Ofev 25 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ofev 25 mg měkké tobolky Ofev 100 mg měkké tobolky Ofev 150 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ofev 25 mg měkké tobolky Jedna měkká tobolka obsahuje 25 mg nintedanibu (ve formě nintedanib-esilátu) Pomocná látka se známým účinkem Jedna 25mg měkká tobolka obsahuje 0,3 mg sójového lecithinu. Ofev 100 mg měkké tobolky Jedna měkká tobolka obsahuje 100 mg nintedanibu (ve formě nintedanib-esilátu). Pomocná látka se známým účinkem Jedna 100mg měkká tobolka obsahuje 1,2 mg sójového lecithinu. Ofev 150 mg měkké tobolky Jedna měkká tobolka obsahuje 150 mg nintedanibu (ve formě nintedanib-esilátu). Pomocná látka se známým účinkem Jedna 150mg měkká tobolka obsahuje 1,8 mg sójového lecithinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka (tobolka). Ofev 25 mg měkké tobolky Ofev 25 mg měkké tobolky jsou neprůhledné, oválné měkké želatinové tobolky oranžové barvy (přibl. 8 × 5 mm), označené na jedné straně číslicí „25“. Ofev 100 mg měkké tobolky Ofev 100 mg měkké tobolky jsou neprůhledné, oválné, měkké želatinové tobolky broskvové barvy (přibl. 16 × 6 mm) na jedné straně se symbolem společnosti Boehringer Ingelheim a číslicí „100“. Ofev 150 mg měkké tobolky Ofev 150 mg měkké tobolky jsou neprůhledné, oválné, měkké želatinové tobolky hnědé barvy (přibl. 18 × 7 mm) na jedné straně se symbolem společnosti Boehringer Ingelheim a číslicí „150“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Ofev je indikován k léčbě dospělých s idiopatickou plicní fibrózou (IPF). Ofev je také indikován k léčbě dospělých s jinými chronickými fibrotizujícími intersticiálními plicními procesy (ILD) s progresivním fenotypem (viz bod 5.1). Ofev je indikován k léčbě dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let s klinicky významnými progredujícími fibrotizujícími intersticiálními plicními procesy (ILD) (viz body 4.2 a 5.1). Ofev je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších se systémovou 2

sklerodermií s přidruženým intersticiálním plicním procesem (systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí: Léčbu mají zahájit pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou onemocnění, k jejichž léčbě je přípravek Ofev schválen. Pediatričtí pacienti: Léčba má být zahájena až po zapojení multidisciplinárního týmu (lékaři, radiologové, patologové) se zkušenostmi v diagnostice a léčbě fibrotizujících intersticiálních plicních procesů (ILD). Dávkování Dospělí

• Idiopatická plicní fibróza (IPF)
• Jiné chronické fibrotizující intersticiální plicní procesy (ILD) s progresivním fenotypem
• Systémová sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem (SSc-ILD) Doporučená dávka je 150 mg nintedanibu dvakrát denně podaných s odstupem přibližně 12 hodin. Dávku 100 mg dvakrát denně je doporučeno používat pouze u pacientů, kteří netolerují dávku 150 mg dvakrát denně. Jestliže dojde k vynechání dávky, je třeba podávání obnovit podáním doporučené dávky v následující plánovaný termín. Jestliže dojde k vynechání dávky, pacient nemá užít dodatečnou dávku. Doporučená maximální denní dávka 300 mg nesmí být překročena. Úpravy dávky Kromě případné symptomatické léčby může zvládání nežádoucích účinků přípravku Ofev (viz body 4.4 a 4.8) zahrnovat snížení dávky a dočasné přerušení podávání do doby, než je příslušný nežádoucí účinek zvládnut do té míry, že lze pokračovat v léčbě. Léčbu přípravkem Ofev lze znovu zahájit podáváním plné dávky (150 mg dvakrát denně u dospělých pacientů) nebo snížené dávky (100 mg dvakrát denně u dospělých pacientů). Pokud dospělý pacient netoleruje dávku 100 mg dvakrát denně, léčbu přípravkem Ofev je třeba ukončit. Pokud průjem, nauzea a/nebo zvracení přetrvávají navzdory náležité podpůrné léčbě (včetně antiemetické léčby), může být nezbytné snížení dávky nebo přerušení léčby. Léčbu je možné znovu zahájit sníženou dávkou (100 mg dvakrát denně u dospělých pacientů) nebo plnou dávkou (150 mg dvakrát denně u dospělých pacientů). V případě závažného průjmu, nauzey a/nebo zvracení přetrvávajících navzdory symptomatické léčbě má být léčba přípravkem Ofev ukončena (viz bod 4.4). V případě přerušení léčby z důvodu zvýšených hladin aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) > 3 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN) lze po návratu hladin aminotransferáz na výchozí hodnotu obnovit léčbu přípravkem Ofev podáním snížené dávky (100 mg dvakrát denně u dospělých pacientů) a dávku následně zvýšit na plnou výši (150 mg dvakrát denně u dospělých pacientů) (viz body 4.4 a 4.8). Specifická doporučení ke snížení dávky k léčbě nežádoucích účinků u pediatrické populace jsou uvedena v tabulce 1. Děti a dospívající ve věku od 6 do 17 let
• Léčba klinicky významných progredujících fibrotizujících intersticiálních plicních procesů (ILD)
• Léčba systémové sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem (SSc-ILD) Růst musí být pravidelně monitorován a u pacientů s otevřenými epifýzami se doporučuje jednou ročně posoudit změny růstových plotének pomocí zobrazovacího vyšetření. Přerušení léčby se má 3

zvážit u pacientů, u nichž se vyvinou známky poruchy růstu nebo změny epifyzárních růstových plotének (viz body 4.4 a 4.8). Minimálně jednou za 6 měsíců až do ukončení vývoje dentice se musí pravidelně provádět orální zubní vyšetření (viz body 4.4 a 4.8). Doporučená dávka přípravku Ofev je u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let založena na tělesné hmotnosti pacienta a podává se dvakrát denně s odstupem přibližně 12 hodin (viz tabulka 1). V průběhu léčby má být dávka upravována podle tělesné hmotnosti. Tabulka 1:

Doporučená dávka přípravku Ofev a doporučená snížená dávka v miligramech (mg) podle tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let

Rozmezí tělesné hmotnosti

Dávka přípravku Ofev

Snížená dávka* přípravku Ofev

13,5** – 22,9 kg

50 mg (dvě tobolky po 25 mg) dvakrát denně

25 mg (jedna tobolka 25 mg) dvakrát denně

23,0 – 33,4 kg

75 mg (tři tobolky po 25 mg) dvakrát denně

50 mg (dvě tobolky po 25 mg) dvakrát denně

33,5 – 57,4 kg

100 mg (jedna tobolka 100 mg nebo čtyři tobolky po 25 mg) dvakrát denně

75 mg (tři tobolky po 25 mg) dvakrát denně

57,5 kg a více

150 mg (jedna tobolka 150 mg nebo šest tobolek po 25 mg) dvakrát denně

100 mg (jedna tobolka 100 mg nebo čtyři tobolky po 25 mg) dvakrát denně

Snížená dávka se doporučuje u dětí a dospívajících s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) a ke zvládání nežádoucích účinků u pediatrické populace. Další informace o léčbě nežádoucích účinků jsou uvedeny výše. ** Tělesná hmotnost pod 13,5 kg: Pokud tělesná hmotnost pacienta poklesne pod 13,5 kg, má být léčba přerušena. *

Zvláštní populace Starší pacienti (≥ 65 let) U starších pacientů nebyly celkově zjištěny rozdíly v bezpečnosti a účinnosti. U starších pacientů není třeba nutné dávku a priori upravovat. U pacientů ve věku ≥ 75 let existuje větší pravděpodobnost, že ke zvládnutí nežádoucích účinků bude třeba nutné dávku snížit (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat úvodní dávku. Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika nintedanibu nebyly studovány u dospělých a pediatrických pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). Porucha funkce jater U dospělých pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) je doporučená dávka přípravku Ofev 100 mg dvakrát denně v rozmezí přibližně 12 hodin. U pediatrických pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) se doporučuje nižší počáteční dávka (viz tabulka 1). U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby jako nástroj ke zvládání nežádoucích účinků. Bezpečnost a účinnost nintedanibu nebyly studovány u dospělých a pediatrických pacientů s poruchou funkce jater klasifikovanou jako skóre B a C dle Childa a Pugha. Léčba dospělých a pediatrických 4

pacientů se středně těžkou (skóre B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (skóre C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater přípravkem Ofev se nedoporučuje (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost nintedanibu nebyly studovány u pediatrických pacientů ve věku do 6 let. Proto se léčba nintedanibem u dětí do 6 let nedoporučuje. Nintedanib nebyl studován u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 13,5 kg, a proto se u této populace nedoporučuje (viz bod 5.1). Způsob podání Přípravek Ofev je určen k perorálnímu podání. Tobolky je třeba užívat s jídlem, spolknout celé s vodou a nežvýkat. Tobolka se nesmí otevírat ani drtit (viz bod 6.6). Tobolky přípravku Ofev lze užívat s malým množstvím (jednou čajovou lžičkou) měkkého jídla, např. jablečné přesnídávky nebo čokoládového pudinku, chladného nebo o pokojové teplotě; tobolka se musí okamžitě bez žvýkání spolknout, aby bylo zajištěno, že tobolka zůstane neporušená. 4.3

Kontraindikace

Těhotenství (viz bod 4.6). Hypersenzitivita na nintedanib, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Gastrointestinální poruchy Průjem Průjem byl v klinických hodnoceních nejčastějším hlášeným gastrointestinálním nežádoucím účinkem (viz bod 4.8). U většiny pacientů se jednalo o nežádoucí účinek mírné až střední intenzity a objevoval se během prvních 3 měsíců léčby. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné případy průjmu vedoucí k dehydrataci a poruchám rovnováhy elektrolytů. Pacienty je třeba při prvních známkách léčit adekvátní hydratací a léčivými přípravky proti průjmu, např. loperamidem, přičemž může být nutné snížit dávku nebo přerušit léčbu. V léčbě přípravkem Ofev lze pokračovat podáváním snížené dávky nebo plné dávky (viz bod 4.2). Pokud závažný průjem přetrvává navzdory symptomatické léčbě, je třeba léčbu přípravkem Ofev ukončit. Nauzea a zvracení Nauzea a zvracení byly často hlášenými gastrointestinálními nežádoucími účinky (viz bod 4.8). U většiny pacientů byly nauzea a zvracení mírné až střední intenzity. V klinických hodnoceních vedla nauzea k ukončení podávání přípravku Ofev až u 2,1 % pacientů, zvracení vedlo k ukončení podávání přípravku Ofev až u 1,4 % pacientů. Pokud příznaky přetrvávají i přes odpovídající podpůrnou péči (včetně antiemetické léčby), může být nutné snížit dávku nebo léčbu přerušit. Léčbu lze znovu zahájit podáváním snížené dávky nebo plné dávky (viz bod 4.2, Úpravy dávky). Pokud závažné příznaky přetrvávají, je třeba léčbu přípravkem Ofev ukončit. Funkce jater Bezpečnost a účinnost přípravku Ofev nebyly studovány u pacientů se středně těžkou (skóre B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (skóre C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater. Léčba přípravkem Ofev se proto u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.2). Vzhledem ke zvýšené expozici se u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Dospělí pacienti s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) mají být léčeni sníženou dávkou přípravku Ofev (viz body 4.2 a 5.2). Při léčbě nintedanibem byly pozorovány případy lékem indukovaného poškození jater včetně závažného poškození jater s fatálními následky. K většině jaterních příhod došlo během prvních tří

