Ketoconazole esteve 200 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ketoconazole Esteve 200 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ketoconazolum 200 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 19 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety. Téměř bílá až světle krémová kulatá bikonvexní tableta o průměru 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Ketoconazole Esteve je indikován k léčbě endogenního Cushingova syndromu u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let. 4.2

Dávkování a způsob podání

Zahájení a průběh léčby má být pod dohledem lékaře se zkušenostmi v oboru endokrinologie nebo interní medicíny dostatečně vybaveného pro monitorování biochemické odpovědi, protože dávku je nutno upravit podle léčebných potřeb pacienta na základě normalizace hladiny kortizolu. Dávkování Zahájení léčby Doporučená počáteční dávka u dospělých a dospívajících je 400–600 mg/den užívaná perorálně a rozdělená do dvou až tří dávek. Tato dávka může být rychle zvýšena až na 800–1 200 mg denně rozdělená do dvou až tří dávek. Po zahájení léčby má být vždy po několika dnech/týdnech kontrolována hladina volného kortizolu v moči za 24 hodin. Úprava dávky Denní dávka ketokonazolu se má pravidelně individuálně upravovat s cílem normalizovat hladiny volného kortizolu v moči a/nebo hladiny kortizolu v plasmě. 2

Zvýšení denní dávky o 200 mg každých 7 až 28 dní může být zváženo v případě, že hladiny volného kortizolu v moči a/nebo hladiny kortizolu v plasmě překračují normální hodnoty, dokud je dávka pacientem tolerována; Pro obnovu normální hladiny kortizolu může být třeba udržovací dávka v rozmezí od 400 mg do maximální dávky 1 200 mg denně užívaná perorálně ve 2-3 rozdělených denních dávkách. Ve většině publikací se uvádí udržovací dávka v rozmezí 600 mg až 800 mg denně; Jakmile je stanovena účinná dávka ketokonazolu, pak sledování hladiny volného kortizolu v moči a/nebo hladiny kortizolu v plasmě stačí provádět jednou za 3 až 6 měsíců (viz bod 4.4); V případě adrenální insuficience a v závislosti na závažnosti stavu může být nutné dávku ketokonazolu snížit alespoň o 200 mg denně nebo léčbu dočasně přerušit, případně přidat léčbu kortikosteroidy až do upravení stavu. Pak lze podávání ketokonazolu obnovit v nižší dávce (viz bod 4.4); Léčbu ketokonazolem lze přerušit náhle bez nutnosti postupného snižování dávky, pokud to vyžaduje změna léčebné strategie (například operace).

Sledování funkce jater Před zahájením léčby je nutné:

• Stanovit hladiny jaterních enzymů (AST, ALT, gamaglutamyltransferázy a alkalické fosfatázy) a bilirubinu.
• Informovat pacienta o riziku hepatotoxicity, včetně nutnosti okamžitě přerušit léčbu a kontaktovat lékaře v případě, že se nebude cítit dobře, nebo v případě příznaků jako je anorexie, nauzea, zvracení, nadměrná únava, žloutenka, bolest břicha nebo tmavá moč. Pokud se objeví kterýkoliv z těchto příznaků, je třeba ihned zastavit léčbu a provést jaterní testy. Kvůli známé hepatotoxicitě ketokonazolu nesmí být léčba zahájena u pacientů s hladinou jaterních enzymů zvýšenou o víc než dvojnásobek horní hranice normálu (viz bod 4.3). Během léčby:
• Je třeba pacienta pečlivě sledovat.
• V častých intervalech je třeba provádět měření hladiny gamaglutamyltransferázy a alkalické fosfatázy) a bilirubinu: o o o

jaterních

enzymů

(AST,

ALT,

Jednou týdně první měsíc po zahájení léčby. Pak jednou měsíčně po dobu 6 měsíců. Jednou týdně první měsíc po každém zvýšení dávky.

V případě zvýšení hladiny jaterních enzymů o méně než trojnásobek horní hranice normálu, je třeba častější sledování funkce jater a snížení denní dávky alespoň o 200 mg. V případě zvýšení hladiny jaterních enzymů o trojnásobek horní hranice normálu nebo více je nutno podávání ketokonazolu ihned zastavit a tuto léčbu již neobnovovat z důvodu rizika závažné jaterní toxicity. Podávání ketokonazolu má být neprodleně přerušeno, pokud se objeví klinické příznaky hepatitidy. V případě dlouhodobé léčby (delší než 6 měsíců): Ačkoliv hepatotoxicita se obvykle vyskytuje na počátku léčby a během prvních šesti měsíců léčby, je třeba sledovat hladiny jaterních enzymů podle lékařských kritérií i nadále. Jako preventivní opatření se má po zvýšení dávky po prvních šesti měsících obnovit režim sledování hladin jaterních enzymů jednou týdně po dobu jednoho měsíce. Dávkování v případě udržovací léčby Následnou udržovací dávku lze podávat dvěma způsoby:

• Režim pouhého blokování: udržovací dávku ketokonazolu lze podávat tak, jak je popsáno výše.
• Režim blokování a náhrady: udržovací dávku ketokonazolu je třeba dále zvýšit o 200 mg a přidat souběžnou léčbu kortikosteroidy (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Údaje o užívání ketokonazolu u pacientů starších 65 let jsou omezené, ale neexistují důkazy o tom, že by pro tyto pacienty byla potřeba specifická úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Ačkoliv jsou dostupné údaje omezené, farmakokinetika ketokonazolu se u pacientů s poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravými subjekty nijak výrazně neliší, a proto se u těchto pacientů nedoporučuje žádná specifická úprava dávkování. Porucha funkce jater Ketokonazol je u pacientů s akutní nebo chronickou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3, 4.4 a 5.3). U pacientů s hladinami jaterních enzymů vyššími než 2násobek horní hranice normálu se léčba nesmí zahajovat. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Ketoconazole Esteve u dětí ve věku do 12 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Perorální podání. 4.3

Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Hypersenzitivita na jakékoliv antimykotikum imidazolového typu

Akutní nebo chronické jaterní onemocnění a/nebo zvýšená hladina jaterních enzymů před zahájením léčby o více než dvojnásobek horní hranice normálu (viz body 4.2 a 4.4)

Těhotenství (viz bod 4.6)

Kojení (viz bod 4.6)

Vrozená nebo dokumentovaná získaná prolongace QTc

Souběžná léčba některým z následujících léčivých přípravků, kdy by případná interakce mohla vést k potenciálně život ohrožujícím nežádoucím účinkům (viz bod 4.5): o

Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4 (např. simvastatin, atorvastatin a lovastatin) z důvodu zvýšeného rizika toxicity kosterního svalstva včetně rhabdomyolýzy;

o

Eplerenon z důvodu zvýšeného rizika hyperkalemie a hypotenze;

o

Látky, jejichž plasmatické koncentrace se mohou zvýšit a které mají potenciál prodloužení QT intervalu: methadon, disopyramid, chinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sachinavir (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg dvakrát denně), ranolazin, mizolastin, halofantrin;

o

Dabigatran z důvodu zvýšeného rizika krvácení;

o

Triazolam, perorálně podávaný midazolam a alprazolam z důvodu potenciální prolongované nebo zvýšené sedace a respirační deprese;

o

Námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin a methylergometrin (methylergonovin) z důvodu zvýšeného rizika ergotismu a dalších závažných vazospastických nežádoucích účinků;

o

Lurasidon;

o

Quetiapin z důvodu zvýšeného rizika toxicity; 4

o

Telithromycin a clarithromycin u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin z důvodu zvýšeného rizika hepatotoxicity a prodloužení QT intervalu;

o

Felodipin, nisoldipin z důvodu zvýšeného rizika otoků a kongestivního srdečního selhání;

o

Kolchicin u pacientů s poruchou funkce ledvin z důvodu zvýšeného rizika závažných nežádoucích účinků;

o

Irinotekan z důvodu změny metabolismu tohoto léčivého přípravku;

o

Everolimus, sirolimus (rovněž nazývaný rapamycin) z důvodu zvýšených plasmatických koncentrací těchto léčivých přípravků;

o

Vardenafil u mužů starších 75 let z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků;

o

Paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků;

o

Tolvaptan užívaný v případě specifické poruchy, která se nazývá „syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu“.

o

Fesoterodin a solifenacin u pacientů s poruchou funkce ledvin;

Výše uvedený přehled nezahrnuje všechny látky, které mohou vstupovat do interakcí s ketokonazolem a vést k potenciálně život ohrožujícím reakcím. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledování funkce jater U všech pacientů užívajících ketokonazol se mají pravidelně sledovat hladiny jaterních enzymů. Pečlivé sledování pacientů je nutné kvůli riziku závažné jaterní toxicity (viz bod 4.2). Sledování funkce nadledvin Funkci nadledvin je třeba sledovat pravidelně, protože adrenální insuficience může nastat v průběhu léčby při relativním nedostatku kortizolu v důsledku zvýšené potřeby glukokortikoidů (například v případě stresu, operace nebo infekce); anebo v případě příliš vysoké dávky ketokonazolu (u pacientů léčených v režimu blokování); nebo v případě nedostatečné léčby glukokortikoidy (u pacientů léčených v režimu blokování a náhrady). Je třeba sledovat hladiny kortizolu v séru nebo plasmě, ve slinách a/nebo hladiny volného kortizolu v moči, a to hned během prvního týdne po zahájení léčby ketokonazolem a pak nadále v pravidelných intervalech. Jakmile se hladiny volného kortizolu v moči/kortizolu v séru nebo plasmě normalizují nebo se přiblíží cílové hodnotě a stanoví se účinná dávka ketokonazolu, stačí pak kontrolu provádět jednou za 3-6 měsíců (viz bod 4.2, kde je uvedena úprava dávky v případě adrenální insuficience). Všichni pacienti mají být sledováni a informováni o známkách a příznacích spojených s nízkou hladinou kortizolu (např. slabost, nadměrná únava, anorexie, nauzea, zvracení, úbytek tělesné hmotnosti, hypotenze, hyponatremie, hyperkalemie a/nebo hypoglykemie). Pokud klinické příznaky naznačují možnou adrenální insuficienci, je třeba změřit hladinu kortizolu a dočasně přerušit podávání ketokonazolu nebo snížit dávkování a v případě potřeby zahájit substituci kortikosteroidy. Pak je možno podávání ketokonazolu obnovit v nižší dávce (viz bod 4.2). Režim blokování a náhrady Pacienti léčení v režimu blokování a náhrady mají být poučeni o nutnosti úpravy dávky glukokortikoidové náhradní léčby v případě stresu (viz bod 4.2). Kromě toho mají obdržet kartičku s informacemi pro lékařskou pohotovost a záchrannou sadu pro podání glukokortikoidů.

5. Sledování QTc intervalu

Doporučuje se sledovat vliv léčby na QTc interval. EKG vyšetření má být provedeno:

Před zahájením léčby ketokonazolem Během prvního týdne po zahájení léčby A dále podle klinických indikací.

V případě současného podání léčivého přípravku se známými účinky na prodloužení QTc intervalu (viz bod 4.5) se doporučuje pravidelné provádění EKG Antikoncepce Ženám musí být podány podrobné informace o prevenci těhotenství. Minimálním požadavkem pro ženy ve fertilním věku je používání účinného způsobu antikoncepce (viz bod 4.6). Snížená acidita žaludku V případě snížené acidity žaludku se snižuje vstřebávání. Minimálně 2 hodiny po podání ketokonazolu se nesmí užít žádné léčivé přípravky neutralizující žaludeční kyseliny (jako je hydroxid hlinitý). U pacientů s absencí kyseliny chlorovodíkové v žaludeční šťávě, jako v případě některých pacientů s AIDS a pacientů užívajících přípravky potlačující sekreci žaludečních kyselin (jako jsou H2-antagonisté, inhibitory protonové pumpy), se doporučuje podávat ketokonazol s kyselým nápojem jako je cola nebo pomerančový džus. Pokud se k souběžně užívanému léčivému přípravku přidají nebo se odeberou supresory sekrece žaludečních kyselin, je třeba upravit dávku ketokonazolu podle hladiny kortizolu. Potenciální interakce s jinými léčivými přípravky Ketokonazol se vyznačuje vysokým potenciálem klinicky významných interakcí s jinými léčivými přípravky. Ketokonazol je především metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Současné podání silných enzymových induktorů CYP3A4 může snížit biologickou dostupnost ketokonazolu. Při zahájení léčby ketokonazolem má být provedena kontrola souběžné léčby, neboť ketokonazol je známý silný inhibitor CYP3A4. Je třeba si prostudovat souhrny údajů o přípravku všech souběžně podávaných léčivých přípravků, zejména body, ve kterých se hovoří o podávání společně se silnými inhibitory CYP3A4. Ketokonazol je silný inhibitor CYP3A4: inhibice CYP3A4 ketokonazolem může zvýšit účinky řady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány tímto enzymovým systémem (viz bod 4.5). Ketokonazol je také silný inhibitor P-gp: inhibice P-gp ketokonazol může zvýšit účinky léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp (viz bod 4.5). Substráty metabolizované CYP3A4 a P-gp, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, mohou být kontraindikovány nebo nedoporučeny v závislosti na pozorovaném nebo očekávaném účinku společně s ketokonazolem (tj. důsledkem je zvýšení koncentrace v plazmě, AUC, Cmax léčivých přípravků) a známých terapeutických rozmezí léků. Některé kombinace mohou vést ke zvýšenému riziku komorové tachyarytmie, včetně výskytu torsade de pointes, což je potenciálně fatální arytmie (viz tabulka 1 Interakce a doporučení pro současné podání s jinými léčivy, bod 4.5). Podávání společně s hepatotoxickými léčivými přípravky Společné podávání ketokonazolu s jinými léčivými přípravky se známým potenciálně hepatotoxickým účinkem (jako je např. paracetamol) se nedoporučuje, protože tato kombinace může zvýšit riziko poškození jater. Podávání společně s pasireotidem Souběžné užívání ketokonazolu a pasireotidu se nedoporučuje, protože tato kombinace může vést k prodloužení QT intervalu u pacientů se známou poruchou srdečního rytmu (viz bod 4.5). Souběžné zánětlivé/autoimunitní poruchy

