Lutathera 370 mbq/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lutathera 370 MBq/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje ke dni a hodině kalibrace 370 MBq lutecia-(177Lu) oxodotreotidu. Celkové množství radioaktivity na injekční lahvičku činí v době infuze 7 400 MBq. Vzhledem k fixní volumetrické aktivitě 370 MBq/ml v době kalibrace se objem roztoku v injekční lahvičce pohybuje mezi 20,5–25,0 ml, aby byla v době infuze podána potřebná dávka radioaktivity. Fyzikální vlastnosti Lutecium-177 má poločas rozpadu 6,647 dne. Tento izotop se rozpadá s emisí β- záření na stabilní hafnium-177, přičemž největší část paprsků β- (79,3 %) má maximální energii 0,498 MeV. Průměrná energie tohoto beta záření je přibližně 0,13 MeV. Dochází také ke slabému gama záření, například s energií 113 keV (6,2 %) a 208 keV (11 %). Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje až 0,14 mmol (3,2 mg) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok. Čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Lutathera je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastázujících, progresivních a dobře diferencovaných (G1 a G2) gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů (GEP-NET), pozitivních na somatostatinový receptor, u dospělých. 4.2

Dávkování a způsob podání

Důležité bezpečnostní pokyny Přípravek Lutathera smí podávat pouze osoby oprávněné k manipulaci s radiofarmaky v určených zdravotnických zařízeních (viz část 6.6) a poté, co pacienta vyhodnotil kvalifikovaný lékař. Identifikace pacienta Před zahájením léčby přípravkem Lutathera je nutno potvrdit nadměrnou expresi somatostatinových receptorů (scintigraficky nebo pomocí pozitronové emisní tomografie – PET) v nádorové tkáni, přičemž nádorová tkáň musí mít záchyt izotopu přinejmenším stejně vysoký jako normální jaterní tkáň.

Dávkování Dospělí Doporučený léčebný režim přípravkem Lutathera u dospělých se skládá ze čtyř infuzí po 7 400 MBq. Doporučený interval mezi infuzemi je 8 týdnů (±1 týden). Informace o úpravách dávky pro zvládnutí závažných nebo netolerovatelných nežádoucích účinků jsou uvedeny v příslušné části níže. Roztok aminokyselin K zajištění ochrany ledvin je nutno intravenózně podávat roztok aminokyselin obsahující L-lysin a Larginin po dobu 4 hodin (viz složení v tabulkách 1 a 2). Infuzi roztoku aminokyselin je třeba zahájit 30 minut před započetím infuze přípravku Lutathera. Upřednostňovanou metodou je infuze roztoku aminokyselin a přípravku Lutathera samostatným žilním vstupem v každé paži pacienta. Pokud však nejsou možná dvě samostatná intravenózní podání kvůli špatnému žilnímu přístupu nebo institucionální/klinické preferenci, roztok aminokyselin a přípravek Lutathera mohou být infundovány stejnou kanylou přes třícestný ventil, přičemž je třeba vzít v úvahu rychlost průtoku a udržování žilního přístupu. Dávka roztoku aminokyselin by se neměla snižovat, i když je podávána snížená dávka přípravku Lutathera. Aminokyselinový roztok obsahující pouze L-lysin a L-arginin v množstvích specifikovaných v tabulce 1 je považován za optimální možnost, vzhledem k menšímu celkovému objemu a nižší osmolalitě. Roztok aminokyselin lze namíchat podle složení uvedeného v tabulce 1, a to v souladu se směrnicemi nemocnice pro sterilní přípravu léčivých přípravků. Tabulka 1

Složení směsného roztoku aminokyselin

Látka

Objem

L-lysin HCl L-arginin HCl Injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml, tj. 0,9 % (fyziologický roztok) nebo voda pro injekci

25 g* 25 g** 1l

* ekvivalent k 20,0 g L-lysinu ** ekvivalent k 20,7 g L-argininu

Alternativně lze využít komerční aminokyselinové roztoky, odpovídající složení popsanému v tabulce 2. Tabulka 2

Parametry komerčních aminokyselinových roztoků

Parametr

Technické údaje

L-lysin HCl L-arginin HCl Objem Osmolalita

18–25 g* 18–25 g** 1–2 l < 1 200 mOsmol/kg

* ekvivalent k 14,4-20 g L-lysinu ** ekvivalent k 14,9-20,7 g L-argininu

Monitorace léčby Před podáním přípravku a během léčby přípravkem Lutathera je třeba provádět laboratorní testy k posouzení stavu pacienta a případné úpravě terapeutického protokolu (ohledně dávky, intervalu nebo počtu infuzí) (viz tabulka 3).

Minimálně je před každou infuzí potřeba provést tyto testy:

hematologie (hemoglobin [Hb], diferenciální počet leukocytů, počet trombocytů),

testy funkce ledvin (sérový kreatinin a clearance kreatininu podle vzorce Cockrofta a Gaulta),

testy jaterní funkce (alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], sérový albumin, mezinárodní normalizovaný poměr [INR] a bilirubin). Tyto laboratorní testy je třeba provádět alespoň jednou za 2 až 4 týdny před podáním a také krátce před podáním přípravku. Doporučuje se je také provádět každé 4 týdny nejméně 3 měsíce po poslední infuzi přípravku Lutathera a dále každých 6 měsíců – k detekci případných opožděných nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Na základě výsledků testů možná bude třeba upravit dávkování (viz tabulka 3). Úprava dávky Zvládnutí závažných nebo netolerovatelných nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení léčby (prodloužení dávkovacího intervalu z 8 na 16 týdnů), snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Lutathera (viz tabulka 3 a obrázek 1). Tabulka 3

Doporučené úpravy dávky přípravku Lutathera pro nežádoucí účinky

Nežádoucí účinek

Trombocytopenie

Závažnost nežádoucího účinku

Úprava dávky Nepodávejte další dávku až do úplné nebo částečné úpravy (stupeň 0 až 1).

První výskyt: Stupeň 2 (trombocyty < 75 - 50 x 109/l)

U pacientů, u nichž dojde k úplné nebo částečné úpravě obnovte léčbu přípravkem Lutathera v dávce 3 700 MBq (100 mCi). Pokud snížená dávka nevede k trombocytopenii stupně 2, 3 nebo 4, podejte v příští dávce 7 400 MBq (200 mCi) přípravku Lutathera.

Stupeň 3 (trombocyty < 50 - 25 x 109/l) Stupeň 4 (trombocyty < 25 x 109/l)

Opakující se stupeň 2, 3 nebo 4 První výskyt anemie: Stupeň 3 (Hb < 8,0 g/dl); indikována transfuze Stupeň 4 (následky ohrožující život) Anemie a neutropenie

První výskyt neutropenie: Stupeň 3 (absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 – 0,5 x 109/l) Stupeň 4 (ANC < 0,5 x 109/l) Opakující se stupeň 3 nebo 4

Trvale ukončete léčbu přípravkem Lutathera při trombocytopenii 2. nebo vyššího stupně vyžadující dávkovací interval delší než 16 týdnů. Trvale ukončete léčbu přípravkem Lutathera. Nepodávejte další dávku až do úplné nebo částečné úpravy (stupeň 0, 1, nebo 2). U pacientů s úplnou nebo částečnou úpravou obnovte léčbu přípravkem Lutathera v dávce 3 700 MBq (100 mCi). Pokud snížená dávka nevede k anemii nebo neutropenii stupně 3 nebo 4, podejte v příští dávce 7 400 MBq (200 mCi) přípravku Lutathera. Trvale ukončete léčbu přípravkem Lutathera při anemii nebo neutropenii 3. nebo vyššího stupně vyžadující dávkovací interval delší než 16 týdnů. Trvale ukončete léčbu přípravkem Lutathera.

Nežádoucí účinek

Renální toxicita

Hepatotoxicita

Závažnost nežádoucího účinku První výskyt:

• Clearance kreatininu méně než 40 ml/min; vypočítaná pomocí vzorce dle Cockcrofta a Gaulta se skutečnou tělesnou hmotností, nebo
• 40% zvýšení od výchozího sérového kreatininu, nebo

U pacientů s úpravou nebo návratem na výchozí hodnotu obnovte léčbu přípravkem Lutathera v dávce 3 700 MBq (100 mCi). Pokud snížená dávka nevede k renální toxicitě, podejte v příští dávce 7 400 MBq (200 mCi) přípravku Lutathera.

• 40% snížení od výchozího sérového kreatininu; vypočítané pomocí vzorce dle Cockcrofta a Gaulta se skutečnou tělesnou hmotností. Opakovaná renální toxicita

Trvale ukončete léčbu přípravkem Lutathera při renální toxicitě vyžadující dávkovací interval delší než 16 týdnů.

První výskyt:

• Bilirubinemie vyšší než trojnásobek horní hranice normy (stupeň 3 nebo 4), nebo

U pacientů s úpravou nebo návratem na výchozí hodnotu obnovte léčbu přípravkem Lutathera v dávce 3 700 MBq (100 mCi). Pokud snížená dávka nevede k hepatotoxicitě, podejte v příští dávce 7 400 MBq (200 mCi) přípravku Lutathera.

• Albuminemie nižší než 30 g/l s INR > 1,5

Trvale ukončete léčbu přípravkem Lutathera. Nepodávejte další dávku do úpravy nebo do návratu na výchozí hodnotu.

Trvale ukončete léčbu přípravkem Lutathera pro hepatotoxicitu vyžadující dávkovací interval delší než 16 týdnů. Trvale ukončete léčbu přípravkem Lutathera. Nepodávejte další dávku až do úplné nebo částečné úpravy (stupeň 0 až 2).

Opakovaná hepatotoxicita.

Jakýkoli další nežádoucí účinek CTCAE* stupně 3 nebo 41

Úprava dávky Nepodávejte dávku do úpravy nebo do návratu na výchozí hodnotu.

První výskyt stupně 3 nebo 4

U pacientů s úplnou nebo částečnou úpravou obnovte léčbu přípravkem Lutathera v dávce 3 700 MBq (100 mCi). Pokud snížená dávka nevede k toxicitě stupně 3 nebo 4, podejte v příští dávce 7 400 MBq (200 mCi) přípravku Lutathera.