5. měsíců léčby. Hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu je tedy třeba vyšetřit před zahájením

léčby a během prvního měsíce léčby přípravkem Ofev. Pacienti mají pak být monitorováni v pravidelných intervalech během následujících dvou měsíců léčby a pravidelně poté (např. při každé kontrole pacienta) nebo dle klinické indikace. Zvýšení hladin jaterních enzymů (ALT, AST, alkalická fosfatáza v krvi (ALKP), gamaglutamyltransferáza (GGT), viz bod 4.8) a bilirubinu bylo ve většině případů po snížení dávky nebo přerušení podávání přípravku reverzibilní. Jsou-li zjištěny zvýšené hladiny aminotransferáz (AST nebo ALT) > 3 × ULN, doporučuje se snížit dávku nebo přerušit léčbu přípravkem Ofev a pacienta je třeba pečlivě sledovat. Po návratu hladin aminotransferáz na výchozí hodnotu lze v léčbě přípravkem Ofev pokračovat podáváním plné dávky nebo léčbu obnovit podáváním snížené dávky, kterou lze následně zvýšit na plnou výši (viz bod 4.2, Úpravy dávky). Pokud se kterékoli zvýšení hodnot jaterních testů pojí s klinickými známkami nebo příznaky poškození jater, např. žloutenkou, je léčbu přípravkem Ofev třeba trvale ukončit. Je třeba vyšetřit jiné možné příčiny zvýšení hladin jaterních enzymů. Dospělí pacienti s nízkou tělesnou hmotností (< 65 kg), asijská populace a ženy jsou vystaveni vyššímu riziku zvýšení hladin jaterních enzymů. Expozice nintedanibu se zvyšovala lineárně s věkem pacientů, což může také vést ke zvýšenému riziku rozvoje vyšších hladin jaterních enzymů (viz bod 5.2). Doporučuje se pečlivě sledovat pacienty s těmito rizikovými faktory. Funkce ledvin Po podání nintedanibu byly hlášeny případy poruchy funkce ledvin / renálního selhání, v některých případech s fatálními následky (viz bod 4.8). Během léčby nintedanibem je třeba pacienty sledovat a zvláštní pozornost přitom věnovat pacientům vykazujícím rizikové faktory poruchy funkce ledvin / renálního selhání. Pokud dojde k poruše funkce ledvin / renálnímu selhání, je třeba zvážit úpravu léčby (viz bod 4.2, Úpravy dávky). Krvácení Inhibice receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR) může být spojena se zvýšeným rizikem krvácení. Pacienti se známým rizikem krvácení, včetně pacientů s dědičnou predispozicí ke krvácení nebo pacientů, kterým byly podávány plné dávky antikoagulační léčby, nebyli do klinických hodnocení zařazeni. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny nezávažné a závažné příhody krvácení, z nichž některé byly fatální (bez ohledu na to, zda pacienti užívali nebo neužívali antikoagulancia nebo jiné léčivé přípravky, které mohou způsobovat krvácení). Tyto pacienty lze proto přípravkem Ofev léčit pouze tehdy, jestliže předpokládaný přínos převažuje nad možným rizikem. Arteriální tromboembolické příhody Pacienti s nedávnou anamnézou infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody byli z klinických hodnocení vyřazeni. V klinických hodnoceních s dospělými pacienty byly arteriální tromboembolické příhody hlášeny s nízkou frekvencí (v klinickém hodnocení INPULSIS šlo o 2,5 % u přípravku Ofev versus 0,7 % u placeba, v klinickém hodnocení INBUILD o 0,9 % u přípravku Ofev versus 0,9 % u placeba, v klinickém hodnocení SENSCIS o 0,7 % u přípravku Ofev versus 0,7 % u placeba). V klinických hodnoceních INPULSIS došlo ve skupině s přípravkem Ofev k infarktu myokardu u vyššího procenta pacientů (1,6 %) v porovnání se skupinou s placebem (0,5 %), zatímco nežádoucí příhody odrážející ischemickou chorobu srdeční byly mezi skupinami s přípravkem Ofev a placebem vyrovnané. V klinickém hodnocení INBUILD byl infarkt myokardu pozorován s nízkou frekvencí: 0,9 % u přípravku Ofev versus 0,9 % u placeba. V klinickém hodnocení SENSCIS byl infarkt myokardu pozorován s nízkou frekvencí ve skupině s placebem (0,7 %), nebyl ale pozorován ve skupině s přípravkem Ofev. Opatrnosti je zapotřebí při léčbě pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, včetně pacientů se známou koronární nemocí. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji známek nebo příznaků akutní ischemie myokardu, je třeba zvážit přerušení léčby.

6. Aneurysmata a arteriální disekce

Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Ofev toto riziko pečlivě zvážit. Venózní tromboembolie V klinických hodnoceních nebylo u pacientů léčených nintedanibem zjištěno žádné zvýšení rizika venózní tromboembolie. Vzhledem k mechanismu účinku nintedanibu se u pacientů může zvýšit riziko tromboembolických příhod. Gastrointestinální perforace a ischemická kolitida V klinických hodnoceních s dospělými pacienty byl počet pacientů s perforací v obou léčebných skupinách až 0,3 %. Vzhledem k mechanismu účinku nintedanibu mohou mít pacienti zvýšené riziko gastrointestinálních perforací. Případy gastrointestinálních perforací a ischemické kolitidy, z nichž některé byly fatální, byly hlášeny po uvedení přípravku na trh. Obzvláštní péče je zapotřebí při léčbě pacientů po předchozí operaci břicha, s předchozí anamnézou peptických vředů, divertikulárního onemocnění nebo souběžného podávání kortikosteroidů či nesteroidních antiflogistik (NSAID). Léčbu přípravkem Ofev je možné zahájit nejdříve 4 týdny po operaci břicha. U pacientů, u kterých dojde ke gastrointestinální perforaci nebo ischemické kolitidě, je třeba léčbu přípravkem Ofev trvale ukončit. Výjimečně lze přípravek Ofev znovu nasadit po úplném odeznění ischemické kolitidy a pečlivém zhodnocení stavu pacienta a jiných rizikových faktorů. Proteinurie v nefrotickém rozmezí a trombotická mikroangiopatie Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno velmi málo případů proteinurie v nefrotickém rozmezí, a to s poruchou funkce ledvin či bez ní. Histologické nálezy v jednotlivých případech odpovídaly glomerulární mikroangiopatii s renálními tromby nebo bez nich. Po vysazení přípravku Ofev bylo pozorováno vymizení příznaků, v některých případech s reziduální proteinurií. U pacientů, u kterých se vyvinou známky nebo příznaky nefrotického syndromu, je třeba zvážit přerušení léčby. Inhibitory dráhy VEGF jsou spojovány s trombotickou mikroangiopatií (TMA), což se týká i velmi malého počtu případů hlášených u nintedanibu. Pokud jsou u pacienta léčeného nintedanibem zjištěny laboratorní nebo klinické nálezy poukazující na TMA, má být léčba nintedanibem ukončena a provedeno důkladné vyšetření přítomnosti TMA. Syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie (PRES) Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů syndromu reverzibilní posteriorní encefalopatie (PRES). PRES je neurologické onemocnění (potvrzené zobrazením magnetickou rezonancí), které se může projevovat bolestí hlavy, hypertenzí, poruchami zraku, epileptickými záchvaty (křečemi), letargií, zmateností a dalšími vizuálními a neurologickými poruchami a může být fatální. PRES byl hlášen u dalších inhibitorů VEGF. Při podezření na PRES musí být léčba nintedanibem ukončena. Zkušenosti s opětovným zahájením léčby nintedanibem u pacientů s předchozím výskytem PRES nejsou k dispozici, a proto má být znovuzahájení léčby ponecháno na rozhodnutí lékaře. Hypertenze Podávání přípravku Ofev může zvýšit krevní tlak. Systémový krevní tlak je třeba měřit pravidelně a dle klinické indikace. Plicní hypertenze Údaje o použití přípravku Ofev u pacientů s plicní hypertenzí jsou omezené. Pacienti s významnou plicní hypertenzí (srdeční index ≤ 2 l/min/m2 nebo parenterální epoprostenol/treprostinil nebo významné pravostranné srdeční selhání) byli z klinických hodnocení INBUILD a SENSCIS vyřazeni. Přípravek Ofev nemají užívat pacienti s těžkou plicní hypertenzí. U pacientů s lehkou až středně těžkou plicní hypertenzí se doporučuje pečlivé sledování.

7. Komplikace při hojení ran

V klinických hodnoceních nebyla zjištěna zvýšená frekvence narušeného hojení ran. Na základě mechanismu účinku může nintedanib narušit hojení ran. Nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly specificky účinek nintedanibu na hojení ran. Léčbu přípravkem Ofev je proto možné zahájit nebo – v případě perioperativního přerušení – obnovit pouze na základě klinického zvážení adekvátního hojení ran. Současné podávání s pirfenidonem Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla zkoumána souběžná léčba nintedanibem a pirfenidonem u pacientů s IPF. Na základě těchto výsledků nebyl při souběžném podávání zjištěn žádný průkaz relevantní farmakokinetické lékové interakce mezi nintedanibem a pirfenidonem (viz bod 5.2). S ohledem na podobnost bezpečnostních profilů obou léčivých přípravků lze očekávat aditivní nežádoucí účinky včetně gastrointestinálních a jaterních nežádoucích příhod. Poměr přínosu a rizika nebyl u souběžné léčby s pirfenidonem stanoven. Účinek na interval QT V programu klinického hodnocení nebylo prokázáno prodloužení intervalu QT nintedanibem (bod 5.1). Vzhledem k tomu, že u některých jiných inhibitorů tyrosinkinázy byl prokázán účinek na QT, je třeba opatrnosti, pokud je nintedanib podáván pacientům, u kterých by mohlo dojít k prodloužení QTc. Alergická reakce Je známo, že potraviny obsahující sóju způsobují u osob s alergií na sóju alergické reakce, včetně závažné anafylaxe (viz bod 4.3). U pacientů se známou alergií na proteiny obsažené v arašídech existuje zvýšené riziko závažných reakcí na přípravky obsahující sóju. Pediatrická populace Údaje o použití nintedanibu u pediatrických pacientů jsou omezené na malou podskupinu fibrotizujících intersticiálních plicních procesů (viz bod 5.1). Tato podskupina nezahrnuje všechny etiologie související s progredujícími fibrotizujícími intersticiálními plicními procesy u pediatrických pacientů. U pediatrických pacientů existuje větší nejistota týkající se rozsahu léčebného přínosu než u dospělých. Výše uvedená bezpečnostní opatření pro dospělé pacienty je nutné dodržovat také u pediatrické populace. Specifická doporučení ke snížení dávky u pediatrické populace jsou uvedena v tabulce 1. Zvláštnosti u pediatrické populace jsou podrobně uvedené níže: Vývoj kostí a růst V předklinických studiích byly pozorovány reverzibilní změny růstových plotének (viz bod 5.3). V pediatrickém klinickém hodnocení nebylo během podávání nintedanibu pozorováno významné zpomalení růstu. Dlouhodobé údaje o bezpečnosti nejsou u pediatrických pacientů dostupné. Růst musí být pravidelně monitorován a u pacientů s otevřenými epifýzami se doporučuje jednou ročně posouzení změn růstových plotének pomocí zobrazovacího vyšetření. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji známek poruchy růstu nebo změn epifyzárních růstových plotének, je třeba zvážit přerušení léčby. Poruchy vývoje zubů V předklinických studiích byly pozorovány poruchy vývoje zubů (viz bod 5.3). V pediatrickém klinickém hodnocení se riziko poruch vývoje zubů nepotvrdilo. Jako preventivní opatření je nutné alespoň jednou za 6 měsíců pravidelně provádět orální zubní vyšetření, a to až do dokončení vývoje dentice.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Glykoprotein P (P-gp) Nintedanib je substrát P-gp (viz bod 5.2). Ve specifické lékové interakční studii došlo při současném podávání se silným inhibitorem P-gp ketokonazolem ke zvýšení expozice nintedanibu 1,61krát vzhledem k AUC a 1,83krát vzhledem k Cmax. V lékové interakční studii se silným induktorem P-gp rifampicinem došlo při současném podávání s rifampicinem v porovnání s podáváním samotného nintedanibu k poklesu expozice nintedanibu na 50,3 % vzhledem k AUC a na 60,3 % vzhledem k Cmax. Při současném podávání s přípravkem Ofev mohou silné inhibitory P-gp (např. ketokonazol, erythromycin nebo cyklosporin) zvýšit expozici nintedanibu. V takových případech je třeba pečlivě sledovat, zda pacienti nintedanib snášejí. Léčba nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení léčby, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Ofev (viz bod 4.2). Silné induktory P-gp (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná) mohou snižovat expozici nintedanibu. Je třeba zvážit výběr alternativního souběžně podávaného léčivého přípravku, který nemá žádný nebo má minimální potenciál indukovat P-gp. Cytochromové (CYP) enzymy CYP dráhy byly součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře. V předklinických studiích nintedanib a jeho metabolity, volná kyselá frakce BIBF 1202 a její glukuronid BIBF 1202, neinhibovaly ani neindukovaly enzymy CYP (viz bod 5.2). Pravděpodobnost lékových interakcí s nintedanibem na základě CYP metabolismu je proto považována za nízkou. Současné podávání s jinými léčivými přípravky Současné podávání nintedanibu s perorálně podávanými hormonálními antikoncepčními přípravky nezměnilo ve významné míře farmakokinetiku perorálně podávaných antikoncepčních přípravků (viz bod 5.2). Současné podávání nintedanibu s bosentanem nijak nezměnilo farmakokinetiku nintedanibu (viz bod 5.2). Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce Nintedanib může poškozovat lidský plod (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku je třeba poučit, aby se v době, kdy jsou léčeny přípravkem Ofev, vyhnuly otěhotnění a aby používaly vysoce účinné metody antikoncepce při zahájení léčby, během léčby a ještě nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku Ofev. Nintedanib nemá významný vliv na plazmatickou expozici ethinylestradiolu a levonorgestrelu (viz bod 5.2). Účinnost perorálně podávaných hormonálních antikoncepčních přípravků může být snížena zvracením a/nebo průjmem či jinými stavy, které ovlivňují absorpci. Ženy, které užívají perorálně podávané hormonální antikoncepční přípravky, a u nichž se zmíněné stavy objevily, je třeba poučit, aby používaly alternativní vysoce účinné antikoncepční prostředky. Těhotenství Údaje o podávání přípravku Ofev těhotným ženám nejsou k dispozici, ale předklinické studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu této léčivé látky (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že nintedanib může poškozovat také lidský plod, nesmí se během těhotenství použít (viz bod 4.3) a před zahájením léčby přípravkem Ofev a v jejím průběhu je nutné podle potřeby provádět těhotenské testy. Pacientky je třeba poučit, aby v případě, že během léčby přípravkem Ofev otěhotní, informovaly svého lékaře nebo lékárníka. Jestliže pacientka v průběhu léčby přípravkem Ofev otěhotní, léčba se musí přerušit a pacientka musí 9

