Ocrevus 920 mg

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ocrevus 300 mg koncentrát pro infuzní roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 300 mg okrelizumabu v 10 ml o koncentraci 30 mg/ml. Výsledná koncentrace léčivého přípravku po naředění je přibližně 1,2 mg/ml. Okrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka vyrobená v ovariálních buňkách křečíka čínského pomocí technologie rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Čirý až mírně opalizující a bezbarvý až slabě nahnědlý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RRS) s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod (viz bod 5.1). Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PPRS), s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zánětlivou aktivitu prokázanou zobrazovacími metodami (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a vést specializovaný lékař se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou neurologických onemocnění, který má k dispozici příslušné zdravotnické zázemí nutné ke zvládnutí závažných reakcí, jako jsou závažné reakce související s infuzí (IRR - infusion-related reactions). Premedikace kvůli reakcím souvisejícím s infuzí Před každou infuzí okrelizumabu se musí v rámci premedikace podat dva následující uvedené přípravky z důvodu snížení četnosti a závažnosti IRR (viz další kroky ke snížení IRR v bodě 4.4): • 100 mg methylprednisolonu (nebo jeho ekvivalent) intravenózně přibližně 30 minut před každou infuzí; • antihistaminikum přibližně 30-60 minut před každou infuzí; dále je možné přibližně 30-60 minut před každou infuzí zvážit premedikaci antipyretikem (např. paracetamol).

2

Dávkování Úvodní dávka Úvodní dávka 600 mg se podává jako dvě samostatné intravenózní infuze; první jako 300mg infuze, následovaná po dvou týdnech druhou 300mg infuzí (viz tabulka 1). Následné dávky Následné dávky okrelizumabu se poté podávají v podobě jednorázové 600mg intravenózní infuze jednou za 6 měsíců (viz tabulka 1). První následná 600mg dávka má být podána za 6 měsíců po první infuzi s úvodní dávkou. Mezi každými dvěma dávkami okrelizumabu musí být zachován minimální interval 5 měsíců. Úpravy dávkování v případě IRR Život ohrožující IRR Pokud se objeví v průběhu infuze život ohrožující nebo invalidizující známky IRR, jako je akutní hypersenzitivita nebo akutní respirační distress syndrom, musí být infuze okamžitě ukončena a pacient musí být příslušně zaléčen. U těchto pacientů musí být infuze trvale ukončena (viz bod 4.3). Závažné IRR Pokud se u pacienta vyskytne závažná IRR (jako je dyspnoe) nebo soubor příznaků jako zrudnutí, horečka a bolest v hrdle, musí být infuze okamžitě přerušena a pacient musí dostat symptomatickou léčbu. Infuzi lze obnovit pouze po vymizení všech příznaků. Počáteční rychlost infuze při obnoveném podání musí být poloviční, než byla rychlost infuze v době vzniku reakce. Pro následující nové infuze nejsou nutné žádné úpravy, pokud u pacienta nedojde k IRR. Mírné až středně závažné IRR Pokud u pacienta dojde k mírné až středně závažné IRR (např. bolest hlavy), má být při vzniku příhody rychlost infuze snížena na polovinu. Tato snížená rychlost má být ponechána po dobu nejméně 30 minut. Pokud bude snížená rychlost infuze tolerována, lze poté její rychlost zvýšit podle úvodní rychlosti infuze u daného pacienta. Pro následující nové infuze nejsou nutné žádné úpravy, pokud u pacienta nedojde k IRR. Úpravy dávkování v průběhu léčby Výše uvedené příklady přerušení a snížení rychlosti infuze (u mírné / středně závažné a závažné IRR) vyžadují změnu rychlosti infuze a celkové prodloužení délky trvání infuze, ale ne změny celkové dávky přípravku. Nedoporučuje se žádné snižování dávky. Opožděné nebo vynechané dávky Pokud dojde k vynechání infuze, má být podána co nejdříve, jakmile to bude možné; nečekejte do další plánované dávky. Mezi dávkami má být zachován 6měsíční (minimálně 5měsíční) léčebný interval (viz tabulka 1).

3

Zvláštní populace Dospělí od 55 let Na základě omezených dostupných údajů (viz body 5.1 a 5.2) není u pacientů starších 55 let zapotřebí žádná změna dávkování. Pacienti zařazení do probíhajících klinických hodnocení užívají i po dosažení 55 let dávku 600 mg okrelizumabu každých 6 měsíců. Porucha funkce ledvin Bezpečnost a účinnost okrelizumabu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla oficiálně studována. Pacienti s lehkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do studií. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Okrelizumab je monoklonální protilátka odstraňovaná katabolismem (tj. rozkladem na peptidy a aminokyseliny) a neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin byla nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost okrelizumabu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla oficiálně studována. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater byli zařazeni do studií. Nejsou žádné zkušenosti s léčbou u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater. Okrelizumab je monoklonální protilátka odstraňovaná katabolismem (spíše než jaterním metabolismem) a neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost okrelizumabu u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání Přípravek Ocrevus 300 mg koncentrát pro infuzní roztok není určen k subkutánnímu podání a musí být podáván pouze intravenózní infuzí. Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je pacientovi podávána správná léková forma (intravenózní nebo subkutánní), jak je předepsáno. Pacienti mohou zahájit léčbu intravenózním nebo subkutánním okrelizumabem. Po naředění se léčba podává jako intravenózní infuze k tomu určeným žilním vstupem. Infuze nesmí být podána jako intravenózní injekce metodou „push“ ani jako bolus. V případě, že se u pacientů nevyskytne u žádné z předchozích infuzí okrelizumabu závažná reakce související s infuzí (IRR), lze následné dávky podat kratší (2hodinovou) infuzí (viz tabulka 1, možnost 2).

4

Tabulka 1: Dávka a rozpis podávání Množství okrelizumabu, které má být podáno Úvodní dávka (600 mg) Rozdělená do 2 infuzí

1. infuze

300 mg ve 250 ml

2. infuze (za 2 týdny)

300 mg ve 250 ml

Možnost 1

Následné dávky (600 mg) Jediná infuze jednou za 6 měsíců

600 mg v 500 ml

Infuze po dobu přibližně 3,5 hodiny

5

Pokyny pro infuzi

•

zahajte infuzi rychlostí 30 ml/hodinu po dobu 30 minut

•

poté lze rychlost stupňovitě zvyšovat po 30 ml/hodinu každých 30 minut na maximální průtok 180 ml/hodinu

•

každá infuze má být podávána po dobu přibližně 2,5 hodiny

•

zahajte infuzi rychlostí 40 ml/hodinu po dobu 30 minut

•

poté lze rychlost stupňovitě zvyšovat po 40 ml/hodinu každých 3 minut na maximální průtok 200 ml/hodinu

•

každá infuze má být podávána po dobu přibližně 3,5 hodiny

Množství okrelizumabu, které má být podáno

Pokyny pro infuzi

NEBO Možnost 2

600 mg v 500 ml

•

zahajte infuzi rychlostí 100 ml/hodinu po dobu prvních 15 minut

•

poté rychlost zvyšte na

Infuze po dobu přibližně 2 hodin

průtok 200 ml/hodinu po dobu následujících 15 minut •

poté rychlost zvyšte na průtok 250 ml/hodinu po dobu následujících 30 minut

•

poté rychlost zvyšte na průtok 300 ml/hodinu po dobu zbývajících 60 minut

•

každá infuze má být podávána po dobu přibližně 2 hodin

Roztoky pro intravenózní infuzi jsou připravovány naředěním koncentrátu do infuzního vaku obsahujícího infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) na konečnou koncentraci okrelizumabu přibližně 1,2 mg/ml. Pokyny k naředění léčivého přípravku před podáním naleznete v bodě 6.6. V průběhu infuze a nejméně jednu hodinu po dokončení infuze musí být pacienti sledováni (viz bod 4.4). 4.3

Kontraindikace

• • • •

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současná aktivní infekce (viz bod 4.4). Pacienti v závažném imunokompromitovaném stavu (viz bod 4.4). Známé aktivní maligní onemocnění (viz bod 4.4).

6

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Reakce související s infuzí (IRR) S okrelizumabem jsou spojovány IRR, které mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo jiných chemických mediátorů. Příznaky IRR mohou nastat v průběhu jakékoli infuze okrelizumabu, ale byly častěji hlášeny během první infuze. IRR mohou nastat v průběhu 24 hodin od podání infuze (viz bod 4.8). Tyto reakce se mohou projevit jako pruritus, vyrážka, urtikárie, erytém, podráždění hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, pyrexie, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea, tachykardie a anafylaxe. Před infuzí Léčba závažných reakcí Musí být k dispozici příslušné prostředky pro zvládnutí závažných reakcí, jako jsou závažné IRR, hypersenzitivní reakce a/nebo anafylaktické reakce. Hypotenze V průběhu infuze může jako příznak IRR nastat hypotenze. Proto je po dobu 12 hodin před a v průběhu každé infuze třeba zvážit vysazení antihypertenzní léčby. Pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání (třídy III & IV dle NYHA) nebyli studováni. Premedikace Pacienti musí dostat premedikaci, aby se snížila četnost a závažnost IRR (viz bod 4.2). V průběhu infuze U pacientů, u nichž dojde k závažným plicním příznakům, jako je bronchospasmus nebo exacerbace astmatu, musí být přijata následující opatření: • infuze musí být přerušena okamžitě a natrvalo; • musí být zahájena symptomatická léčba; • pacient musí být sledován, dokud plicní příznaky nevymizí, protože úvodní zlepšení klinických příznaků může být následováno zhoršením. Hypersenzitivita nemusí být klinicky odlišitelná od příznaků IRR. Pokud je v průběhu infuze podezření na hypersenzitivní reakci, musí být infuze přerušena okamžitě a natrvalo (viz „Hypersenzitivní reakce“ níže). Po infuzi Pacienti musí být sledováni nejméně hodinu po dokončení infuze, zda nedochází k příznakům IRR. Lékaři musí upozornit pacienty, že IRR může nastat v průběhu 24 hodin od podání infuze. Doporučení týkající se úpravy infuze v případě výskytu IRR naleznete v bodě 4.2. Hypersenzitivní reakce Může se vyskytnout hypersenzitivní reakce (akutní alergická reakce na léčivý přípravek). Akutní hypersenzitivní reakce typu 1 (zprostředkované IgE) nemusí být klinicky odlišitelná od příznaků IRR. 7

Hypersenzitivní reakce se může projevit v průběhu jakéhokoli podání, ale typicky se neprojevuje v průběhu prvního podání. U následných podání se mohou objevit závažnější příznaky, než které byly pozorovány dříve, nebo nové závažné příznaky, což má vést k úvahám o možné hypersenzitivní reakci. Pacienti se známou IgE zprostředkovanou hypersenzitivitou na okrelizumab nebo kteroukoli pomocnou látku nesmějí být tímto přípravkem léčeni (viz bod 4.3). Infekce Podání okrelizumabu musí být u pacientů s aktivní infekcí odloženo, dokud infekce neodezní. Před podáním se doporučuje zkontrolovat imunitní stav pacienta, protože těžce imunokompromitovaní pacienti (např. s lymfopenií, neutropenií, hypogamaglobulinemií) nesmí být tímto přípravkem léčeni (viz body 4.3 a 4.8). Celkové zastoupení pacientů se závažnou infekcí bylo podobné jako u komparátorů (viz bod 4.8). Četnost výskytu infekcí 4. stupně (život ohrožující) a 5. stupně (fatální) byla ve všech léčebných skupinách nízká, ale výskyt život ohrožujících (1,6 % vs. 0,4 %) a fatálních (0,6 % vs. 0 %) infekcí u pacientů s PPRS užívajících okrelizumab byl vyšší ve srovnání s placebem. Všechny život ohrožující infekce byly vyřešeny bez přerušení léčby okrelizumabem. Pacienti s PPRS s obtížným polykáním mají vyšší riziko aspirační pneumonie. Léčba okrelizumabem může riziko závažné pneumonie u těchto pacientů dále zvyšovat. Lékaři musí zahájit okamžitou léčbu pacientů s pneumonií. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) Infekce virem Johna Cunninghama (JCV), který může rozvoj PML vyvolat, byla velmi vzácně pozorována u pacientů léčených protilátkami proti CD20 včetně okrelizumabu, a většinou souvisí s dalšími rizikovými faktory (určitá populace pacientů např. s lymfopenií, v pokročilém věku, s polyterapií imunosupresivy). Lékaři musí věnovat pozornost časným známkám a příznakům PML, které mohou zahrnovat nový rozvoj nebo zhoršení neurologických příznaků a mohou být podobné RS. Pokud existuje podezření na PML, musí být ukončeno podávání okrelizumabu. Je nutné vyšetření včetně magnetické rezonance (MRI) mozku nejlépe s kontrastní látkou (porovnávané s MRI před zahájením léčby), vyšetření mozkomíšního moku (CSF) na přítomnost kyseliny deoxyribonukleové (DNA) JCV a opakovaná neurologická vyšetření. Pokud bude potvrzena PML, je nutné trvale ukončit léčbu. Reaktivace hepatitidy B U pacientů léčených protilátkami proti CD20 byla hlášena reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která měla v některých případech za následek fulminantní hepatitidu, jaterní selhání a úmrtí. Před zahájením léčby musí být u všech pacientů proveden screening HBV podle místní praxe. Pacienti s aktivní HBV (tj. aktivní infekcí potvrzenou pozitivními výsledky na HBsAg a testování anti HB) nesmějí být léčeni okrelizumabem (viz bod 4.3). Pacienti s pozitivní sérologií (tj. negativní HBsAg a pozitivní na HB core protilátky (HBcAb +); nosiči HBV (pozitivní povrchový antigen, HBsAg+)) musí před zahájením léčby konzultovat odborníka na jaterní onemocnění a je třeba tyto pacienty sledovat a zacházet s nimi podle místních léčebných standardů, aby nedošlo k reaktivaci hepatitidy B.

8

Pozdní neutropenie Nejméně 4 týdny po poslední infuzi okrelizumabu byly hlášené případy pozdního nástupu neutropenie (viz bod 4.8). I když byly některé případy stupně 3 nebo 4, většina případů byla stupně 1 nebo 2. U pacientů se známkami a příznaky infekce je doporučeno sledování hodnot neutrofilů v krvi. Malignity V kontrolovaném období pivotních klinických studií byl u pacientů léčených okrelizumabem zjištěn zvýšený počet malignit (včetně karcinomů prsu) ve srovnání s kontrolními skupinami. Incidence se neodchylovala od četnosti očekávané v RS populaci. Přibližně po 10 letech nepřetržité léčby okrelizumabem během kontrolovaného období a otevřené fáze pivotních klinických studií zůstala incidence malignit v mezích četnosti očekávané v RS populaci. Pacienti se známou aktivní malignitou nesmějí být léčeni okrelizumabem (viz bod 4.3). U pacientů se známými rizikovými faktory pro vznik malignit a u pacientů aktivně sledovaných pro možnou rekurenci malignity musí být zvážen individuální poměr přínosů a rizik. Pacienti musí absolvovat standardní screening na karcinom prsu podle místních směrnic. Léčba závažně imunokompromitovaných pacientů Pacienti v závažně imunokompromitovaném stavu nesmí být léčeni tímto přípravkem, dokud se stav nevyřeší (viz bod 4.3). U jiných autoimunních onemocnění mělo užívání okrelizumabu současně s imunosupresivy (např. chronickou léčbou kortikosteroidy, nebiologickými a biologickými chorobu-modifikujícími antirevmatiky [DMARDs], mofetil-mykofenolátem, cyklofosfamidem, azathioprinem) za následek zvýšení četnosti závažných infekcí včetně oportunních infekcí. Infekce zahrnovaly, ale nebyly omezeny na, atypickou pneumonii a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii způsobenou virem varicelly, tuberkulózu, histoplasmózu. Ve vzácných případech byly některé tyto infekce fatální. Výzkumná analýza stanovila následující faktory spojené s rizikem závažných infekcí: vyšší dávky okrelizumabu, než se doporučují u RS, další komorbidity a chronické užívání imunosupresiv/kortikosteroidů. Nedoporučuje se používat souběžně s okrelizumabem další imunosupresiva, s výjimkou kortikosteroidů k symptomatické léčbě relapsů. Informace o souvislosti souběžného užívání steroidů k symptomatické léčbě relapsů a zvýšeného rizika infekcí v klinické praxi jsou omezené. V pivotních studiích léčby RS okrelizumabem nebylo podávání kortikosteroidů k léčbě relapsu spojeno se zvýšeným rizikem závažné infekce. Pokud se zahajuje léčba okrelizumabem po imunosupresivní léčbě, nebo se zahajuje léčba imunosupresivy po léčbě okrelizumabem, musí být brána v úvahu možnost překrývajících se farmakodynamických účinků (viz bod 5.1). Při předepisování okrelizumabu je zapotřebí zvýšená opatrnost a zohlednění farmakodynamických vlastností dalších chorobu-modifikujících přípravků k léčbě RS. Očkování Bezpečnost imunizace živými nebo živými atenuovanými vakcínami po léčbě okrelizumabem nebyla zkoumána a očkování živými nebo živými atenuovanými vakcínami se v průběhu léčby, a dokud nedojde k doplnění B-buněk, nedoporučuje. V klinických studiích byl medián doby do doplnění Bbuněk 72 týdnů (viz bod 5.1). V randomizované otevřené studii dokázali pacienti s RRS reagovat humorální odpovědí, i když sníženou, na tetanový toxoid, 23valentní pneumokokový polysacharid s posilovací vakcínou nebo bez ní, neoantigen z hemocyaninu plže děrnatky obrovské (Megathura crenulata) a sezónní chřipkové vakcíny (viz body 4.5 a 5.1).

9

Doporučuje se očkovat pacienty léčené okrelizumabem sezónními chřipkovými vakcínami, které jsou inaktivované. Lékaři musí zkontrolovat stav imunizace pacientů, u kterých je zvažována léčba okrelizumabem. Pacienti, kteří potřebují očkování, musí svou imunizaci dokončit nejméně 6 týdnů před zahájením léčby. Expozice okrelizumabu in utero a očkování novorozenců a kojenců živými nebo živými atenuovanými vakcínami Vzhledem k potenciální depleci B-buněk u kojenců matek, které byly vystaveny okrelizumabu během těhotenství, se doporučuje odložit očkování živými nebo živými atenuovanými očkovacími látkami, dokud počet B-buněk nebude obnoven; proto se u novorozenců a kojenců doporučuje před očkováním stanovit hladiny CD19-pozitivních B-buněk. Doporučuje se, aby se při všech očkováních jinými než živými či živými atenuovanými vakcínami dodržoval místní očkovací kalendář. Je vhodné zvážit stanovení titrů protilátek vyvolaných vakcínou ke kontrole vytvoření ochranné imunitní odpovědi u jednotlivých pacientů, protože může dojít ke snížení účinnosti vakcíny. Bezpečnost a načasování očkování je třeba projednat s dětským lékařem (viz bod 4.6). Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné studie sledující interakce, protože se nepředpokládají žádné interakce prostřednictvím enzymů cytochromu P450, jiných metabolizujících enzymů nebo transportérů. Očkování Bezpečnost imunizace živými nebo živými atenuovanými vakcínami po léčbě okrelizumabem nebyla zkoumána. Jsou k dispozici údaje o účincích očkování tetanovým toxoidem, 23valentním pneumokokovým polysacharidem, neoantigenem z hemocyaninu plže děrnatky obrovské (Megathura crenulata) a sezónními chřipkovými vakcínami u pacientů, kteří dostávají okrelizumab (viz body 4.4 a 5.1). Po léčbě po dobu 2 let byl podíl pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, parotitidě, rubeole a varicelle celkově podobný podílům při zahájení. Imunosupresiva Souběžné podávání dalších imunosupresivních přípravků, kromě kortikosteroidů k symptomatické léčbě relapsů, s okrelizumabem se nedoporučuje (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí v průběhu doby, kdy dostávají okrelizumab a po dobu 4 měsíců po poslední podané dávce okrelizumabu používat antikoncepci.

