Noxafil 100 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Noxafil 40 mg/ml perorální suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorální suspenze obsahuje 40 mg posakonazolu. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 1,75 g glukózy v 5 ml suspenze. Tento léčivý přípravek obsahuje 10 mg natrium-benzoátu (E 211) v 5 ml suspenze. Tento léčivý přípravek obsahuje až 1,25 mg benzylalkoholu v 5 ml suspenze. Tento léčivý přípravek obsahuje až 24,75 mg propylenglykolu (E 1520) v 5 ml suspenze. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální suspenze Bílá suspenze

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Noxafil perorální suspenze je indikován k použití při léčbě následujících mykotických infekcí u dospělých (viz bod 5.1): invazivní aspergilóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B nebo itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují; fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů, kteří amfotericin B netolerují; chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují; kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují; orofaryngeální kandidóza: léčba první volby u pacientů, kteří mají závažné onemocnění, a u imunokompromitovaných pacientů, u nichž se předpokládá špatná odezva na lokální léčbu. Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně sedmi dnech předchozího podávání terapeutických dávek účinné antimykotické terapie. Přípravek Noxafil perorální suspenze je také indikován jako profylaxe invazivních mykotických infekcí u následujících pacientů: pacienti dostávající remisi indukující chemoterapii pro akutní myeloidní leukemii (AML) nebo myelodysplastický syndrom (MDS), u kterých se očekává vyústění v protrahovanou neutropenii a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí; příjemci po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) podstupující vysokodávkovou imunosupresivní terapii kvůli reakci štěpu proti hostiteli a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí. Pro použití pro primární léčbu invazivní aspergilózy si, prosím, přečtěte souhrny údajů o přípravcích Noxafil koncentrát pro infuzní roztok a enterosolventní tablety.

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou mykotických infekcí nebo s podpůrnou léčbou u vysoce rizikových pacientů, pro které je posakonazol indikován z profylaktických důvodů. Nezaměnitelnost mezi přípravkem Noxafil perorální suspenze a přípravkem Noxafil tablety nebo přípravkem Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi Přípravek Noxafil perorální suspenze se nesmí navzájem zaměňovat s přípravkem Noxafil enterosolventní tablety nebo s přípravkem Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi kvůli rozdílům ve frekvenci dávkování, způsobu podávání s jídlem a dosažené plazmatické koncentraci léčiva. Proto je nutné dodržovat konkrétní doporučení dávkování pro každou lékovou formu. Přípravek Noxafil tablety obecně poskytuje vyšší plazmatické expozice léčiva, než přípravek Noxafil perorální suspenze za podmínek po jídle i nalačno. K optimalizaci plazmatických koncentrací je před perorální suspenzí preferován přípravek Noxafil tablety. Dávkování Přípravek Noxafil perorální suspenze je indikován pouze pro dospělé pacienty. Doporučené dávky jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1. Doporučená dávka u dospělých Indikace Dávka a délka léčby Refrakterní invazivní 200 mg (5 ml) čtyřikrát denně. Pacienti, kteří tolerují jídlo nebo mykotické infekce nutriční doplněk, mohou alternativně užívat 400 mg (10 ml) (IMI)/pacienti s IMI dvakrát denně během jídla či konzumace nutričního doplňku nebo s nesnášenlivostí léčby 1. linie ihned poté. Délka léčby má být založena na závažnosti primárního onemocnění, rychlosti zotavení z imunosuprese a klinické odpovědi. Orofaryngeální kandidóza Úvodní nasycovací dávka 200 mg (5 ml) jednou denně první den, následně 100 mg (2,5 ml) jednou denně po dobu 13 dní. Ke zvýšení absorpce při perorálním podání, a tím k zajištění dostatečné expozice, se má dávka vždy podávat během jídla či konzumace nutričního doplňku (u pacientů, kteří nejsou schopni snášet jídlo) nebo ihned poté. Profylaxe invazivních 200 mg (5 ml) třikrát denně. K usnadnění absorpce při perorálním mykotických infekcí podání, a tím k zajištění dostatečné expozice, se má dávka vždy podávat během jídla či konzumace nutričního doplňku (u pacientů, kteří nejsou schopni snášet jídlo) nebo ihned poté. Délka léčby závisí na rychlosti zotavení z neutropenie nebo imunosuprese. U pacientů s akutní myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým syndromem má profylaxe začít několik dní před očekávaným rozvojem neutropenie a má pokračovat ještě 7 dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněk v mm3. Vynechaná dávka Pokud pacient vynechá dávku, má být instruován, aby dávku užil co nejdříve, pokud už není téměř čas na užití následující dávky. Nesmí se užít dvojnásobná dávka posakonazolu za účelem nahrazení vynechané dávky. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu se neočekává, není doporučena žádná úprava dávek (viz bod 5.2). 3

Porucha funkce jater Omezené údaje týkající se vlivu poruchy funkce jater (včetně třídy C klasifikace chronického onemocnění jater dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu ukazují zvýšení plazmatické expozice ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater, avšak nesvědčí pro to, že by byla nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Doporučuje se postupovat opatrně vzhledem k potenciálně vyšší plazmatické expozici. Pediatrická populace Přípravek Noxafil perorální suspenze je indikován pouze k léčbě dospělé populace (≥ 18 let). Bezpečnost a účinnost posakonazolu ve formě perorální suspenze u pediatrické populace nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale žádné doporučení pro dávkování nelze stanovit. Pro pediatrickou populaci jsou k dispozici další dvě perorální formy, enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi a tablety. Způsob podání Perorální podání. Kdykoli je to možné, má se perorální suspenze posakonazolu užívat během jídla nebo ihned po jídle či po nutričním doplňku, aby se zlepšila její absorpce (viz bod 5.2). Perorální suspenzi je třeba před použitím pečlivě protřepat. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání s námelovými alkaloidy (viz bod 4.5). Současné podávání se substráty CYP3A4, jako jsou terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin nebo chinidin, protože to může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků, což může mít za následek prodloužení QTc intervalu a vzácně výskyt arytmie torsade de pointes (viz body 4.4 a 4.5). Současné podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatinem, lovastatinem a atorvastatinem (viz bod 4.5). Současné podávání během zahajovací a titrační fáze dávky venetoklaxu u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL) (viz body 4.4 a 4.5). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledování jaterních funkcí Před začátkem a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí. Pacienti, u kterých se během léčby posakonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí být rutinně sledováni, zda nedochází k rozvoji závažnějšího jaterního poškození. Pokud se objeví klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, má být zváženo přerušení léčby posakonazolem. Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater užíván se zvýšenou opatrností kvůli možnosti zvýšených plazmatických hladin (viz bod 5.2). Prodloužení QTc intervalu Některá azolová antimykotika jsou spojována s prodloužením QTc intervalu. Posakonazol nesmí být podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (viz body 4.3 a 4.5). Posakonazol musí být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s proarytmogenními stavy, jako jsou:

Kongenitální nebo získané prodloužení QTc intervalu

Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním Sinusová bradykardie

Existující symptomatické arytmie

Současné užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (jiných než těch, které jsou uvedeny v bodě 4.3). Poruchy elektrolytové rovnováhy, obzvláště týkající se hladin draslíku, hořčíku nebo vápníku, mají být sledovány a korigovány dle potřeby před a během terapie posakonazolem. Lékové interakce Posakonazol je inhibitorem CYP3A4 a jen ve zvláštních případech smí být užíván během léčby jinými léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 (viz bod 4.5). Midazolam a další benzodiazepiny Kvůli riziku prodloužené sedace a případného útlumu dýchání lze o současném podávání posakonazolu s jakýmkoli benzodiazepinem metabolizovaným CYP3A4 (např. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) uvažovat pouze, pokud je to skutečně nezbytné. Je nutno zvážit úpravu dávky benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 (viz bod 4.5). Toxicita vinkristinu Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno s neurotoxicitou a jinými závažnými nežádoucími účinky včetně záchvatů křečí, periferní neuropatie, syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu a paralytického ileu. Azolová antimykotika včetně posakonazolu mají být u pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu, podávána jen tam, kde není možná alternativní antimykotická léčba (viz bod 4.5). Toxicita venetoklaxu Současné podávání silných inhibitorů CYP3A, včetně posakonazolu, se substrátem CYP3A4 venetoklaxem, může zvýšit toxicitu venetoklaxu, včetně rizika syndromu nádorového rozpadu (TLS-tumour lysis syndrome) a neutropenie (viz body 4.3 a 4.5). Podrobné pokyny naleznete v SmPC venetoklaxu. Rifamycinová antibiotika (rifampicin, rifabutin), flukloxacilin, některá antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon), efavirenz a cimetidin V kombinaci mohou být koncentrace posakonazolu významně sníženy; současnému užívání posakonazolu je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem (viz bod 4.5). Gastrointestinální dysfunkce K dispozici jsou pouze omezené farmakokinetické údaje o použití přípravku u pacientů s těžkou gastrointestinální dysfunkcí (jako je například těžké průjmové onemocnění). U pacientů s těžkým

5. průjmovým onemocněním nebo zvracením je třeba pečlivě sledovat, zda u nich nedochází

k propuknutí průlomových mykotických infekcí. Fotosenzitivní reakce Posakonazol může způsobit zvýšené riziko fotosenzitivní reakce. Pacienti mají být poučeni, aby se během léčby vyhýbali slunečnímu záření bez dostatečné ochrany, jako je ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (SPF). Pomocné látky se známým účinkem Glukóza Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 1,75 g glukózy v 5 ml suspenze. Pacienti se vzácnou malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Používání tohoto léčivého přípravku může být škodlivé pro zuby. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Natrium-benzoát Tento léčivý přípravek obsahuje 10 mg natrium-benzoátu (E 211) v 5 ml suspenze. Benzylalkohol Tento léčivý přípravek obsahuje až 1,25 mg benzylalkoholu v 5 ml suspenze. Benzylalkohol může způsobit anafylaktoidní reakce. Velké objemy benzylalkoholu se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin nebo jater, protože existuje riziko kumulace a toxické reakce. Propylenglykol Tento léčivý přípravek obsahuje až 24,75 mg propylenglykolu (E 1520) v 5 ml suspenze. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

6. Fosamprenavir

Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází k rozvoji průlomové mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru (700 mg dvakrát denně x 10 dnů) snižovalo Cmax a AUC posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg jednou denně 1. den, 200 mg dvakrát denně 2. den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnů) o 21 %, respektive o 23 %. Účinek posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem není znám. Fenytoin Fenytoin (200 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 41 %, respektive o 50 %. Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory (např. karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem. Antagonisté H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy Plazmatické koncentrace posakonazolu (Cmax a AUC) byly sníženy o 39 %, pokud byl posakonazol podáván současně s cimetidinem (400 mg dvakrát denně), díky snížené absorpci, pravděpodobně v důsledku poklesu kyselé žaludeční sekrece. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému podávání posakonazolu s antagonisty H2 receptorů. Podobně podávání 400 mg posakonazolu s esomeprazolem (40 mg denně) v porovnání s dávkou 400 mg posakonazolu samotného snížilo průměrnou Cmax a AUC o 46 %, respektive o 32 %. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému podávání posakonazolu s inhibitory protonové pumpy. Jídlo Absorpce posakonazolu se významně zvyšuje s jídlem (viz body 4.2 a 5.2). Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Několik studií lékových interakcí bylo provedeno u zdravých dobrovolníků, u kterých dochází k vyšší expozici posakonazolu v porovnání s pacienty užívajícími stejnou dávku. Účinek posakonazolu na substráty CYP3A4 může být u pacientů o něco nižší než u zdravých dobrovolníků a bude zřejmě variabilní, vzhledem k rozdílné expozici posakonazolu u jednotlivých pacientů. Vliv současného podávání posakonazolu na plazmatické hladiny substrátů CYP3A4 také může být proměnlivý i u jednotlivého pacienta, pokud není posakonazol podáván spolu s jídlem standardizovaným způsobem, vzhledem k známému výraznému vlivu potravy na expozici posakonazolu (viz bod 5.2). Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin (substráty CYP3A4) Současné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků, vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsade de pointes (viz bod 4.3). Námelové alkaloidy Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů (ergotamin a dihydroergotamin), což může vést k ergotismu. Současné podávání posakonazolu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

7. Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostřednictvím CYP3A4 (např. simvastatin, lovastatin a atorvastatin)

Posakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem rhabdomyolýzy (viz bod 4.3). Venetoklax Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po dobu 7 dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek resp. 2,4násobek (viz body 4.3 a 4.4). Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované prostřednictvím CYP3A4 Během studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi (200 mg jednou denně po dobu 10 dní) expozici (AUC) intravenózně podanému midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %. V jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg dvakrát denně po dobu 7 dní) v průměru k 1,3násobnému, respektive 4,6násobnému (rozpětí 1,7 až 6,4) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu (0,4 mg v jednorázové dávce); podávání posakonazolu v perorální suspenzi 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dní vedlo k 1,6násobnému, respektive 6,2násobnému (rozpětí 1,6 až 7,6) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního midazolamu (2 mg v jednorázové perorální dávce) 2,2násobně, respektive 4,5násobně. Navíc vedlo podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg nebo 400 mg) k prodloužení průměrného terminálního poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin během současného podávání. Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje zvážit úpravu dávky benzodiazepinu v případě, že je posakonazol podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 (jako je midazolam, triazolam, alprazolam) (viz bod 4.4) a zároveň je třeba prostudovat SmPC příslušných benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4. Vinka alkaloidy Většina vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) patří mezi substráty CYP3A4. Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými nežádoucími účinky (viz bod 4.4). Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu se proto mají podávat azolová antimykotika včetně posakonazolu jen tehdy, když není možnost alternativní antimykotické léčby. Rifabutin Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Současnému užívání posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem (viz také informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolu). Pokud se tyto léčivé přípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu (např. uveitida). Sirolimus Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně po dobu 16 dní) vedlo u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému (rozpětí 3,1 až 17,5) zvýšení Cmax a AUC sirolimu (2 mg jednorázové podání). Vliv posakonazolu na sirolimus u pacientů není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu. Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné, vyhnout. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu v okamžiku zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi časté monitorování minimální koncentrace sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální koncentrací a AUC. Následkem toho mohou minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly v rámci obvyklého

8. terapeutického rozmezí, vyústit v subterapeutické hladiny. Proto se má u minimálních koncentrací

docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se věnovat řádná pozornost klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a výsledkům biopsie tkání. Cyklosporin U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžadovalo snížení dávky cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy zvýšených hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity a jednomu fatálnímu případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů, kteří jsou již léčeni cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena (např. na přibližně tři čtvrtiny současné dávky). Poté mají být plazmatické hladiny cyklosporinu pečlivě monitorovány během současného podávání obou přípravků, a po skončení léčby posakonazolem a dávka cyklosporinu má být upravena podle potřeby. Takrolimus Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu (0,05 mg/kg tělesné hmotnosti v jednorázové dávce) o 121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být dávka takrolimu snížena (např. na přibližně třetinu současné dávky). Poté se mají pečlivě sledovat hladiny takrolimu v krvi během společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena. Inhibitory HIV proteázy Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) a atazanaviru (300 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému (rozpětí 1,2 až 26) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) spolu s atazanavirem a ritonavirem (300/100 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému (rozpětí 0,9 až 4,1) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty CYP3A4. Blokátory vápníkových kanálů metabolizované prostřednictvím CYP3A4 (např. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin) Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů vápníkových kanálů. Digoxin Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat. Deriváty sulfonylmočoviny Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy. All-trans-retinová kyselina (ATRA) nebo tretinoin Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu, což vede ke zvýšené toxicitě (zejména hyperkalcemii). Sérové hladiny vápníku mají být sledovány

9. a v případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem

a během následujících dní po léčbě. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici dostatečné informace o podávání posakonazolu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. Posakonazol nesmí být užíván během těhotenství, pokud přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod. Kojení Posakonazol je vylučován do mateřského mléka laktujících potkanů (viz bod 5.3). Vylučování posakonazolu do lidského mateřského mléka nebylo studováno. Při zahájení léčby posakonazolem je nutno kojení přerušit. Fertilita Posakonazol neovlivňoval fertilitu samců potkanů v dávkách až do 180 mg/kg (1,7násobek plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u zdravých dobrovolníků při dávkování 400 mg dvakrát denně) nebo samic potkanů v dávce až do 45 mg/kg (2,2násobek hladin jako v režimu 400 mg dvakrát denně). Nejsou k dispozici klinické zkušenosti hodnotící vliv posakonazolu na fertilitu u člověka. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Je třeba dbát opatrnosti, protože při užívání posakonazolu byly hlášeny určité nežádoucí účinky (např. závrať, ospalost atd.), které mohou potenciálně ovlivnit řízení/obsluhování stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnostní údaje pocházejí z klinických studií u dospělých s perorální suspenzí, intravenózní a tabletovou lékovou formou a u pediatrických účastníků s intravenózní, tabletovou a práškovou formou pro přípravu suspenze. Nejčastěji hlášené závažné nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě zahrnovaly nauzeu, zvracení, průjem, pyrexii a zvýšení bilirubinu. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánového systému a frekvence s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2. Nežádoucí účinky* Třída orgánového systému Nežádoucí účinky Poruchy krve a neutropenie lymfatického systému trombocytopenie, leukopenie, anemie, eozinofilie, lymfadenopatie, infarkt sleziny hemolyticko-uremický syndrom, trombotická trombocytopenická purpura, pancytopenie, koagulopatie, krvácení Poruchy imunitního alergická reakce systému hypersenzitivní reakce

10. Frekvence časté méně časté vzácné méně časté vzácné

Třída orgánového systému Nežádoucí účinky Frekvence Endokrinní poruchy insuficience nadledvin, pokles hladin vzácné gonadotropinu v krvi, pseudoaldosteronismus Poruchy metabolismu a porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, časté výživy snížení chuti k jídlu, hypokalemie, hypomagnezemie méně časté hyperglykemie, hypoglykemie Psychiatrické poruchy abnormální sny, stavy zmatenosti, poruchy méně časté spánku psychotická porucha, deprese vzácné parestezie, závrať, ospalost, bolest hlavy, časté Poruchy nervového systému dysgeuzie křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, méně časté insomnie vzácné cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferní neuropatie, synkopa rozmazané vidění, fotofobie, snížení ostrosti méně časté Poruchy oka vidění diplopie, skotom vzácné Poruchy ucha a labyrintu porucha sluchu vzácné syndrom dlouhého intervalu QT§, Srdeční poruchy méně časté abnormální elektrokardiogram§, palpitace, bradykardie, supraventrikulární extrasystoly, tachykardie torsade de pointes, náhlá smrt, komorová vzácné tachykardie, kardiopulmonální zástava, srdeční selhání, infarkt myokardu časté Cévní poruchy hypertenze hypotenze, vaskulitida méně časté plicní embolie, hluboká žilní trombóza vzácné Respirační, hrudní a kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, méně časté mediastinální poruchy pleuritická bolest, tachypnoe plicní hypertenze, intersticiální pneumonie, vzácné pneumonitida Gastrointestinální poruchy nauzea velmi časté zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, časté sucho v ústech, flatulence, zácpa, anorektální diskomfort méně časté pankreatitida, abdominální distenze, enteritida, epigastrický diskomfort, říhání, gastroezofageální refluxní choroba, otok úst gastrointestinální krvácení, ileus vzácné Poruchy jater a žlučových zvýšení hodnot funkčních jaterních testů časté (zvýšení ALT, zvýšení AST, zvýšení cest bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení GGT) hepatocelulární poškození, hepatitida, méně časté žloutenka, hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální jaterní funkce jaterní selhání§, cholestatická hepatitida, vzácné hepatosplenomegalie, citlivost jater, flapping tremor Poruchy kůže a podkožní vyrážka, svědění časté tkáně ulcerace v dutině ústní, alopecie, méně časté dermatitida, erytém, petechie 11

Třída orgánového systému Nežádoucí účinky Frekvence Stevensův-Johnsonův syndrom, vezikulární vzácné vyrážka fotosenzitivní reakce§ není známo Poruchy svalové a kosterní bolest zad, bolest šíje, muskuloskeletální méně časté soustavy a pojivové tkáně bolest, bolest v končetině Poruchy ledvin a akutní renální selhání, renální selhání, méně časté močových cest zvýšený kreatinin v krvi renální tubulární acidóza, intersticiální vzácné nefritida Poruchy reprodukčního menstruační porucha méně časté systému a prsu bolest prsů vzácné časté Celkové poruchy a reakce pyrexie (horečka), astenie, únava v místě aplikace otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort méně časté v oblasti hrudníku, léková intolerance, pocit neklidu, zánět sliznice otok jazyka, otok obličeje vzácné Vyšetření změněné hladiny léku, pokles hladiny méně časté fosforu v krvi, abnormální rentgenový snímek hrudníku * Na základě nežádoucích účinků pozorovaných u perorální suspenze, enterosolventních tablet, koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi. § Viz bod 4.4.

