Ojemda 100 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ojemda 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg tovorafenibu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Oranžové, oválné potahované tablety (16 mm na délku a 9 mm na šířku) s vyraženým „100“ na jedné straně a „D101“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Ojemda je indikován jako monoterapie k léčbě pacientů ve věku 6 měsíců a starších s pediatrickým gliomem nízkého stupně (LGG) s fúzí nebo přestavbou genu BRAF nebo mutací BRAF V600, u kterých došlo k progresi po jedné nebo více předchozích systémových léčbách (výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba tovorafenibem má být zahájena a sledována kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorových léčivých přípravků. Výběr pacientů Před zahájením léčby tovorafenibem musí být u pacientů potvrzena fúze nebo přestavba genu BRAF nebo mutace BRAF V600 vyhodnocená pomocí zdravotnického prostředku pro in vitro diagnostiku (IVD) s označením CE v souladu s jeho určeným účelem. Pokud není IVD s označením CE k dispozici, je třeba provést potvrzení fúze nebo přestavby genu BRAF nebo mutace BRAF V600 alternativním validovaným testem. Dávkování Doporučená dávka tovorafenibu na základě plochy povrchu těla (BSA) je 380 mg/m2 jednou týdně. Maximální doporučená dávka je 600 mg jednou týdně (viz tabulka 1). Přípravek Ojemda může být podáván ve formě potahovaných tablet (viz tabulka 1) nebo perorální suspenze (viz souhrn údajů o přípravku pro tovorafenib o koncentraci 25 mg/ml ve formě prášku pro perorální suspenzi). Doporučená dávka pro pacienty s BSA menší než 0,3 m2 nebyla stanovena.

Tabulka 1: Doporučená dávka na základě plochy povrchu těla: Plocha povrchu těla Doporučená dávka (jednou týdně) 0,30–0,89 m2

Viz souhrn údajů o přípravku pro tovorafenib ve formě prášku pro perorální suspenzi

0,90-1,12 m2

400 mg

1,13-1,39 m2

500 mg

≥ 1,40 m2

600 mg

Doba trvání léčby Léčba tovorafenibem má pokračovat jednou týdně až do progrese onemocnění, ztráty klinického přínosu nebo nepřijatelné toxicity. Vynechané nebo opožděné dávky Pokud dojde k vynechání dávky po 3 dny nebo méně, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve a další dávka se má užít v plánovaný den. Pokud dojde k vynechání dávky po více než 3 dny, je třeba danou dávku vynechat a další dávka se má užít v plánovaný den. Mezi jednotlivými dávkami mají uběhnout minimálně 4 dny. Zvracení Pokud dojde ke zvracení ihned po užití dávky, má se dávka opakovat. Úpravy dávky Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, přerušení léčby nebo ukončení léčby. Doporučená snížení dávky kvůli nežádoucím účinkům u tablet tovorafenibu uvádí tabulka 2. Tabulka 2: Doporučená snížení dávky kvůli nežádoucím účinkům Plocha povrchu těla První snížení dávky Druhé snížení dávky 2 0,30–1,12 m Podávejte perorální suspenzi Podávejte perorální suspenzi jednou jednou týdně (viz souhrn údajů o týdně (viz souhrn údajů o přípravku pro přípravku pro tovorafenib ve tovorafenib ve formě prášku pro formě prášku pro perorální perorální suspenzi) suspenzi) 1,13–1,39 m2 400 mg jednou týdně Podávejte perorální suspenzi jednou týdně (viz souhrn údajů o přípravku pro tovorafenib ve formě prášku pro perorální suspenzi) ≥ 1,40 m2 500 mg jednou týdně 400 mg jednou týdně Doporučené úpravy dávky kvůli nežádoucím účinkům u tovorafenibu uvádí tabulka 3. Tabulka 3: Doporučené úpravy dávky kvůli nežádoucím účinkům Závažnost nežádoucího účinkua Úprava dávkyb Krvácení a nádorovékrvácení

Netolerovatelné, stupeň 2 Stupeň 3

Pozastavte podávání.

Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0–1, pokračujte se sníženou dávkou.
Pokud nedojde ke zlepšení, zvažte trvalé ukončení léčby.

První výskyt jakéhokoli stupně 4

Pozastavte podávání.

Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0–1, pokračujte se sníženou dávkou.
Pokud nedojde ke zlepšení, zvažte trvalé ukončení léčby.

Opakující se stupeň 4

Trvalé ukončení léčby.

Kožní toxicita, včetně fotosenzitivity

Netolerovatelné, stupeň 2 Stupeň 3 nebo 4

Pozastavte podávání.

Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0–1, pokračujte se sníženou dávkou.
Pokud nedojde ke zlepšení, zvažte trvalé ukončení léčby.

Příhody týkající se jater

AST nebo ALT stupně 3

Bilirubin stupně 3

Pozastavte podávání. Pokud dojde ke zlepšení na stupeň ≤ 2 nebo na základní hodnotu, pokračujte následujícím způsobem:

Pokud abnormality v laboratorních výsledcích vymizí během 8 dnů, pokračujte se stejnou dávkou.
Pokud abnormality v laboratorních výsledcích nevymizí během 8 dnů, pokračujte se sníženým dávkováním.

První výskyt jakéhokoli stupně 4

Pozastavte podávání.

Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0–1, pokračujte se sníženým dávkováním.
Pokud nedojde ke zlepšení, zvažte trvalé ukončení léčby.

Opakující se stupeň 4

Trvalé ukončení léčby.

Ostatní nežádoucí účinky

Netolerovatelné, stupeň 2 Stupeň 3

Pozastavte podávání.

Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0–1, pokračujte se sníženou dávkou.
Pokud nedojde ke zlepšení, zvažte trvalé ukončení léčby.

Stupeň 4

Pozastavte podávání.

Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0–1, pokračujte se sníženou dávkou.
Pokud nedojde ke zlepšení, zvažte ukončení léčby.

Obecná terminologická kritéria National Cancer Institute definující nežádoucí účinky (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - NCI CTCAE), verze 5.0. b Doporučená snížení dávky viz tabulka 2. a

Zvláštní populace Porucha funkce jater U pacientů s mírně abnormálními jaterními funkčními testy (definováno jako hladina bilirubinu ≤ horní hranice normálu [ULN] a hladina aspartátaminotransferázy [AST] > ULN nebo bilirubinu > 1× až 1,5× ULN a jakákoli hladina AST) se úprava dávky nedoporučuje. Tovorafenib nebyl hodnocen u pacientů se středně abnormálními jaterními funkčními testy (definováno jako hladina bilirubinu > 1,5× až 3× ULN a jakákoli hladina AST) nebo těžce abnormálními jaterními funkčními testy (definováno jako hladina bilirubinu > 3× ULN a jakákoli hladina AST) (viz bod 5.2). Pacienti se středně nebo těžce abnormálními jaterními funkčními testy mají být během léčby tovorafenibem pečlivě sledováni. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² vypočtená podle Schwartzovy rovnice nebo MDRD rovnice) se úprava dávky nedoporučuje. Tovorafenib nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (viz bod 5.2). Pediatrická populace Klinické zkušenosti s podáváním tovorafenibu pediatrickým pacientům jsou omezené, zejména ve specifickém věkovém rozmezí 6 měsíců až 2 roky. Bezpečnost a účinnost tovorafenibu u dětí ve věku do 6 měsíců nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Ojemda je určen k perorálnímu podání. Tablety se mají polykat celé a zapíjejí se vodou a nesmí se žvýkat, krájet ani drtit. Přípravek Ojemda se může užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2) a má se užívat pravidelně v plánovanou dobu jednou týdně. Přípravek Ojemda má být pediatrickým pacientům podáván pod dohledem dospělých. Potahované tablety a prášek pro perorální suspenzi mohou být použity zaměnitelně (viz souhrn údajů o přípravku pro tovorafenib ve formě prášku pro perorální suspenzi). Pacientům, kteří nejsou schopni polykat nebo mají BSA menší než 0,9 m2, má být podávána perorální suspenze (viz souhrn údajů o přípravku pro tovorafenib ve formě prášku pro perorální suspenzi). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nádorové krvácení U pacientů léčených tovorafenibem byly velmi často hlášeny případy nádorového krvácení (zahrnuje termíny nádorové krvácení a intrakraniální nádorové krvácení) (viz bod 4.8). Pacienti a ošetřovatelé mají být informováni o riziku nádorového krvácení během léčby tovorafenibem. Riziko nádorového krvácení může být zvýšené při současném používání antikoagulancií a antiagregační léčby. Je třeba pravidelně provádět sledování známek a příznaků krvácení a jejich hodnocení, jak je klinicky indikováno. Výskyt krvácivých příhod je třeba řešit přerušením nebo ukončením léčby (viz bod 4.2). Jiné krvácivé příhody U pacientů užívajících tovorafenib byly velmi často hlášeny krvácivé příhody. Pokud dojde ke krvácení, pacienti mají být léčeni podle klinické indikace (viz bod 4.8). Pacienti a ošetřovatelé mají být informováni o riziku krvácení během léčby tovorafenibem. Riziko krvácení může být zvýšené při současném používání antikoagulancií a antiagregační léčby. Je třeba pravidelně provádět sledování

