Kuvan 100 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Kuvan 100 mg rozpustné tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna rozpustná tableta obsahuje sapropterini dihydrochloridum 100 mg (odpovídá sapropterinum 77 mg). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Rozpustná tableta. Téměř bílá až světle žlutá rozpustná tableta, na jedné straně vytištěno „177“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Kuvan je indikován k léčbě hyperfenylalaninemie (HPA) u dospělých a pediatrických pacientů všech věkových skupin s fenylketonurií (PKU), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu (viz bod 4.2). Kuvan je také indikován k léčbě hyperfenylalaninemie (HPA) u dospělých a pediatrických pacientů všech věkových skupin s deficitem tetrahydrobiopterinu (BH4), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu (viz bod 4.2). 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Kuvan musí být zahájena a pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou fenylketonurie a deficitu BH4. Při užívání tohoto léčivého přípravku je nutné dodržovat dietní opatření ohledně příjmu fenylalaninu a celkového příjmu bílkovin, aby byla zajištěna odpovídající kontrola hladin fenylalaninu v krvi a nutriční rovnováhy. Protože HPA v důsledku buď PKU nebo deficitu BH4 je chronické onemocnění, je při průkazu odpovědi na léčbu přípravek Kuvan určen k dlouhodobému použití (viz bod 5.1). Dávkování PKU Úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a pediatrických pacientů s PKU je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně. Pro dosažení a udržení odpovídajících hladin fenylalaninu v krvi lékař dávku upraví obvykle v rozmezí od 5 do 20 mg/kg/den. Deficit BH4 Úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a pediatrických pacientů s deficitem BH4 je 2 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti celkové denní dávky. Dávky mohou být upraveny až na celkem 20 mg/kg na den.
Kuvan je k dispozici jako 100 mg tablety. Denní dávka vypočtená podle tělesné hmotnosti má být zaokrouhlena na nejbližší násobek 100. Například vypočtená dávka 401 až 450 mg má být zaokrouhlena dolů na 400 mg, což odpovídá 4 tabletám. Vypočtená dávka 451 mg až 499 mg má být zaokrouhlena nahoru na 500 mg, což odpovídá 5 tabletám. Úprava dávkování Léčba sapropterinem může snížit hladiny fenylalaninu v krvi pod požadovanou terapeutickou hladinu. Pro dosažení a udržení hladin fenylalaninu v krvi v požadovaném terapeutickém rozmezí může být nutná úprava dávky přípravku Kuvan nebo úprava příjmu fenylalaninu. Jeden až dva týdny po každé úpravě dávky by měly být zvláště u dětí vyšetřeny hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi a poté by měly být často sledovány pod dohledem ošetřujícího lékaře. Pokud je během léčby přípravkem Kuvan pozorována nedostatečná kontrola hladin fenylalaninu v krvi, má být před zvážením úpravy dávkování sapropterinu přezkoumáno, zda pacient dodržuje předepsanou léčbu a dietu. Přerušení léčby má být provedeno pouze pod dohledem lékaře. Může být nutné častější monitorování, protože hladiny fenylalaninu v krvi se mohou zvýšit. Pro udržení hladin fenylalaninu v krvi v požadovaném terapeutickém rozmezí může být nutná úprava diety. Stanovení odpovědi na léčbu Prvořadý význam má co nejvčasnější zahájení léčby, aby se zabránilo výskytu ireverzibilních klinických projevů neurologických poruch u pediatrických pacientů a kognitivních deficitů a psychiatrických poruch u dospělých v důsledku trvalého zvýšení hladin fenylalaninu v krvi. Odpověď na tento léčivý přípravek se stanoví podle snížení hladiny fenylalaninu v krvi. Hladiny fenylalaninu v krvi mají být kontrolovány před podáním přípravku Kuvan a po 1 týdnu užívání v doporučené úvodní dávce. Pokud je pozorováno neuspokojivé snížení hladin fenylalaninu v krvi, pak může být dávka zvýšena týdně na maximální dávku 20 mg/kg/den s pokračujícím týdenním monitorováním hladin fenylalaninu v krvi po dobu jednoho měsíce. Příjem fenylalaninu v potravě má být během této fáze udržován na konstantní úrovni. Uspokojivá odpověď je definována jako ≥30 % snížení hladin fenylalaninu v krvi nebo dosažení terapeutických cílových hladin fenylalaninu v krvi definovaných individuálně pro každého pacienta ošetřujícím lékařem. Pacienti, kteří nedosáhnou této úrovně odpovědi během popsané jednoměsíční testovací fáze, mají být považováni za nereagující na léčbu. Tito pacienti nemají být přípravkem Kuvan léčeni a podávání přípravku Kuvan je třeba přerušit. Jakmile je stanovena schopnost reagovat na léčivý přípravek, může být dávkování upraveno v rozmezí od 5 do 20 mg/kg/den podle odpovědi na léčbu. Doporučuje se, aby byly hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi vyšetřeny jeden nebo dva týdny po každé úpravě dávkování, a aby byly poté často monitorovány podle pokynů ošetřujícího lékaře. Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu bez obsahu fenylalaninu a musí podstupovat pravidelné klinické hodnocení (jako je monitorování hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj). Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů starších než 65 let nebyla stanovena. Při předepisování starším pacientům je nutná opatrnost. Porucha funkce ledvin nebo jater Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů s insuficiencí ledvin nebo jater nebyla stanovena. Při předepisování těmto pacientům je nutná opatrnost.
Pediatrická populace Dávkování u dospělých, dětí a dospívajících je stejné. Způsob podání Tablety přípravku Kuvan mají být užívány s jídlem pro zvýšení absorpce. U pacientů s fenylketonurií (PKU) musí být přípravek Kuvan podáván v jedné denní dávce a ve stejnou denní dobu, přednostně ráno. U pacientů s deficitem BH4 rozdělte celkovou denní dávku na 2 až 3 dílčí dávky podávané během dne. Pacienti mají být upozorněni, aby nepolykali tobolku s vysoušedlem, která se nachází v lahvičce. Předepsaný počet tablet má být vložen do sklenice nebo šálku s vodou, kde se mícháním rozpustí. Může trvat několik minut, než se tablety rozpustí. Pro urychlení rozpuštění tablet je možné je rozdrtit. V roztoku mohou být viditelné malé částice, které neovlivní účinnost přípravku. Roztok se má vypít během 15 až 20 minut. Pacienti s tělesnou hmotností nad 20 kg Předepsaný počet tablet se vloží do sklenice nebo šálku s vodou o objemu 120 až 240 ml, kde se mícháním rozpustí. Děti s tělesnou hmotností do 20 kg Měřicí prostředky nutné pro podání dávky u dětí s tělesnou hmotností do 20 kg (tj. šálek s odměrnými značkami ukazujícími 20, 40, 60, 80 ml; stříkačky pro perorální podání o objemu 10 ml a 20 ml s odměrnými značkami po 1 ml) nejsou součástí balení přípravku Kuvan. Tyto prostředky jsou dodávány na specializovaná pediatrická pracoviště pro vrozené poruchy metabolismu, která je poskytnou pečovatelům pacientů. V závislosti na dávce (v mg/kg/den) by se měl příslušný počet tablet rozpustit v objemu vody uvedeném v tabulkách 1–4, přičemž objem roztoku, který má být podán, se vypočte podle předepsané celkové denní dávky. Předepsaný počet tablet pro dávku 2, 5, 10 a 20 mg/kg/den by se měl vložit do šálku (který má příslušné odměrné značky ukazující 20, 40, 60 a 80 ml) s množstvím vody, které je uvedeno v tabulkách 1–4, a míchat, dokud se tablety nerozpustí. Pokud je třeba podat pouze část roztoku, měl by se do stříkačky pro perorální podání nasát objem roztoku, který má být podán. Roztok se pak může přenést do jiného šálku, z něhož bude léčivý přípravek podáván. U malých dětí může být použita stříkačky pro perorální podání. Pro podání objemu ≤10 ml se má použít 10ml stříkačka pro perorální podání, pro podání objemu >10 ml se má použít 20ml stříkačka pro perorální podání.