6. Po remisi Cushingova syndromu jsou popsány exacerbace nebo vznik zánětlivých/autoimunitních poruch, a to

i při následné léčbě ketokonazolem. Pacienti s Cushingovým syndromem a souběžnou zánětlivou nebo autoimunitní poruchou mají být po normalizaci hladiny kortizolu ketokonazolem pod lékařským dohledem. Alkohol Pacientům je třeba doporučit, aby se během léčby zdrželi konzumace alkoholických nápojů (viz bod 4.5). Upozornění týkající se pomocných látek Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžná léčba léčivými přípravky, které jsou během léčby ketokonazolem kontraindikovány, což může vést k potenciálně život ohrožujícím nežádoucím účinkům: o o o o o o o o o o o o o o o o o

Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4 (např. simvastatin, atorvastatin a lovastatin) z důvodu zvýšeného rizika toxicity kosterního svalstva včetně rhabdomyolýzy Eplerenon kvůli zvýšenému riziku hyperkalemie a hypotenze Látky, jejichž plasmatické koncentrace se mohou zvýšit a které mají potenciál prodloužení QT intervalu: methadon, disopyramid, chinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sachinavir (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg dvakrát denně), ranolazin, mizolastin, halofantrin Dabigatran kvůli zvýšenému riziku krvácení Triazolam, perorálně podávaný midazolam a alprazolam kvůli potenciální prolongované nebo zvýšené sedaci a respirační depresi Námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin a methylergometrin (methylergonovin) kvůli zvýšenému riziku ergotismu a dalších závažných vazospastických nežádoucích účinků Lurasidon Quetiapin kvůli zvýšenému riziku toxicity Telithromycin a clarithromycin u pacientů se závažným postižením funkce ledvin kvůli zvýšenému riziku hepatotoxicity a prodloužení QT intervalu Felodipin, nisoldipin kvůli zvýšenému riziku otoků a kongestivního srdečního selhání Kolchicin u pacientů s poruchou funkce ledvin kvůli zvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků Irinotekan kvůli změně metabolismu tohoto léčivého přípravku Everolimus, sirolimus (rovněž nazývaný rapamycin) kvůli zvýšeným plasmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků Vardenafil u mužů starších 75 let kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků Paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků Fesoterodin a solifenacin u pacientů s poruchou funkce ledvin Tolvaptan užívaný v případě specifické poruchy, která se nazývá „syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu“

Výše uvedený přehled nezahrnuje všechny léky, které mohou vstupovat do interakcí s ketokonazolem a vést k potenciálně život ohrožujícím reakcím. Léčivé přípravky ovlivňující vstřebávání ketokonazolu Léčivé přípravky ovlivňující žaludeční aciditu zhoršují vstřebávání ketokonazolu (viz bod 4.4). Účinky jiných léčivých přípravků na metabolismus ketokonazolu Ketokonazol je převážně metabolizován prostřednictvím cytochromu CYP3A4.

Léčivé přípravky indukující enzymy, jako je rifampicin, rifabutin, karbamazepin, isoniazid, nevirapin, mitotan a fenytoin, mohou významně snížit biologickou dostupnost ketokonazolu. Proto se užívání ketokonazolu a silných enzymových induktorů nedoporučuje. Silné inhibitory CYP3A4 (například antivirotika jako je ritonavir, darunavir potencovaný ritonavirem a fosamprenavir potencovaný ritonavirem) mohou zvýšit biologickou dostupnost ketokonazolu, proto je třeba tyto léčivé přípravky při podávání společně s ketokonazolem podávat opatrně a pacienty je třeba pečlivě sledovat z hlediska známek a příznaků adrenální insuficience. Dávka ketokonazolu má být odpovídajícím způsobem upravena. Účinky ketokonazolu na metabolismus jiných léčivých přípravků

Ketokonazol je silný inhibitor CYP3A4 a může proto inhibovat metabolismus léčivých přípravků, které jsou metabolizovány tímto enzymem. To může vést ke zvýšení nebo prodloužení jejich účinku, včetně nežádoucích účinků. Údaje in vitro naznačují, že ketokonazol je inhibitorem CYP1A2 a významně neinhibuje cytochromy CYP 2A6 a 2E1. V klinicky významných koncentracích nelze vyloučit inhibici CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 a 2D6 způsobenou ketokonazolem. Ketokonazol může inhibovat transport léčivých přípravků pomocí P-gp, což může zvyšovat plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků. Ketokonazol potlačuje BCRP (protein rezistence proti rakovině prsu) ve studiích in vitro. Údaje o inhibici ukazují, že nelze vyloučit riziko interakce se substráty BCRP na systémové úrovni u velmi vysokých dávek ketokonazolu. Avšak ketokonazol může při klinicky významných koncentracích působit jako inhibitor BCRP ve střevech. Vzhledem k rychlé absorpci ketokonazolu stačí podání substrátů BCRP odložit o 2 hodiny po podání ketokonazolu.

Tabulka 1 Interakce a doporučení pro současné podání s jinými léčivými přípravky. Tabulka níže uvádí interakce mezi ketokonazolem a jinými léčivými přípravky (zvýšení účinku je označeno šipkou nahoru „↑“, snížení šipkou dolů „↓“, a vodorovná šipka „↔“ označuje, že nedochází k žádné změně). Níže uvedené stupně interakce nejsou absolutní hodnoty a mohou záviset na podané dávce ketokonazolu, tj. řada uváděných účinků je výsledkem dávky 200 mg ketokonazolu a v případě vyšší dávky nebo kratšího intervalu mezi dávkami může být očekávána silnější interakce. Následující přehled není úplným přehledem interakcí ketokonazolu s jinými léčivými přípravky Léčivý přípravek podle Očekávaný účinek na hladinu léků terapeutické oblasti Analgetické opioidy Methadon Potenciál ↑ plasmatických koncentrací methadonu

Buprenorfin podávaný intravenózně nebo sublinguálně Alfentanil, fentanyl

Buprenorfin: AUC: ↑ 1,5krát Cmax: ↑1,7krát Potenciál ↑plasmatické koncentrace alfentanilu a fentanylu

Oxykodon

Bylo pozorováno ↑plasmatické koncentrace oxykodonu

Doporučení pro současné podávání Kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku závažných kardiovaskulárních příhod včetně prodloužení QT intervalu a torsade de pointes, nebo respirační deprese či deprese CNS (viz bod 4.3). Pečlivé sledování. Úprava dávky buprenorfinu podle potřeby. Doporučuje se pečlivé sledování výskytu nežádoucích účinků (respirační deprese, sedace). Může být nutné snížení dávky alfentanilu a fentanylu. Pečlivé sledování. Může být nutná úprava dávky oxykodonu.