10

Těhotenství Množství údajů o podávání okrelizumabu těhotným ženám je omezené. Okrelizumab je imunoglobulin G (IgG). O IgG je známo, že prostupují placentářní bariérou. U novorozenců a kojenců, kteří se narodili matkám, jež byly během těhotenství vystaveny okrelizumabu, má být zvážen odklad očkování živými nebo živými atenuovanými vakcínami. Nebyly zjištěny žádné údaje o počtu B-buněk u novorozenců a kojenců vystavených okrelizumabu a potenciální doba deplece B-buněk u novorozenců a kojenců není známa (viz bod 4.4). U dětí narozeným matkám, které byly vystaveny jiným protilátkám proti CD20 v průběhu těhotenství, byla hlášena přechodná deplece periferních B-buněk a lymfopenie. Deplece B-buněk in utero byla také zjištěna ve studiích u zvířat. Studie u zvířat (embryofetální toxicita) neprokázaly teratogenní účinky. Ve studiích prenatálního a postnatálního vývoje byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Je třeba se vyvarovat podávání okrelizumabu v těhotenství, pokud potenciální prospěch pro matku nepřevažuje nad potenciálními riziky pro plod. Kojení Je známo, že první dny po porodu (období mleziva) se lidské IgG vylučují do mateřského mléka, jejich koncentrace brzy poté klesají na nízké hodnoty. V prospektivní, multicentrické, otevřené studii MN42989 (SOPRANINO) byl 13 kojícím ženám podán okrelizumab v mediánu 2,0 měsíce po porodu (rozmezí 0,5 - 5,0 měsíců). V mateřském mléce byly detekovány nízké koncentrace okrelizumabu během 60 dnů po první infuzi matky po porodu (medián relativní kojenecké dávky 0,27 % [rozmezí 0,0 – 1,8 %], naznačující minimální přenos okrelizumabu do mateřského mléka. Po 30 dnech od první infuze matky po porodu byl okrelizumab nedetekovatelný ve všech dostupných vzorcích séra kojených dětí (n = 9) a hladiny B-buněk kojenců byly ve všech dostupných vzorcích krve v normě (n = 10). U kojených dětí nebyly v průběhu 44,6 týdnů sledování (rozmezí 8,6 - 62,7 týdnů) pozorovány žádné účinky okrelizumabu na zdraví, růst a vývoj. Ačkoli nejsou k dispozici žádné klinické údaje o kojencích potenciálně vystavených okrelizumabu prostřednictvím mateřského mléka, kterým byly podány živé nebo živé oslabené vakcíny, vzhledem k normálním hladinám B-buněk a nedetekovatelným hladinám okrelizumabu v séru pozorovaným u těchto kojenců se neočekávají žádná rizika. V samostatné prospektivní klinické studii byly u 29 kojících žen, které dostávaly okrelizumab v mediánu 4,3 měsíce po porodu (rozmezí 0,1 – 36 měsíců), pozorovány nízké koncentrace okrelizumabu v mateřském mléce (medián relativní kojenecké dávky 0,1 % [rozmezí 0,07 - 0,7 %]) po dobu 90 dnů po první infuzi matky po porodu. Následné sledování 21 kojených dětí po dobu alespoň 2 týdnů ukázalo normální růst a vývoj až do 1 roku. Okrelizumab může být během kojení používán již pár dnů po porodu. Fertilita Preklinické údaje vycházející ze studií samčí a samičí fertility u opic cynomolgus (makak jávský) neodhalily žádná zvláštní rizika pro lidi. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ocrevus nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

11

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejdůležitější a nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v kontrolovaném období pivotních klinických studií byly IRR (34,3 % u RRS, 40,1 % u PPRS) a infekce (58,5 % u RRS a 72,2 % u PPRS) (viz bod 4.4). V kontrolovaném období pivotních klinických studií bylo zařazeno celkem 2 376 pacientů; 1 852 z těchto pacientů pokračovalo v otevřené fázi. V otevřené fázi byli všichni pacienti převedeni na okrelizumab. Otevřenou fázi absolvovalo 1 155 pacientů; to odpovídalo přibližně 10 letům nepřetržité léčby okrelizumabem (15 515 pacientoroků expozice) v kontrolovaném období a v otevřené fázi. Celkový bezpečnostní profil zjištěný během kontrolovaného období a otevřené fáze odpovídá bezpečnostnímu profilu zjištěnému během kontrolovaného období. V další placebem kontrolované klinické studii fáze IIIb u 1 012 pacientů s PPRS (studie WA40404), kterým byla podána alespoň jedna dávka buď přípravku Ocrevus (n = 506) nebo placeba (n = 506), byly zjištěny nežádoucí účinky COVID-19 a pneumonie způsobená COVID-19 (viz bod 4.8 COVID19 a pneumonie způsobená COVID-19). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a získané ze spontánních hlášení jsou uvedeny níže v tabulce 2. Frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na kontrolovaném období pivotních klinických studií u RRS a PPRS a na kontrolovaném období klinické studie WA40404 u PPRS. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a kategorií četnosti. Četnosti jsou definované jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (nelze určit z dostupných údajů). V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající četností.

12

Tabulka 2

Nežádoucí účinky

MedDRA Třídy orgánových systémů (SOC) Infekce a infestace

Časté

Velmi časté

Infekce horních dýchacích cest, COVID-19, nasofaryngitida, chřipka

Sinusitida, bronchitida, orální herpes, gastroenteritida, infekce respiračního traktu, virové infekce, pneumonie způsobená COVID-19, herpes zoster, konjunktivitida, celulitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel, katar

Vyšetření

Snížená hladina imunoglobulinu M v krvi

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Reakce související s infuzí1

1 2

Není známo

Pozdní nástup neutropenie2

Snížená hladina imunoglobulinu G v krvi

Viz Popis vybraných nežádoucích účinků. Pozorováno v době po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce související s infuzí Příznaky spojené s IRR napříč studiemi u RRS a PPRS zahrnovaly, ale nebyly omezeny na: pruritus, vyrážku, urtikárii, erytém, zrudnutí, hypotenzi, pyrexii, únavu, bolest hlavy, závrať, podráždění hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, nauzeu, tachykardii. V kontrolovaných studiích se nevyskytly žádné fatální IRR. Příznaky IRR v době po uvedení přípravku na trh zahrnovaly také anafylaxi. V aktivně kontrolovaných klinických studiích (RRS) byly u pacientů v léčebné skupině s okrelizumabem nejčastějšími nežádoucími účinky IRR s celkovou incidencí 34,3 % ve srovnání s incidencí 9,9 % v léčebné skupině s interferonem beta-1a (infuze placeba). Incidence IRR byla nejvyšší v průběhu 1. dávky, 1. infuze (27,5 %) a v průběhu času klesala na <10 % při 4. dávce. Většina IRR v obou léčebných skupinách byla mírných až středně závažných. U 21,7 %, respektive 10,1 % pacientů léčených okrelizumabem došlo k mírným, respektive středně závažným IRR. U 2,4 % došlo k závažným IRR a u 0,1 % došlo k život ohrožujícím IRR.

13

V pivotní klinické studii kontrolované placebem (PPRS) byla IRR nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientů v léčebné skupině s okrelizumabem s celkovou incidencí 40,1 % ve srovnání s incidencí 25,5 % ve skupině s placebem. Incidence IRR byla nejvyšší v průběhu 1. dávky, 1. infuze (27,4 %), u následujících dávek klesala na <10 % při 4. dávce. U většího podílu pacientů v každé skupině došlo k IRR při první infuzi každé dávky ve srovnání s druhou infuzí této dávky. Většina IRR byla mírných až středně závažných. U 26,7 %, respektive 11,9 % pacientů léčených okrelizumabem došlo k mírným, respektive středně závažným IRR, u 1,4 % došlo k závažným IRR. Nedošlo k žádným život ohrožujícím IRR. Viz bod 4.4. Během kontrolovaného období a otevřené fáze pivotních klinických studií RRS a PPRS dostali pacienti přibližně 20 dávek okrelizumabu. Incidence IRR klesla na < 4 % při 4. dávce otevřené fáze u pacientů s RRS a na < 5 % při 5. dávce otevřené fáze u pacientů s PPRS. Při následných dávkách podávaných během otevřené fáze zůstala incidence IRR nízká. Většina IRR během otevřené fáze byla lehká. Alternativní kratší infuze následných dávek Ve studii (Podstudie s kratší infuzí MA30143), jejímž cílem bylo určit bezpečnostní profil kratších (2hodinových) infuzí okrelizumabu u pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy, byly výskyt, intenzita a třídy příznaků IRR shodné s těmi, které se vyskytují po infuzích podávaných po dobu 3,5 hodiny (viz bod 5.1). Celkový počet potřebných zásahů byl nízký v obou infuzních skupinách, ve skupině s kratší (2hodinovou) infuzí bylo však zapotřebí ke zvládnutí IRR více zásahů (zpomalení nebo dočasné přerušení) ve srovnání se skupinou s 3,5hodinovou infuzí (8,7 % vs. 4,8 %). Infekce V aktivně kontrolovaných studiích u RRS se infekce vyskytly u 58,5 % pacientů užívajících okrelizumab ve srovnání s 52,5 % pacientů užívajících interferon beta-1a. Závažné infekce se vyskytly u 1,3 % pacientů, kteří dostávali okrelizumab, oproti 2,9 % pacientů, kteří dostávali interferon beta– 1a.V pivotní studii kontrolované placebem u PPRS se infekce vyskytly u 72,2 % pacientů užívajících okrelizumab ve srovnání se 69,9 % pacientů užívajících placebo. Závažné infekce se vyskytly u 6,2 % pacientů, kteří dostávali okrelizumab, oproti 6,7 % pacientů, kteří dostávali placebo. Všichni pacienti přešli na okrelizumab během otevřené fáze v pivotních studiích RRS i PPRS. Během otevřené fáze v pivotních studiích se u pacientů s RRS i PPRS nezvýšilo celkové riziko závažných infekcí ve srovnání s celkovým rizikem zjištěným během kontrolovaného období. Stejně jako během kontrolovaného období zůstal výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů s PPRS než u pacientů s RRS. V souladu s předchozí analýzou rizikových faktorů závažných infekcí u autoimunitních onemocnění jiných než RS (viz bod 4.4) byla provedena multivariační analýza rizikových faktorů závažných infekcí v údajích o kumulativní expozici přibližně za 10 let z kontrolovaného období a z otevřené fáze pivotních klinických studií. Rizikové faktory závažných infekcí u pacientů s RRS zahrnují přítomnost alespoň 1 komorbidity, nedávný klinický relaps a skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale; rozšířená škála stavu invalidity) ≥ 6,0. Rizikové faktory závažných infekcí u pacientů s PPRS zahrnují index tělesné hmotnosti vyšší než 25 kg/m2, přítomnost alespoň 2 komorbidit, EDSS ≥ 6,0 a IgM < dolní hranice normálních hodnot (LLN). Mezi komorbidity patřily mimo jiné kardiovaskulární onemocnění, onemocnění ledvin a močových cest, předchozí infekce a deprese. Infekce respiračního traktu Podíl infekcí respiračního traktu byl vyšší u pacientů léčených okrelizumabem ve srovnání s interferonem beta-1a a placebem. V klinických studiích u RRS došlo u 39,9 % pacientů léčených okrelizumabem a 33,2 % pacientů léčených interferonem beta-1a k infekci horních cest dýchacích a u 7,5 % pacientů léčených okrelizumabem a 5,2 % pacientů léčených interferonem beta-1a k infekci dolních cest dýchacích.

14

V pivotní klinické studii u PPRS došlo k infekci horních cest dýchacích u 48,8 % pacientů léčených okrelizumabem a u 42,7 % pacientů, kteří dostávali placebo; a u 9,9 % pacientů léčených okrelizumabem a u 9,2 % pacientů, kteří dostávali placebo, došlo k infekci dolních cest dýchacích. Infekce respiračního traktu hlášené u pacientů léčených okrelizumabem byly převážně mírné až středně závažné(80 – 90 % ). COVID-19 a pneumonie způsobená COVID-19 V placebem kontrolované klinické studii fáze IIIb u pacientů s PPRS (klinická studie WA40404) byl COVID-19 pozorován častěji u pacientů léčených okrelizumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. COVID-19 byl pozorován u 16,0 % pacientů léčených okrelizumabem a u 11,3 % pacientů, kteří dostávali placebo. U pacientů léčených okrelizumabem byl COVID-19 převážně mírný až středně závažný (14,2 %). Pneumonie způsobená COVID-19 byla pozorována častěji u pacientů léčených okrelizumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Pneumonie způsobená COVID-19 byla pozorována u 3,2 % pacientů léčených okrelizumabem a u 1,8 % pacientů, kteří dostávali placebo. Pneumonie způsobená COVID-19 byla častěji pozorována jako závažná infekce, která se vyskytla u 2,6 % pacientů léčených okrelizumabem a u 1,6 % pacientů, kteří dostávali placebo. Úmrtí v důsledku pneumonie způsobené COVID-19 byla méně častá, vyskytla se u 0,8 % pacientů léčených okrelizumabem a u 0,2 % pacientů, kteří dostávali placebo a v obou ramenech byla spojena se známými rizikovými faktory. Herpes V aktivně kontrolovaných klinických studiích (u RRS) byly herpetické infekce hlášeny častěji u pacientů léčených okrelizumabem než u pacientů léčených interferonem beta-1a včetně herpes zoster (2,1 % vs 1,0 %), herpes simplex (0,7 % vs 0,1 %), orálního herpesu (3,0 % vs 2,2 %), genitálního herpesu (0,1 % vs 0 %) a infekcí herpetickými viry (0,1 % vs 0 %). Všechny infekce byly mírné až středně závažné, s výjimkou jednoho případu stupně 3, a pacienti se uzdravili při standardním způsobu léčby. V pivotní klinické studii kontrolované placebem (u PPRS) byl v léčebném rameni s okrelizumabem pozorován vyšší podíl pacientů s orálním herpesem (2,7 % vs 0,8 %). Laboratorní odchylky Imunoglobuliny V průběhu kontrolovaného období pivotních klinických studií vedla léčba okrelizumabem k poklesu celkových imunoglobulinů, způsobenému především snížením hladin IgM. Údaje z kontrolovaného období a otevřené fáze pivotních klinických studií ukázaly souvislost mezi sníženými hladinami IgG (a méně pak v případě IgM a IgA) a zvýšeným výskytem závažných infekcí. U 2,1 % pacientů s RRS byla zjištěna závažná infekce v období s IgG < LLN a u 2,3 % pacientů s PPRS byla zjištěna závažná infekce v období s IgG < LLN. Rozdíl v míře výskytu závažných infekcí mezi pacienty s IgG < LLN ve srovnání s pacienty s IgG ≥ LLN se v průběhu času nezvyšoval. Typ, tíže, latence, trvání a výsledek závažných infekcí zjištěných během období s imunoglobuliny pod LLN odpovídaly celkovým závažným infekcím zjištěným u pacientů léčených okrelizumabem během kontrolovaného období a otevřené fáze. Během celých 10 let nepřetržité léčby okrelizumabem zůstávaly průměrné hladiny IgG u pacientů s RRS a PPRS nad LLN. Lymfocyty U RRS bylo zjištěno snížení lymfocytů < LLN u 20,7 % pacientů léčených okrelizumabem ve srovnání s 32,6 % pacientů léčených interferonem beta-1a. V pivotní klinické studii bylo u PPRS

15

zjištěno snížení lymfocytů < LLN u 26,3 % pacientů léčených okrelizumabem ve srovnání s 11,7 % pacientů léčených placebem. Většina případů snížení lymfocytů u pacientů léčených okrelizumabem měla závažnost 1. stupně (< LLN - 800 buněk/mm3) a 2. stupně (500 až 800 buněk/mm3). Přibližně 1 % pacientů ve skupině léčené okrelizumabem mělo lymfopenii 3. stupně (200 až 500 buněk/mm3). Žádný z nahlášených pacientů neměl lymfopenii 4. stupně (< 200 buněk/mm3). V pivotních studiích byl u pacientů léčených okrelizumabem během epizod potvrzeného snížení celkového počtu lymfocytů zjištěn zvýšený výskyt závažných infekcí. Počet závažných infekcí byl příliš nízký, aby bylo možné činit konečné závěry. Neutrofily V aktivně kontrolovaném léčebném období (u RRS) bylo pozorováno snížení počtu neutrofilů < LLN u 14,7 % pacientů léčených okrelizumabem oproti 40,9 % pacientů léčených interferonem beta-1a. V pivotní klinické studii kontrolované placebem (u PPRS) byl podíl pacientů léčených okrelizumabem se sníženým počtem neutrofilů vyšší (12,9 %) než u pacientů léčených placebem (10,0 %); z těchto pacientů mělo vyšší procento pacientů (4,3 %) ve skupině s okrelizumabem neutropenii 2. nebo vyššího stupně ve srovnání s 1,3 % ve skupině s placebem; přibližně 1 % pacientů ve skupině s okrelizumabem mělo neutropenii 4. stupně ve srovnání s 0 % ve skupině s placebem. Většina případů poklesu neutrofilů byla přechodná (byly pozorovány pouze jednorázově u daného pacienta léčeného okrelizumabem) a jejich závažnost byla 1. stupně (mezi < LLN a 1 500 buněk/mm3) a 2. stupně (1 000 až 1 500 buněk/mm3). Celkem se neutropenie 3. nebo 4. stupně vyskytla přibližně u 1 % pacientů ve skupině s okrelizumabem. Jeden pacient s neutropenií 3. stupně (500 až 1 000 buněk/mm3) a jeden pacient s neutropenií 4. stupně (< 500 buněk/mm3) vyžadovali specifickou léčbu faktorem stimulujícím růst kolonií granulocytů a zůstali po této epizodě na okrelizumabu. Neutropenie se může objevit za několik měsíců po podání okrelizumabu (viz bod 4.4). Jiné Jeden pacient, který dostal dávku 2 000 mg okrelizumabu, zemřel na syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS; systemic inflammatory response syndrome) neznámé etiologie po vyšetření magnetickou rezonancí (MR) 12 týdnů po poslední infuzi; k SIRS mohla přispět anafylaktoidní reakce na kontrastní látku na bázi gadolinia použitou při MR. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Existuje omezená zkušenost z klinických studií s dávkami vyššími, než je schválená dávka okrelizumabu. Nejvyšší dávka, která byla dosud testovaná u pacientů s RS, je 2 000 mg podávaná jako dvě intravenózní infuze po 1 000 mg po 2 týdnech (studie fáze II zkoumající dávku u RRRS) a 1 200 mg podávaná jako subkutánní injekce (studie fáze Ib zkoumající dávku). Nežádoucí účinky byly konzistentní s bezpečnostním profilem v pivotních klinických studiích. V případě předávkování neexistuje žádné specifické antidotum; přerušte okamžitě infuzi a sledujte pacienta, zda nedochází k IRR (viz bod 4.4).

16

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG08. Mechanismus účinku Okrelizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která selektivně cílí na Bbuňky exprimující CD20. CD20 je buněčný povrchový antigen, který se nachází na pre-B-buňkách, zralých a paměťových B-buňkách, ale není exprimován na lymfoidních kmenových buňkách a plazmatických buňkách. Přesný mechanismus, prostřednictvím kterého okrelizumab uplatňuje své terapeutické klinické účinky u RS, není zcela objasněn, ale předpokládá se, že zahrnuje imunomodulaci snížením počtu a funkce CD20-exprimujících B-buněk. Po navázání na buněčný povrch okrelizumab selektivně snižuje hladiny CD20-exprimujících B-buněk prostřednictvím na protilátkách závislé buněčné fagocytózy (ADCP), na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity (ADCC), na komplementu závislé cytotoxicity (CDC), a apoptózy. Schopnost rekonstituce B-buněk a preexistující humorální imunita zůstávají zachovány. Navíc není ovlivněna vrozená imunita a celkový počet T-buněk. Farmakodynamické účinky Léčba okrelizumabem vede v rámci očekávaného farmakologického účinku k rychlé depleci CD19+ B-buněk v krvi do 14 dnů po léčbě (první časový bod hodnocení). To v průběhu léčebného období přetrvávalo. Při počítání B-buněk se používá CD19, protože přítomnost okrelizumabu interferuje při kvantitativním rozboru s rozpoznáním CD20. Ve studiích fáze III vykazovalo až 5 % pacientů mezi každou dávkou okrelizumabu v nejméně jednom časovém bodě doplnění B-buněk (> LLN nebo výchozí hodnota). Rozsah a trvání deplece B-buněk byly konzistentní ve studiích u PPRS i RRS. Nejdelší doba sledování po poslední infuzi (studie fáze II WA21493, n=51) ukazuje, že medián doby do doplnění B-buněk (návrat k výchozí hodnotě/LLN podle toho, co nastane dříve) byl 72 týdnů (rozmezí 27 – 175 týdnů). U 90 % všech pacientů došlo k doplnění B-buněk k LLN nebo výchozí hodnotě za přibližně dva a půl roku po poslední infuzi. Klinická účinnost a bezpečnost Relabující formy roztroušené sklerózy (RRS) Účinnost a bezpečnost okrelizumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě maskovaných, aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studiích (WA21092 a WA21093) s identickým designem u pacientů s relabujícími formami RS (podle McDonaldových kritérií z roku 2010) s aktivním onemocněním (definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod) v předchozích dvou letech. Design studií a výchozí charakteristiky studijní populace jsou shrnuty v tabulce 3. Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyvážené. Pacienti, kteří dostávali okrelizumab (Skupina A), dostávali dávku 600 mg každých 6 měsíců (1. dávka jako 2 x 300 mg v intravenózních infuzích podávaných s odstupem 2 týdnů a následné dávky byly podávány jako jednorázová 600 mg intravenózní infuze). Pacienti ve skupině B dostávali interferon beta-1a v dávce 44 μg subkutánně 3krát týdně.

17

Tabulka 3

Design studie, demografické a výchozí charakteristiky

Název studie

Studie 2

Studie 1 WA21092 (OPERA I) (n=821)

WA21093 (OPERA II) (n=835)

Design studie Studijní populace Anamnéza onemocnění při screeningu

Pacienti s relabujícími formami RS Nejméně dva relapsy v předchozích dvou letech nebo jeden relaps v předchozím roce; EDSS* mezi 0 a 5,5 včetně

Délka trvání studie

2 roky

Léčebné skupiny

Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: interferon beta-1a 44 μg s.c. (IFN) okrelizumab 600 mg (n=410)

IFN 44 μg (n=411)

okrelizumab 600 mg (n=417)

IFN 44 μg (n=418)

Průměrný věk (roky)

37,1

36,9

37,2

37,4

Věkové rozmezí (roky) při zařazení

18 - 56

18 - 55

18 - 55

18 - 55

Rozložení podle pohlaví (% mužů/% žen)

34,1/65,9

33,8/66,2

35,0/65,0

33,0/67,0

Průměr/Medián trvání onemocnění od diagnózy (roky)

3,82/1,53

3,71/1,57

4,15/2,10

4,13/1,84

Pacienti, kteří dosud nedostávali chorobu-modifikující léčbu (%)**

73,4

71,0

72,7

74,9

Průměrný počet relapsů v posledním roce

1,31

1,33

1,32

1,34

Podíl pacientů s Gdenhancujícími T1 lézemi

42,5

38,1

39,0

41,4

Průměrná hodnota EDSS*

2,82

2,71

2,73

2,79

Výchozí charakteristiky

* Expanded Disability Status Scale (rozšířená škála stavu invalidity) ** Pacienti, kteří nebyli léčeni žádnou chorobu-modifikující léčbou v období 2 let před randomizací. Klíčové výsledky klinické a MRI účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1. Výsledky těchto studií ukazují, že okrelizumab významně snižoval relapsy, subklinickou aktivitu onemocnění měřenou pomocí MRI a progresi onemocnění ve srovnání se subkutánním podáním interferonu beta-1a v dávce 44 μg.