Tabulka 1: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 2 mg/kg den Hmotnost (kg)
Celková Počet tablet, které Objem roztoku dávka je třeba rozpustit (ml) (mg/den) (pouze síla 100 mg) 2 4 1 80 3 6 1 80 4 8 1 80
10 1 80 6 12 1 80 7 14 1 80 8 16 1 80 9 18 1 80 10 20 1 80 11 22 1 80 12 24 1 80 13 26 1 80 14 28 1 80 15 30 1 80 16 32 1 80 17 34 1 80 18 36 1 80 19 38 1 80 20 40 1 80 *Odpovídá objemu celkové denní dávky. Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minut po rozpuštění tablety.
Objem roztoku, který má být podán (ml)* 3
Tabulka 2: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 5 mg/kg den Hmotnost (kg)
Celková Počet tablet, které Objem roztoku dávka je třeba rozpustit (ml) (mg/den) (pouze síla 100 mg) 2 10 1 40 3 15 1 40 4 20 1 40
25 1 40 6 30 1 40 7 35 1 40 8 40 1 40 9 45 1 40 10 50 1 40 11 55 1 40 12 60 1 40 13 65 1 40 14 70 1 40 15 75 1 40 16 80 1 40 17 85 1 40 18 90 1 40 19 95 1 40 20 100 1 40 *Odpovídá objemu celkové denní dávky. Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minut po rozpuštění tablety.
5. Objem roztoku, který má být podán
(ml)* 4
Tabulka 3: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 10 mg/kg den Hmotnost (kg)
Celková Počet tablet, které Objem roztoku dávka je třeba rozpustit (ml) (mg/den) (pouze síla 100 mg) 2 20 1 20 3 30 1 20 4 40 1 20 5 50 1 20
60 1 20 7 70 1 20 8 80 1 20 9 90 1 20 10 100 1 20 11 110 2 40 12 120 2 40 13 130 2 40 14 140 2 40 15 150 2 40 16 160 2 40 17 170 2 40 18 180 2 40 19 190 2 40 20 200 2 40 *Odpovídá objemu celkové denní dávky. Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minut po rozpuštění tablety.
Objem roztoku, který má být podán (ml)* 4
Tabulka 4: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 20 mg/kg den Hmotnost (kg)
Celková Počet tablet, které Objem roztoku dávka je třeba rozpustit (ml) (mg/den) (pouze síla 100 mg) 2 40 1 20 3 60 1 20 4 80 1 20 5 100 1 20
120 2 40 7 140 2 40 8 160 2 40 9 180 2 40 10 200 2 40 11 220 3 60 12 240 3 60 13 260 3 60 14 280 3 60 15 300 3 60 16 320 4 80 17 340 4 80 18 360 4 80 19 380 4 80 20 400 4 80 *Odpovídá objemu celkové denní dávky. Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minut po rozpuštění tablety.
6. Objem roztoku, který má být podán
(ml)* 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80
Pro čištění by se měl píst vyjmout z válce stříkačky pro perorální podání. Obě části stříkačky pro perorální podání a šálek by se měly opláchnout teplou vodou a nechat uschnout na vzduchu. Když je stříkačka pro perorální podání suchá, měl by se píst zasunout zpět do válce. Stříkačka pro perorální podání a šálek by se měly uložit pro další použití. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Dodržování diety Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu s omezením příjmu fenylalaninu a musí podstupovat pravidelné klinické hodnocení (jako je monitorování hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj). Nízké hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi Trvalá nebo recidivující dysfunkce metabolické dráhy fenylalanin-tyrosin-dihydroxy-L-fenylalanin (DOPA) může vyvolat nedostatečnou syntézu bílkovin a neurotransmiterů. Prodloužená expozice nízkým hladinám fenylalaninu v krvi během dětství souvisela s poruchou vývoje nervové soustavy. Aktivní sledování příjmu fenylalaninu a celkového příjmu bílkovin jsou při užívání přípravku Kuvan nutné pro zajištění odpovídající kontroly hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi a rovnováhy příjmu živin. Jiná onemocnění Během současně probíhajícího jiného onemocnění je doporučená konzultace s lékařem, protože hladiny fenylalaninu se mohou zvýšit. Konvulze Opatrnost by měla být věnována předepisování přípravku Kuvan pacientům, kteří jsou léčeni levodopou. Při současném podávání levodopy a sapropterinu pacientům s deficitem BH4 byly pozorovány konvulze, exacerbace konvulzí, zvýšené dráždivosti a vznětlivosti (viz bod 4.5). Ukončení léčby Po ukončení léčby se může objevit rebound fenomén, definovaný zvýšením hladin fenylalaninu v krvi nad hladiny před léčbou. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Ačkoli současné podávání inhibitorů dihydrofolátreduktázy (např. methotrexát, trimethoprim) nebylo studováno, mohou takovéto přípravky vzájemně interferovat s metabolismem BH4. Při používání těchto léčivých přípravků s přípravkem Kuvan je doporučená opatrnost. BH4 je kofaktorem syntetázy oxidu dusnatého. Opatrnost je doporučena během současného užití přípravku Kuvan se všemi léčivými přípravky, které vyvolávají vazodilataci (včetně topických přípravků) ovlivněním metabolizmu nebo účinku oxidu dusnatého, včetně klasických donorů oxidu
7. dusnatého (např. glycerol-trinitrát, isosorbid-dinitrát, nitroprusid sodný, molsidomin), inhibitory
fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) a minoxidil. Opatrnost by měla být věnována předepisování přípravku Kuvan pacientům, kteří jsou léčeni levodopou. Při současném podávání levodopy a sapropterinu pacientům s deficitem BH4 byly pozorovány případy konvulzí, exacerbace konvulzí, zvýšené dráždivosti a vznětlivosti. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Údaje o podávání sapropterinu těhotným ženám jsou omezené, včetně údajů z registrů Kuvan KAMPER a PKUDOS. Údaje jsou příliš omezené na to, aby bylo možné učinit závěry o malformační nebo fetoneonatální toxicitě. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud se týče reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Nekontrolované maternální hladiny fenylalaninu byly spojeny s vysokou incidencí poruch intelektu, mikrocefalií, srdečních anomálií, omezeným růstem a s faciálním dysmorfismem u potomků. Před a v průběhu těhotenství musí být proto přísně kontrolovány hladiny fenylalaninu v krvi matky. První volbou léčby u této skupiny pacientek je lékařem kontrolovaná restrikce příjmu fenylalaninu v potravě před a v průběhu těhotenství. Použití přípravku Kuvan má být zváženo, pouze pokud přísná dietní opatření nesnižují odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu v krvi. Při předepisování sapropterinu těhotným ženám je nutná opatrnost. Kojení Není známo, zda se sapropterin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Kuvan se během kojení nemá podávat. Fertilita V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky sapropterinu na mužskou a ženskou fertilitu. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Kuvan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu Nežádoucí účinky se vyskytly asi u 35 % z 579 pacientů ve věku 4 roky a starších, kteří byli léčeni sapropterin-dihydrochloridem (v dávce 5 až 20 mg/kg/den) v klinických studiích. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří bolest hlavy a rinorea. V další klinické studii mělo nežádoucí účinky přibližně 30 % z 27 dětí ve věku do 4 let, které byly léčeny sapropterin-dihydrochloridem (10 nebo 20 mg/kg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly „snížená hladina aminokyseliny“ (hypofenylalaninemie), zvracení a rýma. Tabulkový přehled nežádoucích účinků V pivotních klinických studiích s přípravkem Kuvan a z postmarketingových zkušeností byly identifikovány následující nežádoucí účinky.