Léčivý přípravek podle Očekávaný účinek na hladinu léků terapeutické oblasti Antiarytmika Disopyramid Potenciál ↑plasmatické koncentrace Chinidin disopyramidu a chinidinu Dronedaron Digoxin Antikoagulační přípravky a antiagregancia Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Cilostazol

Warfarin a jiná kumarinová léčiva Edoxaban

Antikonvulziva Karbamazepin Fenytoin

Antidiabetika Repaglinid Saxagliptin

Tolbutamid

Opakované dávky 200 mg ketokonazolu denně vedly k 17násobnému zvýšení účinků dronedaronu Potenciál ↑plasmatické koncentrace digoxinu

Dabigatran AUC: ↑ 2,6krát Cmax: ↑2,5krát Rivaroxaban: AUC: ↑ 2,6krát Cmax: ↑1,7krát Apixaban AUC: ↑ 2krát Cmax: ↑ 1,6krát Cilostazol: AUC: ↑ 2,2krát

Doporučení pro současné podávání Kontraindikováno kvůli riziku závažných kardiovaskulárních příhod včetně prodloužení QT intervalu (viz bod 4.3). Doporučuje se pečlivé sledování hladin digoxinu.

Kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.3). Nedoporučuje se kvůli zvýšenému riziku krvácení. Nedoporučuje se kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Celková farmakologická aktivita cilostazolu se při současném podání s ketokonazolem zvyšuje o 35 %. Potenciál ↑plasmatické koncentrace warfarinu AUC: ↑ 1,8krát Cmax: ↑ 1,8krát

Pečlivé sledování V kombinaci s ketokonazolem se doporučuje dávka 50 mg cilostazolu dvakrát denně. Pečlivé sledování Doporučuje se sledovat INR (mezinárodní normalizovaný poměr). Je třeba snížit dávku edoxabanu, pokud je podáván souběžně, prostudujte si souhrn údajů o přípravku pro edoxaban.

Potenciál ↑plasmatické koncentrace karbamazepinu a fenytoinu

Nedoporučuje se. (Viz také “Účinky jiných léčivých přípravků na metabolismus přípravku Předpokládá se potenciální ↓ plasmatické Ketoconazole Esteve”). koncentrace ketokonazolu. (indukce enzymu CYP3A) Repaglinid: AUC: ↑ 1,2krát Cmax: ↑ 1,2krát Saxagliptin: AUC: ↑2,5krát Cmax: ↑ 1,6krát Souvisí se snížením odpovídajících hodnot aktivního metabolitu Tolbutamid: AUC: ↑ 1,7krát

Pečlivé sledování. Může být potřeba úprava dávky repaglinidu. Pečlivé sledování. Může být potřeba úprava dávky saxagliptinu. Pečlivé sledování. Může být potřeba úprava dávky tolbutamidu.

Léčivý přípravek podle Očekávaný účinek na hladinu léků terapeutické oblasti Antiinfektiva Rifabutin Potenciál ↑ plasmatické koncentrace Rifampicin rifabutinu. Isoniazid Předpokládá se potenciální ↓ plasmatické koncentrace ketokonazolu. (indukce enzymu CYP3A4) Telithromycin Telithromycin: Clarithromycin AUC: ↑ 2krát Cmax: ↑ 1,5krát Potenciál ↑plasmatické koncentrace clarithromycinu Isavukonazol

AUC: ↑ 5krát Cmax: ↑ 1,1krát

Praziquantel

Bylo pozorováno ↑plasmatické koncentrace praziquantelu

Antimigrenózní léčiva Námelové alkaloidy Potenciál ↑plasmatických koncentrací jako je námelových alkaloidů dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin, methylergometrin (methylergonovin) Eletriptan Eletriptan: AUC: ↑ 5,9krát Cmax: ↑ 2,7krát Antineoplastika Irinotekan Irinotekan: AUC: ↑ 2,1krát Sunitinib Dasatinib Lapatinib Nilotinib Erlotinib Dabrafenib Kabozantinib

Sunitinib AUC: ↑ 1,5krát Cmax: ↑ 1,5krát Lapatinib: AUC: ↑ 3,6krát Nilotinib: AUC: ↑ 3krát Erlotinib: AUC: ↑ 1,9krát Cmax: ↑1,7krát Dasatinib Bylo pozorováno↑plasmatické koncentrace dasatinibu Dabrafenib AUC: ↑ 1,7krát Cmax: ↑ 1,3krát Kabozantinib AUC: ↑ 1,4krát Cmax: ↔ 10

Doporučení pro současné podávání Nedoporučuje se. (Viz také “Účinky jiných léčivých přípravků na metabolismus přípravku Ketoconazole Esteve”). Nedoporučuje se. Kontraindikováno u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin kvůli riziku prodloužení QT intervalu a závažných nežádoucích účinků na játra (viz bod 4.3). Nedoporučuje se z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků isavukonazolu, prostudujte si souhrn údajů o přípravku pro isavukonazol. Pečlivé sledování. Úprava dávky praziquantelu může být nutná. Kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku ergotismu a dalších závažných vazospastických nežádoucích účinků (viz bod 4.3).

Nedoporučuje se.

Kontraindikováno kvůli změně metabolismu tohoto léčivého přípravku (viz bod 4.3). Nedoporučuje se kvůli zesílení účinku těchto léků a prodloužení QT intervalu.

Léčivý přípravek podle Očekávaný účinek na hladinu léků terapeutické oblasti Ibrutinib Ibrutinib: AUC: ↑ 24krát Cmax: ↑ 29krát Krizotinib Krizotinib AUC: ↑ 3,2krát Cmax: ↑ 1,4krát

Bortezomib Busulfan Docetaxel Imatinib Kabazitaxel

Paklitaxel

Vinkristin, vinblastin (vinka-alkaloidy)

Bortezomib: AUC: ↑ 1,4krát Imatinib: AUC: ↑ 1,4krát Cmax: ↑ 1,3krát Bylo pozorováno↑plasmatické koncentrace docetaxelu Potenciál ↑plasmatické koncentrace busulfanu Kabazitaxel AUC: ↑ 1,3krát Paklitaxel: Pečlivé sledování. Nebyly pozorovány žádné změny Může být nutná úprava dávky plasmatické koncentrace koncentrátu paklitaxelu. paklitaxelu. Studie s nanočásticemi vázanými na bílkoviny nebyly provedeny. Potenciál ↑plasmatických koncentrací Pečlivé sledování, mohou způsobit vinka-alkaloidů. časnější nástup nebo zvýšenou závažnost nežádoucích účinků.

Sertindol

Potenciál ↑plasmatické koncentrace sertindolu.

