dosáhli skóre SALT (Severity of Alopecia Tool) ≤ 20 (tj. pokrytí pokožky hlavy vlasy z ≥ 80 %) ve 36. týdnu. Dále studie hodnotila posouzení ztráty obočí a řas lékařem pomocí 4bodové škály (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™). Výchozí charakteristiky Placebem kontrolovaná část studie BRAVE-AA-PEDS u dospívajících zahrnovala 257 dospívajících pacientů. Napříč všemi léčebnými skupinami byl průměrný věk 14,7 roku a 49 % pacientů tvořily ženy. Průměrná doba trvání alopecia areata od jejího vzniku byla 6,4 roku a průměrná doba trvání aktuální epizody ztráty vlasů byla 3,2 roku. Medián skóre SALT byl 100 (což odpovídá ztrátě vlasů na pokožce hlavy 100 %) a přibližně 54 % pacientů bylo klasifikováno jako alopecia universalis. Dle hodnocení 68

(ClinRO Measure, kde skóre pro obočí a řasy bylo 2 nebo 3, mělo při vstupu do studie 65 % pacientů významnou nebo úplnou ztrátu obočí a 57 % pacientů významnou nebo úplnou ztrátu řas. Všichni pacienti podstoupili před vstupem do studie v určitém období alespoň jednu léčbu alopecia areata a 52 % pacientů obdrželo alespoň jednu systémovou léčbu. Užívání povolené souběžné léčby alopecia areata bylo během studie hlášeno pouze u 3,1 % pacientů. Klinická odpověď Významně vyšší podíl pacientů randomizovaných k léčbě baricitinibem v dávce 4 mg jednou denně dosáhl skóre SALT ≤20 ve 36. týdnu ve srovnání s placebem, přičemž rozdíl byl pozorován již od 12 týdne. Konzistentní účinnost baricitinibu v dávce 4 mg byla prokázána napříč všemi klíčovými sekundárními cílovými parametry (tabulka 11) a numericky byla podpořena většinou sekundárních cílových parametrů, včetně lékařem a pacientem hlášených výsledků. Obrázek 5 znázorňuje podíl pacientů, kteří dosáhli skóre SALT ≤ 20 do 36. týdne. Účinky léčby v jednotlivých podskupinách (pohlaví, rasa, geografická oblast, závažnost onemocnění, délka trvání aktuální epizody alopecia areata) byly ve 36. týdnu v souladu s výsledky pozorovanými v celkové studijní populaci. Tabulka 11. Účinnost baricitinibu u dospívajících pacientů do týdne 36 BRAVE-AA-PEDS Placebo n=88 4,5 % 3,4 % 2,3 % 0%

Baricitinib 2 mg n=84 27,4 %** 16,7 %** 21,4 %** 24,1 %*

Baricitinib 4 mg n=85 42,4 %** 31,8 %** 36,5 %** 50,0 %*

SALT ≤ 20 v týdnu 36 SALT ≤ 20 v týdnu 24 SALT ≤ 10 v týdnu 36 Hodnota ClinRO Measure 0 nebo 1 pro ztrátu ochlupení obočí se zlepšením o ≥ 2 body od výchozí hodnoty v týdnu 36a Hodnota ClinRO Measure 0 nebo 1 14,0 % 25,5 % 42,9 %* pro ztrátu očních řas se zlepšením o ≥ 2 body od výchozí hodnoty v týdnu 36a Změna skóre Skindex-16 upraveného -3,98 (2,63) -12,87 (2,55)* -18,22 (2,60)* pro alopecia areata – doména emocí, LSM (SE)b ClinRO = výsledek hlášený lékařem (clinician-reported outcome); LSM = průměr nejmenších čtverců; SE = standardní chyba (standard error) * Statisticky významné oproti placebu bez úpravy pro multiplicitu. ** Statisticky významné oproti placebu s úpravou pro multiplicitu. a Pacienti s výchozí hodnotou skóre ClinRO Measure pro ztrátu ochlupení obočí ≥ 2: 60 (placebo), 54 (baricitinib v dávce 2 mg), 54 (baricitinib v dávce 4 mg). Pacienti s výchozí hodnotou skóre ClinRO Measure pro ztrátu očních řas ≥ 2: 50 (placebo), 47 (baricitinib v dávce 2 mg), 49 (baricitinib v dávce 4 mg). Obě hodnocení ClinRO Measure používají 4bodovou škálu odezvy v rozsahu od 0 znamenající žádnou ztrátu ochlupení do 3 znamenající žádné patrné chloupky na obočí/řasách. b Velikosti vzorků pro analýzu pomocí škály Skindex-16 upravené pro alopecia areata v týdnu 36 jsou n = 87 (placebo), 84 (baricitinib v dávce 2 mg) a 85 (baricitinib v dávce 4 mg).