Předávkování

U pacientů, kteří během klinických studií dostávali posakonazol v perorální suspenzi v dávkách až 1 600 mg/den, se nevyskytly žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny u pacientů užívajících nižší dávky. Náhodné předávkování bylo zaznamenáno u jednoho pacienta, který užíval posakonazol v perorální suspenzi v dávce 1 200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Zkoušející nezaznamenal žádné nežádoucí účinky. Posakonazol není odstraňován hemodialýzou. V případě předávkování posakonazolem není k dispozici speciální léčba. Je možné zvážit podpůrnou péči. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04.

Mechanismus účinku Posakonazol inhibuje enzym lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok v biosyntéze ergosterolu. Mikrobiologie Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: druhy rodu Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy rodu Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačují, že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; nicméně těchto údajů není tolik, aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto patogenům. Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus následující minimální inhibiční koncentrace (MIC – minimum inhibitory concentration) in vitro: 2 mg/l pro Mucorales spp (n=81); 2 mg/l pro Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l pro Exophiala dermatiditis (n=15) a 1 mg/l pro Purpureocillium lilacinum (n=21). Rezistence Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence je získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51. Hodnocení elektrokardiogramů (EKG) Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně s jídlem s vysokým obsahem tuku) bylo pořízeno v průběhu 12hodinového intervalu několik záznamů EKG, vždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až 85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném QTc intervalu (Fridericiova metoda) v porovnání s výchozí hodnotou. Hraniční hodnoty testování citlivosti European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) posakonazolu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Klinická účinnost a bezpečnost Invazivní aspergilóza Posakonazol v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byl hodnocen v nesrovnávací studii záchranné terapie (Studie 0041) při léčbě invazivní aspergilózy u pacientů s infekcí refrakterní k amfotericinu B (včetně lipozomální lékové formy) nebo itrakonazolu nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní skupinou vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina zahrnovala 86 pacientů léčených dostupnou terapií (jak je uvedeno výše) převážně ve stejnou dobu a na stejných pracovištích jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla považována za refrakterní k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině (88 %), tak v externí kontrolní skupině (79 %). Jak ukazuje tabulka 3, úspěšná odpověď (celkové nebo částečné vyléčení) byla pozorována na konci léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání s externí skupinou vnímat s opatrností.

Tabulka 3. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy ve srovnání s externí kontrolní skupinou Posakonazol v perorální Externí kontrolní suspenzi skupina Celková odpověď 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Úspěšnost dle druhu Všechny mykologicky potvrzené Aspergillus spp.1 34/76 (45 %) 19/74 (26 %) A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) Druhy rodu Fusarium Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 124 dní (medián), maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce rezistentní k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři. Chromoblastomykóza/mycetom Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 268 dní (medián), maximum bylo 377 dní. Pět z těchto pacientů mělo chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy rodu Madurella. Kokcidioidomykóza Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno (na konci léčby celkové nebo částečné vymizení známek a příznaků přítomných při zahájení terapie) posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 296 dní (medián), maximum bylo 460 dní. Léčba pacientů s orofaryngeální kandidózou (OFK) citlivou na azoly Randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená, kontrolovaná studie byla provedena u HIV infikovaných pacientů s orofaryngeální kandidózou citlivou na léčbu azoly (u většiny pacientů byla při zařazení do studie diagnostikována C. albicans). Primárním ukazatelem účinnosti léčby byla klinická úspěšnost (definovaná jako vyléčení nebo zlepšení stavu) po 14 dnech léčby. Pacienti byli léčeni perorální suspenzí posakonazolu nebo flukonazolu (jak posakonazol, tak i flukonazol, byly podávány následujícím způsobem: 100 mg dvakrát denně 1. den a následně 100 mg jednou denně po dobu 13 dní). Klinická odpověď na léčbu ve výše uvedené studii je uvedena v následující tabulce 4. Prokázalo se, že léčba posakonazolem nebyla horší než léčba flukonazolem, pokud jde o klinickou úspěšnost hodnocenou jak ve 14. den léčby, tak po 4 týdnech od jejího skončení. Tabulka 4. Klinická úspěšnost u pacientů s orofaryngeální kandidózou Cílový parametr Posakonazol Flukonazol Klinická úspěšnost 14. den léčby 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160) Klinická úspěšnost 4 týdny po skončení léčby 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136) Klinická úspěšnost byla definovaná jako počet případů, u kterých došlo ke klinické odpovědi (vyléčení nebo zlepšení stavu) dělený celkovým počtem analyzovatelných případů.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí (IMI) (Studie 316 a 1899) U pacientů s vysokým rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí byly provedeny dvě randomizované, kontrolované studie profylaktického podání.

Zahrnuje další méně běžné kmeny nebo neznámé kmeny 14

Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) s flukonazolem ve formě tobolek (400 mg jednou denně) u příjemců alogenního HSCT s reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci stanovených nezávislým, zaslepeným, externím panelem odborníků. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI během léčebného období (od první dávky do poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní). Většina (377/600, [63 %]) pacientů trpěla na počátku studie 2. nebo 3. stupněm akutní GVHD nebo chronickou extenzivní formou GVHD, (195/600, [32,5 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 80 dní v případě posakonazolu a 77 dní v případě flukonazolu. Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) se suspenzí flukonazolu (400 mg jednou denně) nebo s perorálním roztokem itrakonazolu (200 mg dvakrát denně) u pacientů s neutropenií léčených cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom. Primárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v průběhu léčebného období stanovených nezávislým, zaslepeným, externím panelem odborníků. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním (435/602, [72 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu. Aspergilóza byla u obou studií profylaktického podání nejčastější průlomovou infekcí. V tabulce 5 a 6 jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence průlomových aspergilových infekcí byla nižší u pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině. Tabulka 5. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí. Studie Posakonazol Kontrolní skupinaa P-hodnota v perorální suspenzi Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou IMI 1899d 316e 1899d 316 d

Léčebné obdobíb 7/304 (2) 25/298 (8) 7/291 (2) 22/288 (8) Pevně stanovené obdobíc 14/304 (5) 33/298 (11) 16/301 (5) 27/299 (9)

0,0009 0,0038 0,0031 0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (studie 1899); FLU (studie 316). b: Ve studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní; ve studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní. c: Ve studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve studii 316 se jednalo o období od referenčního dne do 111. dne po referenčním dnu. d: Všichni randomizovaní e: Všichni léčení

Tabulka 6. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí Studie Posakonazol Kontrolní skupinaa v perorální suspenzi Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou aspergilózou 1899d 316e 1899d 316 d

Léčebné obdobíb 2/304 (1) 3/291 (1) Pevně stanovené obdobíc 4/304 (1) 7/301 (2)

20/298 (7) 17/288 (6) 26/298 (9) 21/299 (7)

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Posakonazol je absorbován s mediánem tmax 3 hodiny (u pacientů po jídle). Farmakokinetika posakonazolu je lineární po podání jednotlivé a opakované dávky až do 800 mg, užité s jídlem s vysokým obsahem tuku. Při podávání denních dávek vyšších než 800 mg denně pacientům a zdravým dobrovolníkům nebyl pozorován žádný další vzestup expozice léku. Nalačno byl vzestup AUC nižší než proporcionální po dávce vyšší než 200 mg. U zdravých dobrovolníků ve stavu nalačno zvyšovalo rozdělení celkové denní dávky (800 mg) na 200 mg čtyřikrát denně expozici posakonazolu 2,6násobně ve srovnání s podáním 400 mg dvakrát denně. Vliv potravy na perorální absorpci u zdravých dobrovolníků Absorpce posakonazolu se ve srovnání s podáváním před jídlem významně zvyšovala, pokud se posakonazol 400 mg (denně) podával během jídla s vysokým obsahem tuků (přibližně 50 gramů tuku) nebo bezprostředně po takovém jídle, přičemž Cmax a AUC se zvyšovaly o přibližně 330 %, respektive o 360 %. AUC posakonazolu je 4násobně vyšší, pokud se lék podává s jídlem s vysokým obsahem tuku (přibližně 50 gramů tuku), a zhruba 2,6násobně vyšší, pokud se podává během netučných jídel nebo při konzumaci potravinových doplňků (14 gramů tuku), ve srovnávání oproti podávání nalačno (viz body 4.2).

Distribuce Posakonazol je pomalu vstřebáván a pomalu eliminován, s velkým zdánlivým distribučním objemem (1 774 litrů) a je vysoce vázaný na proteiny (> 98 %), především na sérový albumin. Biotransformace Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity a není pravděpodobné, že by jeho koncentrace byla ovlivňována inhibitory enzymů CYP450. Většina cirkulujících metabolitů jsou glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů (zprostředkovaných CYP450). Metabolity vylučované močí a stolicí představují přibližně 17 % podané radioaktivně značené dávky. Eliminace Posakonazol je pomalu eliminován s průměrným poločasem (t½) 35 hodin (rozsah od 20 do 66 hodin). Po podání 14C posakonazolu byla radioaktivita koncentrována především ve stolici (77 % radioaktivně značené dávky), kde hlavní složkou byla mateřská látka (66 % radioaktivně značené dávky). Renální clearance je vedlejší eliminační cestou, se 14 % radioaktivně značené dávky vyloučené močí (< 0,2 % radioaktivně značené dávky je mateřská látka). Při opakovaném podávání je ustálený stav dosažen po 7 až 10 dnech. Farmakokinetika u zvláštních populací Pohlaví Farmakokinetika posakonazolu je u mužů i žen srovnatelná. Starší pacienti Byl pozorován vzestup Cmax (26 %) a AUC (29 %) u starších subjektů (24 subjektů ≥ 65 let) v porovnání s mladšími subjekty (24 subjektů 18 - 45 let). Nicméně v rámci klinických studií účinnosti bylo zjištěno, že bezpečnostní profil posakonazolu je u mladých a starších pacientů srovnatelný. Rasa U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu v perorální suspenzi ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů a bělochů byl podobný. Tělesná hmotnost Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. U pacientů s tělesnou hmotností > 120 kg je Cavg snížena o 25 % a u pacientů < 50 kg je Cavg zvýšena o 19 %. Proto se u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 120 kg navrhuje pečlivé sledování kvůli propuknutí průlomových mykotických infekcí. Porucha funkce ledvin Po podání jednorázové dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv mírné až středně těžké poruchy funkce ledvin (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku posakonazolu; proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) byla AUC posakonazolu velmi proměnlivá [> 96 % CV (koeficient variance)] ve srovnání s ostatními renálními skupinami [< 40 % CV]. Nicméně, protože posakonazol není významně vylučován ledvinami, vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu není tedy předpokládán a není zapotřebí úpravy dávek. Posakonazol není odstraňován z krve hemodialýzou. Porucha funkce jater Po jednorázové dávce 400 mg posakonazolu v perorální suspenzi podané perorálně pacientům s mírnou (třídy A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třídy B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (třídy C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater (šest osob ve skupině) byla průměrná AUC 1,3 až 1,6násobně vyšší v porovnání s AUC u párových kontrolních subjektů s normální funkcí jater. Koncentrace volného posakonazolu nebyly stanoveny a nemůže být vyloučeno, že dochází k většímu 17

zvýšení expozice volnému posakonazolu než je pozorované 60 % zvýšení celkové AUC. Eliminační poločas (t½) se v příslušných skupinách prodlužoval z přibližně 27 hodin až na přibližně 43 hodin. U pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování, je však třeba postupovat opatrně, vzhledem k riziku vyšší plazmatické expozice. Pediatrická populace Po podání 800 mg posakonazolu denně v rozdělených dávkách při léčbě invazivních mykotických infekcí, byla průměrná nejnižší plazmatická koncentrace u 12 pacientů ve věku 8 - 17 let (776 ng/ml) podobná koncentracím u 194 pacientů ve věku 18 - 64 let (817 ng/ml). Obdobně byla ve studiích profylaktického podávání průměrná koncentrace posakonazolu (Cavg) v ustáleném stavu u deseti dospívajících (ve věku 13 - 17 let) srovnatelná s Cavg u dospělých (≥ 18 let). Ve studii se 136 pediatrickými pacienty s neutropenií ve věku 11 měsíců - 17 let léčenými posakonazolem ve formě perorální suspenze v dávkách až 18 mg/kg/den rozdělených do 3 denních dávek dosáhlo předem specifikovaného cíle (Cavg 7. den léčby mezi 500 ng/ml - 2 500 ng/ml) přibližně 50 % pacientů. Protože nebylo dosaženo cílové expoziční hodnoty, byla PK studie ukončena. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Jak bylo pozorováno u jiných azolových antimykotik, účinky spojené s inhibicí syntézy steroidních hormonů se objevují ve studiích toxicity opakovaných dávek posakonazolu. Při studiích toxicity na potkanech a psech byly pozorovány tlumivé účinky na nadledviny při expozici stejné nebo vyšší, než se dosahuje při terapeutických dávkách u člověka. Neuronální fosfolipidóza se objevila u psů, kterým byl podáván posakonazol po dobu ≥ 3 měsíce při nižší systémové expozici, než byla expozice dosahovaná u člověka při podávání terapeutické dávky. Tento nález nebyl pozorován u opic při podávání po dobu jednoho roku. Ve dvanáctiměsíčních studiích neurotoxicity na psech a opicích nebyly pozorovány žádné účinky na funkce centrálního nebo periferního nervového systému při expozicích vyšších, než jsou dosahované terapeuticky. Ve 2leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci alveolů. Tyto nálezy neznamenají nutně potenciál k funkčním změnám u člověka. Ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u opic nebyly pozorovány žádné účinky na elektrokardiogramy, včetně QT a QTc intervalů, při maximálních plazmatických koncentracích 4,6násobně vyšších, než jsou koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u člověka. Echokardiografie neukázala žádné známky srdeční dekompenzace ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u potkanů při systémové expozici 1,4násobně vyšší než při expozici dosahované terapeuticky. U potkanů a opic byl pozorován vzestup systolického a arteriálního krevního tlaku (až o 29 mm Hg) při systémové expozici 1,4násobně vyšší (potkani) a 4,6násobně vyšší (opice), než je expozice při terapeutických dávkách u člověka. Studie ovlivnění reprodukčních schopností, peri- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech. Při expozicích nižších, než jakých je dosahováno při terapeutických dávkách u člověka, vedl posakonazol ke změnám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystokii, prodloužené době gestace, snížené průměrné velikosti vrhu a změnám postnatální životaschopnosti. U králíků byl posakonazol embryotoxický při expozici vyšší, než jaká je dosahována při terapeutických dávkách. Jak bylo pozorováno u ostatních azolových antimykotik, tyto účinky na reprodukci jsou považovány za s léčbou související účinky na steroidogenezi. Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Polysorbát 80 Simetikon Natrium-benzoát (E 211) Dihydrát natrium-citrátu Monohydrát kyseliny citronové Glycerol Xanthanová klovatina Tekutá glukóza Oxid titaničitý (E 171) Umělé třešňové aroma (obsahující benzylalkohol a propylenglykol (E 1520)) Čištěná voda 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřený obal: 2 roky Po prvním otevření obalu: 4 týdny 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

105 ml perorální suspenze v lahvičce (hnědé sklo, typ IV) zavřené plastovým dětským bezpečnostním uzávěrem (polypropylen) a odměrná lžička (polystyren) se dvěma ryskami: 2,5 ml a 5 ml. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/05/320/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005 19

Datum posledního prodloužení: 30. září 2010 10.

DATUM REVIZE TEXTU

<{MM/RRRR}> Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Noxafil 100 mg enterosolventní tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tableta obsahuje 100 mg posakonazolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta (tableta) Žlutá potahovaná tableta tvaru tobolky dlouhá 17,5 mm, na jedné straně s vyraženým “100”. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Noxafil enterosolventní tablety je indikován k použití při léčbě následujících invazivních mykotických infekcí u dospělých a pediatrických pacientů od 2 let s tělesnou hmotností vyšší než 40 kg (viz body 4.2 a 5.1): invazivní aspergilóza; fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů, kteří amfotericin B netolerují; chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují; kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují. Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně sedmi dnech předchozího podávání terapeutických dávek účinné antimykotické terapie. Přípravek Noxafil enterosolventní tablety je také indikován jako profylaxe invazivních mykotických infekcí u dospělých a pediatrických pacientů od 2 let vážících více než 40 kg (viz body 5.1): pacienti dostávající remisi indukující chemoterapii pro akutní myeloidní leukemii (AML) nebo myelodysplastický syndrom (MDS), u kterých se očekává vyústění v protrahovanou neutropenii a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí; příjemci po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) podstupující vysokodávkovou imunosupresivní terapii kvůli reakci štěpu proti hostiteli a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí. Pro použití při orofaryngeální kandidóze si přečtěte souhrn údajů o přípravku Noxafil perorální suspenze. 4.2

Dávkování a způsob podání

léčiva. Proto pro dávku každé lékové formy je nutné dodržovat konkrétní doporučení pro danou lékovou formu. Dávkování K dispozici jsou i jiné lékové formy pro perorální a intravenózní podání. Přípravek Noxafil tablety obecně poskytuje vyšší plazmatické expozice léčiva, než přípravek Noxafil perorální suspenze za podmínek po jídle i nalačno. K optimalizaci plazmatických koncentrací je před perorální suspenzí preferován přípravek Noxafil tablety. Doporučené dávky u pediatrických pacientů od 2 let vážících více než 40 kg a u dospělých jsou uvedeny v tabulce 1. Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je doporučen pro perorální podání u pediatrických pacientů od 2 let a starších vážících 40 kg nebo méně. Další informace o dávkování najdete v SmPC pro enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi. Tabulka 1. Doporučené dávkování u pediatrických pacientů od 2 let vážících více než 40 kg a u dospělých Dávkování a délka léčby Indikace Léčba invazivní aspergilózy Úvodní nasycovací dávka 300 mg (tři 100mg tablety) dvakrát denně první den, pak 300 mg (tři 100mg tablety) jednou denně. Každou dávku lze užít bez ohledu na příjem potravy. Doporučená celková doba léčby je 6-12 týdnů. Pokud je klinicky indikováno, je vhodné zaměnit podání intravenózní a perorální. Refrakterní invazivní Úvodní nasycovací dávka 300 mg (tři 100mg tablety) dvakrát denně první den, pak 300 mg (tři 100mg tablety) jednou denně. mykotické infekce Každou dávku lze užít bez ohledu na příjem potravy. Délka léčby (IMI)/Pacienti s IMI s nesnášenlivostí léčby 1. linie má být založena na závažnosti primárního onemocnění, rychlosti zotavení z imunosuprese a klinické odpovědi. Profylaxe invazivních Úvodní nasycovací dávka 300 mg (tři 100mg tablety) dvakrát denně první den, pak 300 mg (tři 100mg tablety) jednou denně. mykotických infekcí Každou dávku lze užít bez ohledu na příjem potravy. Délka léčby závisí na rychlosti zotavení z neutropenie nebo imunosuprese. U pacientů s akutní myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým syndromem má profylaxe začít několik dní před očekávaným rozvojem neutropenie a má pokračovat ještě 7 dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněk v mm3. Vynechaná dávka Pokud pacient vynechá dávku, má být instruován, aby dávku užil co nejdříve, pokud už není téměř čas na užití následující dávky. Nesmí se užít dvojnásobná dávka posakonazolu za účelem nahrazení vynechané dávky. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu se neočekává, není doporučena žádná úprava dávek (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Omezené údaje týkající se vlivu poruchy funkce jater (včetně třídy C klasifikace chronického onemocnění jater dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu ukazují zvýšení plazmatické expozice ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater, avšak nesvědčí pro to, že by byla nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Doporučuje se postupovat opatrně vzhledem k potenciálně vyšší plazmatické expozici. 22

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost posakonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné klinické údaje. Způsob podání Perorální podání. Přípravek Noxafil ve formě enterosolventních tablet lze užívat bez ohledu na jídlo (viz bod 5.2). Tablety je nutno polykat celé a zapíjet vodou, přičemž se nesmějí drtit, žvýkat ani rozlamovat. 4.3

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita Nejsou k dispozici informace týkající se zkřížené senzitivity mezi posakonazolem a ostatními azolovými antimykotiky. Při předepisování posakonazolu pacientům s hypersenzitivitou na ostatní azolová antimykotika se má postupovat se zvýšenou opatrností. Poruchy jater a žlučových cest Během léčby posakonazolem byly hlášeny jaterní reakce (např. mírné až střední zvýšení ALT, AST, alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu a/nebo rozvoj klinických projevů hepatitidy). Zvýšené hodnoty testů jaterních funkcí se po přerušení terapie obvykle upravily a v některých případech se tyto hodnoty testů upravily i bez přerušení léčby. Vzácně byly hlášeny závažnější jaterní reakce s fatálními následky (viz bod 4.8). Sledování jaterních funkcí Před začátkem a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí. Pacienti, u kterých se během léčby posakonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí být rutinně sledováni, zda nedochází k rozvoji závažnějšího jaterního poškození. Pokud se objeví klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, má být zváženo přerušení léčby posakonazolem. Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater užíván se zvýšenou opatrností kvůli možnosti zvýšených plazmatických hladin (viz bod 5.2). Prodloužení QTc intervalu Některá azolová antimykotika jsou spojována s prodloužením QTc intervalu. Posakonazol nesmí být podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (viz body 4.3 a 4.5). Posakonazol musí být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s proarytmogenními stavy, jako jsou: 23

Kongenitální nebo získané prodloužení QTc intervalu Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním Sinusová bradykardie Existující symptomatické arytmie Současné užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (jiných než těch, které jsou uvedeny v bodě 4.3). Poruchy elektrolytové rovnováhy, obzvláště týkající se hladin draslíku, hořčíku nebo vápníku, mají být sledovány a korigovány dle potřeby před a během terapie posakonazolem.