5. známek a příznaků krvácení a jejich hodnocení dle klinických indikací. Výskyt krvácivých příhod je

třeba řešit přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby (viz bod 4.2). Účinky na růst U pacientů léčených tovorafenibem bylo velmi často hlášeno zpomalení růstu (viz bod 4.8). Pacienti a ošetřovatelé mají být informováni o riziku účinku na růst během léčby tovorafenibem. Před zahájením, pravidelně v průběhu a po ukončení léčby tovorafenibem je třeba provádět monitorování růstu a vývoje. Příhody týkající se jater U pacientů léčených tovorafenibem byly velmi často hlášeny příhody týkající se jater, konkrétně zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubinu (viz bod 4.8). Před zahájením léčby tovorafenibem, 1 měsíc po jejím zahájení a pravidelně v jejím průběhu je třeba provádět monitorování jaterních funkčních testů včetně hladin AST, ALT a bilirubinu. Podle závažnosti má být léčba přerušena a po zlepšení se má pokračovat v užívání stejné nebo snížené dávky, nebo má být léčba trvale ukončena (viz bod 4.2). Kožní toxicita včetně fotosenzitivity U pacientů léčených tovorafenibem byly velmi často hlášeny případy vyrážky včetně fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pacienty je třeba sledovat s ohledem na výskyt nových nebo zhoršení stávajících kožních reakcí. Je-li to klinicky indikováno, je třeba zvážit konzultaci s dermatologem a zahájení podpůrné péče. Pacienti a ošetřovatelé mají být informováni o riziku vzniku vyrážky a fotosenzitivity během léčby tovorafenibem. V průběhu léčby tovorafenibem se doporučuje použít preventivní opatření proti expozici ultrafialovému záření, jako je použití opalovacího krému (SPF ≥ 50), slunečních brýlí a/nebo ochranného oděvu. Podle závažnosti nežádoucí reakce má být léčba přerušena a po zlepšení se má pokračovat v užívání stejné nebo snížené dávky, nebo má být léčba tovorafenibem trvale ukončena (viz body 4.2 a 4.8). Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen a mužů Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku je třeba poskytnout vhodné poradenství o účinných metodách antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a 28 dní po poslední dávce tovorafenibu používat účinnou nehormonální antikoncepci, jako je například bariérová metoda (viz body 4.5 a 4.6). Pacienti mužského pohlaví s partnerkami v reprodukčním věku musí během léčby tovorafenibem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce používat kondomy a jinou formu účinné antikoncepce (viz bod 4.6). Nádory spojené s neurofibromatózou typu 1 (NF1) Na základě neklinických údajů na modelech NF1 bez alterací genu BRAF může tovorafenib u pacientů s nádory spojenými s NF1 podporovat růst nádoru (viz bod 5.3). Před zahájením léčby tovorafenibem je třeba potvrdit důkazy alterace genu BRAF. Obsah sodíku Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 100mg potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na tovorafenib Tovorafenib je substrátem metabolizujícího enzymu CYP2C8. Silné nebo středně silné inhibitory enzymu CYP2C8 Na základě mechanistického chápání eliminace tovorafenibu se předpokládá, že silné nebo středně silné inhibitory CYP2C8 zvyšují expozici tovorafenibu, což může zvyšovat riziko jeho nežádoucích účinků (viz bod 5.2). Je třeba se vyhnout souběžnému podávání tovorafenibu se silným nebo středně silným inhibitorem enzymu CYP2C8 (např. gemfibrozilem). Silné nebo středně silné induktory enzymu CYP2C8 Na základě mechanistického chápání eliminace tovorafenibu se předpokládá, že silné nebo středně silné induktory CYP2C8 snižují expozici tovorafenibu, což může snižovat jeho účinek (viz bod 5.2). Je třeba se vyhnout souběžnému podávání tovorafenibu se silným nebo středně silným induktorem enzymu CYP2C8 (např. karbamazepinem). Účinky tovorafenibu na jiné léčivé přípravky Substráty enzymu CYP3A Tovorafenib je induktor enzymu CYP3A. Očekává se, že současné podávání tovorafenibu snižuje expozici některých substrátů enzymu CYP3A, což může snížit účinek těchto substrátů (viz bod 5.2). Je třeba se vyhnout souběžnému podávání tovorafenibu s určitými substráty enzymu CYP3A (např. takrolimem), kde by minimální změny koncentrace mohly vést k závažným terapeutickým selháním. Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, je třeba sledovat u pacientů možnou ztrátu účinnosti, pokud není v souhrnu údajů o přípravku pro substráty enzymu CYP3A doporučeno jinak. Současné podávání tovorafenibu s hormonální antikoncepcí (substráty enzymu CYP3A) může způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce (viz body 4.4, 4.6 a 5.2). Je třeba se vyhnout souběžnému podávání hormonální antikoncepce s tovorafenibem. Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, musí být během souběžného podávání a po dobu 28 dnů po ukončení léčby tovorafenibem používána další účinná nehormonální metoda antikoncepce. Substráty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9 Údaje získané in vitro naznačují, že tovorafenib může mít potenciál indukovat CYP1A2 a CYP2B6 a inhibovat CYP2C8, CYP2C9. Klinický význam těchto zjištění není znám. Pokud je tovorafenib podáván současně s léčivými přípravky metabolizovanými těmito enzymy, doporučuje se odpovídající sledování. Substráty transportérů Údaje získané in vitro data naznačují, že tovorafenib může mít potenciál inhibovat BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a MATE1, klinický význam těchto zjištění není znám. Pokud je tovorafenib podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, doporučuje se odpovídající sledování. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen a mužů U žen ve fertilním věku má být před zahájením léčby tovorafenibem proveden těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 28 dní po ukončení léčby tovorafenibem používat účinnou metodu antikoncepce. Tovorafenib může snižovat účinnost hormonální antikoncepce a je třeba používat účinnou nehormonální metodu antikoncepce, jako je například bariérová metoda (viz bod 4.5). Pacienti mužského pohlaví s partnerkami v reprodukčním věku musí během léčby tovorafenibem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce používat kondomy a účinné metody antikoncepce.

Těhotenství Údaje o podávání tovorafenibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Tovorafenib nemá být podáván těhotným ženám, pokud potenciální přínos pro matku nepřeváží možné riziko pro plod. Těhotné ženy mají být informovány o potenciálním riziku pro plod. Pokud pacientka otěhotní v průběhu užívání tovorafenibu, má být informována o možném nebezpečí pro plod. Kojení Není známo, zda se tovorafenib vylučuje do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit, proto má být kojení v průběhu léčby tovorafenibem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích tovorafenibu na fertilitu u lidí. Na základě zjištění u zvířat může tovorafenib u samců a samic v reprodukčním věku ovlivnit fertilitu a tato změna nemusí být reverzibilní (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tovorafenib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při posuzování schopnosti pacienta vykonávat úkoly vyžadující úsudek, motorické nebo kognitivní funkce je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků tovorafenibu. Pacienti mají být informováni o potenciálu tovorafenibu způsobovat únavu, která může tyto aktivity ovlivnit. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnostní profil tovorafenibu je založen na souhrnných údajích u 137 pacientů ve věku 6 měsíců a starších s relabujícím nebo refrakterním pediatrickým LGG s alterací genu BRAF v jedné klinické studii (FIREFLY-1, rameno 1 a 2). Medián trvání léčby byl 22,5 měsíce (rozmezí 0,7 až 32,1 měsíce). Charakteristika populace s ohledem na bezpečnost zahrnovala pacienty s mediánem věku 9 let (rozmezí 1 až 24 let); 3 (2 %) pacienti byli ve věku 6 měsíců až < 2 roky, 93 (68 %) pacientů bylo ve věku 2 roky až < 12 let a 41 (30 %) pacientů bylo ve věku > 12 let. Nejčastějšími nežádoucími účinky léku podle jednotlivých preferovaných termínů MedDRA byly změny barvy vlasů (77,4 %), zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi (62,0 %), únava (60,6 %), anémie (60,6 %), zvracení (56,2 %), hypofosfatemie (52,6 %), bolest hlavy (52,6 %), makulopapulózní vyrážka (50,4 %), pyrexie (46,7 %), růstová retardace (43,1 %), suchá kůže (40,9 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (38,0 %), zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi (38,0%), nauzea (37,2 %), zácpa (36,5%), infekce horních cest dýchacích (35,8 %), akneiformní dermatitida (34,3 %), epistaxe (32,1 %), snížená chuť k jídlu (29,9 %) a paronychium (29,9 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky léku byla růstová retardace (6,6 %), zvracení (6,6 %) a nádorové krvácení (5,1 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky tovorafenibu u > 5 % pacientů byla makulopapulózní vyrážka (5,1 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby tovorafenibem u > 5 % pacientů byly pyrexie (13,9 %), makulopapulózní vyrážka (10,2 %), zvracení (10,2 %), únava (5,8 %), nauzea (5,1 %), bolest hlavy (5,1 %) a zvýšená hladina alaninaminotransferázy (5,1 %). Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému ukončení léčby tovorafenibem u více než jednoho pacienta, byly růstová retardace (2,9 %) a nádorové krvácení (2,9 %).