8. Následující definice platí pro vyjadřování četnosti, jak je dále použito:
Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle klesající závažnosti. Poruchy imunitního systému Není známo: hypersenzitivní reakce (včetně závažných alergických reakcí) a vyrážky Poruchy metabolismu a výživy Časté: hypofenylalaninemie Poruchy nervového systému Velmi časté: bolest hlavy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté: rinorea Časté: faryngolaryngeální bolest, nosní kongesce, kašel Gastrointestinální poruchy Časté: průjem, zvracení, abdominální bolest, dyspepsie, nauzea Není známo: gastritida, ezofagitida Pediatrická populace Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí byly v zásadě podobné jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Při dávkách přípravku Kuvan překračujících doporučenou maximální dávku 20 mg/kg denně byly hlášeny bolest hlavy a závratě. Léčba předávkování má být symptomatická. Ve studii s jednou supraterapeutickou dávkou 100 mg/kg (5násobek maximální doporučené dávky) bylo pozorováno zkrácení intervalu QT (-8,32 ms); to je nutné vzít v úvahu při léčbě pacientů, kteří mají již dříve existující zkrácený QT interval (např. pacienti s vrozeným syndromem krátkého QT). 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX07
9. Mechanismus účinku
Hyperfenylalaninemie (HPA) je diagnostikována jako abnormální zvýšení hladin fenylalaninu v krvi a je obvykle důsledkem autozomálně recesivních mutací genů kódujících enzym fenylalaninhydroxylázu (v případě fenylketonurie) nebo enzymy účastnící se biosyntézy 6R-tetrahydrobiopterinu (6R-BH4) nebo jeho regenerace (deficit BH4). Do deficitu BH4 patří skupina poruch, které vznikají v důsledku mutací nebo delecí genů kódujících jeden z pěti enzymů účastnících se biosyntézy nebo recyklace BH4. V obou případech nemůže být fenylalanin účinně transformován na aminokyselinu tyrosin, což vede k zvýšení hladin fenylalaninu v krvi. Sapropterin je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, který je kofaktorem hydroxyláz pro fenylalanin, tyrosin a tryptofan. Podstatou podávání přípravku Kuvan u pacientů s PKU reagujících na BH4 je zvýšení aktivity porušené fenylalanin-hydroxylázy a tím zvýšení nebo obnova oxidativního metabolismu fenylalaninu, který je dostatečný pro snížení nebo udržení hladin fenylalaninu v krvi, zabránění nebo snížení další akumulace fenylalaninu a zvýšení tolerance příjmu fenylalaninu v potravě. Důvod podávání přípravku Kuvan u pacientů s deficitem BH4 je substituce chybějících hladin BH4 a tím obnova aktivity fenylalanin-hydroxylázy. Klinická účinnost Do fáze 3 klinického vývoje u přípravku Kuvan byly zařazeny dvě randomizované, placebem kontrolované studie u pacientů s PKU. Výsledky těchto studií prokazují účinnost přípravku Kuvan na snížení hladin fenylalaninu v krvi a zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě. U 88 subjektů s nedostatečně kontrolovanou PKU, které měly zvýšené hladiny fenylalaninu při vstupním vyšetření, snížil saptopterin-dihydrochlorid v dávce 10 mg/kg/den ve srovnání s placebem signifikantně hladiny fenylalaninu v krvi. Výchozí hladiny fenylalaninu v krvi pro skupinu léčenou přípravkem Kuvan a placebovou skupinu byly podobné, s průměrnými (± SD) výchozími hladinami fenylalaninu v krvi 843 ± 300 µmol/l a 888 ± 323 µmol/l. Průměrné (± SD) snížení hladin fenylalaninu v krvi oproti výchozímu stavu na konci 6týdenní fáze studie bylo 236 ± 257 µmol/l pro skupinu léčenou přípravkem Kuvan (n=41) ve srovnání se zvýšením o 2,9 ± 240 µmol/l pro placebovou skupinu (n=47) (p<0,001). U pacientů s výchozími hladinami fenylalaninu v krvi ≥ 600 µmol/l mělo 41,9 % (13/31) z těch, kteří byli léčeni přípravkem Kuvan a 13,2 % (5/38) z těch, kteří dostávali placebo, hladiny fenylalaninu v krvi < 600 µmol/l na konci 6týdenní fáze studie (p=0,012). V samostatné 10týdenní, placebem kontrolované studii bylo 45 pacientů s PKU s hladinami fenylalaninu v krvi kontrolovanými pomocí stabilní diety s omezením fenylalaninu (hladina fenylalaninu ≤ 480 µmol/l při zařazení) randomizováno v poměru 3:1 do léčby saptopterindihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den (n=33) nebo placeba (n=12). Po 3 týdnech léčby saptopterindihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den byly hladiny fenylalaninu v krvi významně sníženy; průměrné (± SD) snížení hladin fenylalaninu v krvi bylo u této skupiny 149 ± 134 µmol/l (p< 0,001). Po 3 týdnech pokračovaly subjekty ve skupině sapropterinu a placeba v dietě s omezením fenylalaninu a příjem fenylalaninu v potravě byl zvýšen nebo snížen pomocí standardizovaných fenylalaninových doplňků s cílem udržet hladiny fenylalaninu v krvi < 360 µmol/l). Ve skupině užívající sapropterin byl významný rozdíl v toleranci fenylalaninu v potravě ve srovnání se skupinou placeba. Průměrné ± SD zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě bylo 17,5 ± 13,3 mg/kg/den pro skupinu léčenou saptopterindihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den ve srovnání s 3,3 ± 5,3 mg/kg/den pro skupinu placeba (p=0,006). Pro skupinu užívající sapropterin byla průměrná (± SD) celková tolerance fenylalaninu v potravě 38,4 ± 21,6 mg/kg/den během léčby saptopterin-dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den ve srovnání s 15,7 ± 7,2 mg/kg/den před léčbou.