Lékové interakce Posakonazol je inhibitorem CYP3A4 a jen ve zvláštních případech smí být užíván během léčby jinými léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 (viz bod 4.5). Midazolam a další benzodiazepiny Kvůli riziku prodloužené sedace a případného útlumu dýchání lze o současném podávání posakonazolu s jakýmkoli benzodiazepinem metabolizovaným CYP3A4 (např. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) uvažovat pouze, pokud je to skutečně nezbytné. Je nutno zvážit úpravu dávky benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 (viz bod 4.5). Toxicita vinkristinu Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno s neurotoxicitou a jinými závažnými nežádoucími účinky včetně záchvatů křečí, periferní neuropatie, syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu a paralytického ileu. Azolová antimykotika včetně posakonazolu mají být u pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu, podávána jen tam, kde není možná alternativní antimykotická léčba (viz bod 4.5). Toxicita venetoklaxu Současné podávání silných inhibitorů CYP3A, včetně posakonazolu, se substrátem CYP3A4 venetoklaxem, může zvýšit toxicitu venetoklaxu, včetně rizika syndromu nádorového rozpadu (TLS-tumour lysis syndrome) a neutropenie (viz body 4.3 a 4.5). Podrobné pokyny naleznete v SmPC venetoklaxu. Rifamycinová antibiotika (rifampicin, rifabutin), flukloxacilin, některá antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) a efavirenz V kombinaci mohou být koncentrace posakonazolu významně sníženy; současnému užívání posakonazolu je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem (viz bod 4.5). Gastrointestinální dysfunkce K dispozici jsou pouze omezené farmakokinetické údaje o použití přípravku u pacientů s těžkou gastrointestinální dysfunkcí (jako je například těžké průjmové onemocnění). U pacientů s těžkým průjmovým onemocněním nebo zvracením je třeba pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k propuknutí mykotických infekcí. Fotosenzitivní reakce Posakonazol může způsobit zvýšené riziko fotosenzitivní reakce. Pacienti mají být poučeni, aby se během léčby vyhýbali slunečnímu záření bez dostatečné ochrany, jako je ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (SPF). Pomocná látka se známým účinkem Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci (enzymy 2. fáze) a in vitro je substrátem pro p-glykoproteinový (P-gp) eflux. Proto inhibitory (např. verapamil, cyklosporin, chinidin, klarithromycin, erythromycin atd.) nebo induktory (např. rifampicin, rifabutin, některá antiepileptika atd.) těchto eliminačních cest mohou zvyšovat, respektive snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu. Flukloxacilin Flukloxacilin (induktor CYP450) může snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu. Je třeba se vyhnout současnému užívání posakonazolu a flukloxacilinu, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem (viz bod 4.4). Rifabutin Rifabutin (300 mg jednou denně) snižoval Cmax (maximální plazmatickou koncentraci) a AUC (plochu pod křivkou plazmatických koncentrací v čase) posakonazolu na 57 %, respektive 51 %. Současnému užívání posakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů (např. rifampicinu) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem. Informace týkající se účinku posakonazolu na plazmatické hladiny rifabutinu viz také níže. Efavirenz Efavirenz (400 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 45 %, respektive o 50 %. Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem. Fosamprenavir Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází k rozvoji průlomové mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru (700 mg dvakrát denně x 10 dnů) snižovalo Cmax a AUC posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg jednou denně 1. den, 200 mg dvakrát denně 2. den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnů) o 21 %, respektive o 23 %. Účinek posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem, není znám. Fenytoin Fenytoin (200 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 41 %, respektive o 50 %. Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory (např. karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem. Antagonisté H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy Při současném podávání posakonazolu v tabletách s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky. Pokud se posakonazol v tabletách podává současně s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy, žádná úprava dávky posakonazolu v tabletách není potřeba. Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Několik studií lékových interakcí bylo provedeno u zdravých dobrovolníků, u kterých dochází k vyšší expozici posakonazolu v porovnání s pacienty užívajícími stejnou dávku. Účinek posakonazolu na substráty CYP3A4 může 25

být u pacientů o něco nižší než u zdravých dobrovolníků a bude zřejmě variabilní, vzhledem k rozdílné expozici posakonazolu u jednotlivých pacientů. Vliv současného podávání posakonazolu na plazmatické hladiny substrátů CYP3A4 také může být proměnlivý i u jednotlivého pacienta. Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin (substráty CYP3A4) Současné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsade de pointes (viz bod 4.3). Námelové alkaloidy Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů (ergotamin a dihydroergotamin), což může vést k ergotismu. Současné podávání posakonazolu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3). Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostřednictvím CYP3A4 (např. simvastatin, lovastatin a atorvastatin) Posakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem rhabdomyolýzy (viz bod 4.3). Venetoklax Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po dobu 7 dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek resp. 2,4násobek (viz body 4.3 a 4.4). Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované prostřednictvím CYP3A4 Během studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi (200 mg jednou denně po dobu 10 dní) expozici (AUC) intravenózně podanému midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %. V jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg dvakrát denně po dobu 7 dní) v průměru k 1,3násobnému, respektive 4,6násobnému (rozpětí 1,7 až 6,4) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu (0,4 mg v jednorázové dávce); podávání posakonazolu v perorální suspenzi 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dní vedlo k 1,6násobnému, respektive 6,2násobnému (rozpětí 1,6 až 7,6) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního midazolamu (2 mg v jednorázové perorální dávce) 2,2násobně, respektive 4,5násobně. Navíc vedlo podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg nebo 400 mg) k prodloužení průměrného terminálního poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin během současného podávání. Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje zvážit úpravu dávky benzodiazepinu v případě, že je posakonazol podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 (jako je midazolam, triazolam, alprazolam) (viz bod 4.4) a zároveň je třeba prostudovat SmPC příslušných benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4. Vinka alkaloidy Většina vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) patří mezi substráty CYP3A4. Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými nežádoucími účinky (viz bod 4.4). Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu se proto mají podávat azolová antimykotika včetně posakonazolu jen tehdy, když není možnost alternativní antimykotické léčby. Rifabutin Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Současnému užívání posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem (viz také informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolu). Pokud se tyto 26

léčivé přípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu (např. uveitida). Sirolimus Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně po dobu 16 dní) vedlo u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému (rozpětí 3,1 až 17,5) zvýšení Cmax a AUC sirolimu (2 mg jednorázové podání). Vliv posakonazolu na sirolimus u pacientů není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu. Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné, vyhnout. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu v okamžiku zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi časté monitorování minimální koncentrace sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální koncentrací a AUC. Následkem toho mohou minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly v rámci obvyklého terapeutického rozmezí, vyústit v subterapeutické hladiny. Proto se má u minimálních koncentrací docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se věnovat řádná pozornost klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a i výsledkům biopsie tkání. Cyklosporin U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžadovalo snížení dávky cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy zvýšených hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity a jednomu fatálnímu případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů, kteří jsou již léčeni cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena (např. na přibližně tři čtvrtiny současné dávky). Poté mají být plazmatické hladiny cyklosporinu pečlivě monitorovány během současného podávání obou přípravků, a po skončení léčby posakonazolem a dávka cyklosporinu má být upravena podle potřeby. Takrolimus Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu (0,05 mg/kg tělesné hmotnosti v jednorázové dávce) o 121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být dávka takrolimu snížena (např. na přibližně třetinu současné dávky). Poté se mají pečlivě sledovat hladiny takrolimu v krvi během společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena. Inhibitory HIV proteázy Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) a atazanaviru (300 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému (rozpětí 1,2 až 26) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) spolu s atazanavirem a ritonavirem (300/100 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému (rozpětí 0,9 až 4,1) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty CYP3A4. Blokátory vápníkových kanálů metabolizované prostřednictvím CYP3A4 (např. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin) Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů vápníkových kanálů. 27

Digoxin Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat. Deriváty sulfonylmočoviny Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy. All-trans-retinová kyselina (ATRA) nebo tretinoin Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu, což vede ke zvýšené toxicitě (zejména hyperkalcemii). Sérové hladiny vápníku mají být sledovány a v případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem a během následujících dní po léčbě. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici dostatečné informace o podávání posakonazolu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. Posakonazol nesmí být užíván během těhotenství, pokud přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod. Kojení Posakonazol je vylučován do mateřského mléka laktujících potkanů (viz bod 5.3). Vylučování posakonazolu do lidského mateřského mléka nebylo studováno. Při zahájení léčby posakonazolem je nutno kojení přerušit. Fertilita Posakonazol neovlivňoval fertilitu samců potkanů v dávkách až do 180 mg/kg (3,4násobek plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u pacientů při dávkování 300 mg v tabletách) nebo samic potkanů v dávce až do 45 mg/kg (2,6násobek plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u pacientů při dávkování 300 mg v tabletách). Nejsou k dispozici klinické zkušenosti hodnotící vliv posakonazolu na fertilitu u člověka. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem, který vedl k ukončení léčby posakonazolem ve formě tablet byla nauzea. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánového systému a frekvence s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2. Nežádoucí účinky* Třída orgánového systému Nežádoucí účinek Frekvence Poruchy krve a lymfatického neutropenie časté systému trombocytopenie, leukopenie, anemie, méně časté eozinofilie, lymfadenopatie, infarkt sleziny hemolyticko-uremický syndrom, trombotická vzácné trombocytopenická purpura, pancytopenie, koagulopatie, krvácení Poruchy imunitního systému alergická reakce méně časté hypersenzitivní reakce vzácné Endokrinní poruchy insuficience nadledvin, pokles hladin vzácné gonadotropinu v krvi, pseudoaldosteronismus porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, snížení časté Poruchy metabolismu a chuti k jídlu, hypokalemie, hypomagnezemie výživy méně časté hyperglykemie, hypoglykemie méně časté Psychiatrické poruchy abnormální sny, stavy zmatenosti, poruchy spánku psychotická porucha, deprese vzácné časté Poruchy nervového systému parestezie, závrať, ospalost, bolest hlavy, dysgeuzie křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, méně časté insomnie vzácné cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferní neuropatie, synkopa Poruchy oka rozmazané vidění, fotofobie, snížení ostrosti méně časté vidění diplopie, skotom vzácné Poruchy ucha a labyrintu porucha sluchu vzácné Srdeční poruchy méně časté syndrom dlouhého intervalu QT§, abnormální elektrokardiogram§, palpitace, bradykardie, supraventrikulární extrasystoly, tachykardie torsade de pointes, náhlá smrt, komorová vzácné tachykardie, kardiopulmonální zástava, srdeční selhání, infarkt myokardu časté Cévní poruchy hypertenze hypotenze, vaskulitida méně časté plicní embolie, hluboká žilní trombóza vzácné Respirační, hrudní a kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, méně časté mediastinální poruchy pleuritická bolest, tachypnoe plicní hypertenze, intersticiální pneumonie, vzácné pneumonitida Gastrointestinální poruchy nauzea velmi časté zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, sucho časté v ústech, flatulence, zácpa, anorektální diskomfort

Třída orgánového systému

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Nežádoucí účinek Frekvence pankreatitida, abdominální distenze, enteritida, méně časté epigastrický diskomfort, říhání, gastroezofageální refluxní choroba, otok úst gastrointestinální krvácení, ileus vzácné zvýšení hodnot funkčních jaterních testů (zvýšení časté ALT, zvýšení AST, zvýšení bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení GGT) hepatocelulární poškození, hepatitida, žloutenka, méně časté hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální jaterní funkce jaterní selhání§, cholestatická hepatitida, vzácné hepatosplenomegalie, citlivost jater, flapping tremor vyrážka, svědění časté méně časté ulcerace v dutině ústní, alopecie, dermatitida, erytém, petechie vzácné Stevensův-Johnsonův syndrom, vezikulární vyrážka fotosenzitivní reakce§ není známo bolest zad, bolest šíje, muskuloskeletální bolest, méně časté: bolest v končetině akutní renální selhání, renální selhání, zvýšený méně časté kreatinin v krvi renální tubulární acidóza, intersticiální nefritida vzácné menstruační porucha méně časté bolest prsů vzácné pyrexie (horečka), astenie, únava časté méně časté otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort v oblasti hrudníku, léková intolerance, pocit neklidu, zánět sliznice otok jazyka, otok obličeje vzácné změněné hladiny léku, pokles hladiny fosforu méně časté v krvi, abnormální rentgenový snímek hrudníku

* Na základě nežádoucích účinků pozorovaných u perorální suspenze, enterosolventních tablet, koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi. § Viz bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy jater a žlučových cest Během sledování po uvedení posakonazolu v perorální suspenzi na trh bylo hlášeno závažné poškození jater s fatálním vyústěním (viz bod 4.4). Prodloužení QTc intervalu Bylo hlášeno prodloužení QTc intervalu spojené s podáváním posakonazolu (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost posakonazolu ve formě tablet, koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi byla hodnocena u 31 pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let s diagnózou možné, pravděpodobné nebo prokázané invazivní aspergilózy. Bezpečnostní profil posakonazolu u pediatrických pacientů s invazivní aspergilózou byl v souladu se známým bezpečnostním profilem posakonazolu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 30

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

S předávkováním posakonazolem v tabletách nejsou žádné zkušenosti. U pacientů, kteří během klinických studií dostávali posakonazol v perorální suspenzi v dávkách až 1 600 mg/den, se nevyskytly žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny u pacientů užívajících nižší dávky. Náhodné předávkování bylo zaznamenáno u jednoho pacienta, který užíval posakonazol v perorální suspenzi v dávce 1 200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Zkoušející nezaznamenal žádné nežádoucí účinky. Posakonazol není odstraňován hemodialýzou. V případě předávkování posakonazolem není k dispozici speciální léčba. Je možné zvážit podpůrnou péči. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04. Mechanismus účinku Posakonazol inhibuje enzym lanosterol-14α-demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok v biosyntéze ergosterolu. Mikrobiologie Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: druhy rodu Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy rodu Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačují, že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; nicméně těchto údajů není tolik, aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto patogenům. Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus následující minimální inhibiční koncentrace (MIC – minimum inhibitory concentration) in vitro: 2 mg/l pro Mucorales spp (n=81); 2 mg/l pro Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l pro Exophiala dermatiditis (n=15) a 1 mg/l pro Purpureocillium lilacinum (n=21). Rezistence Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence je získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51. Hodnocení elektrokardiogramů (EKG) Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně s jídlem s vysokým obsahem tuku) bylo pořízeno v průběhu 12hodinového intervalu několik záznamů EKG, vždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až 85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném QTc intervalu (Fridericiova metoda) v porovnání s výchozí hodnotou. Hraniční hodnoty testování citlivosti European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) posakonazolu: 31

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Klinická účinnost a bezpečnost Studie PN069 (léčba primární invazivní aspergilózy) Bezpečnost a účinnost intravenózního a perorálního (tablety) posakonazolu v léčbě pacientů s invazivní aspergilózou byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, vorikonazolem kontrolované studii (studie PN069) u 575 pacientů s prokázanými, pravděpodobnými nebo možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG. Pacienti byli léčeni posakonazolem (n=288) ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet podávaným v dávce 300 mg jednou denně (dvakrát denně 1. den). Pacienti ve skupině s komparátorem byli léčeni vorikonazolem (n=287) podávaným i.v. v dávce 6 mg/kg dvakrát denně 1. den, následované 4 mg/kg dvakrát denně nebo perorálně v dávce 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl 67 dní (posakonazol) a 64 dní (vorikonazol). V populaci podle léčebného záměru (ITT – intent-to-treat) (všichni jedinci, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného léčiva) dostávalo 288 pacientů posakonazol a 287 pacientů dostávalo vorikonazol. Populace úplného analyzovaného souboru (FAS – full analysis set) je podskupinou všech subjektů v rámci ITT populace, která byla klasifikována nezávislým rozhodnutím jako s prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou: 163 subjektů s posakonazolem a 171 subjektů s vorikonazolem. Mortalita ze všech příčin a celková klinická odpověď v těchto dvou populacích je uvedená v tabulce 3 resp. 4. Tabulka 3. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni a 84. dni v populacích ITT a FAS Posakonazol Vorikonazol Populace N n (%) N n (%) Rozdíl* (95% CI) Mortalita u ITT 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 %(-11,6; 1,0) ve 42. dni Mortalita u ITT 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9) v 84. dni Mortalita u FAS 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3 % (-8,2; 8,8) ve 42. dni Mortalita u FAS 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1 % (-6,9; 13,1) v 84. dni * Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního faktoru (riziko mortality/nepříznivého výsledku) s použitím Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody vážení.

Tabulka 4. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: celková klinická odpověď v 6. a 12. týdnu u FAS populace Posakonazol Vorikonazol Populace N N Rozdíl* (95% CI) Úspěšnost (%) Úspěšnost (%) Celková klinická odpověď u FAS 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6 (%) (-11,2; 10,1) v 6. týdnu Celková klinická odpověď u FAS ve 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4 % (-13,9; 7,1) 12. týdnu * Úspěšná celková klinická odpověď byla definována jako přežití s částečnou nebo celkovou odpovědí. Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního faktoru (riziko mortality/nepříznivého výsledku) s použitím Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody vážení

