Kyntheum 210 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kyntheum 210 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje brodalumabum 210 mg v 1,5 ml roztoku. Jeden ml roztoku obsahuje brodalumabum (brodalumab) 140 mg. Brodalumab je humánní monoklonální protilátka produkovaná buňkami ovárií křečíka čínského (CHO) pomocí technologie rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Roztok je čirý až mírně opalescentní, bezbarvý až slabě nažloutlý a bez částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Kyntheum je indikován k léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Kyntheum je určen k použití pod vedením a dohledem lékaře se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou psoriázy. Dávkování Doporučená dávka je 210 mg ve formě subkutánní injekce v týdnech 0, 1 a 2, následovaná dávkou 210 mg každé 2 týdny. U pacientů bez zjevné odpovědi po 12 až 16 týdnech léčby se má zvážit vysazení léčby. Někteří pacienti s počáteční částečnou odpovědí se mohou následně zlepšit v dalším průběhu léčby i po 16 týdnu. Starší pacienti (ve věku 65 let a více) U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin a jater U těchto populací pacientů nebyl přípravek Kyntheum hodnocen. Nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Kyntheum u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek Kyntheum se podává ve formě subkutánní injekce. Předplněná injekční stříkačka slouží pouze k jednorázovému použití. Přípravek Kyntheum se nesmí injekčně aplikovat do oblastí, kde je kůže citlivá, zhmožděná, zarudlá, ztvrdlá, ztluštělá, šupinatá nebo postižená psoriázou. Předplněná injekční stříkačka se nesmí protřepávat. Po řádném proškolení v technice subkutánní injekční aplikace si pacienti mohou dle uvážení lékaře přípravek Kyntheum aplikovat sami. Pacienty je nutné poučit, aby si aplikovali celý objem přípravku Kyntheum podle pokynů uvedených v příbalové informaci. Podrobný návod k použití přípravku je uveden na konci příbalové informace. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní Crohnova nemoc. Klinicky významné aktivní infekce (např. aktivní tuberkulóza, viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Zánětlivé střevní onemocnění (včetně Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy) Případy nových nebo exacerbovaných zánětlivých střevních onemocnění byly hlášeny s inhibitory IL-17. Proto se brodalumab nedoporučuje pacientům se zánětlivým střevním onemocněním (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta rozvinou známky a příznaky zánětlivého střevního onemocnění nebo se u něj objeví exacerbace dřívějšího zánětlivého střevního onemocnění, je nutné přerušení léčby tímto přípravkem a má být zahájena vhodná léčba. Sebevražedné představy a chování U pacientů léčených brodalumabem byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování, včetně dokonaných sebevražd. Většina pacientů, u kterých se objevilo sebevražedné chování, měla v anamnéze depresi a/nebo sebevražedné představy a chování. Nebyla identifikována žádná kauzalita mezi léčbou brodalumabem a zvýšeným rizikem sebevražedných představ a chování. U pacientů s anamnézou deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a u pacientů, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik plynoucích z léčby brodalumabem. Pacienty, pečující osoby a rodinné příslušníky je třeba upozornit, aby si všímali možných projevujících se nebo zhoršujících se známek deprese, sebevražedných představ, úzkosti a dalších změn nálad, a aby se v takové situaci obrátili na poskytovatele zdravotní péče. Jestliže pacient trpí novými nebo zhoršujícími se příznaky deprese a/nebo jsou u něj zjištěny sebevražedné představy nebo chování, doporučuje se léčbu přerušit. Hypersenzitivní reakce Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy anafylaktických reakcí. V případě anafylaktické reakce nebo jakékoli jiné závažné alergické reakce je nutné podávání brodalumabu přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Infekce Brodalumab může zvyšovat riziko infekcí. Během 12týdenního období v placebem kontrolovaném klinickém hodnocení pacientů s psoriázou byly pozorovány případy závažných infekcí u 0,5 % pacientů léčených brodalumabem (viz bod 4.8). Jestliže plánujete použít brodalumab u pacientů s chronickou infekcí nebo s opakovanou infekcí v anamnéze, je třeba postupovat opatrně. Pacienti musí být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se objeví známky či příznaky naznačující přítomnost infekce. Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je nutné jej pečlivě sledovat a nepodávat brodalumab, dokud infekce neustoupí. Brodalumab nesmí být podáván pacientům s aktivní tuberkulózou. U pacientů s latentní tuberkulózou je nutné zvážit před zahájením léčby antituberkulózní léčbu. Očkování Doporučuje se, aby pacienti v souladu s místními imunizačními předpisy podstoupili všechna potřebná očkování ještě před zahájením léčby. Současně s brodalumabem se nesmí podávat živé vakcíny (viz bod 4.5). Ohledně reakce na živé vakcíny ani ohledně rizika infekce či přenosu infekce po podání živé vakcíny pacientovi léčenému brodalumabem nejsou k dispozici žádné údaje. Očkování u dětí Očkování dětí živými vakcínami po expozici brodalumabu v třetím trimestru je třeba probrat s lékařem (viz také bod 4.6). Současná imunosupresivní léčba Bezpečnost a účinnost brodalumabu v kombinaci s imunosupresivy včetně biologických přípravků nebo fototerapie nebyla hodnocena. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současně s brodalumabem se nesmí podávat živé vakcíny (viz bod 4.4). Zvýšené hladiny určitých cytokinů (např. IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) během chronického zánětu mohou ovlivňovat tvorbu enzymů CYP450. Ačkoli nebyla zaznamenána role interleukinu (IL)-17A a IL-17RA v regulaci enzymů CYP450, účinek brodalumabu na aktivitu enzymu CYP3A4/3A5 byl hodnocen v rámci studie interakcí mezi léky a chorobnými stavy. U pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou došlo po podání jednorázové subkutánní dávky 210 mg brodalumabu ke zvýšení expozice midazolamu, což je substrát enzymu CYP3A4/3A5, o 24 %. Z důvodu změny v expozici midazolamu takového rozsahu není potřeba provádět žádnou úpravu dávkování substrátů enzymu CYP3A4/3A5, jestliže jsou podávány současně s brodalumabem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu nejméně 12 týdnů po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání brodalumabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Je známo, že humánní IgG2 prochází placentální bariérou, a jelikož brodalumab patří mezi humánní IgG2, lze předpokládat, že může být přenášen z matky na vyvíjející se plod. Podávání přípravku Kyntheum v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Metabolismus brodalumabu u dětí není známý, a proto je nutné prodiskutovat s lékařem poměr přínosů a rizik plynoucí z vystavení dítěte živým vakcínám, jestliže ve třetím trimestru bylo vystaveno přípravku Kyntheum. Kojení Není známo, zda se brodalumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Brodalumab je monoklonální protilátka a lze předpokládat, že se bude nacházet v prvním mléce a i poté v něm bude přítomen v nízkých koncentracích. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání Kyntheum. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu brodalumabu na fertilitu u člověka. Studie na zvířatech neprokázaly žádné účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány ani na počty, pohyblivost či morfologii spermií (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Kyntheum nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou artralgie (4,6 %), bolest hlavy (4,3 %), únava (2,6 %), průjem (2,2 %) a orofaryngeální bolest (2,1 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky léku z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh (Tabulka 1) jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů MedDRA (SOC). V jednotlivých třídách orgánových systémů jsou nežádoucí účinky léku řazeny podle četnosti výskytu, nejčetnější jsou uvedeny nejdříve. Navíc je odpovídající kategorie četnosti pro každý z nežádoucích účinků založena na následující konvenci: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četnosti jsou pak nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