Časté Cévní poruchy Velmi časté Gastrointestinální poruchy Velmi časté

Blefaritida, suché oči Hemoragieb, nádorové krváceníc, zrudnutí Zvracení, nauzea, zácpa, bolest břichad, stomatitidae, průjemf

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážkag, změny barvy vlasů, suchá kůžeh, akneiformní dermatitidai, pruritus, kožní diskoloracej, alopecie, fotosenzitivní reakce Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté Růstová retardacek, bolest v končetinách, myalgie, artralgie Celkové poruchy Velmi časté Únava, pyrexie, edéml Vyšetření Velmi časté Snížená hladina fosforu v krvim, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, snížení tělesné hmotnosti, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, snížený počet lymfocytů, zvýšení bilirubinu v krvi, snížený počet leukocytů Časté Eosinofilie Zahrnuje termín snížená hladina hemoglobinu Zahrnuje termíny epistaxe, kontuze, krvácení z dásně, hematom, petechie, gastrointestinální krvácení, hemateméza, hematochezie, krvácení v dolní části gastrointestinálního traktu, purpura, subdurální krvácení, vaginální krvácení. c Zahrnuje termíny nádorové krvácení a intrakraniální nádorové krvácení. d Zahrnuje termín bolest horní poloviny břicha. e Zahrnuje termíny aftózní vřed, vředy v ústech, cheilitida, angulární cheilitida, vředy na rtu. f Zahrnuje termín enterokolitida. g Zahrnuje termíny makulopapulózní vyrážka, ekzém, erytematózní vyrážka, papulózní vyrážka, pustulózní vyrážka, dermatitida, polékový kožní výsev, exfoliace kůže, bulózní dermatitida, folikulární vyrážka, makulózní vyrážka, svědící vyrážka, erythema multiforme, vezikulózní vyrážka. h Zahrnuje termíny rozpraskané rty, suché rty, xerodermie. a

Zahrnuje termín akné. Zahrnuje termíny kožní depigmentace, kožní hyperpigmentace, kožní hypopigmentace, melanocytární névus. k Zahrnuje termín selhání růstu. l Zahrnuje termíny edém obličeje, otok obličeje, periorbitální edém, otok oka, periferní edém, periferní otok, edém rtu, vulvální edém. m Zahrnuje termín hypofosfatemie. i j

Popis vybraných nežádoucích účinků Nádorové krvácení (ITH) Ve studii FIREFLY-1 bylo nádorové krvácení (zahrnuje termíny nádorové krvácení a intrakraniální nádorové krvácení) pozorováno u 13,9 % pacientů; 3,6 % pacientů hlásilo příhody stupně ≥ 3; 0,7 % pacientů hlásilo příhodu stupně 5. Tovorafenib byl trvale vysazen v důsledku příhod ITH u 2,9 % pacientů. Průměrná doba do nástupu příznaků od zahájení léčby tovorafenibem byla 239,2 dne (medián: 206 dnů; rozmezí: 23–671 dnů) a průměrná doba trvání počátečního výskytu ITH byla 30,8 dne (medián: 19,5 dne; rozmezí: 1 den až 88 dnů). Jiné krvácivé příhody Ve studii FIREFLY-1 byly jiné krvácivé příhody pozorovány u 40,1 % pediatrických pacientů, přičemž příhody stupně ≥3 se vyskytly u 2,2 %. Nejčastější krvácivá příhoda (epistaxe) byla hlášena u 32,1 % pacientů a většina těchto případů byla stupně 1; u jednoho pacienta se vyskytla epistaxe stupně 3. Průměrná doba do nástupu příznaků od zahájení léčby tovorafenibem byla 124,5 dne (medián: 77 dnů; rozmezí: 4–617 dnů) a průměrná doba trvání počátečního výskytu krvácení byla 78,1 dne (medián: 9 dnů; rozmezí: 1 den – 428 dnů). Zpomalení růstu Pacienti léčení tovorafenibem po dobu až 24 měsíců vykazovali snížení Z-skóre pro výšku oproti výchozím hodnotám ve srovnání s normativními údaji odpovídajícími věku a pohlaví, přestože u dětí s pediatrickým LGG lze očekávat, že u nich dojde ke změně rychlosti růstu ve srovnání s dětmi bez maligního nádoru. Ve studii FIREFLY-1 bylo zpomalení růstu hlášeno u 44,5 % pacientů ve věku 18 let nebo mladších. Zpomalení růstu vedlo k přerušení léčby u 5,1 % pacientů a ke snížení dávky u 2,2 % pacientů. U pacientů, u nichž došlo ke zpomalení růstu a kterým byly pořízeny rentgenové snímky rukou za účelem posouzení kostního věku, nebyly zjištěny žádné známky předčasného uzavření epifyzárních růstových plotének ani urychlení kostního věku. Zpomalení růstu vedlo k trvalému ukončení léčby u 2,9 % pacientů. Pacienti sledovaní po přerušení léčby tovorafenibem vykazovali obnovení rychlosti růstu a zvýšení Z-skóre. Příhody týkající se jater Ve studii FIREFLY-1 bylo u 24,8 % pacientů užívajících tovorafenib hlášeno zvýšení hladiny ALT. U 38 % pacientů užívajících tovorafenib došlo ke zvýšení hladiny AST. Zvýšení hladin ALT a AST stupně ≥ 3 bylo pozorováno u 5,8 %, resp. 2,9 % pacientů. Navíc bylo u 14,6 % pacientů hlášeno zvýšení hladiny bilirubinu. Průměrná doba do nástupu zvýšené hladiny ALT byla 215,3 dne (rozmezí: 1-672 dnů), do nástupu zvýšené hladiny AST byla 123,4 dne (rozmezí: 12-813 dnů) a do nástupu zvýšené hladiny bilirubinu byla 79,6 dne (rozmezí: 13-645 dnů). Zvýšení hladiny ALT vedoucí k přerušení léčby se vyskytlo u 5,1 % pacientů a ke snížení dávky došlo u 1,5 % pacientů. Zvýšení hladiny AST vedoucí k přerušení léčby se vyskytlo u 2,9 % pacientů a ke snížení dávky došlo u 0,7 % pacientů. Zvýšení hladiny bilirubinu vedoucí k přerušení léčby se vyskytlo u 0,7 % pacientů, přičemž u žádného pacienta nebylo nutné dávku snižovat. Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi Ve studii FIREFLY-1 hlásilo 62 % pacientů zvýšenou hladinu kreatinfosfokinázy (creatine phosphokinase - CPK) v krvi. Celkem 12,4 % pacientů hlásilo příhody stupně ≥ 3. Všechny příhody byly nezávažné. Z těch, kteří hlásili zvýšení hladiny CPK, většina (61,2 %) hlásila zvýšení během prvních 4 týdnů od zahájení léčby tovorafenibem. U některých pacientů došlo k více epizodám. Zvýšení hladiny CPK vedlo u 3,6 % pacientů k přerušení léčby. Průměrná doba do nástupu příznaků od zahájení léčby tovorafenibem byla 98,5 dne (medián: 29 dnů; rozmezí: 4 až 701 dnů). Průměrná doba trvání počátečního výskytu příhody byla 238,4 dne (medián: 122 dnů; rozmezí: 8 dnů – 926 dnů). 10

Anémie Ve studii FIREFLY-1 byla u 61,3 % pacientů hlášena anémie. Celkem 13,1 % pacientů hlásilo příhody anémie stupně ≥ 3. Většina těchto pacientů (54,8 %) hlásila příhodu anémie do 60 dnů od zahájení léčby tovorafenibem. U jednoho pacienta došlo k závažné příhodě. U žádného pacienta nebyla kvůli anémii léčba ukončena; 2,2 % pacientů hlásilo anémii, která vyžadovala přerušení léčby nebo úpravu dávky. Průměrná doba do nástupu příznaků od zahájení léčby tovorafenibem byla 107,4 dne (medián: 57 dnů; rozmezí: 8 dnů – 737 dnů). Průměrná doba trvání počátečního výskytu anémie byla 207,1 dne (medián 89,5 dne; rozmezí: 1 den – 826 dnů). Kožní toxicita včetně fotosenzitivity Ve studii FIREFLY-1 se vyrážka vyskytla u 83,2 % pacientů. Většina příhod byla mírná, přičemž příhody stupně ≥ 3 byly hlášeny u 12,4 % pacientů. Vyrážka měla za následek přerušení léčby u 16,1 % pacientů a snížení dávky u 8,8 % pacientů a 1 (0,7 %) pacient kvůli svědící vyrážce ukončil léčbu. Průměrná doba do nástupu vyrážky od zahájení léčby tovorafenibem byla 87,6 dne (medián: 14,5 dne; rozmezí: 1 den – 617 dnů) a průměrná doba trvání počátečního výskytu vyrážky byla 103 dnů (medián: 43 dnů; rozmezí: 1 den – 777 dnů). Fotosenzitivita se vyskytla u 14,6 % pacientů, včetně jedné příhody stupně 3 u jednoho pacienta (0,7 %), a vedla u jednoho pacienta (0,7 %) k přerušení léčby. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Údaje o předávkování tovorafenibu nejsou k dispozici. Pokud dojde k předávkování, je třeba tovorafenib vysadit a pacientovi má být poskytnuta podpůrná léčba s odpovídajícím sledováním podle potřeby. Vzhledem k tomu, že se tovorafenib vysoce váže na plazmatické proteiny, je pravděpodobné, že hemodialýza bude při léčbě předávkování tovorafenibem neúčinná.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, inhibitory B-Raf serin-threoninové kinázy (RAF), ATC kód: L01EC04 Mechanismus účinku Tovorafenib proniká do centrálního nervového systému (CNS) a je selektivním malomolekulárním inhibitorem II. typu inhibujícím RAF kinázy s mutací BRAF V600E, divokého typu (wild type) BRAF a divokého typu CRAF kinázy, včetně monomerů a dimerů RAF a fúze BRAF, potlačující aktivaci dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) (viz bod 5.3). Farmakodynamické účinky Elektrofyziologie srdce Při doporučené dávce tovorafenibu 380 mg/m2 perorálně jednou týdně (maximálně 600 mg) nebylo pozorováno průměrné prodloužení QT intervalu o > 20 milisekund.