Trvale ukončete léčbu přípravkem Lutathera pro nežádoucí účinek 3. nebo vyššího stupně vyžadující dávkovací interval delší než 16 týdnů. Opakující se stupeň 3 nebo 4 Trvale ukončete léčbu přípravkem. 1 U hematologických toxicit 3. nebo 4. stupně není nutná žádná úprava dávky pouze v důsledku lymfopenie. * CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute (Terminologická kritéria nežádoucích účinků, Národní institut pro rakovinu)

5. Obrázek 1

Přehled úprav dávky

TVZD: Toxicita vyžadující změnu dávky

Mezi další důvody, kdy je třeba zvážit dočasné přerušení podávání přípravku Lutathera, patří výskyt souběžného onemocnění (např. infekce močových cest), které by podle lékaře mohlo zvýšit rizika spojená s podáváním přípravku Lutathera a které má být vyřešeno nebo stabilizováno před pokračováním léčby, nebo větší chirurgický zákrok, kdy má být léčba pozastavena na 12 týdnů po operaci. Specifické skupiny pacientů Starší pacienti U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávky, protože z klinických zkušeností nevyplývají žádné rozdíly v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty. Ovšem vzhledem ke zvýšenému riziku hematotoxicity, popsanému u starších pacientů ( 70 let), je tuto populaci vhodné pečlivě sledovat, aby byla možná rychlá úprava dávky (TVZD). Porucha funkce ledvin Podávanou dávku je třeba pečlivě zvážit u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože u těchto pacientů hrozí zvýšená expozice radiaci. Farmakokinetický profil a bezpečnost lutecia-(177Lu) oxodotreotidu u pacientů s výchozí těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min dle vzorce Cockcrofta a Gaulta) nebo s onemocněním ledvin v konečném stádiu nebyly ověřovány v klinických studiích. Léčba přípravkem Lutathera je u pacientů se selháním ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min kontraindikována (viz bod 4.3). Léčba přípravkem Lutathera u pacientů s výchozí hodnotou clearance kreatininu < 40 ml/min (za použití vzorce dle Cockcrofta a Gaulta) se nedoporučuje. U pacientů s poruchou funkce ledvin s výchozí hodnotou clearance kreatininu ≥ 40 ml/min se nedoporučuje žádná úprava dávky. Nicméně jelikož je známo, že tento léčivý přípravek je rozhodující měrou vylučován ledvinami, funkce ledvin má být během léčby častěji sledována, protože u těchto pacientů může být vyšší riziko toxicity. Další podrobnosti o léčbě pacientů s renální toxicitou najdete v tabulce 3 v bodě 4.2 a v bodě 4.4. Porucha funkce jater Podávanou dávku je třeba pečlivě zvážit u pacientů s poruchou funkce jater, protože u těchto pacientů hrozí zvýšená expozice radiaci. Farmakokinetický profil a bezpečnost lutecia-(177Lu) oxodotreotidu u pacientů s výchozí těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3násobek horní hranice normálu, bez ohledu na hladinu AST) nebyl ověřován v klinických studiích. Pacienti s výchozí poruchou funkce jater buď s celkovým bilirubinem > 3násobek horní hranice normálu nebo s albuminemii < 30 g/l a INR > 1,5 mají být léčeni přípravkem Lutathera pouze po pečlivém posouzení poměru přínosů a rizik. U pacientů s výchozí mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávky. Další podrobnosti o léčbě pacientů s hepatotoxicitou najdete v tabulce 3 v bodě 4.2 a v bodě 4.4. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Lutathera u pediatrických pacientů ve věku do 18 let nebyla stanovena. V současné době dostupné údaje o pediatrických pacientech ve věku 12 a více let jsou popsány v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 11, ale nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

6. Způsob podání

Přípravek Lutathera je určen k intravenóznímu podání. Jedná se o radiofarmakum připravené k použití již při dodání, určené pouze k jednorázovému použití. Pokyny k podání přípravku Pro aplikaci doporučené dávky lze použít gravitační metodu, metodu peristaltické pumpy nebo metodu injekční pumpy. Ošetřující zdravotničtí pracovníci mohou používat jiné metody, které považují za vhodné a bezpečné, zejména pokud je nutné snížit dávku. Při použití gravitační metody nebo metody peristaltické pumpy by měl být přípravek Lutathera podáván přímo z originálního kontejneru. Při podávání snížené dávky přípravku Lutathera po úpravě dávky z důvodu nežádoucího účinku je třeba použít metodu peristaltické pumpy nebo injekční pumpy (viz tabulka 3 v bodě 4.2). Použití gravitační metody k podávání snížené dávky přípravku Lutathera může vést k dodání nesprávného objemu přípravku Lutathera, pokud není dávka před podáním upravena. Bez ohledu na použitou metodu podání je třeba vzít v úvahu bezpečnostní opatření týkající se radiace (viz bod 6.6). Celý postup podání přípravku Lutathera najdete v následující tabulce: Tabulka 4

Postup pro podání antiemetika, roztoku aminokyselin a přípravku Lutathera

Podané látky

Čas zahájení (min)

Rychlost infuze (ml/h)

Doba trvání

Antiemetikum

Nejméně 30 minut před roztokem aminokyselin

Podle příbalové informace

Podle příbalové informace

Roztok aminokyselin, připravený v nemocnici (1 l) nebo komerční (1–2 l)

250 – 500 v závislosti na objemu

4 hodiny

Lutathera s injekčním roztokem 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného

Až 400

30 ± 10 minut

Návod ke způsobu přípravy a metodám intravenózního podání je uveden v bodě 12. Doporučení pro případ extravazace viz bod 4.4. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Zjištěné nebo předpokládané těhotenství nebo případy, kdy těhotenství nebylo vyloučeno (viz bod 4.6). Selhání ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Individuální odůvodnění přínosu-rizika U každého pacienta musí být expozice radiaci odůvodněna pravděpodobným přínosem. Podaná dávka musí v každém případě být ta nejnižší, která ještě zajistí potřebné terapeutické účinky. Vzhledem k mechanismu účinku a tolerančnímu profilu přípravku Lutathera se nedoporučuje zahájit léčbu přípravkem Lutathera u pacientů s negativními nebo smíšenými viscerálními lézemi somatostatinového receptoru podle zobrazení somatostatinového receptoru.

7. Myelosuprese

Vzhledem k možnému výskytu nežádoucích hematologických účinků je nutné sledovat krevní obraz před zahájením léčby a před každou dávkou přípravku Lutathera během léčby a do vymizení případné toxicity (viz bod 4.2). U pacientů s poruchou funkce kostní dřeně a u pacientů, kteří podstoupili předchozí chemoterapii nebo externí radioterapii (zahrnující více než 25 % kostní dřeně), může být během léčby přípravkem Lutathera vyšší riziko hematologické toxicity. Léčba pacientů se závažnou poruchou hematologické funkce na začátku léčby a během léčby (např. Hb < 4,9 mmol/l nebo 8 g/dl, trombocyty < 75 x 109/l nebo leukocyty < 2 x 109/l) se nedoporučuje, pokud není výhradně způsobena lymfopenií. Myelodysplastický syndrom a akutní leukemie Po léčbě přípravkem Lutathera byl pozorován pozdní nástup myelodysplastického syndromu (MDS) a akutní leukémie (AL) (viz bod 4.8), které se vyskytly přibližně 29 měsíců (9 – 45) u MDS a 55 měsíců (32 – 125) u AL po první infuzi přípravku Lutathera. Etiologie sekundárních myeloidních novotvarů souvisejících s terapií (t-MN) je nejasná. Jako potenciální rizika a/nebo prediktivní faktory pro MDS/AL jsou považovány faktory jako věk > 70 let, porucha funkce ledvin, výchozí cytopenie, předchozí počet terapií, předchozí expozice chemoterapeutickým látkám (konkrétně alkylačním látkám) a předchozí radioterapie. Renální toxicita Lutecium-(177Lu) oxodotreotid je téměř výhradně eliminován ledvinami, takže je nutné současně podávat roztok aminokyselin, obsahující L-lysin a L-arginin. Roztok aminokyselin brzdí zpětné vstřebávání lutecia-(177Lu) oxodotreotidu prostřednictvím proximálních tubulů, což výrazně snižuje dávku absorbovanou ledvinami (viz bod 4.2). Při podávání doporučené souběžné infuze roztoku aminokyselin po dobu čtyř hodin bylo hlášeno snížení expozice ledvin radioaktivnímu záření v průměru o 47 %. Pacientům doporučte, aby zůstali hydratovaní (např. vypitím 1 sklenice vody každou hodinu) a močili často před podáním, v den podání a den po podání přípravku Lutathera. Před zahájením léčby, během ní a alespoň jeden rok po ní je nutno kontrolovat funkci ledvin podle koncentrace kreatininu v séru a vypočtené clearance kreatininu s použitím vzorce dle Cockcrofta a Gaulta (viz bod 4.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin na počátku léčby nebo s abnormalitami ledvin nebo močových cest může být zvýšené riziko toxicity v důsledku zvýšené radiační expozice (viz bod 4.2). U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min je třeba vzít v úvahu také zvýšené riziko přechodné hyperkalemie způsobené roztokem aminokyselin (viz Varování a opatření týkající se současně podávaného renálního protektivního roztoku aminokyselin). Hepatotoxicita Vzhledem k tomu, že mnoho pacientů léčených přípravkem Lutathera má jaterní metastázy, změny v jaterní funkci mohou být u pacientů poměrně časté. Pacienti s jaterními metastázami nebo s již dříve pokročilým poškozením jater mohou být vystaveni zvýšenému riziku hepatotoxicity v důsledku radiační expozice. Proto se během léčby doporučuje sledovat sérové hladiny ALT, AST, bilirubinu, sérového albuminu a INR (viz bod 4.2). Hypersenzitivita V postmarketingovém prostředí byly u pacientů léčených přípravkem Lutathera hlášeny případy hypersenzitivních reakcí (včetně ojedinělých příhod angioedému) (viz bod 4.8). V případě závažných

8. hypersenzitivních reakcí má být probíhající infuze přípravku Lutathera okamžitě přerušena. K

okamžitému použití je třeba mít k dispozici vhodné léčivé přípravky a vybavení pro zvládnutí takových reakcí. Nauzea a zvracení Aby se zabránilo nevolnosti a zvracení souvisejícím s léčbou, je třeba podat intravenózní bolus antiemetika alespoň 30 minut před zahájením infuze roztoku aminokyselin k dosažení plné antiemetické účinnosti (viz bod 4.2). Souběžné použití analogů somatostatinu Somatostatin a jeho analoga se kompetitivně váží na somatostatinové receptory a mohou ovlivňovat účinnost přípravku Lutathera (viz bod 4.5). Neuroendokrinní hormonální krize Po léčbě přípravkem Lutathera může dojít k metabolické krizi způsobené nadměrným uvolněním hormonů nebo bioaktivních látek. V některých případech (např. u pacientů se špatnou farmakologickou kompenzací příznaků) je tedy vhodné zvážit observaci formou jednodenní hospitalizace. V případě hormonální krize se doporučuje zajistit intravenózní podávání vysokých dávek analogů somatostatinu, intravenózní podání tekutin, kortikoidy a korekci elektrolytové dysbalance u pacientů s průjmem nebo zvracením. Syndrom nádorového rozpadu Byly hlášeny případy syndromu nádorového rozpadu po radioterapii léčivými přípravky obsahujícími lutecium-177. Vyšší riziko této komplikace je u pacientů s anamnézou ledvinové insuficience a vysokou nádorovou zátěží, takže tyto pacienty je třeba léčit se zvýšenou opatrností. Při zahájení léčby a v jejím průběhu je třeba kontrolovat renální funkci a bilanci elektrolytů. Pravidla ochrany před radioaktivním zářením Pacienty léčené přípravkem Lutathera izolujte od ostatních, a to během podání přípravku a potom až do doby, než jejich záření klesne pod zákonem danou mez, obvykle 4–5 hodin po podání přípravku. Dobu, kdy pacient může opustit kontrolovaný prostor nemocnice, tj. kdy expozice pro další osoby poklesne pod zákonem danou mez, musí stanovit zdravotnický pracovník. Pacientům se má doporučit, aby zůstali hydratovaní (např. vypitím 1 sklenice vody za hodinu) a močili často před podáním, v den podání a den po podání přípravku Lutathera, aby se látka z těla snáze vyplavila. Rovněž by mělo být doporučeno, aby chodili každý den na stolici a v případě potřeby používali projímadlo. Moč a výkaly je nutno likvidovat v souladu s místními předpisy. Pokud nedošlo ke kontaminaci pacientovy pokožky, například vinou netěsnosti infuzního systému nebo močové inkontinence, pokožka a obsah zvratků patrně nebudou radioaktivní. Přesto se však při zajišťování standardní péče nebo vyšetření zdravotnickými přístroji či jinými prostředky, které přijdou do kontaktu s kůží (např. při EKG) doporučují dodržovat základní ochranná opatření, jako je použití rukavic, instalace materiálu/elektrody před zahájením infuze radiofarmaka a jejich výměnu po měření, a případně kontrola radioaktivní kontaminace těchto prostředků po jejich použití. Před propuštěním musí být pacient poučen o nezbytných pravidlech ochrany před radiací při styku s dalšími členy stejné domácnosti a třetími stranami, a všeobecná ochranná opatření, která pacient po léčbě musí dodržovat během každodenních činností (jak je uvedeno v následujícím odstavci a v příbalové informaci), aby se minimalizovala expozice ostatních osob radiaci.