5. Tabulka 1: Seznam nežádoucích účinků v klinických hodnoceních a po uvedení přípravku na trh

Třída orgánových systémů Infekce a infestace

Četnost Časté

Nežádoucí účinek Chřipka Dermatofytózy (včetně tinea pedis, tinea versicolor, tinea cruris)

Méně časté Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému Poruchy oka Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Méně časté

Kandidózy (včetně orální, genitální a jícnové infekce) Neutropenie

Vzácné Časté Méně časté Časté

Anafylaktická reakce Bolest hlavy Konjunktivitida Orofaryngeální bolest

Časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Není známo

Průjem Nauzea Artralgie Myalgie Únava Reakce v místě injekce (včetně erytému, bolesti, svědění, zhmoždění a krvácení v místě injekce) Pyoderma gangrenosum

Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků Zánětlivé střevní onemocnění Případy nových nebo exacerbovaných zánětlivých střevních onemocnění (včetně Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy) byly hlášeny s inhibitory IL-17 (viz bod 4.4). Infekce Během 12týdenního placebem kontrolovaného období klinického hodnocení s ložiskovou psoriázou byly infekce hlášeny u 28,2 % pacientů léčených brodalumabem v porovnání s 23,4 % pacientů na placebu. Většina případů infekce zahrnovala nazofaryngitidy, infekce horních cest dýchacích, faryngitidy, infekce močových cest, bronchitidy, chřipky a sinusitidy, které nevyžadovaly přerušení léčby. Závažné infekce se vyskytly u 0,5 % pacientů léčených brodalumabem a u 0,1 % pacientů na placebu. U pacientů léčených brodalumabem byly oproti pacientům na placebu pozorovány v klinických hodnoceních vyšší výskyty mykotických infekcí, zejména kožních a slizničních kandidóz nezávažného charakteru: 2,5 % pacientů léčených brodalumabem oproti 1,0 % pacientů na placebu. V 52. týdnu byly výskyty infekcí na 100 pacientoroků 134,7 u pacientů léčených brodalumabem a 124,1 u pacientů léčených ustekinumabem. Výskyty závažných infekcí na 100 pacientoroků byly 2,4 u pacientů léčených brodalumabem a 1,2 u pacientů léčených ustekinumabem. V klinických hodnoceních byl pozorován jeden případ závažné kryptokokové meningitidy a jeden případ závažné kokcidiové infekce (viz bod 4.4). Neutropenie Během 12týdenního placebem kontrolovaného období klinických hodnocení byla neutropenie hlášena u 0,9 % pacientů léčených brodalumabem v porovnání s 0,5 % pacientů na placebu. Většina neutropenií spojených s brodalumabem byla mírná, přechodná a reverzibilní. U 0,5 % pacientů léčených brodalumabem byla hlášena neutropenie stupně 3 (< 1,0 × 109/l až 0,5 × 109/l) ve srovnání s žádnými pacienty, kteří dostávali ustekinumab nebo placebo. U pacientů, kteří dostávali brodalumab nebo placebo, nebyla hlášena žádná neutropenie stupně 4 (< 0,5 × 109/l),

6. byla však hlášena u 0,2 % pacientů, kteří dostávali ustekinumab. S neutropenií nebyly spojeny žádné závažné infekce.