18

Tabulka 4

Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studií WA21092 a WA21093 (RRS) Studie 1: WA21092 (OPERA I) okrelizumab IFN 44 μg 600 mg (n=411) (n=410)

Cílové parametry

Studie 2: WA21093 (OPERA II) okrelizumab IFN 44 μg 600 mg (n=418) (n=417)

Klinické cílové parametry Anualizovaná míra relapsů (ARR) (primární cílový Relativní snížení

0,156

46 % (p<0,0001)

Podíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí invalidity3 Snížení rizika (Souhrnná analýza1) Snížení rizika (Jednotlivé studie2) Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity (CDP)3 Snížení rizika (Souhrnná analýza1) Snížení rizika (Jednotlivé studie2) Podíl pacientů s nejméně 12týdenním potvrzeným zlepšením invalidity4 Relativní zvýšení (Souhrnná analýza1) Relativní zvýšení (Jednotlivé studie2) 2

20,7 % okrelizumab vs 15,6 % IFN 33 % (p=0,0194) 61 % (p=0,0106) 14 % (p=0,4019)

48 %

Průměrný počet T1 Gd-enhancujících lézí při MRI vyšetření

0,016

66,7 %

29 %

64% (p<0,0001) 0,286

Procento změny objemu mozku od 24. do 96. týdne

78,9 %

64,3 %

(p<0,0001) 48 %

25 %

89% (p<0,0001) 0,021

0,416

94 % (p<0,0001)

95 % (p<0,0001)

0,323

0,325

1,413

77 % (p<0,0001)

Relativní snížení

47 % (p<0,0001)

7,6 % okrelizumab vs 12,0 % IFN 40% (p=0,0025)7 43 % (p=0,0278)7 37 % (p=0,0370)7

Podíl pacientů bez jakéhokoli průkazu aktivity onemocnění (NEDA)5 Relativní zvýšení 2 Cílové parametry MRI

Průměrný počet nových a/nebo zvětšujících se T2 hyperintenzních lézí při MRI vyšetření

0,290

40 % (p=0,0006)7 43 % (p=0,0139)7 37 % (p=0,0169)7

(p<0,0001)

Relativní snížení

0,155

9,8 % okrelizumab vs 15,2 % IFN

80,4 % Podíl pacientů bez relapsu v 96 týdnech

0,292

-0,572

-0,741

1,904

83 % (p<0,0001) -0,638

-0,750

22,8 % (p=0,0042)6 14,9 % (p=0,0900) Relativní snížení ztráty objemu mozku Prospektivně souhrnné údaje ze studií 1 a 2 2 Nepotvrzující analýza p-hodnoty; není součástí předem specifikované hierarchie testování 3 CDP definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti skóre rozšířené škály stavu invalidity (Expanded Disability Status Scale (EDSS)) u pacientů s výchozí hodnotou skóre 5,5 nebo méně, nebo ≥ 0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5, Kaplanovy-Meierovy odhady v 96. týdnu 4 Definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti výchozímu skóre EDSS u pacientů s výchozí hodnotou skóre EDSS ≥ 2 a ≤ 5,5, nebo ≥0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5. Pacienti s výchozí hodnotou skóre < 2 nebyli zařazeni do analýzy. 5 NEDA je definováno jako nepřítomnost protokolem definovaných relapsů, nepřítomnost 12týdenní CDP, a žádná MRI aktivita (buď Gd-enhancující T1 léze nebo nové nebo zvětšující se T2 léze) v průběhu celé 96týdenní léčby. Výzkumný výsledek vycházející z úplné ITT populace (populace se záměrem léčit). 6 Nepotvrzující p-hodnota; postup hierarchického testování ukončený před dosažením cílového parametru. 7 Log-rank test 8 Potvrzené relapsy (doprovázené klinicky relevantní změnou EDSS). 1

19

Obrázek 1: Kaplanův-Meierův graf doby do vzniku potvrzené progrese invalidity (CDP) přetrvávající po dobu nejméně 12 týdnů s úvodní epizodou neurologického zhoršení vzniklou v průběhu dvojitě zaslepeného léčebného období (souhrnná ITT populace pro studie WA21092 a WA21093)*

Předem specifikovaná souhrnná analýza studií WA21092 a WA21093

*

Výsledky předem specifikovaných souhrnných analýz doby do CDP přetrvávající nejméně 12 týdnů (40% snížení rizika u okrelizumabu ve srovnání s interferonem beta-1a (p=0,0006)) byly vysoce konzistentní s výsledky přetrvávajícími po dobu nejméně 24 týdnů (40% snížení rizika u okrelizumabu ve srovnání s interferonem beta-1a, p=0,0025). Do studií byli zařazeni pacienti s aktivním onemocněním. Patřili k nim jak pacienti bez předchozí aktivní léčby, tak pacienti bez adekvátní odpovědi na předchozí léčbu. Adekvátní odpověď byla definovaná klinickým stavem nebo pomocí zobrazovacích metod. Analýza populací pacientů s odlišnými výchozími stupni aktivity onemocnění včetně aktivního a vysoce aktivního onemocnění ukázala, že účinnost okrelizumabu na ARR a 12týdenní CDP byla v celkové populaci konzistentní. Primárně progresivní roztroušená skleróza (PPRS) Účinnost a bezpečnost okrelizumabu byla rovněž hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s primárně progresivní RS (studie WA25046), kteří měli časné stádium onemocnění podle hlavních kritérií pro zařazení, tj. věk od 18 do 55 let včetně; EDSS při vstupní návštěvě od 3,0 do 6,5 bodu; délku trvání onemocnění od nástupu příznaků RS kratší než 10 let u pacientů s EDSS při vstupní návštěvě ≤ 5,0 nebo kratší než 15 let u pacientů s EDSS při vstupní návštěvě > 5,0. Co se týče aktivity onemocnění, znaky charakteristické pro zánětlivou aktivitu dokonce i v progresivní RS mohou být prokázány zobrazovacími metodami (tj. T1 Gdenhancující léze a / nebo aktivní [nová nebo zvětšující se] T2 léze). Pro potvrzení zánětlivé aktivity u všech pacientů má být použita MRI. Pacienti starší 55 let nebyli do studie zařazeni. Design studie a výchozí charakteristiky studijní populace jsou předloženy v tabulce 5. Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyvážené. Kraniální MRI ukázalo znaky charakteristické pro zánětlivou aktivitu buď pomocí T1 Gd-enhancujících lézí, nebo T2 lézí.

20

V průběhu studie fáze III u PPRS dostávali pacienti v průběhu léčebného období dávku 600 mg okrelizumabu každých 6 měsíců jako dvě 300 mg infuze podávané s odstupem dvou týdnů. Infuze 600 mg u RRS a infuze 2 x 300 mg u PPRS prokázaly konzistentní PK/PD profily. Profily IRR na jednu infuzi byly rovněž podobné bez ohledu na to, zda byla dávka 600 mg podávaná jako jediná infuze 600 mg nebo jako dvě infuze 300 mg s odstupem dvou týdnů (viz body 4.8 a 5.2), ale z důvodu celkového podání více infuzí při režimu 2 x 300 mg byl celkový počet IRR vyšší. Proto se za účelem snížení celkového množství infuzí a reakcí souvisejících s infuzí (se souběžným profylaktickým podáním metylprednisolonu a antihistaminika) doporučuje po 1. dávce podávat okrelizumab v jediné infuzi 600 mg (viz bod 4.2). Tabulka 5

Design studie, demografické a výchozí charakteristiky studie WA25046

Název studie

Studie WA25046 ORATORIO (n=732) Design studie

Studijní populace

Pacienti s primárně progresivní formou RS

Délka trvání studie

Podle příhod (Minimálně 120 týdnů a 253 příhod potvrzené progrese invalidity) (Medián doby sledování: okrelizumab 3,0 roky, Placebo 2,8 roků

Anamnéza onemocnění při screeningu Léčebné skupiny Výchozí charakteristiky

Věk 18-55 let, EDSS 3,0 až 6,5 Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: Placebo, randomizace v poměru 2:1 okrelizumab 600 mg (n=488)

Placebo (n=244)

Průměrný věk (roky)

44,7

44,4

Věkové rozmezí (roky) při zařazení

20 - 56

18 – 56

Rozložení podle pohlaví (% mužů/% žen)

51,4/48,6

49,2/50,8

Průměr/Medián trvání onemocnění od diagnózy (roky)

2,9/1,6

2,8/1,3

Průměrná hodnota EDSS

4,7

4,7

Klíčové výsledky klinické a MRI účinnosti jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 2. Výsledky této studie ukazují, že okrelizumab významně oddaluje progresi onemocnění a snižuje pokles rychlosti chůze v porovnání s placebem.

21

Tabulka 6

Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studie WA25046 (PPRS) Studie 3 WA25046 (Oratorio)

Cílové parametry

okrelizumab 600 mg (n=488)

Placebo (n=244)

30,2 %

34,0 %

Klinické cílové parametry Primární cílový parametr účinnosti Podíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí invalidity 1 (primární cílový parametr)

24 % (p=0,0321)

Snížení rizika Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity 1

28,3 %

Snížení rizika

32,7 % 25 % (p=0,0365)

Procento změny v časované chůzi na vzdálenost 25 stop (cca 7,6 m) od zahájení do 120. týdne

38,9

Relativní snížení míry progrese doby chůze

55,1 29,4 % (p=0,0404)

Cílové parametry MRI Procento změny objemu T2 hyperintenzních lézí od zahájení do 120. týdne

-3,4

7,4

(p<0,0001) Procento změny objemu mozku od 24. do 120. týdne Relativní snížení míry ztráty objemu mozku

-0,902

-1,093 17,5 % (p=0,0206)

Definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti výchozímu skóre u pacientů s výchozí hodnotou skóre 5,5 nebo méně, nebo ≥ 0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5, Kaplanův-Meierův odhad ve 120. týdnu. 1

22

Obrázek 2: Kaplanův-Meierův graf doby do vzniku potvrzené progrese invalidity (CDP) přetrvávající po dobu nejméně 12 týdnů s úvodní epizodou neurologického zhoršení vzniklou v průběhu dvojitě zaslepeného léčebného období (ITT populace ve studii WA25046)*

* Všichni pacienti v této analýze měli dobu sledování nejméně 120 týdnů. Primární analýza vychází ze všech vzniklých příhod. Předem specifikovaná podskupinová analýza primárního cílového parametru naznačuje, že pacienti, kteří jsou mladší nebo pacienti s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby, mají z léčby větší prospěch než pacienti, kteří jsou starší (≤ 45 let: HR 0,64 [0,45; 0,92], > 45 let: HR 0,88 [0,62; 1,26], s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby: HR 0,65 [0,40-1,06], bez výchozích T1 Gdenhancujících lézí na počátku léčby: HR 0,84 [0,62-1,13]). Kromě toho post-hoc analýzy naznačovaly, že mladší pacienti s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby mají lepší výsledky léčby (≤ 45 let: HR 0,52 [0,27-1,0]; ≤ 46 let [medián věku ve studii WA25046]; HR 0,48 [0,25-0,92]; <51 let: HR 0,53 [0,31-0,89]). Byly provedeny post-hoc analýzy v prodlouženém kontrolovaném období (Extended Controlled Period, ECP), které zahrnovalo dvojitě zaslepenou léčbu a dalších přibližně 9 měsíců kontrolovaného následného sledování před pokračováním v otevřeném prodloužení (Open-Label Extension, OLE) nebo do ukončení studijní léčby. Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity (Confirmed Disability Progression, CDP) s EDSS ≥ 7,0 (24týdenní CDP s EDSS ≥ 7,0, doba do potřeby invalidního vozíku) byl 9,1 % ve skupině s placebem ve srovnání s 4,8 % ve skupině s okrelizumabem ve 144. týdnu, což mělo za následek 47% snížení rizika doby do potřeby invalidního vozíku (HR 0,53; [0,31; 0,92]) po dobu ECP. Protože tyto výsledky byly exploračního charakteru a zahrnovaly údaje po odslepení, mají být interpretovány s opatrností. Podstudie s kratší infuzí Bezpečnost kratší (2hodinové) infuze okrelizumabu byla hodnocena v prospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované, paralelní podstudii ke studii MA30143 (Ensemble) u pacientů s relaps-remitentními formami roztroušené sklerózy, kteří dosud nedostávali jinou chorobumodifikující léčbu. První dávka byla podávána ve formě dvou 300mg infuzí (celkem 600 mg) po 14 dnech. Pacienti byli randomizováni od své druhé dávky (dávka 2 až 6) v poměru 1:1 buď do konvenční infuzní skupiny s okrelizumabem podávaným po dobu přibližně 3,5 hodiny každých 23

24 týdnů, nebo do skupiny s kratší infuzí okrelizumabu podávaným po dobu přibližně 2 hodin každých 24 týdnů. Randomizace byla stratifikována podle oblastí a dávky, při které byli pacienti poprvé randomizováni. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s IRR, které se vyskytly během nebo do 24 hodin od první randomizované infuze. Primární analýza byla provedena, když bylo randomizováno 580 pacientů. Podíl pacientů s IRR, které se vyskytly během nebo do 24 hodin od první randomizované infuze, byl 24,6 % ve skupině s kratší infuzí ve srovnání s 23,1 % v konvenční infuzní skupině. Stratifikovaný rozdíl mezi skupinami byl podobný. Celkově byla u všech randomizovaných dávek většina IRR mírná nebo středně těžká a pouze dvě IRR byly těžké, s jednou těžkou IRR v každé skupině. Nevyskytly se žádné život ohrožující, smrtelné ani závažné IRR. Imunogenita Pacienti ve studiích u RS (WA21092, WA21093 a WA25046) byli v opakovaných časových bodech (při zahájení a každých 6 měsíců po léčbě po dobu trvání klinické studie) testováni na protilátky proti léku (anti-drug antibodies (ADA)). Ze 1 311 pacientů léčených okrelizumabem bylo 12 (~1 %) pozitivně testováno na přítomnost protilátek proti léku, z toho byli 2 pacienti pozitivně testováni na neutralizační protilátky. Dopad léčbou vyprovokované tvorby protilátek proti léku na bezpečnost a účinnost nelze posoudit vzhledem k nízké incidenci ADA související s okrelizumabem. Imunizace V randomizované otevřené studii u pacientů s RRS (n = 102) bylo zastoupení pacientů s pozitivní odpovědí na tetanovou vakcínu 8 týdnů po očkování 23,9 % ve skupině s okrelizumabem ve srovnání s 54,5 % v kontrolní skupině (bez chorobu-modifikujících léků s výjimkou interferonu-beta). Geometrické průměrné titry specifických protilátek proti tetanovému toxoidu po 8 týdnech byly 3,74 IU/ml, resp. 9,81 IU/ml. Pozitivní odpověď na ≥ 5 sérotypů ve 23-PPV za 4 týdny po očkování byla 71,6 % ve skupině s okrelizumabem a 100 % v kontrolní skupině. U pacientů léčených okrelizumabem nezvýšila posilovací vakcína (13-PCV) podaná za 4 týdny po 23-PPV významně odpověď na 12 sérotypů společně s 23-PPV. Zastoupení pacientů se séroprotektivními titry proti 5 chřipkovým kmenům se pohybovalo od 20,0 do 60,0 % a od 16,7 do 43,8 % před očkováním a od 55,6 do 80,0 % 4 týdny po očkování u pacientů léčených okrelizumabem a od 75,0 do 97,0 % v kontrolní skupině. Viz body 4.4 a 4.5. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ocrevus u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě roztroušené sklerózy. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika okrelizumabu ve studiích u RS byla popsána dvoukompartmentovým modelem s clearance závislou na čase a s PK parametry typickými pro IgG1 monoklonální protilátky. Celková expozice (AUC v průběhu 24týdenního intervalu dávkování) byla identická u 2 x 300 mg ve studii u PPRS a u 1 x 600 mg ve studiích u RRS, jak bylo očekáváno, za předpokladu, že byly podávány identické dávky. Plocha pod křivkou (AUCτ) po 4. dávce 600 mg okrelizumabu byla 3510 µg/ml•den, a průměrná maximální koncentrace (Cmax) byla 212 µg/ml u RRS (infuze 600 mg) a 141 µg/ml u PPRS (infuze 300 mg). Absorpce Okrelizumab je podáván jako intravenózní infuze.

24

Distribuce Na základě populační farmakokinetiky byl odhadovaný centrální distribuční objem 2,78 l. Periferní objem a interkompartmentová clearance byly odhadovány na 2,68 l a 0,294 l/den. Biotransformace Metabolismus okrelizumabu nebyl přímo studován, protože protilátky jsou odstraňovány hlavně katabolismem (tj. rozkladem na peptidy a aminokyseliny). Eliminace Konstantní clearance byla odhadnuta na 0,17 l/den a úvodní na čase závislá clearance na 0,0489 l/den, která klesala s poločasem 33 týdnů. Terminální eliminační poločas okrelizumabu byl 26 dnů. Zvláštní populace Pediatrická populace Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku okrelizumabu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let. Starší pacienti Z důvodu omezených klinických zkušeností (viz bod 4.2) nebyly provedeny žádné speciální farmakokinetické studie okrelizumabu u pacientů ve věku ≥ 55 let. Porucha funkce ledvin Nebyla prováděna žádná formální farmakokinetická studie. Pacienti s lehkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do klinických studií a u těchto pacientů nebyla pozorována žádná změna farmakokinetiky okrelizumabu. Neexistují žádné dostupné PK informace u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Porucha funkce jater Nebyla prováděna žádná formální farmakokinetická studie. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater byli zařazeni do klinických studií a u těchto pacientů nebyla pozorována žádná změna farmakokinetiky. Neexistují žádné dostupné PK informace u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a embryofetálního vývoje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U okrelizumabu nebyly prováděny ani studie karcinogenity ani mutagenity. Ve dvou studiích prenatálního a postnatálního vývoje u opic cynomolgus (makak jávský) souviselo podávání okrelizumabu od 20. gestačního dne nejméně do porodu s glomerulopatií, tvorbou lymfoidních folikulů v kostní dřeni, lymfoplasmocytárním zánětem ledvin a sníženou hmotností varlat u potomků. Maternální dávky podávané v těchto studiích vedly k maximálním průměrným sérovým koncentracím (Cmax), které byly 4,5 až 21násobně vyšší než ty, které očekáváme v klinických podmínkách. Došlo k pěti případům úmrtí novorozených potomků, jeden byl přisuzován slabosti způsobené předčasným porodem doprovázené oportunní bakteriální infekcí, jeden byl způsobený infekční meningoencefalitidou postihující mozeček novorozence matky s aktivní bakteriální infekcí (mastitida) 25

a u tří případů se prokázala žloutenka a poškození jater, s podezřením na virovou etilogii, pravděpodobně polyomavirus. Průběh těchto pěti potvrzených nebo suspektních infekcí mohl být potenciálně ovlivněn deplecí B-buněk. Bylo zpozorováno, že novorození potomci zvířecích matek vystavených působení okrelizumabu měli v průběhu postnatální fáze depleci populací B-buněk. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Trihydrát natrium-acetátu (E 262) Ledová kyselina octová Dihydrát trehalózy Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky Naředěný roztok pro intravenózní infuzi Po naředění byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po dobu 24 hodin při 2 °C – 8 °C a následně po dobu 8 hodin při pokojové teplotě. Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně po dobu 8 hodin při pokojové teplotě, pokud ředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. V případě, že intravenózní infuzi nelze dokončit tentýž den, je nutné zbytek roztoku zlikvidovat. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

10 ml koncentrátu v injekční lahvičce (bezbarvé sklo třídy I). Balení obsahuje 1 nebo 2 injekční lahvičky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

26

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k naředění Přípravek má připravit zdravotnický pracovník za použití aseptické techniky. Injekční lahvičku neprotřepávejte. K přípravě naředěného infuzního roztoku má být použita sterilní jehla a injekční stříkačka. Přípravek je pouze k jednorázovému použití. Nepoužívejte koncentrát, pokud má změněnou barvu nebo pokud koncentrát obsahuje cizorodé částice (viz bod 3). Léčivý přípravek musí být před podáním naředěný. Roztoky pro intravenózní podání se připravují naředěním koncentrátu do infuzního vaku obsahujícího izotonický infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (300 mg / 250 ml nebo 600 mg / 500 ml) na konečnou koncentraci okrelizumabu přibližně 1,2 mg/ml. Nebyly pozorovány inkompatibility mezi tímto léčivým přípravkem a polyvinylchloridovými (PVC) nebo polyolefinovými (PO) vaky a sety pro intravenózní podání. Naředěný infuzní roztok musí být podán infuzním setem s 0,2 nebo 0,22 mikronovým in-line filtrem. Před zahájením intravenózní infuze musí mít obsah infuzního vaku pokojovou teplotu. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1231/001 EU/1/17/1231/002

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. ledna 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 21. září 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

27

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ocrevus 920 mg injekční roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 920 mg okrelizumabu ve 23 ml (40 mg/ml). Okrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka vyrobená v ovariálních buňkách křečíka čínského pomocí technologie rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Čirý až mírně opalizující a bezbarvý až slabě nahnědlý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RRS) s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod (viz bod 5.1). Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PPRS), s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zánětlivou aktivitu prokázanou zobrazovacími metodami (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a vést specializovaný lékař se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou neurologických onemocnění. První podání má proběhnout pod klinickým dohledem, s dostupným odpovídajícím vybavením nezbytným k léčbě závažných reakcí, jako jsou závažné reakce na injekci, hypersenzitivní reakce a/nebo anafylaktické reakce (viz bod 4.4). Premedikace kvůli reakcím na injekci Krátce před každou injekcí okrelizumabu má být jako premedikace podáno následující z důvodu snížení rizika místních a systémových reakcí na injekci (IR - injection reactions): • 20 mg perorálního dexamethasonu (nebo ekvivalent) • perorální antihistaminikum (např. desloratadin nebo ekvivalent); dále je možné krátce před každým podáním zvážit premedikaci antipyretikem (např. paracetamol). Dávkování Doporučená dávka je 920 mg podávaných každých 6 měsíců. Rozdělení úvodní dávky ani následných dávek do samostatných podání se nevyžaduje. Mezi každými dvěma dávkami okrelizumabu musí být zachován minimální interval 5 měsíců.