Obrázek 5: Podíl dospívajících pacientů se skóre SALT ≤ 20 do týdne 36

*hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤ 0,05; **hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤ 0,01; ***hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤ 0,001. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s baricitinibem u jedné či více podskupin pediatrické populace s chronickou idiopatickou artritidou a s alopecia areata (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Účinnost baricitinibu až do dávky 12 mg/den byla hodnocena u 71 pacientů s CANDLE (chronická atypická neutrofilní dermatóza s lipodystrofií a zvýšenou teplotou, n=10), stavy souvisejícími s CANDLE (CANDLE-RC, n=9), SAVI (vaskulopatie spojená s genem pro stimulátor interferonu s nástupem onemocnění v kojeneckém věku, n=8), juvenilní dermatomyositidou (JDM, n=5) a AicardihoGoutièresovým syndromem (AGS, n=39). Celková expozice byla 251 paciento-roků (PYE). Kvůli metodologickým nedostatkům nebylo možné vyvodit jednoznačný závěr o účinnosti baricitinibu u těchto pacientů. Ačkoli bezpečnostní vzorce vykazovaly podobnosti s indikacemi u dospělých, frekvence nežádoucích účinků byla obecně vyšší. V populaci AGS byla pozorována tři úmrtí; není jasné, zda tato úmrtí souvisela s léčbou baricitinibem. Účinnost a bezpečnost baricitinibu byla hodnocena u 29 pacientů ve věku od 2 do < 18 let s aktivní JIA asociovanou s uveitidou nebo chronickou přední uveitidou pozitivní na protilátky. MTX-IR (n = 10) byli přiřazeni k baricitinibu (n = 5) nebo adalimumabu (n = 5); bDMARD-IR (n = 19) byli všichni přiřazeni k baricitinibu. Baricitinib byl podáván v dávce 2 mg jednou denně pacientům ve věku 2 až < 9 let a v dávce 4 mg jednou denně pacientům ve věku 9 až < 18 let, dávka adalimumabu byla 20 mg (pokud < 30 kg) nebo 40 mg (pokud ≥ 30 kg) jednou za dva týdny. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s 2stupňovým snížením úrovně zánětu (buňky přední komory) podle kritérií SUN (standardizace nomenklatury uveitidy – standardisation of uveitis nomenclature) nebo poklesem na nulu do 24. týdne u oka s nejtěžším výchozím postižením. Osm (33,3 %)