Imunogenita V klinických hodnoceních u psoriázy se u 2,2 % (88/3 935) pacientů léčených brodalumabem po dobu až 52 týdnů rozvinuly protilátky proti brodalumabu (0,3 % pacientů měla protilátky proti brodalumabu při vstupu do studie). Žádný z těchto pacientů neměl neutralizující protilátky. S rozvojem protilátek proti brodalumabu nebyla spojována žádná změna ve farmakokinetickém profilu, v klinické odpovědi ani bezpečnostním profilu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických hodnoceních byly dávky až 700 mg podávané intravenózně bez známek toxicity limitující dávku. V případě předávkování se doporučuje sledovat u pacienta známky a příznaky nežádoucích účinků a je potřeba neprodleně zahájit vhodnou symptomatickou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC12 Mechanismus účinku Brodalumab je rekombinantní, plně humánní monoklonální imunoglobulin IgG2, který se s vysokou afinitou váže na humánní IL-17RA a blokuje biologickou aktivitu prozánětlivých cytokinů IL-17A, IL-17F, heterodimeru IL-17A/F, IL-17C a IL-17E (známý také jako IL-25), což vede k inhibici zánětu a klinických příznaků spojených s psoriázou. IL-17RA je protein exprimovaný na povrchu buňky a je nezbytnou součástí receptorových komplexů využívaných různými cytokiny rodiny IL-17. U pacientů s psoriázou byly zaznamenány zvýšené hladiny cytokinů rodiny IL-17. IL-17A, IL-17F a heterodimer IL-17A/F vykazují pleiotropní aktivitu; mimo jiné indukují prozánětlivé mediátory, jako je IL-6, GROα a G-CSF v epitelových buňkách, buňkách endotelu a fibroblastech, které podporují zánět v tkáni. Bylo prokázáno, že IL-17C indukuje obdobné odpovědi jako IL-17A a IL-17F u keratinocytů. Blokováním IL-17RA dochází k inhibici reakcí vyvolaných cytokinem IL-17, a tím k normalizaci zánětlivého stavu pokožky. Farmakodynamické účinky V psoriatických ložiscích nacházíme zvýšené hladiny genové exprese IL-17A, IL-17C a IL-17F. Rovněž zde nacházíme i zvýšené hladiny exprese IL-12B a IL-23A, což jsou geny dvou podjednotek IL-23, který působí jako transkripční aktivátor pro expresi IL-17A a IL-17F. Při podávání brodalumabu pacientům s psoriázou byl pozorován pokles hladiny IL-17A a markerů buněčné proliferace a rovněž došlo ke snížení tloušťky epidermis u biopsií psoriatické kůže na hladiny sledované u biopsií nepsoriatické kůže, a to až na dobu 12 týdnů od podání léčby.

7. Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost brodalumabu byla hodnocena ve třech mezinárodních, randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných klinických hodnoceních fáze 3 (AMAGINE-1, AMAGINE-2 a AMAGINE-3) u 4 373 dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou. Ve studiích AMAGINE-2 a AMAGINE-3 se také jako kontrola používal aktivní srovnávací přípravek (ustekinumab). Součástí všech tří hodnocení byla 12týdenní placebem kontrolovaná indukční fáze, dvojitě zaslepená fáze o délce 52 týdnů a otevřená dlouhodobá navazující studie. Přijatí pacienti byli kandidáty pro systémovou terapii, včetně fototerapie a biologických a nebiologických systémových terapií. Přibližně 21 % pacientů mělo v anamnéze psoriatickou artritidu. Přibližně 30 % pacientů v minulosti podstoupilo biologickou léčbu a u 13 % pacientů biologická léčba selhala. Pacienti byli většinou muži (70 %) a běloši (91 %), ve věku průměrně 45 let (18 až 86 let). 6,4 % z nich bylo ve věku 65 let a více a 0,3 % bylo starších 75 let. V léčebných skupinách se výchozí skóre závažnosti místa postiženého psoriázou PASI (Psoriasis Area Severity Index) pohybovalo v rozmezí 9,4 až 72 (medián: 17,4) a výchozí hodnota zasažené plochy povrchu těla (BSA) byla v rozmezí 10 až 97 (medián: 21). Výchozí skóre sPGA (static Physician Global Assessment) leželo mezi „3 (středně těžké postižení)“ (58 %) a „5 (velmi těžké postižení)“ (5 %). V klinickém hodnocení AMAGINE-1 bylo hodnoceno 661 pacientů. Jeho součástí byla 12týdenní dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná indukční fáze následovaná dvojitě zaslepenou fází stažení a opakování léčby o délce až 52 týdnů. Pacienti, kteří byli randomizovaní do skupiny s brodalumabem, dostávali v týdnu 0 (1. den), týdnu 1 a týdnu 2 dávku 210 mg nebo 140 mg a poté dostávali tutéž dávku každé 2 týdny. V týdnu 12 byli pacienti, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s brodalumabem a kteří obdrželi statické skóre celkového hodnocení lékaře sPGA 0 nebo 1 (tzn. úspěch), znovu randomizováni do skupiny s placebem nebo do skupiny s pokračujícím používáním brodalumabu v původní indukční dávce. Pacienti, kteří byli původně randomizováni do skupiny s placebem a kteří nesplnili kritéria pro opětovnou randomizaci, dostávali brodalumab 210 mg každé dva týdny od týdnu 12. U pacientů, u kterých znovu došlo k rozvoji onemocnění, bylo v týdnu 16 a později možné opakovat léčbu a po 12 týdnech této opakované léčby bylo možné použít záchrannou léčbu. AMAGINE-2 a AMAGINE-3 byla totožná placebem a ustekinumabem kontrolovaná hodnocení prováděná u 1 831 (AMAGINE-2), resp. 1 881 (AMAGINE-3) pacientů. Jejich součástí byla 12týdenní dvojitě zaslepená, placebem a ustekinumabem kontrolovaná indukční fáze následovaná dvojitě zaslepenou udržovací fází o délce až 52 týdnů. Pacienti, kteří byli v indukční fázi randomizovaní do skupiny s brodalumabem, dostávali v týdnu 0 (1. den), týdnu 1 a týdnu 2 dávku 210 mg nebo 140 mg a poté dostávali tutéž dávku každé 2 týdny. Mezi pacienty randomizovanými do skupiny s ustekinumabem dostávali pacienti s tělesnou hmotností ≤ 100 kg dávku 45 mg a pacienti s tělesnou hmotností > 100 kg dávku 90 mg v týdnu 0, 4 a 16 a poté tutéž dávku dostávali každých 12 týdnů. V týdnu 12 byli pacienti, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s brodalumabem, opět randomizovaní do skupin, které během udržovací fáze dostávaly 210 mg každé 2 týdny, 140 mg každé 2 týdny, 140 mg každé 4 týdny, nebo 140 mg každých 8 týdnů. Pacienti, kteří byli původně randomizováni do skupiny s placebem, dostávali od týdnu 12 každé 2 týdny 210 mg brodalumabu. Od týdnu 12 dostávali pacienti ve skupině s ustekinumabem i nadále ustekinumab a poté byli v týdnu 52 převedeni na dávku 210 mg brodalumabu každé 2 týdny. Pro pacienty s nedostatečnou odpovědí podle jediného hodnocení sPGA ≥ 3 nebo přetrvávajícího hodnocení sPGA se skóre 2 po dobu minimálně 4 týdnů byla počínaje 16. týdnem k dispozici záchranná léčba.

8. Tabulka 2: Přehled hlavních výsledků účinnosti n-randomizováno n-dokončili týden 12 n-v udržovací fázi n-dokončili týden 52

PASI PASI výchozí skóre (průměr ± SD) PASI 75 v týdnu 12 (%) PASI 75 v týdnu 52 (%) sPGA (%) sPGA 0 nebo 1 v týdnu 12 sPGA 0 nebo 1 v týdnu 52 PSI PSIvýchozí skóre (průměr ± SD) PSIrespondér v týdnu 12(%)

AMAGINE-1 Placebo Brodalumab 210 mg Q2W 220 222 209 212 84 83 2 74

AMAGINE-2 a AMAGINE-3 Placebo Brodalumab Ustekinumab 210 mg Q2W 624 1 236 613 601 1 205 594

19,7 ± 7,7

19,4 ± 6,6

20,2 ± 8,4

20,3 ± 8,3

20,0 ± 8,4

83* 87*

86* 65

70* 48

76* 83*

79* 65

59* 45

19,0 ± 6,7

18,9 ± 6,7

18,8 ± 6,9

18,7 ± 7,0

18,8 ± 6,9

61*

64*

54*

Q2W = každé 2 týdny. PSI = dotazník ohledně příznaků psoriázy (Psoriasis Symptom Inventory). PSI respondér: celkové skóre ≤ 8 s žádnou položkou se skóre > 1; SD: standardní odchylka. Přičítání non-respondérům je použito k započítání chybějících údajů. V důsledku nové randomizace do jiných zkoumaných schémat dávkování je v několika ramenech „nv udržovací fázi“ podstatně nižší než „n-randomizováno“. Udržovací fáze ve studiích AMAGINE-2 a AMAGINE-3 nezahrnovaly skupinu s placebem. * p-hodnota oproti odpovídajícímu placebu, upravená podle stratifikačních faktorů < 0,001.