Studie 5615 (přemosťující studie posakonazolu v tabletách) Jednalo se o nekomparativní, multicentrickou studii provedenou s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu v tabletách. Studie 5615 byla provedena na podobné populaci pacientů, jaká byla předtím studována v pivotním klinickém programu provedeném s posakonazolem v perorální suspenzi. Farmakokinetické a bezpečnostní údaje ze studie 5615 byly přemostěny na stávající údaje (včetně údajů o účinnosti) pro perorální suspenzi. Studovaná populace zahrnovala: 1) pacienty s AML nebo MDS, kteří v nedávné době dostávali chemoterapii a u nichž se vyvinula výrazná neutropenie nebo u nichž se její vývoj předpokládá nebo 2) pacienty, kteří podstoupili HSCT a kteří dostávali imunosupresivní léčbu k prevenci nebo léčbě GVHD. Byly hodnoceny dvě různé dávkovací skupiny: 200 mg dvakrát denně 1. den, následně 200 mg jednou denně (Část IA) a 300 mg dvakrát denně 1. den, následně 300 mg jednou denně (Část 1B a Část 2). Série farmakokinetických vzorků byly odebrány první den a v ustáleném stavu 8. den u všech subjektů Části 1 a u části subjektů Části 2. Navíc bylo během několika dní během ustáleného stavu před další dávkou odebráno několik farmakokinetických vzorků (Cmin) od větší populace subjektů. Na základě průměrných koncentrací Cmin bylo možno vypočítat predikovanou průměrnou koncentraci (Cavg) pro 186 subjektů, kterým se podávala dávka 300 mg. Farmakokinetická analýza Cavg u pacientů zjistila, že 81 % subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo predikované Cavg v ustáleném stavu mezi 500 a 2500 ng/ml. Jeden subjekt (<1 %) měl predikovanou Cavg pod 500 ng/ml a 19 % subjektů mělo predikovanou Cavg nad 2 500 ng/ml. Subjekty dosáhly střední hodnoty predikované Cavg v ustáleném stavu 1 970 ng/ml. Tabulka 5 uvádí expozici (Cavg) po podání posakonazolu v tabletách a posakonazolu v perorální suspenzi v terapeutických dávkách u pacientů zobrazené formou analýzy kvartilů. Expozice po podání tablet jsou obecně vyšší než expozice po podání posakonazolu v perorální suspenzi, nicméně se překrývají. Tabulka 5. Analýzy kvartilů Cavg u pivotních studií na pacientech s posakonazolem v tabletách a perorální suspenzi Posakonazol v perorální suspenzi Posakonazol v tabletách Profylaxe při Profylaxe při Profylaxe při Léčba - invazivní AML a HSCT GVHD neutropenii aspergilóza Studie 5615 Studie 316 Studie 1899 Studie 0041 300 mg jednou 200 mg třikrát 200 mg třikrát 200 mg čtyřikrát denně (1. den denně denně denně 300 mg dvakrát (hospitalizovaní) pak 400 mg denně)* dvakrát denně Rozpětí pCavg Rozpětí pCavg Rozpětí pCavg Rozpětí pCavg Kvartil (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) Q1 442 – 1 223 22 – 557 90 – 322 55 – 277 Q2 1 240 – 1 710 557 – 915 322 – 490 290 – 544 Q3 1 719 – 2 291 915 – 1 563 490 – 734 550 – 861 Q4 2 304 – 9 523 1 563 – 3 650 734 – 2200 877 – 2 010 pCavg: predikovaná Cavg Cavg = průměrná koncentrace měřená v ustáleném stavu *20 pacientů dostávalo 200 mg jednou denně (1. den 200 mg dvakrát denně) Předchozí studie s posakonazolem ve formě perorální suspenze Invazivní aspergilóza Posakonazol v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byl hodnocen v nesrovnávací studii záchranné terapie (Studie 0041) při léčbě invazivní aspergilózy u pacientů s infekcí refrakterní k amfotericinu B (včetně lipozomální lékové formy) nebo itrakonazolu nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní 33

skupinou vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina zahrnovala 86 pacientů léčených dostupnou terapií (jak je uvedeno výše) převážně ve stejnou dobu a na stejných pracovištích jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla považována za refrakterní k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině (88 %), tak v externí kontrolní skupině (79 %). Jak ukazuje tabulka 6, úspěšná odpověď (celkové nebo částečné vyléčení) byla pozorována na konci léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání s externí skupinou vnímat s opatrností. Tabulka 6. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy ve srovnání s externí kontrolní skupinou Posakonazol v perorální Externí kontrolní skupina suspenzi Celková odpověď 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Úspěšnost dle druhu Všechny mykologicky potvrzené Aspergillus spp.2 34/76 (45 %) 19/74 (26 %) A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) Druhy rodu Fusarium Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 124 dní (medián), maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce rezistentní k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři. Chromoblastomykóza/Mycetom Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 268 dní (medián), maximum bylo 377 dní. Pět z těchto pacientů mělo chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy rodu Madurella. Kokcidioidomykóza Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno (na konci léčby celkové nebo částečné vymizení známek a příznaků přítomných při zahájení terapie) posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 296 dní (medián), maximum bylo 460 dní. Studie C/I98-316 a P01899 (profylaxe invazivních mykotických infekcí; IMI) Dvě randomizované, kontrolované studie profylaktického podání byly provedeny u pacientů s vysokým rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí. Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) s flukonazolem ve formě tobolek (400 mg jednou denně) u příjemců alogenního HSCT s reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci stanovených nezávislým, zaslepeným, externím panelem odborníků. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI během léčebného období (od první dávky do poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní). Většina (377/600, [63 %]) pacientů trpěla na počátku studie 2. nebo 3. stupněm akutní GVHD nebo chronickou extenzivní formou GVHD, (195/600, [32,5 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 80 dní v případě posakonazolu a 77 dní v případě flukonazolu. 2

Zahrnuje další méně běžné druhy nebo neznámé druhy 34

Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) se suspenzí flukonazolu (400 mg jednou denně) nebo s perorálním roztokem itrakonazolu (200 mg dvakrát denně) u pacientů s neutropenií léčených cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom. Primárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v průběhu léčebného období stanovených nezávislým, zaslepeným, externím panelem odborníků. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním (435/602, [72 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu. Aspergilóza byla u obou studií nejčastější průlomovou infekcí. V tabulce 7 a 8 jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence průlomových aspergilových infekcí byla nižší u pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině. Tabulka 7. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí. Studie Posakonazol v perorální suspenzi Kontrolní skupinaa P-hodnota Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou IMI 1899d 316e 1899d 316 d

Léčebné obdobíb 7/304 (2) 25/298 (8) 7/291 (2) 22/288 (8) Pevně stanovené obdobíc 14/304 (5) 33/298 (11) 16/301 (5) 27/299 (9)

0,0009 0,0038 0,0031 0,0740

Tabulka 8. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí Studie Posakonazol v perorální suspenzi Kontrolní skupinaa Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou aspergilózou Léčebné obdobíb 1899d 316e

2/304 (1) 3/291 (1)

20/298 (7) 17/288 (6) Pevně stanovené obdobíc

1899d 316 d

4/304 (1) 7/301 (2)

26/298 (9) 21/299 (7)

V rámci studie 1899 byla mortalita (ať už z jakékoliv příčiny) u léčby posakonazolem výrazně nižší (POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048). Na základě Kaplanova-Meierova odhadu byla pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených posakonazolem; tento pozitivní efekt na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány všechny příčiny úmrtí (P=0,0354), tak v případě posuzování pouze úmrtí v důsledku IMI (P=0,0209). V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná (POS, 25 %; FLU, 28 %); nicméně podíl úmrtí v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS (4/301) v porovnání se skupinou FLU (12/299; P= 0,0413). Pediatrická populace Studie PN104 byla otevřená studie, do které bylo zařazeno 31 pediatrických pacientů s možnou, pravděpodobnou nebo prokázanou invazivní aspergilózou (na základě definic EORTC/MSG), z nichž 9 mělo pravděpodobnou nebo prokázanou IA. Účastníci byli rozděleni do dvou věkových skupin; medián věku pro věkovou kohortu 1 (n=14) byl 8,0 roku (2 až 11 let) a pro věkovou kohortu 2 (n=17) byl 14,0 roku (12 až 17 let). Všichni účastníci nejprve dostali intravenózní lékovou formu, první den v dávce 6 mg/kg dvakrát denně, a poté jednou denně. Po 7 dnech nepřetržitého podávání jednou denně mohli být účastníci převedeni na tablety (pokud měli tělesnou hmotnost >40 kg: 300 mg jednou denně) nebo na prášek pro perorální suspenzi (dávkování podle pásem tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) s dobou léčby až 12 týdnů. Dvanáct pacientů bylo převedeno na tablety posakonazolu a 10 pacientů bylo převedeno na posakonazol ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi. Medián celkové doby léčby (rozsah) byl 49 dní (2 až 88 dní). Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly celková klinická odpověď (částečná nebo úplná odpověď) do 6. a 12. týdne (Full Analysis Set, n=31) a relaps invazivní aspergilózy do 28 dnů po ukončení léčby (Responder Population, n=25). Procento pacientů, kteří dosáhli příznivé celkové klinické odpovědi do 6. týdne a 12. týdne, bylo 67,7 % (95% interval spolehlivosti [48,6; 83,3]) a 77,4 % (95% interval spolehlivosti [58,9; 90,4]). V populaci pacientů reagujících na léčbu nedošlo do 28 dnů po ukončení léčby k žádným relapsům. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Noxafil 100 mg enterosolventní tablety u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě a prevenci invazivních mykotických infekcí. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Posakonazol v tabletách se absorbuje s mediánem Tmax 4 až 5 hodin a po jednorázovém i opakovaném podání až do dávky 300 mg vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce. Po jednorázovém podání 300 mg posakonazolu v tabletách zdravým dobrovolníkům po požití jídla s vysokým obsahem tuku byly AUC0-72 hodin a Cmax v porovnání s podáním nalačno vyšší (51 % pro AUC0-72 hodin a 16 % pro Cmax). Na základě populačního farmakokinetického modelu je Cavg posakonazolu zvýšena o 20 % při podávání s jídlem v porovnání s podáváním nalačno. Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu času u některých pacientů zvyšovat. Důvod této časové závislosti není zcela znám. Distribuce Posakonazol, po podání v tabletě, má průměrný zdánlivý distribuční objem 394 litrů (42 %), pohybující se ve studiích na zdravých dobrovolnících v rozmezí 294-583 litrů. Posakonazol se ve velké míře váže na proteiny (> 98 %), zejména na sérový albumin. 36

Biotransformace Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity a není pravděpodobné, že by jeho koncentrace byla ovlivňována inhibitory enzymů CYP450. Většina cirkulujících metabolitů jsou glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů (zprostředkovaných CYP450). Metabolity vylučované močí a stolicí představují přibližně 17 % podané radioaktivně značené dávky. Eliminace Posakonazol se po podání v tabletách pomalu eliminuje s průměrným poločasem (t½) 29 hodin (rozmezí 26 až 31 hodin) a průměrnou zdánlivou clearance v rozmezí od 7,5 do 11 litrů za hodinu. Po podání 14C posakonazolu byla radioaktivita koncentrována především ve stolici (77 % radioaktivně značené dávky), kde hlavní složkou byla mateřská látka (66 % radioaktivně značené dávky). Renální clearance je vedlejší eliminační cestou, s 14 % radioaktivně značené dávky vyloučené močí (< 0,2 % radioaktivně značené dávky je mateřská látka). Plazmatických koncentrací v ustáleném stavu se při 300mg dávce dosáhne 6. dne (podávána jednou denně po nasycovací dávce dvakrát denně 1. den). Farmakokinetika u zvláštních populací Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnocení farmakokinetiky posakonazolu byla u pacientů, kterým byl podáván posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg jednou denně následující po dávkování dvakrát denně v 1. den na léčbu invazivní aspergilózy a profylaxe invazivních mykotických infekcí, predikována koncentrace posakonazolu v ustáleném stavu. Tabulka 9. Populační predikovaný medián (10. percentil, 90. percentil) plazmatických koncentrací posakonazolu v ustáleném stavu u pacientů po podávání posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg denně (dvakrát denně v 1. den) Populace Cavg (ng/ml) Cmin (ng/ml) Režim Profylaxe 1 550 1 330 (874; 2 690) (667; 2 400) Tablety (nalačno) 1 490 Léčba invazivní 1 780 aspergilózy (879; 3 540) (663; 3 230) Profylaxe 1 890 1 500 (1 100; 3 150) (745; 2 660) Koncentrát pro infuzní roztok 1 780 Léčba invazivní 2 240 aspergilózy (1 230; 4 160) (874; 3 620) Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pacientů naznačuje, že rasa, pohlaví, porucha funkce ledvin a onemocnění (profylaxe nebo léčba) nemají žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku posakonazolu. Pohlaví Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je u mužů i žen srovnatelná. Starší pacienti Mezi geriatrickými a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti. Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s věkem. Cavg posakonazolu je obecně srovnatelná u mladších a starších pacientů (ve věku ≥ 65 let), avšak Cavg je zvýšená o 11 % u velmi starých pacientů (≥ 80 let). Proto je doporučeno pozorně sledovat velmi staré pacienty (≥ 80 let) pro výskyt nežádoucích účinků. Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je srovnatelná u mladých a starších pacientů (ve věku ≥ 65 let).

Rozdíly farmakokinetiky na základě věku nejsou považované za klinicky relevantní, proto není vyžadována úprava dávky. Rasa O posakonazolu v tabletách není ohledně různých ras k dispozici dostatek údajů. U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu v perorální suspenzi ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů a bělochů byl podobný. Tělesná hmotnost Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. Cavg je u pacientů s tělesnou hmotností > 120 kg snížená o 25 % a u pacientů < 50 kg zvýšená o 19 %. Proto se u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 120 kg navrhuje pečlivé sledování kvůli propuknutí průlomových mykotických infekcí. Porucha funkce ledvin Po podání jednotlivé dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv mírné až středně těžké poruchy funkce ledvin (n=18 Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku posakonazolu; proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) byla AUC posakonazolu velmi proměnlivá [> 96 % CV (koeficient variance)] ve srovnání s ostatními renálními skupinami [< 40 % CV]. Nicméně, protože posakonazol není významně vylučován ledvinami, vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu není tedy předpokládán a není zapotřebí úpravy dávek. Posakonazol není odstraňován z krve hemodialýzou. Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem v tabletách nebyla provedena. Porucha funkce jater Po jednorázové dávce 400 mg posakonazolu v perorální suspenzi podané perorálně pacientům s mírnou (třídy A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třídy B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (třídy C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater (šest osob ve skupině) byla průměrná AUC 1,3 až 1,6násobně vyšší v porovnání s AUC u párových kontrolních subjektů s normální funkcí jater. Koncentrace volného posakonazolu nebyly stanoveny a nemůže být vyloučeno, že dochází k většímu zvýšení expozice volnému posakonazolu než je pozorované 60 % zvýšení celkové AUC. Eliminační poločas (t½) se v příslušných skupinách prodlužoval z přibližně 27 hodin až na asi 43 hodin. U pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování, je však třeba postupovat opatrně, vzhledem k riziku vyšší plazmatické expozice. Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem v tabletách nebyla provedena. Pediatrická populace Farmakokinetika posakonazolu byla u pediatrických pacientů hodnocena v perorální suspenzi. Po podání 800 mg posakonazolu v perorální suspenzi denně v rozdělených dávkách při léčbě invazivních mykotických infekcí, byla průměrná nejnižší plazmatická koncentrace u 12 pacientů ve věku 8 - 17 let (776 ng/ml) podobná koncentracím u 194 pacientů ve věku 18 - 64 let (817 ng/ml). Pro pacienty mladší 8 let nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Obdobně byla ve studiích profylaktického podávání průměrná koncentrace posakonazolu (Cavg) v ustáleném stavu u deseti dospívajících (ve věku 13 - 17 let) srovnatelná s Cavg u dospělých (≥ 18 let). Ve studii 104 byly určeny průměrné parametry farmakokinetického (PK) populačního modelu po opakovaném podávání posakonazolu ve formě tablet, koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi u pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let léčených posakonazolem pro invazivní aspergilózu; výsledky jsou uvedeny 38

v tabulce 10. Pacienti byli zařazeni do 2 věkových skupin (2 až méně než 12 let; 12 až méně než 18 let). Viz bod 5.1. Tabulka 10: Geometrické průměry farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu (% geometrických CV) Věková skupina

Typ dávky

n†

AUC0-24 h (ng·h/ml)

Cavg (ng/ml)

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

Tmax§ (h)

Cl/F¶ (l/h)

2 až < 12 let a ≤40 kg

61 900 (49,8)

2 580 (49,8)

3 630 (30,8)

1 710 (82,2)

1,50 (1,251,77)

2,56 (47,8)

PFS

45 200 (30,2)

1 880 (30,2)

2 220 (26,5)

1 370 (41,8)

7,00 (6,407,20)

3,25 (34,6)

60 800 (35,6)

2 530 (35,6)

3 510 (26,8)

1 740 (48,5)

1,50 (1,301,63)

4,41 (41,8)

47 800 (52,7)

1 990 (52,7)

2 250 (48,3)

1 580 (62,6)

12 až < 18 let a >40 kg

7,15 6,27 (6,70(52,7) 7,30) IV= posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok; PFS= posakonazol ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi; tablety = posakonazol ve formě enterosolventních tablet; AUC0-24hod = plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od 0 do 24 hod; Cavg = plazmatická koncentrace průměrovaná časem (t.j. AUC0-24 h/24h); Cmax = maximální pozorovaná plazmatická koncentrace; Cmin = minimální pozorovaná plazmatická koncentrace; Tmax = doba maximální pozorované koncentrace; Cl/F = zdánlivá clearance celého těla *Odhady parametrů jsou uváděny pouze pro n>2 (vylučuje jednoho pacienta ve věku ≥ 2 do < 12 let, který dostával tablety, a 2 pacienty ve věku ≥ 12 do < 18 let, kteří dostávali PFS) † Někteří pacienti měli 2 hodnoty (pro intravenózní a pro perorální podání) §Medián (minimum-maximum) ¶Clearance (Cl pro IV a Cl/F pro PFS nebo tablety) tablety

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie ovlivnění reprodukčních schopností, peri- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech. Při expozicích nižších, než jakých je dosahováno při terapeutických dávkách u člověka, vedl posakonazol ke změnám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystokii, prodloužené době gestace, snížené průměrné velikosti vrhu a změnám postnatální životaschopnosti. U králíků byl posakonazol embryotoxický při expozici vyšší, než jaká je dosahována při terapeutických dávkách. Jak bylo pozorováno u ostatních azolových antimykotik, tyto účinky na reprodukci jsou považovány za s léčbou související účinky na steroidogenezi. Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V neklinické studii s intravenózním podáním posakonazolu velmi mladým psům (dávky podávány od věku 2 až 8 týdnů) byl u ošetřovaných zvířat v porovnání s kontrolními zvířaty pozorován vzestup incidence zvětšení mozkových komor. V následujícím 5měsíčním období bez léčby nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci zvětšení mozkových komor mezi kontrolními a ošetřovanými zvířaty. U psů s tímto nálezem nebyly žádné neurologické, behaviorální ani vývojové abnormality, přičemž podobné zjištění ohledně mozku nebylo při podávání perorálního posakonazolu mladým psům (4 dny až 9 měsíců věku) nebo při intravenózním podávání posakonazolu mladým psům (10 až 23 týdnů věku) pozorováno. Klinický význam tohoto zjištění není znám. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Acetát-sukcinát hypromelózy Mikrokrystalická celulóza Hyprolóza (E 463) Oxid křemičitý pro dentální použití Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E 171) Mastek Žlutý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Noxafil 100 mg enterosolventní tablety jsou baleny v PVC/polychlortrifluorethylenových laminátových blistrech s protlačovací hliníkovou fólií.

Noxafil enterosolventní tablety jsou baleny v blistrech v papírových krabičkách po 24 (2 x 12) nebo 96 (8 x 12) tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/05/320/002 EU/1/05/320/003 9.

24 tablet 96 tablet

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005 Datum posledního prodloužení: 30. září 2010 10.

DATUM REVIZE TEXTU

<{MM/RRRR}> Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Noxafil 300 mg koncentrát pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 300 mg posakonazolu. Jeden ml obsahuje 18 mg posakonazolu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 462 mg (20 mmol) sodíku. Jedna injekční lahvička obsahuje 6 680 mg cyklodextrinu (jako sodnou sůl sulfobutoxybetadexu (SBECD)). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Čirá, bezbarvá až žlutá tekutina. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok je indikován k použití při léčbě následujících invazivních mykotických infekcí u dospělých a pediatrických pacientů od 2 let (viz body 4.2 a 5.1): invazivní aspergilóza; fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů, kteří amfotericin B netolerují; chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují; kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují. Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně sedmi dnech předchozího podávání terapeutických dávek účinné antimykotické terapie. Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok je také indikován jako profylaxe invazivních mykotických infekcí u dospělých a pediatrických pacientů od 2 let (viz bod 5.1):

pacienti dostávající remisi indukující chemoterapii pro akutní myeloidní leukemii (AML) nebo myelodysplastický syndrom (MDS), u kterých se očekává vyústění v protrahovanou neutropenii a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí; příjemci po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) podstupující vysokodávkovou imunosupresivní terapii kvůli reakci štěpu proti hostiteli a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí.

Pro použití u dospělých s orofaryngeální kandidózou si přečtěte souhrn údajů o přípravku Noxafil perorální suspenze.