Quetiapin

Quetiapin: AUC: ↑ 6,2krát Cmax: ↑ 3,4krát Potenciál ↑plasmatické koncentrace haloperidolu.

Reboxetin

Nedoporučuje se, protože může zvyšovat toxicitu spojenou s ibrutinibem Nedoporučuje se kvůli zvýšenému riziku prodloužení QT intervalu a závažným nežádoucím účinkům na játra. Monitorování prodloužení QT intervalu, pokud je podáván souběžně. Pečlivé sledování. Může být nutná úprava dávky každého z těchto přípravků.

Antipsychotika, anxiolytika a hypnotika Triazolam AUC: bylo pozorováno ↑ Alprazolam Cmax: bylo pozorováno ↑ Midazolam perorálně Lurasidon Lurasidon: AUC: ↑ 9krát Cmax: ↑ 6krát Pimozid Potenciál ↑plasmatické koncentrace pimozidu.

Haloperidol

Doporučení pro současné podávání

Reboxetin: AUC: ↑ 1,5krát pro oba enanciomery 11

Kontraindikováno kvůli riziku prodloužení nebo zvýšení sedace a respirační deprese (viz bod 4.3). Kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků (viz bod 4.3). Kontraindikováno kvůli riziku závažných kardiovaskulárních příhod včetně prodloužení QT intervalu (viz bod 4.3). Kontraindikováno kvůli riziku prodloužení QT intervalu (viz bod 4.3). Kontraindikováno, protože může zvýšit toxicitu související s quetiapinem (viz bod 4.3). Nedoporučuje se kvůli zvýšenému riziku prodlouření QT intervalu a extrapyramidovým příznakům. Může být nutné snížení dávky haloperidolu. Nedoporučuje se kvůli úzkému terapeutickému rozmezí reboxetinu.

Léčivý přípravek podle Očekávaný účinek na hladinu léků terapeutické oblasti Midazolam i.v. Midazolam: AUC: ↑ 1,6krát Buspiron

Potenciál ↑plasmatické koncentrace buspironu.

Aripiprazol

Aripiprazol AUC: ↑ 1,6krát Cmax: ↑ 1,4krát

Risperidon

Potenciál ↑AUC risperidonu:

Antivirotika Sachinavir (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg BID)

Paritaprevir/ombitasvir (ritonavir)

Sachinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Ketokonazol AUC: ↑ 2,7krát Cmax:↑ 1,5krát (inhibice enzymu CYP3A4 ritonavirem) Paritaprevir: AUC: ↑ 2,2krát Cmax: ↑ 1,7krát

Doporučení pro současné podávání Pečlivé sledování. Může být nutná úprava dávky intravenózně podávaného midazolamu. Pečlivé sledování. Může být potřeba úprava dávky buspironu. Pečlivé sledování. Dávkování aripiprazolu má být sníženo asi na polovinu předepsané dávky. Pečlivé sledování. Může být nutná úprava dávky risperidonu. Kontraindikováno kvůli riziku prodloužení QT intervalu (viz bod 4.3).

Kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků (viz bod 4.3).

Ombitasvir: AUC: ↑ 1,3krát Cmax: ↔ Ketokonazol: AUC: ↑ 2,1krát Cmax: ↑ 1,1krát t1/2: ↑ 4krát

Nevirapin

Maravirok Indinavir

Ketokonazol: Nedoporučuje se. AUC: ↓0,28krát Cmax: ↓0,56krát Nevirapin: plasmatické koncentrace: ↑1,15-1,28krát ve srovnání s historickými kontrolními hodnotami (indukce enzymu CYP3A) Maravirok: AUC: ↑ 5krát Cmax: ↑ 3,4krát Indinavir (600 mg TID): AUC= 0,8krát Cmin: ↑ 1,3krát (ve vztahu k samotnému indinaviru 800 mg TID)

Pečlivé sledování. Dávka maraviroku má být snížena na 150 mg dvakrát denně. Pečlivé sledování. Je třeba zvážit snížení dávky indinaviru na 600 mg po 8 hodinách.

Léčivý přípravek podle Očekávaný účinek na hladinu léků terapeutické oblasti Ketokonazol: AUC: ↑3,4krát Cmax: ↑ 1,6krát Ritonavir

Beta blokátory Nadolol Blokátory kalciového kanálu Felodipin Nisoldipin Jiné dihydropyridiny Verapamil Kardiovaskulární léčiva, různá Ranolazin

Bosentan Aliskiren Diuretika Eplerenon Gastrointestinální léky Aprepitant Domperidon Naloxegol Imunosupresiva Everolimus Sirolimus (rapamycin)

Doporučení pro současné podávání

(inhibice enzymu CYP3A)

Má být zváženo snížení dávky ketokonazolu při souběžném podání s ritonavirem dávkovaným jako antiretrovirotikum nebo jako přípravek k optimalizaci farmakokinetiky. (viz také “Účinky jiných léčivých přípravků na metabolismus přípravku Ketoconazole Esteve”).

Bylo pozorováno ↑plasmatické koncentrace nadololu

Pečlivé sledování. Může být potřeba úprava dávky nadololu.

AUC: Bylo pozorováno↑ Cmax: Bylo pozorováno↑

Kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku otoků a kongestivního srdečního selhání (viz bod 4.3). Potenciál ↑plasmatické koncentrace těchto Pečlivé sledování. Může být nutná léčiv úprava dávky dihydropyridinů a verapamilu. Ranolazin: AUC: ↑ 3,0 až 3,9krát

Kontraindikováno kvůli potenciálu závažných kardiovaskulárních příhod včetně prodloužení QT intervalu (viz bod 4.3). Nedoporučuje se kvůli potenciálu jaterní toxicity (viz bod 4.3).

Bosentan: AUC: ↑ 2krát Cmax: ↑ 2krát Aliskiren: AUC: ↑ 1,8krát

Pečlivé sledování. Může být nutná úprava dávky aliskirenu.

Eplerenon: AUC: ↑ 5,5krát

Kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku hyperkalemie a hypotenze (viz bod 4.3).

Aprepitant: AUC: ↑ 5krát

Pečlivé sledování. Může být nutná úprava dávky aprepitantu. Nedoporučuje se kvůli zvýšenému riziku prodloužení QT intervalu.

Domperidon: AUC: ↑ 3krát Cmax: ↑ 3krát Naloxegol AUC ↑ 12,9krát Cmax ↑ 9,6krát

Nedoporučuje se

Everolimus: AUC: ↑ 15,3krát Cmax: ↑ 4,1krát Sirolimus (rapamycin): AUC: ↑ 10,9krát Cmax: ↑ 4,4krát

Kontraindikováno kvůli velkému zvýšení koncentrací těchto léčiv (viz bod 4.3).