9. Po každém podání je třeba zvážit následující obecná doporučení spolu s národními, místními a

institucionálními postupy a předpisy:

Je třeba omezit blízký kontakt (méně než 1 metr) s dalšími osobami po dobu 7 dnů.

U dětí a/nebo těhotných žen má být blízký kontakt (méně než 1 metr) omezen na méně než 15 minut denně po dobu 7 dnů.

Pacienti mají spát v oddělené ložnici od ostatních lidí po dobu 7 dnů.

Pacienti mají spát v oddělených ložnicích od dětí a/nebo těhotných žen po dobu 15 dnů. Doporučená opatření v případě extravazace Je třeba nosit rukavice nepropustné pro vodu. Je nutno okamžitě zastavit infuzi léčivého přípravku a odstranit zařízení, zajišťující podávání léku (katétr atd.). Je třeba informovat radiologa a farmaceuta, který má na starosti radiofarmaka. Veškeré materiály obsažené v zařízení na podávání je zapotřebí ponechat, aby bylo možno změřit zbytkovou radioaktivitu a aktivitu látky, která byla skutečně podána a určit absorbované množství. Místo extravazace je třeba označit neodstranitelným popisovačem a pokud je to možné, vyfotografovat. Doporučujeme také zapsat čas, kdy došlo k extravazaci a odhadované množství úniku. Pro pokračování infuze přípravku Lutathera je povinné použit nový katétr a pokud možno jej umístit do protilehlého žilního vstupu. Na straně, kde došlo k extravazaci, není možno podávat žádný další léčivý přípravek. Aby se urychlilo rozptýlení léčivého přípravku a zabránilo se jeho uložení v tkáni, doporučuje se zvýšit proudění krve zvednutím postižené paže. V závislosti na situaci je třeba zvážit aspiraci uniklé kapaliny, propláchnutí injekcí roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) určeného k injekční aplikaci, nebo aplikaci teplého obkladu nebo vyhřívací dečky, aby se urychlila vazodilatace. Je zapotřebí léčit symptomy, zejména zánět a/nebo bolest. Podle situace by měl radiolog pacienta informovat o rizicích, spojených s poraněním při extravazaci a poskytnout rady týkající se možného řešení a potřebných následných požadavků. Místo, kde k extravazaci došlo, se musí sledovat až do propuštění pacienta z nemocnice. V závislosti na závažnosti by se tato událost měla prohlásit za nežádoucí účinek. Pacienti s močovou inkontinencí Během prvních 2 dnů po podání tohoto léčivého přípravku je třeba přijmout zvláštní opatření u pacientů s močovou inkontinencí, aby nedošlo k radioaktivní kontaminaci okolí. To zahrnuje i náležité zacházení s jakýmikoli materiály, které mohou být kontaminovány močí. Pacienti s metastázami v mozku Žádné údaje o účinnosti u pacientů s metastázami na mozku nejsou k dispozici, v těchto případech proveďte posouzení přínosu a rizika individuálně. Sekundární maligní neoplazma Expozice ionizujícímu záření je spojena s rozvojem rakoviny a potenciálním vývojem dědičných vad. Dávka radiace, která vzniká při terapeutické expozici, může vést ke zvýšenému výskytu rakoviny a mutací. Ve všech případech je nezbytné zajistit, aby rizika spojená s expozicí radiaci byla menší, než rizika plynoucí z nemoci samotné.

10. Ostatní pacienti s rizikovými faktory

Pacienti s některým z níže uvedených stavů jsou náchylnější k rozvoji nežádoucích účinků. Proto se během léčby doporučuje tyto pacienty častěji sledovat. V případě toxicity vyžadující změnu dávky viz tabulka 3.

Kostní metastázy;

Předchozí onkologické radiometabolické terapie sloučeninami 131I nebo jakákoli jiná terapie využívající nestíněné radioaktivní zdroje;

Anamnéza dalších maligních nádorů, pokud není pacient považován za pacienta v remisi po dobu nejméně 5 let. Antikoncepce u mužů a žen Ženám v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby během léčby a 7 měsíců po poslední dávce přípravku Lutathera používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Mužům s partnerkami v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby během léčby a 4 měsíce po poslední dávce přípravku Lutathera používali účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Zvláštní upozornění a opatření týkající se současně podávaného roztoku aminokyselin pro ochranu ledvin Hyperkalemie U pacientů, kterým je podáván arginin a lysin může dojít k přechodnému zvýšení sérových hladin draslíku, které se obvykle vrátí k normálním hodnotám do 24 hodin od začátku infuze roztoku aminokyselin. Pacienti se sníženou clearance kreatininu mohou mít zvýšené riziko přechodné hyperkalemie (viz „Renální toxicita“ v bodě 4.4). Sérové hladiny draslíku musí být testovány před každým podáním roztoku aminokyselin. V případě hyperkalemie je třeba zkontrolovat anamnézu hyperkalemie a současně podávaných léčivých přípravků. Před zahájením infuze je třeba odpovídajícím způsobem upravit hyperkalemii. V případě již existující klinicky významné hyperkalemie musí druhé monitorování před infuzí roztoku aminokyselin potvrdit úspěšnou korekci hyperkalemie. Pacient má být pečlivě sledován ohledně známek a příznaků hyperkalemie, např. dušnost, slabost, necitlivost, bolest na hrudi a srdeční projevy (poruchy vedení a srdeční arytmie). Před propuštěním pacienta má být proveden elektrokardiogram (EKG). Během infuze je třeba sledovat vitální funkce bez ohledu na výchozí hladinu draslíku v séru. Pacientům je třeba doporučit, aby zůstali hydratovaní (např. vypitím 1 sklenice vody za hodinu) a močili často před podáním, v den podání a den po podání přípravku, a usnadnili tak eliminaci přebytečného sérového draslíku. Pokud se během infuze roztoku aminokyselin objeví příznaky hyperkalemie, musí být přijata vhodná nápravná opatření. V případě závažné symptomatické hyperkalemie je třeba zvážit přerušení infuze aminokyselinového roztoku s přihlédnutím k poměru přínosu a rizika ochrany ledvin oproti akutní hyperkalemii. Srdeční selhání Vzhledem k možnému výskytu klinických komplikací souvisejících s objemovým přetížením je třeba opatrnosti při užívání argininu a lysinu u pacientů se závažným srdečním selháním definovaných jako třída III nebo třída IV v klasifikaci NYHA (New York Heart Association). Pacienti se závažným srdečním selháním definovaným jako třída III nebo třída IV v klasifikaci NYHA mají být léčeni pouze po pečlivém posouzení přínosu a rizika s přihlédnutím k objemu a osmolalitě roztoku aminokyselin.

Metabolická acidóza Metabolická acidóza byla pozorována u komplexních roztoků aminokyselin podávaných jako součást protokolů celkové parenterální výživy (TPN). Posuny acidobazické rovnováhy mění rovnováhu extracelulárního a intracelulárního draslíku a rozvoj acidózy může být spojen s rychlým zvýšením plazmatického draslíku. Zvláštní upozornění Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje až 3,5 mmol (81,1 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Varování s ohledem na riziko pro životní prostředí jsou uvedena v bodu 6.6. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Analoga somatostatinu Somatostatin a jeho analoga se kompetitivně vážou na somatostatinové receptory a můžou narušovat účinnost přípravku Lutathera. Po dobu 30 dní před aplikací tohoto léčivého přípravku by proto neměly být podávány dlouhodobě působící analoga. V případě potřeby lze pacientům podávat krátkodobě působící analoga somatostatinu až 24 hodin před aplikací přípravku Lutathera. Glukokortikoidy Existují důkazy o tom, že glukokortikoidy mohou indukovat down-regulaci podtypu 2 somatostatinových receptorů (SSTR2). Proto je třeba se v rámci opatrnosti při léčbě přípravkem Lutathera vyhnout opakovanému podávání vysokých dávek glukokortikoidů. U pacientů, kteří glukokortikoidy užívali chronicky, je třeba pečlivě ověřit dostatečnou expresi somatostatinových receptorů. Není známo, zda občasné užívání glukokortikoidů k prevenci nauzey a zvracení během podávání přípravku Lutathera může vyvolat down-regulaci SSTR2. V rámci opatrnosti je třeba se vyhnout užívání glukokortikoidů i jako preventivní antiemetické léčbě. V případě, že se léčba podaná k prevenci nauzey a zvracení před infuzí roztoku aminokyselin ukáže jako nedostatečná, je možné použít jednotlivou dávku glukokortikoidů za předpokladu, že není podána před zahájením nebo do jedné hodiny po ukončení infuze přípravku Lutathera. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy, které mohou otěhotnět Pokud je plánováno podání radiofarmak ženě, která může otěhotnět, je nutné zjistit, zda není těhotná. Každou ženu, u které se nedostavila menstruace, je třeba považovat za těhotnou, pokud se neprokáže opak. Pokud nelze vyloučit těhotenství pacientky (absence či značná nepravidelnost menstruace atd.), je vhodné jí (je-li to možné) nabídnout alternativní metodu bez použití ionizujícího záření. Před podáním přípravku Lutathera je třeba vyloučit těhotenství pomocí přiměřeného a validovaného testu. Antikoncepce u mužů a žen Přípravek Lutathera může při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Ženám v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby během léčby a 7 měsíců po poslední dávce přípravku Lutathera používaly účinnou antikoncepci. Mužům s partnerkami v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby během léčby a 4 měsíce po poslední dávce přípravku Lutathera používali účinnou antikoncepci.