být informována o potenciálním nebezpečí pro plod. Kojení Informace o vylučování nintedanibu a jeho metabolitů do lidského mateřského mléka nejsou k dispozici. Předklinické studie prokázaly, že se do mléka kojících samic potkanů vylučují malá množství nintedanibu a jeho metabolitů (≤ 0,5 % podané dávky). Riziko pro novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Ofev přerušeno. Fertilita Předklinické zkoumání nepotvrdilo negativní vliv na mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Studie subchronické a chronické toxicity neposkytly při systémové expozici srovnatelné s maximální doporučenou dávkou pro člověka (maximum recommended human dose, MRHD) 150 mg dvakrát denně žádné důkazy o negativním vlivu na samičí fertilitu potkanů (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ofev má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba poučit, aby byli v průběhu léčby přípravkem Ofev při řízení a obsluze strojů opatrní. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s použitím nintedanibu byly v klinických hodnoceních a po uvedení přípravku na trh průjem, nauzea a zvracení, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti a zvýšení hladin jaterních enzymů. Informace k léčbě vybraných nežádoucích účinků viz bod 4.4. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Tabulka 2 poskytuje souhrn nežádoucích účinků přípravku dle třídy orgánových systémů MedDRA a frekvenční kategorie za použití této konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2: Souhrn nežádoucích účinků přípravku dle frekvenční kategorie Frekvence Jiné chronické Systémová fibrotizující sklerodermie Třídy orgánových systémů Idiopatická plicní ILD s přidruženým preferovaný termín fibróza s progresivním intersticiálním fenotypem plicním procesem Poruchy krve a lymfatického systému Trombocytopenie Méně časté Méně časté Méně časté Poruchy metabolismu a výživy Snížená tělesná hmotnost Časté Časté Časté Snížená chuť k jídlu Časté Velmi časté Časté Dehydratace Méně časté Méně časté Není známo Poruchy nervového systému Bolest hlavy Časté Časté Časté Syndrom reverzibilní Není známo Není známo Není známo posteriorní encefalopatie Srdeční poruchy Infarkt myokardu Méně časté Méně časté Není známo Cévní poruchy Krvácení (viz bod 4.4) Časté Časté Časté 10

Hypertenze Méně časté Aneurysmata a arteriální Není známo disekce Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté Nauzea Velmi časté Bolest břicha Velmi časté Zvracení Časté Pankreatitida Méně časté Kolitida Méně časté Poruchy jater a žlučových cest Lékem indukované Méně časté poškození jater Zvýšené hladiny jaterních Velmi časté enzymů Zvýšené hladiny Časté alaninaminotransferázy (ALT) Zvýšené hladiny Časté aspartátaminotransferázy (AST) Zvýšené hladiny Časté gamaglutamyltransferázy (GGT) Hyperbilirubinemie Méně časté Zvýšené hladiny alkalické Méně časté fosfatázy (ALKP) v krvi Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka Časté Pruritus Méně časté Alopecie Méně časté Poruchy ledvin a močových cest Renální selhání (viz Není známo bod 4.4) Proteinurie Méně časté

Časté Není známo

Časté Není známo

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Méně časté Méně časté

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Není známo Méně časté

Časté

Méně časté

Velmi časté

Velmi časté

Velmi časté

Časté

Časté

Časté

Časté

Časté

Méně časté Časté

Není známo Časté

Časté Méně časté Méně časté

Méně časté Méně časté Není známo

Není známo

Méně časté

Méně časté

Není známo

Popis vybraných nežádoucích účinků Průjem V klinických hodnoceních (viz bod 5.1) byl průjem nejčastěji hlášenou gastrointestinální příhodou. U většiny pacientů byla tato příhoda mírné až střední intenzity. Více než dvě třetiny pacientů s průjmem hlásily jeho první nástup již během prvních tří měsíců léčby. U většiny pacientů byly tyto příhody zvládány protiprůjmovou léčbou, snížením dávky nebo přerušením léčby (viz bod 4.4). Přehled příhod průjmu hlášených v klinických hodnoceních je uveden v tabulce 3: Tabulka 3:

Průjem v klinických hodnoceních během 52 týdnů INPULSIS INBUILD Placebo Ofev Placebo Ofev 18,4 % 62,4 % 23,9 % 66,9 %

Průjem Závažný průjem Průjem vedoucí ke snížení dávky přípravku Ofev Průjem

SENSCIS Placebo Ofev 31,6 % 75,7 %

0,5 %

3,3 %

0,9 %

2,4 %

1,0 %

4,2 %

0%

10,7 %

0,9 %

16,0 %

1,0 %

22,2 %

0,2 %

4,4 %

0,3 %

5,7 %

0,3 %

6,9 %

vedoucí k ukončení podávání přípravku Ofev Zvýšené hladiny jaterních enzymů V klinických hodnoceních INPULSIS byly zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.4) hlášeny u 13,6 % pacientů léčených přípravkem Ofev oproti 2,6 % pacientů užívajících placebo. V klinickém hodnocení INBUILD byly zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášeny u 22,6 % pacientů léčených přípravkem Ofev oproti 5,7 % pacientů užívajících placebo. V klinickém hodnocení SENSCIS byly zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášeny u 13,2 % pacientů léčených přípravkem Ofev oproti 3,1 % pacientů užívajících placebo. Zvýšené hladiny jaterních enzymů byly reverzibilní a nesouvisely s klinicky prokázanou chorobou jater. Další informace ke zvláštním populacím, doporučeným opatřením a úpravám dávkování v případě průjmu a zvýšených hladin jaterních enzymů jsou uvedeny také v bodech 4.4, respektive 4.2. Krvácení V klinických hodnoceních byl počet pacientů, u kterých se vyskytlo krvácení, o něco vyšší u pacientů léčených přípravkem Ofev, nebo byl v obou léčebných ramenech srovnatelný (v klinickém hodnocení INPULSIS šlo o 10,3 % u přípravku Ofev versus 7,8 % u placeba, v klinickém hodnocení INBUILD o 11,1 % u přípravku Ofev versus 12,7 % u placeba, v klinickém hodnocení SENSCIS o 11,1 % u přípravku Ofev versus 8,3 % u placeba). Nejčastější hlášenou krvácivou příhodou byla nezávažná epistaxe. Závažné krvácivé příhody se vyskytly s nízkou frekvencí ve 2 léčebných skupinách (v klinickém hodnocení INPULSIS šlo o 1,3 % u přípravku Ofev versus 1,4 % u placeba, v klinickém hodnocení INBUILD o 0,9 % u přípravku Ofev versus 1,5 % u placeba, v klinickém hodnocení SENSCIS o 1,4 % u přípravku Ofev versus 0,7 % u placeba). Krvácivé příhody po uvedení přípravku na trh zahrnují mimo jiné krvácení v gastrointestinálním, respiračním a centrálním nervovém systému, přičemž nejvyšší frekvence byla u krvácení v gastrointestinálním traktu (viz bod 4.4). Proteinurie V klinických hodnoceních byl počet pacientů, u kterých se vyskytla proteinurie, nízký a v léčebných ramenech srovnatelný (v klinickém hodnocení INPULSIS šlo o 0,8 % u přípravku Ofev versus 0,5 % u placeba, v klinickém hodnocení INBUILD o 1,5 % u přípravku Ofev versus 1,8 % u placeba, v klinickém hodnocení SENSCIS o 1,0 % u přípravku Ofev versus 0,0 % u placeba). Nefrotický syndrom nebyl v klinických hodnoceních hlášen. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno velmi málo případů proteinurie v nefrotickém rozmezí, a to s poruchou funkce ledvin či bez ní. Histologické nálezy v jednotlivých případech odpovídaly glomerulární mikroangiopatii s renálními tromby nebo bez nich. Po vysazení přípravku Ofev bylo pozorováno vymizení příznaků, v některých případech s reziduální proteinurií. U pacientů, u kterých se vyvinou známky nebo příznaky nefrotického syndromu, je třeba zvážit přerušení léčby (viz bod 4.4). Pediatrická populace O bezpečnosti nintedanibu u pediatrických pacientů jsou k dispozici pouze omezené údaje. Celkem 39 pacientů ve věku od 6 do 17 let bylo léčeno v randomizovaném, dvojitě zaslepeném a placebem kontrolovaném klinickém hodnocení trvajícím 24 týdnů; poté následovala nezaslepená léčba nintedanibem s různým trváním (viz bod 5.1). V souladu s bezpečnostním profilem zjištěným u dospělých pacientů s IPF, jinými chronickými fibrotizujícími ILD s progresivním fenotypem a SSc-ILD byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u nintedanibu během placebem kontrolovaného období průjem (38,5 %), zvracení (26,9 %), nauzea (19,2 %), bolest břicha (19,2 %) a bolest hlavy (11,5 %). Hepatobiliární poruchy hlášené u nintedanibu během placebem kontrolovaného období byly poškození jater (3,8 %) a zvýšené hodnoty jaterních testů (3,8 %). Vzhledem k omezeným údajům není jisté, zda je riziko lékem indukovaného poškození jater podobné u dětí jako u dospělých (viz bod 4.4). Na základě předklinických nálezů byly v pediatrickém klinickém hodnocení jako potenciální rizika 12