10. Pediatrická populace
Bezpečnost, účinnost a populační farmakokinetika přípravku Kuvan u pediatrických pacientů ve věku <7 let byly hodnoceny ve dvou otevřených studiích. První studie byla multicentrická, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie prováděná u dětí ve věku <4 let s potvrzenou diagnózou PKU. 56 pediatrických pacientů s PKU ve věku <4 let bylo randomizováno v poměru 1:1 buď pro léčbu přípravkem Kuvan v dávce 10 mg/kg/den společně s dietou s omezením fenylalaninu (n=27), nebo pouze pro dietu s omezením fenylalaninu (n=29) během 26týdenního období studie. Cílem bylo, aby si všichni pacienti udrželi hladiny fenylalaninu v krvi v rozmezí 120–360 µmol/l (definované jako ≥120 až <360 µmol/l) při monitorovaném dietním příjmu během 26týdenního období studie. Pokud se přibližně po 4 týdnech pacientova tolerance fenylalaninu nezvýšila o >20 % oproti výchozímu stavu, byla dávka přípravku Kuvan zvýšena v jednom kroku na 20 mg/kg/den. Výsledky této studie prokázaly, že denní dávky 10 nebo 20 mg/kg/den přípravku Kuvan společně s dietou s omezením fenylalaninu vedly k statisticky významným zlepšením tolerance fenylalaninu v potravě v porovnání se samotnou dietou s omezením fenylalaninu při udržení hladin fenylalaninu v krvi v cílovém rozmezí (≥120 až <360 µmol/l). Upravená průměrná tolerance fenylalaninu v potravě ve skupině užívající přípravek Kuvan společně s dietou s omezením fenylalaninu byla 80,6 mg/kg/den a byla statisticky významně vyšší (p<0,001), než upravená průměrná tolerance fenylalaninu v potravě ve skupině se samotnou dietou s omezením fenylalaninu (50,1 mg/kg/den). V období prodloužení klinické studie pacienti vykazovali toleranci fenylalaninu ve stravě, když byli léčeni přípravkem Kuvan společně s dietou s omezením fenylalaninu, s prokazatelným benefitem v průběhu 3,5 roku. Druhá studie byla multicentrická, nekontrolovaná, otevřená studie určená k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti z hlediska zachování neurokognitivní funkce přípravku Kuvan 20 mg/kg/den v kombinaci s dietou s omezením fenylalaninu u dětí s PKU mladších 7 let v době zařazení do studie. V rámci první části studie (po dobu 4 týdnů) byla hodnocena reakce pacientů na přípravek Kuvan; v rámci druhé části studie (trvající až dalších 7 let sledování) byla hodnocena neurokognitivní funkce způsoby přiměřenými věku pacienta a monitorována bezpečnost při dlouhodobém používání u pacientů reagujících na přípravek Kuvan. Pacienti s již existujícím zhoršením neurokognitivní funkce (IQ <80) byli ze studie vyřazeni. Do první části studie bylo zařazeno devadesát tři pacientů; do druhé části bylo zařazeno 65 pacientů, z nichž 49 pacientů (75 %) studii dokončilo a 27 pacientů (42 %) poskytlo data v plném rozsahu stupnice IQ (FSIQ) v 7. roce. Střední hodnoty indexů diety byly udržovány v rozmezí 133 μmol/l až 375 μmol/l obsahu fenylalaninu v krvi ve všech věkových skupinách ve všech časových bodech. Ve výchozím stavu byla střední hodnota skóre Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), skóre WPPSI-III (101, SD=11, n=34) a skóre WISCIV (113, SD=9,8, n=4) v rozmezí průměrných hodnot pro normativní populaci. Mezi 62 pacienty s nejméně dvěma hodnoceními FSIQ byla dolní mez 95% intervalu spolehlivosti střední hodnoty změny za průměrně 2leté období -1,6 bodu v rozmezí klinicky očekávané odchylky ±5 bodů. U dětí, které byly v době zařazení do studie mladší 7 let, nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky spojené s dlouhodobým používáním přípravku Kuvan při průměrné době trvání 6,5 roku. K dispozici je málo studií, které byly provedeny u pacientů do 4 let věku s deficitem BH4 s jinou lékovou formou stejné léčivé látky (sapropterin) nebo s neregistrovaným přípravkem obsahujícím BH4.
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Po perorálním podání rozpuštěné tablety se sapropterin vstřebává a průměrná maximální koncentrace v krvi (Cmax) je dosažena za 3 až 4 hodiny po podání dávky nalačno. Rychlost a rozsah absorpce sapropterinu jsou ovlivněny příjmem potravy. Absorpce sapropterinu je vyšší po příjmu potravy s vysokým obsahem tuku a kalorií ve srovnání se stavem nalačno, což vyvolá v průměru o 40–85 % vyšší maximální průměrné koncentrace v krvi 4 až 5 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost nebo biologická dostupnost u člověka po perorálním podání není známa. Distribuce V neklinických studiích byl sapropterin na základě hodnocení hladin koncentrace celkového a redukovaného biopterinu primárně distribuován v ledvinách, nadledvinách a játrech. U potkanů byla zjištěna distribuce intravenózně podaného radioaktivně značeného sapropterinu v plodech. Vylučování celkového biopterinu do mateřského mléka bylo prokázáno u potkanů po intravenózním podání. Nebylo pozorováno žádné zvýšení celkových koncentrací biopterinu ani u plodů ani v mateřském mléce u potkanů po perorálním podání sapropterin-hydrochloridu v dávce 10 mg/kg. Biotransformace Sapropterin-dihydrochlorid se primárně metabolizuje v játrech na dihydrobiopterin a biopterin. Protože sapropterin-dihydrochlorid je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, může být odůvodněně očekáváno, že podstupuje stejnou biotransformaci, včetně regenerace 6R-BH4. Eliminace U potkanů se sapropterin-dihydrochlorid po intravenózním podání vylučuje hlavně močí. Po perorálním podání se vylučuje hlavně stolicí, zatímco malá množství jsou vylučována močí. Populační farmakokinetika Analýza populační farmakokinetiky sapropterinu zahrnující pacienty od narození do 49 let prokázala, že tělesná hmotnost je jedinou kovariátou významně ovlivňující clearance nebo distribuční objem. Lékové interakce Studie in vitro Sapropterin in vitro neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4/5, ani neindukuje CYP1A2, 2B6 nebo 3A4/5. Podle studie in vitro má sapropterin-dihydrochlorid potenciál inhibovat p-glykoprotein (P-gp) a protein rezistence rakoviny prsu (BCRP) ve střevě při terapeutických dávkách. Inhibice BCRP vyžaduje vyšší koncentraci přípravku Kuvan ve střevě než inhibice P-gp, protože inhibiční potenciál ve střevě pro BCRP (IC50=267 µM) je nižší než pro P-gp (IC50=158 µM). Studie in vivo U zdravých subjektů nemělo podávání jedné dávky přípravku Kuvan v maximální terapeutické dávce 20 mg/kg žádný účinek na farmakokinetiku jedné dávky současně podávaného digoxinu (substrát Pgp). Podle výsledků in vitro a in vivo testů je zvýšení systémové expozice lékům, které jsou substráty pro BCRP, při současném podávání přípravku Kuvan nepravděpodobné.
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti (CNS, respirační, kardiovaskulární, genitourinární) a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U potkanů byl po chronickém perorálním podávání sapropterin-dihydrochloridu v dávkách stejných nebo mírně přesahujících maximální doporučenou dávku u člověka pozorován zvýšený výskyt změn mikroskopické morfologie renálních buněk (basofilie sběrných kanálků). Bylo zjištěno, že sapropterin má slabé mutagenní účinky u bakteriálních buněk a v plicích a ovariálních buňkách čínského křečíka byly detekovány zvýšené chromozomální aberace. Nebyly však pozorovány genotoxické účinky sapropterinu během in vitro testu u humánních lymfocytů a rovněž během in vivo mikronukleárních testů u myší. V perorální studii kancerogenity u myší nebyla při denních dávkách až 250 mg/kg (12,5 až 50krát vyšší, než jsou terapeutické dávky u člověka) pozorována žádná tumorigenní aktivita. Zvracení bylo pozorováno jak ve studiích farmakologie vztahující se k bezpečnosti, tak ve studiích opakované toxicity. Předpokládá se, že zvracení souvisí s pH roztoku obsahujícího sapropterin. Nebyl zjištěn žádný důkaz o teratogenních účincích u potkanů a králíků v dávkách asi 3 až 10krát vyšších, než je maximální doporučená dávka u člověka vypočtená podle plochy tělesného povrchu. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Mannitol (E421) Hydrogenfosforečnan vápenatý Krospovidon typ A Kyselina askorbová (E300) Natrium-stearyl-fumarát Riboflavin (E101) 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5
Druh obalu a velikost balení
HDPE lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem. Lahvičky jsou uzavřeny pomocí hliníkového uzávěru. Lahvička obsahuje malou plastovou trubičku s vysoušedlem (silikagel). Lahvička obsahuje 30, 120 nebo 240 tablet.