Léčivý přípravek podle Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání terapeutické oblasti Temsirolimus Temsirolimus: Nedoporučuje se, pokud není nutné. AUC: ↔ Může být nutné pečlivé sledování a Cmax: ↔ úprava dávek těchto léků. Takrolimus Aktivní metabolit cyklesonidu: Cyklosporin AUC: ↑ 3,5krát Budesonid Cyklesonid Ostatní léčiva Bylo pozorováno↑plasmatické koncentrace těchto léků Dexamethazon, Potenciál ↑plasmatické koncentrace těchto Pečlivé sledování. flutikason, léčiv Může být nutná úprava dávky methylprednisolon těchto léků. Léky snižující hladinu lipidů Lovastatin, simvastatin, Potenciál ↑plasmatické koncentrace těchto Kontraindikováno kvůli zvýšenému atorvastatin* léčiv riziku toxicity kosterního svalstva včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.3). Léky k léčbě respiračních onemocnění Salmeterol Nedoporučuje se kvůli zvýšenému Salmeterol AUC: ↑ 15krát riziku prodloužení QT intervalu. Cmax: ↑ 1,4krát Urologické léky Fesoterodin Aktivní metabolit fesoterodinu: Nedoporučuje se kvůli zvýšenému Tolterodin AUC: ↑ 2,3krát riziku prodloužení QT intervalu. Solifenacin Cmax: ↑ 2krát Fesoterodin a solifenacin jsou kontraindikovány u pacientů s Solifenacin: poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3). AUC: ↑ 3krát Bylo pozorováno ↑plasmatické koncentrace tolterodinu

Inhibitory fosfodiesterázy (PDE5) Sildenafil Tadalafil: Tadalafil AUC: ↑ 4krát Vardenafil Cmax: ↑ 1,2krát

Nedoporučuje se kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků. Vardenafil je kontraindikován u mužů nad 75 let věku (viz bod 4.3).

Vardenafil: AUC: ↑ 10krát Cmax: ↑ 4krát

Ostatní léky Tolvaptan Mizolastin Halofantrin

Potenciál ↑plasmatické koncentrace sildenafilu Bylo pozorováno ↑plasmatické koncentrace tolvaptanu

Kontraindikováno kvůli zvyšování plasmatických koncentrací (viz bod 4.3). Potenciál ↑plasmatické koncentrace těchto Kontraindikováno kvůli potenciálu léčiv závažných kardiovaskulárních příhod včetně prodloužení QT intervalu (viz bod 4.3). 14

Léčivý přípravek podle Očekávaný účinek na hladinu léků terapeutické oblasti Kolchicin Bylo pozorováno ↑plasmatické koncentrace kolchicinu

Cinakalcet Ebastin

Cinakalcet AUC: ↑ 2krát Cmax: ↑ 2krát Bylo pozorováno ↑plasmatické koncentrace ebastinu

Doporučení pro současné podávání Nedoporučuje se kvůli potenciálnímu zvýšení toxicity související s kolchicinem. Kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3). Pečlivé sledování. Může být nutná úprava dávky cinakalcetu. Nedoporučuje se kvůli zvýšenému riziku prodloužení QT intervalu.

* Rosuvastatin není substrát CYP 3A4. Ketokonazol nezpůsobuje žádnou změnu farmakokinetiky rosuvastatinu, proto není příliš pravděpodobné, že by souběžné podávání ketokonazolu a rosuvastatinu zvyšovalo riziko toxicity rosuvastatinu. Ostatní statiny, které nejsou substráty CYP3A4 (pravastatin a fluvastatin) lze podávat souběžně s ketokonazolem. Jiné interakce Při požívání alkoholu během léčby ketokonazolem byly hlášeny výjimečné případy reakcí podobných jako při podání disulfiramu charakterizované zrudnutím, vyrážkou, periferními otoky, nauzeou a bolestí hlavy. Všechny příznaky během několika hodin odezněly. Souběžné podávání ketokonazolu a pasireotidu se nedoporučuje, protože tato kombinace může vést k prodloužení QT intervalu u pacientů se známou poruchou srdečního rytmu. Neexistují doklady o existenci interakcí mezi ketokonazolem a jinými inhibitory steroidogeneze (jako je např. metyrapon). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání ketokonazolu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Preklinická data ukazují, že ketokonazol prochází placentou a je teratogenní. Ketokonazol je proto během těhotenství kontraindikován a nemají ho užívat ani ženy ve fertilním věku nepoužívající účinnou antikoncepční metodu (viz bod 4.3). Kojení Protože ketokonazol se vylučuje do mateřského mléka, matky, které jsou přípravkem Ketoconazole Esteve léčeny, po dobu léčby nesmějí kojit (viz bod 4.3). Fertilita Studie na zvířatech ukazují účinky na samčí i samičí reprodukční parametry (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ketokonazol má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba varovat před možností závratí a somnolence (viz bod 4.8) a upozornit je, aby neřídili a neobsluhovali stroje, pokud se kterýkoliv z těchto příznaků objeví.

Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu Nejčastější nežádoucí účinky zahrnují adrenální insuficienci, nauzeu, zvracení, bolest břicha, průjem, pruritus, vyrážku a zvýšení hladiny jaterních enzymů. Nejzávažnější nežádoucí účinky jsou hepatotoxicita, primárně se projevující jako akutní hepatocelulární toxicita, která však může také vést k cholestatickému poškození nebo ke smíšené toxicitě. Během léčby je nutno v krátkých intervalech pravidelně sledovat hodnoty AST, ALT, gamaglobulintransferázy, bilirubinu a alkalické fosfatázy (viz body 4.2 a 4.4). Tabulka nežádoucích účinků Bezpečnost ketokonazolu byla vyhodnocena na základě údajů publikovaných v literatuře pro použití ketokonazolu v rámci antimykotické léčby. Nežádoucí účinky uvedené níže v tabulce 2 jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů. Frekvence výskytu je definována podle následujících zvyklostí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo: z dostupných údajů nelze určit. V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. Tabulka 2: Výskyt nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit uváděných v literatuře u dospělých a dospívajících pacientů Třída orgánových Frekvence systémů Poruchy krve a Méně časté lymfatického systému Poruchy imunitního Méně časté systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Časté Není známo

Poruchy oka Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Nežádoucí účinek Trombocytopenie Alergické stavy včetně anafylaktického šoku, anafylaktoidní a anafylaktické reakce a angioedému Adrenální insuficience Intolerance alkoholu, anorexie, zvýšená chuť k jídlu

Není známo

Nespavost, nervozita

Méně časté

Bolest hlavy, závrať, somnolence

Není známo Není známo Není známo

Zvýšení intrakraniálního tlaku (papiloedém, zduření mezikostního vaziva), parestezie Fotofobie Epistaxe

Časté

Nauzea, bolest břicha, zvracení, průjem

Není známo

Dyspepsie, flatulence, změna barvy jazyka, sucho v ústech, dysgeuzie

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

Abnormální jaterní testy

Vzácné

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Závažná hepatotoxicita, včetně žloutenky, hepatitidy, hepatické nekrózy, cirhózy jater, jaterního selhání včetně případů vyžadujících transplantaci nebo fatálních případů. Pruritus, vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Není známo