monitorovány kosti, růst a vývoj zubů (viz body 4.2, 4.4 a 5.3). Procentuální podíl pacientů s patologickými nálezy na epifyzární růstové ploténce vzniklými při léčbě byl ve 24. týdnu napříč léčebnými skupinami podobný (7,7 % v obou léčebných skupinách). Až do 52. týdne byl procentuální podíl pacientů s patologickými nálezy: nintedanib/nintedanib 11,5 % a placebo/nintedanib 15,4 %. Procentuální podíl pacientů s patologickými nálezy při vyšetření zubů vzniklými při léčbě nebo při zobrazovacích vyšetřeních byl až do 24. týdne 46,2 % ve skupině s nintedanibem a 38,5 % ve skupině s placebem. Do 52. týdne byl procentuální podíl pacientů s patologickými nálezy: nintedanib/nintedanib 50,0 % a placebo/nintedanib 46,2 %. Dlouhodobé bezpečnostní údaje u pediatrických pacientů nejsou k dispozici. Existují nejistoty týkající se potenciálního vlivu na růst, vývoj zubů, pubertu a riziko poškození jater. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Pro předávkování přípravkem Ofev neexistuje specifické antidotum ani léčba. U dvou pacientů v onkologickém programu došlo k předávkování maximální dávkou 600 mg dvakrát denně po dobu až osmi dnů. Zjištěné nežádoucí účinky byly v souladu se známým bezpečnostním profilem nintedanibu, šlo tedy o zvýšené hladiny jaterních enzymů a gastrointestinální příznaky. U obou pacientů tyto nežádoucí účinky odezněly. V klinických hodnoceních INPULSIS byl jeden pacient neúmyslně vystaven dávce 600 mg denně po celkovou dobu 21 dnů. V době nesprávného dávkování se vyskytla a odezněla nezávažná nežádoucí příhoda (nazofaryngitida); žádné další příhody hlášeny nebyly. V případě předávkování je třeba přerušit léčbu a zahájit odpovídající obecná podpůrná opatření.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX09 Mechanismus účinku Nintedanib je malomolekulární inhibitor tyrosinkináz včetně receptorů destičkového růstového faktoru (PDGFR) α a ß, receptoru fibroblastového růstového faktoru (FGFR) 1-3 a VEGFR 1-3. Kromě toho nintedanib inhibuje Lck (tyrosinkinázu specifickou pro lymfocyty), Lyn (tyrosinkinázu lyn), Src (protoonkogen tyrosinkinázu src) a CSF1R (receptor kolonie stimulujícího faktoru 1) kinázy. Nintedanib se kompetitivně váže na adenosintrifosfátovou (ATP) vazebnou kapsu těchto kináz a blokuje intracelulární signální kaskády, u nichž se prokázalo, že se podílejí na patogenezi remodelace fibrotické tkáně u intersticiálních plicních procesů. Farmakodynamické účinky Ve studiích in vitro s humánními buňkami bylo prokázáno, že nintedanib inhibuje procesy, u nichž se předpokládá, že se podílejí na iniciaci patogeneze fibrózy, uvolňování profibrotických mediátorů z monocytoidních buněk periferní krve a polarizaci makrofágů na alternativně aktivované makrofágy. Bylo rovněž prokázáno, že nintedanib inhibuje základní procesy orgánové fibrózy, proliferaci a migraci fibroblastů a jejich transformaci na aktivní fenotyp myofibroblastů a sekreci extracelulární matrix. Ve studiích na zvířatech vycházejících z řady různých modelů IPF, SSc/SSc-ILD, revmatoidní artritidy s přidruženým intersticiálním plicním procesem (rheumatoid arthritis-associated-(RA)-ILD) a dalších orgánových fibróz bylo prokázáno, že nintedanib má protizánětlivé a antifibrotické účinky na 13

plíce, kůži, srdce, ledviny a játra. Kromě toho vykazoval nintedanib vaskulární aktivitu. Redukoval apoptózu buněk endotelu z kožních kapilár a zmírňoval remodelaci plicních cév snížením proliferace buněk hladkého svalstva cév, tloušťky stěny plicních cév a procentuálního podílu okludovaných plicních cév. Klinická účinnost a bezpečnost Idiopatická plicní fibróza (IPF) Klinická účinnost nintedanibu byla hodnocena u pacientů s IPF ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III se stejným uspořádáním (INPULSIS-1 (1199.32) a INPULSIS-2 (1199.34)). Pacienti s výchozí hodnotou FVC < 50 % náležité hodnoty (n.h.) nebo s výchozí difúzní kapacitou pro oxid uhelnatý (DLCO, korigovanou na koncentraci hemoglobinu) < 30 % n.h. byli ze studií vyřazeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 3 : 2 k léčbě přípravkem Ofev 150 mg nebo placebem dvakrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu usilovné vitální kapacity (forced vital capacity, FVC). Klíčovými sekundárními cílovými parametry byla změna kvality života oproti výchozímu celkovému skóre hodnocená v 52. týdnu pomocí dotazníku Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) a doba do první akutní exacerbace IPF. Roční míra poklesu FVC Roční míra poklesu FVC (v ml) byla významně snížena u pacientů, kteří byli léčeni nintedanibem, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Výsledný léčebný účinek byl v obou klinických hodnoceních konzistentní. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 4. Tabulka 4:

Roční míra poklesu FVC (ml) v klinických hodnoceních INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje – léčená skupina INPULSIS-1 a INPULSIS-2 INPULSIS-1 INPULSIS-2 souhrnné výsledky Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev 150 mg 150 mg 150 mg dvakrát dvakrát dvakrát denně denně denně

Počet pacientů, jejichž data byla použita k analýze 204 Míra1 (SE) poklesu FVC během -239,9 52 týdnů (18,71) Porovnání s placebem Rozdíl1 95% CI Hodnota p

-114,7 (15,33)

-207,3 (19,31)

-113,6 (15,73)

-223,5 (13,45)

-113,6 (10,98)

125,3 (77,7; 172,8) < 0,0001

93,7 (44,8; 142,7) 0,0002

109,9 (75,9; 144,0) < 0,0001

Odhad na základě modelu regrese náhodných koeficientů. CI: interval spolehlivosti. 1

V analýze citlivosti, která předpokládá, že u pacientů s chybějícími údaji v 52. týdnu je pokles FVC po posledním měření, jehož výsledek je znám, stejný jako u všech pacientů na placebu, byl upravený rozdíl v roční míře poklesu FVC mezi nintedanibem a placebem 113,9 ml/rok (95% CI: 69,2; 158,5) ve studii INPULSIS-1 a 83,3 ml/rok (95% CI: 37,6; 129,0) ve studii INPULSIS-2. Vývoj změny oproti výchozí hodnotě v čase u obou léčebných skupin ve studii INPULSIS-1 a INPULSIS-2 (souhrnná analýza dat) je znázorněn na obr. 1. 14

Průměr (SEM) pozorované změny FVC oproti výchozí hodnotě (ml) v čase, studie INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnně

FVC

Obrázek 1:

b.i.d. = dvakrát denně

Analýza dat pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC) V obou klinických hodnoceních INPULSIS byl podíl pacientů reagujících na léčbu z pohledu FVC, kteří jsou definováni jako pacienti s maximálním absolutním poklesem FVC do výše 5 % n.h. (prahová hodnota signalizující zvýšené riziko mortality u IPF), významně vyšší ve skupině s nintedanibem než s placebem. Podobné výsledky byly zjištěny v analýzách s využitím konzervativní prahové hodnoty 10 %. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 5.

Podíl pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC) v 52. týdnu v klinických hodnoceních INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje – léčená skupina INPULSIS-1 a INPULSIS-2 INPULSIS-1 INPULSIS-2 souhrnné výsledky Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev 150 mg 150 mg 150 mg dvakrát dvakrát dvakrát denně denně denně Počet pacientů, jejichž data byla použita k analýze 204 309 219 329 423 638 5% práh Počet (%) pacientů s odpovědí na léčbu (hodnoceno pomocí FVC)1 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0) Porovnání s placebem Poměr šancí 1,85 1,79 1,84 95% CI (1,28; 2,66) (1,26; 2,55) (1,43; 2,36) Hodnota p2 0,0010 0,0011 < 0,0001 10% práh Počet (%) pacientů s odpovědí na léčbu (hodnoceno pomocí FVC)1 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1) Porovnání s placebem Poměr šancí 1,91 1,29 1,58 95% CI (1,32; 2,79) (0,89; 1,86) (1,21; 2,05) Hodnota p2 0,0007 0,1833 0,0007

Tabulka 5:

Pacienti reagující na léčbu jsou pacienti, u nichž nedošlo k absolutnímu poklesu FVC v % n.h. většímu než 5 % nebo 10 %, v závislosti na prahu a s hodnocením FVC v 52 týdnech. Na základě logistické regrese.

Doba do progrese (absolutní pokles FVC v % n.h. ≥ 10 % nebo úmrtí) V obou klinických hodnoceních INPULSIS bylo riziko progrese statisticky významně nižší u pacientů léčených nintedanibem než u pacientů na placebu. V souhrnné analýze bylo HR 0,60, což představuje 40% snížení rizika progrese u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s pacienty na placebu.

Počet pacientů, u nichž během 52 týdnů došlo k absolutnímu poklesu FVC v % n.h. o ≥ 10 % nebo úmrtí a doba do progrese v klinickém hodnocení INPULSIS-1, INPULSIS-2 a souhrnné údaje – léčená skupina INPULSIS-1 a INPULSIS-2 INPULSIS-1 INPULSIS-2 souhrnné výsledky Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev 150 mg 150 mg 150 mg dvakrát dvakrát dvakrát denně denně denně Počet osob v riziku 204 309 219 329 423 638 Pacienti 83 75 92 98 175 173 s příhodami, n (%) (40,7) (24,3) (42,0) (29,8) (41,4) (27,1) Porovnání s placebem1 Hodnota p2 0,0001 0,0054 < 0,0001 3 Poměr rizik 0,53 0,67 0,60 95% CI (0,39; 0,72) (0,51; 0,89) (0,49; 0,74)

Tabulka 6:

Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah). Na základě log-rank testu. Na základě Coxova regresního modelu.

Změna celkového skóre SGRQ v 52. týdnu oproti výchozímu stavu V souhrnné analýze klinických hodnocení INPULSIS byla výchozí skóre SGRQ v hodnotě 39,51 ve skupině s nintedanibem a 39,58 ve skupině s placebem. Odhadovaná průměrná změna celkového skóre SGRQ mezi výchozím stavem a 52. týdnem byla menší u skupiny s nintedanibem (3,53) než u skupiny s placebem (4,96) a rozdíl mezi léčebnými skupinami byl -1,43 (95% CI: -3,09; 0,23; p = 0,0923). Celkově je účinek nintedanibu na kvalitu života související se zdravím měřenou celkovým skóre SGRQ mírný a naznačuje, že se kvalita života zhoršuje méně než u placeba. Doba do první akutní exacerbace IPF V souhrnné analýze klinických hodnocení INPULSIS bylo u pacientů, kteří dostávali nintedanib, zjištěno číselně nižší riziko první akutní exacerbace než u pacientů, kteří dostávali placebo. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 7. Počet pacientů s akutními exacerbacemi IPF během 52 týdnů a analýza doby do první exacerbace na základě příhod hlášených zkoušejícími v klinických hodnoceních INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje – léčená skupina INPULSIS-1 a INPULSIS-2 INPULSIS-1 INPULSIS-2 souhrnné výsledky Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev 150 mg 150 mg 150 mg dvakrát dvakrát dvakrát denně denně denně Počet osob v riziku 204 309 219 329 423 638 Pacienti s příhodami, n (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9) 1 Porovnání s placebem Hodnota p2 0,6728 0,0050 0,0823 Poměr rizik3 1,15 0,38 0,64 95% CI (0,54; 2,42) (0,19; 0,77) (0,39; 1,05)

Tabulka 7:

Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah). Na základě log-rank testu. Na základě Coxova regresního modelu.