1 lahvička v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Zacházení s přípravkem Pacienti by měli být informováni, aby nepolykali kapsli s vysoušecím prostředkem, která se nachází v lahvičce. Návod pro použití viz bod 4.2. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork Irsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/08/481/001 EU/1/08/481/002 EU/1/08/481/003 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. prosince 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 2. prosince 2013 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Datum revize textu:{MM/RRRR} Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Kuvan 100 mg prášek pro perorální roztok Kuvan 500 mg prášek pro perorální roztok 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Kuvan 100 mg prášek pro perorální roztok Jeden sáček obsahuje sapropterini dihydrochloridum 100 mg (odpovídá sapropterinum 77 mg). Pomocná látka se známým účinkem Jeden sáček obsahuje 0,3 mmol (12,6 mg) draslíku. Kuvan 500 mg prášek pro perorální roztok Jeden sáček obsahuje sapropterini dihydrochloridum 500 mg (odpovídá sapropterinum 384 mg). Pomocná látka se známým účinkem Jeden sáček obsahuje 1,6 mmol (62,7 mg) draslíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro perorální roztok Téměř bílý až světle žlutý prášek. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Kuvan je indikován k léčbě hyperfenylalaninemie (HPA) u dospělých a pediatrických pacientů všech věkových skupin s fenylketonurií (PKU), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu (viz bod 4.2). Kuvan je také indikován k léčbě hyperfenylalaninemie (HPA) u dospělých a pediatrických pacientů všech věkových skupin s deficitem tetrahydrobiopterinu (BH4), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu (viz bod 4.2). 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Kuvan musí být zahájena a pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou fenylketonurie a deficitu BH4. Při užívání tohoto léčivého přípravku je nutné dodržovat dietní opatření ohledně příjmu fenylalaninu a celkového příjmu bílkovin, aby byla zajištěna odpovídající kontrola hladin fenylalaninu v krvi a nutriční rovnováhy. Protože HPA v důsledku buď PKU nebo deficitu BH4 je chronické onemocnění, je při průkazu odpovědi na léčbu přípravek Kuvan určen k dlouhodobému použití (viz bod 5.1).
Dávkování PKU Úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a pediatrických pacientů s PKU je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně. Pro dosažení a udržení odpovídajících hladin fenylalaninu v krvi lékař dávku upraví obvykle v rozmezí od 5 do 20 mg/kg/den. Deficit BH4 Úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a pediatrických pacientů s deficitem BH4 je 2 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti celkové denní dávky. Dávky mohou být upraveny až na celkem 20 mg/kg na den. U pacientů s tělesnou hmotností nad 20 kg by vypočítaná denní dávka založená na tělesné hmotnosti měla být zaokrouhlena na nejbližší násobek 100 mg. Úprava dávkování Léčba sapropterinem může snížit hladiny fenylalaninu v krvi pod požadovanou terapeutickou hladinu. Pro dosažení a udržení hladin fenylalaninu v krvi v požadovaném terapeutickém rozmezí může být nutná úprava dávky přípravku Kuvan nebo úprava příjmu fenylalaninu. Jeden až dva týdny po každé úpravě dávky by měly být zvláště u dětí vyšetřeny hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi a poté by měly být často sledovány pod dohledem ošetřujícího lékaře. Pokud je během léčby přípravkem Kuvan pozorována nedostatečná kontrola hladin fenylalaninu v krvi, má být před zvážením úpravy dávkování sapropterinu přezkoumáno, zda pacient dodržuje předepsanou léčbu a dietu. Přerušení léčby má být provedeno pouze pod dohledem lékaře. Může být nutné častější monitorování, protože hladiny fenylalaninu v krvi se mohou zvýšit. Pro udržení hladin fenylalaninu v krvi v požadovaném terapeutickém rozmezí může být nutná úprava diety. Stanovení odpovědi na léčbu Prvořadý význam má co nejvčasnější zahájení léčby, aby se zabránilo výskytu ireverzibilních klinických projevů neurologických poruch u pediatrických pacientů a kognitivních deficitů a psychiatrických poruch u dospělých v důsledku trvalého zvýšení hladin fenylalaninu v krvi. Odpověď na tento léčivý přípravek se stanoví podle snížení hladiny fenylalaninu v krvi. Hladiny fenylalaninu v krvi mají být kontrolovány před podáním přípravku Kuvan a po 1 týdnu užívání v doporučené úvodní dávce. Pokud je pozorováno neuspokojivé snížení hladin fenylalaninu v krvi, pak může být dávka zvýšena týdně na maximální dávku 20 mg/kg/den s pokračujícím týdenním monitorováním hladin fenylalaninu v krvi po dobu jednoho měsíce. Příjem fenylalaninu v potravě má být během této fáze udržován na konstantní úrovni. Uspokojivá odpověď je definována jako ≥30 % snížení hladin fenylalaninu v krvi nebo dosažení terapeutických cílových hladin fenylalaninu v krvi definovaných individuálně pro každého pacienta ošetřujícím lékařem. Pacienti, kteří nedosáhnou této úrovně odpovědi během popsané jednoměsíční testovací fáze, mají být považováni za nereagující na léčbu. Tito pacienti nemají být přípravkem Kuvan léčeni a podávání přípravku Kuvan je třeba přerušit. Jakmile je stanovena schopnost reagovat na léčivý přípravek, může být dávkování upraveno v rozmezí od 5 do 20 mg/kg/den podle odpovědi na léčbu. Doporučuje se, aby byly hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi vyšetřeny jeden nebo dva týdny po každé úpravě dávkování, a aby byly poté často monitorovány podle pokynů ošetřujícího lékaře. Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu bez obsahu fenylalaninu a musí podstupovat pravidelné klinické hodnocení (jako je monitorování hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj).
Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů starších než 65 let nebyla stanovena. Při předepisování starším pacientům je nutná opatrnost. Porucha funkce ledvin nebo jater Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů s insuficiencí ledvin nebo jater nebyla stanovena. Při předepisování těmto pacientům je nutná opatrnost. Pediatrická populace Dávkování u dospělých, dětí a dospívajících je stejné. Způsob podání Přípravek Kuvan se má užívat s jídlem pro zvýšení absorpce. U pacientů s fenylketonurií (PKU) musí být přípravek Kuvan podáván v jedné denní dávce a ve stejnou denní dobu, přednostně ráno. U pacientů s deficitem BH4 rozdělte celkovou denní dávku na 2 až 3 dílčí dávky podávané během dne. Roztok je zapotřebí spotřebovat do 30 minut od počátečního rozpuštění. Nepoužitý roztok je nutno po podání zlikvidovat. Pacienti s tělesnou hmotností nad 20 kg Obsah sáčku(ů) má být vložen do 120 ml až 240 ml vody, kde se mícháním rozpustí. Děti s tělesnou hmotností do 20 kg (používejte pouze 100mg sáček(y) s práškem) Měřicí prostředky nutné pro podání dávky u dětí s tělesnou hmotností do 20 kg (tj. šálek s odměrnými značkami ukazujícími 20, 40, 60, 80 ml; stříkačky pro perorální podání o objemu 10 ml a 20 ml s odměrnými značkami po 1 ml) nejsou součástí balení přípravku Kuvan. Tyto prostředky jsou dodávány na specializovaná pediatrická pracoviště pro vrozené poruchy metabolismu, která je poskytnou pečovatelům pacientů. Příslušný počet 100mg sáčků se má rozpustit v objemu vody uvedeném v tabulkách 1–4 na základě předepsané celkové denní dávky. Pokud je třeba podat pouze část roztoku, měl by se do stříkačky pro perorální podání nasát objem roztoku, který má být podán. Roztok se pak může přenést do jiného šálku, z něhož bude léčivý přípravek podáván. U malých dětí může být použita stříkačky pro perorální podání. Pro podání objemu ≤10 ml se má použít 10ml stříkačka pro perorální podání, pro podání objemu >10 ml se má použít 20ml stříkačka pro perorální podání.