28

Ukončení injekce nebo léčby v případě IR Život ohrožující IR Při známkách život ohrožující IR je třeba injekci okamžitě ukončit a pacientovi podat vhodnou léčbu. U těchto pacientů musí být léčba trvale ukončena (viz bod 4.3). Těžké IR Pokud se u pacienta vyskytne těžká IR, injekci je třeba okamžitě přerušit a pacientovi je třeba poskytnout symptomatickou léčbu. Injekci lze dokončit pouze po vymizení všech příznaků (viz bod 4.4). Opožděné nebo vynechané dávky Pokud dojde k vynechání injekce, má být podána co nejdříve, jakmile to bude možné; nečekejte do další plánované dávky. Mezi dávkami má být zachován 6měsíční (minimálně 5měsíční) léčebný interval. Zvláštní populace Dospělí od 55 let Na základě omezených dostupných údajů pro intravenózní okrelizumab (viz body 5.1 a 5.2) není u pacientů starších 55 let zapotřebí žádná změna dávkování. Pacienti zařazení do probíhajících klinických hodnocení užívají i po dosažení 55 let dávku 600 mg intravenózního okrelizumabu každých 6 měsíců. U pacientů starších 65 let nebylo použití subkutánního okrelizumabu studováno. Porucha funkce ledvin Bezpečnost a účinnost okrelizumabu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla oficiálně studována. Pacienti s lehkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do studií. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Okrelizumab je monoklonální protilátka odstraňovaná katabolismem (tj. rozkladem na peptidy a aminokyseliny) a neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin byla nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost okrelizumabu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla oficiálně studována. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater byli zařazeni do studií. Nejsou žádné zkušenosti s léčbou u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater. Okrelizumab je monoklonální protilátka odstraňovaná katabolismem (spíše než jaterním metabolismem) a neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost okrelizumabu u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání Přípravek Ocrevus 920 mg injekční roztok není určen k intravenóznímu podání a musí být vždy podáván jako subkutánní injekce zdravotnickým pracovníkem. Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je pacientovi podávána správná léková forma (intravenózní nebo subkutánní), jak je předepsáno.

29

Pacienti mohou léčbu zahájit intravenózním nebo subkutánním okrelizumabem a pacienti, kterým je v současnosti podáván intravenózní okrelizumab, mohou pokračovat v léčbě intravenózním okrelizumabem nebo přejít na přípravek Ocrevus 920 mg injekční roztok. Dávka 920 mg se podává subkutánní injekcí do břicha po dobu přibližně 10 minut. Doporučuje se použít infuzní soupravu k subkutánnímu podání (např. s křidélky/motýlkem). Zbytkový objem zadržený v infuzní soupravě k subkutánnímu podání nemá být pacientovi podán. Injekci podejte do břicha s výjimkou 5 cm kolem pupku. Injekce nikdy nepodávejte do míst se zarudlou, zhmožděnou, citlivou nebo zatvrdlou kůží nebo v místech se znaménky nebo jizvami. Přípravek Ocrevus injekční roztok musí být vždy podán zdravotnickým pracovníkem. Po podání úvodní dávky se doporučuje pacienta nejméně jednu hodinu po injekci sledovat s přístupem k příslušné zdravotní péči nutné k léčbě závažných reakcí, jako jsou IR. U následných dávek je potřeba sledování pacienta po injekci na zvážení ošetřujícího lékaře (viz bod 4.4). Návod k použití a zacházení s léčivým přípravkem před podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

• • • •

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současná aktivní infekce (viz bod 4.4). Pacienti v závažném imunokompromitovaném stavu (viz bod 4.4). Známé aktivní maligní onemocnění (viz bod 4.4).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Reakce na injekci (IR) Léčba subkutánním okrelizumabem je spojena s IR, které mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo jiných chemických mediátorů. Je třeba, aby lékaři upozornili pacienty, že IR mohou nastat během podání nebo v průběhu 24 hodin po podání. Příznaky IR byly hlášeny častěji při první injekci. IR mohou být místní, nebo systémové. K častým příznakům místních IR v místě vpichu patří erytém, bolest, otok a pruritus. K častým příznakům systémových IR patří bolest hlavy a nauzea (viz bod 4.8). Pacientům má být krátce před injekcí podána premedikace ke snížení rizika IR (viz bod 4.2). U pacientů má být nejméně jednu hodinu po úvodní dávce léčivého přípravku sledován výskyt jakéhokoli příznaku těžké IR. U úvodní dávky léčivého přípravku je vhodné, aby bylo dostupné odpovídající vybavení k léčbě těžkých IR, hypersenzitivních reakcí a/nebo anafylaktických reakcí. U následných dávek je potřeba sledování pacienta po injekci na zvážení ošetřujícího lékaře. Případné IR lze řešit symptomatickou léčbou. Při známkách život ohrožující IR je třeba injekci okamžitě ukončit a pacientovi podat vhodnou léčbu. U těchto pacientů musí být léčba okrelizumabem trvale ukončena. Pokud se u pacienta vyskytne těžká IR, injekci je třeba okamžitě přerušit a pacientovi je třeba poskytnout symptomatickou léčbu. Injekci lze dokončit pouze po vymizení všech příznaků. S intravenózním okrelizumabem jsou spojovány reakce související s infuzí (IRR), které mohou také souviset s uvolněním cytokinů a/nebo jiných chemických mediátorů. Tyto reakce se mohou projevit jako pruritus, vyrážka, urtikárie, erytém, podráždění hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, pyrexie, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea, tachykardie

30

a anafylaxe. Při léčbě intravenózním okrelizumabem byly hlášeny závažné IRR, z nichž některé vyžadovaly hospitalizaci. Hypersenzitivita nemusí být klinicky odlišitelná od příznaků IR nebo IRR. Při podezření na hypersenzitivní reakci musí být injekce okamžitě a trvale ukončena (viz níže Hypersenzitivní reakce). Hypersenzitivní reakce Může se vyskytnout hypersenzitivní reakce (akutní alergická reakce na léčivý přípravek). Akutní hypersenzitivní reakce typu 1 (zprostředkované IgE) nemusí být klinicky odlišitelná od příznaků IR. Hypersenzitivní reakce se může projevit v průběhu jakéhokoli podání, ale typicky se neprojevuje v průběhu prvního podání. U následných podání se mohou objevit závažnější příznaky, než které byly pozorovány dříve, nebo nové závažné příznaky, což má vést k úvahám o možné hypersenzitivní reakci. Pacienti se známou IgE zprostředkovanou hypersenzitivitou na okrelizumab nebo kteroukoli pomocnou látku nesmějí být tímto přípravkem léčeni (viz bod 4.3). Infekce Podání okrelizumabu musí být u pacientů s aktivní infekcí odloženo, dokud infekce neodezní. Před podáním se doporučuje zkontrolovat imunitní stav pacienta, protože těžce imunokompromitovaní pacienti (např. s lymfopenií, neutropenií, hypogamaglobulinemií) nesmí být tímto přípravkem léčeni (viz body 4.3 a 4.8). Celkové zastoupení pacientů se závažnou infekcí ve studiích s intravenózním okrelizumabem bylo podobné jako u komparátorů (viz bod 4.8). Četnost výskytu infekcí 4. stupně (život ohrožující) a 5. stupně (fatální) byla ve všech léčebných skupinách nízká, ale výskyt život ohrožujících (1,6 % vs. 0,4 %) a fatálních (0,6 % vs. 0 %) infekcí u pacientů s PPRS užívajících intravenózní okrelizumab byl vyšší ve srovnání s placebem. Všechny život ohrožující infekce byly vyřešeny bez přerušení léčby okrelizumabem. Pacienti s PPRS s obtížným polykáním mají vyšší riziko aspirační pneumonie. Léčba okrelizumabem může riziko závažné pneumonie u těchto pacientů dále zvyšovat. Lékaři musí zahájit okamžitou léčbu pacientů s pneumonií. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) Infekce virem Johna Cunninghama (JCV), který může rozvoj PML vyvolat, byla velmi vzácně pozorována u pacientů léčených protilátkami proti CD20 včetně okrelizumabu, a většinou souvisí s dalšími rizikovými faktory (určitá populace pacientů např. s lymfopenií, v pokročilém věku, s polyterapií imunosupresivy). Lékaři musí věnovat pozornost časným známkám a příznakům PML, které mohou zahrnovat nový rozvoj nebo zhoršení neurologických příznaků a mohou být podobné RS. Pokud existuje podezření na PML, musí být ukončeno podávání okrelizumabu. Je nutné vyšetření včetně magnetické rezonance (MRI) mozku nejlépe s kontrastní látkou (porovnávané s MRI před zahájením léčby), vyšetření mozkomíšního moku (CSF) na přítomnost kyseliny deoxyribonukleové (DNA) JCV a opakovaná neurologická vyšetření. Pokud bude potvrzena PML, je nutné trvale ukončit léčbu. Reaktivace hepatitidy B U pacientů léčených protilátkami proti CD20 byla hlášena reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která měla v některých případech za následek fulminantní hepatitidu, jaterní selhání a úmrtí.

31

Před zahájením léčby musí být u všech pacientů proveden screening HBV podle místní praxe. Pacienti s aktivní HBV (tj. aktivní infekcí potvrzenou pozitivními výsledky na HBsAg a testování anti-HB) nesmějí být léčeni okrelizumabem (viz bod 4.3). Pacienti s pozitivní sérologií (tj. negativní HBsAg a pozitivní na HB core protilátky (HBcAb +); nosiči HBV (pozitivní povrchový antigen, HBsAg+)) musí před zahájením léčby konzultovat odborníka na jaterní onemocnění a je třeba tyto pacienty sledovat a zacházet s nimi podle místních léčebných standardů, aby nedošlo k reaktivaci hepatitidy B. Pozdní neutropenie Nejméně 4 týdny po poslední infuzi intravenózního okrelizumabu byly hlášené případy pozdního nástupu neutropenie (viz bod 4.8). I když byly některé případy stupně 3 nebo 4, většina případů byla stupně 1 nebo 2. U pacientů se známkami a příznaky infekce je doporučeno sledování hodnot neutrofilů v krvi. Malignity V kontrolovaném období pivotních klinických studií byl u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem zjištěn zvýšený počet malignit (včetně karcinomů prsu) ve srovnání s kontrolními skupinami. Incidence se neodchylovala od četnosti očekávané v RS populaci. Přibližně po 10 letech nepřetržité léčby okrelizumabem během kontrolovaného období a otevřené fáze pivotních klinických studií zůstala incidence malignit v mezích četnosti očekávané v RS populaci. Pacienti se známou aktivní malignitou nesmějí být léčeni okrelizumabem (viz bod 4.3). U pacientů se známými rizikovými faktory pro vznik malignit a u pacientů aktivně sledovaných pro možnou rekurenci malignity musí být zvážen individuální poměr přínosů a rizik. Pacienti musí absolvovat standardní screening na karcinom prsu podle místních směrnic. Léčba závažně imunokompromitovaných pacientů Pacienti v závažně imunokompromitovaném stavu nesmí být léčeni tímto přípravkem, dokud se stav nevyřeší (viz bod 4.3). U jiných autoimunních onemocnění mělo užívání okrelizumabu současně s imunosupresivy (např. chronickou léčbou kortikosteroidy, nebiologickými a biologickými chorobu-modifikujícími antirevmatiky [DMARDs], mofetil-mykofenolátem, cyklofosfamidem, azathioprinem) za následek zvýšení četnosti závažných infekcí včetně oportunních infekcí. Infekce zahrnovaly, ale nebyly omezeny na, atypickou pneumonii a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii způsobenou virem varicelly, tuberkulózu, histoplasmózu. Ve vzácných případech byly některé tyto infekce fatální. Výzkumná analýza stanovila následující faktory spojené s rizikem závažných infekcí: vyšší dávky okrelizumabu, než se doporučují u RS, další komorbidity a chronické užívání imunosupresiv/kortikosteroidů. Nedoporučuje se používat souběžně s okrelizumabem další imunosupresiva, s výjimkou kortikosteroidů k symptomatické léčbě relapsů. Informace o souvislosti souběžného užívání steroidů k symptomatické léčbě relapsů a zvýšeného rizika infekcí v klinické praxi jsou omezené. V pivotních studiích léčby RS intravenózním okrelizumabem nebylo podávání kortikosteroidů k léčbě relapsu spojeno se zvýšeným rizikem závažné infekce. Pokud se zahajuje léčba okrelizumabem po imunosupresivní léčbě, nebo se zahajuje léčba imunosupresivy po léčbě okrelizumabem, musí být brána v úvahu možnost překrývajících se farmakodynamických účinků (viz bod 5.1). Při předepisování okrelizumabu je zapotřebí zvýšená opatrnost a zohlednění farmakodynamických vlastností dalších chorobu-modifikujících přípravků k léčbě RS. Očkování Bezpečnost imunizace živými nebo živými atenuovanými vakcínami po léčbě okrelizumabem nebyla zkoumána a očkování živými nebo živými atenuovanými vakcínami se v průběhu léčby, a dokud 32

nedojde k doplnění B-buněk, nedoporučuje. V klinických studiích byl medián doby do doplnění Bbuněk 72 týdnů (viz bod 5.1). V randomizované otevřené studii dokázali pacienti s RRS léčení intravenózním okrelizumabem reagovat humorální odpovědí, i když sníženou, na tetanový toxoid, 23valentní pneumokokový polysacharid s posilovací vakcínou nebo bez ní, neoantigen z hemocyaninu plže děrnatky obrovské (Megathura crenulata) a sezónní chřipkové vakcíny (viz body 4.5 a 5.1). Doporučuje se očkovat pacienty léčené okrelizumabem sezónními chřipkovými vakcínami, které jsou inaktivované. Lékaři musí zkontrolovat stav imunizace pacientů, u kterých je zvažována léčba okrelizumabem. Pacienti, kteří potřebují očkování, musí svou imunizaci dokončit nejméně 6 týdnů před zahájením léčby okrelizumabem. Expozice okrelizumabu in utero a očkování novorozenců a kojenců živými nebo živými atenuovanými vakcínami Vzhledem k potenciální depleci B-buněk u kojenců matek, které byly vystaveny okrelizumabu během těhotenství, se doporučuje odložit očkování živými nebo živými atenuovanými očkovacími látkami, dokud počet B-buněk nebude obnoven; proto se u novorozenců a kojenců doporučuje před očkováním stanovit hladiny CD19-pozitivních B-buněk. Doporučuje se, aby se při všech očkováních jinými než živými či živými atenuovanými vakcínami dodržoval místní očkovací kalendář. Je vhodné zvážit stanovení titrů protilátek vyvolaných vakcínou ke kontrole vytvoření ochranné imunitní odpovědi u jednotlivých pacientů, protože může dojít ke snížení účinnosti vakcíny. Bezpečnost a načasování očkování je třeba projednat s dětským lékařem (viz bod 4.6). Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné studie sledující interakce, protože se nepředpokládají žádné interakce prostřednictvím enzymů cytochromu P450, jiných metabolizujících enzymů nebo transportérů. Očkování Bezpečnost imunizace živými nebo živými atenuovanými vakcínami po léčbě okrelizumabem nebyla zkoumána. Jsou k dispozici údaje o účincích očkování tetanovým toxoidem, 23valentním pneumokokovým polysacharidem, neoantigenem z hemocyaninu plže děrnatky obrovské (Megathura crenulata) a sezónními chřipkovými vakcínami u pacientů, kteří dostávají intravenózní okrelizumab (viz body 4.4 a 5.1). Po léčbě intravenózním okrelizumabem po dobu 2 let byl podíl pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, parotitidě, rubeole a varicelle celkově podobný podílům při zahájení. Imunosupresiva Souběžné podávání dalších imunosupresivních přípravků, kromě kortikosteroidů k symptomatické léčbě relapsů, s okrelizumabem se nedoporučuje (viz bod 4.4). 33

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí v průběhu doby, kdy dostávají okrelizumab, a po dobu 4 měsíců po poslední podané dávce okrelizumabu používat antikoncepci. Těhotenství Množství údajů o podávání okrelizumabu těhotným ženám je omezené. Okrelizumab je imunoglobulin G (IgG). O IgG je známo, že prostupují placentářní bariérou. U novorozenců a kojenců, kteří se narodili matkám, jež byly během těhotenství vystaveny okrelizumabu, má být zvážen odklad očkování živými nebo živými atenuovanými vakcínami. Nebyly zjištěny žádné údaje o počtu B-buněk u novorozenců a kojenců vystavených okrelizumabu a potenciální doba deplece B-buněk u novorozenců a kojenců není známa (viz bod 4.4). U dětí narozeným matkám, které byly vystaveny jiným protilátkám proti CD20 v průběhu těhotenství, byla hlášena přechodná deplece periferních B-buněk a lymfopenie. Deplece B-buněk in utero byla také zjištěna ve studiích u zvířat. Studie u zvířat (embryofetální toxicita) neprokázaly teratogenní účinky. Ve studiích prenatálního a postnatálního vývoje byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Je třeba se vyvarovat podávání okrelizumabu v těhotenství, pokud potenciální prospěch pro matku nepřevažuje nad potenciálními riziky pro plod. Kojení Je známo, že první dny po porodu (období mleziva) se lidské IgG vylučují do mateřského mléka, jejich koncentrace brzy poté klesají na nízké hodnoty. V prospektivní, multicentrické, otevřené studii MN42989 (SOPRANINO) byl 13 kojícím ženám podán okrelizumab v mediánu 2,0 měsíce po porodu (rozmezí 0,5 - 5,0 měsíců). V mateřském mléce byly detekovány nízké koncentrace okrelizumabu během 60 dnů po první infuzi matky po porodu (medián relativní kojenecké dávky 0,27 % [rozmezí 0,0 – 1,8 %], naznačující minimální přenos okrelizumabu do mateřského mléka. Po 30 dnech od první infuze matky po porodu byl okrelizumab nedetekovatelný ve všech dostupných vzorcích séra kojených dětí (n = 9) a hladiny B-buněk kojenců byly ve všech dostupných vzorcích krve v normě (n = 10). U kojených dětí nebyly v průběhu 44,6 týdnů sledování (rozmezí 8,6 - 62,7 týdnů) pozorovány žádné účinky okrelizumabu na zdraví, růst a vývoj. Ačkoli nejsou k dispozici žádné klinické údaje o kojencích potenciálně vystavených okrelizumabu prostřednictvím mateřského mléka, kterým byly podány živé nebo živé oslabené vakcíny, vzhledem k normálním hladinám B-buněk a nedetekovatelným hladinám okrelizumabu v séru pozorovaným u těchto kojenců se neočekávají žádná rizika. V samostatné prospektivní klinické studii byly u 29 kojících žen, které dostávaly okrelizumab v mediánu 4,3 měsíce po porodu (rozmezí 0,1 – 36 měsíců), pozorovány nízké koncentrace okrelizumabu v mateřském mléce (medián relativní kojenecké dávky 0,1 % [rozmezí 0,07 - 0,7 %]) po dobu 90 dnů po první infuzi matky po porodu. Následné sledování 21 kojených dětí po dobu alespoň 2 týdnů ukázalo normální růst a vývoj až do 1 roku. Okrelizumab může být během kojení používán již pár dnů po porodu.

34

Fertilita Preklinické údaje vycházející ze studií samčí a samičí fertility u opic cynomolgus (makak jávský) vystavených okrelizumabu neodhalily žádná zvláštní rizika pro lidi. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ocrevus nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejdůležitější a nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v kontrolovaném období pivotních klinických studií byly IRR (34,3 % u RRS, 40,1 % u PPRS) a infekce (58,5 % u RRS a 72,2 % u PPRS) (viz bod 4.4). V kontrolovaném období pivotních klinických studií bylo zařazeno celkem 2 376 pacientů; 1 852 z těchto pacientů pokračovalo v otevřené fázi. V otevřené fázi byli všichni pacienti převedeni na okrelizumab. Otevřenou fázi absolvovalo 1 155 pacientů; to odpovídalo přibližně 10 letům nepřetržité léčby okrelizumabem (15 515 pacientoroků expozice) v kontrolovaném období a v otevřené fázi. Celkový bezpečnostní profil zjištěný během kontrolovaného období a otevřené fáze odpovídá bezpečnostnímu profilu zjištěnému během kontrolovaného období. V další placebem kontrolované klinické studii fáze IIIb u 1 012 pacientů s PPRS (studie WA40404), kterým byla podána alespoň jedna dávka buď přípravku Ocrevus (n = 506) nebo placeba (n = 506), byly zjištěny nežádoucí účinky COVID-19 a pneumonie způsobená COVID-19 (viz bod 4.8 COVID19 a pneumonie způsobená COVID-19). Bezpečnostní profil přípravku Ocrevus injekční roztok byl celkově podobný známému bezpečnostnímu profilu intravenózního okrelizumabu uvedeného v tabulce 1 níže s výjimkou velmi častého nežádoucího účinku IR. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s intravenózním okrelizumabem a získané ze spontánních hlášení jsou uvedeny níže v tabulce 1. Frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na kontrolovaném období pivotních klinických studií u RRS a PPRS a na kontrolovaném období klinické studie WA40404 u PPRS. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a kategorií četnosti. Četnosti jsou definované jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (nelze určit z dostupných údajů). V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající četností.

35

Tabulka 1 Nežádoucí účinky MedDRA Třídy orgánových systémů (SOC) Infekce a infestace

Poruchy krve a lymfatického systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vyšetření

Časté

Velmi časté

Infekce horních dýchacích cest, COVID-19, nasofaryngitida, chřipka

Není známo

Sinusitida, bronchitida, orální herpes, gastroenteritida, infekce respiračního traktu, pneumonie způsobená COVID-19, virové infekce, herpes zoster, konjunktivitida, celulitida Neutropenie

Pozdní nástup neutropenie3

Kašel, katar

Snížená hladina imunoglobulinu M v krvi

Snížená hladina imunoglobulinu G v krvi

Reakce související Poranění, otravy s infuzí1, reakce na a procedurální injekci2,3 komplikace 1 Pozorováno pouze ve společné databázi pro intravenózní okrelizumab. 2 Pozorováno ve studii mimo společnou databázi pro intravenózní okrelizumab (spojeno se subkutánním podáním). 3 Pozorováno v době po uvedení přípravku na trh. Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce na injekci IR jsou na základě zjištěných příznaků děleny na systémové IR a místní IR. Ve studii OCARINA II dostalo první injekci přípravku 118 pacientů (bez předchozí léčby okrelizumabem). K nejčastějším příznakům hlášeným u systémových IR a místních IR patřily: bolest hlavy (2,5 %), nauzea (1,7 %), erytém v místě injekce (29,7 %), bolest v místě injekce (14,4 %), otok v místě injekce (8,5 %) a pruritus v místě injekce (6,8 %). Po první injekci se IR objevily u 48,3 % pacientů. Ze 118 pacientů se u 11,0 % pacientů vyskytla alespoň jedna systémová IR a u 45,8 % pacientů alespoň jedna místní IR. Mezi pacienty s IR se u většiny pacientů (82,5 %) IR vyskytla do 24 hodin po skončení injekce, ale ne v jejím průběhu. Žádné IR nebyly závažné a všechny IR byly lehké (71,9 %) nebo středně těžké (28,1 %). Medián doby trvání IR byl 3 dny u systémových IR a 4 dny u místních IR. Všichni pacienti se z IR zotavili, 26,3 % pacientů přitom vyžadovalo symptomatickou léčbu.