Odpověď PASI 75 po 2 týdnech v hodnoceních fáze 3 ležela v rozsahu mezi 20 % a 25 % ve srovnání s placebem (0 % až 0,6 %) a ustekinumabem (3 % až 3,5 %).

9. Obrázek 1: Skóre PASI 100 během indukční a udržovací fáze pro brodalumab a ustekinumab

(souhrn dat ze studií AMAGINE-2 a AMAGINE-3)

n = počty pacientů, které byly uváděny při vstupu do studie, v týdnu 12 a v týdnu 52. Q2W = každé 2 týdny. * Pacientům byl v indukční fázi podáván ustekinumab a používali jej i v udržovací fázi. ** Pacientům byl v indukční fázi podáván brodalumab 210 mg každé 2 týdny a v udržovací fázi byli znovu randomizováni do skupiny s brodalumabem 210 mg každé 2 týdny. NRI = přičítáno non-respondérům.

V žádném ze tří klinických hodnocení nebyly zjištěny žádné rozdíly z hlediska odpovědi na brodalumab na základě následujících podskupin, a to v žádném z klíčových cílových parametrů [PASI 75, PASI 100, úspěch dle sPGA (0 nebo 1) a zhojení dle sPGA (0)]: věk, pohlaví, rasa, předchozí systémová léčba nebo fototerapie, předchozí používání biologických přípravků a selhání biologické léčby. Společně s primárními cílovými parametry účinnosti byla v týdnu 12 pozorována klinicky významná zlepšení v indexu závažnosti psoriázy skalpu PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index) (AMAGINE-1) a v týdnu 12 a 52 v indexu závažnosti psoriázy nehtů NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) (AMAGINE-1,-2 a -3). Kvalita života / výsledky hlášené pacienty Procenta pacientů, kteří v dotazníku PSI (dotazník ohledně příznaků psoriázy) dosáhli skóre 0 (žádné příznaky) nebo 1 (mírné příznaky) u každého bodu (svědění, pálení, bodání, bolest, erytém, šupinatění, popraskání a odlupování) v týdnu 12, uvádí Tabulka 2. Pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli celkového skóre indexu DLQI (Dermatology Life Quality Index) 0 nebo 1, bylo 56 %, 61 %, 59 % ve skupině s brodalumabem 210 mg a 5 %, 5 %, 7 % ve skupině s placebem v klinických hodnoceních AMAGINE-1, AMAGINE-2 a AMAGINE-3 (upravená phodnota < 0,001) a 44 % ve skupinách s ustekinumabem (AMAGINE-2 a AMAGINE-3). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s brodalumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s ložiskovou psoriázou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Na základě populačního modelu farmakokinetiky je odhadovaná kumulace po 20 týdnech dávkování 2,5násobná. U pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou byla po jednorázovém subkutánním podání brodalumabu v dávce 210 mg průměrná maximální sérová koncentrace (Cmax) 13,4 µg/ml (směrodatná odchylka [SD] = 7,29 µg/ml). Průměrný čas k dosažení maximální koncentrace (Tmax) byl 3,0 dní (rozsah: 2,0 až 4,0 dní) a průměrná plocha pod křivkou času/koncentrace k dosažení poslední měřitelné koncentrace (AUCposlední) byla 111 µg*den/ml (SD = 64,4 µg*den/ml). Subkutánní biologická dostupnost brodalumabu odhadovaná podle populačního modelu farmakokinetiky byla 55 %. Pozorované farmakokinetické parametry během ustáleného stavu (týdny 10–12) byly: průměrná plocha pod křivkou času/koncentrace v ustáleném stavu za dávkovací interval (AUCtau) byla 227,4 µg*den/ml (SD = 191,7 µg*den/ml) odpovídající průměrné koncentraci (Cav,ss) 16,2 µg/ml, průměrné Cmax bylo 20,9 µg/ml (SD = 17,0 µg/ml) a průměrná minimální sérová koncentrace v týdnu 12 (Ctrough) byla 9,8 µg/ml (SD = 11,2 µg/ml). Distribuce Na základě populačního farmakokinetického modelu byl odhadovaný průměrný distribuční objem brodalumabu v ustáleném stavu přibližně 7,24 l. Biotransformace Brodalumab je humánní monoklonální protilátka IgG2 a předpokládá se tudíž, že se bude rozkládat na malé peptidy a aminokyseliny v katalytických drahách podobně jako endogenní IgG. Eliminace Po subkutánním podání dávky 210 mg vykazuje brodalumab nelineární farmakokinetické vlastnosti typické pro monoklonální protilátku, která se exponuje prostřednictvím svého cíle. Clearance brodalumabu se snižuje se zvyšující se dávkou a expozice se zvyšuje výrazněji oproti přímé úměře k dávce. Trojnásobné zvýšení s.c. dávky brodalumabu z 70 na 210 mg vedlo k zvýšení hodnoty Cmax brodalumabu v séru za ustáleného stavu přibližně na 18násobek a hodnoty AUC0-t na 25násobek. Zdánlivá clearance (CL/F) po podání jednorázové subkutánní dávky 210 mg brodalumabu pacientům s ložiskovou psoriázou je 2,95 l/den. Dle předpovědí populačního farmakokinetického modelu klesá u 95 % pacientů koncentrace brodalumabu v séru pod limit kvantifikace (0,05 µg/ml) po 63 dnech od ukončení stabilního podávání 210 mg brodalumabu každé 2 týdny. Koncentrace brodalumabu nižší, než je spodní limit kvantifikace, však byla spojena s obsazeností receptoru IL-17 z až 81 %. Poločas brodalumabu odhadovaný na základě populačního modelu farmakokinetiky byl v ustáleném stavu 10,9 po subkutánním podávání dávky 210 mg každý druhý týden. Vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku Z populačního farmakokinetického modelu vyplývá, že expozice klesá se zvyšující se tělesnou hmotností. Není doporučena žádná úprava dávky.