Tabulka 1: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 2 mg/kg den Hmotnost (kg)
Celková Počet sáčků, které Objem roztoku dávka je třeba rozpustit (ml) (mg/den) (pouze síla 100 mg) 2 4 1 80 3 6 1 80 4 8 1 80 5 10 1 80 6 12 1 80 7 14 1 80 8 16 1 80 9 18 1 80 10 20 1 80 11 22 1 80 12 24 1 80 13 26 1 80 14 28 1 80 15 30 1 80 16 32 1 80 17 34 1 80 18 36 1 80 19 38 1 80 20 40 1 80 *Odpovídá objemu celkové denní dávky. Nepoužitý roztok zlikvidujte do 30 minut po rozpuštění prášku.
Objem roztoku, který má být podán (ml)* 3 5 6 8 10 11 13 14 16 18 19 21 22 24 26 27 29 30 32
Tabulka 2: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 5 mg/kg den Hmotnost (kg)
Celková Počet sáčků, které Objem roztoku dávka je třeba rozpustit (ml) (mg/den) (pouze síla 100 mg) 2 10 1 40 3 15 1 40 4 20 1 40 5 25 1 40 6 30 1 40 7 35 1 40 8 40 1 40 9 45 1 40 10 50 1 40 11 55 1 40 12 60 1 40 13 65 1 40 14 70 1 40 15 75 1 40 16 80 1 40 17 85 1 40 18 90 1 40 19 95 1 40 20 100 1 40 *Odpovídá objemu celkové denní dávky. Nepoužitý roztok zlikvidujte do 30 minut po rozpuštění prášku.
Objem roztoku, který má být podán (ml)* 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Tabulka 3: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 10 mg/kg den Hmotnost (kg)
Celková Počet sáčků, které Objem roztoku dávka je třeba rozpustit (ml) (mg/den) (pouze síla 100 mg) 2 20 1 20 3 30 1 20 4 40 1 20 5 50 1 20 6 60 1 20 7 70 1 20 8 80 1 20 9 90 1 20 10 100 1 20 11 110 2 40 12 120 2 40 13 130 2 40 14 140 2 40 15 150 2 40 16 160 2 40 17 170 2 40 18 180 2 40 19 190 2 40 20 200 2 40 *Odpovídá objemu celkové denní dávky. Nepoužitý roztok zlikvidujte do 30 minut po rozpuštění prášku.
Objem roztoku, který má být podán (ml)* 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Tabulka 4: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 20 mg/kg den Hmotnost (kg)
Celková Počet sáčků, které Objem roztoku dávka je třeba rozpustit (ml) (mg/den) (pouze síla 100 mg) 2 40 1 20 3 60 1 20 4 80 1 20 5 100 1 20 6 120 2 40 7 140 2 40 8 160 2 40 9 180 2 40 10 200 2 40 11 220 3 60 12 240 3 60 13 260 3 60 14 280 3 60 15 300 3 60 16 320 4 80 17 340 4 80 18 360 4 80 19 380 4 80 20 400 4 80 *Odpovídá objemu celkové denní dávky. Nepoužitý roztok zlikvidujte do 30 minut po rozpuštění prášku.
Objem roztoku, který má být podán (ml)* 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80
Při čištění se má píst vyjmout z válce stříkačky pro perorální podání. Obě části stříkačky pro perorální podání a šálek se opláchnou teplou vodou a nechají uschnout na vzduchu. Když je stříkačka pro perorální podání suchá, měl by se píst zasunout zpět do válce. Stříkačka pro perorální podání a šálek se mají uložit pro další použití. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Dodržování diety Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu s omezením příjmu fenylalaninu a musí podstupovat pravidelné klinické hodnocení (jako je monitorování hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj). Nízké hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi Trvalá nebo recidivující dysfunkce metabolické dráhy fenylalanin-tyrosin-dihydroxy-L-fenylalanin (DOPA) může vyvolat nedostatečnou syntézu bílkovin a neurotransmiterů. Prodloužená expozice nízkým hladinám fenylalaninu v krvi během dětství souvisela s poruchou vývoje nervové soustavy. Aktivní sledování příjmu fenylalaninu a celkového příjmu bílkovin jsou při užívání přípravku Kuvan nutné pro zajištění odpovídající kontroly hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi a rovnováhy příjmu živin. Jiná onemocnění Během současně probíhajícího jiného onemocnění je doporučená konzultace s lékařem, protože hladiny fenylalaninu se mohou zvýšit. Konvulze Opatrnost by měla být věnována předepisování přípravku Kuvan pacientům, kteří jsou léčeni levodopou. Při současném podávání levodopy a sapropterinu pacientům s deficitem BH4 byly pozorovány konvulze, exacerbace konvulzí, zvýšené dráždivosti a vznětlivosti (viz bod 4.5). Ukončení léčby Po ukončení léčby se může objevit rebound fenomén, definovaný zvýšením hladin fenylalaninu v krvi nad hladiny před léčbou. Obsah draslíku Kuvan 100 mg prášek pro perorální roztok Tento léčivý přípravek obsahuje 0,3 mmol (nebo 12,6 mg) draslíku v jednom sáčku. Je nutno vzít v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku. Kuvan 500 mg prášek pro perorální roztok Tento léčivý přípravek obsahuje 1,6 mmol (nebo 62,7 mg) draslíku v jednom sáčku. Je nutno vzít v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku.
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Ačkoli současné podávání inhibitorů dihydrofolátreduktázy (např. methotrexát, trimethoprim) nebylo studováno, mohou takovéto přípravky vzájemně interferovat s metabolismem BH4. Při používání těchto léčivých přípravků s přípravkem Kuvan je doporučená opatrnost. BH4 je kofaktorem syntetázy oxidu dusnatého. Opatrnost je doporučena během současného užití přípravku Kuvan se všemi léčivými přípravky, které vyvolávají vazodilataci (včetně topických přípravků) ovlivněním metabolizmu nebo účinku oxidu dusnatého, včetně klasických donorů oxidu dusnatého (např. glycerol-trinitrát, isosorbid-dinitrát, nitroprusid sodný, molsidomin), inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) a minoxidil. Opatrnost by měla být věnována předepisování přípravku Kuvan pacientům, kteří jsou léčeni levodopou. Při současném podávání levodopy a sapropterinu pacientům s deficitem BH4 byly pozorovány případy konvulzí, exacerbace konvulzí, zvýšené dráždivosti a vznětlivosti. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Údaje o podávání sapropterinu těhotným ženám jsou omezené, včetně údajů z registrů Kuvan KAMPER a PKUDOS. Údaje jsou příliš omezené na to, aby bylo možné učinit závěry o malformační nebo fetoneonatální toxicitě. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud se týče reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Nekontrolované maternální hladiny fenylalaninu byly spojeny s vysokou incidencí poruch intelektu, mikrocefalií, srdečních anomálií, omezeným růstem a s faciálním dysmorfismem u potomků. Před a v průběhu těhotenství musí být proto přísně kontrolovány hladiny fenylalaninu v krvi matky. První volbou léčby u této skupiny pacientek je lékařem kontrolovaná restrikce příjmu fenylalaninu v potravě před a v průběhu těhotenství. Použití přípravku Kuvan má být zváženo, pouze pokud přísná dietní opatření nesnižují odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu v krvi. Při předepisování sapropterinu těhotným ženám je nutná opatrnost. Kojení Není známo, zda se sapropterin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Kuvan se během kojení nemá podávat. Fertilita V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky sapropterinu na mužskou a ženskou fertilitu. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Kuvan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu Nežádoucí účinky se vyskytly asi u 35 % z 579 pacientů ve věku 4 roky a starších, kteří byli léčeni sapropterin-dihydrochloridem (v dávce 5 až 20 mg/kg/den) v klinických studiích. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří bolest hlavy a rinorea. V další klinické studii mělo nežádoucí účinky přibližně 30 % z 27 dětí ve věku do 4 let, které byly léčeny sapropterin-dihydrochloridem (10 nebo 20 mg/kg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly „snížená hladina aminokyseliny“ (hypofenylalaninemie), zvracení a rýma. Tabulkový přehled nežádoucích účinků V pivotních klinických studiích s přípravkem Kuvan a z postmarketingových zkušeností byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Následující definice platí pro vyjadřování četnosti, jak je dále použito: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle klesající závažnosti. Poruchy imunitního systému Není známo: hypersenzitivní reakce (včetně závažných alergických reakcí) a vyrážky Poruchy metabolismu a výživy Časté: hypofenylalaninemie Poruchy nervového systému Velmi časté: bolest hlavy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté: rinorea Časté: faryngolaryngeální bolest, nosní kongesce, kašel Gastrointestinální poruchy Časté: průjem, zvracení, abdominální bolest, dyspepsie, nauzea Není známo: gastritida, ezofagitida Pediatrická populace Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí byly v zásadě podobné jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Při dávkách přípravku Kuvan překračujících doporučenou maximální dávku 20 mg/kg za den byly hlášeny bolest hlavy a závratě. Léčba předávkování má být symptomatická. Ve studii s jednou supraterapeutickou dávkou 100 mg/kg (5násobek maximální doporučené dávky) bylo pozorováno zkrácení intervalu QT (-8,32 ms); to je nutné vzít v úvahu při léčbě pacientů, kteří mají již dříve existující zkrácený QT interval (např. pacienti s vrozeným syndromem krátkého QT).