Těhotenství U lutecia-(177Lu) oxodotreotidu nebyly provedeny žádné studie ověřující vliv na reprodukční funkce u zvířat. Radioizotopová vyšetření u těhotných žen způsobí i radiační zátěž plodu. Podávání lutecia-(177Lu) oxodotreotidu je vzhledem k riziku spojenému s ionizujícím zářením kontraindikováno během potvrzeného, suspektního nebo nevyloučeného těhotenství (viz bod 4.3). Těhotné ženy mají být informovány o riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se lutecium-(177Lu) oxodotreotid vylučuje do mateřského mléka. Nelze vyloučit riziko nežádoucích účinků ionizujícího záření na kojené děti. Během léčby tímto léčivým přípravkem je třeba se vyhnout kojení. Pokud je nezbytná léčba přípravkem Lutathera během kojení, dítě musí být odstaveno. Fertilita Žádné studie na zvířatech k posouzení vlivu lutecia-(177Lu) oxodotreotidu na plodnost u mužů a žen nebyly provedeny. Ionizující záření lutecia-(177Lu) oxodotreotidu může mít dočasné toxické účinky na ženské a mužské pohlavní žlázy. Pokud si pacient/pacientka přeje mít po léčbě děti, doporučuje se konzultace v genetické poradně. U pacientů/pacientek lze před zahájením léčby provést kryokonzervaci spermií nebo vajíček. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lutathera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Před řízením či obsluhou strojů je však třeba vzít v potaz i celkový stav pacienta a možné nežádoucí účinky na léčbu. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrnné informace o bezpečnostním profilu Celkový bezpečnostní profil přípravku Lutathera byl stanoven na základě souhrnných údajů od pacientů v klinických studiích (NETTER-1 fáze III a Erasmus fáze I/II – nizozemští pacienti), a také dat ze studie NETTER-P fáze II, a z programů použití ze soucitu. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi u pacientů užívajících přípravek Lutathera byly nauzea (58,9 %) a zvracení (45,5 %), které se objevily na začátku infuze. Příčina těchto potíží není jasná vzhledem k dávivému účinku souběžně podávaného roztoku aminokyselin na ochranu ledvin. Vzhledem k toxicitě přípravku Lutathera na kostní dřeň má většina nežádoucích účinků souvislost s hematologickou toxicitou: trombocytopenie (25 %), lymfopenie (22,3 %), anémie (13,4 %), pancytopenie (10,2 %). Dalšími velmi často hlášenými nežádoucími účinky jsou únava (27,7 %) a snížená chuť k jídlu (13,4 %). V době závěrečné analýzy NETTER-1, po střední době sledování v délce 76 měsíců v každém rameni studie, zůstal bezpečnostní profil konzistentní s dříve hlášeným. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 5 a seřazeny podle četnosti a třídy orgánových systémů systému MedDRA (SOC). Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 13

< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 5

Četnost nežádoucích účinků hlášených z klinických studií a postmarketingového sledování

Třída orgánových systémů podle databáze MedDRA Infekce a infestace

Velmi časté

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytopenie2 Lymfopenie3 Anémie4 Pancytopenie

Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Refrakterní cytopenie s víceliniovou dysplazií (myelodysplastický syndrom) Leukopenie5 Neutropenie6

Sekundární hypotyreóza Snížená chuť k jídlu

Hyperglykémie Dehydratace Hypomagnezémie Hyponatrémie

Psychiatrické poruchy

Poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Závrať Dysgeuzie Bolest hlavy10 Letargie Synkopa

Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Prodloužený QT interval na EKG

Cévní poruchy

Hypertenze7 Zarudnutí Nával horka Hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe

Méně časté

Není známo

Zánět spojivek Infekce dýchacích cest Zánět močového měchýře Zánět plic Herpes zoster Herpes zoster ophthalmicus Chřipka Stafylokokové infekce Streptokoková bakteriémie Akutní myeloidní leukémie Akutní leukémie Chronická myelomonocytární leukémie Refrakterní cytopenie s jednoliniovou dysplazií Nefrogenní anémie Selhání kostní dřeně Tombocytopenická purpura Hypersenzitivita Hypotyreóza Diabetes mellitus Karcinoidní krize Hyperparatyreóza Hypoglykémie Hypernatrémie Hypofosfatémie Syndrom nádorového rozpadu Hyperkalcémie Hypokalcémie Hypoalbuminémie Metabolická acidóza Úzkost Halucinace Dezorientace Mravenčení Encefalopatie jater Parestézie Parosmie Somnolence Komprese míchy Poruchy oka Vertigo Fibrilace síní Palpitace Infarkt myokardu Angina pectoris Kardiogenní šok Vazodilatace Studené periferní části těla Bledost Ortostatická hypotenze Zánět žil Bolest v ústech a hltanu Pleurální výpotek Zvýšené vylučování hlenu Pocit dušení

Angioedém

Gastrointestinální poruchy

Nauzea Zvracení

Břišní distenze Průjem Bolesti břicha Zácpa Bolest horní poloviny břicha Dyspepsie Gastritida

Poruchy jater a žlučových cest

Hyperbilirubinémie9

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální bolest8 Svalové spasmy Akutní poškození ledvin Hematurie Renální selhání Proteinurie

Poruchy ledvin a močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Únava1

Reakce v místě injekce11 Periferní edém Bolesti v místě podávání Zimnice Onemocnění podobné chřipce Zvýšení hladiny kreatininu v krvi Zvýšení hladiny GGT Zvýšená hladiny ALT** Zvýšená hladiny AST*** Zvýšená hladiny ALP **** v krvi

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Suchá ústa Nadýmání Ascites Gastrointestinální bolest Stomatitida Hematochezie Břišní diskomfort Střevní obstrukce Kolitida Akutní pankreatitida Rektální krvácení Meléna Bolest dolní poloviny břicha Hematemeze Hemoragický ascites Ileus Snížené pankreatické enzymy Poškození jater Cholestáza Jaterní kongesce Jaterní selhání Vyrážka Suchá kůže Otok obličeje Hyperhidróza Generalizovaný pruritus

Leukocyturie Močová inkontinence Snížená glomerulární filtrace Porucha ledvin Akutní prerenální selhání Porucha funkce ledvin Rezistence v místě injekce Hrudní diskomfort Bolest na hrudi Pyrexie Malátnost Bolest Úmrtí Abnormální pocity Snížení hladiny draslíku v krvi Zvýšení hladiny močoviny v krvi Zvýšené hodnoty glykovaného hemoglobinu Snížený hematokrit Bílkovina v moči Snížená tělesná hmotnost Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi Zvýšení hladiny laktátdehydrogenázy v krvi Katecholaminy v krvi Zvýšení hladiny c-reaktivního proteinu Zlomenina klíční kosti

Chirurgické a léčebné postupy

Transfuze

Sociální okolnosti

Drenáž břišní dutiny Dialýza Zavedení žaludeční sondy Zavedení stentu Drenáž abscesu Odběr kostní dřeně Polypektomie Tělesné postižení

Zahrnuje slabost a únavu Zahrnuje trombocytopenii a pokles trombocytů 3 Zahrnuje lymfopenii a pokles lymfocytů 4 Zahrnuje anémii a pokles hemoglobinu 5 Zahrnuje leukopenii a pokles leukocytů 6 Zahrnuje neutropenii a pokles neutrofilů 7 Zahrnuje hypertenzi a hypertenzní krizi 8 Zahrnuje artralgii, bolest končetin, zad, kostí a ve slabinách, muskuloskeletální bolest hrudníku a bolest krku 9 Zahrnuje zvýšení hladiny bilirubinu v krvi a hyperbilirubinémii 10 Zahrnuje bolest hlavy a migrénu 11 Zahrnuje reakci, přecitlivělost, zatvrdnutí a otok v místě injekce * Gamaglutamyltransferáza **Alaninaminotransferáza *** Aspartátaminotransferáza **** Alkalická fosfatáza 2

Popis vybraných nežádoucích účinků Myelosuprese Většinou mírná/střední toxicita na kostní dřeň (myelo- a hematotoxicita), která se projevuje jako reverzibilní či přechodný pokles všech hodnot krevního obrazu (cytopenie ve všech kombinacích, tj. pancytopenie, bicytopenie, izolované monocytopenie – anémie, neutropenie, lymfocytopenie a trombocytopenie). Navzdory pozorované významné selektivní depleci B buněk nedochází po peptidreceptor radionuklidové terapii (PRRT) ke zvýšení výskytu infekčních komplikací. Po terapii přípravkem Lutathera byly hlášeny případy nevratných patologických změn hematologického typu, tj. vznik premaligních a maligních novotvarů krve (tj. myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie). Ve studii NETTER-1 byla nejnižší hodnota (nadir) počtu trombocytů zjištěna v mediánu 5,1 měsíce po první dávce. Z 59 pacientů, u kterých se rozvinula trombocytopenie, došlo u 68 % k regeneraci trombocytů na výchozí nebo normální úroveň. Medián doby do obnovy trombocytů byl 2 měsíce. Patnáct z devatenácti pacientů, u nichž nebyla zdokumentována obnova trombocytů, mělo post-nadir počtu trombocytů. Renální toxicita Lutecium-(177Lu) oxodotreotid je vylučován ledvinami. Dlouhodobý trend progresivního zhoršování glomerulární filtrace prokázaný v klinických studiích potvrzuje, že nefropatie způsobená přípravkem Lutathera je chronickým ledvinovým onemocněním, které se postupně rozvíjí v průběhu měsíců či let po expozici. Před zahájením léčby přípravkem Lutathera u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje individuálně posoudit poměr rizika a přínosu. Další podrobnosti viz bod 4.2 (tabulka 3 a podbod „Porucha funkce ledvin“) a bod 4.4. Podávání přípravku Lutathera je kontraindikováno při selhání ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.3). Neuroendokrinní hormonální krize Hormonální krize způsobená uvolněním bioaktivních látek (pravděpodobně v důsledku rozpadu buněk neuroendokrinního nádoru) byla pozorována pouze vzácně a vyřešila se při vhodné léčbě (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Na základě publikované literatury a klinických údajů od 11 adolescentů s GEP-NET, feochromocytomem nebo paragangliomem (PPGL) pozitivními na somatostatinový receptor zařazených do programu NETTER-P nebyly hlášeny žádné nové bezpečnostní signály. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování přípravkem Lutathera je nepravděpodobné, protože je dodáván již připravený k aplikaci jako jednorázová dávka s předem stanoveným množstvím radioaktivity a je podáván osobami oprávněnými nakládat s radiofarmaky po vyšetření pacienta kvalifikovaným lékařem. V případě předávkování lze očekávat vyšší četnost nežádoucích účinků způsobených radiotoxicitou. V případě podání nadměrné dávky radioaktivity v přípravku Lutathera je třeba absorbovanou dávku u pacienta pokud možno snížit podporou vylučování radioizotopu z organismu, a to častým močením nebo forsírovanou diurézou v prvních 48 hodinách po infuzi. Je vhodné odhadnout aplikovanou efektivní dávku. Dále uvedené laboratorní testy je třeba provádět jednou týdně, po dobu 10 týdnů po aplikaci:

Hematologická monitorace: diferenciální počet leukocytů, trombocyty a hemoglobin

Monitorace chemického složení krve: sérový kreatinin a glykémie. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Terapeutická radiofarmaka, jiná terapeutická radiofarmaka, ATC kód: V10XX04 Mechanismus účinku Lutecium-(177Lu) oxodotreotid má vysokou afinitu k somatostatinovým receptorům podtypu 2 (SSTR2). Váže se na maligní buňky se zvýšenou expresí SSTR2. Lutecium-177 je radioizotop emitující záření β- s maximální hloubkou penetrace do tkáně 2,2 mm (střední hloubka je 0,67 mm), který způsobuje smrt cílových nádorových buněk při omezeném účinku na sousední, normální buňky. Farmakodynamické účinky Peptid oxodotreotid nemá při použitých koncentracích (asi 10 μg/ml celkem ve volné i radioaktivně značené formě) žádné klinicky relevantní farmakodynamické účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost NETTER-1 Studie NETTER-1 fáze III byla multicentrická, stratifikovaná, otevřená hodnoticí a randomizovaná studie s komparátorem a paralelními skupinami, v níž se porovnávala léčba přípravkem Lutathera (4 dávky po 7 400 MBq, jedná dávka každých 8 týdnů [±1 týden]) se současným podáváním roztoku aminokyselin a nejlepší podpůrnou péčí (dlouhodobě působící [LAR – long-acting release] oktreotid v množství 30 mg po každé dávce přípravku Lutathera a každé 4 týdny po ukončení léčby přípravkem Lutathera pro léčbu příznaků, nahrazen krátkodobě působícím oktreotidem po dobu 4 týdnů před podáním přípravku Lutathera) s vysokými dávkami LAR oktreotidu (60 mg každé 4 týdny) u pacientů s inoperabilními, progredujícími karcinoidními tumory střední části zažívacího traktu s pozitivním nálezem somatostatinového receptoru. Primárním cílovým ukazatelem studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené podle kritérií odpovědi u pevných tumorů (RECIST v1.1), na základě zaslepeného hodnocení nezávislé přezkumné komise (BIRC). Sekundárními cílovými ukazateli účinnosti byly četnost objektivní odpovědi (ORR), celkové přežití (OS), doba do progrese nádoru, bezpečnost a snášenlivost léčivého přípravku a kvalita života související se zdravím (HRQoL). V době primární analýzy bylo randomizováno 229 pacientů, a to do skupiny léčené přípravkem Lutathera (n = 116) nebo vysokou dávkou 60 mg oktreotidu LAR (n = 113). Demografické údaje a počáteční parametry onemocnění byly u obou léčených ramen dobře vyrovnané s mediánem věku 64 let a 82,1 % zastoupením bělochů v celkové populaci. V době primární PFS analýzy (datum uzavření 24. července 2015) bylo v rameni s přípravkem Lutathera 21 centrálně potvrzených případů progrese nebo úmrtí a 70 případů v rameni léčeném vysokými dávkami oktreotidu LAR (tabulka 6). PFS se mezi léčenými rameny významně lišilo (p < 0,0001). Medián PFS u ramene s přípravkem Lutathera nebyl k datu uzávření dosažen, medián PFS u ramene s vysokou dávkou oktreotidu LAR činil 8,5 měsíce. Poměr rizik (HR) u ramene s přípravkem Lutathera v porovnání s ramenem léčeným vysokou dávkou oktreotidu LAR činil 0,18 (95% CI: 0,11; 0,29), což ukazuje na 82% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch ramene s přípravekm Lutathera. Tabulka 6

PFS zjištěné ve studii NETTER-1 fáze III u pacientů s progresivními karcinoidními nádory střední části zažívacího traktu - datum uzavření 24. července 2015 (úplný datový soubor k analýze [FAS], N = 229)

N Pacienti s příhodami Cenzorovaní pacienti Medián v měsících (95% CI) Hodnota p stanovena logrank testem Poměr rizika (95% CI)

Lutathera a oktreotid LAR 116 21 95 Nedosažen

Léčba Vysoká dávka oktreotidu LAR 113 70 43 8,5 (5,8; 9,1)

< 0,0001 0,177 (0,108; 0,289)

N: počet pacientů, CI: interval spolehlivosti.

Kaplanův-Meierův graf PFS z celého souboru k analýze (FAS) k datu uzavření 24. července 2015 je znázorněn na obrázku 2.

Obrázek 2

Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s progresivními karcinoidními nádory střední části zažívacího traktu - datum uzavření 24. července 2015 (fáze III studie NETTER-1; FAS, N = 229)

K datu uzavření post-hoc analýzy (datum uzavření 30. června 2016), která zahrnovala dva další randomizované pacienty (N=231), byl počet centrálně potvrzených progresí choroby nebo úmrtí 30 událostí v rameni s přípravkem Lutathera a 78 událostí v rameni s vysokou dávkou oktreotidu LAR (tabulka 7). Počet osob, u nichž nedošlo k progresi (PFS) se u těchto dvou léčebných ramen významně lišil (p< 0.0001). Medián PFS u ramene s přípravkem Lutathera činil 28,4 měsíce, zatímco medián PFS u ramene s vysokou dávkou oktreotidu LAR byl 8,5 měsíců. Poměr rizik u ramene s přípravkem Lutathera v porovnání s ramenem s vysokou dávkou oktreotidu LAR činil 0,21 (95% CI: 0,14; 0,33), což znamená 79% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch ramene s přípravkem Lutathera. Tabulka 7

PFS zjištěné ve studii NETTER-1 fáze III studie u pacientů s progresivními karcinoidními nádory střední části zažívacího traktu – datum uzavření 30. června 2016, (FAS, N=231)

N Pacienti, u nichž došlo k událostem Cenzurovaní pacienti Medián v měsících (95%-CI) p-hodnota testu log-rank Poměr rizik (95%-CI)

Lutathera a oktreotid LAR 117 30

Léčba Vysoká dávka oktreotidu LAR 114 78

87 28,4 (28,4; NE)

36 8,5 (5,8; 11,0)

< 0,0001 0,214 (0,139; 0,330)

N: počet pacientů, CI: interval spolehlivosti.

Kaplanův-Meierův graf PFS pro FAS k datu ukončení 30. června 2016 je znázorněn na obrázku 3.

Obrázek 3

Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s progresivními karcinoidními nádory střední části zažívacího traktu – datum uzavření 30. června 2016 (fáze III studie NETTER-1; FAS, N=231)

V době průběžné analýzy celkového přežití (overal survival – OS) (datum uzavření 24. července 2015) došlo k 17 úmrtím v rameni s přípravkem Lutathera a k 31 úmrtí v rameni s vysokou dávkou oktreotidu LAR, což vedlo k HR 0,459 (99,9915% CI: 0,140; 1,506) ve prospěch ramene s přípravkem Lutathera. Medián OS nebyl ke dni uzavření dosažen u ramene s přípravkem Lutathera, zatímco u ramene s vysokou dávkou oktreotidu to bylo 27,4 měsíce. Průběžné výsledky OS nedosáhly statistické významnosti. Aktualizace provedená o rok později (datum uzavření 30. června 2016), zahrnující dva další randomizované pacienty (N=231), ukázala podobný trend s 28 úmrtími v rameni s přípravkem Lutathera a 43 úmrtími v rameni s vysokou dávkou oktreotidu LAR, což vedlo k HR 0,536 ve prospěch ramene s přípravkem Lutathera. Medián OS stále nebyl dosažen k datu uzavření v rameni s přípravkem Lutathera, zatímco v rameni s vysokou dávkou oktreotidu LAR to bylo 27,4 měsíce. V době konečné analýzy OS, ke které došlo 5 let poté, co byl randomizován poslední pacient (N=231, datum uzávavření 18. ledna 2021), byla střední doba sledování 76 měsíců v každém rameni studie. V rameni s přípravkem Lutathera došlo k 73 úmrtím (62,4 %) a k 69 úmrtím došlo v rameni s vysokou dávkou oktreotidu LAR (60,5 %), což vedlo k HR 0,84 (95% CI: 0,60; 1,17; nestratifikovaný log-rank test p=0,3039, oboustranný) ve prospěch ramene s přípravkem Lutathera. Medián OS byl prodloužen o klinicky relevantní rozsah 11,7 měsíce u pacientů randomizovaných do ramene s přípravkem Lutathera ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene s vysokou dávkou oktreotidu LAR, s mediánem OS 48,0 měsíců (95% CI: 37,4; 55,2) a 36,3 měsíců ( 95% CI: 25,9; 51,7). Konečné výsledky OS nedosáhly statistické významnosti. V rameni s vysokou dávkou oktreotidu LAR podstoupilo 22,8 % pacientů následnou léčbu radioligandem (včetně lutecia-(177Lu) oxodotreotidu) do 24 měsíců od randomizace a 36 % pacientů podstoupilo následnou léčbu radioligandem do konečného data uzavření OS, což spolu s dalšími faktory mohlo ovlivnit OS u této podskupiny pacientů. Kaplanův-Meierův graf OS pro FAS k datu uzávření 18. ledna 2021 je znázorněn na obrázku 4.

Pravděpodobnost bez události (%)

Obrázek 4 Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s progresivními karcinoidními nádory střední části zažívacího traktu – datum uzavření 18. ledna 2021 (fáze III studie NETTER-1; FAS, N=231)

+ Časy cenzury ++(a) Lutathera a oktreotid LAR ○○(b) Vysoká dávka oktreotidu LAR

Počet ohrožených subjektů

Čas od randomizace (měsíce)

(a) (b)

V případě neproporcionálních rizik byla při konečné analýze OS provedena další analýza citlivosti (omezená průměrná doba přežití – Restricted mean survival time), aby se dále odhadl účinek léčby (tabulka 8). 60 měsíců po randomizaci byl průměrný přínos OS o 5,1 měsíce (95% CI: -0,5; 10,7) delší v rameni s přípravkem Lutathera ve srovnání s ramenem s vysokou dávkou oktreotidu LAR. Tabulka 8 OS podle omezené průměrné doby přežití (RMST) pozorované ve fázi III studie NETTER-1 u pacientů s progresivními karcinoidními nádory střední části zažívacího traktu (FAS, N=231)

24 měsíců

Úmrtí, n (%) RMST (95% CI) Rozdíl (95% CI)

Lutathera a oktreotid LAR N=117 26 (22,2) 21,2 (20,2; 22,3) 1,9 (0,1; 3,6)

Vysoká dávka oktreotidu LAR N=114 39 (34,2) 19,3 (18,0; 20,7)

36 měsíců

Úmrtí, n (%) RMST (95% CI) Rozdíl (95% CI)

41 (35,0) 29,7 (27,7; 31,6) 3,7 (0,7; 6,7)

51 (44,7) 26,0 (23,7; 28,3)

48 měsíců

Úmrtí, n (%) RMST (95% CI) Rozdíl (95% CI)

53 (45,3) 36,2 (33,4; 39,0) 4,6 (0,3; 8,9)

58 (50,9) 31,5 (28,3; 34,8)

60 měsíců

Úmrtí, n (%) RMST (95% CI) Rozdíl (95% CI)

65 (55,6) 41,2 (37,6; 44,9) 5,1 (-0,5; 10,7)

63 (55,3) 36,1 (31,9; 40,4)

Kvalita života z hlediska zdraví (HRQoL – Health-Related Quality of Life) byla hodnocena prostřednictvím dotazníku kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC QLQ-C30) (obecný nástroj) a prostřednictvím modulu pro hodnocení neuroendokrinního nádoru (EORTC QLQ-GI.NET-21).