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost tovorafenibu byla hodnocena u pacientů ve věku 6 měsíců a starších v multicentrické otevřené jednoramenné klinické studii (FIREFLY-1 [rameno 1]). Vhodní pacienti (n = 76) ve věku od 6 měsíců do 25 let museli vykazovat relabující nebo refrakterní pediatrický gliom nízkého stupně malignity (LGG) s aktivující alterací genu BRAF na základě testování v místních laboratořích. U pacientů se také vyžadovalo, aby měli alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií RANO 2010. Všichni pacienti podstoupili alespoň jednu linii předchozí systémové léčby a měli zdokumentovaný důkaz radiografické progrese. Pacienti s nádory vykazujícími další aktivující molekulární změny (např. mutace IDH1/2, mutace FGFR) nebo pacienti se známou diagnózou nebo s podezřením na diagnózu neurofibromatózy typu 1 (NF1) byli vyloučeni. Pacienti užívali tovorafenib v dávce přibližně 420 mg/m2 perorálně jednou týdně (rozmezí: 290 až 476 mg/m2; 0,76 až 1,25násobek doporučené dávky) na základě plochy povrchu těla s maximální dávkou 600 mg až do progrese onemocnění, ztráty klinického přínosu nebo nepřijatelné toxicity. Vyšetření nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů. Hlavními cílovými parametry účinnosti byly celková míra odpovědi (overall response rate - ORR) pacientů hodnocená nezávislým hodnocením na základě kritérií RANO–HGG (Response Assessment in Neuro-Oncology for High-Grade Glioma) jako primární cílový parametr a RAPNO–LGG (Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma). Dalšími měřítky účinnosti byla doba trvání léčebné odpovědi, doba do dosažení léčebné odpovědi, ORR a přežití bez progrese (PFS) podle nezávislého přezkumu na základě kritérií RANO–LGG (2011). Medián věku byl 8,5 roku (rozmezí: 2 až 21 let); 14 pacientů bylo mladších 6 let, 42 mezi 6 a 12 lety, 15 mezi 12 a 16 lety a 6 pacientů starších 16 let a mladších 25 let; 53 % byli chlapci; 61 % byli běloši a 93 % mělo Karnofského/Lanského výkonnostní skóre 80 až 100. Pacienti podstoupili předchozí systémové léčebné režimy – medián počtu 3 (rozmezí: 1 až 9), zahrnující 22 % s 1 předchozím systémovým léčebným režimem, 26 % se 2 předchozími systémovými léčebnými režimy, 21 % se 3 předchozími systémovými léčebnými režimy a 30 % s > 3 předchozími systémovými léčebnými režimy. Nejčastější předchozí systémovou léčbou byly chemoterapeutické režimy (karboplatina a vinkristin). Celkem 46 pacientů (60 %) bylo dříve léčeno inhibitorem MAP kinázové dráhy. Nejčastějšími lokacemi nádorů byly zraková dráha (51 %), hluboké středočárové struktury (12 %), mozkový kmen (8 %), mozeček (7 %) a mozková hemisféra (5 %). Fúzi nebo přestavbu genu BRAF vykazovalo 63 pacientů (83 %) a 13 pacientů (17 %) vykazovalo mutaci V600. Medián trvání léčby byl 23,7 měsíce (rozmezí: 0,7 až 32,1 měsíce). Podle protokolu mohli pacienti dle uvážení zkoušejícího po dokončení 26 cyklů léčby/24 měsíců léčby zahájit přerušení léčby: u 43 % (33/76) pacientů byla léčba přerušena, 14 % (11/76) pacientů pokračovalo s léčbou. Z pacientů, u kterých byla léčba přerušena, byli 3 pacienti (9,1 %) po klinickém nebo radiografickém průkazu progrese onemocnění znovu léčeni tovorafenibem. Na základě kritérií RANO-HGG podle nezávislého hodnocení 69 hodnotitelných pacientů byla ORR 71,0 % (58,8; 81,3; 95% CI), přičemž 23,2 % pacientů dosáhlo kompletní odpovědi; 47,8 % částečné odpovědi a 21,7 % stabilního onemocnění. Medián doby trvání odpovědi byl 19,7 měsíců (95% CI: 13,7;NE [not estimable – nelze odhadnout]). Výsledky účinnosti na základě RAPNO-LGG jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: (rameno 1)

Výsledky účinnosti na základě nezávislého přezkumu v rámci studie FIREFLY-1 Parametr účinnosti

RAPNO–LGG N = 76*

Celková míra odpovědi ORR (CR + PR + MR), 95% CIa

52,6 % (40,8; 64,2)

Nejlepší celková odpověď Kompletní odpověď (CR), n (%)

0 (0)

Parciální odpověď (PR), n (%)

29 (38,2 %)

Malá odpověď (MR), n (%)

11 (14,5 %)

Stabilní onemocnění (SD), n (%)

22 (28,9 %)

Progresivní onemocnění (PD), n (%)

13 (17,1 %)

Doba trvání léčebné odpovědi (Duration of Response - DoR)

N = 40

Medián (95% CI)b, měsíce

18,0 (12,0; 22,8)

Míra DoR po ≥ 12 měsících (95% CI)b

65,0 % (48,2 %; 77,6 %)

Míra DoR po ≥ 24 měsících (95% CI)b

25,6 % (11,4 %; 42,6 %)

Zkratky: RAPNO–LGG = Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma (posouzení odpovědi v pediatrické neuroonkologii pro gliom nízkého stupně malignity); CI = interval spolehlivosti. *Alespoň jedna měřitelná léze podle příslušných zobrazovacích kritérií na začátku léčby na základě kritérií RAPNO–LGG. a Na základě Clopperova-Pearsonova exaktního intervalu spolehlivosti. b Na základě Kaplanova-Meierova odhadu.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studie FIREFLY-2 s přípravkem Ojemda u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě pediatrického gliomu nízkého stupně malignity (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2) do července 2030. Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry tovorafenibu jsou uvedeny jako průměrná hodnota (CV%), pokud není uvedeno jinak. Na základě populačního PK modelu je maximální koncentrace tovorafenibu v ustáleném stavu (Cmax) 6,9 µg/ml (23 %) a plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) je 508 µg.h/ml (31 %). Doba do dosažení rovnovážného stavu tovorafenibu je 12 dní (33 %). Expozice tovorafenibu se zvyšuje úměrně dávce. Nedochází k žádné klinicky významné kumulaci tovorafenibu. 13

Absorpce Na základě klinické studie u zdravých dobrovolníků je medián (minimum, maximum) doby do dosažení maximální plazmatické koncentrace po podání jednorázové dávky tablet nebo perorální suspenze (tmax) 3 hodiny (1,5, 4 hodiny). Účinek jídla Na základě klinické studie u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v Cmax a AUC tovorafenibu po podání tablet s jídlem s vysokým obsahem tuku (celkem přibližně 859 kalorií, 54 % tuku) ve srovnání s podáním nalačno, ale čas tmax byl zpožděn na 6,5 hodiny. Distribuce Na základě populačního PK modelu je zdánlivý distribuční objem tovorafenibu 60 l/m2 (23 %). Tovorafenib se in vitro váže na bílkoviny v lidské plazmě z 97,5 %. Tovorafenib se vysoce váže na albumin (≈ 95 %) a mírně se váže na alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG) (≈ 42 %). Biotransformace Tovorafenib je in vitro primárně metabolizován aldehydoxidázou a enzymem CYP2C8. Enzymy CYP3A, CYP2C9 a CYP2C19 metabolizují tovorafenib v malém rozsahu. Studie lékových interakcí Studie in vitro Enzymy CYP450: Tovorafenib potenciálně v klinicky relevantních koncentracích inhibuje enzymy CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A, ale neinhibuje enzymy CYP1A2, CYP2B6 a CYP2D6. Tovorafenib potenciálně v klinicky relevantních koncentracích indukuje enzymy CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 a CYP2C19. Transportní systémy: Tovorafenib není substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP), P-glykoproteinu (P-gp), OATP1B1 a OATP1B3. Tovorafenib nebyl hodnocen jako substrát OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K a OCT2. Tovorafenib v klinicky relevantních koncentracích potenciálně inhibuje BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a MATE1. Eliminace Na základě populačního PK modelu je terminální poločas tovorafenibu přibližně 56 hodin (33 %) a zdánlivá clearance je 0,7 l/h/m2 (31 %). Na základě klinické studie u zdravých dobrovolníků bylo po jednorázové perorální dávce radioaktivně značeného tovorafenibu 66,1 % celkové radioaktivně značené dávky nalezeno ve stolici (8,6 % nezměněno) a 28,7 % dávky bylo nalezeno v moči (0,2 % nezměněno). Zvláštní populace Pediatrická populace Na základě populačního PK modelu nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tovorafenibu v závislosti na věku (rozmezí: 1 rok až 94 let). Hodnoty Cmax a AUC u pediatrických pacientů ve věku 11 měsíců až 17 let byly v rozmezí hodnot pozorovaných u dospělých, kterým byla podávána stejná dávka na plochu povrchu těla.

Pacienti s poruchou funkce ledvin Na základě populačního PK modelu nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly týkající se tovorafenibu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 vypočtené Schwartzovou rovnicí nebo MDRD rovnicí). Tovorafenib nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²). Pacienti s poruchou funkce jater Na základě populačního PK modelu z farmakokinetických dat získaných z klinických studií nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly týkající se tovorafenibu u pacientů s lehce abnormálními jaterními funkčními testy (definováno jako hladina bilirubinu ≤ horní hranice normálu [ULN] a hladina aspartátaminotransferázy (AST) > ULN nebo bilirubinu > 1× až 1,5× ULN a jakákoli hladina AST). Tovorafenib nebyl hodnocen u pacientů se středně abnormálními jaterními funkčními testy (definováno jako hladina bilirubinu > 1,5× až 3× ULN a jakákoliv hladina AST) nebo těžce abnormálními jaterními funkčními testy (definováno jako celková hladina bilirubinu > 3× ULN a jakákoliv hladina AST) (viz bod 4.2). Rasa Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tovorafenibu na základě rasy (běloši, černoši, Asijci). Pohlaví Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tovorafenibu na základě pohlaví. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Expozice tovorafenibu je u pediatrických pacientů spojena se snížením Z-skóre výšky pro věk. V průběhu léčby tovorafenibem přetrvává riziko snížené výšky pro daný věk. Vyšší expozice tovorafenibu byla spojena se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků jako je kožní vyrážka a zvýšené hladiny jaterních enzymů (AST a ALT) (viz bod 4.8). Vztah expozice–odpověď pro celkovou míru odpovědi na základě RAPNO–LGG nebyl v rozmezí dávek 290 až 476 mg/m2 (0,76 až 1,25násobek doporučené dávky) klinicky významný. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