V předem specifikované analýze citlivosti byl počet pacientů, u nichž v průběhu 52 týdnů došlo minimálně k 1 potvrzené exacerbaci, nižší u skupiny s nintedanibem (1,9 % pacientů) než u skupiny 17

s placebem (5,7 % pacientů). Analýzou doby do výskytu sledované příhody s využitím souhrnných dat pro příhody potvrzené exacerbace byl zjištěn poměr rizik (hazard ratio, HR) ve výši 0,32 (95% CI: 0,16; 0,65; p = 0,0010). Analýza přežití Předem specifikovanou souhrnnou analýzou údajů o přežití v klinických hodnoceních INPULSIS se zjistilo, že celková mortalita v průběhu 52 týdnů byla nižší u skupiny s nintedanibem (5,5 % pacientů) než u skupiny s placebem (7,8 % pacientů). Analýzou doby do úmrtí byl zjištěn HR ve výši 0,70 (95% CI: 0,43; 1,12; p = 0,1399). Výsledky všech cílových parametrů přežití (např. mortalita v průběhu léčby a úmrtí v souvislosti s respiračním selháním) vykazovaly soustavné numerické rozdíly ve prospěch nintedanibu. Mortalita ze všech příčin během 52 týdnů v klinických hodnoceních INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje – léčená skupina INPULSIS-1 a INPULSIS-2 INPULSIS-1 INPULSIS-2 souhrnné výsledky Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev 150 mg 150 mg 150 mg dvakrát dvakrát dvakrát denně denně denně Počet osob v riziku 204 309 219 329 423 638 Pacienti s příhodami, n (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5) 1 Porovnání s placebem Hodnota p2 0,2880 0,2995 0,1399 Poměr rizik3 0,63 0,74 0,70 95% CI (0,29; 1,36) (0,40; 1,35) (0,43; 1,12) Tabulka 8:

Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah). Na základě log-rank testu. Na základě Coxova regresního modelu.

Dlouhodobá léčba přípravkem Ofev u pacientů s IPF (INPULSIS-ON) Do otevřeného pokračování klinického hodnocení přípravku Ofev bylo zařazeno 734 pacientů s IPF. Pacienti, kteří dokončili 52týdenní léčebné období v klinickém hodnocení INPULSIS, absolvovali léčbu přípravkem Ofev v otevřeném pokračovacím klinickém hodnocení INPULSIS-ON. Medián doby expozice u pacientů léčených přípravkem Ofev byl v obou klinických hodnoceních, INPULSIS a INPULSIS-ON, 44,7 měsíce (rozsah 11,9-68,3). Explorativní cílové parametry účinnosti zahrnovaly roční míru poklesu FVC po dobu 192 týdnů, která byla u všech léčených pacientů -135,1 (5,8) ml/rok a odpovídala roční míře poklesu FVC u pacientů léčených přípravkem Ofev v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS (-113,6 ml za rok). Profil nežádoucích příhod u přípravku Ofev v klinickém hodnocení INPULSIS-ON odpovídal profilu nežádoucích příhod v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS. Pacienti s IPF se závažnou poruchou plicních funkcí (INSTAGE) INSTAGE bylo multicentrické, multinárodní, prospektivní, randomizované a dvojitě zaslepené klinické hodnocení s paralelními skupinami u pacientů s IPF se závažnou poruchou plicních funkcí (DLCO ≤ 35 % n.h.) prováděné po dobu 24 týdnů. Přípravkem Ofev v monoterapii bylo léčeno 136 pacientů. Výsledek primárního cílového parametru ukázal ve 12. týdnu na základě upravené průměrné změny oproti výchozímu stavu snížení celkového skóre Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) o -0,77 jednotek. Post-hoc porovnáním bylo prokázáno, že pokles FVC u těchto pacientů byl shodný s poklesem FVC u pacientů s méně závažným onemocněním léčených přípravkem Ofev v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS. Profil bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Ofev u pacientů s IPF se závažnou poruchou plicních funkcí byl shodný s profilem zjištěným v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS.

Další údaje z klinického hodnocení fáze IV INJOURNEY s přípravkem Ofev podávaným v dávce 150 mg dvakrát denně a s přidáním pirfenidonu Souběžná léčba nintedanibem a pirfenidonem byla zkoumána v explorativním, otevřeném, randomizovaném klinickém hodnocení nintedanibu podávaného v dávce 150 mg dvakrát denně s přidáním pirfenidonu (v dávce titrované na 801 mg třikrát denně) v porovnání s nintedanibem podávaným v dávce 150 mg dvakrát denně v monoterapii u 105 randomizovaných pacientů po dobu 12 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl procentuální podíl pacientů s gastrointestinálními nežádoucími příhodami od výchozího stavu do týdne 12. Gastrointestinální nežádoucí příhody byly časté a odpovídaly stanovenému bezpečnostnímu profilu obou přípravků. Nejčastějšími nežádoucími příhodami hlášenými u pacientů léčených pirfenidonem přidaným k nintedanibu oproti nintedanibu v monoterapii byl průjem, nauzea a zvracení. Průměrné (SE) absolutní změny FVC od výchozího stavu do týdne 12 byly -13,3 (17,4) ml u pacientů léčených nintedanibem s přidáním pirfenidonu (n = 48) v porovnání s -40,9 (31,4) ml u pacientů léčených nintedanibem v monoterapii (n = 44). Jiné chronické fibrotizující intersticiální plicní procesy (ILD) s progresivním fenotypem Klinická účinnost přípravku Ofev byla zkoumána u pacientů s jinými chronickými fibrotizujícími ILD s progresivním fenotypem ve dvojitě zaslepeném, randomizovaném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (INBUILD). Pacienti s IPF byli vyloučeni. Pacienti s klinickou diagnózou chronického fibrotizujícího ILD byli zařazeni, pokud vyšetření HRCT prokázalo relevantní rozsah fibrózy (více než 10 % fibrotického postižení) a vykazovali klinické známky progrese (definované jako ≥ 10% pokles FVC, ≥ 5% a < 10% pokles FVC se zhoršením příznaků nebo výsledků na HRCT, či zhoršením příznaků a zhoršením výsledků na HRCT, vše během 24 měsíců před screeningem). Pacienti museli mít hodnotu FVC větší nebo rovnou 45 % n.h. a hodnotu DLCO o 30 % až méně než 80 % n.h. Pacienti museli mít progresi onemocnění navzdory léčbě považované v rámci klinické praxe za přiměřenou relevantnímu ILD pacienta. K podávání buď přípravku Ofev 150 mg dvakrát denně, nebo odpovídajícího placeba po dobu alespoň 52 týdnů bylo randomizováno celkem 663 pacientů, a to v poměru 1 : 1. Medián expozice přípravku Ofev po celou dobu trvání klinického hodnocení byl 17,4 měsíce a průměrná expozice přípravku Ofev po celou dobu trvání klinického hodnocení byla 15,6 měsíce. Randomizace byla stratifikována na základě fibrotického nálezu z vyšetření HRCT hodnoceného centrálními hodnotiteli. Randomizováno bylo 412 pacientů s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (usual interstitial pneumonia, UIP) na HRCT a 251 pacientů s jinými fibrotickými změnami na HRCT. V tomto klinickém hodnocení byly k analýze definovány 2 koprimární populace: všichni pacienti (celková populace) a pacienti s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) na HRCT. Pacienti s jinými fibrotickými změnami na HRCT představovali „doplňkovou“ populaci. Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu usilovné vitální kapacity (FVC) (v ml) během 52 týdnů. Hlavními sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna celkového skóre dotazníku King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) od výchozího stavu do 52. týdne, doba do první akutní exacerbace ILD nebo do úmrtí během 52 týdnů a doba do úmrtí během 52 týdnů. Pacienti měli průměrný (standardní odchylka [SD, minimum-maximum]) věk 65,8 (9,8; 27-87) let a průměrnou hodnotu FVC 69,0 % n.h. (15,6; 42-137). Základní klinické diagnózy ILD ve skupinách zastoupených v klinickém hodnocení byly hypersenzitivní pneumonitida (26,1 %), autoimunitní ILD (25,6 %), idiopatická nespecifická intersticiální pneumonie (18,9 %), neklasifikovatelná idiopatická intersticiální pneumonie (17,2 %) a jiná ILD (12,2 %). Klinické hodnocení INBUILD nebylo navrženo, ani síla testu v něm použitého nebyla nastavena k tomu, aby se prokázal přínos nintedanibu v podskupinách se specifickými diagnózami. Konzistentní účinky byly prokázány v podskupinách s diagnózou ILD. Zkušenosti s nintedanibem u velmi vzácných progredujících fibrotizujících ILD jsou omezené.

Roční míra poklesu FVC Roční míra poklesu FVC (v ml) během 52 týdnů se u pacientů léčených přípravkem Ofev v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, významně snížila, a to o 107,0 ml (tabulka 9), což odpovídá relativní účinnosti léčby 57,0 %. Tabulka 9:

Roční míra poklesu FVC (ml) během 52 týdnů Placebo

Počet analyzovaných pacientů Míra1 (SE) poklesu během 52 týdnů Porovnání s placebem Rozdíl1 95% CI p-hodnota 1

Ofev 150 mg dvakrát denně 332

-187,8 (14,8)

-80,8 (15,1) 107,0 (65,4; 148,5) < 0,0001

Vychází z regresního modelu náhodných koeficientů s fixními kategorickými účinky léčby, nálezu z vyšetření HRCT, fixního spojitého účinku času a výchozí hodnoty FVC (ml) a zahrnuje interakce léčba-čas a výchozí stav-čas.

Podobné výsledky byly pozorovány u koprimární populace pacientů s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) na HRCT. Léčebný účinek byl konzistentní v doplňkové populaci pacientů s jinými fibrotickými změnami na HRCT (p-hodnota interakcí 0,2268) (obrázek 2). Obrázek 2:

Roční míra poklesu FVC (ml) v populacích pacientů během 52 týdnů (forest plot) p-hodnota

p-hodnota

b.i.d. = dvakrát denně

Výsledky působení přípravku Ofev na snížení roční míry poklesu FVC byly potvrzeny všemi předem specifikovanými analýzami citlivosti a konzistentní výsledky byly pozorovány v podskupinách předem specifikovaných k hodnocení účinnosti podle pohlaví, věkové skupiny, rasy, vstupní hodnoty FVC (% n.h.) a původní základní klinické diagnózy ILD ve skupinách.

Na obrázku 3 je znázorněn vývoj změny FVC v léčebných skupinách od výchozího stavu v čase. Obrázek 3:

Průměrná (SEM) pozorovaná změna FVC (ml) od výchozího stavu během 52 týdnů

b.i.d. = dvakrát denně

Příznivé účinky přípravku Ofev byly navíc pozorovány v rámci upravené průměrné absolutní změny FVC (% n.h.) v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě. Upravená průměrná absolutní změna FVC (% n.h.) v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě byla nižší ve skupině s nintedanibem (-2,62 %) než ve skupině s placebem (-5,86 %). Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40; nominální p < 0,0001). Analýza dat pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC) Podíl pacientů reagujících na léčbu stanovený podle změny FVC, definovaný jako pacienti s relativním poklesem FVC (% n.h.) ne větším než 5 %, byl vyšší ve skupině s přípravkem Ofev než ve skupině s placebem. Podobné výsledky byly zjištěny v analýzách používajících 10% práh (tabulka 10).