pacientů odpovídalo na léčbu baricitinibem (7 pacientů bDMARD-IR a 1 pacient MTX-IR), ale míra odpovědi mezi oběma kohortami nevykazovala statistickou významnost. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Porucha funkce ledvin Bylo zjištěno, že funkce ledvin významně ovlivňuje expozici baricitinibu. Průměrný poměr AUC u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin k pacientům s normální funkcí ledvin je 1,41 (90% CI: 1,15-1,74), resp. 2,22 (90% CI: 1,81-2,73). Průměrný poměr Cmax u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin k pacientům s normální funkcí ledvin je 1,16 (90% CI: 0,92-1,45), resp. 1,46 (90% CI: 1,17-1,83). Doporučené dávky jsou uvedeny v bodě 4.2. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není žádný klinicky významný vliv na FK baricitinibu. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebylo použití baricitinibu zkoumáno. Starší pacienti Věk ≥ 65 let nebo ≥ 75 let neměl žádný vliv na expozici baricitinibu (Cmax a AUC). Pediatrická populace Farmakokinetika u pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou Poločas u pediatrických pacientů od 2 do méně než 18 let byl 8 až 9 hodin. Expozice u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg a ≥ 30 kg: U pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg s průměrným věkem 8,1 let (v rozmezí 2,0-16,0) byl průměr a CV% pro AUC a Cmax 381 h*ng/ml (76 %) a 62,1 ng/ml (39 %), v uvedeném pořadí. U pacientů ≥ 30 kg s průměrným věkem 14,1 let (v rozmezí 9,0 – 17,0) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 438 h*ng/ml (68 %) a 60,7 ng/ml (30 %), v uvedeném pořadí. Expozice u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg a 20 až < 30 kg: U pacientů s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg s průměrným věkem 5,1 let (v rozmezí 2,0-8,0) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 458 h*ng/ml (81 %) a 77,6 ng/ml (38 %), v daném pořadí. U pacientů s tělesnou hmotností 20 až < 30 kg s průměrným věkem 10,3 let (v rozmezí 6,0 – 16,0) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 327 h*ng/ml (66 %) a 51,2 ng/ml (22 %), v uvedeném pořadí. Farmakokinetika u pediatrických pacientů s atopickou dermatitidou Průměrný poločas u pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let byl 13 až 18 hodin. Expozice u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg a ≥ 30 kg: U pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg s průměrným věkem 6,4 let (v rozmezí 2,0-11,1) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 404 h*ng/ml (78 %) a 60,4 ng/ml (28 %), v uvedeném pořadí. U pacientů ≥ 30 kg s průměrným věkem 13,5 let (v rozmezí 6,2 – 17,9) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 529 h*ng/ml (102 %) a 57,0 ng/ml (42 %), v uvedeném pořadí. Expozice u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg a 20 až < 30 kg: U pacientů s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg s průměrným věkem 4,8 let (v rozmezí 2,0-6,9) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 467 h*ng/ml (80 %) a 73,4 ng/ml (21 %), v uvedeném pořadí. U pacientů s tělesnou hmotností 20 až < 30 kg s průměrným věkem 7,5 let a rozmezím (4,8 – 11,1) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 363 h*ng/ml (72 %) a 52,0 ng/ml (21 %), v uvedeném pořadí. Farmakokinetika u dospívajících pacientů s alopecia areata Průměrný poločas u dospívajících pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let byl přibližně 10 hodin. Expozice u dospívajících pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let s tělesnou hmotností ≥ 30 kg: U pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg s průměrným věkem 14,7 let (rozmezí 12,0 – 18,0 let) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 334 h*ng/ml (45 %) a 52,9 ng/ml (23 %), v uvedeném pořadí.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko u člověka. Snížení počtu lymfocytů, eosinofilů a basofilů a také lymfoidní deplece v orgánech/tkáních imunitního systému byla pozorována u myší, potkanů a psů. Oportunní infekce související s demodikózou (prašivina) byly pozorovány u psů při expozici přibližně 7krát vyšší, než je expozice u člověka. Snížení parametrů erytrocytů bylo pozorováno u myší, potkanů a psů při expozici přibližně 6 až 36krát vyšší, než je expozice u člověka. Degenerace sternální růstové ploténky byla v nízké incidenci pozorována u některých psů a také u kontrolních zvířat, ale se závislostí dávka-účinek, pokud jde o závažnost. V současné době není známo, zda je to klinicky relevantní. Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech a králících bylo zjištěno, že baricitinib snižoval růst/tělesnou hmotnost plodů a způsoboval malformace skeletu (při expozici přibližně 10krát, resp. 39krát vyšší, než je expozice u člověka). Při expozicích 2krát vyšších, než je expozice u člověka, nebyly na základě AUC pozorovány žádné škodlivé účinky na plod. V kombinované studii fertility na potkaních samcích/samicích snižoval baricitinib celkovou plodnost (snížení ukazatelů fertility a oplodnění). U potkaních samic došlo ke snížení počtu corpora lutea a míst implantace, zvýšení preimplantačních ztrát a/nebo škodlivých účinků na nitroděložní přežití zárodků. Protože u samců potkanů nebyly zjištěny žádné účinky na spermatogenezi (hodnocené histopatologicky) či na cílové ukazatele týkající se spermatu/spermií, byla snížená celková plodnost pravděpodobně důsledkem účinků na samice. Baricitinib byl zjištěn v mléku laktujících potkaních samic. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje byly pozorovány snížená hmotnost mláďat a snížené postnatální přežití při expozici 4krát, resp. 21krát vyšší, než je expozice u člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