U pacientů v rameni léčeném přípravkem Lutathera naznačují výsledky zlepšení celkové globální kvality života z hlediska zdraví až do 84. týdne v porovnání s pacienty v rameni léčeném vysokými dávkami oktreotidu LAR. ERASMUS Studie Erasmus fáze I/II byla monocentrická otevřená studie s jednou větví, ověřující účinnost přípravku Lutathera (4 dávky po 7 400 MBq, jedna dávka každých 8 týdnů) podávaného současně s roztokem aminokyselin u pacientů trpících nádory s pozitivním nálezem somatostatinového receptoru. Medián věku pacientů ve studii byl 59 let. Většina pacientů byli Nizozemci (811), zbývající (403) pak občané jiných evropských i mimoevropských zemí. Hlavní analýza zahrnovala 811 nizozemských pacientů s různými typy neuroendokrinních nádorů s expresí somatostatinového receptoru (NET). Hodnoty ORR (včetně úplné [CR] a částečné odpovědi [PR] podle kritérií RECIST) a doby trvání odpovědi (DoR) pro nizozemskou populaci ze souboru FAS s gastroenteropankreatickými nádory (GEP) a bronchiálními nádory NET (360 pacientů) jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9

Nejlepší odpověď, ORR a DoR pozorované ve studii Erasmus fáze I/II u nizozemských pacientů s nádory GEP a bronchiálními nádory typu NET – (FAS, N =360) N

Typ nádoru Všechny NET* Bronchiální Pankreatu Proximální část GI traktu** Střední část GI traktu Distální kolon

CR n

%

PR n

SO %

N

ORR

DoR (měsíce)

%

n

%

360 11 3 % 151 19 0 0 % 7 133 7 5 % 74

42 % 183 51 % 37 % 11 58 % 56 % 47 35 %

45 % 40 % 50 % 37 % 16 % 62 % 61 % 52 % 69 %

16,3 23,9 16,3

12,2 1,7 12,1

17,8 30,0 21,8

Medián

95% CI

1 8%

50 %

33 %

58 % 28 % 85 %

22,3

0,0

38,0

183 3 2 %

32 % 115 63 %

33 % 27 % 41 %

15,3

10,5

17,7

46 %

46 % 19 % 75 %

17,8

6,2

29,9

0 0%

95% CI

46 %

CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď; SO = stabilní onemocnění; ORR = Výskyt objektivní odpovědi (CR + PR); DoR = doba trvání odpovědi * Celý zažívací trakt od jícnu až po rektum; **Tumory NET jícnu, žaludku a proximální části duodena, nepočítají se nádory bronchiální a slinivky břišní

Mediány PFS a OS (celkové a pro jednotlivé typy nádorů) pro nizozemskou populaci ze souboru FAS s nádory GEP a bronchiálními NET viz tabulka 10.

Tabulka 10

Hodnoty PFS a OS pozorované ve studii Erasmus fáze I/II u nizozemských pacientů s nádory GEP a bronchiálními nádory typu NET – (FAS, N = 360)

Všechny NET* Bronchiální Pankreatu Jícen, žaludek a proximální část duodena** Střední část GI traktu Distální kolon

PŘEŽITÍ BEZ PROGRESE Čas (měsíce) Medián 95% CI 28,5 24,8 31,4 18,4 10,4 25,5 30,3 24,3 36,3

Medián 61,2 50,6 66,4

95% CI 54,8 67,4 31,3 85,4 57,2 80,9

43,9 28,5 29,4

NR 54,9 NR

21,3 47,5 ND

10,9 23,9 18,9

ND 33,3 35,0

CELKOVÉ PŘEŽITÍ Čas (měsíce)

ND 63,2 ND

PFS = přežití bez progrese; OS = celkové přežití; ND = nezjištěno, NR = nedosaženo * Celý zažívací trakt od jícnu až po rektum; **Tumory NET jícnu, žaludku a proximální části duodena, nepočítají se nádory bronchiální a slinivky břišní

Ve studii Erasmus fáze I/II 188 pacientů (52 %) dostávalo a 172 (48 %) nedostávalo oktreotid LAR během léčby přípravkem Lutathera. Žádný statisticky významný rozdíl v PFS mezi podskupinou pacientů, kteří nedostávali oktreotid LAR (25,4 měsíců [95% CI 22,8; 30,6]) a podskupinou pacientů, která dostávala doprovodnou léčbu s oktreotidem LAR (30,9 months [95% CI 25,6; 34,8]) (p= 0,747) nebyl mezi těmito skupinami pozorován. Pediatrická populace NETTER-P Studie NETTER-P fáze II byla multicentrická, otevřená, jednoramenná studie k vyhodnocení bezpečnosti a dozimetrie přípravku Lutathera u dospívajících ve věku 12 až <18 let s GEP-NET nebo PPGL, pozitivním na somatostatinový receptor. Léčba sestávala ze 4 dávek přípravku Lutathera o dávce 7 400 MBq (200 mCi). Jedna dávka každých 8 týdnů (±1 týden), současně podávaná s roztokem aminokyselin 2,5 % argininu a 2,5 % lysinu. Primární cílové parametry zahrnovaly měření dávek záření absorbovaných cílovými orgány (viz bod 11) a výskyt nežádoucích účinků a laboratorních toxicit po prvním podání přípravku Lutathera ve sdružené populaci pacientů s GEP-NET a PPGL. Všechny cílové parametry účinnosti byly exploratorní. V době primární analýzy (datum uzávěrky 12. března 2024) bylo do studie zařazeno 11 pacientů s nádory pozitivními na somatostatinový receptor, 4 s GEP-NET a 7 s PPGL. Pacienti měli medián věku 15 let (rozmezí: 13 až 17 let), 6 byly ženy. Průměrný počet podaných cyklů přípravku Lutathera byl 3,6 (± 0,9), přičemž 9 pacientů (4 GEP-NET, 5 PPGL) obdrželo 4 cykly, 1 pacient s PPGL obdržel 3 cykly a 1 pacient s PPGL obdržel 1 cyklus přípravku Lutathera. Podle kritérií úpravy dávky protokolu studie NETTER-P bylo u 2 pacientů s PPGL po prvním cyklu provedeno 50 % snížení dávky v důsledku odhadované kumulativní orgánově absorbované dávky pro ledviny přesahující 29 Gy. Ze 4 pacientů s GEP-NET měli dva nádory G1 a dva měli nádory G2. Všichni pacienti s GEP-NET měli metastazující onemocnění. Všichni 4 pacienti s GEP-NET podstoupili operaci a dostali ≥1 linii předchozí protinádorové léčby. Všichni pacienti s PPGL, včetně 5 pacientů s extraadrenálním paragangliomem a 2 pacientů s feochromocytomem nadledvin, měli metastazující onemocnění. Dva z těchto pacientů měli předchozí jednostrannou nefrektomii. Šest pacientů s PPGL bylo dříve léčeno protinádorovou léčbou. V době primární analýzy (datum uzávěrky 12. března 2024) mělo 9 pacientů (3 s GEP-NET a 6 s PPGL) k dispozici údaje o celkové odpovědi a mělo stabilní onemocnění jako nejlepší celkovou 23

odpověď (BOR). Jeden ze tří pacientů s GEP-NET měl progresivní onemocnění 3 měsíce po podání poslední dávky a ukončil účast ve studii. Čtvrtý pacient s GEP-NET měl nádor nevyhodnotitelný CT/MR vyšetřením. Jeden z pacientů s PPGL přerušil léčbu na základě rozhodnutí lékaře po prvním cyklu a zůstal ve studii pro dlouhodobé sledování. Deset z jedenácti pacientů zůstalo ve studii a bylo naživu bez progrese nádoru. Celkový bezpečnostní profil přípravku Lutathera u dospívajících pacientů s GEP-NET nebo PPGL ve studii NETTER-P byl konzistentní s profilem hlášeným u dospělé populace s GEP-NET. Dlouhodobé údaje o bezpečnosti u dospívajících pacientů ze studie NETTER-P však v současné době nejsou k dispozici. Bezpečnost a účinnost přípravku Lutathera nebyla stanovena u pediatrických pacientů ve věku do 18 let. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lutathera u pediatrické populace od narození do méně než 12 let věku , léčených na nádory GEP-NET (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Tento léčivý přípravek se podává nitrožilně a je okamžitě a zcela biologicky dostupný. Distribuce Analýza provedená s lidskou plazmou za účelem stanovení rozsahu vazby neradioaktivní sloučeniny na plazmatické proteiny (lutecium-(175Lu) oxodotreotid) ukázala, že se sloučenina asi z 50 % váže na plazmatické proteiny. Transchelace lutecia-177 z lutecia-(175Lu) oxodotreotidu na sérové proteiny nebyla pozorována. Záchyt v orgánech Do čtyř hodin po podání dochází k rychlému záchytu lutecia-(177Lu) oxodotreotidu v ledvinách, nádorových lézích, játrech a slezině a u některých pacientů i v hypofýze a štítné žláze. Současné podávání roztoku aminokyselin snižuje absorpci v ledvinách a zvyšuje eliminaci radioaktivity (viz bod 4.4). Biodistribuční testy ukazují, že je lutecium-(177Lu) oxodotreotid rychle odstraňován z krve. Biotransformace Z analýzy vzorků moči od 20 pacientů zařazených do dozimetrické, farmakokinetické a EKG podstudie ke studii NETTER-1 fáze III vyplývá, že je lutecium-(177Lu) oxodotreotid špatně metabolizován a je vylučován především ledvinami jako intaktní sloučenina. Analýzy vzorků moči, získaných do 48 hodin po infuzi, provedené pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) ukázaly téměř 100 % nezměněného lutecia-(177Lu) oxodotreotidu ve většině analyzovaných vzorků (přičemž nejnižší hodnota byla vyšší než 92 %). Zdá se tedy, že je tato sloučenina vylučována v moči převážně v neporušené formě. Tento poznatek také potvrzuje, co bylo již dříve zjištěno ve studii Erasmus fáze I/II (HPLC analýzou moči získané od jednoho pacienta hodinu po podání 1,85 MBq lutecia-(177Lu) oxodotreotidu), tj. že hlavní část (91 %) této látky byla vyloučena v nezměněné podobě. Podobné závěry přinesly i metabolické testy in vitro u lidských hepatocytů, kde nebyla pozorována žádná metabolická degradace lutecia-(175Lu) oxodotreotidu.