36

Ve studii OCARINA I dostalo 125 pacientů jednu nebo více subkutánních injekcí okrelizumabu 1 200 mg. Ze 125 pacientů, kteří dostali první injekci, se u 16,0 % pacientů vyskytla alespoň jedna systémová IR a u 64,0 % pacientů se vyskytla alespoň jedna místní IR. U 104 pacientů, kteří dostali druhou injekci, se výskyt systémových IR snížil na 7,7 % a místních IR na 37,5 %. U první injekce nebyla žádná IR závažná a všechny IR kromě jediné byly lehké nebo středně těžké. U druhé injekce nebyla žádná IR závažná a všechny IR byly lehké nebo středně těžké. Symptomatickou léčbu po první injekci vyžadovalo 21,2 % pacientů a po druhé injekci 17,9 % pacientů, u kterých se vyskytla IR. Intravenózní podání okrelizumabu je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí (IRR), které mohou souviset také s uvolňováním cytokinů a/nebo jiných chemických mediátorů. IRR se mohou projevit jako pruritus, vyrážka, urtikárie, erytém, podráždění hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, pyrexie, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea, tachykardie a anafylaxe. Při léčbě intravenózním okrelizumabem byly hlášeny závažné IRR, z nichž některé vyžadovaly hospitalizaci. Infekce V aktivně kontrolovaných studiích u RRS se infekce vyskytly u 58,5 % pacientů, kteří dostávali intravenózní okrelizumab, ve srovnání s 52,5 % pacientů užívajících interferon beta-1a. Závažné infekce se vyskytly u 1,3 % pacientů, kteří dostávali intravenózní okrelizumab, oproti 2,9 % pacientů, kteří dostávali interferon beta-1a. V pivotní studii kontrolované placebem u PPRS se infekce vyskytly u 72,2 % pacientů užívajících intravenózní okrelizumab ve srovnání se 69,9 % pacientů užívajících placebo. Závažné infekce se vyskytly u 6,2 % pacientů, kteří dostávali intravenózní okrelizumab, oproti 6,7 % pacientů, kteří dostávali placebo. Všichni pacienti přešli na intravenózní okrelizumab během otevřené fáze v pivotních studiích RRS i PPRS s intravenózním okrelizumabem. Během otevřené fáze se v pivotních studiích u pacientů s RRS i PPRS nezvýšilo celkové riziko závažných infekcí ve srovnání s celkovým rizikem zjištěným během kontrolovaného období. Stejně jako během kontrolovaného období zůstal výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů s PPRS než u pacientů s RRS. V souladu s předchozí analýzou rizikových faktorů závažných infekcí u autoimunitních onemocnění jiných než RS (viz bod 4.4) byla provedena multivariační analýza rizikových faktorů závažných infekcí v údajích o kumulativní expozici přibližně za 10 let z kontrolovaného období a z otevřené fáze pivotních klinických studií. Rizikové faktory závažných infekcí u pacientů s RRS zahrnují přítomnost alespoň 1 komorbidity, nedávný klinický relaps a skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale; rozšířená škála stavu invalidity) ≥ 6,0. Rizikové faktory závažných infekcí u pacientů s PPRS zahrnují index tělesné hmotnosti vyšší než 25 kg/m2, přítomnost alespoň 2 komorbidit, EDSS ≥ 6,0 a IgM < dolní hranice normálních hodnot (LLN). Mezi komorbidity patřily mimo jiné kardiovaskulární onemocnění, onemocnění ledvin a močových cest, předchozí infekce a deprese. Infekce respiračního traktu Podíl infekcí respiračního traktu byl vyšší u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem ve srovnání s interferonem beta-1a a placebem. V klinických studiích u RRS došlo u 39,9 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a 33,2 % pacientů léčených interferonem beta-1a k infekci horních cest dýchacích a u 7,5 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a 5,2 % pacientů léčených interferonem beta-1a k infekci dolních cest dýchacích. V pivotní klinické studii u PPRS došlo k infekci horních cest dýchacích u 48,8 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a u 42,7 % pacientů, kteří dostávali placebo; a u 9,9 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a u 9,2 % pacientů, kteří dostávali placebo, došlo k infekci dolních cest dýchacích. Infekce respiračního traktu hlášené u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem byly převážně mírné až středně závažné (80 – 90 %).

37

COVID-19 a pneumonie způsobená COVID-19 V placebem kontrolované klinické studii fáze IIIb u pacientů s PPRS (klinická studie WA40404) byl COVID-19 pozorován častěji u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. COVID-19 byl pozorován u 16,0 % pacientů léčených okrelizumabem a u 11,3 % pacientů, kteří dostávali placebo. U pacientů léčených intravenózním okrelizumabem byl COVID-19 převážně mírný až středně závažný (14,2 %). Pneumonie způsobená COVID-19 byla pozorována častěji u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Pneumonie způsobená COVID-19 byla pozorována u 3,2 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a u 1,8 % pacientů, kteří dostávali placebo. Pneumonie způsobená COVID-19 byla častěji pozorována jako závažná infekce, která se vyskytla u 2,6 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a u 1,6 % pacientů, kteří dostávali placebo. Úmrtí v důsledku pneumonie způsobené COVID-19 byla méně častá, vyskytla se u 0,8 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a u 0,2 % pacientů, kteří dostávali placebo a v obou ramenech byla spojena se známými rizikovými faktory. Herpes V aktivně kontrolovaných klinických studiích (u RRS) byly herpetické infekce hlášeny častěji u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem než u pacientů léčených interferonem beta-1a, včetně herpes zoster (2,1 % vs 1,0 %), herpes simplex (0,7 % vs 0,1 %), orálního herpesu (3,0 % vs 2,2 %), genitálního herpesu (0,1 % vs 0 %) a infekcí herpetickými viry (0,1 % vs 0 %). Všechny infekce byly mírné až středně závažné, s výjimkou jednoho případu stupně 3, a pacienti se uzdravili při standardním způsobu léčby. V pivotní klinické studii kontrolované placebem (u PPRS) byl v léčebném rameni s intravenózním okrelizumabem pozorován vyšší podíl pacientů s orálním herpesem (2,7 % vs 0,8 %). Laboratorní odchylky Imunoglobuliny V průběhu kontrolovaného období pivotních klinických studií s intravenózním okrelizumabem vedla léčba okrelizumabem k poklesu celkových imunoglobulinů, způsobenému především snížením hladin IgM. Údaje z kontrolovaného období a otevřené fáze pivotních klinických studií ukázaly souvislost mezi sníženými hladinami IgG (a méně pak v případě IgM a IgA) a zvýšeným výskytem závažných infekcí. U 2,1 % pacientů s RRS byla zjištěna závažná infekce v období s IgG < LLN a u 2,3 % pacientů s PPRS byla zjištěna závažná infekce v období s IgG < LLN. Rozdíl v míře výskytu závažných infekcí mezi pacienty s IgG < LLN ve srovnání s pacienty s IgG ≥ LLN se v průběhu času nezvyšoval. Typ, tíže, latence, trvání a výsledek závažných infekcí zjištěných během období s imunoglobuliny pod LLN odpovídaly celkovým závažným infekcím zjištěným u pacientů léčených okrelizumabem během kontrolovaného období a otevřené fáze. Během celých 10 let nepřetržité léčby okrelizumabem zůstávaly průměrné hladiny IgG u pacientů s RRS a PPRS nad LLN. Lymfocyty U RRS bylo zjištěno snížení lymfocytů < LLN u 20,7 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem ve srovnání s 32,6 % pacientů léčených interferonem beta-1a. V pivotní klinické studii bylo u PPRS zjištěno snížení lymfocytů < LLN u 26,3 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem ve srovnání s 11,7 % pacientů léčených placebem. Většina případů snížení lymfocytů u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem měla závažnost 1. stupně (< LLN – 800 buněk/mm3) a 2. stupně (500 až 800 buněk/mm3). Přibližně 1 % pacientů ve 38

skupině léčené intravenózním okrelizumabem mělo lymfopenii 3. stupně (200 až 500 buněk/mm3). Žádný z nahlášených pacientů neměl lymfopenii 4. stupně (< 200 buněk/mm3). V pivotních studiích byl u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem během epizod potvrzeného snížení celkového počtu lymfocytů zjištěn zvýšený výskyt závažných infekcí. Počet závažných infekcí byl příliš nízký, aby bylo možné činit konečné závěry. Neutrofily V aktivně kontrolovaném léčebném období (u RRS) bylo pozorováno snížení počtu neutrofilů < LLN u 14,7 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem oproti 40,9 % pacientů léčených interferonem beta-1a. V pivotní klinické studii kontrolované placebem (u PPRS) byl podíl pacientů léčených intravenózním okrelizumabem se sníženým počtem neutrofilů vyšší (12,9 %) než u pacientů léčených placebem (10,0 %); z těchto pacientů mělo vyšší procento pacientů (4,3 %) ve skupině s intravenózním okrelizumabem neutropenii 2. nebo vyššího stupně ve srovnání s 1,3 % ve skupině s placebem; přibližně 1 % pacientů ve skupině s intravenózním okrelizumabem mělo neutropenii 4. stupně ve srovnání s 0 % ve skupině s placebem. Většina případů poklesu neutrofilů byla přechodná (byly pozorovány pouze jednorázově u daného pacienta léčeného okrelizumabem) a jejich závažnost byla 1. stupně (mezi < LLN a 1 500 buněk/mm3) a 2. stupně (1 000 až 1 500 buněk/mm3). Celkem se neutropenie 3. nebo 4. stupně vyskytla přibližně u 1 % pacientů ve skupině s intravenózním okrelizumabem. Jeden pacient s neutropenií 3. stupně (500 až 1 000 buněk/mm3) a jeden pacient s neutropenií 4. stupně (< 500 buněk/mm3) vyžadovali specifickou léčbu faktorem stimulujícím růst kolonií granulocytů a zůstali po této epizodě na okrelizumabu. Neutropenie se může objevit za několik měsíců po podání okrelizumabu (viz bod 4.4). Jiné Jeden pacient, který dostal dávku 2 000 mg intravenózního okrelizumabu, zemřel na syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS; systemic inflammatory response syndrome) neznámé etiologie po vyšetření magnetickou rezonancí (MR) 12 týdnů po poslední infuzi; k SIRS mohla přispět anafylaktoidní reakce na kontrastní látku na bázi gadolinia použitou při MR. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Existuje omezená zkušenost z klinických studií s dávkami vyššími, než je schválená dávka okrelizumabu. Nejvyšší dávka, která byla dosud testovaná u pacientů s RS, je 2 000 mg podávaná jako dvě intravenózní infuze po 1 000 mg po 2 týdnech (studie fáze II zkoumající dávku u RRRS) a 1 200 mg podávaná subkutánní injekcí (studie fáze Ib zkoumající dávku). Nežádoucí účinky byly konzistentní s bezpečnostním profilem v pivotních klinických studiích. V případě předávkování neexistuje žádné specifické antidotum; přerušte okamžitě injekci a sledujte pacienta, zda nedochází k IR (viz bod 4.4).

5.

Farmakologické vlastnosti

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG08. 39

Mechanismus účinku Okrelizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která selektivně cílí na Bbuňky exprimující CD20. CD20 je buněčný povrchový antigen, který se nachází na pre-B-buňkách, zralých a paměťových B-buňkách, ale není exprimován na lymfoidních kmenových buňkách a plazmatických buňkách. Přesný mechanismus, prostřednictvím kterého okrelizumab uplatňuje své terapeutické klinické účinky u RS, není zcela objasněn, ale předpokládá se, že zahrnuje imunomodulaci snížením počtu a funkce CD20-exprimujících B-buněk. Po navázání na buněčný povrch okrelizumab selektivně snižuje hladiny CD20-exprimujících B-buněk prostřednictvím na protilátkách závislé buněčné fagocytózy (ADCP), na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity (ADCC), na komplementu závislé cytotoxicity (CDC), a apoptózy. Schopnost rekonstituce B-buněk a preexistující humorální imunita zůstávají zachovány. Navíc není ovlivněna vrozená imunita a celkový počet T-buněk. Subkutánní okrelizumab obsahuje rekombinantní lidskou hyaluronidázu (rHuPH20), enzym používaný ke zvýšení disperze a absorpce ko-formulovaných léčivých látek při subkutánním podání. Farmakodynamické účinky Léčba okrelizumabem vede v rámci očekávaného farmakologického účinku k rychlé depleci CD19+ B-buněk v krvi do 14 dnů po léčbě (první časový bod hodnocení). To v průběhu léčby intravenózním okrelizumabem přetrvávalo. Při počítání B-buněk se používá CD19, protože přítomnost okrelizumabu interferuje při kvantitativním rozboru s rozpoznáním CD20. Ve studiích fáze III vykazovalo až 5 % pacientů mezi každou dávkou intravenózního okrelizumabu v nejméně jednom časovém bodě doplnění B-buněk (> LLN nebo výchozí hodnota). Rozsah a trvání deplece B-buněk byly konzistentní ve studiích u PPRS i RRS. Nejdelší doba sledování po poslední intravenózní infuzi (studie fáze II WA21493, n=51) ukazuje, že medián doby do doplnění B-buněk (návrat k výchozí hodnotě/LLN podle toho, co nastane dříve) byl 72 týdnů (rozmezí 27 – 175 týdnů). U 90 % všech pacientů došlo k doplnění B-buněk k LLN nebo výchozí hodnotě za přibližně dva a půl roku po poslední infuzi. Klinická účinnost a bezpečnost Subkutánní léková forma OCARINA II Studie CN42097 (OCARINA II) byla multicentrická, randomizovaná, otevřená studie s paralelními rameny hodnotící farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost, imunogenitu, radiologické a klinické účinky subkutánního okrelizumabu ve srovnání s intravenózním okrelizumabem u pacientů s RRS nebo PPRS. Studie OCARINA II měla za cíl prokázat non-inferioritu léčby subkutánním okrelizumabem ve srovnání s intravenózním okrelizumabem na základě primárního farmakokinetického cílového parametru – plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) do týdne 12 po injekci/infuzi (AUCw1-12). Celkem 236 pacientů s RRS nebo PPRS (213 pacientů s RRS, 23 pacientů s PPRS) bylo randomizováno v poměru 1 : 1 do subkutánního ramene nebo intravenózního ramene. Během kontrolovaného období (den 0 až týden 24) dostali pacienti buď jednorázovou 920mg subkutánní injekci ve dnu 1, nebo dvě intravenózní infuze 300 mg ve dnu 1 a 14. Po kontrolovaném období měli všichni pacienti možnost dostat další 920mg subkutánní injekce okrelizumabu v týdnu 24 (dávka 2) a týdnu 48 (dávka 3). Pacienti po předchozí léčbě protilátkami proti CD20 včetně okrelizumabu v posledních 24 měsících byli vyloučeni. 40

Pacienti byli ve věku od 18 do 65 let s výchozím skóre EDSS mezi 0 a 6,5. Demografické údaje byly podobné a výchozí charakteristika pacientů byla dobře vyvážená mezi oběma léčebnými skupinami. Průměrný věk byl 39,9 let v subkutánním rameni a 40,0 let v intravenózním rameni. V subkutánním rameni bylo 34,7 % pacientů mužského pohlaví a v intravenózním rameni bylo 40,7 % pacientů mužského pohlaví. Průměrná doba/medián doby od diagnózy RS byly 5,70/3,10 roku v subkutánním rameni a 4,78/2,35 roku v intravenózním rameni. Na základě primárního farmakokinetického cílového parametru – AUC do týdne 12 po injekci (AUCw1-12) (viz bod 5.2) byla prokázána non-inferiorita expozice okrelizumabu po podání dávky 920 mg subkutánního okrelizumabu ve srovnání s intravenózním okrelizumabem v dávce 600 mg. Intravenózní léková forma Relabující formy roztroušené sklerózy (RRS) Účinnost a bezpečnost okrelizumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě maskovaných, aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studiích (WA21092 a WA21093) s identickým designem u pacientů s relabujícími formami RS (podle McDonaldových kritérií z roku 2010) s aktivním onemocněním (definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod) v předchozích dvou letech. Design studií a výchozí charakteristiky studijní populace jsou shrnuty v tabulce 2. Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyvážené. Pacienti, kteří dostávali okrelizumab (Skupina A), dostávali dávku 600 mg každých 6 měsíců (1. dávka jako 2 x 300 mg v intravenózních infuzích podávaných s odstupem 2 týdnů a následné dávky byly podávány jako jednorázová 600 mg intravenózní infuze). Pacienti ve skupině B dostávali interferon beta-1a v dávce 44 μg subkutánně 3krát týdně.

41

Tabulka 2

Design studie, demografické a výchozí charakteristiky

Název studie Studijní populace Anamnéza onemocnění při screeningu Délka trvání studie Léčebné skupiny Výchozí charakteristiky Průměrný věk (roky) Věkové rozmezí (roky) při zařazení Rozložení podle pohlaví (% mužů/% žen) Průměr/Medián trvání onemocnění od diagnózy (roky) Pacienti, kteří dosud nedostávali chorobu-modifikující léčbu (%)** Průměrný počet relapsů v posledním roce Podíl pacientů s Gdenhancujícími T1 lézemi Průměrná hodnota EDSS*

Studie 1 Studie 2 WA21092 (OPERA I) WA21093 (OPERA II) (n=821) (n=835) Design studie Pacienti s relabujícími formami RS Nejméně dva relapsy v předchozích dvou letech nebo jeden relaps v předchozím roce; EDSS* mezi 0 a 5,5 včetně 2 roky Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: interferon beta-1a 44 μg s.c. (IFN) okrelizumab IFN okrelizumab IFN 600 mg 44 μg 600 mg 44 μg (n=410) (n=411) (n=417) (n=418) 37,1 36,9 37,2 37,4 18 - 56 18 - 55 18 - 55 18 - 55 34,1/65,9

33,8/66,2

35,0/65,0

33,0/67,0

3,82/1,53

3,71/1,57

4,15/2,10

4,13/1,84

73,4

71,0

72,7

74,9

1,31

1,33

1,32

1,34

42,5

38,1

39,0

41,4

2,82

2,71

2,73

2,79

* Expanded Disability Status Scale (rozšířená škála stavu invalidity) ** Pacienti, kteří nebyli léčeni žádnou chorobu-modifikující léčbou v období 2 let před randomizací. Klíčové výsledky klinické a MRI účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 1. Výsledky těchto studií ukazují, že okrelizumab významně snižoval relapsy, subklinickou aktivitu onemocnění měřenou pomocí MRI a progresi onemocnění ve srovnání se subkutánním podáním interferonu beta-1a v dávce 44 μg.

42

Tabulka 3

Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studií WA21092 a WA21093 (RRS) Studie 1: WA21092 (OPERA I) okrelizumab IFN 600 mg 44 μg (n=410) (n=411)

Cílové parametry

Klinické cílové parametry Anualizovaná míra relapsů (ARR) (primární cílový parametr)8

0,156

Relativní snížení

46 % (p<0,0001)

Podíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí invalidity3 Snížení rizika (Souhrnná analýza1) Redukce rizika (Jednotlivé studie2) Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity (CDP)3 Redukce rizika (Souhrnná analýza1) Redukce rizika (Jednotlivé studie2) Podíl pacientů s nejméně 12týdenním potvrzeným zlepšením invalidity4 Relativní zvýšení (Souhrnná analýza1) Relativní zvýšení (Jednotlivé studie2)

0,155

0,290

47 % (p<0,0001)

9,8 % okrelizumab vs 15,2 % IFN 40 % (p=0,0006)7 43 % (p=0,0139)7 37 % (p=0,0169)7 7,6 % okrelizumab vs 12,0 % IFN 40% (p=0,0025)7 43 % (p=0,0278)7 37 % (p=0,0370)7 20,7 % okrelizumab vs 15,6 % IFN 33 % (p=0,0194) 61 % (p=0,0106) 14 % (p=0,4019) 80,4 %

Podíl pacientů bez relapsu v 96 týdnech2

0,292

Studie 2: WA21093 (OPERA II) okrelizumab IFN 600 mg 44 μg (n=417) (n=418)

66,7 %

(p<0,0001)

78,9 %

64,3 %

(p<0,0001)

Podíl pacientů bez jakéhokoli průkazu aktivity onemocnění (NEDA)5 Relativní zvýšení 2 Cílové parametry MRI Průměrný počet T1 Gd-enhancujících lézí při MRI vyšetření

64 % (p<0,0001)

89 % (p<0,0001)

0,016

0,021

Relativní snížení

94 % (p<0,0001)

95 % (p<0,0001)

Průměrný počet nových a/nebo zvětšujících se T2 hyperintenzních lézí při MRI vyšetření Relativní snížení

0,323

0,325

Procento změny objemu mozku od 24. do 96. týdne

-0,572

48 %

29 %

0,286

1,413

77 % (p<0,0001) -0,741

48 %

25 %

0,416

1,904

83 % (p<0,0001) -0,638

-0,750

Relativní snížení ztráty objemu mozku 22,8 % (p=0,0042)6 14,9 % (p=0,0900) 1 Prospektivně souhrnné údaje ze studií 1 a 2 2 Nepotvrzující analýza p-hodnoty; není součástí předem specifikované hierarchie testování 3 CDP definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti skóre rozšířené škály stavu invalidity (Expanded Disability Status Scale (EDSS)) u pacientů s výchozí hodnotou skóre 5,5 nebo méně, nebo ≥ 0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5, Kaplanovy-Meierovy odhady v 96. týdnu 4 Definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti výchozímu skóre EDSS u pacientů s výchozí hodnotou skóre EDSS ≥ 2 a ≤ 5,5, nebo ≥0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5. Pacienti s výchozí hodnotou skóre < 2 nebyli zařazeni do analýzy. 5 NEDA je definováno jako nepřítomnost protokolem definovaných relapsů, nepřítomnost 12týdenní CDP, a žádná MRI aktivita (buď Gd-enhancující T1 léze nebo nové nebo zvětšující se T2 léze) v průběhu celé 96týdenní léčby. Výzkumný výsledek vycházející z úplné ITT populace (populace se záměrem léčit). 6 Nepotvrzující p-hodnota; postup hierarchického testování ukončený před dosažením cílového parametru. 7 Log-rank test 8 Potvrzené relapsy (doprovázené klinicky relevantní změnou EDSS). 43

Obrázek 1: Kaplanův-Meierův graf doby do vzniku potvrzené progrese invalidity (CDP) přetrvávající po dobu nejméně 12 týdnů s úvodní epizodou neurologického zhoršení vzniklou v průběhu dvojitě zaslepeného léčebného období (souhrnná ITT populace pro studie WA21092 a WA21093)*

Předem specifikovaná souhrnná analýza studií WA21092 a WA21093

*

Výsledky předem specifikovaných souhrnných analýz doby do CDP přetrvávající nejméně 12 týdnů (40% snížení rizika u okrelizumabu ve srovnání s interferonem beta-1a (p=0,0006)) byly vysoce konzistentní s výsledky přetrvávajícími po dobu nejméně 24 týdnů (40% snížení rizika u okrelizumabu ve srovnání s interferonem beta-1a, p=0,0025). Do studií byli zařazeni pacienti s aktivním onemocněním. Patřili k nim jak pacienti bez předchozí aktivní léčby, tak pacienti bez adekvátní odpovědi na předchozí léčbu. Adekvátní odpověď byla definovaná klinickým stavem nebo pomocí zobrazovacích metod. Analýza populací pacientů s odlišnými výchozími stupni aktivity onemocnění včetně aktivního a vysoce aktivního onemocnění ukázala, že účinnost okrelizumabu na ARR a 12týdenní CDP byla v celkové populaci konzistentní. Primárně progresivní roztroušená skleróza (PPRS) Účinnost a bezpečnost okrelizumabu byla rovněž hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s primárně progresivní RS (studie WA25046), kteří měli časné stádium onemocnění podle hlavních kritérií pro zařazení, tj. věk od 18 do 55 let včetně; EDSS při vstupní návštěvě od 3,0 do 6,5 bodu; délku trvání onemocnění od nástupu příznaků RS kratší než 10 let u pacientů s EDSS při vstupní návštěvě ≤ 5,0 nebo kratší než 15 let u pacientů s EDSS při vstupní návštěvě > 5,0. Co se týče aktivity onemocnění, znaky charakteristické pro zánětlivou aktivitu dokonce i v progresivní RS mohou být prokázány zobrazovacími metodami (tj. T1 Gdenhancující léze a / nebo aktivní [nová nebo zvětšující se] T2 léze). Pro potvrzení zánětlivé aktivity u všech pacientů má být použita MRI. Pacienti starší 55 let nebyli do studie zařazeni. Design studie a výchozí charakteristiky studijní populace jsou předloženy v tabulce 4. Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyvážené. Kraniální MRI ukázalo znaky charakteristické pro zánětlivou aktivitu buď pomocí T1 Gd-enhancujících lézí, nebo T2 lézí.