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX07 Mechanismus účinku Hyperfenylalaninemie (HPA) je diagnostikována jako abnormální zvýšení hladin fenylalaninu v krvi a je obvykle důsledkem autozomálně recesivních mutací genů kódujících enzym fenylalaninhydroxylázu (v případě fenylketonurie) nebo enzymy účastnící se biosyntézy 6R-tetrahydrobiopterinu (6R-BH4) nebo jeho regenerace (deficit BH4). Do deficitu BH4 patří skupina poruch, které vznikají v důsledku mutací nebo delecí genů kódujících jeden z pěti enzymů účastnících se biosyntézy nebo recyklace BH4. V obou případech nemůže být fenylalanin účinně transformován na aminokyselinu tyrosin, což vede k zvýšení hladin fenylalaninu v krvi. Sapropterin je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, který je kofaktorem hydroxyláz pro fenylalanin, tyrosin a tryptofan. Podstatou podávání přípravku Kuvan u pacientů s PKU reagujících na BH4 je zvýšení aktivity porušené fenylalanin-hydroxylázy a tím zvýšení nebo obnova oxidativního metabolismu fenylalaninu, který je dostatečný pro snížení nebo udržení hladin fenylalaninu v krvi, zabránění nebo snížení další akumulace fenylalaninu a zvýšení tolerance příjmu fenylalaninu v potravě. Důvod podávání přípravku Kuvan u pacientů s deficitem BH4 je substituce chybějících hladin BH4 a tím obnova aktivity fenylalanin-hydroxylázy. Klinická účinnost Do fáze 3 klinického vývoje u přípravku Kuvan byly zařazeny dvě randomizované, placebem kontrolované studie u pacientů s PKU. Výsledky těchto studií prokazují účinnost přípravku Kuvan na snížení hladin fenylalaninu v krvi a zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě. U 88 subjektů s nedostatečně kontrolovanou PKU, které měly zvýšené hladiny fenylalaninu při vstupním vyšetření, snížil saptopterin-dihydrochlorid v dávce 10 mg/kg/den ve srovnání s placebem signifikantně hladiny fenylalaninu v krvi. Výchozí hladiny fenylalaninu v krvi pro skupinu léčenou přípravkem Kuvan a placebovou skupinu byly podobné, s průměrnými (± SD) výchozími hladinami fenylalaninu v krvi 843 ± 300 µmol/l a 888 ± 323 µmol/l. Průměrné (± SD) snížení hladin fenylalaninu v krvi oproti výchozímu stavu na konci 6týdenní fáze studie bylo 236 ± 257 µmol/l pro skupinu léčenou přípravkem Kuvan (n=41) ve srovnání se zvýšením o 2,9 ± 240 µmol/l pro placebovou skupinu (n=47) (p<0,001). U pacientů s výchozími hladinami fenylalaninu v krvi ≥ 600 µmol/l mělo 41,9 % (13/31) z těch, kteří byli léčeni přípravkem Kuvan a 13,2 % (5/38) z těch, kteří dostávali placebo, hladiny fenylalaninu v krvi < 600 µmol/l na konci 6týdenní fáze studie (p=0,012). V samostatné 10týdenní, placebem kontrolované studii bylo 45 pacientů s PKU s hladinami fenylalaninu v krvi kontrolovanými pomocí stabilní diety s omezením fenylalaninu (hladina fenylalaninu ≤ 480 µmol/l při zařazení) randomizováno v poměru 3:1 do léčby saptopterindihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den (n=33) nebo placeba (n=12). Po 3 týdnech léčby saptopterindihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den byly hladiny fenylalaninu v krvi významně sníženy; průměrné (± SD) snížení hladin fenylalaninu v krvi bylo u této skupiny 149 ± 134 µmol/l (p< 0,001). Po 3 týdnech pokračovaly subjekty ve skupině sapropterinu a placeba v dietě s omezením fenylalaninu a příjem fenylalaninu v potravě byl zvýšen nebo snížen pomocí standardizovaných fenylalaninových doplňků s cílem udržet hladiny fenylalaninu v krvi < 360 µmol/l). Ve skupině užívající sapropterin byl významný rozdíl v toleranci fenylalaninu v potravě ve srovnání se skupinou placeba. Průměrné ± SD zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě bylo 17,5 ± 13,3 mg/kg/den pro skupinu léčenou saptopterin23
dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den ve srovnání s 3,3 ± 5,3 mg/kg/den pro skupinu placeba (p=0,006). Pro skupinu užívající sapropterin byla průměrná (± SD) celková tolerance fenylalaninu v potravě 38,4 ± 21,6 mg/kg/den během léčby saptopterin-dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den ve srovnání s 15,7 ± 7,2 mg/kg/den před léčbou. Pediatrická populace Bezpečnost, účinnost a populační farmakokinetika přípravku Kuvan u pediatrických pacientů ve věku <7 let byly hodnoceny ve dvou otevřených studiích. První studie byla multicentrická, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie u dětí ve věku <4 let s potvrzenou diagnózou PKU. 56 pediatrických pacientů s PKU ve věku <4 let bylo randomizováno v poměru 1:1 buď pro léčbu přípravkem Kuvan v dávce 10 mg/kg/den společně s dietou s omezením fenylalaninu (n=27), nebo pouze pro dietu s omezením fenylalaninu (n=29) během 26týdenního období studie. Cílem bylo, aby si všichni pacienti udrželi hladiny fenylalaninu v krvi v rozmezí 120–360 µmol/l (definované jako ≥120 až <360 µmol/l) při monitorovaném dietním příjmu během 26týdenního období studie. Pokud se přibližně po 4 týdnech pacientova tolerance fenylalaninu nezvýšila o >20 % oproti výchozímu stavu, byla dávka přípravku Kuvan zvýšena v jednom kroku na 20 mg/kg/den. Výsledky této studie prokázaly, že denní dávky 10 nebo 20 mg/kg/den přípravku Kuvan společně s dietou s omezením fenylalaninu vedly k statisticky významným zlepšením tolerance fenylalaninu v potravě v porovnání se samotnou dietou s omezením fenylalaninu při udržení hladin fenylalaninu v krvi v cílovém rozmezí (≥120 až <360 µmol/l). Upravená průměrná tolerance fenylalaninu v potravě ve skupině užívající přípravek Kuvan společně s dietou s omezením fenylalaninu byla 80,6 mg/kg/den a byla statisticky významně vyšší (p<0,001), než upravená průměrná tolerance fenylalaninu v potravě ve skupině se samotnou dietou s omezením fenylalaninu (50,1 mg/kg/den). V období prodloužení klinické studie pacienti vykazovali toleranci fenylalaninu ve stravě, když byli léčeni přípravkem Kuvan společně s dietou s omezením fenylalaninu, s prokazatelným benefitem v průběhu 3,5 roku. Druhá studie byla multicentrická, nekontrolovaná, otevřená studie určená k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti z hlediska zachování neurokognitivní funkce přípravku Kuvan 20 mg/kg/den v kombinaci s dietou s omezením fenylalaninu u dětí s PKU mladších 7 let v době zařazení do studie. V rámci první části studie (po dobu 4 týdnů) byla hodnocena reakce pacientů na přípravek Kuvan; v rámci druhé části studie (trvající až dalších 7 let sledování) byla hodnocena neurokognitivní funkce způsoby přiměřenými věku pacienta a monitorována bezpečnost při dlouhodobém