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou mykotických infekcí nebo s podpůrnou léčbou u vysoce rizikových pacientů, pro které je posakonazol indikován z profylaktických důvodů. Dávkování Pro perorální podání jsou k dispozici jiné lékové formy. Přechod na perorální podávání se doporučuje, jakmile to pacientův stav dovolí (viz bod 4.4). Doporučené dávky jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1. Doporučené dávky Indikace Léčba invazivní aspergilózy

Refrakterní invazivní mykotické infekce (IMI)/pacienti s IMI s nesnášenlivostí léčby 1. linie

Profylaxe invazivních mykotických infekcí

Dávkování a délka léčby

Dospělí: Úvodní nasycovací dávka 300 mg dvakrát denně první den, poté 300 mg jednou denně. Doporučená celková doba léčby je 6-12 týdnů. Pokud je klinicky indikováno, je vhodné zaměnit podání intravenózní a perorální. Pediatričtí pacienti ve věku 2 až méně než 18 let: Úvodní nasycovací dávka 6 mg/kg (do maxima 300 mg) dvakrát denně první den, poté 6 mg/kg (do maxima 300 mg) jednou denně. Doporučená celková doba léčby je 6-12 týdnů. Pokud je klinicky indikováno, je vhodné zaměnit podání intravenózní a perorální. Dospělí: Úvodní nasycovací dávka 300 mg dvakrát denně první den, poté 300 mg jednou denně. Délka léčby má být založena na závažnosti primárního onemocnění, rychlosti zotavení z imunosuprese a klinické odpovědi. Pediatričtí pacienti ve věku od 2 do méně než 18 let: Úvodní nasycovací dávka 6 mg/kg (do maxima 300 mg) dvakrát denně první den, poté 6 mg/kg (do maxima 300 mg) jednou denně. Délka léčby má být založena na závažnosti primárního onemocnění, rychlosti zotavení z imunosuprese a klinické odpovědi. Dospělí: Úvodní nasycovací dávka 300 mg dvakrát denně první den, poté 300 mg jednou denně. Délka léčby závisí na rychlosti zotavení z neutropenie nebo imunosuprese. U pacientů s akutní myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým syndromem má profylaxe přípravkem Noxafil začít několik dní před očekávaným rozvojem neutropenie a má pokračovat ještě 7 dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněk na mm3. Pediatričtí pacienti ve věku od 2 let do méně než 18 let: Úvodní nasycovací dávka 6 mg/kg (do maxima 300 mg) dvakrát denně první den, poté 6 mg/kg (do maxima 300 mg) jednou denně. Délka léčby je založena na rychlosti zotavení z neutropenie nebo imunosuprese. U pacientů s akutní myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým syndromem má profylaxe přípravkem Noxafil začít několik dní před očekávaným rozvojem neutropenie a má pokračovat ještě 7 dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněk na mm3.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min) se předpokládá, že dojde k akumulaci intravenózního vehikula, sodné soli sulfobutoxybetadexu (SBECD). U těchto pacientů je nutno používat perorální lékové formy přípravku Noxafil, ledaže by vyhodnocení poměru přínosů a rizik pro pacienta použití přípravku Noxafil koncentrát pro infuzní roztok ospravedlňovalo. U těchto pacientů je nutno pečlivě sledovat sérové hladiny kreatininu (viz bod 4.4). Porucha funkce jater Omezené údaje týkající se vlivu poruchy funkce jater (včetně třídy C klasifikace chronického onemocnění jater dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu ukazují zvýšení plazmatické expozice ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater, avšak nesvědčí pro to, že by byla nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Doporučuje se postupovat opatrně vzhledem k potenciálně vyšší plazmatické expozici. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost posakonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné klinické údaje. Způsob podání Přípravek Noxafil je nutno podávat centrální žilní kanylou, zahrnující centrální žilní katetr nebo periferně zavedený centrální katetr, pomalou intravenózní (i.v.) infuzí po dobu přibližně 90 minut (viz body 4.2, 4.4 a 4.8). Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat jako bolus. Pokud není centrální žilní katetr k dispozici, lze jednorázovou infuzi podat periferním žilním katetrem. Pokud se podává periferním žilním katetrem, je nutno infuzi podávat po dobu přibližně 30 minut, aby se snížila pravděpodobnost reakcí v místě infuze (viz bod 4.8). Pro pokyny k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Poruchy jater a žlučových cest Během léčby posakonazolem byly hlášeny jaterní reakce (např. mírné až střední zvýšení ALT, AST, alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu a/nebo rozvoj klinických projevů hepatitidy). Zvýšené hodnoty testů jaterních funkcí se po přerušení terapie obvykle upravily a v některých případech se tyto hodnoty testů upravily i bez přerušení léčby. Vzácně byly hlášeny závažnější jaterní reakce s fatálními následky (viz bod 4.8). Sledování jaterních funkcí Před začátkem a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí. Pacienti, u kterých se během léčby posakonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí být rutinně sledováni, zda nedochází k rozvoji závažnějšího jaterního poškození. Pokud se objeví klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, má být zváženo přerušení léčby posakonazolem. Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater používán se zvýšenou opatrností kvůli možnosti zvýšených plazmatických hladin (viz bod 5.2). Sledování pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin V důsledku variability expozice je nutno pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin sledovat pečlivě s ohledem na průlomové mykotické infekce (viz body 4.2 a 5.2) Prodloužení QTc intervalu Některá azolová antimykotika jsou spojována s prodloužením QTc intervalu. Posakonazol nesmí být podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (viz body 4.3 a 4.5). Posakonazol musí být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s proarytmogenními stavy, jako jsou:

Kongenitální nebo získané prodloužení QTc intervalu

Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním Sinusová bradykardie

Existující symptomatické arytmie

Současné užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (jiných než těch, které jsou uvedeny v bodě 4.3). Poruchy elektrolytové rovnováhy, obzvláště týkající se hladin draslíku, hořčíku nebo vápníku, mají být sledovány a korigovány dle potřeby před a během terapie posakonazolem. U pacientů jsou střední hodnoty maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) po podání posakonazolu jako koncentrátu pro infuzní roztok čtyřnásobně zvýšeny v porovnání s podáním perorální suspenze. Zesílený vliv na QTc interval nelze vyloučit. Zvláštní pozornost se doporučuje v případech, kdy se posakonazol podává periferně, protože doporučená doba infuze 30 minut může Cmax dále zvýšit. Lékové interakce Posakonazol je inhibitorem CYP3A4 a jen ve zvláštních případech smí být užíván během léčby jinými léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 (viz bod 4.5). Midazolam a další benzodiazepiny Kvůli riziku prodloužené sedace a případného útlumu dýchání lze o současném podávání posakonazolu s jakýmkoli benzodiazepinem metabolizovaným CYP3A4 (např. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) uvažovat pouze, pokud je to skutečně nezbytné. Je nutno zvážit úpravu dávky benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 (viz bod 4.5). Toxicita vinkristinu Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno s neurotoxicitou a jinými závažnými nežádoucími účinky včetně záchvatů křečí, periferní neuropatie, syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu a paralytického ileu. Azolová antimykotika včetně posakonazolu mají být u pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu, podávána jen tam, kde není možná alternativní antimykotická léčba (viz bod 4.5). 45

Toxicita venetoklaxu Současné podávání silných inhibitorů CYP3A, včetně posakonazolu, se substrátem CYP3A4 venetoklaxem, může zvýšit toxicitu venetoklaxu, včetně rizika syndromu nádorového rozpadu (TLS-tumour lysis syndrome) a neutropenie (viz body 4.3 a 4.5). Podrobné pokyny naleznete v SmPC venetoklaxu. Rifamycinová antibiotika (rifampicin, rifabutin), flukloxacilin, některá antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) a efavirenz V kombinaci mohou být koncentrace posakonazolu významně sníženy; současnému užívání posakonazolu je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem (viz bod 4.5). Tromboembolické příhody Tromboembolické příhody byly u posakonazolu intravenózního koncentrátu pro infuzní roztok identifikovány jako potenciální riziko, ale v klinických studiích nebyly pozorovány. V klinických studiích byla pozorována tromboflebitida. Je nezbytná pozornost s ohledem na výskyt jakýchkoliv známek a příznaků tromboembolických příhod (viz body 4.8 a 5.3). Fotosenzitivní reakce Posakonazol může způsobit zvýšené riziko fotosenzitivní reakce. Pacienti mají být poučeni, aby se během léčby vyhýbali slunečnímu záření bez dostatečné ochrany, jako je ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (SPF). Pomocné látky se známým účinkem Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 462 mg (20 mmol) sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 23 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO. Maximální denní dávka tohoto léčivého přípravku odpovídá 46 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO. Přípravek Noxafil 300 mg koncentrát pro infuzní roztok je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To je třeba zohlednit zejména u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. Cyklodextrin Tento léčivý přípravek obsahuje 6 680 mg cyklodextrinu v jedné injekční lahvičce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Následující informace byly odvozeny z údajů získaných u posakonazolu v perorální suspenzi nebo dřívější tabletové lékové formě. Všechny lékové interakce posakonazolu v perorální suspenzi, kromě interakcí, které mají vliv na absorpci posakonazolu (ovlivněním pH v žaludku a žaludeční motility), se považují za relevantní rovněž pro posakonazol koncentrát pro infuzní roztok. Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci (enzymy 2. fáze) a in vitro je substrátem pro p-glykoproteinový (P-gp) eflux. Proto inhibitory (např. verapamil, cyklosporin, chinidin, klarithromycin, erythromycin atd.) nebo induktory (např. rifampicin, rifabutin, některá antiepileptika atd.) těchto eliminačních cest mohou zvyšovat, respektive snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu. Flukloxacilin Flukloxacilin (induktor CYP450) může snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu. Je třeba se vyhnout současnému užívání posakonazolu a flukloxacilinu, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem (viz bod 4.4).

Rifabutin Rifabutin (300 mg jednou denně) snižoval Cmax (maximální plazmatickou koncentraci) a AUC (plochu pod křivkou plazmatických koncentrací v čase) posakonazolu na 57 %, respektive 51 %. Současnému užívání posakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů (např. rifampicinu) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem. Informace týkající se účinku posakonazolu na plazmatické hladiny rifabutinu viz také níže. Efavirenz Efavirenz (400 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 45 %, respektive o 50 %. Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem. Fosamprenavir Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází k rozvoji průlomové mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru (700 mg dvakrát denně x 10 dnů) snižovalo Cmax a AUC posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg jednou denně 1. den, 200 mg dvakrát denně 2. den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnů) o 21 %, respektive o 23 %. Účinek posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem není znám. Fenytoin Fenytoin (200 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 41 %, respektive o 50 %. Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory (např. karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem. Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin (substráty CYP3A4) Současné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků, vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsade de pointes (viz bod 4.3). Námelové alkaloidy Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů (ergotamin a dihydroergotamin), což může vést k ergotismu. Současné podávání posakonazolu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3). Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostřednictvím CYP3A4 (např. simvastatin, lovastatin a atorvastatin) Posakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem rhabdomyolýzy (viz bod 4.3). Venetoklax Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po 47

dobu 7 dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek resp. 2,4násobek (viz body 4.3 a 4.4). Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované prostřednictvím CYP3A4 Během studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi (200 mg jednou denně po dobu 10 dní) expozici (AUC) intravenózně podanému midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %. V jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg dvakrát denně po dobu 7 dní) v průměru k 1,3násobnému, respektive 4,6násobnému (rozpětí 1,7 až 6,4) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu (0,4 mg v jednorázové dávce); podávání posakonazolu v perorální suspenzi 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dní vedlo k 1,6násobnému, respektive 6,2násobnému (rozpětí 1,6 až 7,6) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního midazolamu (2 mg v jednorázové perorální dávce) 2,2násobně, respektive 4,5násobně. Navíc vedlo podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg nebo 400 mg) k prodloužení průměrného terminálního poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin během současného podávání. Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje zvážit úpravu dávky benzodiazepinu v případě, že je posakonazol podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 (jako je midazolam, triazolam, alprazolam) (viz bod 4.4) a zároveň je třeba prostudovat SmPC příslušných benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4. Vinka alkaloidy Většina vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) patří mezi substráty CYP3A4. Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými nežádoucími účinky (viz bod 4.4). Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu se proto mají podávat azolová antimykotika včetně posakonazolu jen tehdy, když není možnost alternativní antimykotické léčby. Rifabutin Po perorálním podání zvyšoval posakonazol Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Současnému užívání posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem (viz také informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolu). Pokud se tyto léčivé přípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu (např. uveitida). Sirolimus Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně po dobu 16 dní) vedlo u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému (rozpětí 3,1 až 17,5) zvýšení Cmax a AUC sirolimu (2 mg jednorázové podání). Vliv posakonazolu na sirolimus u pacientů není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu. Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné, vyhnout. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu v okamžiku zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi časté monitorování minimální koncentrace sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální koncentrací a AUC. Následkem toho mohou minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly v rámci obvyklého terapeutického rozmezí, vyústit v subterapeutické hladiny. Proto se má u minimálních koncentrací docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se věnovat řádná pozornost klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a výsledkům biopsie tkání. Cyklosporin U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžadovalo snížení dávky cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy zvýšených hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity 48

a jednomu fatálnímu případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů, kteří jsou již léčeni cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena (např. na přibližně tři čtvrtiny současné dávky). Poté mají být plazmatické hladiny cyklosporinu pečlivě monitorovány během současného podávání obou přípravků, a po skončení léčby posakonazolem a dávka cyklosporinu má být upravena podle potřeby. Takrolimus Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu (0,05 mg/kg tělesné hmotnosti v jednorázové dávce) o 121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být dávka takrolimu snížena (např. na přibližně třetinu současné dávky). Poté se mají pečlivě sledovat hladiny takrolimu v krvi během společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena. Inhibitory HIV proteázy Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) a atazanaviru (300 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému (rozpětí 1,2 až 26) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) spolu s atazanavirem a ritonavirem (300/100 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému (rozpětí 0,9 až 4,1) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty CYP3A4. Blokátory vápníkových kanálů metabolizované prostřednictvím CYP3A4 (např. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin) Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů vápníkových kanálů. Digoxin Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat. Deriváty sulfonylmočoviny Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy. All-trans-retinová kyselina (ATRA) nebo tretinoin Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu, což vede ke zvýšené toxicitě (zejména hyperkalcemii). Sérové hladiny vápníku mají být sledovány a v případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem a během následujících dní po léčbě. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici dostatečné informace o podávání posakonazolu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. Posakonazol nesmí být užíván během těhotenství, pokud přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod. Kojení Posakonazol je vylučován do mateřského mléka laktujících potkanů (viz bod 5.3). Vylučování posakonazolu do lidského mateřského mléka nebylo studováno. Při zahájení léčby posakonazolem je nutno kojení přerušit. Fertilita Posakonazol neovlivňoval fertilitu samců potkanů v dávkách až do 180 mg/kg (2,8násobek expozice dosahované u člověka při intravenózní dávce 300 mg) nebo samic potkanů v dávce až do 45 mg/kg (3,4násobek expozice dosahované u člověka při intravenózní dávce 300 mg). Nejsou k dispozici klinické zkušenosti hodnotící vliv posakonazolu na fertilitu u člověka. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnostní údaje vycházejí z klinických studií u dospělých s perorální suspenzí, intravenózní a tabletovou lékovou formou a u pediatrických účastníků s intravenózní, tabletovou lékovou formou a práškem pro suspenzi. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů souvisejícími s léčbou posakonazolem ve formě koncentrát pro infuzní roztok byly průjem (9 %), nauzea (8 %), hypokalemie (5 %) a zvracení (5 %). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem (>25 %), který se objevil během intravenózní fáze podávání posakonazolu při dávkování 300 mg jednou denně, byl průjem (32 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k vysazení posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok v dávce 300 mg jednou denně byla vyrážka (2 %), plicní mykóza (2 %) a AML (1 %). V úvodních studiích na zdravých dobrovolnících bylo podání jednorázové dávky posakonazolu infundované za 30 minut periferním žilním katetrem spojeno s 12% incidencí reakcí v místě infuze (4% incidence tromboflebitidy). Opakované dávky posakonazolu podávané periferním žilním katetrem byly spojeny s tromboflebitidou (60% incidence). Proto byl v následných studiích posakonazol podáván centrálním žilním katetrem. Pokud nebyl centrální žilní katetr snadno k dispozici, mohli pacienti dostat jednu infuzi trvající 30 minut prostřednictvím periferního žilního katetru. Doba periferní žilní infuze delší než 30 minut vede k vyšší incidenci reakcí v místě infuze a tromboflebitidy. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánového systému a frekvence s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky* Třída orgánového Nežádoucí účinek systému Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka

Frekvence

neutropenie trombocytopenie, leukopenie, anemie, eozinofilie, lymfadenopatie, infarkt sleziny hemolyticko-uremický syndrom, trombotická trombocytopenická purpura, pancytopenie, koagulopatie, krvácení alergická reakce hypersenzitivní reakce insuficience nadledvin, pokles hladin gonadotropinu v krvi, pseudoaldosteronismus porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, snížení chuti k jídlu, hypokalemie, hypomagnezemie hyperglykemie, hypoglykemie abnormální sny, stavy zmatenosti, poruchy spánku psychotická porucha, deprese parestezie, závrať, ospalost, bolest hlavy, dysgeuzie křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, insomnie cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferní neuropatie, synkopa rozmazané vidění, fotofobie, snížení ostrosti vidění diplopie, skotom porucha sluchu

časté méně časté vzácné méně časté vzácné vzácné časté méně časté méně časté vzácné časté méně časté vzácné méně časté vzácné vzácné

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy syndrom dlouhého intervalu QT§, abnormální méně časté elektrokardiogram§, palpitace, bradykardie, supraventrikulární extrasystoly, tachykardie torsade de pointes, náhlá smrt, komorová tachykardie, vzácné kardiopulmonální zástava, srdeční selhání, infarkt myokardu Cévní poruchy hypertenze časté hypotenze, tromboflebitida, vaskulitida méně časté vzácné plicní embolie, hluboká žilní trombóza Respirační, kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, pleuritická méně časté hrudní a bolest, tachypnoe mediastinální plicní hypertenze, intersticiální pneumonie, pneumonitida vzácné poruchy velmi časté Gastrointestinálnínauzea poruchy zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, sucho v ústech, časté flatulence, zácpa, anorektální diskomfort méně časté pankreatitida, abdominální distenze, enteritida, epigastrický diskomfort, říhání, gastroezofageální refluxní choroba, otok úst gastrointestinální krvácení, ileus vzácné Poruchy jater a zvýšení hodnot funkčních jaterních testů (zvýšení ALT, časté žlučových cest zvýšení AST, zvýšení bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení GGT) hepatocelulární poškození, hepatitida, žloutenka, méně časté hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální jaterní funkce jaterní selhání§, cholestatická hepatitida, vzácné hepatosplenomegalie, citlivost jater, flapping tremor 51

Frekvence

Třída orgánového Nežádoucí účinek systému

vyrážka, svědění časté méně časté ulcerace v dutině ústní, alopecie, dermatitida, erytém, petechie vzácné Stevensův-Johnsonův syndrom, vezikulární vyrážka fotosenzitivní reakce§ není známo Poruchy svalové abolest zad, bolest šíje, muskuloskeletální bolest, bolest méně časté kosterní soustavy v končetině a pojivové tkáně Poruchy ledvin a akutní renální selhání, renální selhání, zvýšený kreatinin v méně časté krvi močových cest renální tubulární acidóza, intersticiální nefritida vzácné Poruchy menstruační porucha méně časté reprodukčního bolest prsů vzácné systému a prsu časté Celkové poruchy pyrexie (horečka), astenie, únava a reakce v místě otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort v oblasti méně časté aplikace hrudníku, léková intolerance, pocit neklidu, bolest v místě infuze, flebitida v místě infuze, trombóza v místě infuze, zánět sliznice vzácné otok jazyka, otok obličeje Vyšetření změněné hladiny léku, pokles hladiny fosforu v krvi, méně časté abnormální rentgenový snímek hrudníku Poruchy kůže a podkožní tkáně

Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy jater a žlučových cest Během sledování po uvedení na trh bylo hlášeno závažné poškození jater s fatálním vyústěním (viz bod 4.4). Prodloužení QTc intervalu Bylo hlášeno prodloužení QTc intervalu spojené s podáváním posakonazolu (viz bod 4.4). Reakce související s infuzí Během intravenózního podávání posakonazolu byly hlášeny reakce související s infuzí, včetně bolesti v místě infuze, flebitidy v místě infuze a trombózy v místě infuze (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok, enterosolventních tablet a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi byla hodnocena u 31 pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let s diagnózou možné, pravděpodobné nebo prokázané invazivní aspergilózy. Bezpečnostní profil posakonazolu u pediatrických pacientů s invazivní aspergilózou byl v souladu se známým bezpečnostním profilem posakonazolu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