44

V průběhu studie fáze III u PPRS dostávali pacienti v průběhu léčebného období dávku 600 mg okrelizumabu každých 6 měsíců jako dvě 300mg infuze podávané s odstupem dvou týdnů. Infuze 600 mg u RRS a infuze 2 x 300 mg u PPRS prokázaly konzistentní PK/PD profily. Profily IRR na jednu infuzi byly rovněž podobné bez ohledu na to, zda byla dávka 600 mg podávaná jako jediná infuze 600 mg nebo jako dvě infuze 300 mg s odstupem dvou týdnů (viz body 4.8 a 5.2), ale z důvodu celkového podání více infuzí při režimu 2 x 300 mg byl celkový počet IRR vyšší. Proto se za účelem snížení celkového množství infuzí a reakcí souvisejících s infuzí (se souběžným profylaktickým podáním metylprednisolonu a antihistaminika) doporučuje po 1. dávce podávat okrelizumab v jediné infuzi 600 mg (viz bod 4.2). Tabulka 4

Design studie, demografické výchozí charakteristiky studie WA25046

Název studie Design studie Studijní populace Délka trvání studie

Anamnéza onemocnění při screeningu Léčebné skupiny Výchozí charakteristiky Průměrný věk (roky) Věkové rozmezí (roky) při zařazení Rozložení podle pohlaví (% mužů/% žen) Průměr/Medián trvání onemocnění od diagnózy (roky) Průměrná hodnota EDSS

Studie WA25046 ORATORIO (n=732) Pacienti s primárně progresivní formou RS Podle příhod (Minimálně 120 týdnů a 253 příhod potvrzené progrese invalidity) (Medián doby sledování: okrelizumab 3,0 roky, Placebo 2,8 roků Věk 18-55 let, EDSS 3,0 až 6,5 Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: Placebo, randomizace v poměru 2:1 okrelizumab 600 mg (n=488) Placebo (n=244) 44,7 44,4 20 - 56 18 – 56 51,4/48,6

49,2/50,8

2,9/1,6

2,8/1,3

4,7

4,7

Klíčové výsledky klinické a MRI účinnosti jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 2. Výsledky této studie ukazují, že okrelizumab významně oddaluje progresi onemocnění a snižuje pokles rychlosti chůze v porovnání s placebem.

45

Tabulka 5

Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studie WA25046 (PPRS) Studie 3 WA25046 (Oratorio) okrelizumab Placebo 600 mg (n=244) (n=488)

Cílové parametry Klinické cílové parametry Primární cílový parametr účinnosti Podíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí invalidity 1 (primární cílový parametr)

30,2 %

Snížení rizika

34,0 %

24 % (p=0,0321)

Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity 1

28,3 %

Snížení rizika

32,7 % 25 % (p=0,0365)

Procento změny v časované chůzi na vzdálenost 25 stop (cca 7,6 m) od zahájení do 120. týdne

38,9

Relativní snížení míry progrese doby chůze

55,1 29,4 % (p=0,0404)

Cílové parametry MRI Procento změny objemu T2 hyperintenzních lézí od zahájení do 120. týdne

-3,4

7,4 (p<0,0001)

Procento změny objemu mozku od 24. do 120. týdne Relativní snížení míry ztráty objemu mozku

-0,902

-1,093 17,5 % (p=0,0206)

Definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti výchozímu skóre u pacientů s výchozí hodnotou skóre 5,5 nebo méně, nebo ≥ 0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5, Kaplanův-Meierův odhad ve 120. týdnu. 1

46

Obrázek 2: Kaplanův-Meierův graf doby do vzniku potvrzené progrese invalidity (CDP) přetrvávající po dobu nejméně 12 týdnů s úvodní epizodou neurologického zhoršení vzniklou v průběhu dvojitě zaslepeného léčebného období (ITT populace ve studii WA25046)*

* Všichni pacienti v této analýze měli dobu sledování nejméně 120 týdnů. Primární analýza vychází ze všech vzniklých příhod. Předem specifikovaná podskupinová analýza primárního cílového parametru naznačuje, že pacienti, kteří jsou mladší nebo pacienti s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby, mají z léčby větší prospěch než pacienti, kteří jsou starší (≤ 45 let: HR 0,64 [0,45; 0,92], > 45 let: HR 0,88 [0,62; 1,26], s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby: HR 0,65 [0,40-1,06], bez výchozích T1 Gdenhancujících lézí na počátku léčby: HR 0,84 [0,62-1,13]). Kromě toho post-hoc analýzy naznačovaly, že mladší pacienti s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby mají lepší výsledky léčby (≤ 45 let: HR 0,52 [0,27-1,0]; ≤ 46 let [medián věku ve studii WA25046]; HR 0,48 [0,25-0,92]; < 51 let: HR 0,53 [0,31-0,89]). Byly provedeny post-hoc analýzy v prodlouženém kontrolovaném období (Extended Controlled Period, ECP), které zahrnovalo dvojitě zaslepenou léčbu a dalších přibližně 9 měsíců kontrolovaného následného sledování před pokračováním v otevřeném prodloužení (Open-Label Extension, OLE) nebo do ukončení studijní léčby. Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity (Confirmed Disability Progression, CDP) s EDSS ≥ 7,0 (24týdenní CDP s EDSS ≥ 7,0, doba do potřeby invalidního vozíku) byl 9,1 % ve skupině s placebem ve srovnání s 4,8 % ve skupině s okrelizumabem ve 144. týdnu, což mělo za následek 47% snížení rizika doby do potřeby invalidního vozíku (HR 0,53; [0,31; 0,92]) po dobu ECP. Protože tyto výsledky byly exploračního charakteru a zahrnovaly údaje po odslepení, mají být interpretovány s opatrností. Imunogenita Subkutánní léková forma Ve studii OCARINA I a OCARINA II neměli žádní pacienti protilátky proti lékům související s léčbou (ADA) okrelizumabem. Pacienti ve studii OCARINA II byli testováni na začátku studie a každých 6 měsíců po léčbě po dobu trvání studie na ADA. Přechodné ADA proto nemusí být detekovány mezi hodnocenými časovými body. 47

Protilátky proti rHuPH20 (hyaluronidáza) související s léčbou se vyskytly u 2,3 % (3/132) pacientů léčených subkutánním okrelizumabem ve studii OCARINA I. Ve studii OCARINA II se protilátky proti rHuPH20 související s léčbou nevyskytly u žádného pacienta. Intravenózní léková forma Pacienti ve studiích u RS (WA21092, WA21093 a WA25046) byli v opakovaných časových bodech (při zahájení a každých 6 měsíců po léčbě po dobu trvání klinické studie) testováni na ADA. Ze 1 311 pacientů léčených okrelizumabem bylo 12 (~1 %) pozitivně testováno na přítomnost protilátek proti léku, z toho byli 2 pacienti pozitivně testováni na neutralizační protilátky. Dopad léčbou vyprovokované tvorby protilátek proti léku na bezpečnost a účinnost nelze posoudit vzhledem k nízké incidenci ADA související s okrelizumabem. Imunizace V randomizované otevřené studii u pacientů s RRS (n = 102) bylo zastoupení pacientů s pozitivní odpovědí na tetanovou vakcínu 8 týdnů po očkování 23,9 % ve skupině s intravenózním okrelizumabem ve srovnání s 54,5 % v kontrolní skupině (bez chorobu-modifikujících léků s výjimkou interferonu-beta). Geometrické průměrné titry specifických protilátek proti tetanovému toxoidu po 8 týdnech byly 3,74 IU/ml, resp. 9,81 IU/ml. Pozitivní odpověď na ≥ 5 sérotypů ve 23-PPV za 4 týdny po očkování byla 71,6 % ve skupině s intravenózním okrelizumabem a 100 % v kontrolní skupině. U pacientů léčených intravenózním okrelizumabem nezvýšila posilovací vakcína (13-PCV) podaná za 4 týdny po 23-PPV významně odpověď na 12 sérotypů společně s 23-PPV. Zastoupení pacientů se séroprotektivními titry proti 5 chřipkovým kmenům se pohybovalo od 20,0 do 60,0 % a od 16,7 do 43,8 % před očkováním a od 55,6 do 80,0 % 4 týdny po očkování u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a od 75,0 do 97,0 % v kontrolní skupině. Viz body 4.4 a 4.5. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ocrevus u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě roztroušené sklerózy. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika okrelizumabu ve studiích u RS byla popsána dvoukompartmentovým modelem s clearance závislou na čase a s PK parametry typickými pro IgG1 monoklonální protilátky. Předpokládaná průměrná expozice (AUC za 24týdenní dávkovací interval) po podání dávky 920 mg subkutánního okrelizumabu byla 3 730 µg/ml•den. Primární farmakokinetický cílový parametr ve studii OCARINA II – AUCw1-12 – byl po podání dávky 920 mg subkutánního okrelizumabu prokazatelně non-inferiorní vůči intravenóznímu okrelizumabu v dávce 600 mg. Poměr geometrických průměrů pro AUCw1-12 byl 1,29 (90% CI = 1,23 – 1,35). Absorpce Odhadovaná biologická dostupnost po subkutánním podání dávky 920 mg okrelizumabu byla 81 %. Průměrná hodnota Cmax byla 132 µg/ml a tmax bylo dosaženo přibližně po 4 dnech (rozmezí 2 – 13 dnů). Distribuce Na základě populační farmakokinetiky byl odhadovaný centrální distribuční objem 2,78 l. Periferní objem a interkompartmentová clearance byly odhadovány na 2,68 l a 0,294 l/den.

48

Biotransformace Metabolismus okrelizumabu nebyl přímo studován, protože protilátky jsou odstraňovány hlavně katabolismem (tj. rozkladem na peptidy a aminokyseliny). Eliminace Konstantní clearance byla odhadnuta na 0,17 l/den a úvodní na čase závislá clearance na 0,0489 l/den, která klesala s poločasem 33 týdnů. Terminální eliminační poločas okrelizumabu byl 26 dnů. Zvláštní populace Pediatrická populace Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku okrelizumabu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let. Starší pacienti Z důvodu omezených klinických zkušeností (viz bod 4.2) nebyly provedeny žádné speciální farmakokinetické studie okrelizumabu u pacientů ve věku ≥ 55 let. Porucha funkce ledvin Nebyla prováděna žádná formální farmakokinetická studie. Pacienti s lehkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do klinických studií a u těchto pacientů nebyla pozorována žádná změna farmakokinetiky okrelizumabu. Neexistují žádné dostupné PK informace u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Porucha funkce jater Nebyla prováděna žádná formální farmakokinetická studie. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater byli zařazeni do klinických studií a u těchto pacientů nebyla pozorována žádná změna farmakokinetiky. Neexistují žádné dostupné PK informace u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a embryofetálního vývoje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U okrelizumabu nebyly prováděny ani studie karcinogenity ani mutagenity. Ve dvou studiích prenatálního a postnatálního vývoje u opic cynomolgus (makak jávský) souviselo podávání intravenózního okrelizumabu od 20. gestačního dne nejméně do porodu s glomerulopatií, tvorbou lymfoidních folikulů v kostní dřeni, lymfoplasmocytárním zánětem ledvin a sníženou hmotností varlat u potomků. Maternální dávky podávané v těchto studiích vedly k maximálním průměrným sérovým koncentracím (Cmax), které byly 4,5 až 21násobně vyšší než ty, které očekáváme v klinických podmínkách. Došlo k pěti případům úmrtí novorozených potomků, jeden byl přisuzován slabosti způsobené předčasným porodem doprovázené oportunní bakteriální infekcí, jeden byl způsobený infekční meningoencefalitidou postihující mozeček novorozence matky s aktivní bakteriální infekcí (mastitida) a u tří případů se prokázala žloutenka a poškození jater, s podezřením na virovou etilogii, pravděpodobně polyomavirus. Průběh těchto pěti potvrzených nebo suspektních infekcí mohl být potenciálně ovlivněn deplecí B-buněk. Bylo zpozorováno, že novorození potomci zvířecích matek vystavených působení okrelizumabu měli v průběhu postnatální fáze depleci populací B-buněk.

49

Hyaluronidáza Neklinická data pro rekombinantní lidskou hyaluronidázu alfa dle konvenčních studií toxicity po opakovaných dávkách zahrnujících farmakologické bezpečnostní ukazatele neukazují na specifická rizika pro člověka. Hyaluronidáza (rHuPH20) je přítomna ve většině tkání lidského těla. Subkutánní podání okrelizumabu s hyaluronidázou bylo dobře tolerováno potkany a zakrslými prasaty ve studiích místní snášenlivosti. Studie reprodukční toxicity s rHuPH20 ukazují na embryofetální toxicitu u myší při >1 100krát vyšší dávce než navrhovaná klinická dávka, avšak bez známek teratogenity.

6.

Farmaceutické údaje

6.1

Seznam pomocných látek

Vorhyaluronidáza alfa (rHuPH20) Trihydrát natrium-acetátu (E 262) Ledová kyselina octová Dihydrát trehalózy Polysorbát 20 (E 432) Methionin Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky Připravená injekční stříkačka • •

6.4

Chemická a fyzikální stabilita byly stanoveny na 30 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a dodatečných 8 hodin na světle při teplotě ≤ 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po natažení z injekční lahvičky do injekční stříkačky. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud příprava neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku neprotřepávejte. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. V případě potřeby lze neotevřenou injekční lahvičku uchovávat mimo chladničku při teplotách ≤ 25 °C po dobu až 12 hodin. Injekční lahvičky lze vyjímat z chladničky a znovu ukládat do chladničky, dokud celkový součet dob uchovávání neotevřené injekční lahvičky mimo chladničku při teplotách ≤ 25 °C nepřekročí 12 hodin. 50

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po přípravě injekční stříkačky jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

23 ml injekčního roztoku v injekční lahvičce (bezbarvé sklo třídy I). Balení obsahuje 1 injekční lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda léčivý přípravek neobsahuje žádné pevné částice nebo nezměnil barvu. Léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a musí být připravován zdravotnickým pracovníkem za použití aseptické techniky. Nebyly pozorovány inkompatibility mezi tímto léčivým přípravkem a polypropylenem (PP), polykarbonátem (PC), polyethylenem (PE), polyvinylchloridem (PVC), polyuretanem (PUR) a nerezovou ocelí. Příprava injekční stříkačky • • •

• • •

Před použitím má být injekční lahvička vyjmuta z chladničky, aby roztok dosáhl pokojové teploty. Jehlou určenou k natažení léku (doporučená velikost 21G) natáhněte celý objem přípravku Ocrevus injekční roztok z injekční lahvičky do injekční stříkačky. Sejměte jehlu určenou k natažení léku a připojte infuzní soupravu k subkutánnímu podání (např. s křidélky/motýlkem) s injekční jehlou velikosti 24 až 26G. Použijte infuzní soupravu k subkutánnímu podání se zbytkovým objemem zadrženým v hadičce NEPŘESAHUJÍCÍM 0,8 ml. Propláchněte infuzní soupravu injekčním roztokem, abyste z infuzní soupravy vytěsnili vzduch; zastavte průtok před tím, než se roztok dostane do jehly. Zkontrolujte, že injekční stříkačka obsahuje po propláchnutí infuzní soupravy přesně 23 ml roztoku a případný přebytečný roztok z injekční stříkačky vytlačte. Roztok okamžitě podejte, aby se jehla neucpala. Připravenou injekční stříkačku s nasazenou a propláchnutou infuzní soupravou k subkutánnímu podání neuchovávejte.

Není-li dávka podána okamžitě, viz „Uchovávání injekční stříkačky“ níže. Uchovávání injekční stříkačky •

•

Nebude-li dávka podána okamžitě, asepticky natáhněte celý objem přípravku Ocrevus injekční roztok z injekční lahvičky do injekční stříkačky, abyste měli dostatečný objem k podání dávky (23 ml) a propláchnutí infuzní soupravy k subkutánnímu podání. Sejměte z injekční stříkačky jehlu určenou k natažení léku a na injekční stříkačku nasaďte víčko. Před uchováváním nepřipojujte infuzní soupravu k subkutánnímu podání. Pokud uchováváte injekční stříkačku v chladničce, nechte ji před podáním ohřát na pokojovou teplotu.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

51

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1231/003

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. ledna 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 21. září 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

52

PŘÍLOHA II A.

VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

53

A.

VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Lonza Manufacturing LLC 1000 New Horizons Way Vacaville CA 95688 USA Roche Singapore Technical Operations, Pte. Ltd 10 Tuas Bay Link 637394 Singapur Singapur Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Whylen Německo B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit: • na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, • při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

54

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

55

A. OZNAČENÍ NA OBALU

56

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ocrevus 300 mg koncentrát pro infuzní roztok okrelizumab

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 300 mg okrelizumabu v 10 ml (30 mg/ml).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Trihydrát natrium-acetátu Ledová kyselina octová Dihydrát trehalózy Polysorbát 20 Voda pro injekci

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok 300 mg/10 ml 1 injekční lahvička 2 injekční lahvičky

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Pro intravenózní použití po naředění Injekční lahvičku neprotřepávejte

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

57

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/1231/001 1 injekční lahvička v balení EU/1/17/1231/002 2 injekční lahvičky v balení

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

58

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Ocrevus 300 mg koncentrát pro infuzní roztok okrelizumab i.v. po naředění

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

300 mg/10 ml

6.

JINÉ

59

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ocrevus 920 mg injekční roztok okrelizumab

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 920 mg okrelizumabu ve 23 ml roztoku.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dále obsahuje vorhyaluronidázu alfa (rHuPH20), trihydrát natrium-acetátu, ledovou kyselinu octovou, dihydrát trehalózy, polysorbát 20, methionin, vodu pro injekci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok 920 mg/23 ml 1 injekční lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Pouze pro subkutánní podání Injekční lahvičku neprotřepávejte

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

60

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/1231/003

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

61

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Ocrevus 920 mg injekční roztok okrelizumab Pouze k subkutánnímu podání

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

920 mg/23 ml

6.

JINÉ

62

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

63

Příbalová informace: informace pro pacienta Ocrevus 300 mg koncentrát pro infuzní roztok okrelizumab Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. • • •

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Co je přípravek Ocrevus a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Ocrevus podán Jak se přípravek Ocrevus podává Možné nežádoucí účinky Jak přípravek Ocrevus uchovávat Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Ocrevus a k čemu se používá

Co je přípravek Ocrevus Přípravek Ocrevus obsahuje léčivou látku „okrelizumab“. Ta patří do skupiny bílkovin zvaných „monoklonální protilátky“. Protilátky účinkují tak, že se navážou na specifické cíle v těle. K čemu se přípravek Ocrevus používá Přípravek Ocrevus se používá k léčbě dospělých: • s relabujícími formami (příznaky onemocnění se vrací po přechodném období klidu) roztroušené sklerózy (RRS) • s časnou primárně progresivní formou (postupné stálé zhoršování stavu) roztroušené sklerózy (PPRS). Co je to roztroušená skleróza Roztroušená skleróza (RS) postihuje centrální nervový systém, zejména nervy v mozku a míše. Při RS imunitní systém (obranný systém organismu) nefunguje správně a útočí na ochrannou vrstvu obklopující nervové buňky (která se nazývá „myelinová pochva“) a způsobuje zánět. Rozklad myelinové pochvy znemožňuje správné fungování nervového systému. Příznaky RS závisí na tom, která část centrálního nervového systému je postižena, a mohou zahrnovat potíže s chůzí a rovnováhou, slabost, necitlivost, dvojité a rozmazané vidění, špatnou koordinaci a potíže s močením. •

U relabujících forem RS se příznaky opakovaně záchvatovitě vracejí (tzv. „relapsy“). Příznaky se mohou objevit náhle v průběhu několika hodin nebo se rozvíjejí pomalu v průběhu několika dnů. Mezi relapsy příznaky vymizí nebo se zlepší, ale poškození se může zhoršovat a vést k trvalé invaliditě.