Podíl pacientů reagujících na léčbu stanovený podle změny FVC v 52. týdnu v klinickém hodnocení INBUILD Placebo Ofev 150 mg dvakrát denně Počet analyzovaných pacientů 331 332 5% práh Počet pacientů reagujících na léčbu (%) dle FVC1 104 (31,4) 158 (47,6) Porovnání s placebem Poměr šancí² 2,01 95% CI (1,46; 2,76) Nominální p-hodnota < 0,0001 10% práh Počet pacientů reagujících na léčbu (%) dle FVC1 169 (51,1) 197 (59,3) Porovnání s placebem Poměr šancí² 1,42 95% CI (1,04; 1,94) Nominální p-hodnota 0,0268

Tabulka 10:

Pacienti reagující na léčbu jsou pacienti bez relativního poklesu většího než 5 % nebo většího než 10 % FVC n.h, v závislosti na prahu, a s hodnocením FVC v 52. týdnu (pacienti s chybějícími údaji v 52. týdnu byli považováni za nereagující na léčbu). Na základě modelu logistické regrese s výchozí FVC v % n.h. jako kontinuální kovariátou a nálezem na HRCT jako binární kovariátou.

Doba do první akutní exacerbace ILD nebo do úmrtí V průběhu celého klinického hodnocení byl podíl pacientů s alespoň jednou příhodou první akutní exacerbace ILD nebo s úmrtím 13,9 % ve skupině s přípravkem Ofev a 19,6 % ve skupině s placebem. Hodnota HR byla 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominální p = 0,0387), což ukazuje na 33% snížení rizika první akutní exacerbace ILD nebo úmrtí u pacientů léčených přípravkem Ofev v porovnání s placebem (obrázek 4).

Obrázek 4:

Kaplanova-Meierova křivka pro dobu do první akutní exacerbace ILD nebo do úmrtí v celém průběhu klinického hodnocení

exacerbace

b.i.d. = dvakrát denně

Analýza přežití Riziko úmrtí bylo nižší ve skupině s přípravkem Ofev v porovnání se skupinou s placebem. Hodnota HR byla 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominální p = 0,2594), což znamená 22% snížení rizika úmrtí u pacientů, jimž byl podáván přípravek Ofev, v porovnání s placebem. Doba do progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC v % n.h.) nebo úmrtí V klinickém hodnocení INBUILD se riziko progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC v % n.h.) nebo úmrtí snížilo u pacientů léčených přípravkem Ofev. Podíl pacientů s příhodou byl 40,4 % ve skupině s přípravkem Ofev a 54,7 % ve skupině s placebem. Hodnota HR byla 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), což znamená 34% pokles rizika progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC v % n.h.) nebo úmrtí u pacientů léčených přípravkem Ofev v porovnání s placebem. Kvalita života Upravená průměrná změna celkového skóre dotazníku K-BILD od výchozího stavu do 52. týdne byla -0,79 jednotky ve skupině s placebem a 0,55 jednotky ve skupině s přípravkem Ofev. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominální p = 0,1115). Upravená průměrná absolutní změna doménového skóre příznaků dyspnoe v dotazníku Living with pulmonary fibrosis (L-PF) oproti výchozímu stavu byla v 52. týdnu 4,28 ve skupině s přípravkem Ofev v porovnání se 7,81 ve skupině s placebem. Upravený průměrný rozdíl mezi skupinami vyzněl ve prospěch skupiny s přípravkem Ofev a dosáhl hodnoty -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominální p = 0,0081). Upravená průměrná absolutní změna doménového skóre příznaků kašle v dotazníku L-PF byla v 52. týdnu -1,84 ve skupině s přípravkem Ofev v porovnání s 4,25 ve skupině s placebem. Upravený průměrný rozdíl mezi skupinami vyzněl ve prospěch skupiny s přípravkem Ofev a dosáhl 23

hodnoty -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominální p = 0,0008). Systémová sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem (SSc-ILD) Klinická účinnost přípravku Ofev byla zkoumána u pacientů s SSc-ILD ve dvojitě zaslepeném, randomizovaném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (SENSCIS). SSc-ILD byla pacientům diagnostikována na základě klasifikačních kritérií systémové sklerodermie podle Americké revmatologické asociace / Evropské ligy proti revmatismu z roku 2013 (2013 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) a skenu provedeného počítačovou tomografií hrudníku s vysokým rozlišením (high resolution computed tomography, HRCT) během předchozích 12 měsíců. Celkem bylo v poměru 1 : 1 randomizováno 580 pacientů, a to buď k užívání přípravku Ofev 150 mg dvakrát denně, nebo odpovídajícího placeba po dobu minimálně 52 týdnů. Z uvedeného počtu pacientů podstoupilo léčbu 576. Randomizace byla stratifikována podle stavu protilátek proti antitopoizomeráze (ATA). Jednotliví pacienti podstupovali zaslepenou léčbu v klinickém hodnocení po dobu až 100 týdnů (medián expozice přípravku Ofev 15,4 měsíce; průměrná expozice přípravku Ofev 14,5 měsíce). Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu FVC během 52 týdnů. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla absolutní změna výchozí hodnoty modifikovaného kožního skóre podle Rodnana (modified Rodnan Skin Score, mRSS) oproti 52. týdnu a absolutní změna výchozí hodnoty celkového skóre dotazníku Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) oproti 52. týdnu. Z celkové populace pacientů tvořily 75,2 % ženy. Průměrný (standardní odchylka [SD, minimum-maximum]) věk byl 54,0 (12,2; 20-79) let. Celkem mělo 51,9 % pacientů kožně difuzní systémovou sklerodermii (SSc) a 48,1 % mělo kožně limitovanou SSc. Průměr (SD) doby od prvního výskytu příznaku neasociovaného s Raynaudovým syndromem byl 3,49 (1,7) roku. Ve výchozím stavu užívalo 49,0 % pacientů stabilní léčbu mykofenolátem (46,5 % mofetil-mykofenolátem, 1,9 % natrium-mykofenolátem, 0,5 % kyselinou mykofenolovou). Bezpečnostní profil u pacientů s mykofenolátem nebo bez mykofenolátu ve výchozím stavu byl srovnatelný. Roční míra poklesu FVC Roční míra poklesu FVC (ml) během 52 týdnů se u pacientů užívajících přípravek Ofev oproti pacientům užívajícím placebo významně snížila, a to o 41,0 ml (tabulka 11). To odpovídá relativnímu léčebnému účinku 43,8 %. Tabulka 11:

Roční míra poklesu FVC (ml) během 52 týdnů Placebo

Počet analyzovaných pacientů Míra1 (SE) poklesu během 52 týdnů Porovnání s placebem Rozdíl1 95% CI p-hodnota 1

288 -93,3 (13,5)

Ofev 150 mg dvakrát denně 287 -52,4 (13,8) 41,0 (2,9; 79,0) < 0,05

Vychází z regresního modelu náhodných koeficientů s fixními kategorickými účinky léčby, stavu ATA, pohlaví, fixního spojitého účinku času, výchozí hodnoty FVC (ml), věku a výšky a zahrnuje interakce léčbačas a výchozí stav-čas. Náhodný efekt byl uveden ve vztahu k interceptu a času specifických pacientů. Intraindividuální chyby vycházely z modelu nestrukturované matice variance-kovariance. Interindividuální variabilita vycházela z modelu matice variance-komponenty variance-kovariance.

Účinek přípravku Ofev na roční míru poklesu FVC byl podobný ve všech předem specifikovaných analýzách citlivosti a v předem specifikovaných podskupinách (např. podle věku, pohlaví a používání mykofenolátu) nebyla zjištěna heterogenita. Kromě toho byly podobné účinky pozorovány u dalších cílových parametrů funkce plic, např. absolutní změny výchozí hodnoty FVC v ml oproti 52. týdnu (obrázek 5 a tabulka 12) a míry poklesu FVC v % n.h. během 52 týdnů (tabulka 13), což bylo dalším důkazem účinků přípravku Ofev na 24

zpomalení progrese SSc-ILD. Mimoto došlo ve skupině s přípravkem Ofev k absolutnímu poklesu FVC > 5 % n.h. u menšího počtu pacientů (20,6 % ve skupině s přípravkem Ofev versus 28,5 % ve skupině s placebem, OR = 0,65, p = 0,0287). Relativní pokles FVC v ml > 10 % byl srovnatelný u obou skupin (16,7 % ve skupině s přípravkem Ofev versus 18,1 % ve skupině s placebem, OR = 0,91, p = 0,6842). Chybějící hodnoty FVC pro 52. týden byly v těchto analýzách imputovány jako pacientova nejhorší hodnota během léčby. Explorativní analýza údajů z doby až do 100 týdnů (maximální délka léčby v klinickém hodnocení SENSCIS) naznačila, že účinek přípravku Ofev na zpomalení progrese SSc-ILD z doby léčby přetrval období 52 týdnů. Obrázek 5:

Průměr (SEM) pozorované změny FVC (ml) oproti výchozí hodnotě během 52 týdnů

b.i.d. = dvakrát denně

Absolutní změna FVC (ml) oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu Placebo Ofev 150 mg dvakrát denně Počet analyzovaných pacientů 288 288 Průměr (SD) ve výchozím stavu 2 541,0 (815,5) 2 458,5 (735,9) Průměr1 (SE) změny výchozí -101,0 (13,6) -54,6 (13,9) hodnoty oproti 52. týdnu Porovnání s placebem Průměr1 46,4 95% CI (8,1; 84,7) p-hodnota < 0,05

Tabulka 12:

Vychází ze smíšeného modelu opakovaných měření (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM), s fixními kategorickými účinky stavu ATA, návštěvy, interakce léčba-návštěva, interakce výchozí stavnávštěva, věku, pohlaví a výšky. Návštěva byla opakovaným měřením. Intraindividuální chyby vycházely z modelu nestrukturované matice variance-kovariance. Upravený průměr vycházel z údajů všech pacientů analyzovaných v modelu (nikoli jen pacientů s hodnotou ve výchozím stavu a meřením v 52. týdnu).

Tabulka 13:

Roční míra poklesu FVC (% n.h.) během 52 týdnů Placebo

Počet analyzovaných pacientů Míra1 (SE) poklesu během 52 týdnů Porovnání s placebem Rozdíl1 95% CI p-hodnota 1

288 -2,6 (0,4)

Ofev 150 mg dvakrát denně 287 -1,4 (0,4)

1,15 (0,09; 2,21) < 0,05

Vychází z modelu regrese náhodných koeficientů s fixními kategorickými účinky léčby, stavu ATA, fixního spojitého účinku času a výchozí hodnoty FVC (% n.h.) a zahrnuje interakce léčba-čas a výchozí stav-čas. Náhodný účinek byl uveden ve vztahu k interceptu a času specifických pacientů. Intraindividuální chyby vycházely z modelu nestrukturované matice variance-kovariance. Interindividuální variabilita vycházela z modelu matice variance-komponenty variance-kovariance.