Eliminace Na základě údajů shromážděných během studií Erasmus I/II a NETTER-1 fáze III lze říci, že je lutecium-(177Lu) oxodotreotid primárně eliminován ledvinami: asi 60 % tohoto léčivého přípravku je vyloučeno v moči do 24 hodin a asi 65 % během 48 hodin po podání. Starší pacienti Farmakokinetický profil u starších pacientů (≥ 75 roků) nebyl stanoven. Údaje nejsou dostupné. Pediatrická populace (12 let až <18 let) Farmakokinetické údaje byly shromážděny od 11 dospívajících ve věku 12 let a starších s GEP-NET nebo PPGL pozitivním na somatostatinový receptor, zařazených do studie NETTER-P s použitím dávky pro dospělé. Tyto údaje se pohybovaly v rozmezí hodnot u dospělých, s průměrnou AUCinf 35,8 ng.h/ml (CV 12,5 %), průměrnou CL 6,0 l/h (CV 11,5 %) a průměrnou Cmax 10,3 ng/ml (CV 5,2 %), která se vyskytla na konci infuze přípravku Lutathera. In vitro hodnocení interakčního potenciálu Interakce založená na metabolismu a transportéru Absence inhibice nebo významné indukce lidských enzymů CYP450 a absence specifických interakcí s P-glykoproteinem (efluxním transportérem) nebo OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 a BCRP transportéry v předklinických studiích naznačují nízkou pravděpodobnost vyvolání významných interakcí zprostředkovaných metabolismem nebo transportérem u přípravku Lutathera. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické testy na potkanech prokázaly dobrou snášenlivost jednorázové intravenózní injekce až do dávky 4 550 MBq/kg, bez jakéhokoli úhynu. Při testování „chladné“ látky (neradioaktivní lutecium-(175Lu) oxodotreotid) podávané v jednorázové intravenózní injekci potkanům (v dávkách až 20 000 µg/kg) a psům (až 3 200 µg/kg) byla „chladná“ látka (neradioaktivní lutecium-(175Lu) oxodotreotid) dobře snášena u obou druhů a nedošlo k žádnému úhynu. Při 4 aplikacích (jednou za 2 týdny) této „chladné“ látky potkanům (1 250 µg/kg) a psům (80 µg/kg) nebyla pozorována toxicita. Tento léčivý přípravek není určen k pravidelnému nebo kontinuálnímu podávání. Dlouhodobé studie karcinogenity a studie mutagenity nebyly provedeny. Neklinické údaje o podávání „chladné“ látky (neradioaktivní lutecium-(175Lu) oxodotreotid) získané na základě konvenčních bezpečnostních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Kyselina octová Natrium-acetát Kyselina gentisová Kyselina askorbová Kyselina pentetová Chlorid sodný Hydroxid sodný Voda pro injekci

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 12. 6.3

Doba použitelnosti

72 hodin od doby kalibrace. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu (v olověném stínění), aby bylo okolí chráněno před ionizujícím zářením. Uchovávání radiofarmak musí být v souladu s národními předpisy pro radioaktivní látky. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Průhledná, bezbarvá injekční lahvička ze skla typu I se zátkou z brombutylové pryže a hliníkovou pertlí. Jedna injekční lahvička obsahuje objem roztoku v rozmezí 20,5 až 25,0 ml, což odpovídá aktivitě 7 400 MBq v době infuze. Lahvička je uzavřena do olověného pouzdra, které zajišťuje ochranné stínění. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití. Obecná varování Radiofarmaka mohou získávat, používat a aplikovat pouze autorizované osoby v určených klinických podmínkách. Jejich příjem, uchovávání, použití, přesuny a likvidace podléhají předpisům a podmínkám povolení kompetentního orgánu. Radiofarmaka je nutno připravovat způsobem, který splňuje požadavky jak na radiační ochranu, tak na farmaceutickou kvalitu. Je třeba přijmout odpovídající aseptická opatření. Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 12. Jestliže při přípravě tohoto přípravku dojde k narušení celistvosti olověného kontejneru nebo injekční lahvičky, přípravek nesmí být použit. Podání musí být provedeno tak, aby bylo riziko kontaminace přípravku a ozáření obsluhy minimální. Je nutno zajistit adekvátní stínění. Při práci s tímto léčivým přípravkem je nutné používat nepromokavé rukavice a pracovat asepticky. Podání radiofarmak způsobuje ohrožení dalších osob ve smyslu vnějšího ozáření nebo kontaminace z rozlité moči, zvratků, atd. Musí být proto podniknuta opatření v rámci radiační ochrany v souladu s národními nařízeními.

Podání tohoto přípravku u většiny pacientů pravděpodobně způsobí ozáření poměrně vysokou dávkou. Podávání dávky 7 400 MBq může mít za následek významné ohrožení životního prostředí. To může znepokojovat ostatní, kteří žijí ve stejné domácnosti jako jednotlivci podstupující léčbu, nebo širokou veřejnost v závislosti na úrovni podané dávky, proto by se měla dodržovat pravidla radioprotekce (viz bod 4.4). Zajistěte vhodná opatření k zamezení kontaminace radioaktivitou vylučovanou pacientem podle místních předpisů. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Lutecium-177 pro přípravek Lutathera lze připravit pomocí dvou různých zdrojů stabilních nuklidů (buď lutecium-176 nebo ytterbium-176), což vede k odlišnému nakládání s odpady. Uživatel se musí před použitím přípravku Lutathera seznámit s poskytnutou dokumentací, aby bylo zajištěno vhodné nakládání s odpady. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1226/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. září 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 8. července 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

DOZIMETRIE

Dále uvedené závěry ohledně léčby přípravkem Lutathera byly vyvozeny při posouzení dozimetrických dat získaných z klinických studií:

Kritickým orgánem je kostní dřeň. Při doporučené kumulativní dávce přípravku Lutathera ve výši 29 600 MBq (4 dávky po 7 400 MBq) všaknebyla pozorována žádná korelace mezi hematologickou toxicitou a celkovou dávkou podané radioaktivity nebo dávkou absorbovanou kostní dření ani ve fázi I/II studie Erasmus, ani ve fázi III studie NETTER 1.

Ledviny nejsou kriticky ohroženy, pokud je podání přípravku doprovázeno infuzí vhodného roztoku aminokyselin (viz bod 4.2). Celkově lze říci, že výsledky dozimetrické analýzy provedené v rámci dozimetrické podstudie u studie NETTER-1 fáze III souhlasí s poznatky ze studie Erasmus fáze I/II a signalizují bezpečnost použitého léčebného režimu přípravkem Lutathera, tj. 4 dávek po 7 400 MBq.

Tabulka 11

Odhady absorbovaných dávek lutecia-(177Lu) oxodotreotidu ve studii NETTER-1 fáze III (výstup z programu OLINDA)

Orgán

Nadledviny Mozek Prsy Stěna žlučníku Stěna dolní části tlustého střeva Tenké střevo Stěna žaludku Stěna horní části tlustého střeva Srdeční stěna Ledviny Játra* Plíce Sval Vaječníky*** Pankreas Kostní dřeň Osteogenní buňky Kůže Slezina Varlata** Brzlík Štítná žláza Stěna močového měchýře Děloha*** Celé tělo

Dávka absorbovaná orgánem na jednotku aktivity (mGy/MBq) (n = 20) SO Průměrná hodnota 0,037 0,016 0,027 0,016 0,027 0,015 0,042 0,019 0,029 0,016 0,031 0,015 0,032 0,015 0,032 0,015 0,032 0,015 0,654 0,295 0,299 0,226 0,031 0,015 0,029 0,015 0,031 0,013 0,038 0,016 0,035 0,029 0,151 0,268 0,027 0,015 0,846 0,804 0,026 0,018 0,028 0,015 0,027 0,016 0,437 0,176 0,032 0,013 0,052 0,027

*n = 18 (dva pacienti byli vyloučeni, protože dávka absorbovaná játry byla ovlivněna záchytem jaterních metastáz) **n = 11 (pouze muži) ***n = 9 (pouze ženy)

Dávky ozáření jednotlivých orgánů, které nemusí být cílovými orgány terapie, mohou být významně ovlivněny patofyziologickými změnami, vyvolanými postupem choroby. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu při použití následujících informací. Pediatrická populace Dozimetrie lutecia-(177Lu) oxodotreotidu u dospívajících byla studována u 4 pacientů s GEP-NET a 6 pacientů s PPGL (věkové rozmezí: 12 až <18 let) zařazených do studie fáze II NETTER-P. Dozimetrie byla shromážděna za účelem definování biodistribučního profilu lutecia-(177Lu) oxodotreotidu a výpočtu celotělové a orgánové radiační dozimetrie se zvláštním zaměřením na absorbovanou dávku záření v kritických orgánech (např. ledvinách a kostní dřeni). Průměr a SD odhadovaných absorbovaných dávek záření u dospívajících ve studii NETTER-P jsou uvedeny v tabulce 12. 28

Odhady absorbované dávky lutecia-(177Lu) oxodotreotidu u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších (n=10) ve studii NETTER-P fáze II Orgán Dávka absorbovaná Vypočtená Teoretická orgánem na jednotku absorbovaná dávka kumulativní aktivity (mGy/MBq) pro 4 x 7,4 GBq absorbovaná (Kumulativní dávka (Gy) aktivita 29,6 GBq) (Gy) Průměrná SD Průměrná SD Min-Max hodnota hodnota Nadledviny 0,045 0,011 1,3 0,3 0,64-1,7 Mozek 0,020 0,006 0,6 0,2 0,38-0,86 Prsya 0,018 0,005 0,5 0,2 0,37-0,75 Jícen 0,023 0,006 0,7 0,2 0,40-0,93 Oči 0,020 0,006 0,6 0,2 0,38-0,86 Stěna žlučníku 0,030 0,010 0,9 0,3 0,48-1,5 Srdeční stěna 0,023 0,006 0,7 0,2 0,40-0,92 Ledviny 0,778 0,280 23,0 8,3 14-40 Sestupný tračník 0,273 0,074 8,1 2,2 4,6-12 Játra 0,210 0,205 6,2 6,1 2,4-23 Plíce 0,023 0,006 0,7 0,2 0,40-0,91 Osteogenní buňky 0,045 0,017 1,3 0,5 0,64-2,1 b 0,026 0,007 0,8 0,2 0,49-1,0 Vaječníky Pankreas 0,027 0,006 0,8 0,2 0,46-1,1 Hypofýzac 1,114 0,425 33,0 12,6 18-56 Prostatad 0,025 0,006 0,7 0,2 0,62-0,98 Rektum 0,277 0,076 8,2 2,2 4,8-12 Červená kostní dřeň 0,026 0,005 0,8 0,1 0,55-1,0 (krev)e Červená kostní dřeň 0,057 0,027 1,7 0,8 0,70-2,8 (obrázek)e Vzestupný tračník 0,156 0,041 4,6 1,2 2,7-6,5 Slinné žlázy 0,033 0,017 1,0 0,5 0,38-1,7 Tenké střevo 0,045 0,011 1,3 0,3 0,85-1,9 Slezina 0,742 0,275 22,0 8,1 8,3-34 Stěna žaludku 0,026 0,006 0,8 0,2 0,44-1,0 Varlatad 0,020 0,005 0,6 0,1 0,50-0,81 Brzlík 0,022 0,006 0,6 0,2 0,39-0,88 Štítná žláza 0,027 0,017 0,8 0,5 0,38-2,2 Stěna močového 0,552 0,089 16,4 2,6 14-20 měchýře Dělohab 0,030 0,008 0,9 0,2 0,59-1,2 Celé tělo 0,040 0,010 1,2 0,3 0,66-1,6

Tabulka 12

a b c

d e

n=5 (pouze pacientky). n=6 (pouze pacientky). n=9 (3 GEP-NET, 6 PPGL). Odhady dozimetrie hypofýzy byly prováděny pouze tehdy, když bylo na planárních snímcích jasně pozorováno vychytávání hypofýzy. Vzhledem k malé velikosti hypofýzy, dostupnosti pro kvantifikaci pouze z planárních snímků a interferenci s aktivitou v nosní sliznici mohou být odhady spojeny s velkou nejistotou. n=4 (pouze pacienti mužského pohlaví). Odhady dozimetrie červené kostní dřeně byly stanoveny buď pomocí radioaktivity v krvi nebo zobrazením a škálováním reprezentativní oblasti bederní páteře.