In vitro tovorafenib v klinicky relevantních koncentracích zvýšil fosforylaci kinázy regulované extracelulárním signálem (extracellular signal regulated kinase – ERK) v buňkách s neurofibromatózou typu 1 se ztrátou funkce (neurofibromatosis Type 1 loss of function - NF1-LOF), což naznačuje spíše aktivaci než inhibici dráhy MAP kinázy. U geneticky modifikovaného myšího modelu plexiformního neurofibromu s NF1 bez alterace genu BRAF neměl tovorafenib protinádorovou aktivitu (viz bod 4.4). A přestože nešlo o statisticky významný jev, bylo zaznamenáno zvýšení objemu nádoru u 2/12 myší (přibližně 17 %). V buňkách HEK293 transfekovaných hERG byl hERG kanál inhibován, což naznačuje potenciál pro prodloužení QT intervalu. Poloviční maximální inhibiční koncentrace byla 8,9 μmol, což je 32krát více než klinická plazmatická koncentrace nevázané látky u dospělých. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití: Tovorafenib nevykazoval kancerogenitu ve 26týdenní (nebo 6měsíční) studii u transgenních myší při expozicích přibližně 0,6krát vyšších, než je expozice u člověka (AUC) při doporučené dávce u člověka. Na základě studií in vitro a in vivo není tovorafenib při klinicky relevantních expozicích považován za genotoxický. V předběžné studii embryofetálního vývoje u potkanů byla při hladinách expozice nižších než doporučená dávka u lidí u všech samic pozorována celková ztráta vrhu v důsledku časné resorpce. To

vedlo k tomu, že k dalšímu vyšetření nebyl k dispozici žádný plod, a vysvětluje to absenci dalších vývojových studií (pivotní studie embryofetálního vývoje a prenatální a postnatální vývojová studie). Ve studii fertility a časného embryonálního vývoje u samic potkanů snížil tovorafenib počet těhotenství, žlutých tělísek a živých embryí a zároveň vedl ke zvýšeným postimplantačním ztrátám při dávkách, které jsou přibližně 0,8krát nižší než expozice u člověka při doporučené dávce na základě AUC. V toxikologických studiích s opakovanou dávkou u potkanů, které trvaly až 3 měsíce, zahrnovaly nálezy v souvislosti s tovorafenibem u samic potkanů reverzibilní zvýšení tloušťky vaginální sliznice, zvýšení velikosti a/nebo počtu krvácivých tělísek a krvácení a ireverzibilní cystické folikuly, snížení počtu žlutých tělísek a hyperplazie intersticiálních buněk ve vaječnících pozorované při dávkách přibližně 0,4krát vyšších, než je expozice u člověka při doporučené dávce založené na AUC. U samců potkanů snížil tovorafenib hmotnost nadvarlete a varlat, což korelovalo s reverzibilní tubulární degenerací/atrofií varlat, a snížil množství epididymálního spermatu při podávání dávek přibližně 0,3krát vyšších, než je expozice u člověka při doporučené dávce na základě AUC.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tablety Koloidní bezvodý oxid křemičitý Kopovidon Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza Potahová vrstva tablety Hypromelóza Makrogol Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek Ojemda je dodáván v blistrech z PCTFE laminovaným mezi polyvinylchloridem (PVC) a hliníkovou fólií, které obsahují 4, 5 nebo 6 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje 16, 20 nebo 24 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 16

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paříž Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/26/2025/001 EU/1/26/2025/002 EU/1/26/2025/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ojemda 25 mg/ml prášek pro perorální suspenzi 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička přípravku Ojemda obsahuje 300 mg tovorafenibu. Po rekonstituci obsahuje jedna lahvička 12 ml perorální suspenze tovorafenibu o koncentraci 25 mg/ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální suspenzi. Bílý až téměř bílý prášek. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Léčba tovorafenibem má být zahájena a sledována kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorových léčivých přípravků. Výběr pacientů Před zahájením léčby tovorafenibem musí být u pacientů potvrzena fúze nebo přestavba genu BRAF nebo mutace BRAF V600 vyhodnocená pomocí zdravotnického prostředku pro in vitro diagnostiku (IVD) s označením CE v souladu s jeho určeným účelem. Pokud není IVD s označením CE k dispozici, je třeba provést potvrzení fúze nebo přestavby genu BRAF nebo mutace BRAF V600 alternativním validovaným testem. Dávkování Doporučená dávka tovorafenibu na základě plochy povrchu těla (BSA) je 380 mg/m2 jednou týdně. Maximální doporučená dávka je 600 mg jednou týdně (viz tabulka 1). Přípravek Ojemda může být podáván ve formě perorální suspenze (viz tabulka 1) nebo ve formě potahovaných tablet (viz souhrn údajů o přípravku pro tovorafenib o síle 100 mg ve formě potahovaných tablet). Doporučená dávka pro pacienty s BSA menší než 0,3 m2 nebyla stanovena.

Tabulka 1: Doporučená dávka na základě plochy povrchu těla: Plocha povrchu těla Objem dávky* Doporučená dávka (jednou týdně) 0,30–0,35 m2

5 ml

125 mg

0,36–0,42 m2

6 ml

150 mg

0,43–0,48 m2

7 ml

175 mg

0,49–0,54 m2

8 ml

200 mg

0,55–0,63 m2

9 ml

225 mg

0,64–0,77 m2

11 ml

275 mg

0,78–0,83 m2

12 ml

300 mg

0,84–0,89 m

14 ml

350 mg

0,90–1,05 m2

15 ml

375 mg

1,06–1,25 m2

18 ml

450 mg

1,26–1,39 m2 21 ml 2 ≥ 1,40 m 24 ml *Maximální dávka v lahvičce je 300 mg (12 ml).

525 mg 600 mg

Tabulka 2:

Doporučená snížení dávky kvůli nežádoucím účinkům

Plocha povrchu těla

První snížení dávky

Druhé snížení dávky

Objem

Dávka

Objem

Dávka

0,30–0,35 m2

4 ml

100 mg

3 ml

75 mg

0,36–0,42 m2

5 ml

125 mg

4 ml

100 mg

0,43–0,48 m2

6 ml

150 mg

5 ml

125 mg

0,49–0,54 m2

7 ml

175 mg

6 ml

150 mg

0,55–0,63 m2

8 ml

200 mg

6 ml

150 mg

0,64–0,77 m2

9 ml

225 mg

8 ml

200 mg

0,78–0,83 m2

10 ml

250 mg

8 ml

200 mg

0,84–0,89 m2

12 ml

300 mg

10 ml

250 mg

0,90–1,05 m2

13 ml

325 mg

11 ml

275 mg

1,06–1,25 m2

15 ml

375 mg

13 ml

325 mg

1,26–1,39 m2

18 ml

450 mg

15 ml

375 mg

≥ 1,40 m2

20 ml

500 mg

16 ml

400 mg

Doporučené úpravy dávky kvůli nežádoucím účinkům u tovorafenibu uvádí tabulka 3. Tabulka 3: Doporučené úpravy dávky kvůli nežádoucím účinkům Závažnost nežádoucího účinkua Úprava dávkyb Krvácení a nádorové krvácení

Netolerovatelné, stupeň 2 Stupeň 3

Pozastavte podávání.

Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0–1, pokračujte se sníženou dávkou.
Pokud nedojde ke zlepšení, zvažte trvalé ukončení léčby.

První výskyt jakéhokoli stupně 4

Pozastavte podávání.

Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0–1, pokračujte se sníženou dávkou.
Pokud nedojde ke zlepšení, zvažte trvalé ukončení léčby.

Opakující se stupeň 4

Trvalé ukončení léčby.

Kožní toxicita, včetně fotosenzitivity

Netolerovatelné, stupeň 2 Stupeň 3 nebo 4

Pozastavte podávání.

Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0–1, pokračujte se sníženou dávkou.

Pokud nedojde ke zlepšení, zvažte trvalé ukončení léčby. Příhody týkající se jater

AST nebo ALT stupně 3 Bilirubin stupně 3

Pozastavte podávání. Pokud dojde ke zlepšení na stupeň ≤ 2 nebo na základní hodnotu, pokračujte následujícím způsobem:

Pokud abnormality v laboratorních výsledcích vymizí během 8 dnů, pokračujte se stejnou dávkou.
Pokud abnormality v laboratorních výsledcích nevymizí během 8 dnů, pokračujte se sníženým dávkováním.

První výskyt jakéhokoli stupně 4

Pozastavte podávání.

Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0–1, pokračujte se sníženým dávkováním.
Pokud nedojde ke zlepšení, zvažte trvalé ukončení léčby.

Opakující se stupeň 4

Trvalé ukončení léčby.

Ostatní nežádoucí účinky

Netolerovatelné, stupeň 2 Stupeň 3

Pozastavte podávání.

Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0–1, pokračujte se sníženou dávkou.
Pokud nedojde ke zlepšení, zvažte trvalé ukončení léčby.

Stupeň 4

Pozastavte podávání.

Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0–1, pokračujte se sníženou dávkou.
Pokud nedojde ke zlepšení, zvažte ukončení léčby.