64

•

U primárně progresivní RS se příznaky od začátku onemocnění obecně trvale zhoršují.

Jak přípravek Ocrevus účinkuje? Přípravek Ocrevus se napojuje na povrch konkrétních bílých krvinek nazvaných B-buňky, které jsou součástí imunitního systému a hrají určitou úlohu u RS. Přípravek Ocrevus je zacílený na tyto konkrétní B-buňky a odstraňuje je. Tím snižuje zánětlivou reakci a útoky imunitního systému na myelinové pochvy, snižuje pravděpodobnost relapsu a zpomaluje průběh onemocnění. •

U relabujících forem RS (RRS) pomáhá přípravek Ocrevus významně snížit počet relapsů a významně zpomaluje postup onemocnění. Přípravek Ocrevus také významně zvyšuje pravděpodobnost, že u pacienta nebude prokázaná žádná aktivita onemocnění (poškození mozku, relaps a zhoršení invalidity).

•

U primárně progresivní RS (PPRS) pomáhá přípravek Ocrevus zpomalit progresi onemocnění a snížit zhoršení rychlosti chůze.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Ocrevus podán

Přípravek Ocrevus Vám nesmí být podán: • • • •

jestliže jste alergický(á) na okrelizumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). jestliže máte v současnosti infekci. jestliže jste byl(a) informován(a) o tom, že máte závažné problémy s imunitním systémem. jestliže máte nádorové onemocnění.

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem předtím, než Vám bude podán přípravek Ocrevus. Upozornění a opatření Před podáním přípravku Ocrevus se poraďte se svým lékařem, pokud se Vás týká cokoli z níže uvedeného. Lékař může rozhodnout, že odloží léčbu přípravkem Ocrevus, nebo může rozhodnout, že nemůžete dostat přípravek Ocrevus, pokud: • máte infekci. Lékař před podáním přípravku Ocrevus počká, dokud se infekce nevyléčí. • jste někdy měl(a) hepatitidu B (zánět jater) nebo jste přenašečem viru hepatitidy B. Je to proto, že léky jako přípravek Ocrevus mohou způsobit, že se virus hepatitidy B stane znovu aktivním. Před zahájením léčby přípravkem Ocrevus lékař zkontroluje, jestli je u Vás riziko infekce hepatitidou B. Pacientům, kteří prodělali hepatitidu B nebo jsou přenašeči viru hepatitidy B, bude proveden krevní test a budou lékařem sledováni, zda nemají příznaky infekce hepatitidou B. • máte nádorové onemocnění nebo jste je měl(a) v minulosti. Lékař může rozhodnout, že odloží léčbu přípravkem Ocrevus. Účinek na imunitní systém: • •

Onemocnění ovlivňující imunitní systém: máte-li jiné onemocnění ovlivňující imunitní systém, je možné, že nebudete moci přípravek Ocrevus užívat. Léky ovlivňující imunitní systém: jestliže jste někdy užíval(a), užíváte nebo plánujete užívat léky, které ovlivňují imunitní systém – jako je např. chemoterapie nebo imunosupresiva nebo jiné léky používané k léčbě RS. Lékař může rozhodnout, že odloží léčbu přípravkem Ocrevus nebo Vás může požádat, abyste před zahájením léčby přípravkem Ocrevus přestal(a) užívat tyto léky. Další informace jsou uvedeny níže v části „Další léčivé přípravky a přípravek Ocrevus“.

65

Reakce související s infuzí • • •

Reakce související s infuzí jsou nejčastějšími nežádoucími účinky léčby přípravkem Ocrevus. Neprodleně sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud budete mít jakékoli reakce související s infuzí (přehled reakcí souvisejících s infuzí viz bod 4). Reakce související s infuzí se mohou objevit v průběhu infuze nebo až do 24 hodin po podání infuze. Před podáním každé infuze přípravku Ocrevus Vám lékař podá další léky, aby se zmírnilo riziko reakce související s infuzí (viz bod 3), a v průběhu infuze a nejméně hodinu po jejím podání budete velmi pečlivě sledován(a).

Infekce • • • • •

•

•

Domníváte-li se, že máte infekci, poraďte se před podáním přípravku Ocrevus s lékařem. Lékař s podáním přípravku Ocrevus počká, dokud se infekce nevyřeší. Při léčbě přípravkem Ocrevus můžete snadněji dostat infekci. Je to proto, že imunitní buňky, na které je přípravek Ocrevus zacílen, také pomáhají v boji proti infekci. Před zahájením léčby přípravkem Ocrevus a před následnými infuzemi Vás může lékař požádat o absolvování rozboru krve ke kontrole imunitního systému, protože v případě závažných potíží s imunitním systémem se mohou častěji vyskytnout infekce. Jestliže máte během léčby primární progresivní roztroušené sklerózy přípravkem Ocrevus potíže s polykáním, přípravek Ocrevus může zvýšit riziko závažného zánětu plic. Informujte okamžitě svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Ocrevus nebo po jejím skončení objeví kterýkoli z těchto příznaků infekce: horečka nebo zimnice kašel, který neustupuje herpes (například opar na rtu, pásový opar nebo opary na pohlavních orgánech). Informujte okamžitě svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se budete domnívat, že se Vaše RS zhoršuje nebo pokud zaznamenáte jakékoli nové příznaky. Je to z důvodu velmi vzácné a život ohrožující infekce mozku nazvané „progresivní multifokální leukoencefalopatie“ (PML), která může způsobit příznaky podobné příznakům RS. PML se může vyskytnout u pacientů, kteří užívají přípravek Ocrevus. Řekněte svému partnerovi/své partnerce nebo osobě, která o Vás pečuje, o tom, že se léčíte přípravkem Ocrevus. Mohou si všimnout příznaků PML, které lékař bude muset vyšetřit a kterých si Vy sami nevšimnete, například výpadků paměti, poruch myšlení, potíží s chůzí, ztráty zraku, změny ve způsobu, jak mluvíte.

Očkování • • • •

Oznamte svému lékaři, pokud jste nedávno dostal(a) jakýkoli druh očkování nebo je možné, že v blízké budoucnosti dostanete jakýkoli druh očkování. Po dobu léčby přípravkem Ocrevus nesmíte dostávat živé nebo živé oslabené vakcíny (například BCG vakcínu proti tuberkulóze nebo očkování proti žluté zimnici). Lékař Vám může doporučit očkování proti sezónní chřipce. Lékař zkontroluje, jestli před zahájením léčby přípravkem Ocrevus budete potřebovat nějaká očkování. Všechna očkování je třeba podat nejméně 6 týdnů před zahájením léčby přípravkem Ocrevus.

Děti a dospívající Přípravek Ocrevus není určen pro podání dětem a dospívajícím mladším 18 let. Je to proto, že v této věkové skupině nebyl studován.

66

Další léčivé přípravky a přípravek Ocrevus Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zejména oznamte lékaři, pokud: • jste někdy užíval(a), užíváte nebo plánujete užívat léky, které ovlivňují imunitní systém – jako je chemoterapie, imunosupresiva nebo jiné léky používané v léčbě onemocnění RS. Účinek těchto léků společně s přípravkem Ocrevus na imunitní systém by mohl být příliš silný. Lékař může rozhodnout, že odloží Vaši léčbu přípravkem Ocrevus nebo Vás může požádat, abyste před zahájením léčby přípravkem Ocrevus přestal(a) tyto léky užívat. • užíváte léky na vysoký krevní tlak. Je to proto, že přípravek Ocrevus může snižovat krevní tlak. Lékař Vás může požádat, abyste po dobu 12 hodin před každou infuzí přípravku Ocrevus přestal(a) léky na krevní tlak užívat. Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká (nebo si nejste jistý(á)), poraďte se před podáním přípravku Ocrevus s lékařem. Těhotenství • • •

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než Vám bude podán tento přípravek. Je to proto, že přípravek Ocrevus může procházet placentou a působit na Vaše dítě. V případě, že jste těhotná, neužívejte přípravek Ocrevus, pokud to neproberete se svým lékařem. Lékař zváží, jaký je přínos používání přípravku Ocrevus pro Vás oproti rizikům pro Vaše dítě. Před očkováním Vašeho dítěte se poraďte se svým lékařem.

Antikoncepce u žen Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat antikoncepci: • v průběhu léčby přípravkem Ocrevus a • po dobu 4 měsíců po poslední infuzi přípravku Ocrevus. Kojení Přípravek Ocrevus může být používán během kojení. Poraďte se se svým lékařem o nejlepším způsobu krmení dítěte, pokud vám bude podáván přípravek Ocrevus. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Není známo, zda přípravek Ocrevus může ovlivňovat Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje a používat nástroje. Lékař Vám řekne, jestli Vaše onemocnění RS může ovlivňovat schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje a používat nástroje. Přípravek Ocrevus obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 3.

Jak se přípravek Ocrevus podává

Přípravek Ocrevus Vám podá lékař nebo zdravotní sestra s praxí v používání tohoto léku. Během podávání léku Vás budou pečlivě sledovat pro případ, že se u Vás vyskytnou jakékoli nežádoucí účinky. Přípravek Ocrevus budete vždy dostávat infuzí do žíly.

67

Léky, které dostanete před podáním přípravku Ocrevus Předtím, než Vám bude přípravek Ocrevus podán, dostanete další léky za účelem prevence nebo zmírnění možných nežádoucích účinků, například reakcí souvisejících s infuzí (informace o reakcích souvisejících s infuzí viz body 2 a 4). Před každou infuzí dostanete kortikosteroid a antihistaminikum a můžete také dostat léky na snížení horečky. Kolik přípravku Ocrevus budete dostávat a jak často Budete každých 6 měsíců dostávat celkovou dávku 600 mg přípravku Ocrevus. • První dávka 600 mg přípravku Ocrevus bude podána jako 2 samostatné infuze (po 300 mg), podané v odstupu 2 týdnů. Každá infuze bude trvat asi 2 hodiny a 30 minut. • Následné dávky 600 mg přípravku Ocrevus budou podávány v jediné infuzi. Podle rychlosti následné infuze bude každá infuze trvat buď přibližně 3 hodiny a 30 minut, nebo 2 hodiny. Jak se přípravek Ocrevus podává • •

Přípravek Ocrevus Vám podá lékař nebo zdravotní sestra. Bude podáván jako infuze do žíly (intravenózní (nitrožilní) infuze nebo i.v. infuze). Po dobu podávání přípravku Ocrevus a nejméně hodinu po podání infuze budete pečlivě sledován(a). Je to pro případ, že by se u Vás vyskytly jakékoli nežádoucí účinky, například reakce související s infuzí. Pokud budete mít nějakou reakci související s infuzí, může být infuze zpomalena, dočasně přerušena nebo trvale ukončena, podle toho, jak závažná reakce to bude (informace o reakcích souvisejících s infuzí viz body 2 a 4).

Pokud vynecháte infuzi přípravku Ocrevus • •

Pokud vynecháte infuzi přípravku Ocrevus, promluvte si se svým lékařem, aby zařídil, že Vám infuze bude podána co nejdříve. Nečekejte do další plánované infuze. Abyste plně využil(a) přínos léčby přípravkem Ocrevus, je důležité, abyste dostal(a) každou infuzi v době, kdy je naplánována.

Pokud ukončíte léčbu přípravkem Ocrevus • •

•

Je důležité, abyste pokračoval(a) v léčbě, dokud Vy i Váš lékař usoudíte, že Vám pomáhá. Některé nežádoucí účinky mohou souviset s nízkým počtem B-buněk. Až ukončíte léčbu přípravkem Ocrevus, mohou se u Vás i nadále vyskytovat nežádoucí účinky, dokud se počet Bbuněk nenormalizuje. Počet B-buněk se postupně zvýší na normální hodnotu. To může trvat mezi šesti měsíci až dvěma a půl lety nebo ve vzácných případech až několik let. Předtím, než začnete užívat nové léky, řekněte svému lékaři, kdy jste měl(a) poslední infuzi přípravku Ocrevus.

Máte-li nějaké další otázky o užívání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

68

U přípravku Ocrevus byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Závažné nežádoucí účinky: Reakce související s infuzí • •

•

Reakce související s infuzí jsou nejčastějšími nežádoucími účinky léčby přípravkem Ocrevus (velmi časté: mohou postihovat více než 1 osobu z 10). Ve většině případů se jedná o mírné reakce, ale mohou nastat i některé závažné reakce. Oznamte okamžitě svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud u Vás v průběhu infuze nebo až do 24 hodin po jejím podání dojde k jakýmkoli příznakům reakce související s infuzí. Příznaky mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na tyto: svědění kůže vyrážku kopřivku zarudnutí kůže podráždění nebo bolest v hrdle dušnost otok hrdla zrudnutí nízký krevní tlak horečku pocit únavy bolest hlavy pocit závratě pocit na zvracení (nauzea) rychlý srdeční tep. Pokud se u Vás vyskytne reakce na infuzi, dostanete léky, kterými budete léčen(a), a je možné, že infuze bude muset být zpomalena nebo ukončena. Až reakce odezní, lze v infuzi pokračovat. Pokud bude reakce na infuzi život ohrožující, lékař trvale ukončí léčbu přípravkem Ocrevus.

Infekce •

Při léčbě přípravkem Ocrevus můžete snadněji dostat infekci. U pacientů s RS léčených přípravkem Ocrevus byly pozorovány následující infekce. Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10) bolest v hrdle a rýma (infekce horních cest dýchacích) COVID-19- chřipka Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10) infekce vedlejších nosních dutin bronchitida (zánět průdušek) herpetické infekce (opar nebo pásový opar) infekce žaludku a střeva (gastroenteritida) infekce dýchacích cest zánět plic (pneumonie) způsobený virem COVID-19 virové infekce kožní infekce (celulitida)

Některé z nich mohou být závažné. •

Oznamte okamžitě svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud si povšimnete kteréhokoli z těchto příznaků infekce: horečky nebo zimnice kašle, který neustupuje herpesu (například opar rtů, pásový opar a opary na pohlavních orgánech)

69

Další nežádoucí účinky Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10) • pokles určitých bílkovin v krvi (imunoglobulinů), které pomáhají chránit proti infekci Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10) • výtok z oka se svěděním, zarudnutím a otokem (konjunktivitida) • kašel • tvorba hustého hlenu v nose, hrdle nebo hrudníku • nízké hladiny určitého typu bílých krvinek (neutropenie) Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit) • pokles počtu bílých krvinek, který se může vyskytnout později Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5.

Jak přípravek Ocrevus uchovávat

Přípravek Ocrevus budou uchovávat zdravotničtí pracovníci v nemocnici nebo na klinice za následujících podmínek: • Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. • Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. • Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek Ocrevus musí být naředěn, než Vám bude podán. Naředění bude provádět zdravotnický pracovník. Doporučuje se, aby byl přípravek použit okamžitě po naředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti zdravotnického pracovníka a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně 8 hodin při pokojové teplotě. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Ocrevus obsahuje • •

Léčivou látkou je okrelizumab. Jedna injekční lahvička obsahuje 300 mg okrelizumabu v 10 ml o koncentraci 30 mg/ml. Dalšími složkami jsou trihydrát natrium-acetátu (viz bod 2 „Přípravek Ocrevus obsahuje sodík“), ledová kyselina octová, dihydrát trehalózy, polysorbát 20 a voda pro injekci.

70

Jak přípravek Ocrevus vypadá a co obsahuje toto balení • • •

Přípravek Ocrevus je čirý až lehce opalizující a bezbarvý až slabě nahnědlý roztok. Dodává se jako koncentrát pro infuzní roztok. Tento léčivý přípravek je dostupný v baleních obsahujících 1 nebo 2 injekční lahvičky (injekční lahvičky s 10 ml koncentrátu). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Malta (See Ireland)

Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438000

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

71

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

72

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Další informace naleznete v SmPC. Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Dávkování • Úvodní dávka Úvodní 600mg dávka se podává jako dvě samostatné intravenózní infuze; první jako 300mg infuze následovaná po dvou týdnech druhou 300mg infuzí. • Následné dávky Následné dávky okrelizumabu se poté podávají v podobě jednorázové 600mg intravenózní infuze jednou za 6 měsíců (viz tabulka 1). První následná 600mg dávka má být podána za 6 měsíců po první infuzi s úvodní dávkou. Mezi každými dvěma dávkami okrelizumabu musí být zachován minimální interval 5 měsíců. Obrázek 1: Dávka a rozpis podávání přípravku Ocrevus

Léčba IRR před infuzí •

Léčbu má zahájit a má na ni dohlížet zkušený lékař s přístupem k příslušné zdravotní péči nutné k léčbě závažných reakcí, jako jsou závažné reakce související s infuzí (IRR), hypersenzitivní reakce a/nebo anafylaktické reakce.

•

Premedikace kvůli IRR Před každou infuzí okrelizumabu se musí podat následující dvě premedikace z důvodu snížení četnosti a závažnosti IRR: 100 mg methylprednizolonu (nebo jeho ekvivalent) intravenózně přibližně 30 minut před každou infuzí; antihistaminikum přibližně 30-60 minut před každou infuzí; Dále je možné přibližně 30-60 minut před každou infuzí zvážit premedikaci antipyretikem (např. paracetamol).

•

V průběhu infuze se může jako příznak IRR objevit hypotenze. Proto je po dobu 12 hodin před a v průběhu každé infuze přípravku Ocrevus třeba zvážit vysazení antihypertenziv. Pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání (třídy III & IV dle NYHA) nebyli zkoumáni. 73

Pokyny pro naředění • • • •

• •

Přípravek má připravit zdravotnický pracovník za použití aseptické techniky. Injekční lahvičku neprotřepávejte. K přípravě naředěného infuzního roztoku má být použita sterilní jehla a injekční stříkačka. Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Koncentrát může obsahovat jemné průhledné a/nebo reflexní částice související se zvýšenou opalescencí. Nepoužívejte koncentrát, pokud má změněnou barvu nebo obsahuje cizorodé částice. Léčivý přípravek musí být před podáním naředěný. Roztoky pro intravenózní podání se připravují naředěním koncentrátu do infuzního vaku obsahujícího izotonický infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (300 mg / 250 ml nebo 600 mg / 500 ml) na konečnou koncentraci okrelizumabu přibližně 1,2 mg/ml. Naředěný infuzní roztok musí být podán infuzním setem s 0,2 nebo 0,22 mikronovým in-line filtrem. Před zahájením intravenózní infuze musí mít obsah infuzního vaku pokojovou teplotu, aby nedošlo k reakci na infuzi způsobenou podáním roztoku nízké teploty.

Způsob podání • •

Po naředění se léčba podává jako intravenózní infuze jednoúčelovým žilním vstupem. Infuze nesmí být podána jako intravenózní injekce metodou „push“ ani jako bolus.

Tabulka 1: Dávka a rozpis podávání Množství okrelizumabu, které má být podáno Úvodní dávka (600 mg) Rozdělená do 2 infuzí

1. infuze

300 mg ve 250 ml

2. infuze (za 2 týdny)

300 mg ve 250 ml

74

Pokyny pro infuzi

•

zahajte infuzi rychlostí 30 ml/hod po dobu 30 minut

•

poté lze rychlost stupňovitě zvyšovat po 30 ml/hod každých 30 minut na maximální průtok 180 ml/hod

•

každá infuze má být podávána po dobu přibližně 2,5 hodin.

Množství okrelizumabu, které má být podáno Možnost 1

600 mg v 500 ml

Infuze po dobu přibližně 3,5 hodiny

Pokyny pro infuzi

•

zahajte infuzi rychlostí 40 ml/hodinu po dobu 30 minut

•

poté lze rychlost stupňovitě zvyšovat po 40 ml/hodinu každých 30 minut na maximální průtok 200 ml/hodinu

•

každá infuze má být podávána po dobu přibližně 3,5 hodiny.

•

zahajte infuzi rychlostí 100 ml/hodinu po dobu prvních 15 minut

•

poté rychlost zvyšte na průtok 200 ml/hodinu po dobu následujících 15 minut

•

poté rychlost zvyšte na průtok 250 ml/hodinu po dobu následujících 30 minut

•

poté rychlost zvyšte na průtok 300 ml/hodinu po dobu zbývajících 60 minut

•

každá infuze má být podávána po dobu přibližně 2 hodin.

NEBO Možnost 2 Následné dávky (600 mg) Jediná infuze jednou za 6 měsíců

600 mg v 500 ml

Infuze po dobu přibližně 2 hodin

Léčba IRR v průběhu infuze a po infuzi Pacienti musí být monitorováni v průběhu infuze a po dobu alespoň jedné hodiny po dokončení infuze.

75

V průběhu infuze •

Úpravy dávkování v případě IRR

V případě IRR v průběhu jakékoli infuze viz následující úpravy. Život ohrožující IRR Pokud se objeví v průběhu infuze život ohrožující nebo invalidizující příznaky IRR, jako je akutní hypersenzitivita nebo akutní respirační distress syndrom, musí být infuze okamžitě ukončena a pacient musí být příslušně zaléčen. U těchto pacientů musí být infuze trvale ukončena (viz bod 4.3). Závažné IRR Pokud se u pacienta vyskytne závažná IRR (jako je dyspnoe) nebo soubor příznaků jako zrudnutí, horečka a bolest v hrdle, musí být infuze okamžitě přerušena a pacient musí dostat symptomatickou léčbu. Infuze má být obnovena pouze po vymizení všech příznaků. Rychlost úvodní infuze při obnoveném podání má být poloviční, než byla rychlost infuze v době vzniku reakce. Pro následující nové infuze nejsou nutné žádné úpravy, pokud u pacienta nedojde k IRR. Mírné až středně závažné IRR Pokud u pacienta dojde k mírné až středně závažné IRR (např. bolest hlavy), má být při vzniku příhody rychlost infuze snížena na polovinu. Tato snížená rychlost má být ponechána po dobu nejméně 30 minut. Pokud bude tolerována, lze poté rychlost infuze zvýšit podle úvodní rychlosti infuze u daného pacienta. Pro následující nové infuze nejsou nutné žádné úpravy, pokud u pacienta nedojde k IRR. •

U pacientů, u nichž dojde k závažným plicním příznakům, jako je bronchospasmus nebo exacerbace astmatu, musí být infuze okamžitě přerušena a trvale ukončena. Po podání symptomatické léčby sledujte pacienta, dokud plicní příznaky nevymizí, protože úvodní zlepšení klinických příznaků může být následováno jejich zhoršením.