NÁVOD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK

Uživatel se musí před použitím přípravku Lutathera seznámit s poskytnutou dokumentací, aby bylo zajištěno vhodné nakládání s odpady (viz bod 6.6). Pokyny k přípravě

Při podávání roztoku přípravku Lutathera použijte aseptickou techniku a radiační stínění. Při manipulaci s injekční lahvičkou použijte kleště, abyste minimalizovali expozici záření. Přípravek před podáním vizuálně zkontrolujte přes stínící obrazovku na přítomnost částic a změnu barvy. V případě přítomnosti částic a/nebo změny barvy injekční lahvičku zlikvidujte. Zkontrolujte obal, zda není poškozený, a použijte kalibrovaný systém měření radioaktivity, abyste zjistili, zda je přítomna radioaktivní kontaminace. Nepoužívejte přípravek, pokud je narušena celistvost injekční lahvičky nebo olověného kontejneru. Roztok přípravku Lutathera neaplikujte přímo do žádného jiného intravenózního roztoku. Před a po každém podání přípravku Lutathera potvrďte množství radioaktivity přípravku Lutathera podané pacientovi kalibrovaným systémem měření radioaktivity, abyste potvrdili, že skutečné množství podané radioaktivity odpovídá plánovanému množství. Nepodávejte přípravek Lutathera jako intravenózní bolus. Brzy po zahájení infuze monitorujte u pacienta emisi radioaktivity pomocí kalibrovaného systému měření radioaktivity, abyste se ujistili, že dávka byla dodána. Během infuze by se měla emise radioaktivity u pacienta postupně zvyšovat, zatímco emise v injekční lahvičce přípravku Lutathera by měla klesat. Během infuze se doporučuje pečlivé sledování životních funkcí pacienta.

Intravenózní způsoby podání Pokyny pro gravitační metodu (za použití svorky nebo infuzní pumpy) 1. Vložte 2,5cm jehlu velikosti 20 gauge (krátká jehla) do injekční lahvičky přípravku Lutathera a připojte ji pomocí katétru k 500 ml 0,9% sterilního roztoku chloridu sodného (používá se k transportu roztoku přípravku Lutathera během infuze). Zajistěte, aby se krátká jehla nedotýkala roztoku přípravku Lutathera v injekční lahvičce a nepřipojujte krátkou jehlu přímo k pacientovi. Nenechte roztok chloridu sodného téci do injekční lahvičky přípravku Lutathera před zahájením infuze přípravku Lutathera a nevstřikujte roztok přípravku Lutathera přímo do roztoku chloridu sodného. 2. Do injekční lahvičky přípravku Lutathera vložte druhou jehlu o délce 9 cm, velikost 18 gauge (dlouhá jehla) a při tom zajistěte, aby se dlouhá jehla po celou dobu infuze přímo dotýkala dna injekční lahvičky přípravku Lutathera. Připojte dlouhou jehlu k pacientovi pomocí intravenózního katétru, který je předplněn 0,9% sterilním roztokem chloridu sodného a který se používá pro podání infuze přípravku Lutathera pacientovi. 3. Pomocí svorky nebo infuzní pumpy regulujte průtok roztoku chloridu sodného krátkou jehlou do injekční lahvičky přípravku Lutathera. Roztok chloridu sodného vstupující do injekční lahvičky krátkou jehlou přenese roztok přípravku Lutathera z injekční lahvičky k pacientovi pomocí intravenózního katétru připojeného k dlouhé jehle po dobu 30±10 minut při rychlosti infuze až 400 ml/h. Infuze by měla být zahájena nižší rychlostí < 100 ml/h po dobu prvních 5 až 10 minut a poté by měla být zvýšena v závislosti na stavu žilního systému pacienta. Po celou dobu infuze je třeba udržovat konstantní tlak v injekční lahvičce. 4. Během infuze zajistěte, aby hladina roztoku v injekční lahvičce přípravku Lutathera zůstala konstantní, a to opakovanou přímou vizuální kontrolou, pokud se používá průhledný stíněný kontejner, nebo pomocí kleští k manipulaci s injekční lahvičkou, pokud se používá olověný přepravní kontejner. 5. Během celé infuze sledujte průtok přípravku Lutathera z injekční lahvičky k pacientovi. 6. Odpojte injekční lahvičku od linie dlouhé jehly a zasvorkujte přívod linie roztoku chloridu sodného, jakmile bude hladina radioaktivity stabilní alespoň po dobu pěti minut. 7. Po infuzi pokračujte intravenózním propláchnutím 25 ml 0,9% sterilního roztoku chloridu sodného intravenózním katétrem připojeným k pacientovi. 30

Pokyny pro metodu peristaltické pumpy 1. Vložte 2,5cm filtrační jehlu velikosti 20 gauge (krátká odvětrávací jehla) do injekční lahvičky přípravku Lutathera. Zajistěte, aby se krátká jehla nedotýkala roztoku přípravku Lutathera v injekční lahvičce a nepřipojujte krátkou jehlu přímo k pacientovi nebo k peristaltické pumpě. 2. Do injekční lahvičky přípravku Lutathera vložte druhou jehlu o délce 9 cm, velikost 18 gauge (dlouhá jehla) a při tom zajistěte, aby se dlouhá jehla po celou dobu infuze přímo dotýkala dna injekční lahvičky přípravku Lutathera. Připojte dlouhou jehlu a 0,9% sterilní roztok chloridu sodného k 3-cestnému uzavíracímu ventilu pomocí vhodné hadičky. 3. Připojte výstup 3-cestného uzavíracího ventilu k hadičce instalované na vstupní straně peristaltické pumpy podle pokynů výrobce pumpy. 4. Předplňte linii otevřením 3-cestného uzavíracího ventilu a čerpáním roztoku přípravku Lutathera hadičkou, dokud roztok nedosáhne výstupu z ventilu. 5. Předplňte intravenózní katétr, který bude připojen k pacientovi, otevřením 3-cestného uzavíracího ventilu 0,9% sterilnímu roztoku chloridu sodného a čerpáním 0,9% sterilního roztoku chloridu sodného dokud roztok neopustí konec hadičky katétru. 6. Připojte předplněný intravenózní katétr k pacientovi a nastavte 3-cestný uzavírací ventil tak, aby byl roztok přípravku Lutathera v linii s peristaltickou pumpou. 7. Aplikujte vhodný objem roztoku přípravku Lutathera po dobu 30±10 minut, aby byla dodána požadovaná radioaktivita. 8. Po podání požadované radioaktivity přípravku Lutathera zastavte peristaltickou pumpu a poté změňte polohu 3-cestného uzavíracího ventilu, aby byla peristaltická pumpa v linii s 0,9% sterilním roztokem chloridu sodného. Restartujte peristaltickou pumpu a proveďte intravenózní proplach 25 ml 0,9% sterilního roztoku chloridu sodného intravenózním katétrem, který je připojen k pacientovi. Pokyny pro metodu injekční pumpy 1. Natáhněte vhodný objem roztoku přípravku Lutathera k dodání požadované radioaktivity pomocí jednorázové injekční stříkačky opatřené stínícím krytem a jednorázové sterilní jehly o délce 9 cm, velikost 18 gauge (dlouhá jehla). Pro usnadnění natažení roztoku je možné použít 2,5cm filtrační jehlu velikosti 20 gauge (krátká odvětrávací jehla), aby se snížil odpor injekční lahvičky, která je pod tlakem. Zajistěte, aby se krátká jehla nedotýkala roztoku přípravku Lutathera v injekční lahvičce. 2. Nasaďte injekční stříkačku do stíněné pumpy a umístěte 3-cestný uzavírací ventil mezi injekční stříkačku a intravenózní katétr, který je předplněn 0,9% sterilním roztokem chloridu sodného a používá se k podání přípravku Lutathera pacientovi. 3. Aplikujte vhodný objem roztoku přípravku Lutathera po dobu 30±10 minut, aby byla dodána požadovaná radioaktivita. 4. Po podání požadované radioaktivity přípravku Lutathera zastavte injekční pumpu a poté změňte polohu 3-cestného uzavíracího ventilu tak, abyste injekční stříkačku propláchli 25 ml 0,9% sterilního roztoku chloridu sodného. Restartujte injekční pumpu. 5. Po propláchnutí injekční stříkačky proveďte intravenózní proplach 25 ml 0,9% sterilního roztoku chloridu sodného intravenózním katétrem, který je připojen k pacientovi.

Obrázek 5 Přehled způsobů podání GRAVITAČNÍ METODA NaCl 0,9% 500 ml

ROZTOK AMINOKYSELIN

LUTATHERA® musí být nad hladinou tekutiny

SVORKA NEBO INFUZNÍ PUMPA

KRÁTKÁ JEHLA

LUTATHERA® tak, aby se hrot jehly dotýkal dna

DLOUHÁ JEHLA

SVORKA NEBO INFUZNÍ PUMPA

LAHVIČKA PŘÍPRAVKU LUTATHERA®

ROZTOK AMINOKYSELIN

NaCl 0,9% 500 ml

LUTATHERA® musí být nad hladinou tekutiny. Nepřipojujte krátkou jehlu k žádným katétrům SVORKA NEBO INFUZNÍ PUMPA

ODVĚTRÁVACÍ JEHLA DLOUHÁ JEHLA 3-CE STNÝ UZ AVÍR ACÍ VENTI L

Dlouhá jehla zasunutá do lahvičky přípravku LUTATHERA® tak, aby se hrot jehly dotýkal dna

PERISTALTICKÁ PUMPA

LAHVIČKA PŘÍPRAVKU LUTATHERA®

ROZTOK AMINOKYSELIN

PROPLACH 0,9% NaCI

SVORKA NEBO INFUZNÍ PUMPA 3-CESTNÝ UZAVÍRACÍ VENTIL

INJEKČNÍ PUMPA

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.