Změna výchozí hodnoty modifikovaného kožního skóre podle Rodnana (mRSS) oproti 52. týdnu Upravená průměrná absolutní změna výchozí hodnoty mRSS oproti 52. týdnu byla u skupiny s přípravkem Ofev (-2,17 (95% CI: -2,69; -1,65)) a skupiny s placebem (-1,96 (95% CI: -2,48; -1,45)) srovnatelná. Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl -0,21 (95% CI: -0,94; 0,53; p = 0,5785). Změna výchozí hodnoty celkového skóre dotazníku Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) oproti 52. týdnu Upravená průměrná absolutní změna výchozí hodnoty celkového skóre SGRQ oproti 52. týdnu byla u skupiny s přípravkem Ofev (0,81 (95% CI: -0,92; 2,55)) a skupiny s placebem (-0,88 (95% CI: -2,58; 0,82)) srovnatelná. Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 1,69 (95% CI: -0,73; 4,12; p = 0,1711). Analýza přežití Mortalita v průběhu celého klinického hodnocení byla u skupiny s přípravkem Ofev (n = 10; 3,5 %) a skupiny s placebem (n = 9; 3,1 %) srovnatelná. Analýzou doby do úmrtí v průběhu celého klinického hodnocení byl zjištěn HR v hodnotě 1,16 (95% CI: 0,47; 2,84; p = 0,7535). Interval QT Ve specifické studii u pacientů s rakovinou ledvinových buněk bylo měřením QT/QTc zjištěno, že jednotlivá perorální dávka 200 mg nintedanibu ani opakované perorální dávky 200 mg nintedanibu podávané dvakrát denně po dobu 15 dnů neprodlužovaly interval QTcF. Pediatrická populace Klinicky významný, progredující fibrotizující intersticiální plicní proces (ILD) a systémová sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem (SSc-ILD) u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let Klinická bezpečnost a účinnost přípravku Ofev u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let s klinicky významným fibrotizujícím intersticiálním plicním procesem (ILD) byly zkoumány v explorativním, randomizovaném, dvojitě zaslepeném a placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (InPedILD 1199.337). Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání buď přípravku Ofev dvakrát denně (dávky upravené podle tělesné hmotnosti, včetně použití 25mg tobolky), nebo odpovídajícího placeba po dobu 24 týdnů, po které následovala otevřená léčba nintedanibem s různým trváním. Použití standardní léčby považované ošetřujícím lékařem za klinicky indikovanou bylo povoleno. Primárním cílem klinického hodnocení InPedILD bylo zhodnocení dávky-expozice a bezpečnosti nintedanibu u dětí a dospívajících s klinicky významným fibrotizujícím ILD. Účinnost byla hodnocena 26

pouze jako sekundární cíl. Do klinického hodnocení InPedILD byli zařazeni děti a dospívající ve věku od 6 do 17 let s klinicky významnou fibrotizující ILD a nejméně 25 % náležité hodnoty FVC. Pacienti byli klasifikováni jako pacienti s fibrotizující ILD na základě průkazu fibrózy na dvou vyšetřeních HRCT (jedno HRCT vyšetření provedené během předešlých 12 měsíců) nebo na základě průkazu fibrózy v biopsii plic a jednoho vyšetření HRCT provedeného během předešlých 12 měsíců. Klinicky významné onemocnění bylo definováno jako skóre FAN ≥ 3 nebo dokumentovaný průkaz klinické progrese během jakéhokoli časového úseku. Průkaz klinické progrese byl založen na relativním poklesu FVC ≥ 10 % náležité hodnoty, relativním poklesu FVC o 5-10 % náležité hodnoty se zhoršením příznaků, zhoršením fibrózy na HRCT nebo na jiných měřítcích klinického zhoršení připisovaného progresivní plicní fibróze (např. zvýšená spotřeba kyslíku, snížená difuzní kapacita), nicméně nejednalo se o podmínku pro zařazení pacientů se skóre FAN ≥ 3. Randomizováno bylo celkem 39 pacientů (61,5 % dívek). Hodnoty ve výchozím stavu byly následující:

6-11 let: 12 pacientů, 12-17 let: 27 pacientů. Průměrný (standardní odchylka [SD]) věk byl 12,6 (3,3) roku.

Průměrná (SD) tělesná hmotnost byla 42,2 kg (17,8 kg); 6-11 let: 26,6 kg (10,4 kg), 12-17 let: 49,1 kg (16,0 kg).

Celkové průměrné Z-skóre BMI pro věk (SD) bylo ve výchozím stavu -0,6 (1,8).

Celkové průměrné Z-skóre FVC (SD) ve výchozím stavu bylo -3,5 (1,9). Nejčastějšími jedinými základními diagnózami ILD u zařazených pacientů byly:

• „deficit surfaktantových proteinů“ (nintedanib: 26,9 %, placebo: 38,5 %),
• „systémová sklerodermie“ (nintedanib: 15,4 %, placebo: 23,1 %).
• „toxická/radiační/léková pneumonitida“ (nintedanib: 11,5 %, placebo 7,7 %).
• „chronická hypersenzitivní pneumonitida“ byla hlášena u 2 pacientů (nintedanib: 7,7 %).
• zbývající základní diagnózy ILD hlášené vždy u 1 pacienta byly: o fibróza po HSCT, o juvenilní RA, o juvenilní idiopatická artritida, o dermatomyositida (DM), o deskvamativní intersticiální pneumonitida, o chřipka H1N1, o nejasná (chronické difuzní onemocnění plic), o COPA syndrom, o mutace COPA genu, o nediferencované onemocnění pojivové tkáně, o postinfekční obliterující bronchiolitida, o nespecifikovaná ILD, o idiopatická a STING asociovaná vaskulopatie. Výsledky primárního cílového parametru byly:

Expozice nintedanibu: o Expozice nintedanibu charakterizovaná jako AUCτ,ss na základě vyšetření v ustáleném stavu byla u dětí a dospívajících všeobecně podobná a byla srovnatelná s AUCτ,ss pozorovanou u dospělých (viz bod 5.2).

Nežádoucí příhody vzniklé při léčbě (24. týden): o Skupina s nintedanibem: 84,6 % pacientů (6-11 let: 75,0 %, 12-17 let: 88,9 %) o Skupina s placebem: 84,6 % pacientů (6-11 let: 100 %, 12-17 let: 77,8 %) Procentuální změna usilovné vitální kapacity (FVC) náležité hodnoty od výchozího stavu byla zkoumána jako sekundární cílový parametr týkající se účinnosti. Výsledky (obr. 6):

24. týden: o Skupina s nintedanibem: upravená průměrná změna = 0,31 (95% CI: -2,36; 2,98) o Skupina s placebem: upravená průměrná změna = -0,89 (95% CI: -4,61; 2,82) o Rozdíl procentuální změny náležité hodnoty FVC ve prospěch nintedanibu = 1,21 (95% CI: -3,40; 5,81) 52. týden: o Skupina randomizovaná k nintedanibu: upravená průměrná změna = 0,79 (95% CI: -2,95; 4,53) o Skupina randomizovaná k placebu: upravená průměrná změna = -0,98 (95% CI: -6,26; 4,30)

Mezi pediatrickými pacienty byla pozorována velká variabilita v odpovědích na léčbu nintedanibem u FVC v % náležitých hodnot jako cílového parametru a u mnoha dalších explorativních cílových parametrů účinnosti.

Obrázek 6:

Upravený průměr (SE) absolutní změny FVC % oproti náležité hodnotě ve výchozím stavu během 52 týdnů – léčený soubor*

* Po léčbě trvající 24 týdnů všichni pacienti dostávali nintedanib v otevřené části klinického hodnocení.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ofev u všech podskupin pediatrické populace s IPF. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ofev u pediatrické populace ve věku do 6 let s fibrotizujícími ILD (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Nintedanib dosáhl maximálních plazmatických koncentrací přibližně 2-4 hod. po perorálním podání měkkých želatinových tobolek ve stavu sytosti (rozpětí 0,5-8 hod.). Absolutní biologická dostupnost 100mg dávky byla u zdravých dobrovolníků 4,69 % (90% CI: 3,615-6,078). Absorpce a biologická dostupnost jsou sníženy účinky transportérů a významným metabolismem při prvním průchodu játry. Expozice nintedanibu se zvyšovala úměrně dávce v rozpětí dávek 50-450 mg jednou denně a 150-300 mg dvakrát denně. Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací bylo dosaženo nejdéle do týdne od podání dávky. Po požití stravy se expozice nintedanibu zvýšila o přibližně 20 % v porovnání s podáním nalačno (CI: 95,3-152,5 %) a absorpce byla zpožděna (medián tmax nalačno: 2,00 hod.; po jídle: 3,98 hod.). Ve studii in vitro nemělo míchání tobolek nintedanibu s malým množstvím jablečné přesnídávky nebo čokoládového pudinku po dobu až 15 minut žádný vliv na farmaceutickou kvalitu. Bylo pozorováno bobtnání a deformace tobolek v důsledku absorpce vody do želatinového obalu při delší době expozice měkkému jídlu. Proto se neočekává, že by užívání tobolek s měkkým jídlem změnilo klinický účinek při okamžitém užití. Ve studii biologické dostupnosti u zdravých dospělých jedinců mužského pohlaví po jediné dávce nintedanibu, podané buď jako jedna 100mg měkká želatinová tobolka, nebo jako čtyři 25mg měkké želatinové tobolky, byla biologická dostupnost v obou skupinách podobná. 29

Distribuce Nintedanib má nejméně dvoufázovou dispoziční kinetiku. Po intravenózní infuzi byl zjištěn vysoký distribuční objem (Vss: 1 050 l, 45,0 % gCV). Vazba nintedanibu na proteiny lidské plazmy in vitro byla vysoká, vázaná frakce činila 97,8 %. Za hlavní vazebný protein je považován sérový albumin. Nintedanib je distribuován především plazmou, přičemž poměr krev ku plazmě je 0,869. Biotransformace Převažující metabolickou reakcí u nintedanibu je hydrolytické štěpení esterázami, které vede k tvorbě volné kyselé frakce BIBF 1202. BIBF 1202 je následně glukuronidována uridin-5-difosfát-glukuronosyltransferázami (UGT enzymy), především UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 a UGT1A10 na BIBF 1202 glukuronid. CYP dráhy byly součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře, přičemž hlavním enzymem byl CYP3A4. Ve studii absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace (ADME) u člověka nebylo možné hlavní CYP-dependentní metabolit v plazmě zjistit. In vitro představoval metabolismus závislý na CYP přibližně 5 % v porovnání s 25 % esterického štěpení. V předklinických studiích nintedanib, BIBF 1202 a glukuronid BIBF 1202 neinhibovaly ani neindukovaly enzymy CYP. Nepředpokládá se proto, že budou existovat lékové interakce mezi nintedanibem a substráty CYP, CYP inhibitory nebo CYP induktory. Eliminace Celková plazmatická clearance po intravenózní infuzi byla vysoká (Cl: 1 390 ml/min, 28,8 % gCV). V podobě nezměněné léčivé látky bylo během 48 hodin močí vyloučeno přibližně 0,05 % perorálně podané dávky (31,5 % gCV) a přibližně 1,4 % intravenózně podané dávky (24,2 % gCV); renální clearance byla 20 ml/min (32,6 % gCV). Hlavní cestou eliminace lékové radioaktivity po perorálním podání [14C] nintedanibu bylo vylučování stolicí a žlučí (93,4 % dávky, 2,61 % gCV). Renální vylučování přispívalo k celkové clearanci jen v malé míře (0,649 % dávky, 26,3 % gCV). Celkové množství zjištěné látky (recovery) bylo považováno za úplné (více než 90 %) do 4 dnů po podání dávky. Terminální poločas nintedanibu byl mezi 10 a 15 hod. (gCV % přibližně 50 %). Linearita/nelinearita Farmakokinetiku (FK) nintedanibu lze považovat za lineární vzhledem k času (tedy údaje o podání jednotlivých dávek lze extrapolovat na opakované dávky). Při opakovaném podání docházelo k akumulaci 1,04krát u Cmax a 1,38krát u AUCτ. Minimální koncentrace nintedanibu zůstaly stabilní po dobu více než jednoho roku. Transport Nintedanib je substrát P-gp. Informace o interakčním potenciálu nintedanibu s tímto transportérem jsou uvedeny v bodě 4.5. Bylo prokázáno, že nintedanib není in vitro substrátem ani inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT2 ani MRP2. Nintedanib rovněž nebyl substrátem BCRP. In vitro byl pozorován pouze slabý inhibiční potenciál na OCT1, BCRP a P-gp, což je považováno za klinicky málo významné. Totéž platí pro nintedanib jako substrát OCT1. Populační analýza farmakokinetiky u zvláštních populací Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu byly podobné u zdravých dobrovolníků, pacientů s IPF, pacientů s jinými chronickými fibrotizujícími ILD s progresivním fenotypem, pacientů s SSc-ILD a onkologických pacientů. Podle populačních analýz farmakokinetiky (PopFK) u pacientů s IPF a nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) (n = 1 191) a deskriptivního výzkumu nebyla expozice nintedanibu ovlivněna pohlavím (korigováno dle tělesné hmotnosti), lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadnuto na základě clearance kreatininu), požíváním alkoholu ani genotypem P-gp. Populační analýzy FK naznačily středně významný vliv na expozici nintedanibu v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a rase (viz níže). Vzhledem k velkým interindividuálním rozdílům v expozici nejsou zjištěné středně významné účinky považovány za klinicky relevantní (viz bod 4.4).