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² vypočtená podle Schwartzovy rovnice nebo MDRD rovnice) se úprava dávky nedoporučuje. Tovorafenib nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (viz bod 5.2). Pediatrická populace Klinické zkušenosti s podáváním tovorafenibu pediatrickým pacientům jsou omezené, zejména ve specifickém věkovém rozmezí 6 měsíců až 2 roky. Bezpečnost a účinnost tovorafenibu u dětí ve věku do 6 měsíců nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Ojemda je určen k perorálnímu podání. Pokud pacient není schopen polykat a má nazogastrickou sondu in situ, lze prášek pro perorální suspenzi podávat sondou (viz bod 6.6). Přípravek Ojemda se může užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2) a má se užívat pravidelně v plánovanou dobu jednou týdně. Přípravek Ojemda má být pediatrickým pacientům podáván pod dohledem dospělých. Přípravek Ojemda ve formě prášku pro perorální suspenzi musí být před podáním rekonstituován (viz bod 6.6). Před prvním použitím perorální suspenze mají být ošetřovatelé (a případně pacienti) poučeni o správné přípravě, dávkování a podávání přípravku Ojemda. Podrobné pokyny k přípravě a podávání prášku pro perorální suspenzi jsou uvedeny v bodě 6.6 a na konci příbalové informace. Prášek pro perorální suspenzi a potahované tablety mohou být použity zaměnitelně (viz souhrn údajů o přípravku pro tovorafenib o síle 100 mg ve formě potahovaných tablet). Pacientům, kteří nejsou schopni polykat nebo mají BSA menší než 0,9 m2, má být podávána perorální suspenze. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na růst U pacientů léčených tovorafenibem bylo velmi často hlášeno zpomalení růstu (viz bod 4.8). Pacienti a ošetřovatelé mají být informováni o riziku účinku na růst během léčby tovorafenibem. Před zahájením, pravidelně v průběhu a po ukončení léčby tovorafenibem je třeba provádět monitorování růstu a vývoje. Příhody týkající se jater U pacientů léčených tovorafenibem byly velmi často hlášeny příhody týkající se jater, konkrétně zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubinu (viz bod 4.8). Před zahájením léčby tovorafenibem, 1 měsíc po jejím zahájení a pravidelně v jejím průběhu je třeba provádět monitorování jaterních funkčních testů včetně hladin AST, ALT a bilirubinu. Podle závažnosti má být léčba přerušena a po zlepšení se má pokračovat v užívání stejné nebo snížené dávky, nebo má být léčba trvale ukončena (viz bod 4.2). Kožní toxicita včetně fotosenzitivity U pacientů léčených tovorafenibem byly velmi často hlášeny případy vyrážky včetně fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pacienty je třeba sledovat s ohledem na výskyt nových nebo zhoršení stávajících kožních reakcí. Je-li to klinicky indikováno, je třeba zvážit konzultaci s dermatologem a zahájení podpůrné péče. Pacienti a ošetřovatelé mají být informováni o riziku vzniku vyrážky a fotosenzitivity během léčby tovorafenibem. V průběhu léčby tovorafenibem se doporučuje použít preventivní opatření proti expozici ultrafialovému záření, jako je použití opalovacího krému (SPF ≥ 50), slunečních brýlí a/nebo ochranného oděvu. Podle závažnosti má být léčba přerušena a po zlepšení se má pokračovat v užívání stejné nebo snížené dávky, nebo má být léčba tovorafenibem trvale ukončena (viz body 4.2 a 4.8). Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen a mužů Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku je třeba poskytnout vhodné poradenství o účinných metodách antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a 28 dní po poslední dávce tovorafenibu používat účinnou nehormonální antikoncepci, jako je například bariérová metoda (viz body 4.5 a 4.6). Pacienti mužského pohlaví s partnerkami v reprodukčním věku musí během léčby tovorafenibem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce používat kondomy a jinou formu účinné antikoncepce (viz bod 4.6). Nádory spojené s neurofibromatózou typu 1 (NF1) Na základě neklinických údajů na modelech NF1 bez alterací genu BRAF může tovorafenib u pacientů s nádory spojenými s NF1 podporovat růst nádoru (viz bod 5.3). Před zahájením léčby tovorafenibem je třeba potvrdit důkazyalterace genu BRAF. Obsah sodíku Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na tovorafenib Tovorafenib je substrátem metabolizujícího enzymu CYP2C8.

Silné nebo středně silné inhibitory enzymu CYP2C8 Na základě mechanistického chápání eliminace tovorafenibu se předpokládá, že silné nebo středně silné inhibitory CYP2C8 zvyšují expozici tovorafenibu, což může zvyšovat riziko jeho nežádoucích účinků (viz bod 5.2). Je třeba se vyhnout souběžnému podávání tovorafenibu se silným nebo středně silným inhibitorem enzymu CYP2C8 (např. gemfibrozilem). Silné nebo středně silné induktory enzymu CYP2C8 Na základě mechanistického chápání eliminace tovorafenibu se předpokládá, že silné nebo středně silné induktory CYP2C8 snižují expozici tovorafenibu, což může snižovat jeho účinek (viz bod 5.2). Je třeba se vyhnout souběžnému podávání tovorafenibu se silným nebo středně silným induktorem enzymu CYP2C8 (např. karbamazepinem). Účinky tovorafenibu na jiné léčivé přípravky Substráty enzymu CYP3A Tovorafenib je induktor enzymu CYP3A. Očekává se, že současné podávání tovorafenibu snižuje expozici některých substrátů enzymu CYP3A, což může snížit účinek těchto substrátů (viz bod 5.2). Je třeba se vyhnout souběžnému podávání tovorafenibu s určitými substráty enzymu CYP3A (např. takrolimem), kde by minimální změny koncentrace mohly vést k závažným terapeutickým selháním. Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, je třeba sledovat u pacientů možnou ztrátu účinnosti, pokud není v souhrnu údajů o přípravku pro substráty enzymu CYP3A doporučeno jinak. Současné podávání tovorafenibu s hormonální antikoncepcí (substráty enzymu CYP3A) může způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce (viz body 4.4, 4.6 a 5.2). Je třeba se vyhnout souběžnému podávání hormonální antikoncepce s tovorafenibem. Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, musí být během souběžného podávání a po dobu 28 dnů po ukončení léčby tovorafenibem používána další účinná nehormonální metoda antikoncepce. Substráty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9 Údaje získané in vitro naznačují, že tovorafenib může mít potenciál indukovat CYP1A2 a CYP2B6 a inhibovat CYP2C8, CYP2C9. Klinický význam těchto zjištění není znám. Pokud je tovorafenib podáván současně s léčivými přípravky metabolizovanými těmito enzymy, doporučuje se odpovídající sledování. Substráty transportérů Údaje získané in vitro data naznačují, že tovorafenib může mít potenciál inhibovat BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a MATE1, klinický význam těchto zjištění není znám. Pokud je tovorafenib podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, doporučuje se odpovídající sledování. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnostní profil tovorafenibu je založen na souhrnných údajích u 137 pacientů ve věku 6 měsíců a starších s relabujícím nebo refrakterním pediatrickým LGG s alterací genu BRAF v jedné klinické studii (FIREFLY-1, rameno 1 a 2). Medián trvání léčby byl 22,5 měsíce (rozmezí: 0,7 až 32,1 měsíce). Charakteristika populace s ohledem na bezpečnost zahrnovala pacienty s mediánem věku 9 let (rozmezí: 1 až 24 let); 3 (2 %) pacienti byli ve věku 6 měsíců až < 2 roky, 93 (68 %) pacientů bylo ve věku 2 roky až < 12 let a 41 (30 %) pacientů bylo ve věku > 12 let. Nejčastějšími nežádoucími účinky léku podle jednotlivých preferovaných termínů MedDRA byly změny barvy vlasů (77,4 %), zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi (62,0 %), únava (60,6 %), anémie (60,6 %), zvracení (56,2 %), hypofosfatemie (52,6 %), bolest hlavy (52,6 %), makulopapulózní vyrážka (50,4 %), pyrexie (46,7 %), růstová retardace (43,1 %), suchá kůže (40,9 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (38,0 %), zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi (38,0%), nauzea (37,2 %), zácpa (36,5%), infekce horních cest dýchacích (35,8 %), akneiformní dermatitida (34,3 %), epistaxe (32,1 %), snížená chuť k jídlu (29,9 %) a paronychium (29,9 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky léku byla růstová retardace (6,6 %), zvracení (6,6 %) a nádorové krvácení (5,1 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky tovorafenibu u > 5 % pacientů byla makulopapulózní vyrážka (5,1 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby tovorafenibem u > 5 % pacientů byly pyrexie (13,9 %), makulopapulózní vyrážka (10,2 %), zvracení (10,2 %), únava (5,8 %), nauzea (5,1 %), bolest hlavy (5,1 %) a zvýšená hladina alaninaminotransferázy (5,1 %). Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému ukončení léčby tovorafenibem u více než jednoho pacienta, byly růstová retardace (2,9 %) a nádorové krvácení (2,9 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených tovorafenibem v monoterapii v rámci studie FIREFLY-1 (n = 137) uvádí tabulka 4. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů MedDRA a podle frekvence s použitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů s LGG ve studii FIREFLY-1 (n = 137) Infekce a infestace Velmi časté Infekce horních cest dýchacích, paronychium, virová infekce Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Anémiea Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hypokalemie, hypalbuminemie, hyponatremie Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Poruchy oka Časté Blefaritida, suché či Cévní poruchy Velmi časté Hemoragieb, nádorové krváceníc, zrudnutí Gastrointestinální poruchy Velmi časté Zvracení, nauzea, zácpa, bolest břichad, stomatitidae, průjemf Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážkag, změny barvy vlasů, suchá kůžeh, akneiformní dermatitidai, pruritus, kožní diskoloracej, alopecie, fotosenzitivní reakce Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté Růstová retardacek, bolest v končetinách, myalgie, artralgie Celkové poruchy Velmi časté Únava, pyrexie, edéml Vyšetření Velmi časté Snížená hladina fosforu v krvim, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, snížení tělesné hmotnosti, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, snížený počet lymfocytů, zvýšení bilirubinu v krvi, snížený počet leukocytů Časté Eosinofilie Zahrnuje termín snížená hladina hemoglobinu Zahrnuje termíny epistaxe, kontuze, krvácení z dásně, hematom, petechie, gastrointestinální krvácení, hemateméza, hematochezie, krvácení v dolní části gastrointestinálního traktu, purpura, subdurální krvácení, vaginální krvácení. c Zahrnuje termíny nádorové krvácení a intrakraniální nádorové krvácení. d Zahrnuje termín bolest horní poloviny břicha. e Zahrnuje termíny aftózní vřed, vředy v ústech, cheilitida, angulární cheilitida, vředy na rtu. f Zahrnuje termín enterokolitida. g Zahrnuje termíny makulopapulózní vyrážka, ekzém, erytematózní vyrážka, papulózní vyrážka, pustulózní vyrážka, dermatitida, polékový kožní výsev, exfoliace kůže, bulózní dermatitida, folikulární vyrážka, makulózní vyrážka, svědící vyrážka, erythema multiforme, vezikulózní vyrážka. h Zahrnuje termíny rozpraskané rty, suché rty, xerodermie. i Zahrnuje termín akné. j Zahrnuje termíny kožní depigmentace, kožní hyperpigmentace, kožní hypopigmentace, melanocytární névus. k Zahrnuje termín selhání růstu. a