používání u pacientů reagujících na přípravek Kuvan. Pacienti s již existujícím zhoršením neurokognitivní funkce (IQ <80) byli ze studie vyřazeni. Do první části studie bylo zařazeno devadesát tři pacientů; do druhé části bylo zařazeno 65 pacientů, z nichž 49 pacientů (75 %) studii dokončilo a 27 pacientů (42 %) poskytlo data v plném rozsahu stupnice IQ (FSIQ) v 7. roce. Střední hodnoty indexů diety byly udržovány v rozmezí 133 μmol/l až 375 μmol/l obsahu fenylalaninu v krvi ve všech věkových skupinách ve všech časových bodech. Ve výchozím stavu byla střední hodnota skóre Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), skóre WPPSI-III (101, SD=11, n=34) a skóre WISCIV (113, SD=9,8, n=4) v rozmezí průměrných hodnot pro normativní populaci. Mezi 62 pacienty s nejméně dvěma hodnoceními FSIQ byla dolní mez 95% intervalu spolehlivosti střední hodnoty změny za průměrně 2leté období -1,6 bodu v rozmezí klinicky očekávané odchylky ±5 bodů. U dětí, které byly v době zařazení do studie mladší 7 let, nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky spojené s dlouhodobým používáním přípravku Kuvan při průměrné době trvání 6,5 roku. K dispozici je málo studií, které byly provedeny u pacientů do 4 let věku s deficitem BH4 s jinou lékovou formou stejné léčivé látky (sapropterin) nebo s neregistrovaným přípravkem obsahujícím BH4.
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Po perorálním podání rozpuštěné tablety se sapropterin vstřebává a průměrná maximální koncentrace v krvi (Cmax) je dosažena za 3 až 4 hodiny po podání dávky nalačno. Rychlost a rozsah absorpce sapropterinu jsou ovlivněny příjmem potravy. Absorpce sapropterinu je vyšší po příjmu potravy s vysokým obsahem tuku a kalorií ve srovnání se stavem nalačno, což vyvolá v průměru o 40–85 % vyšší maximální průměrné koncentrace v krvi 4 až 5 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost nebo biologická dostupnost u člověka po perorálním podání není známa. Distribuce V neklinických studiích byl sapropterin na základě hodnocení hladin koncentrace celkového a redukovaného biopterinu primárně distribuován v ledvinách, nadledvinách a játrech. U potkanů byla zjištěna distribuce intravenózně podaného radioaktivně značeného sapropterinu v plodech. Vylučování celkového biopterinu do mateřského mléka bylo prokázáno u potkanů po intravenózním podání. Nebylo pozorováno žádné zvýšení celkových koncentrací biopterinu ani u plodů ani v mateřském mléce u potkanů po perorálním podání sapropterin-hydrochloridu v dávce 10 mg/kg. Biotransformace Sapropterin-dihydrochlorid se primárně metabolizuje v játrech na dihydrobiopterin a biopterin. Protože sapropterin-dihydrochlorid je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, může být odůvodněně očekáváno, že podstupuje stejnou biotransformaci, včetně regenerace 6R-BH4. Eliminace U potkanů se sapropterin-dihydrochlorid po intravenózním podání vylučuje hlavně močí. Po perorálním podání se vylučuje hlavně stolicí, zatímco malá množství jsou vylučována močí. Populační farmakokinetika Analýza populační farmakokinetiky sapropterinu zahrnující pacienty od narození do 49 let prokázala, že tělesná hmotnost je jedinou kovariátou významně ovlivňující clearance nebo distribuční objem. Lékové interakce Studie in vitro Sapropterin in vitro neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4/5, ani neindukuje CYP1A2, 2B6 nebo 3A4/5. Podle studie in vitro má sapropterin-dihydrochlorid potenciál inhibovat p-glykoprotein (P-gp) a protein rezistence rakoviny prsu (BCRP) ve střevě při terapeutických dávkách. Inhibice BCRP vyžaduje vyšší koncentraci přípravku Kuvan ve střevě než inhibice P-gp, protože inhibiční potenciál ve střevě pro BCRP (IC50=267 µM) je nižší než pro P-gp (IC50=158 µM). Studie in vivo U zdravých subjektů nemělo podávání jedné dávky přípravku Kuvan v maximální terapeutické dávce 20 mg/kg žádný účinek na farmakokinetiku jedné dávky současně podávaného digoxinu (substrát Pgp). Podle výsledků in vitro a in vivo testů je zvýšení systémové expozice lékům, které jsou substráty pro BCRP, při současném podávání přípravku Kuvan nepravděpodobné.
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti (CNS, respirační, kardiovaskulární, genitourinární) a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U potkanů byl po chronickém perorálním podávání sapropterin-dihydrochloridu v dávkách stejných nebo mírně přesahujících maximální doporučenou dávku u člověka pozorován zvýšený výskyt změn mikroskopické morfologie renálních buněk (basofilie sběrných kanálků). Bylo zjištěno, že sapropterin má slabé mutagenní účinky u bakteriálních buněk a v plicích a ovariálních buňkách čínského křečíka byly detekovány zvýšené chromozomální aberace. Nebyly však pozorovány genotoxické účinky sapropterinu během in vitro testu u humánních lymfocytů a rovněž během in vivo mikronukleárních testů u myší. V perorální studii kancerogenity u myší nebyla při denních dávkách až 250 mg/kg (12,5 až 50krát vyšší, než jsou terapeutické dávky u člověka) pozorována žádná tumorigenní aktivita. Zvracení bylo pozorováno jak ve studiích farmakologie vztahující se k bezpečnosti, tak ve studiích opakované toxicity. Předpokládá se, že zvracení souvisí s pH roztoku obsahujícího sapropterin. Nebyl zjištěn žádný důkaz o teratogenních účincích u potkanů a králíků v dávkách asi 3 až 10krát vyšších, než je maximální doporučená dávka u člověka vypočtená podle plochy tělesného povrchu. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Mannitol (E421) Kalium-citrát (E332) Sukralóza (E955) Kyselina askorbová (E300) 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.5
Druh obalu a velikost balení
Laminovaný sáček z polyetylentereftalátu, hliníku, polyetylenu, tepelně zatavený na čtyřech stranách. Vnitřní odtrhovací zářez je umístěn v rohu sáčku a slouží k usnadnění otevření sáčku. Krabička obsahuje 30 sáčků.
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Zacházení s přípravkem Po rozpuštění přípravku Kuvan, prášku pro perorální roztok ve vodě, má roztok čirý, bezbarvý až žlutý vzhled. Návod pro použití viz bod 4.2. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork Irsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/08/481/004 sáček 100 mg EU/1/08/481/005 sáček 500 mg 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. prosince 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 2. prosince 2013 10.
DATUM REVIZE TEXTU
MM/RRRR Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.