Starší pacienti Z populačního farmakokinetického modelu vyplývá, že věk neměl vliv na farmakokinetiku brodalumabu, což bylo založeno na 259 pacientech (6 %) ve věku 65–74 let a současně na 14 pacientech (0,3 %) ve věku ≥ 75 let, kteří spadali do celkové FK populace 4 271 pacientů s ložiskovou psoriázou. Porucha funkce ledvin nebo jater U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou k dispozici farmakokinetická data. Předpokládá se, že renální eliminace nedotčeného brodalumabu, IgG monoklonální protilátky, bude nízká a nevýznamná. Rovněž se očekává, že brodalumab bude eliminován zejména katabolizací a porucha funkce jater nebude mít na jeho clearance žádný vliv. Další populace Farmakokinetika brodalumabu byla u japonských a nejaponských pacientů s psoriázou podobná. Z populační analýzy farmakokinetiky plyne, že pohlaví nehraje ve farmakokinetice brodalumabu žádnou roli. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Z veškerých dostupných dat byl připraven populační farmakokinetický/farmakodynamický model, podle něhož lze usoudit, že u 90 % všech pacientů, kterým je podávána dávka 210 mg každé 2 týdny, bude udržovaná minimální koncentrace vyšší, než je odhadovaná hodnota IC90 1,51 µg/ml. Dále byla provedena výzkumná popisná analýza, ve které nebyl zpozorován žádný vztah mezi expozicí a incidencí závažných infekcí a infestací, kandidóz, virových infekcí ani sebevražedných představ či chování. Analýza vztahu mezi expozicí a odpovědí naznačuje, že vyšší koncentrace brodalumabu jsou spojené s lepší odpovědí PASI a sPGA. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání (včetně farmakologických cílových parametrů vztahujících se k bezpečnosti a hodnocení cílových parametrů vztahujících se k fertilitě) a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie ke zhodnocení kancerogenního potenciálu brodalumabu nebyly provedeny. U makaků, kterým byly každý týden podávány subkutánní dávky brodalumabu 90 mg/kg po dobu 6 měsíců (tj. expozice AUC je 47násobně vyšší než u lidských pacientů, kterým je 210 mg brodalumabu podáváno jednou za 2 týdny), se však neobjevily žádné změny v proliferaci buněk. Mutagenní potenciál brodalumabu nebyl zhodnocen, neočekává se však, že by monoklonální protilátky mohly pozměnit DNA či chromozomy. Po podávání brodalumabu makakům v dávkách až do 90 mg/kg jednou týdně po dobu 6 měsíců (tj. expozice AUC je 47násobně vyšší než u lidských pacientů, kterým je 210 mg brodalumabu podáváno jednou za 2 týdny) nebyly pozorovány žádné účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány ani na počet, pohyblivost a morfologii spermií. U makaků nebyly pozorovány žádné dopady na embryonálně-fetální ani postnatální vývoj (až do 6 měsíců věku) při podávání subkutánních dávek brodalumabu během březosti v expoziční hladině až 27násobně vyšší, než jaké se dosahuje u lidských pacientů, kteří brodalumab dostávají v dávce 210 mg každé 2 týdny, podle plochy pod křivkou koncentrace (AUC). Sérové koncentrace u novorozených opičích mláďat a u králíků ve fetálním stádiu poukazovaly na výrazný průchod brodalumabu od matky k plodu na konci březosti.