Vyšetření

Méně časté Není známo

Urtikarie, alopecie Fotosenzitivita, erythema multiforme, dermatitida, erytém, xeroderma Myalgie, artralgie

Není známo

Menstruační poruchy, azoospermie, poruchy erekce, gynekomastie

Méně časté

Astenie

Velmi vzácné Není známo Velmi časté Méně časté Není známo

Pyrexie Periferní edém, malátnost, návaly horkosti Zvýšení hladiny jaterních enzymů Snížení hladiny trombocytů Přechodné snížení koncentrace testosteronu

Popis vybraných nežádoucích účinků Hepatotoxicita Závažná jaterní toxicita způsobená ketokonazolem je vzácná (1/15000). Akutní poškození jaterních buněk bylo primárně pozorováno v podobě cholestatického poškození nebo smíšené toxicity. Fatální případy jsou hlášeny převážně tehdy, když je s léčbou pokračováno bez ohledu na zvýšené hodnoty jaterních enzymů. Zvýšené hladiny jaterních enzymů (≤5N a > 5N) byly pozorovány asi u 13,5 % a 2,5 % pacientů převážně během prvních 6 měsíců léčby. Hodnoty jaterních enzymů se vrátily do normálu během 2-12 týdnů po snížení dávky nebo vysazení ketokonazolu. Hepatotoxicita se nejeví jako závislá na dávce. Všechny faktory potenciálně související s hepatotoxicitou a abnormální hladiny jaterních enzymů před zahájením léčby ketokonazolem mají být vzaty v úvahu už při rozhodování o léčbě ketokonazolem. Ketokonazol nemá být podáván pacientům s hodnotami jaterních enzymů více než dvojnásobně vyššími, než je horní hranice normálu nebo ve spojení s jinými hepatotoxickými léčivými přípravky. Sledování hladiny jaterních enzymů má být prováděno během prvního měsíce léčby jednou týdně a pak jednou měsíčně po dobu 6 měsíců. V případě zjištění hladiny jaterních enzymů zvýšené o méně než trojnásobek horní hranice normálu, je třeba pečlivě sledovat jaterní funkci a denní dávku snížit nejméně o 200 mg. V případě zvýšení hladiny jaterních enzymů o více než trojnásobek horní hranice normálu je třeba ketokonazol ihned vysadit a znovu nezavádět kvůli riziku závažné jaterní toxicity. Adrenální insuficience Adrenální insuficience může nastat u pacientů léčených ketokonazolem bez substituce kortikosteroidů (režim blokování) nebo v případě nedostatečné náhrady léčbou glukokortikoidy (v případě pacientů léčených v režimu blokování a náhrady). Pacienti mají být sledováni a informováni o známkách a příznacích spojených s nízkou hladinou kortizolu (např. slabost, nadměrná únava, anorexie, nauzea, zvracení, hypotenze, hyperkalemie, hyponatremie nebo hypoglykemie). Adrenální insuficience může být zjištěna pravidelným klinickým hodnocením a sledováním hladiny kortizolu v plasmě, séru nebo slinách. V případě adrenální insuficience má být léčba přípravkem Ketoconazole Esteve dočasně přerušena nebo snížena dávka a v případě potřeby nasazena léčba kortikosteroidy. Pediatrická populace 17

Frekvence hepatotoxicity může být u dospívajících vyšší než u dospělých. V literatuře se uvádí, že z 24 pediatrických pacientů léčených ketokonazolem se u dvou vyskytla závažná hepatotoxicita. Čtrnáctiletá dívka trpící Cushingovou chorobou a léčená ketokonazolem v dávce 200 mg dvakrát denně přišla za měsíc s příznaky žloutenky, horečky, anorexie, nauzey a zvracení. Ketokonazol byl vysazen, ale dívčin stav se rychle zhoršoval a dívka nakonec zemřela. Sedmnáctiletá dívka byla léčena ketokonazolem v dávce 1 200 mg denně z důvodu karcinomu nadledvin s metastázou v játrech a za 22 dní se změnily hodnoty jejích jaterních testů. Po vysazení ketokonazolu se jaterní testy během 3 týdnů vrátily do normálu (bod 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Antidotum ketokonazolu není známé. Maximální dávka použitá k léčbě Cushingova syndromu je 1 600 mg denně. V případě náhodného předávkování spočívá léčba v podpůrných opatřeních. Během první hodiny po požití nadměrné dávky lze provést výplach žaludku. V případě potřeby je možno podat aktivní uhlí. V případě známek adrenální insuficience je kromě obecných opatření pro eliminaci léčivého přípravku a snížení jeho vstřebávání nutno podat jednorázovou dávku 100 mg hydrokortisonu společně s infuzí fyziologického roztoku a glukózy. Pak je nutné pečlivé sledování pacienta: Několik dní je třeba hlídat krevní tlak a rovnováhu tělesných tekutin a elektrolytů. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: KORTIKOSTEROIDY PRO SYSTÉMOVÉ POUŽITÍ, antikortikosteroidy, ATC kód: H02CA03 Mechanismus účinku Ketokonazol je inhibitor steroidogeneze. Ketokonazol je derivát imidazolu, který je silným inhibitorem syntézy kortizolu vyplývající z jeho schopnosti inhibovat několika enzymů cytochromu P450 v nadledvinách. Ketokonazol inhibuje primárně aktivitu 17−α−hydroxylázy, ale také inhibuje kroky 11-hydroxylace a ve vyšších dávkách aktivitu enzymu štěpícího vedlejší cholesterolový řetězec. Tím je ketokonazol inhibitorem syntézy kortizolu a aldosteronu. Ketokonazol je rovněž silným inhibitorem syntézy androgenů, protože potlačuje aktivitu C17-20 lyázy v nadledvinách a také v Leydigových buňkách. Kromě blokovacího účinku na nadledviny může mít ketokonazol také přímé účinky na kortikotropní nádorové buňky u pacientů s Cushingovou chorobou. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost ketokonazolu při léčbě Cushingova syndromu vzniklého z různých příčin byly popsány v několika publikovaných zprávách o retrospektivních studiích, grafických přehledech a kazuistikách. Pro hodnocení účinnosti léčby se používá kontrola hladiny kortizolu v séru, plasmě nebo moči společně s hodnocením klinických příznaků Cushingova syndromu. Ketokonazolem bylo léčeno v různých režimech a po různě dlouhou dobu už víc než 800 pacientů. Asi 200 těchto pacientů bylo léčeno déle než 6 měsíců a někteří byli léčeni i několik let. Hladina volného kortizolu v moči (UFC) se normalizovala asi u 50 % pacientů léčených ketokonazolem . Počet pacientů s odpovědí na léčbu se v provedených studiích pohyboval od 43 do 80 % podle typu studie a kritérií