•

Hypersenzitivita nemusí být klinicky odlišitelná od příznaků IRR. Pokud je v průběhu infuze podezření na hypersenzitivní reakci, musí být infuze okamžitě přerušena a trvale ukončena.

Po infuzi • •

Pacienti musí být pozorováni nejméně hodinu po dokončení infuze, zda nedochází k nějakým příznakům IRR. Lékaři musí upozornit pacienty, že IRR může nastat v průběhu 24 hodin od podání infuze.

Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička 2 roky Naředěný roztok pro intravenózní infuzi •

Po naředění byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po dobu 24 hodin při 2 °C – 8 °C a následně 8 hodin při pokojové teplotě.

76

•

•

Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C a následně 8 hodin při pokojové teplotě, pokud ředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. V případě, že intravenózní infuzi nelze dokončit tentýž den, je nutné zbytek roztoku zlikvidovat.

77

Příbalová informace: informace pro pacienta Ocrevus 920 mg injekční roztok okrelizumab Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. • • • •

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Co naleznete v této příbalové informaci 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Co je přípravek Ocrevus a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Ocrevus podán Jak se přípravek Ocrevus podává Možné nežádoucí účinky Jak přípravek Ocrevus uchovávat Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Ocrevus a k čemu se používá

Co je přípravek Ocrevus Přípravek Ocrevus obsahuje léčivou látku „okrelizumab“. Ta patří do skupiny bílkovin zvaných „monoklonální protilátky“. Protilátky účinkují tak, že se navážou na specifické cíle v těle. K čemu se přípravek Ocrevus používá Přípravek Ocrevus se používá k léčbě dospělých: • s relabujícími formami (příznaky onemocnění se vrací po přechodném období klidu) roztroušené sklerózy (RRS) • s časnou primárně progresivní formou (postupné stálé zhoršování stavu) roztroušené sklerózy (PPRS). Co je to roztroušená skleróza Roztroušená skleróza (RS) postihuje centrální nervový systém, zejména nervy v mozku a míše. Při RS imunitní systém (obranný systém organismu) nefunguje správně a útočí na ochrannou vrstvu obklopující nervové buňky (která se nazývá „myelinová pochva“) a způsobuje zánět. Rozklad myelinové pochvy znemožňuje správné fungování nervového systému. Příznaky RS závisí na tom, která část centrálního nervového systému je postižena, a mohou zahrnovat potíže s chůzí a rovnováhou, slabost, necitlivost, dvojité a rozmazané vidění, špatnou koordinaci a potíže s močením. •

U relabujících forem RS se příznaky opakovaně záchvatovitě vracejí (tzv. „relapsy“). Příznaky se mohou objevit náhle v průběhu několika hodin nebo se rozvíjejí pomalu v průběhu několika dnů. Mezi relapsy příznaky vymizí nebo se zlepší, ale poškození se může zhoršovat a vést k trvalé invaliditě. 78

•

U primárně progresivní RS se příznaky od začátku onemocnění obecně trvale zhoršují.

Jak přípravek Ocrevus účinkuje? Přípravek Ocrevus se napojuje na povrch konkrétních bílých krvinek nazvaných B-buňky, které jsou součástí imunitního systému a hrají určitou úlohu u RS. Přípravek Ocrevus je zacílený na tyto konkrétní B-buňky a odstraňuje je. Tím snižuje zánětlivou reakci a útoky imunitního systému na myelinové pochvy, snižuje pravděpodobnost relapsu a zpomaluje průběh onemocnění. •

U relabujících forem RS (RRS) pomáhá přípravek Ocrevus významně snížit počet relapsů a významně zpomaluje postup onemocnění. Přípravek Ocrevus také významně zvyšuje pravděpodobnost, že u pacienta nebude prokázaná žádná aktivita onemocnění (poškození mozku, relaps a zhoršení invalidity).

•

U primárně progresivní RS (PPRS) pomáhá přípravek Ocrevus zpomalit progresi onemocnění a snížit zhoršení rychlosti chůze.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Ocrevus podán

Přípravek Ocrevus Vám nesmí být podán: • • • •

jestliže jste alergický(á) na okrelizumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). jestliže máte v současnosti infekci. jestliže jste byl(a) informován(a) o tom, že máte závažné problémy s imunitním systémem. jestliže máte nádorové onemocnění.

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem předtím, než Vám bude podán přípravek Ocrevus. Upozornění a opatření Před podáním přípravku Ocrevus se poraďte se svým lékařem, pokud se Vás týká cokoli z níže uvedeného. Lékař může rozhodnout, že odloží léčbu přípravkem Ocrevus, nebo může rozhodnout, že nemůžete dostat přípravek Ocrevus, pokud: • máte infekci. Lékař před podáním přípravku Ocrevus počká, dokud se infekce nevyléčí. • jste někdy měl(a) hepatitidu B (zánět jater) nebo jste přenašečem viru hepatitidy B. Je to proto, že léky jako přípravek Ocrevus mohou způsobit, že se virus hepatitidy B stane znovu aktivním. Před zahájením léčby přípravkem Ocrevus lékař zkontroluje, jestli je u Vás riziko infekce hepatitidou B. Pacientům, kteří prodělali hepatitidu B nebo jsou přenašeči viru hepatitidy B, bude proveden krevní test a budou lékařem sledováni, zda nemají příznaky infekce hepatitidou B. • máte nádorové onemocnění nebo jste je měl(a) v minulosti. Lékař může rozhodnout, že odloží léčbu přípravkem Ocrevus. Účinek na imunitní systém: • •

Onemocnění ovlivňující imunitní systém: máte-li jiné onemocnění ovlivňující imunitní systém, je možné, že nebudete moci přípravek Ocrevus užívat. Léky ovlivňující imunitní systém: jestliže jste někdy užíval(a), užíváte nebo plánujete užívat léky, které ovlivňují imunitní systém – jako je např. chemoterapie nebo imunosupresiva nebo jiné léky používané k léčbě RS. Lékař může rozhodnout, že odloží léčbu přípravkem Ocrevus nebo Vás může požádat, abyste před zahájením léčby přípravkem Ocrevus přestal(a) užívat tyto léky. Další informace jsou uvedeny níže v části „Další léčivé přípravky a přípravek Ocrevus“.

79

Reakce na injekci • • •

Reakce na injekci jsou nejčastějšími nežádoucími účinky léčby přípravkem Ocrevus podávaným injekcí pod kůži (subkutánní injekce). Neprodleně sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud budete mít jakoukoli reakci na injekci (přehled reakcí na injekci viz bod 4). Reakce na injekci se mohou objevit v průběhu injekce nebo až do 24 hodin po podání injekce. Před podáním každé injekce přípravku Ocrevus Vám lékař podá další léky, aby se zmírnilo riziko reakce na injekci (viz bod 3), a v průběhu injekce a nejméně hodinu po podání úvodní injekce budete sledován(a).

Infekce • • • • •

•

•

Domníváte-li se, že máte infekci, poraďte se před podáním přípravku Ocrevus s lékařem. Lékař s podáním přípravku Ocrevus počká, dokud se infekce nevyřeší. Při léčbě přípravkem Ocrevus můžete snadněji dostat infekci. Je to proto, že imunitní buňky, na které je přípravek Ocrevus zacílen, také pomáhají v boji proti infekci. Před zahájením léčby přípravkem Ocrevus a před následnými injekcemi Vás může lékař požádat o absolvování rozboru krve ke kontrole imunitního systému, protože v případě závažných potíží s imunitním systémem se mohou častěji vyskytnout infekce. Jestliže máte během léčby primární progresivní roztroušené sklerózy přípravkem Ocrevus potíže s polykáním, přípravek Ocrevus může zvýšit riziko závažného zánětu plic. Informujte okamžitě svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Ocrevus nebo po jejím skončení objeví kterýkoli z těchto příznaků infekce: horečka nebo zimnice kašel, který neustupuje herpes (například opar na rtu, pásový opar nebo opary na pohlavních orgánech). Informujte okamžitě svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se budete domnívat, že se Vaše RS zhoršuje nebo pokud zaznamenáte jakékoli nové příznaky. Je to z důvodu velmi vzácné a život ohrožující infekce mozku nazvané „progresivní multifokální leukoencefalopatie“ (PML), která může způsobit příznaky podobné příznakům RS. PML se může vyskytnout u pacientů, kteří užívají přípravek Ocrevus. Řekněte svému partnerovi/své partnerce nebo osobě, která o Vás pečuje, o tom, že se léčíte přípravkem Ocrevus. Mohou si všimnout příznaků PML, které lékař bude muset vyšetřit a kterých si Vy sami nevšimnete, například výpadků paměti, poruch myšlení, potíží s chůzí, ztráty zraku, změny ve způsobu, jak mluvíte.

Očkování • • • •

Oznamte svému lékaři, pokud jste nedávno dostal(a) jakýkoli druh očkování nebo je možné, že v blízké budoucnosti dostanete jakýkoli druh očkování. Po dobu léčby přípravkem Ocrevus nesmíte dostávat živé nebo živé oslabené vakcíny (například BCG vakcínu proti tuberkulóze nebo očkování proti žluté zimnici). Lékař Vám může doporučit očkování proti sezónní chřipce. Lékař zkontroluje, jestli před zahájením léčby přípravkem Ocrevus budete potřebovat nějaká očkování. Všechna očkování je třeba podat nejméně 6 týdnů před zahájením léčby přípravkem Ocrevus.

Děti a dospívající Přípravek Ocrevus není určen pro podání dětem a dospívajícím mladším 18 let. Je to proto, že v této věkové skupině nebyl studován.

80

Další léčivé přípravky a přípravek Ocrevus Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zejména oznamte lékaři, pokud: • jste někdy užíval(a), užíváte nebo plánujete užívat léky, které ovlivňují imunitní systém – jako je chemoterapie, imunosupresiva nebo jiné léky používané v léčbě onemocnění RS. Účinek těchto léků společně s přípravkem Ocrevus na imunitní systém by mohl být příliš silný. Lékař může rozhodnout, že odloží Vaši léčbu přípravkem Ocrevus nebo Vás může požádat, abyste před zahájením léčby přípravkem Ocrevus přestal(a) tyto léky užívat. Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká (nebo si nejste jistý(á)), poraďte se před podáním přípravku Ocrevus s lékařem. Těhotenství • • •

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než Vám bude podán tento přípravek. Je to proto, že přípravek Ocrevus může procházet placentou a působit na Vaše dítě. V případě, že jste těhotná, neužívejte přípravek Ocrevus, pokud to neproberete se svým lékařem. Lékař zváží, jaký je přínos používání přípravku Ocrevus pro Vás oproti rizikům pro Vaše dítě. Před očkováním Vašeho dítěte se poraďte se svým lékařem.

Antikoncepce u žen Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat antikoncepci: • v průběhu léčby přípravkem Ocrevus a • po dobu 4 měsíců po poslední dávce přípravku Ocrevus. Kojení Přípravek Ocrevus může být používán během kojení. Poraďte se se svým lékařem o nejlepším způsobu krmení dítěte, pokud vám bude podáván přípravek Ocrevus. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Není známo, zda přípravek Ocrevus může ovlivňovat Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje a používat nástroje. Lékař Vám řekne, jestli Vaše onemocnění RS může ovlivňovat schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje a používat nástroje. Přípravek Ocrevus obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 3.

Jak se přípravek Ocrevus podává

Léky, které dostanete před podáním přípravku Ocrevus Předtím, než Vám bude přípravek Ocrevus podán, dostanete další léky za účelem prevence nebo zmírnění možných nežádoucích účinků, například reakcí na injekci (informace o reakcích na injekci viz body 2 a 4). Před každou injekcí dostanete kortikosteroid a antihistaminikum a můžete také dostat léky na snížení horečky. 81

Kolik přípravku Ocrevus budete dostávat a jak často Budete každých 6 měsíců dostávat celkovou dávku 920 mg přípravku Ocrevus. Jak se přípravek Ocrevus podává • • • •

Přípravek Ocrevus Vám podá lékař nebo zdravotní sestra. Bude podáván injekcí pod kůži (subkutánní injekce). Injekce se budou podávat do břicha po dobu přibližně 10 minut. Lékař nebo zdravotní sestra zajistí, že každá injekce bude podána do břicha v místě, kde kůže není zarudlá, zhmožděná, citlivá, ztvrdlá a kde se nevyskytují znaménka nebo jizvy. Po dobu podávání přípravku Ocrevus a nejméně 1 hodinu po úvodní injekci budete sledován(a). Je to pro případ, že by se u Vás vyskytly jakékoli nežádoucí účinky, například reakce na injekci. Pokud budete mít nějakou reakci na injekci, injekce může být dočasně přerušena nebo trvale ukončena podle toho, jak závažná reakce to bude (informace o reakcích na injekci viz body 2 a 4).

Pokud vynecháte injekci přípravku Ocrevus • •

Pokud vynecháte injekci přípravku Ocrevus, promluvte si se svým lékařem, aby zařídil, že Vám injekce bude podána co nejdříve. Nečekejte do další plánované injekce. Abyste plně využil(a) přínos léčby přípravkem Ocrevus, je důležité, abyste dostal(a) každou injekci v době, kdy je naplánována.

Pokud ukončíte léčbu přípravkem Ocrevus • •

•

Je důležité, abyste pokračoval(a) v léčbě, dokud Vy i Váš lékař usoudíte, že Vám pomáhá. Některé nežádoucí účinky mohou souviset s nízkým počtem B-buněk. Až ukončíte léčbu přípravkem Ocrevus, mohou se u Vás i nadále vyskytovat nežádoucí účinky, dokud se počet Bbuněk nenormalizuje. Počet B-buněk se postupně zvýší na normální hodnotu. To může trvat mezi šesti měsíci až dvěma a půl lety nebo ve vzácných případech až několik let. Předtím, než začnete užívat nové léky, řekněte svému lékaři, kdy jste měl(a) poslední dávku přípravku Ocrevus.

Máte-li nějaké další otázky o užívání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. U přípravku Ocrevus byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Závažné nežádoucí účinky: Reakce na injekci •

Reakce na injekci jsou nejčastějšími nežádoucími účinky léčby přípravkem Ocrevus podávaným subkutánní injekcí (velmi časté: mohou postihovat více než 1 osobu z 10). Ve většině případů se jedná o mírné až středně závažné reakce, ale při léčbě přípravkem Ocrevus podávaným jako infuze do žíly (intravenózní infuze) nastaly i některé závažné reakce.

82

•

•

Oznamte okamžitě svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud u Vás v průběhu injekce nebo až do 24 hodin po injekci dojde k jakýmkoli známkám nebo příznakům reakce na injekci. Příznaky mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na tyto: svědění kůže vyrážku kopřivku zarudnutí kůže bolest nebo otok v místě injekce podráždění nebo bolest v hrdle dušnost otok hrdla zrudnutí nízký krevní tlak horečku pocit únavy bolest hlavy pocit závratě pocit na zvracení (nauzea) rychlý srdeční tep. Pokud se u Vás vyskytne reakce na injekci, můžete dostat léky, kterými bude léčen(a), a je možné, že injekce bude muset být ukončena. Pokud bude reakce na injekci život ohrožující, lékař trvale ukončí léčbu přípravkem Ocrevus.

Infekce •

Při léčbě přípravkem Ocrevus můžete snadněji dostat infekci. U pacientů s RS léčených přípravkem Ocrevus byly pozorovány následující infekce. Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10) bolest v hrdle a rýma (infekce horních cest dýchacích) COVID-19 chřipka Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10) infekce vedlejších nosních dutin bronchitida (zánět průdušek) herpetické infekce (opar nebo pásový opar) infekce žaludku a střeva (gastroenteritida) infekce dýchacích cest zánět plic (pneumonie) způsobený virem COVID-19 virové infekce kožní infekce (celulitida)

Některé z nich mohou být závažné. •

Oznamte okamžitě svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud si povšimnete kteréhokoli z těchto příznaků infekce: horečky nebo zimnice kašle, který neustupuje herpesu (například opar rtů, pásový opar a opary na pohlavních orgánech)

Další nežádoucí účinky Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10) • pokles určitých bílkovin v krvi (imunoglobulinů), které pomáhají chránit proti infekci Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10) • výtok z oka se svěděním, zarudnutím a otokem (konjunktivitida) • kašel 83

• •

tvorba hustého hlenu v nose, hrdle nebo hrudníku nízké hladiny určitého typu bílých krvinek (neutropenie)

Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit) • pokles počtu bílých krvinek, který se může vyskytnout později Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5.

Jak přípravek Ocrevus uchovávat

Přípravek Ocrevus budou uchovávat zdravotničtí pracovníci v nemocnici nebo na klinice za následujících podmínek: • Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. • Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. • Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neprotřepávejte. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Ocrevus obsahuje • •

Léčivou látkou je okrelizumab. Jedna injekční lahvička obsahuje 920 mg okrelizumabu ve 23 ml roztoku (40 mg/ml). Dalšími složkami jsou vorhyaluronidáza alfa (rHuPH20), trihydrát natrium-acetátu (viz bod 2 „Přípravek Ocrevus obsahuje sodík“), ledová kyselina octová, dihydrát trehalózy, polysorbát 20, methionin a voda pro injekci.

Jak přípravek Ocrevus vypadá a co obsahuje toto balení • • •

Přípravek Ocrevus je čirý až lehce opalizující a bezbarvý až slabě nahnědlý roztok. Dodává se jako injekční roztok. Přípravek Ocrevus je dostupný v balení obsahujícím 1 skleněnou injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

84

Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Malta (See Ireland)

Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438000

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

85

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

86

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Další informace naleznete v SmPC. Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je pacientovi podávána správná léková forma (intravenózní nebo subkutánní), jak je předepsáno. Před podáním zkontrolujte, zda léčivý přípravek neobsahuje žádné pevné částice nebo nezměnil barvu. Léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a musí být připravován zdravotnickým pracovníkem za použití aseptické techniky. Nebyly pozorovány inkompatibility mezi tímto léčivým přípravkem a polypropylenem (PP), polykarbonátem (PC), polyethylenem (PE), polyvinylchloridem (PVC), polyuretanem (PUR) a nerezovou ocelí. Příprava injekční stříkačky • • •

• • •

Před použitím má být injekční lahvička vyjmuta z chladničky, aby roztok dosáhl pokojové teploty. Jehlou určenou k nabrání léku (doporučená velikost 21G) natáhněte celý objem přípravku Ocrevus injekční roztok z injekční lahvičky do injekční stříkačky. Sejměte jehlu určenou k natažení léku a připojte infuzní soupravu k subkutánnímu podání (např. s křidélky/motýlkem) s injekční jehlou velikosti 24 až 26G. Použijte infuzní soupravu k subkutánnímu podání se zbytkovým objemem zadrženým v hadičce NEPŘESAHUJÍCÍM 0,8 ml. Propláchněte infuzní soupravu injekčním roztokem, abyste z infuzní soupravy vytěsnili vzduch; zastavte průtok před tím, než se roztok dostane do jehly. Zkontrolujte, že injekční stříkačka obsahuje po propláchnutí infuzní soupravy přesně 23 ml roztoku a případný přebytečný roztok z injekční stříkačky vytlačte. Roztok okamžitě podejte, aby se jehla neucpala. Připravenou injekční stříkačku s nasazenou a propláchnutou infuzní soupravou k subkutánnímu podání neuchovávejte.

Není-li dávka podána okamžitě, viz „Uchovávání injekční stříkačky“ níže. Uchovávání injekční stříkačky •

• •

Nebude-li dávka podána okamžitě, asepticky natáhněte celý objem přípravku Ocrevus injekční roztok z injekční lahvičky do injekční stříkačky, abyste měli dostatečný objem k podání dávky (23 ml) a propláchnutí infuzní soupravy k subkutánnímu podání. Sejměte z injekční stříkačky jehlu určenou k natažení léku a na injekční stříkačku nasaďte víčko. Před uchováváním nepřipojujte infuzní soupravu k subkutánnímu podání. Chemická a fyzikální stabilita byly stanoveny na 30 dnů při teplotě 2 °C - 8 °C a dodatečných 8 hodin na světle při teplotě ≤ 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po natažení z injekční lahvičky do injekční stříkačky. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud příprava neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

87

•

Pokud uchováváte injekční stříkačku v chladničce, nechte ji před podáním ohřát na pokojovou teplotu.

Způsob podání Přípravek Ocrevus 920 mg injekční roztok není určen k intravenóznímu podání a musí být vždy podáván jako subkutánní injekce zdravotnickým pracovníkem. Pacienti mohou léčbu zahájit intravenózním nebo subkutánním okrelizumabem a pacienti v současnosti užívající intravenózní okrelizumab mohou pokračovat v léčbě intravenózním okrelizumabem nebo přejít na přípravek Ocrevus 920 mg injekční roztok. Před podáním má být léčivý přípravek vyjmut z chladničky, aby roztok dosáhl pokojové teploty. Návod k použití a zacházení s léčivým přípravkem před podáním je uveden v bodě 6.6. Dávka 920 mg se podává subkutánní injekcí do břicha po dobu přibližně 10 minut. Doporučuje se použít infuzní soupravu k subkutánnímu podání (např. s křidélky/motýlkem). Nepodávejte pacientovi zbytkový objem zadržený v subkutánní infuzní soupravě. Injekci podejte do břicha s výjimkou 5 cm kolem pupku. Injekce nikdy nepodávejte do míst se zarudlou, zhmožděnou, citlivou nebo zatvrdlou kůží nebo v místech se znaménky nebo jizvami. Přípravek Ocrevus injekční roztok musí být podán zdravotnickým pracovníkem. Po podání úvodní dávky se doporučuje pacienta nejméně jednu hodinu po injekci sledovat s přístupem k příslušné zdravotní péči nutné k léčbě závažných reakcí, jako jsou IR (IR - Infusion reactions). U následných dávek je potřeba sledování pacienta po injekci na zvážení ošetřujícího lékaře (viz bod 4.4).

88