S předávkováním posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok nejsou žádné zkušenosti.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04. Mechanismus účinku Posakonazol inhibuje enzym lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok v biosyntéze ergosterolu. Mikrobiologie Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: druhy rodu Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy rodu Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačují, že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; nicméně těchto údajů není tolik , aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto patogenům. Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus následující minimální inhibiční koncentrace (MIC – minimum inhibitory concentration) in vitro: 2 mg/l pro Mucorales spp (n=81); 2 mg/l pro Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l pro Exophiala dermatiditis (n=15) a 1 mg/l pro Purpureocillium lilacinum (n=21). Rezistence Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence je získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51. Hodnocení elektrokardiogramů (EKG) Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně s jídlem s vysokým obsahem tuku) bylo pořízeno v průběhu 12hodinového intervalu několik záznamů EKG, vždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až 85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném QTc intervalu (Fridericiova metoda) v porovnání s výchozí hodnotou. Hraniční hodnoty testování citlivosti European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) posakonazolu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Klinická účinnost a bezpečnost Studie 5520 (přemosťující studie posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok) Nekomparativní, multicentrická studie provedená s cílem vyhodnotit farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok. Do studie 5520 bylo zařazeno celkem 279 subjektů, včetně 268 subjektů, které dostaly nejméně jednu dávku posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok. Kohorta 0 byla navržena tak, aby vyhodnocovala snášenlivost jednorázové dávky posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok, pokud se podal centrální kanylou. Populace subjektů kohorty 1 a 2 zahrnovaly subjekty s AML nebo MDS, kterým byla v nedávné době podána chemoterapie a vyvinula se u nich výrazná neutropenie nebo se její vývoj očekával. V kohortách 1 a 2 byly hodnoceny dvě různé dávkové skupiny: 200 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg jednou denně (kohorta 1) a 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 300 mg jednou denně (kohorta 2). Populace subjektů z kohorty 3 zahrnovala: 1) pacienty s AML nebo MDS, kterým byla v nedávné době podána chemoterapie a vyvinula se u nich výrazná neutropenie nebo se její vývoj očekával, nebo 2) pacienty, kteří podstoupili HSCT a dostávali imunosupresivní léčbu jako prevenci nebo léčbu GVHD. Tyto typy pacientů byly předtím studovány v pivotní kontrolované studii posakonazolu v perorální suspenzi. Na základě farmakokinetických a bezpečnostních výsledků kohort 1 a 2 dostávaly všechny subjekty v kohortě 3 300 mg dvakrát denně 1. den, poté 300 mg jednou denně. Celková populace subjektů měla průměrnou hodnotu věku 51 let (rozpětí = 18 až 82 let), 95 % byli běloši, hlavní etnickou skupinou nebyli Hispánci ani latinoameričané (92 %), a 55 % byli muži. Ve studii se léčilo 155 (65 %) subjektů s AML nebo MDS, a 82 (35 %) subjektů s HSCT, jako primárním onemocněním při zařazení do studie. První den a v ustáleném stavu 14. den byly u všech subjektů kohorty 1 a 2 a v 10. den u subjektů kohorty 3 odebrány pravidelné farmakokinetické vzorky. Tato pravidelná farmakokinetická analýza prokázala, že 94 % subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo ustáleného stavu Cavg mezi 500 a 2500 ng/ml. [Cavg byla průměrná koncentrace posakonazolu v ustáleném stavu, vypočítaná jako AUC/dávkovací interval (24 hodin)]. Tato expozice byla zvolena na základě farmakokinetických/farmakodynamických uvážení odvozených z posakonazolu v perorální suspenzi. Subjekty, které dostávaly 300 mg jednou denně dosáhly průměrné hodnoty Cavg v ustáleném stavu 1500 ng/ml. Studie PN069 (léčba primární invazivní aspergilózy) Bezpečnost a účinnost intravenózního nebo perorálního (tablety) posakonazolu v léčbě pacientů s invazivní aspergilózou byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, vorikonazolem kontrolované studii (studie PN069) u 575 pacientů s prokázanými, pravděpodobnými nebo možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG. Pacienti byli léčeni posakonazolem (n=288) ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet podávaným v dávce 300 mg jednou denně (dvakrát denně 1. den). Pacienti ve skupině s komparátorem byli léčeni vorikonazolem (n=287) podávaným i.v. v dávce 6 mg/kg dvakrát denně 1. den, následované 4 mg/kg dvakrát denně nebo perorálně v dávce 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl 67 dní (posakonazol) a 64 dní (vorikonazol). V populaci podle léčebného záměru (ITT – intent-to-treat) (všichni jedinci, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného léčiva) dostávalo 288 pacientů posakonazol a 287 pacientů dostávalo vorikonazol. Populace úplného analyzovaného souboru (FAS – full analysis set) je podskupinou všech subjektů v rámci ITT populace, která byla klasifikována nezávislým rozhodnutím jako s prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou: 163 subjektů s posakonazolem a 171 subjektů s vorikonazolem. Mortalita ze všech příčin a celková klinická odpověď v těchto dvou populacích je uvedená v tabulce 3 resp. 4.

Tabulka 3. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni a 84. dni v populacích ITT a FAS Posakonazol Vorikonazol Populace N n (%) N n (%) Rozdíl* (95 % CI) Mortalita u ITT 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 %(-11,6; 1,0) ve 42. dni Mortalita u ITT 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9) v 84. dni Mortalita u FAS 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3 % (-8,2; 8,8) ve 42. dni Mortalita u FAS 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1 % (-6,9; 13,1) v 84. dni * Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního faktoru (riziko mortality/nepříznivého výsledku) s použitím Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody vážení.

Tabulka 4. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: celková klinická odpověď v 6. a 12. týdnu u FAS populace Posakonazol Vorikonazol Úspěšnost (%) Populace N Úspěšnost (%) N Rozdíl* (95 % CI) Celková klinická odpověď u FAS 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6 % (-11,2; 10,1) v 6. týdnu Celková klinická odpověď u FAS ve 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4 % (-13,9; 7,1) 12. týdnu * Úspěšná celková klinická odpověď byla definována jako přežití s částečnou nebo celkovou odpovědí. Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního faktoru (riziko mortality/nepříznivého výsledku) s použitím Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody vážení

Shrnutí studií s posakonazolem v perorální suspenzi Invazivní aspergilóza Posakonazol v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byl hodnocen v nesrovnávací studii záchranné terapie při léčbě invazivní aspergilózy pacientů s infekcí refrakterní k amfotericinu B (včetně lipozomální lékové formy) nebo itrakonazolu nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní skupinou vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina zahrnovala 86 pacientů léčených dostupnou terapií (jak je uvedeno výše) převážně ve stejnou dobu a na stejných pracovištích jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla považována za refrakterní k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině (88 %), tak v externí kontrolní skupině (79 %). Jak ukazuje tabulka 5, úspěšná odpověď (celkové nebo částečné vyléčení) byla pozorována na konci léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání s externí skupinou vnímat s opatrností.

Tabulka 5. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy ve srovnání s externí kontrolní skupinou Posakonazol v perorální Externí kontrolní suspenzi skupina Celková odpověď 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Úspěšnost dle druhu Všechny mykologicky potvrzené Aspergillus spp.3 34/76 (45 %) 19/74 (26 %) A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) Druhy rodu Fusarium Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 124 dní (medián), maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce rezistentní k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři. Chromoblastomykóza/mycetom Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 268 dní (medián), maximum bylo 377 dní. Pět z těchto pacientů mělo chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy rodu Madurella. Kokcidioidomykóza Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno (na konci léčby celkové nebo částečné vymizení známek a příznaků přítomných při zahájení terapie) posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 296 dní (medián), maximum bylo 460 dní. Studie C/I98-316 a P01899 (profylaxe invazivních mykotických infekcí (IMI) Dvě randomizované, kontrolované studie profylaktického podání byly provedeny u pacientů s vysokým rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí. Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) s flukonazolem ve formě tobolek (400 mg jednou denně) u příjemců alogenního HSCT s reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci stanovených nezávislým, zaslepeným, externím panelem odborníků. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI během léčebného období (od první dávky do poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní). Většina (377/600, [63 %]) pacientů trpěla na počátku studie 2. nebo 3. stupněm akutní GVHD nebo chronickou extenzivní formou GVHD, (195/600, [32,5 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 80 dní v případě posakonazolu a 77 dní v případě flukonazolu. Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) se suspenzí flukonazolu (400 mg jednou denně) nebo s perorálním roztokem itrakonazolu (200 mg dvakrát denně) u pacientů s neutropenií léčených cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom. Primárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v průběhu léčebného období stanovených nezávislým, zaslepeným, externím panelem odborníků. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním (435/602, [72 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu. 3

Zahrnuje další méně běžné kmeny nebo neznámé kmeny 56

Aspergilóza byla u obou studií nejčastější průlomovou infekcí. V tabulce 6 a 7 jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence průlomových aspergilových infekcí byla nižší u pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině. Tabulka 6. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí Studie Posakonazol v perorální suspenzi Kontrolní skupinaa P-hodnota Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou IMI 1899d 316e 1899d 316 d

Léčebné obdobíb 7/304 (2) 25/298 (8) 7/291 (2) 22/288 (8) Pevně stanovené obdobíc 14/304 (5) 33/298 (11) 16/301 (5) 27/299 (9)

0,0009 0,0038 0,0031 0,0740

Tabulka 7. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí Studie Posakonazol v perorální suspenzi Kontrolní skupinaa Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou aspergilózou 1899d 316e 1899d 316 d

Léčebné obdobíb 2/304 (1) 3/291 (1) Pevně stanovené obdobíc 4/304 (1) 7/301 (2)

20/298 (7) 17/288 (6) 26/298 (9) 21/299 (7)

Pediatrická populace Farmakokinetika a bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi byla hodnocena u 115 pediatrických subjektů ve věku od 2 let do méně než 18 let v nerandomizované, multicentrické, otevřené, postupně dávku zvyšující studii (studie 097). Imunokompromitované pediatrické subjekty se známou nebo očekávanou neutropenií byly vystaveny posakonazolu v dávce 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg nebo 6 mg/kg denně (dvakrát denně 1.den). Na začátku dostalo všech 115 subjektů posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok po dobu nejméně 7 dní a 63 subjektů bylo převedeno na enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi. Průměrná celková doba léčby (posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi) všech léčených subjektů byla 20,6 dne (viz bod 5.2). Studie PN104 byla otevřená studie, do které bylo zařazeno 31 pediatrických pacientů s možnou, pravděpodobnou nebo prokázanou invazivní aspergilózou (na základě definic EORTC/MSG), z nichž 9 mělo pravděpodobnou nebo prokázanou IA. Účastníci byli rozděleni do dvou věkových skupin; medián věku pro věkovou kohortu 1 (n=14) byl 8,0 roku (2 až 11 let) a pro věkovou kohortu 2 (n=17) byl 14,0 roku (12 až 17 let). Všichni účastníci nejprve dostali intravenózní lékovou formu, první den v dávce 6 mg/kg dvakrát denně, a poté jednou denně. Po 7 dnech nepřetržitého podávání jednou denně mohli být účastníci převedeni na tablety (pokud měli tělesnou hmotnost >40 kg: 300 mg jednou denně) nebo na prášek pro perorální suspenzi (dávkování podle pásem tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) s dobou léčby až 12 týdnů. Dvanáct pacientů bylo převedeno na tablety posakonazolu a 10 pacientů bylo převedeno na posakonazol ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi. Medián celkové doby léčby (rozsah) byl 49 dní (2 až 88 dní). Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly celková klinická odpověď (částečná nebo úplná odpověď) do 6. a 12. týdne (Full Analysis Set, n=31) a relaps invazivní aspergilózy do 28 dnů po ukončení léčby (Responder Population, n=25). Procento pacientů, kteří dosáhli příznivé celkové klinické odpovědi do 6. týdne a 12. týdne, bylo 67,7 % (95% interval spolehlivosti [48,6; 83,3]) a 77,4 % (95% interval spolehlivosti [58,9; 90,4]). V populaci pacientů reagujících na léčbu nedošlo do 28 dnů po ukončení léčby k žádným relapsům. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Noxafil 300 mg koncentrát pro infuzní roztok u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě a prevenci invazivních mykotických infekcí. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce Po podání 300 mg posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok trvajícím 90 minut byla průměrná hodnota maximálních koncentrací na konci infuze 3280 ng/ml (74 % CV). Po jednorázovém a opakovaném podání v terapeutickém rozmezí (200 až 300 mg) vykazuje posakonazol farmakokinetiku závislou na dávce. Posakonazol má distribuční objem 261 litrů, což ukazuje na extravaskulární distribuci. Posakonazol se ve velké míře váže na proteiny (> 98 %), především na sérový albumin. Biotransformace Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity. Většina cirkulujících metabolitů jsou glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů (zprostředkovaných CYP450). Metabolity vylučované močí a stolicí představují přibližně 17 % radioaktivně značené dávky podané v perorální suspenzi.

Eliminace Posakonazol se po podání 300 mg v koncentrátu pro infuzní roztok pomalu eliminuje s průměrnou hodnotou poločasu (t½) 27 hodin a průměrnou hodnotou clearance 7,3 l/hod. Po podání 14C posakonazolu v perorální suspenzi byla radioaktivita koncentrována především ve stolici (77 % radioaktivně značené dávky), kde hlavní složkou byla mateřská látka (66 % radioaktivně značené dávky). Renální clearance je vedlejší eliminační cestou, se 14 % radioaktivně značené dávky vyloučené močí (< 0,2 % radioaktivně značené dávky je mateřská látka). Ustáleného stavu se při dávce 300 mg dosáhne 6. den (podávání jednou denně po dávce podané dvakrát denně 1. den). Plazmatická koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu koncentrátu pro infuzní roztok v jednorázové dávce se zvýšila více než dávce úměrným způsobem v rozsahu 50 - 200 mg; pro srovnání, na dávce závislé zvýšení bylo pozorováno v rozmezí 200 - 300 mg. Farmakokinetika u zvláštních populací Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnocení farmakokinetiky posakonazolu byla u pacientů, kterým byl podáván posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg jednou denně následující po dávkování dvakrát denně v 1. den na léčbu invazivní aspergilózy a profylaxe invazivních mykotických infekcí, predikována koncentrace posakonazolu v ustáleném stavu. Tabulka 8. Populační predikovaný medián (10. percentil, 90. percentil) plazmatických koncentrací posakonazolu v ustáleném stavu u pacientů po podávání posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg denně (dvakrát denně v 1. den) Režim Populace Cavg (ng/ml) Cmin (ng/ml) Profylaxe 1 550 1 330 (874; 2 690) (667; 2 400) Tablety (nalačno) Léčba invazivní 1 780 1 490 aspergilózy (879; 3 540) (663; 3 230) Profylaxe 1 890 1 500 (1 100; 3 150) (745; 2 660) Koncentrát pro infuzní roztok 1 780 Léčba invazivní 2 240 aspergilózy (1 230; 4 160) (874; 3 620) Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pacientů naznačuje, že rasa, pohlaví, porucha funkce ledvin a onemocnění (profylaxe nebo léčba) nemají žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku posakonazolu. Pohlaví Farmakokinetika posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok je u mužů i žen srovnatelná. Starší pacienti Mezi geriatrickými a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly z hlediska bezpečnosti. Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s věkem. Cavg posakonazolu je obecně srovnatelná u mladších a starších pacientů (ve věku ≥ 65 let), avšak Cavg je zvýšená o 11 % u velmi starých pacientů (≥ 80 let). Proto je doporučeno pozorně sledovat velmi staré pacienty (≥ 80 let) pro výskyt nežádoucích účinků. Farmakokinetika posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je srovnatelná u mladých a starších pacientů (ve věku ≥ 65 let). Rozdíly farmakokinetiky na základě věku nejsou považované za klinicky relevantní, proto není vyžadována úprava dávky.

Rasa Ohledně rozdílů mezi různými rasami není pro posakonazol v koncentrátu pro infuzní roztok k dispozici dostatek údajů. U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu v perorální suspenzi ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů a bělochů byl podobný. Tělesná hmotnost Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. Cavg je u pacientů s tělesnou hmotností > 120 kg snížená o 25 % a u pacientů < 50 kg zvýšená o 19 %. Proto se u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 120 kg navrhuje pečlivé sledování kvůli propuknutí průlomových mykotických infekcí. Porucha funkce ledvin Po podání jednorázové dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv mírné až středně těžké funkce ledvin (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku posakonazolu; proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) byla AUC posakonazolu velmi proměnlivá [> 96 % CV (koeficient variance)] ve srovnání s ostatními renálními skupinami [< 40 % CV]. Nicméně protože posakonazol není významně vylučován ledvinami, vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu není tedy předpokládán a není doporučena žádná úprava dávek. Posakonazol není odstraňován z krve hemodialýzou. Kvůli variabilitě v expozici musí být pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin pečlivě sledováni s ohledem na průlomové mykotické infekce (viz bod 4.2). Podobná doporučení platí pro posakonazol v koncentrátu pro infuzní roztok, nicméně specifická studie s posakonazolem v koncentrátu pro infuzní roztok nebyla provedena. Pediatrická populace Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů po opakovaném podání dávek posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi u pediatrických pacientů s neutropenií ve věku od 2 let do méně než 18 let jsou znázorněny v tabulce 9 (studie 097). Pacienti byli zařazeni do 2 věkových skupin a dostávali posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi v dávce 6 mg/kg (maximálně 300 mg) jednou denně (dvakrát denně 1.den) (viz bod 5.1). Tabulka 9. Geometrické průměry farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu (% geometrických CV) Věková skupina

Typ dávky

AUC0-24 h (ng·h/ml)

Cavg* (ng/ml)

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

Tmax† (h)

Cl/F‡ (l/h)

2 až <7 let

31 100 (48,9)

1 300 (48,9)

3 060 (54,1)

626 (104,8)

1,75 (1,571,83)

3,27 (49,3)

PFS

23 000 (47,3)

960 (47,3)

1 510 (43,4)

542 (68,8)

4,00 (2,177,92)

4,60 (35,2)

44 200 (41,5)

1 840 (41,5)

3 340 (39,4)

1 160 (60,4)

1,77 (1,336,00)

4,76 (55,7)

PFS

25 000 (184,3)

1 040 (184,3)

1 370 (178,5)

713 (300,6)

2,78 (0,004,00)

8,39 (190,3)

7 až 17 let

AUC0-24 h Cavg* Cmax Cmin Tmax† Cl/F‡ (h) (l/h) (ng·h/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) IV= posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok; PFS= posakonazol ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi; AUC0-24hod = plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od 0 do 24 hod; *Cavg = plazmatická koncentrace průměrovaná časem (t.j. AUC0-24 h/24h); Cmax = maximální pozorovaná plazmatická koncentrace; Cmin = minimální pozorovaná plazmatická koncentrace; Tmax = doba maximální pozorované koncentrace; Cl/F = zdánlivá clearance celého těla † Medián (minimum-maximum) ‡ Clearance (Cl pro IV a Cl/F pro PFS) Věková skupina

Typ dávky

Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnotícího farmakokinetiku posakonazolu a předpovídajícího expozici u pediatrických pacientů je dosaženo cílové expoziční hodnoty průměrné koncentrace posakonazolu v ustáleném stavu (Cavg) přibližně 1 200 ng/ml a Cavg ≥ 500 ng/ml u přibližně 90 % pacientů s doporučenou dávkou posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi. Simulace využívající populačního farmakokinetického modelu předpovídají Cavg ≥ 500 ng/ml u 90 % pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg po podání dávky posakonazolu pro dospělé ve formě enterosolventních tablet (300 mg dvakrát denně 1. den a 300 mg jednou denně od druhého dne). Farmakokinetika posakonazolu byla u pediatrických pacientů hodnocena v perorální suspenzi. Po podání 800 mg posakonazolu v perorální suspenzi denně v rozdělených dávkách při léčbě invazivních mykotických infekcí, byla průměrná nejnižší plazmatická koncentrace u 12 pacientů ve věku 8 - 17 let (776 ng/ml) podobná koncentracím u 194 pacientů ve věku 18 - 64 let (817 ng/ml). Pro pacienty mladší 8 let nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Obdobně byla ve studiích profylaktického podávání průměrná koncentrace posakonazolu (Cavg) v ustáleném stavu u deseti dospívajících (ve věku 13 - 17 let) srovnatelná s Cavg u dospělých (≥ 18 let). Ve studii 104 byly určeny průměrné parametry farmakokinetického (PK) populačního modelu po opakovaném podávání posakonazolu ve formě tablet, koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi u pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let léčených posakonazolem pro invazivní aspergilózu; výsledky jsou uvedeny v tabulce 10. Pacienti byli zařazeni do 2 věkových skupin (2 až méně než 12 let; 12 až méně než 18 let). Viz bod 5.1. Tabulka 10: Geometrické průměry farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu (% geometrických CV) Věková skupina

Typ dávky

AUC0-24 h (ng·h/ml)

Cavg (ng/ml)

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

Tmax§ (h)

Cl/F¶ (l/h)

2 až < 12 let a ≤40 kg

61 900 (49,8)

2 580 (49,8)

3 630 (30,8)

1 710 (82,2)

1,50 (1,251,77)

2,56 (47,8)

PFS

45 200 (30,2)

1 880 (30,2)

2 220 (26,5)

1 370 (41,8)

7,00 (6,407,20)

3,25 (34,6)

60 800 (35,6)

2 530 (35,6)

3 510 (26,8)

1 740 (48,5)

1,50 (1,301,63)

4,41 (41,8)

47 800 (52,7)

1 990 (52,7)

2 250 (48,3)

1 580 (62,6)

12 až < 18 let a >40 kg

Typ Věková n AUC0-24 h Cavg Cmax Cmin Tmax§ Cl/F¶ skupina dávky (ng·h/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (h) (l/h) Cmax = maximální pozorovaná plazmatická koncentrace; Cmin = minimální pozorovaná plazmatická koncentrace; Tmax = doba maximální pozorované koncentrace; Cl/F = zdánlivá clearance celého těla *Odhady parametrů jsou uváděny pouze pro n>2 (vylučuje jednoho pacienta ve věku ≥ 2 do < 12 let, který dostával tablety, a 2 pacienty ve věku ≥ 12 do < 18 let, kteří dostávali PFS) † Někteří pacienti měli 2 hodnoty (pro intravenózní a pro perorální podání) §Medián (minimum-maximum) ¶Clearance (Cl pro IV a Cl/F pro PFS nebo tablety)