Věk Expozice nintedanibu se zvyšovala lineárně s věkem. AUCτ,ss se u 45letého pacienta snížila o 16 % a u 76letého pacienta zvýšila o 13 % v porovnání s pacientem s mediánem věku 62 let. Věkové rozpětí pacientů v analýze bylo 29 až 85 let; přibližně 5 % populace bylo starších 75 let. Dle PopFK modelu měli pacienti ve věku ≥ 75 let přibližně o 20-25 % vyšší expozici nintedanibu než pacienti mladší 65 let. Pediatrická populace Na základě analýzy farmakokinetických údajů studie InPedILD (1199.337) vedlo perorální podávání nintedanibu podle dávkovacího algoritmu založeného na tělesné hmotnosti k expozici v rozmezí pozorovaném u dospělých pacientů. Zjištěné geometrické průměry AUCτ,ss (geometrický variační koeficient) expozic byly 175 ng/ml*h (85,1 %) u 10 pacientů ve věku od 6 do 11 let, resp. 167 ng/ml*h (83,6 %) u 23 pacientů ve věku od 12 do 17 let. Analýzy údajů odpovědi na expozici ve studii InPedILD ukázaly vztah podobný jako Emax mezi expozicí a v procentech náležité hodnoty FVC a rovněž Z-skóre FVC, což podporují údaje u dospělých. U procent náležité hodnoty FVC byla EC50 4,4 ng/ml (relativní standardní chyba: 28,6 %), a u Z-skóre FVC byla EC50 5,0 ng/ml (relativní standardní chyba: 75,3 %). Nintedanib nebyl zkoumán u dětí a dospívajících s poruchou funkce jater. U dětí a dospívajících s fibrotizujícím ILD a lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) populační farmakokinetické modelování ukazuje, že doporučené snížení dávky (viz bod 4.2) by vedlo při příslušném doporučeném snížení dávky k expozicím odpovídajícím expozicím nintedanibu u dospělých pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha). Tělesná hmotnost Byl zjištěn inverzní vztah mezi tělesnou hmotností a expozicí nintedanibu. AUCτ,ss se zvýšila o 25 % u 50kg pacienta (5. percentil) a snížila o 19 % u 100kg pacienta (95. percentil) v porovnání s pacientem s mediánem tělesné hmotnosti 71,5 kg. Rasa Průměrná populační expozice nintedanibu byla u pacientů z Číny, Tchaj-wanu a Indie o 33-50 % vyšší, u pacientů z Japonska o 16 % vyšší, zatímco u pacientů z Koreje o 16-22 % nižší v porovnání s kavkazskou populací (korigováno dle tělesné hmotnosti). Údaje u afroamerické populace byly velmi omezené, ale ve stejném rozpětí jako u kavkazské populace. Porucha funkce jater Ve specifické studii fáze I s jednorázovou dávkou a v porovnání se zdravými jedinci byla expozice nintedanibu dle Cmax a AUC 2,2krát vyšší u dobrovolníků s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha; 90% CI: 1,3-3,7 u Cmax a 1,2-3,8 u AUC). U dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre B dle Childa a Pugha) byla v porovnání se zdravými dobrovolníky expozice 7,6krát vyšší dle Cmax (90% CI: 4,4-13,2) a 8,7krát vyšší dle AUC (90% CI: 5,7-13,1). Jedinci s těžkou poruchou funkce jater (skóre C dle Childa a Pugha) nebyli studováni. Souběžná léčba pirfenidonem Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla zkoumána souběžná léčba nintedanibem a pirfenidonem u pacientů s IPF. Skupina 1 dostávala jednu dávku 150 mg nintedanibu před titrací dávky pirfenidonu směrem nahoru na 801 mg třikrát denně v ustáleném stavu a po této titraci (n = 20 léčených pacientů). Skupina 2 byla v ustáleném stavu léčena 801 mg pirfenidonu třikrát denně a pacientům bylo provedeno FK profilování před souběžnou léčbou nintedanibem v dávce 150 mg dvakrát denně a po alespoň 7 dnech této léčby (n = 17 léčených pacientů). Ve skupině 1 byl upravený poměr geometrických průměrů (90% interval spolehlivosti (CI)) 93 % (57 % - 151 %) u Cmax a 96 % (70 % - 131 %) u AUC0-tz nintedanibu (n = 12 při intraindividuálním porovnání). Ve skupině 2 byl upravený poměr geometrických průměrů (90% CI)) 97 % (86 % - 110 %) u Cmax a 95 % (86 % - 106 %) u AUCτ,ss pirfenidonu (n = 12 při intraindividuálním porovnání). Na základě těchto výsledků nebyl při souběžném podávání zjištěn žádný průkaz relevantní farmakokinetické lékové interakce mezi nintedanibem a pirfenidonem (viz bod 4.4).

Souběžná léčba bosentanem Ve studii farmakokinetiky byla u zdravých dobrovolníků specificky zkoumána souběžná léčba přípravkem Ofev a bosentanem. Jedincům byla v ustáleném stavu podávána jedna dávka 150 mg přípravku Ofev před opakovaným podáním a po opakovaném podání bosentanu v dávce 125 mg dvakrát denně. Upravený poměr geometrických průměrů (90% interval spolehlivosti (CI)) byl 103 % (86 % - 124 %) u Cmax nintedanibu a 99 % (91 % - 107 %) u AUC0-tz nintedanibu (n = 13). Tyto výsledky naznačují, že souběžné podávání nintedanibu a bosentanu nezměnilo farmakokinetiku nintedanibu. Souběžná léčba s perorálně podávanými hormonálními antikoncepčními přípravky Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla pacientkám s SSc-ILD podána jednotlivá dávka kombinující 30 µg ethinylestradiolu a 150 µg levonorgestrelu, a to před podáním a po podání nintedanibu v dávce 150 mg dvakrát denně po dobu nejméně 10 dnů. Upravený poměr geometrických průměrů (90% interval spolehlivosti (CI)) byl 117 % (108 % - 127 %; Cmax) a 101 % (93 % - 111 %; AUC0-tz) u ethinylestradiolu a 101 % (90 % - 113 %; Cmax) a 96 % (91 % - 102 %; AUC0-tz) u levonorgestrelu (n = 15), což ukazuje, že souběžné podávání nintedanibu nemá významný účinek na plazmatickou expozici ethinylestradiolu a levonorgestrelu. Vztah expozice-odpověď Analýzy expozice a odpovědi u pacientů s IPF a jinými chronickými fibrotizujícími ILD s progresivním fenotypem ukázaly slabý vztah mezi plazmatickou expozicí nintedanibu a zvýšením hladiny ALT a/nebo AST. Lepším prediktorem rizika rozvoje průjmu jakékoli intenzity může být skutečně podaná dávka, i když plazmatickou expozici jako určující faktor rizika nelze vyloučit (viz bod 4.4). Analýzy vztahu expozice-odpověď u pediatrické populace jsou uvedeny v odstavci Pediatrická populace. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxikologie Studie toxicity po podání jednotlivé dávky potkanům a myším naznačily nízký potenciál nintedanibu k akutní toxicitě. V toxikologických studiích s opakovaným podáváním u mladých potkanů byly pozorovány ireverzibilní změny skloviny a dentinu na rychle rostoucích řezácích, ale nikoli na premolárech či molárech. Kromě toho bylo pozorováno ztluštění epifyzárních růstových plotének během růstových fází kostí, které bylo po vysazení přípravku reverzibilní. Tyto změny jsou známy i u jiných VEGFR-2 inhibitorů a mohou být považovány za skupinový účinek. Ve studiích toxicity s jinými živočichy než hlodavci byly pozorovány průjem a zvracení spojené se snížením příjmu potravy a ztrátou tělesné hmotnosti. U potkanů, psů a makaků jávských nebyl zjištěn nárůst hladin jaterních enzymů. Mírné zvýšení hladin jaterních enzymů, které nebylo spojeno se závažnými nežádoucími účinky, jako je průjem, bylo zjištěno pouze u makaků rhesus. Reprodukční toxicita U potkanů byly embryofetální letalita a teratogenní účinky pozorovány při hladinách expozice nižších, než je expozice u člověka při maximální doporučené humánní dávce (MRHD) 150 mg dvakrát denně. Účinky na vývoj axiálního skeletu a na vývoj velkých arterií byly rovněž zaznamenány při subterapeutických hladinách expozice. U králíků byly embryofetální letalita a teratogenní účinky pozorovány při expozici přibližně 3krát vyšší než u MRHD, ale nejednoznačné účinky na embryofetální vývoj axiálního skeletu a srdce byly zaznamenány již při expozici nižší než MRHD, tedy 150 mg dvakrát denně. Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů byly účinky na pre- a postnatální vývoj pozorovány při expozici nižší než MRHD.

Studie samčí fertility a časného embryonálního vývoje až do nidace u potkanů neprokázala účinky na samčí reprodukční soustavu a samčí fertilitu. U potkanů byly malé dávky radioaktivně značeného nintedanibu a/nebo jeho metabolitů vyloučeny do mléka (≤ 0,5 % podané dávky). Dvouleté studie kancerogenity u myší a potkanů nepřinesly žádné důkazy o kancerogenním potenciálu nintedanibu. Studie genotoxicity nenaznačily žádný mutagenní potenciál nintedanibu.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky triacylglyceroly se středním řetězcem tvrdý tuk sójový lecithin (E 322) Tobolka želatina glycerol 85 % oxid titaničitý (E 171) červený oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

Ofev 25 mg měkké tobolky 4 roky Ofev 100 a 150 mg měkké tobolky 3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvička Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Ofev 25 mg měkké tobolky Přípravek Ofev 25 mg měkké tobolky je k dispozici v následujících velikostech balení: 60 × 1 měkká tobolka v perforovaných jednodávkových Al/Al blistrech 60 měkkých tobolek v HDPE (plastové) lahvičce se šroubovacím uzávěrem 120 měkkých tobolek v HDPE (plastové) lahvičce se šroubovacím uzávěrem 33

180 měkkých tobolek v HDPE (plastové) lahvičce se šroubovacím uzávěrem

Ofev 100 mg měkké tobolky Přípravek Ofev 100 mg měkké tobolky je k dispozici v následujících velikostech balení: 30 × 1 měkká tobolka v perforovaných jednodávkových Al/Al blistrech 60 × 1 měkká tobolka v perforovaných jednodávkových Al/Al blistrech Ofev 150 mg měkké tobolky Přípravek Ofev 150 mg měkké tobolky je k dispozici v následujících velikostech balení: 30 × 1 měkká tobolka v perforovaných jednodávkových Al/Al blistrech 60 × 1 měkká tobolka v perforovaných jednodávkových Al/Al blistrech Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud dojde ke kontaktu s obsahem tobolky, je nutné si okamžitě umýt ruce velkým množstvím vody (viz bod 4.2). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Ofev 25 mg měkké tobolky EU/1/14/979/009 EU/1/14/979/010 EU/1/14/979/011 EU/1/14/979/012 Ofev 100 mg měkké tobolky EU/1/14/979/001 EU/1/14/979/002 Ofev 150 mg měkké tobolky EU/1/14/979/003 EU/1/14/979/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. ledna 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 23. září 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. 34