U makaků, kterým byly po dobu 6 měsíců podávány každý týden subkutánní dávky brodalumabu až do 90 mg/kg, byly pozorované účinky související s brodalumabem omezené pouze na reakce v místě injekce a mukokutánní zánět, který vyplynul z farmakologické modulace kontrolního systému hostitele nad symbiotickou mikroflórou. Nebyly přítomny žádné účinky na výsledky imunofenotypizace periferní krve a měření protilátkové odpovědi závislé na T-buňkách. V testech lokální snášenlivosti u králíků byl po subkutánní injekci přípravku obsahujícího brodalumab v klinické koncentraci 140 mg/ml pozorován středně závažný až závažný edém. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prolin Glutamát Polysorbát 20 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek Kyntheum se smí uchovávat v krabičce a při pokojové teplotě (do 25 °C) maximálně po dobu 14 dnů, a to pouze jednou. Jakmile se přípravek Kyntheum vyjme z chladničky a nechá se ohřát na pokojovou teplotu (do 25 °C), musí se použít do 14 dní nebo zlikvidovat. 6.5

Druh obalu a obsah balení

1,5 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce ze skla třídy I s nerezovou jehlou o velikosti 27 G x ½” zakrytou elastomerovým krytem jehly. Přípravek Kyntheum je dostupný v jednotkovém balení obsahujícím 2 předplněné injekční stříkačky a vícečetném balení obsahujícím 6 (3x2) předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Aby v místě injekce nevznikaly nepříjemné pocity, nechte předplněnou injekční stříkačku před podáním alespoň 30 minut ohřívat na pokojovou teplotu. Předplněná injekční stříkačka se nesmí zahřívat žádným jiným způsobem. Předplněná injekční stříkačka se nesmí protřepávat. Při temperování na pokojovou teplotu se nesmí snímat kryt jehly na předplněné injekční stříkačce. Před podáním pohledem ověřte, že v přípravku Kyntheum nejsou přítomny žádné částice a že nedošlo ke změně zbarvení. Tento léčivý přípravek se nesmí používat, pokud je roztok viditelně zakalený, změnil barvu nebo obsahuje hrudky, vločky nebo částice. 13

Jestliže předplněná injekční stříkačka spadla na tvrdý povrch, nesmí se používat. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dánsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/1155/001 EU/1/16/1155/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. července 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 25. dubna 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.