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Jak bylo pozorováno u jiných azolových antimykotik, účinky spojené s inhibicí syntézy steroidních hormonů se objevují ve studiích toxicity opakovaných dávek posakonazolu. Při studiích toxicity na potkanech a psech byly pozorovány tlumivé účinky na nadledviny při expozici stejné nebo vyšší, než se dosahuje při terapeutických dávkách u člověka. Neuronální fosfolipidóza se objevila u psů, kterým byl podáván posakonazol po dobu ≥ 3 měsíce při nižší systémové expozici, než byla expozice dosahovaná u člověka při podávání terapeutické dávky. Tento nález nebyl pozorován u opic při podávání po dobu jednoho roku. Ve dvanáctiměsíčních studiích neurotoxicity na psech a opicích nebyly pozorovány žádné účinky na funkce centrálního nebo periferního nervového systému při expozicích vyšších, než jsou dosahované terapeuticky. Ve 2leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci alveolů. Tyto nálezy neznamenají nutně potenciál k funkčním změnám u člověka. Ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u opic nebyly pozorovány žádné účinky na elektrokardiogramy, včetně QT a QTc intervalů, při maximálních plazmatických koncentracích 8,9násobně vyšších, než jsou koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u člověka při podání 300 mg intravenózní infuzí. Echokardiografie neukázala žádné známky srdeční dekompenzace ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u potkanů při systémové expozici 2,2násobně vyšší než při expozici dosahované terapeuticky. U potkanů a opic byl pozorován vzestup systolického a arteriálního krevního tlaku (až o 29 mm Hg) při systémové expozici 2,2násobně vyšší (potkani) a 8,9násobně vyšší (opice), než je expozice při terapeutických dávkách u člověka. V 1měsíční studii na opicích s opakovanými dávkami byla pozorována na dávce nezávislá incidence trombů/embolů v plicích. Klinický význam tohoto zjištění není znám. Studie ovlivnění reprodukčních schopností, peri- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech. Při expozicích nižších, než jakých je dosahováno při terapeutických dávkách u člověka, vedl posakonazol ke změnám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystokii, prodloužené době gestace, snížené průměrné velikosti vrhu a změnám postnatální životaschopnosti. U králíků byl posakonazol embryotoxický při expozici vyšší, než jaká je dosahována při terapeutických dávkách. Jak bylo pozorováno u ostatních azolových antimykotik, tyto účinky na reprodukci jsou považovány za s léčbou související účinky na steroidogenezi. Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V neklinické studii s intravenózním podáním posakonazolu velmi mladým psům (dávky podávány od věku 2 až 8 týdnů) byl u ošetřovaných zvířat v porovnání s kontrolními zvířaty pozorován vzestup incidence zvětšení mozkových komor. V následujícím 5měsíčním období bez léčby nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci zvětšení mozkových komor mezi kontrolními a ošetřovanými zvířaty. U psů s tímto nálezem nebyly žádné neurologické, behaviorální ani vývojové abnormality, přičemž podobné zjištění ohledně mozku nebylo při podávání perorálního posakonazolu mladým psům (4 dny až 62

9 měsíců věku) nebo při podávání intravenózního posakonazolu mladým psům (10 týdnů až 23 týdnů věku) pozorováno. Klinický význam tohoto zjištění není znám. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Sodná sůl sulfobutoxybetadexu (SBECD) Dinatrium-edetát Kyselina chlorovodíková [k úpravě pH] Hydroxid sodný [k úpravě pH] Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Přípravek Noxafil se nesmí ředit: Ringerovým roztokem s laktátem 5% glukózou s Ringerovým roztokem s laktátem 4,2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Z mikrobiologického hlediska se musí přípravek po smísení použít ihned. Pokud se nepoužije ihned, lze roztok uchovávat chlazený na teplotu 2 °C až 8 °C po dobu až 24 hodin. Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I uzavřená brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem obsahující 16,7 ml roztoku. Velikost balení: 1 injekční lahvička 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Návod k podávání přípravku Noxafil koncentrát pro infuzní roztok

Vychlazenou injekční lahvičku přípravku Noxafil nechte ohřát na pokojovou teplotu. Asepticky přeneste 16,7 ml posakonazolu do intravenózního vaku (nebo lahve) obsahujícího kompatibilní rozpouštědlo (viz níže seznam rozpouštědel) o objemu v rozmezí 150 ml až 283 ml v závislosti na konečné koncentraci, které má být dosaženo (ne nižší než 1 mg/ml a ne vyšší než 2 mg/ml). Podejte centrální žilní kanylou, zahrnující centrální žilní katetr nebo periferně zavedený centrální žilní katetr (PICC), pomalou intravenózní infuzí trvající přibližně 90 minut. Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat jako bolus.

Pokud není centrální žilní katetr k dispozici, lze podat periferním žilním katetrem jednorázovou infuzi o takovém objemu, aby se dosáhlo naředění na přibližně 2 mg/ml. Pokud se podává periferním žilním katetrem, je nutno infuzi podávat po dobu přibližně 30 minut. Poznámka: v klinických studiích vedly opakované periferní infuze podávané do stejné žíly k reakcím v místě infuze (viz bod 4.8). Přípravek Noxafil je určen k jednorázovému použití.

Následující léčivé přípravky lze infundovat současně stejnou infuzní linkou (neboli kanylou) jako přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok: Amikacin-sulfát Kaspofungin Ciprofloxacin Daptomycin Dobutamin-hydrochlorid Famotidin Filgrastim Gentamicin-sulfát Hydromorfon-hydrochlorid Levofloxacin Lorazepam Meropenem Mikafungin Morfin-sulfát Norepinefrin-tartarát Chlorid draselný Vankomycin-hydrochlorid Žádné přípravky, které nejsou uvedené v tabulce výše, se nesmí podávat souběžně s přípravkem Noxafil stejnou intravenózní hadičkou (neboli kanylou). Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se před podáním musí vizuálně zkontrolovat na výskyt částic. Barva roztoku přípravku Noxafil se pohybuje od bezbarvé do světle žluté. Změny barvy v tomto rozmezí nemají na kvalitu přípravku vliv. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky, kromě přípravků uvedených dále: 5% glukóza ve vodě 0,9% chlorid sodný 0,45% chlorid sodný 5% glukóza a 0,45% chlorid sodný 5% glukóza a 0,9% chlorid sodný 5% glukóza a 20 mekv KCl 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/05/320/004 9.

1 injekční lahvička

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005 Datum posledního prodloužení: 30. září 2010 10.

DATUM REVIZE TEXTU

<{MM/RRRR}> Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Noxafil 300 mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček obsahuje 300 mg posakonazolu. Po rekonstituci má enterosolventní perorální suspenze koncentraci přibližně 30 mg/ml. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,28 mg/ml methylparabenu (E 218) a 0,04 mg/ml propylparabenu. Tento léčivý přípravek obsahuje 47 mg sorbitolu (E 420) v jednom mililitru. Tento léčivý přípravek obsahuje 7 mg propylenglykolu (E 1520) v jednom mililitru. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi. Téměř bílý až žlutý prášek. Rozpouštědlo je zakalená, bezbarvá tekutina. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je indikován k použití při léčbě následujících invazivních mykotických infekcí u pediatrických pacientů ve věku od 2 let (viz body 4.2 a 5.1): invazivní aspergilóza; fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů, kteří amfotericin B netolerují; chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují; kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují. Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně sedmi dnech předchozího podávání terapeutických dávek účinné antimykotické terapie. Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je indikován jako profylaxe invazivních mykotických infekcí u následujících pediatrických pacientů ve věku od 2 let: pacienti dostávající remisi indukující chemoterapii pro akutní myeloidní leukemii (AML) nebo myelodysplastický syndrom (MDS), u kterých se očekává vyústění v protrahovanou neutropenii a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí; příjemci po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) podstupující vysokodávkovou imunosupresivní terapii kvůli reakci štěpu proti hostiteli a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí. Pro použití u dospělých s orofaryngeální kandidózou si přečtěte souhrn údajů o přípravku Noxafil perorální suspenze.

Dávkování a způsob podání

Nezaměnitelnost mezi přípravkem Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi a přípravkem Noxafil perorální suspenze Enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je nezaměnitelný s perorální suspenzí z důvodu rozdílného dávkování každé z forem. Proto pro dávkování každé lékové formy je třeba dodržovat konkrétní doporučení pro danou formu. Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou mykotických infekcí nebo s podpůrnou léčbou u vysoce rizikových pacientů, pro které je posakonazol indikován z profylaktických důvodů. Dávkování Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je indikován pouze u pediatrických pacientů (<18 let). Po dospělé pacienty ≥18 let je dostupná jiná léková forma (přípravek Noxafil perorální suspenze). Dávkování pro pediatrické pacienty ve věku od 2 do 18 let je uvedeno v tabulce 1. Maximální objem dávky, který lze podat 10ml dávkovací stříkačkou, je 8 ml za použití jednoho sáčku přípravku Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi, což odpovídá maximální dávce 240 mg (tj. doporučená dávka pro pacienty vážící 40 kg). U pediatrických pacientů vážících > 40 kg je doporučeno použít posakonazol ve formě tablet, pokud pacient může polykat celé tablety. Další informace ohledně dávkování naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro tablety. Tabulka 1. Doporučená dávka pro pediatrické pacienty (ve věku od 2 do méně než 18 let) vážící 10-40 kg Dávka (objem) Tělesná hmotnost (kg) 10-<12 kg 90 mg (3 ml) 12-<17 kg 120 mg (4 ml) 17-<21 kg 150 mg (5 ml) 21-<26 kg 180 mg (6 ml) 26-<36 kg 210 mg (7 ml) 36-40 kg 240 mg (8 ml) 1. den je doporučená dávka podána dvakrát. Po 1. dni je doporučená dávka podávána jednou denně. Doba trvání léčby Doporučená celková doba léčby u pacientů s invazivní aspergilózou je 6-12 týdnů. U pacientů s refrakterními invazivními mykotickými infekcemi (IMI) nebo u pacientů s IMI s intolerancí na léčbu první linie, má být doba trvání léčby založena na závažnosti základního onemocnění, rychlosti zotavení z imunosuprese a klinické odpovědi. U pacientů s akutní myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým syndromem má profylaxe invazivních mykotických infekcí přípravkem Noxafil začít několik dní před očekávaným rozvojem neutropenie a má pokračovat ještě 7 dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněk na mm3. Doba trvání léčby je založena na rychlosti zotavení z neutropenie nebo imunosuprese. Vynechaná dávka Pokud pacient vynechá dávku, má být instruován, aby dávku užil co nejdříve, pokud už není téměř čas na užití následující dávky. Nesmí se užít dvojnásobná dávka posakonazolu za účelem nahrazení vynechané dávky.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu se neočekává a není doporučena žádná úprava dávek (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Omezené údaje týkající se vlivu poruchy funkce jater (včetně třídy C klasifikace chronického onemocnění jater dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu ukazují zvýšení plazmatické expozice ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater, avšak nesvědčí pro to, že by byla nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Doporučuje se postupovat opatrně vzhledem k potenciálně vyšší plazmatické expozici. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost posakonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné klinické údaje. Způsob podání Perorální podání po rekonstituci. Dávka má být podána perorálně do 30 minut od smíchání. Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi musí být podáván pomocí dodaných stříkaček se zářezem na hrotu. Podrobnosti o přípravě a podání enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi jsou uvedeny v bodě 6.6 a v Návodu k použití. Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi může být užíván s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). 4.3

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

hodnoty testů jaterních funkcí se po přerušení terapie obvykle upravily a v některých případech se tyto hodnoty testů upravily i bez přerušení léčby. Vzácně byly hlášeny závažnější jaterní reakce s fatálními následky (viz bod 4.8). Sledování jaterních funkcí Před začátkem a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí. Pacienti, u kterých se během léčby posakonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí být rutinně sledováni, zda nedochází k rozvoji závažnějšího jaterního poškození. Pokud se objeví klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, má být zváženo přerušení léčby posakonazolem. Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater užíván se zvýšenou opatrností kvůli možnosti zvýšených plazmatických hladin(viz bod 5.2). Prodloužení QTc intervalu Některá azolová antimykotika jsou spojována s prodloužením QTc intervalu. Posakonazol nesmí být podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (viz body 4.3 a 4.5). Posakonazol musí být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s proarytmogenními stavy, jako jsou:

Kongenitální nebo získané prodloužení QTc intervalu

Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním

Sinusová bradykardie

Existující symptomatické arytmie

Současné užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (jiných než těch, které jsou uvedeny v bodě 4.3). Poruchy elektrolytové rovnováhy, obzvláště týkající se hladin draslíku, hořčíku nebo vápníku, mají být sledovány a korigovány dle potřeby před a během terapie posakonazolem. Lékové interakce Posakonazol je inhibitorem CYP3A4 a jen ve zvláštních případech smí být užíván během léčby jinými léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 (viz bod 4.5). Midazolam a další benzodiazepiny Kvůli riziku prodloužené sedace a případného útlumu dýchání lze o současném podávání posakonazolu s jakýmkoli benzodiazepinem metabolizovaným CYP3A4 (např. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) uvažovat pouze, pokud je to skutečně nezbytné. Je nutno zvážit úpravu dávky benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 (viz bod 4.5). Toxicita vinkristinu Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno s neurotoxicitou a jinými závažnými nežádoucími účinky včetně záchvatů křečí, periferní neuropatie, syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu a paralytického ileu. Azolová antimykotika včetně posakonazolu mají být u pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu, podávána jen tam, kde není možná alternativní antimykotická léčba (viz bod 4.5). Toxicita venetoklaxu Současné podávání silných inhibitorů CYP3A, včetně posakonazolu, se substrátem CYP3A4 venetoklaxem, může zvýšit toxicitu venetoklaxu, včetně rizika syndromu nádorového rozpadu (TLS-tumour lysis syndrome) a neutropenie (viz body 4.3 a 4.5). Podrobné pokyny naleznete v SmPC venetoklaxu. Rifamycinová antibiotika (rifampicin, rifabutin), flukloxacilin, některá antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) a efavirenz V kombinaci mohou být koncentrace posakonazolu významně sníženy; současnému užívání posakonazolu je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem (viz bod 4.5).

Gastrointestinální dysfunkce K dispozici jsou pouze omezené farmakokinetické údaje o použití přípravku u pacientů s těžkou gastrointestinální dysfunkcí (jako je například těžké průjmové onemocnění). U pacientů s těžkým průjmovým onemocněním nebo zvracením je třeba pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k propuknutí průlomových mykotických infekcí. Fotosenzitivní reakce Posakonazol může způsobit zvýšené riziko fotosenzitivní reakce. Pacienti mají být poučeni, aby se během léčby vyhýbali slunečnímu záření bez dostatečné ochrany, jako je ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (SPF). Pomocné látky se známým účinkem Methylparaben a propylparaben Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben (E 218) a propylparaben. Může způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné). Sorbitol Tento léčivý přípravek obsahuje 47 mg sorbitolu (E 420) v jednom mililitru. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nemají užívat/nemá jim být podán tento léčivý přípravek. Propylenglykol Tento léčivý přípravek obsahuje 7 mg propylenglykolu (E 1520) v jednom mililitru. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fosamprenavir Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází k rozvoji průlomové mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru (700 mg dvakrát denně x 10 dnů) snižovalo Cmax a AUC posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg jednou denně 1. den, 200 mg dvakrát denně 2. den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnů) o 21 %, respektive o 23 %. Účinek posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem, není znám. Fenytoin Fenytoin (200 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 41 %, respektive o 50 %. Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory (např. karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem. Antagonisté H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy Při současném podávání posakonazolu v tabletách s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky. Pokud se posakonazol v tabletách podává současně s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy, žádná úprava dávky posakonazolu v tabletách není potřeba. Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Několik studií lékových interakcí bylo provedeno u zdravých dobrovolníků, u kterých dochází k vyšší expozici posakonazolu v porovnání s pacienty užívajícími stejnou dávku. Účinek posakonazolu na substráty CYP3A4 může být u pacientů o něco nižší než u zdravých dobrovolníků a bude zřejmě variabilní, vzhledem k rozdílné expozici posakonazolu u jednotlivých pacientů. Vliv současného podávání posakonazolu na plazmatické hladiny substrátů CYP3A4 také může být proměnlivý i u jednotlivého pacienta. Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin (substráty CYP3A4) Současné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsade de pointes (viz bod 4.3). Námelové alkaloidy Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů (ergotamin a dihydroergotamin), což může vést k ergotismu. Současné podávání posakonazolu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3). Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostřednictvím CYP3A4 (např. simvastatin, lovastatin a atorvastatin) Posakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem rhabdomyolýzy (viz bod 4.3). Venetoklax Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po

dobu 7 dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek resp. 2,4násobek (viz body 4.3 a 4.4). Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované prostřednictvím CYP3A4 Během studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi (200 mg jednou denně po dobu 10 dní) expozici (AUC) intravenózně podanému midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %. V jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg dvakrát denně po dobu 7 dní) v průměru k 1,3násobnému, respektive 4,6násobnému (rozpětí 1,7 až 6,4) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu (0,4 mg v jednorázové dávce); podávání posakonazolu v perorální suspenzi 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dní vedlo k 1,6násobnému, respektive 6,2násobnému (rozpětí 1,6 až 7,6) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního midazolamu (2 mg v jednorázové perorální dávce) 2,2násobně, respektive 4,5násobně. Navíc vedlo podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg nebo 400 mg) k prodloužení průměrného terminálního poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin během současného podávání. Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje zvážit úpravu dávky benzodiazepinu v případě, že je posakonazol podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 (jako je midazolam, triazolam, alprazolam) (viz bod 4.4) a zároveň je třeba prostudovat SmPC příslušných benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4. Vinka alkaloidy Většina vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) patří mezi substráty CYP3A4. Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými nežádoucími účinky (viz bod 4.4). Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu se proto mají podávat azolová antimykotika včetně posakonazolu jen tehdy, když není možnost alternativní antimykotické léčby. Rifabutin Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Současnému užívání posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem (viz také informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolu). Pokud se tyto léčivé přípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu (např. uveitida). Sirolimus Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně po dobu 16 dní) vedlo u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému (rozpětí 3,1 až 17,5) zvýšení Cmax a AUC sirolimu (2 mg jednorázové podání). Vliv posakonazolu na sirolimus u pacientů není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu. Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné, vyhnout. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu v okamžiku zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi časté monitorování minimální koncentrace sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální koncentrací a AUC. Následkem toho mohou minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly v rámci obvyklého terapeutického rozmezí, vyústit v subterapeutické hladiny. Proto se má u minimálních koncentrací docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se věnovat řádná pozornost klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a výsledkům biopsie tkání. Cyklosporin U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžadovalo snížení dávky cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy zvýšených hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity a jednomu fatálnímu případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů, 72

kteří jsou již léčeni cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena (např. na přibližně tři čtvrtiny současné dávky). Poté mají být plazmatické hladiny cyklosporinu pečlivě monitorovány během současného podávání obou přípravků a po skončení léčby posakonazolem a dávka cyklosporinu má být upravena podle potřeby. Takrolimus Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu (0,05 mg/kg tělesné hmotnosti v jednorázové dávce) o 121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být dávka takrolimu snížena (např. na přibližně třetinu současné dávky). Poté se mají pečlivě sledovat hladiny takrolimu v krvi během společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena. Inhibitory HIV proteázy Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) a atazanaviru (300 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému (rozpětí 1,2 až 26) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) spolu s atazanavirem a ritonavirem (300/100 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému (rozpětí 0,9 až 4,1) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty CYP3A4. Blokátory vápníkových kanálů metabolizované prostřednictvím CYP3A4 (např. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin) Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů vápníkových kanálů. Digoxin Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat. Deriváty sulfonylmočoviny Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy. All-trans-retinová kyselina (ATRA) nebo tretinoin Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu, což vede ke zvýšené toxicitě (zejména hyperkalcemii). Sérové hladiny vápníku mají být sledovány a v případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem a během následujících dní po léčbě. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. Posakonazol nesmí být používán během těhotenství, pokud přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod. Kojení Posakonazol je vylučován do mateřského mléka laktujících potkanů (viz bod 5.3). Vylučování posakonazolu do lidského mateřského mléka nebylo studováno. Při zahájení léčby posakonazolem je nutno kojení přerušit. Fertilita Posakonazol neovlivňoval fertilitu samců potkanů v dávkách až do 180 mg/kg (3,4násobek plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u pacientů při dávkování 300 mg v tabletách) nebo samic potkanů v dávce až do 45 mg/kg (2,6násobek plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u pacientů při dávkování 300 mg v tabletách). Nejsou k dispozici klinické zkušenosti hodnotící vliv posakonazolu na fertilitu u člověka. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnostní údaje vycházejí z klinických studií u dospělých s perorální suspenzí, intravenózní a tabletovou lékovou formou a u pediatrických účastníků s intravenózní, tabletovou lékovou formou a práškem pro suspenzi. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby byly zvýšená alaninaminotransferáza (2,6 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (3,5 %) a vyrážka (2,6 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánového systému a frekvence s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2. Nežádoucí účinky * Třída orgánového Nežádoucí účinek Frekvence systému časté Poruchy krve a neutropenie lymfatického systému trombocytopenie, leukopenie, anemie, eozinofilie, méně časté lymfadenopatie, infarkt sleziny hemolyticko-uremický syndrom, trombotická vzácné trombocytopenická purpura, pancytopenie, koagulopatie, krvácení Poruchy imunitního alergická reakce méně časté systému hypersenzitivní reakce vzácné Endokrinní poruchy insuficience nadledvin, pokles hladin gonadotropinu vzácné v krvi, pseudoaldosteronismus Poruchy metabolismu porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, snížení chuti časté a výživy k jídlu, hypokalemie, hypomagnezemie hyperglykemie, hypoglykemie méně časté Psychiatrické poruchy abnormální sny, stavy zmatenosti, poruchy spánku méně časté psychotická porucha, deprese vzácné Poruchy nervového parestezie, závrať, ospalost, bolest hlavy, dysgeuzie časté systému křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, insomnie méně časté