Zahrnuje termíny edém obličeje, otok obličeje, periorbitální edém, otok oka, periferní edém, periferní otok, edém rtu, vulvální edém. m Zahrnuje termín hypofosfatemie l

Popis vybraných nežádoucích účinků Nádorové krvácení (ITH) Ve studii FIREFLY-1 bylo nádorové krvácení (zahrnuje termíny nádorové krvácení a intrakraniální nádorové krvácení) pozorováno u 13,9 % pacientů; 3,6 % pacientů hlásilo příhody stupně ≥ ;, 0,7 % pacientů hlásilo příhodu stupně 5. Tovorafenib byl trvale vysazen v důsledku příhod ITH u 2,9 % pacientů. Průměrná doba do nástupu příznaků od zahájení léčby tovorafenibem byla 239,2 dne (medián: 206 dnů; rozmezí: 23–671 dnů) a průměrná doba trvání počátečního výskytu ITH byla 30,8 dne (medián: 19,5 dne; rozmezí: 1 den až 88 dnů). Jiné krvácivé příhody Ve studii FIREFLY-1 byly jiné krvácivé příhody pozorovány u 40,1 % pediatrických pacientů, přičemž příhody stupně ≥3 se vyskytly u 2,2 %. Nejčastější krvácivá příhoda (epistaxe) byla hlášena u 32,1 % pacientů a většina těchto případů byla stupně 1; u jednoho pacienta se vyskytla epistaxe stupně 3. Průměrná doba do nástupu příznaků od zahájení léčby tovorafenibem byla 124,5 dne (medián: 77 dnů; rozmezí: 4–617 dnů) a průměrná doba trvání počátečního výskytu krvácení byla 78,1 dne (medián: 9 dnů; rozmezí: 1 den – 428 dnů). Zpomalení růstu Pacienti léčení tovorafenibem po dobu až 24 měsíců vykazovali snížení Zskóre pro výšku oproti výchozím hodnotám ve srovnání s normativními údaji odpovídajícími věku a pohlaví, přestože u dětí s pediatrickým LGG lze očekávat, že u nich dojde ke změně rychlosti růstu ve srovnání s dětmi bez maligního nádoru. Ve studii FIREFLY-1 bylo zpomalení růstu hlášeno u 44,5 % pacientů ve věku 18 let nebo mladších. Zpomalení růstu vedlo k přerušení léčby u 5,1 % pacientů a ke snížení dávky u 2,2 % pacientů. U pacientů, u nichž došlo ke zpomalení růstu a kterým byly pořízeny rentgenové snímky rukou za účelem posouzení kostního věku, nebyly zjištěny žádné známky předčasného uzavření epifyzárních růstových plotének ani urychlení kostního věku. Zpomalení růstu vedlo k trvalému ukončení léčby u 2,9 % pacientů. Pacienti sledovaní po přerušení léčby tovorafenibem vykazovali obnovení rychlosti růstu a zvýšení Z-skóre. Příhody týkající se jater Ve studii FIREFLY-1 bylo u 24,8 % pacientů užívajících tovorafenib hlášeno zvýšení hladiny ALT. U 38 % pacientů užívajících tovorafenib došlo ke zvýšení hladiny AST. Zvýšení hladin ALT a AST stupně ≥ 3 bylo pozorováno u 5,8 %, resp. 2,9 % pacientů. Navíc bylo u 14,6 % pacientů hlášeno zvýšení hladiny bilirubinu. Průměrná doba do nástupu zvýšené hladiny ALT byla 215,3 dne (rozmezí: 1-672 dnů), do nástupu zvýšené hladiny AST byla 123,4 dne (rozmezí: 12-813 dnů) a do nástupu zvýšené hladiny bilirubinu byla 79,6 dne (rozmezí: 13-645 dnů). Zvýšení hladiny ALT vedoucí k přerušení léčby se vyskytlo u 5,1 % pacientů a ke snížení dávky došlo u 1,5 % pacientů. Zvýšení hladiny AST vedoucí k přerušení léčby se vyskytlo u 2,9 % pacientů a ke snížení dávky došlo u 0,7 % pacientů. Zvýšení hladiny bilirubinu vedoucí k přerušení léčby se vyskytlo u 0,7 % pacientů, přičemž u žádného pacienta nebylo nutné dávku snižovat. Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi Ve studii FIREFLY-1 hlásilo 62 % pacientů zvýšenou hladinu kreatinfosfokinázy (creatine phosphokinase - CPK) v krvi. Celkem 12,4 % pacientů hlásilo příhody stupně ≥ 3. Všechny příhody byly nezávažné. Z těch, kteří hlásili zvýšení hladiny CPK, většina (61,2 %) hlásila zvýšení během prvních 4 týdnů od zahájení léčby tovorafenibem. U některých pacientů došlo k více epizodám. Zvýšení hladiny CPK vedlo u 3,6 % pacientů k přerušení léčby. Průměrná doba do nástupu příznaků od zahájení léčby tovorafenibem byla 98,5 dne (medián: 29 dnů; rozmezí: 4 až 701 dnů). Průměrná doba trvání počátečního výskytu příhody byla 238,4 dne (medián: 122 dnů; rozmezí: 8 dnů – 926 dnů).

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost tovorafenibu byla hodnocena u pacientů ve věku 6 měsíců a starších v multicentrické otevřené jednoramenné klinické studii (FIREFLY-1 [rameno 1]). Vhodní pacienti (n = 76) ve věku od 6 měsíců do 25 let museli vykazovat relabující nebo refrakterní pediatrický gliom nízkého stupně malignity (LGG) s aktivující alterací genu BRAF na základě testování v místních laboratořích. U pacientů se také vyžadovalo, aby měli alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií RANO 2010. Všichni pacienti podstoupili alespoň jednu linii předchozí systémové léčby a měli zdokumentovaný důkaz radiografické progrese. Pacienti s nádory vykazujícími další aktivující molekulární změny (např. mutace IDH1/2, mutace FGFR) nebo pacienti se známou diagnózou nebo s podezřením na diagnózu neurofibromatózy typu 1 (NF1) byli vyloučeni. Pacienti užívali tovorafenib v dávce přibližně 420 mg/m2 perorálně jednou týdně (rozmezí: 290 až 476 mg/m2; 0,76 až 1,25násobek doporučené dávky) na základě plochy povrchu těla s maximální dávkou 600 mg až do progrese onemocnění, ztráty klinického přínosu nebo nepřijatelné toxicity. Vyšetření nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů. Hlavními cílovými parametry účinnosti byly celková míra odpovědi (overall response rate - ORR) pacientů hodnocená nezávislým hodnocením na základě kritérií RANO–HGG (Response Assessment in Neuro-Oncology for High-Grade Glioma) jako primární cílový parametr a RAPNO–LGG (Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma). Dalšími měřítky účinnosti byla doba trvání léčebné odpovědi, doba do dosažení léčebné odpovědi, ORR a přežití bez progrese (PFS) podle nezávislého přezkumu na základě kritérií RANO–LGG (2011). Medián věku byl 8,5 roku (rozmezí: 2 až 21 let); 14 pacientů bylo mladších 6 let, 42 mezi 6 a 12 lety, 15 mezi 12 a 16 lety a 6 pacientů starších 16 let a mladších 25 let; 53 % byli chlapci; 61 % byli běloši a 93 % mělo Karnofského/Lanského výkonnostní skóre 80 až 100. Pacienti podstoupili předchozí systémové léčebné režimy - medián počtu 3 (rozmezí: 1 až 9), zahrnující 22 % s 1 předchozím systémovým léčebným režimem, 26 % se 2 předchozími systémovými léčebnými režimy, 21 % se 3 předchozími systémovými léčebnými režimy a 30 % s > 3 předchozími systémovými léčebnými režimy. Nejčastější předchozí systémovou léčbou byly chemoterapeutické režimy (karboplatina a vinkristin). Celkem 46 pacientů (60 %) bylo dříve léčeno inhibitorem MAP kinázové dráhy. Nejčastějšími lokacemi nádorů byly zraková dráha (51 %), hluboké středočárové struktury (12 %), mozkový kmen (8 %), mozeček (7 %) a mozková hemisféra (5 %). Fúzi nebo přestavbu genu BRAF vykazovalo 63 pacientů (83 %) a 13 pacientů (17 %) vykazovalo mutaci V600. Medián trvání léčby byl 23,7 měsíce (rozmezí: 0,7 až 32,1 měsíce). Podle protokolu mohli pacienti dle uvážení zkoušejícího po dokončení 26 cyklů léčby/24 měsíců léčby zahájit přerušení léčby: u 43 % (33/76) pacientů byla léčba přerušena, 14 % (11/76) pacientů pokračovalo s léčbou. Z pacientů, u kterých byla léčba přerušena, byli 3 pacienti (9,1 %) po klinickém nebo radiografickém průkazu progrese onemocnění znovu léčeni tovorafenibem. Na základě kritérií RANO-HGG podle nezávislého hodnocení 69 hodnotitelných pacientů byla ORR 71,0 % (58,8; 81,3; 95% CI), přičemž 23,2 % pacientů dosáhlo kompletní odpovědi; 47,8 % částečné odpovědi a 21,7 % stabilního onemocnění. Medián doby trvání odpovědi byl 19,7 měsíců (95% CI: 13,7; NE [not estimable – nelze odhadnout]). Výsledky účinnosti na základě RAPNO-LGG jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: (rameno 1)