xanthanová klovatina (E 415) mikrokrystalická celulóza (E 460) sodná sůl kroskarmelózy (E 466) monohydrát kyseliny citronové (E 330) natrium-citrát (E 331) natrium-benzoát (E 211) koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) tekutý krystalizující sorbitol (E 420) polysorbát 80 (E 433) sukralóza (E 955) simetikonová emulze, 30 % (obsahuje dimethylpolysiloxan (E 900), methylcelulózu (E 461), kyselinu sorbovou (E 200), vodu) pomerančové aroma (obsahuje propylenglykol (E 1520), benzylalkohol (E 1519) a aromata)

čištěná voda 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. Po prvním otevření lahvičky: 90 dní Uchovávejte mezi 10 °C a 30 °C. Lahvičku uchovávejte ve svislé poloze. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením nevyžaduje tento léčivý přípravek žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. Podmínky uchovávání po prvním otevření přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Perorální suspenze je dodávána v lahvičkách z hnědého skla třídy III s dvoudílným dětským bezpečnostním uzávěrem z polypropylenu (PP) se stlačitelným pěnovým těsněním a pečetícím kroužkem garantujícím neporušenost obalu. Tento léčivý přípravek je dostupný v lahvičkách obsahujících buď 7,5 ml nebo 30 ml perorální suspenze. Lahvička obsahující 7,5 ml je dodávána s 1ml stupňovanou stříkačkou z polyethylenu o nízké hustotě (LDPE) s dělením po 0,25 ml a s LDPE vtlačovacím adaptérem. Lahvička obsahující 30 ml je dodávána s 2ml stupňovanou stříkačkou z polyethylenu o nízké hustotě (LDPE) s dělením po 0,25 ml a s LDPE vtlačovacím adaptérem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Enterální výživové sondy z polyvinylchloridu, polyuretanu a silikonu prokázaly kompatibilitu s perorální suspenzí. ‒ ‒ ‒ ‒

Výživovou sondu předem vypláchněte vodou pokojové teploty. Pomocí stříkačky pro perorální podání s adaptérem připojeným k lahvičce přeneste předepsanou dávku perorální suspenze do nádobky s vodou pokojové teploty a jemně promíchejte, aby se rozptýlila. Použijte stříkačku enterální sondy k okamžitému podání veškeré dispergované suspenze pomocí enterální výživové sondy. Přidejte vodu pokojové teploty do nádobky, zamíchejte, abyste zachytili všechen zbývající lék, a ihned podejte pomocí enterální výživové sondy.

Perorální suspenze rozptýlená ve vodě je při pokojové teplotě stabilní až 30 minut. Doporučený objem vody pro každý krok je uveden v tabulce níže.

Tabulka 12. Doporučená velikost enterální výživové sondy a objemy Velikost sondy (Fr) Objem pro Dispergovaný objem propláchnutí sondy (ml) předem (ml) 5 – 6,5* 10 6 6,5 – 24** 20 15 * Pro délky sond 40 a 90 cm ** Pro délky sond 35, 109 a 122 cm

Objem po dispergování (ml) 6 15

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Nizozemsko. 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1170/020 EU/1/16/1170/021 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. února 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 12. listopadu 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Olumiant.