Třída orgánového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Nežádoucí účinek

Frekvence

cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferní neuropatie, synkopa rozmazané vidění, fotofobie, snížení ostrosti vidění diplopie, skotom porucha sluchu

vzácné méně časté vzácné vzácné

méně časté syndrom dlouhého intervalu QT§, abnormální elektrokardiogram§, palpitace, bradykardie, supraventrikulární extrasystoly, tachykardie torsade de pointes, náhlá smrt komorová tachykardie, vzácné kardiopulmonální zástava, srdeční selhání, infarkt myokardu časté Cévní poruchy hypertenze hypotenze, vaskulitida méně časté plicní embolie, hluboká žilní trombóza vzácné Respirační, hrudní a kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, pleuritická méně časté mediastinální poruchy bolest, tachypnoe plicní hypertenze, intersticiální pneumonie, vzácné pneumonitida velmi časté Gastrointestinální nauzea poruchy zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, sucho časté v ústech, flatulence, zácpa, anorektální diskomfort méně časté pankreatitida, abdominální distenze, enteritida, epigastrický diskomfort, říhání, gastroezofageální refluxní choroba, otok úst gastrointestinální krvácení, ileus vzácné Poruchy jater a zvýšení hodnot funkčních jaterních testů (zvýšení ALT, časté žlučových cest zvýšení AST, zvýšení bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení GGT) hepatocelulární poškození, hepatitida, žloutenka, méně časté hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální jaterní funkce jaterní selhání§, cholestatická hepatitida, vzácné hepatosplenomegalie, citlivost jater, flapping tremor Poruchy kůže a vyrážka, svědění časté podkožní tkáně méně časté ulcerace v dutině ústní, alopecie, dermatitida, erytém, petechie Stevensův-Johnsonův syndrom, vezikulární vyrážka vzácné fotosenzitivní reakce§ není známo bolest zad, bolest šíje, muskuloskeletální bolest, bolest méně časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a v končetině pojivové tkáně Poruchy ledvin a akutní renální selhání, renální selhání, zvýšený kreatinin méně časté v krvi močových cest renální tubulární acidóza, intersticiální nefritida vzácné Poruchy menstruační porucha méně časté reprodukčního systému a prsu vzácné bolest prsů pyrexie (horečka), astenie, únava časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Třída orgánového systému

Vyšetření

Nežádoucí účinek

Frekvence

otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort v oblasti hrudníku, léková intolerance, pocit neklidu, zánět sliznice otok jazyka, otok obličeje změněné hladiny léku, pokles hladiny fosforu v krvi, abnormální rentgenový snímek hrudníku

méně časté vzácné méně časté

Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy jater a žlučových cest Během sledování po uvedení posakonazolu v perorální suspenzi na trh bylo hlášeno závažné poškození jater s fatálním vyústěním (viz bod 4.4). Prodloužení QTc intervalu Bylo hlášeno prodloužení QTc intervalu spojené s podáváním posakonazolu (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok, enterosolventních tablet a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi byla hodnocena u 31 pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let s diagnózou možné, pravděpodobné nebo prokázané invazivní aspergilózy. Bezpečnostní profil posakonazolu u pediatrických pacientů s invazivní aspergilózou byl v souladu se známým bezpečnostním profilem posakonazolu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

S předávkováním posakonazolem ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi nejsou zkušenosti. U pacientů, kteří během klinických studií dostávali posakonazol v perorální suspenzi v dávkách až 1 600 mg/den, se nevyskytly žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny u pacientů užívajících nižší dávky. Náhodné předávkování bylo zaznamenáno u jednoho pacienta, který užíval posakonazol v perorální suspenzi v dávce 1 200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Zkoušející nezaznamenal žádné nežádoucí účinky. Posakonazol není odstraňován hemodialýzou. V případě předávkování posakonazolem není k dispozici speciální léčba. Je možné zvážit podpůrnou péči. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04.

Mechanismus účinku Posakonazol inhibuje enzym lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok v biosyntéze ergosterolu. Mikrobiologie Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: druhy rodu Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy rodu Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačují, že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; nicméně těchto údajů není tolik, aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto patogenům. Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus následující minimální inhibiční koncentrace (MIC – minimum inhibitory concentration) in vitro: 2 mg/l pro Mucorales spp (n=81); 2 mg/l pro Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l pro Exophiala dermatiditis (n=15) a 1 mg/l pro Purpureocillium lilacinum (n=21). Rezistence Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence je získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51. Hodnocení elektrokardiogramů (EKG) Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně s jídlem s vysokým obsahem tuku) bylo pořízeno v průběhu 12hodinového intervalu několik záznamů EKG, vždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až 85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném QTc intervalu (Fridericiova metoda) v porovnání s výchozí hodnotou. Hraniční hodnoty testování citlivosti European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) posakonazolu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Klinická účinnost a bezpečnost Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost posakonazolu (přípravky Noxafil enterosolventní tablety, Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi, Noxafil koncentrát pro infuzní roztok) byla stanovena u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do méně než 18 let. Užívání posakonazolu v těchto věkových skupinách je podporováno důkazy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií posakonazolu u dospělých a farmakokinetickými údaji a údaji o účinnosti z pediatrických studií a populačním farmakokinetickým modelováním (viz bod 5.2). Farmakokinetika a bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi byla hodnocena u 115 pediatrických subjektů ve věku od 2 let do méně než 18 let v nerandomizované, multicentrické, otevřené, postupně dávku zvyšující studii (studie 097). Imunokompromitované pediatrické subjekty se známou nebo očekávanou neutropenií byly vystaveny posakonazolu v dávce 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg nebo 6 mg/kg denně (dvakrát denně 1. den). Na začátku dostalo všech 115 subjektů posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok po dobu nejméně 7 dní a 63 subjektů bylo převedeno na enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi. Průměrná celková doba léčby (posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi) všech léčených subjektů byla 20,6 dne (viz bod 5.2).

Studie PN104 byla otevřená studie, do které bylo zařazeno 31 pediatrických pacientů s možnou, pravděpodobnou nebo prokázanou invazivní aspergilózou (na základě definic EORTC/MSG), z nichž 9 mělo pravděpodobnou nebo prokázanou IA. Účastníci byli rozděleni do dvou věkových skupin; medián věku pro věkovou kohortu 1 (n=14) byl 8,0 roku (2 až 11 let) a pro věkovou kohortu 2 (n=17) byl 14,0 roku (12 až 17 let). Všichni účastníci nejprve dostali intravenózní lékovou formu, první den v dávce 6 mg/kg dvakrát denně, a poté jednou denně. Po 7 dnech nepřetržitého podávání jednou denně mohli být účastníci převedeni na tablety (pokud měli tělesnou hmotnost >40 kg: 300 mg jednou denně) nebo na prášek pro perorální suspenzi (dávkování podle pásem tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) s dobou léčby až 12 týdnů. Dvanáct pacientů bylo převedeno na tablety posakonazolu a 10 pacientů bylo převedeno na posakonazol ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi. Medián celkové doby léčby (rozsah) byl 49 dní (2 až 88 dní). Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly celková klinická odpověď (částečná nebo úplná odpověď) do 6. a 12. týdne (Full Analysis Set, n=31) a relaps invazivní aspergilózy do 28 dnů po ukončení léčby (Responder Population, n=25). Procento pacientů, kteří dosáhli příznivé celkové klinické odpovědi do 6. týdne a 12. týdne, bylo 67,7 % (95% interval spolehlivosti [48,6; 83,3]) a 77,4 % (95% interval spolehlivosti [58,9; 90,4]). V populaci pacientů reagujících na léčbu nedošlo do 28 dnů po ukončení léčby k žádným relapsům. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Noxafil 300 mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě a prevenci invazivních mykotických infekcí. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Absolutní biologická dostupnost enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi je přibližně 83 %. Podání posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi po konzumaci jídla s vysokým obsahem tuku u dospělých nemělo významný vliv na AUC a vedlo k mírnému (23% až 41%) snížení Cmax. Na základě populačního farmakokinetického modelu nebyl u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let zjištěn žádný významný účinek jídla na biologickou dostupnost posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi. Proto lze enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi podávat bez ohledu na jídlo. Na základě podobnosti s enterosolventními tabletami se neočekává, že by současné podávání posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi s léčivými přípravky ovlivňujícími pH žaludku nebo žaludeční motilitu vykazovalo významný vliv na farmakokinetickou expozici posakonazolu. Byla provedena in vitro disoluční studie za účelem vyhodnocení vlivu alkoholu (5, 10, 20 a 40 %) na disoluci přípravku Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi. Bylo zjištěno, že se posakonazol z přípravku Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi uvolňuje rychleji v přítomnosti alkoholu in vitro, což může ovlivňovat jeho charakteristiku zpožděného uvolňování. Distribuce Posakonazol má centrální distribuční objem 112 litrů (5,2 % RSE) na základě farmakokinetického populačního modelování u pediatrických subjektů dostávajících IV nebo enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi (PFS) formu. Posakonazol se ve velké míře váže na proteiny (> 98 %), zejména na sérový albumin.

Biotransformace Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity a není pravděpodobné, že by jeho koncentrace byla ovlivňována inhibitory enzymů CYP450. Většina cirkulujících metabolitů jsou glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů (zprostředkovaných CYP450). Metabolity vylučované močí a stolicí představují přibližně 17 % podané radioaktivně značené dávky. Eliminace Posakonazol se pomalu eliminuje se střední hodnotou clearance 4,7 l/hod (3,9 % RSE) a odpovídajícím poločasem (t1/2) 24 hodin na základě populačního farmakokinetického modelování u pediatrických subjektů dostávajících IV nebo PFS formu. Po podání 14C-posakonazolu byla radioaktivita koncentrována především ve stolici (77 % radioaktivně značené dávky), kde hlavní složkou byla mateřská látka (66 % radioaktivně značené dávky). Renální clearance je vedlejší eliminační cestou s 14 % radioaktivně značené dávky vyloučené močí (< 0,2 % radioaktivně značené dávky je mateřská látka). Po dávkování jednou denně (dvakrát denně 1. den) u pediatrických subjektů, které dostávají PFS, je ustálený stav plazmatických koncentrací dosažen do 7. dne. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace Na základě populačního farmakokinetického modelování ve studii 097 hodnotícího farmakokinetiku posakonazolu a předpovídajícího expozici u pediatrických pacientů je dosaženo cílové expoziční hodnoty průměrné koncentrace posakonazolu v ustáleném stavu (Cavg) přibližně 1 200 ng/ml a Cavg ≥ 500 ng/ml u přibližně 90 % pacientů s doporučenou dávkou posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi. Simulace využívající populačního farmakokinetického modelu předpovídají Cavg ≥ 500 ng/ml u 90 % pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg po podání dávky posakonazolu pro dospělé ve formě enterosolventních tablet (300 mg dvakrát denně 1. den a 300 mg jednou denně od druhého dne). Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pediatrických pacientů ve studii 097 naznačuje, že věk, pohlaví, porucha funkce ledvin a etnická příslušnost nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku posakonazolu. V případě poruchy funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 4.2). Ve studii 104 byly určeny průměrné parametry farmakokinetického (PK) populačního modelu po opakovaném podávání posakonazolu ve formě tablet, koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi u pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let léčených posakonazolem pro invazivní aspergilózu; výsledky jsou uvedeny v tabulce 3 Pacienti byli zařazeni do 2 věkových skupin (2 až méně než 12 let; 12 až méně než 18 let). Viz bod 5.1. Tabulka 3: Geometrické průměry farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu (% geometrických CV) Věková skupina

Typ dávky

n†

AUC0-24 h (ng·h/ml)

Cavg (ng/ml)

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

Tmax§ (h)

Cl/F¶ (l/h)

2 až < 12 let a ≤40 kg

61 900 (49,8)

2 580 (49,8)

3 630 (30,8)

1 710 (82,2)

1,50 (1,251,77)

2,56 (47,8)

PFS

45 200 (30,2)

1 880 (30,2)

2 220 (26,5)

1 370 (41,8)

7,00 (6,407,20)

3,25 (34,6)

60 800 (35,6)

2 530 (35,6)

3 510 (26,8)

1 740 (48,5)

1,50 (1,301,63)

4,41 (41,8)

12 až < 18 let a >40 kg

Věková skupina

Typ dávky

n†

AUC0-24 h (ng·h/ml)

Cavg (ng/ml)

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

47 800 (52,7)

1 990 (52,7)

2 250 (48,3)

1 580 (62,6)

Tmax§ (h)

Cl/F¶ (l/h)

7,15 6,27 (6,70(52,7) 7,30) IV= posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok; PFS= posakonazol ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi; tablety = posakonazol ve formě enterosolventních tablet; AUC0-24hod = plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase 0 do 24 hod; Cavg = plazmatická koncentrace průměrovaná časem (t.j. AUC0-24 h/24h); Cmax = maximální pozorovaná plazmatická koncentrace; Cmin = minimální pozorovaná plazmatická koncentrace; Tmax = doba maximální pozorované koncentrace; Cl/F = zdánlivá clearance celého těla *Odhady parametrů jsou uváděny pouze pro n>2 (vylučuje jednoho pacienta ve věku ≥ 2 do < 12 let, který dostával tablety, a 2 pacienty ve věku ≥ 12 do < 18 let, kteří dostávali PFS) † Někteří pacienti měli 2 hodnoty (pro intravenózní a pro perorální podání) §Medián (minimum-maximum) ¶ Clearance (Cl pro IV a Cl/F pro PFS nebo tablety) tablety

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Jak bylo pozorováno u jiných azolových antimykotik, účinky spojené s inhibicí syntézy steroidních hormonů se objevují ve studiích toxicity opakovaných dávek posakonazolu. Při studiích toxicity na potkanech a psech byly pozorovány tlumivé účinky na nadledviny při expozici stejné nebo vyšší, než se dosahuje při terapeutických dávkách u člověka. Neuronální fosfolipidóza se objevila u psů, kterým byl podáván posakonazol po dobu ≥ 3 měsíce při nižší systémové expozici, než byla expozice dosahovaná u člověka při podávání terapeutické dávky. Tento nález nebyl pozorován u opic při podávání po dobu jednoho roku. Ve dvanáctiměsíčních studiích neurotoxicity na psech a opicích nebyly pozorovány žádné účinky na funkce centrálního nebo periferního nervového systému při expozicích vyšších, než jsou dosahované terapeuticky. Ve 2leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci alveolů. Tyto nálezy neznamenají nutně potenciál k funkčním změnám u člověka. V neklinické studii intravenózního podávání posakonazolu velmi mladým psům (dávky podávány od věku 2 až 8 týdnů) byl u ošetřovaných zvířat v porovnání s kontrolními zvířaty pozorován vzestup incidence zvětšení mozkových komor. V následujícím 5měsíčním období bez léčby nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci zvětšení mozkových komor mezi kontrolními a ošetřovanými zvířaty. U psů s tímto nálezem nebyly žádné neurologické, behaviorální ani vývojové abnormality, přičemž podobné zjištění ohledně mozku nebylo při podávání perorálního posakonazolu mladým psům (4 dny až 9 měsíců věku) nebo intravenózního podávání posakonazolu mladým psům (10 týdnů až 23 týdnů věku) pozorováno. Klinický význam tohoto zjištění není znám. Ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u opic nebyly pozorovány žádné účinky na elektrokardiogramy, včetně QT a QTc intervalů, při maximálních plazmatických koncentracích 8,5násobně vyšších, než jsou koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u člověka. Echokardiografie neukázala žádné známky srdeční dekompenzace ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u potkanů při systémové expozici 2,1násobně vyšší než při expozici dosahované terapeuticky. U potkanů a opic byl pozorován vzestup systolického a arteriálního krevního tlaku (až o 29 mm Hg) při systémových expozicích 2,1násobně vyšších (potkani) a 8,5násobně vyšších (opice), než je expozice při terapeutických dávkách u člověka. Studie ovlivnění reprodukčních schopností, peri- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech. Při expozicích nižších, než jakých je dosahováno při terapeutických dávkách u člověka, vedl posakonazol ke změnám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystokii, prodloužené době gestace, snížené průměrné velikosti vrhu a změnám postnatální životaschopnosti. U králíků byl posakonazol embryotoxický při expozici vyšší, než jaká je dosahována při terapeutických dávkách. Jak bylo pozorováno u ostatních azolových antimykotik, tyto účinky na reprodukci jsou považovány za s léčbou související účinky na steroidogenezi. 80

Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Acetát-sukcinát hypromelózy Rozpouštědlo Čištěná voda Glycerol (E 422) Methylparaben (E 218) Propylparaben Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Kyselina citronová (E 330) Xanthanová klovatina (E 415) Dihydrát natrium-citrátu (E 331) Sodná sůl sacharinu (E 954) Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karmelózy Karagenan, síran vápenatý, fosforečnan sodný (E 407) Tekutý krystalizující sorbitol 70% (E 420) Kalium-sorbát (E 202) Sladké bobulové a citrusové aroma (obsahující propylenglykol (E 1520), vodu, přírodní a umělé aroma) Protipěnivá emulze Af obsahující makrogol (E 1521), cyklometikon 4, cyklometikon 5 a makrogol2000-monostearát 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Po rekonstituci: 30 minut. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je dodáván jako balení obsahující: Balení 1: souprava obsahuje 8 dětských bezpečnostních sáčků na jednorázové použití (PET/aluminium/LLDPE), dvě 3ml (zelené) stříkačky se zářezem na hrotu, dvě 10ml (modré) 81

stříkačky se zářezem na hrotu, 2 mísicí nádobky, jednu 473ml lahvičku s rozpouštědlem (HDPE) s polypropylenovým (PP) uzávěrem s fóliovou těsnicí vložkou a jedním adaptérem lahve pro lahev s rozpouštědlem. Balení 2: krabička se šesti 3ml (zelené) a šesti 10ml (modré) injekčními stříkačkami se zářezem na hrotu. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Úplné informace o přípravě a podání enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi najdete v příručce návodu k použití, která je součástí soupravy. Rodiče a/nebo ošetřující osoby mají být poučeni, aby si před přípravou a podáním přípravku Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi přečetli příručku návodu k použití. Jeden sáček na jedno použití obsahuje 300 mg posakonazolu, který se suspenduje v 9 ml rozpouštědla, k získání celkem 10 ml suspenze s konečnou koncentrací přibližně 30 mg/ml. Poznámka: k přípravě Noxafilu má být použito POUZE rozpouštědlo ze soupravy. Poznámka: k zajištění podání správné dávky se k přípravě a podávání mají použít POUZE dodané injekční stříkačky se zářezem na hrotu. Konstrukce stříkačky se zářezem na hrotu zabraňuje agregaci suspenze během přípravy a podávání. Stříkačka se zářezem na hrotu dodaná v soupravě má být použita pro podání přípravku Noxafil enterální sondou. Velikost enterální sondy má být zvolena na základě charakteristiky pacienta. Použijte vhodnou enterální sondu na základě materiálu sondy podle následující tabulky. Typ Žaludeční sonda Nasogastrická sonda

Materiál trubice Polyuretan Silikon PVC* Polyuretan

Velikost trubice 16 CH nebo větší 14 CH nebo větší 12 CH nebo větší 12 CH nebo větší

*PVC – polyvinylchlorid

Sonda má být propláchnuta nejméně 10 ml vody k zajištění podání přípravku Noxafil a k vyčištění sondy. Po podání požadovaného objemu nelze zbývající suspenzi z mísicí nádobky použít znovu a musí být zlikvidována. Dávka má být podána perorálně do 30 minut od smíchání. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, rozpouštědlo nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/05/320/005 82

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005 Datum posledního prodloužení: 30. září 2010 10.

DATUM REVIZE TEXTU

<{MM/RRRR}> Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Noxafil.