Výsledky účinnosti na základě nezávislého přezkumu v rámci studie FIREFLY-1 Parametr účinnosti

RAPNO–LGG N = 76*

Celková míra odpovědi ORR (CR + PR + MR), 95% CIa

52,6 % (40,8; 64,2)

Nejlepší celková odpověď Kompletní odpověď (CR), n (%)

0 (0)

Parciální odpověď (PR), n (%)

29 (38,2 %)

Malá odpověď (MR), n (%)

11 (14,5 %)

Stabilní onemocnění (SD), n (%)

22 (28,9 %)

Progresivní onemocnění (PD), n (%)

13 (17,1 %)

Doba trvání léčebné odpovědi (Duration of Response - DoR)

N = 40

Medián (95% CI)b, měsíce

18,0 (12,0; 22,8)

Míra DoR po ≥ 12 měsících (95% CI)b

65,0 % (48,2 %; 77,6 %)

Míra DoR po ≥ 24 měsících (95% CI)b

25,6 % (11,4 %; 42,6 %)

Farmakokinetické vlastnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Kopovidon Mikrokrystalická celulóza Mannitol (E 421) Natrium-lauryl-sulfát Simetikon Maltodextrin Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sukralóza Umělé jahodové aroma (obsahující maltodextrin, triacetin, umělé aroma) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

Prášek pro perorální suspenzi: 3 roky. Rekonstituovaná perorální suspenze: 15 minut. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

30ml lahvička z čirého skla třídy III s indukčním těsněním a bílým polypropylenovým víčkem. Jedno balení obsahuje jednu lahvičku, 20ml dávkovací stříkačku pro perorální podání a adaptér na lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před přípravou dávky přípravku Ojemda je vždy třeba si pečlivě přečíst návod k použití. Lékař nebo lékárník má pacientovi nebo ošetřovateli ukázat, jak dávku přípravku Ojemda správně připravit, odměřit a podat. Lahvička je skleněná. Tento léčivý přípravek nemá být použit, pokud je lahvička rozbitá nebo poškozená nebo pokud je bezpečnostní těsnění pod víčkem poškozené nebo chybí. K přípravě přípravku Ojemda má být použito pouze 14 ml vody o pokojové teplotě. Použijte pouze maximálně 12 ml přípravku Ojemda z jedné připravené lahvičky. Pokud je předepsaná dávka vyšší než 12 ml (300 mg), rozdělte dávku co nejrovnoměrněji mezi jednotlivé připravené lahvičky (např. 6 ml a 7 ml pro dávku 325 mg). Před přípravou druhé lahvičky si připravte první lahvičku a podejte dávku. Každá dávka musí být užita do 15 minut po přípravě léku.

Pokyny k rekonstituci přípravku Ojemda ve formě prášku pro perorální suspenzi Poznámka: Pokud je pro předepsanou dávku zapotřebí více než jedna lahvička, mají být lahvičky připraveny jedna po druhé. Rozdělte dávku co nejrovnoměrněji mezi jednotlivé připravené lahvičky. Tento postup je třeba provádět na čisté a rovné pracovní ploše čistýma rukama. Krok 1: Naplňte nádobku do poloviny vodou o pokojové teplotě. Nepoužívejte studenou vodu. Krok 2: Vytáhněte píst dávkovací stříkačky pro perorální podání a natáhněte vodu přesně ke značce 14 ml. Krok 3: Otočte špičku dávkovací stříkačky pro perorální podání nahoru a zkontrolujte, zda v ní nejsou vzduchové bubliny. Pokud se v dávkovací stříkačce pro perorální podání objeví velké vzduchové bubliny, vytlačte vodu zpět do nádobky a poté vodu znovu natáhněte ke značce 14 ml. Opakujte tento krok, dokud nejsou přítomny žádné velké vzduchové bubliny. Malé vzduchové bubliny nevadí (viz obrázek 1) Obrázek 1 Není v pořádku

Není v pořádku

V pořádku

Krok 4: Otevřete lahvičku s práškem tak, že pevně zatlačíte na víčko a otočíte jím doleva (proti směru hodinových ručiček). Nepoužívejte přípravek, pokud je lahvička rozbitá, poškozená nebo pokud je bezpečnostní těsnění pod víčkem porušené nebo chybí. Víčko nevyhazujte. Krok 5: Dávkovací stříkačkou pro perorální podání vstříkněte do lahvičky přesně 14 ml vody (viz obrázek 2). Ihned nasaďte víčko zpět na lahvičku tak, že jej tlačíte dolů a otáčíte jím doprava (ve směru hodinových ručiček). Lahvičku po dobu 60 sekund řádně protřepávejte ve všech směrech. Otočte lahvičku dnem vzhůru a zkontrolujte, zda není na vnitřní straně lahvičky přichycený nějaký prášek (viz obrázek 3). Pokud v lahvičce stále vidíte prášek, pokračujte v třepání lahvičkou dalších 15 sekund, dokud prášek uvnitř lahvičky nezmizí. Lahvičkou netřepejte déle než 2 minuty celkem. Pokud v lahvičce stále vidíte prášek, požádejte o novou lahvičku.

Obrázek 2

Obrázek 3 Není v pořádku

V pořádku

sekund

Krok 6: Znovu otočte lahvičku dnem vzhůru a kružte s ní po dobu 30 sekund (viz obrázek 4). Odstraňte víčko a zkontrolujte, zda v hrdle lahvičky nejsou zachyceny žádné pevné částice. Pokud po sejmutí víčka vidíte v hrdle lahvičky pevné částice, lahvičku znovu uzavřete, otočte ji dnem vzhůru a kružte s ní dalších 15 sekund. Nechte lahvičku stát po dobu 60 sekund, aby se většina pěny usadila. Poznámka: Pěna v lahvičce sníží množství přípravku Ojemda pro perorální suspenzi. Obrázek 4

30 sekund

Nechte lahvičku odstát

60 sekund

Krok 7: Pevně nasaďte na lahvičku adaptér na lahvičku tak, že ho těsně natlačíte na její horní část. Horní okraj adaptéru na lahvičku musí být v rovině s horní částí lahvičky. Po nasazení na lahvičku adaptér neodstraňujte. Krok 8: Zkontrolujte, jaká je předepsaná dávka v mililitrech (ml). Natáhněte vzduch do dávkovací stříkačky pro perorální podání tak, že vytáhnete píst, dokud nedosáhnete předepsané dávky. Krok 9: Vložte špičku dávkovací stříkačky pro perorální podání do adaptéru na lahvičku. Špička dávkovací stříkačky pro perorální podání musí přesně zapadnout do otvoru adaptéru na lahvičce. Držte lahvičku s nasazenou dávkovací stříkačkou pro perorální podání v místě, kde se špička stříkačky vkládá do adaptéru na lahvičku, a kroužením míchejte perorální suspenzi po dobu 30 sekund (viz obrázek 5). Obrázek 5

sekund

Krok 10: Vytlačte vzduch z dávkovací stříkačky pro perorální podání do lahvičky (viz obrázek 6). Držte dávkovací stříkačku pro perorální podání na místě a otočte lahvičku dnem vzhůru. Abyste odměřil(a) předepsanou dávku, držte špičku dávkovací stříkačky pro perorální podání směrem vzhůru a stlačujte píst, dokud nebude horní část pístu na úrovni předepsané dávky v mililitrech. Obrázek 6

Krok 11: S dávkovací stříkačkou pro perorální podání stále zasunutou do adaptéru v lahvičce odstraňte všechny vzduchové bublinky ve stříkačce jemným zatlačením přípravku Ojemda zpět do lahvičky a následným zatažením za píst znovu natáhněte předepsanou dávku. Tento krok opakujte, dokud neuvidíte, že ve stříkačce zůstal jen málo nebo žádné vzduchové bublinky, případně dokud do dávkovací stříkačky pro perorální podání nenatáhnete správnou dávku. Použijte maximálně 12 ml přípravku Ojemda z každé připravené lahvičky. Krok 12: Ponechte špičku dávkovací stříkačky pro perorální podání v adaptéru na lahvičce a opatrně lahvičku otočte do svislé polohy. Lahvičku znovu postavte na rovnou pracovní plochu. Jemným tahem přímo nahoru pomalu vyjměte špičku dávkovací stříkačky pro perorální podání z adaptéru na lahvičce. Přípravek Ojemda je připraven k podání. Podávání perorální stříkačkou Jakmile je suspenze připravena, umístěte špičku dávkovací stříkačky pro perorální podání dovnitř úst tak, aby se špička dotýkala vnitřní strany jedné tváře, a poté tlačením na píst pomalu vytlačte lék do úst. Netlačte na píst příliš silně. Může to způsobit dušení. Během podávání přípravku Ojemda nechte dítě polykat. Podávání výživovou sondou Používejte pouze výživovou sondu o minimální velikosti 12 French. Před podáním suspenze propláchněte výživovou sondu podle pokynů výrobce. Stříkačkou ENFit natáhněte suspenzi z lahvičky a poté suspenzi pomocí adaptéru ENFit vpravte do výživové sondy. Nakonec po podání sondu propláchněte podle pokynů výrobce. Pokud jsou k přípravě požadované dávky potřeba 2 lahvičky, opakujte kroky 1 až 12 a ihned podejte zbytek dávky. Ujistěte se, že jste podal(a) celou dávku přípravku Ojemda. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paříž Francie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/26/2025/004

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace:

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Ojemda.