definujících odpověď na léčbu. Asi 75 % pacientů dosáhlo při léčbě ketokonazolem snížení koncentrace UFC o víc než 50 % v porovnání s výchozím stavem. Kombinovaná léčba Ketokonazol se používá jak v monoterapii tak v kombinaci s jinými léčivými přípravky, především s metyraponem, u pacientů se závažnějším stupněm choroby nebo u těch, jejichž odpověď na samotnou léčivou látku není dostatečná či u pacientů, kteří potřebují snížení dávky alespoň jednoho léčivého přípravku pro zlepšení snášenlivosti léčby. Ketokonazol se také používá v kombinaci s jiným než farmakologickým způsobem léčby, jako je operace nebo ozařování hypofýzy. Celkově se ketokonazol jeví jako účinný způsob normalizace hladiny kortizolu u Cushingova syndromu ze všech příčin, a pokud je dobře snášen, může se podávat i dlouhodobě. „Escape“ fenomén Asi u 10 až 15 % pacientů léčených ketokonazolem je pozorován tzv. "escape“ fenomén který vyvolává potřebu dlouhodobého klinického a biochemického sledování těchto pacientů. Pokud nastane, může být potřeba dalšího zvýšení dávky pro udržení normální hladiny kortizolu. Použití k léčbě Cushingovy choroby V literatuře jsou k dispozici údaje o 535 pacientech s Cushingovou chorobou léčených ketokonazolem spolu s 13 individuálními kazuistikami. V retrospektivní multicentrické studii provedené v několika centrech ve Francii bylo v letech 1995-2012 sledováno 200 pacientů s Cushingovou chorobou. Při poslední kontrolní návštěvě v rámci studie dosáhlo normálního stavu 78 pacientů (49,3 %), 37 pacientů (23,4 %) dosáhlo alespoň částečného zlepšení v podobě nejméně 50% snížení UFC (bez dosažení normálního stavu) a u 43 pacientů (27,2 %) se hladina UFC nezměnila. Při posledním sledování bylo zjištěno zlepšení klinických příznaků u 74 ze 134 pacientů (55,2 %), konkrétně hypertenze u 36 z 90 pacientů (40), hypokalemie u 10 z 26 pacientů (38,4 %) a diabetu mellitu u 23 z 39 pacientů (59 %). Použití v léčbě ektopického syndromu adrenokortikotropního hormonu (ACTH) Byly zhodnoceny údaje od 91 pacientů s ektopickým syndromem ACTH léčených ketokonazolem spolu s 18 individuálními kazuistikami. V kanadské studii provedené u 12 hodnotitelných pacientů (z celkového počtu 15), se u 10 projevilo snížení hladiny volného kortizolu v moči, ale jen u pěti došlo při dávkách ketokonazolu 400 až 1 200 mg denně k úplnému vyléčení. Ke klinickému zlepšení hypokalemie, metabolické alkalózy, diabetu mellitu a hypertenze došlo i bez úplné hormonální odpovědi. Použití v léčbě Cushingova syndromu nezávislého na ACTH V literatuře jsou k dispozici data od 17 pacientů s nádory nadledvin a 2 pacientů s primární adrenokortikální hyperplazií lymfatických uzlin (NAH) léčených ketokonazolem spolu se 17 individuálními kazuistikami. pacientů s benigními nebo maligními tumory nebo NAH a 2 pediatrickými případy McCune Albrightova syndromu. Po zahájení léčby bylo u většiny pacientů zaznamenáno zlepšení klinických příznaků. Avšak u pacientů s karcinomem kůry nadledvin bylo v některých případech snížení hladiny kortizolu po léčbě ketokonazolem omezené. Pediatrická populace V literatuře jsou k dispozici data od 24 pediatrických pacientů s endogenním Cushingovým syndromem léčených ketokonazolem, z nichž 16 bylo starších 12 let a 8 mladších 12 let. Léčba ketokonazolem u pediatrických pacientů umožnila ve většině případů normalizaci hladiny volného kortizolu v moči a zlepšení klinického stavu, včetně obnovení rychlosti růstu a pohlavních funkcí, normalizace krevního tlaku, projevů Cushingova syndromu a úbytku tělesné hmotnosti. Dávky používané u dospívajících pacientů starších 12 let byly podobné dávkám používaným u dospělých pacientů s endogenním Cushingovým syndromem.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Ketokonazol je slabě dvojsytná léčivá látka, a proto potřebuje pro rozpuštění a vstřebání do organismu kyselé prostředí. Průměrné maximální plasmatické koncentrace přibližně 3,5 μg/ml je dosaženo do 1-2 hodin po perorálním podání jedné 200 mg dávky užívané s jídlem. Hodnoty Cmax a AUC se zvyšují více než proporcionálně s dávkou. V rovnovážném stavu byly průměrné maximální koncentrace v rozmezí 1,7 µg/ml-15,6 µg/ml pro celkové denní dávky 200 až 1 200 mg. Distribuce Vazba na plazmatické bílkoviny je in vitro přibližně 99 %, především na albuminovou frakci. Ketokonazol je široce distribuován do tkání, do mozkomíšního moku se však dostává pouze jeho zanedbatelný podíl. Biotransformace Ketokonazol je extenzivně metabolizován na velký počet neaktivních metabolitů. Studie in vitro ukázaly, že hlavní enzym, který se podílí na metabolismu ketokonazolu je CYP3A4. Hlavní identifikované metabolické cesty jsou oxidace a rozklad řetězců imidazolu a piperazinu, oxidační Odealkylace a aromatická hydroxylace. Ketokonazol je silný inhibitor CYP3A4 a P-gp. Nebylo prokázáno, že by ketokonazol indukoval vlastní metabolismus. Eliminace Eliminace z plasmy je bifázická s poločasem 2 hodiny během prvních 10 hodin a poté s poločasem 8 hodin. Poločas ketokonazolu se zvyšuje s dávkou a délkou léčby. Při dávkách >400 mg/den jsou hlášeny poločasy eliminace od 3 do 10 hodin. Asi 13 % dávky se vylučuje močí, z toho 2-4 % představuje nezměněný léčivý přípravek. Hlavní cestou eliminace je vylučování žlučí do trávicího traktu. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace Na základě omezených údajů jsou farmakokinetické parametry (AUC, Cmax a poločas) ketokonazolu pro dávky 5 až 10 mg/kg/den, odpovídající přibližně dávkám 200-800 mg, podobné u pediatrické populace i dospělých. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika ketokonazolu nebyla výrazně odlišná u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými subjekty. Starší pacienti Nebylo provedeno žádné formální vyhodnocení účinků věku na farmakokinetiku ketokonazolu. Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly potřebu specifické úpravy dávky pro starší pacienty. Údaje in vitro naznačují, že ketokonazol je silný inhibitor OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 a OCT2 a v menším rozsahu také molekul OAT1 a BSEP. Nelze vyloučit inhibici těchto různých transportérů při klinicky významných dávkách ketokonazolu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologický profil ketokonazolu byl stanoven na základě dlouhodobých studií na potkanech a psech. U potkanů byla pozorována křehkost kostí a zlomené končetiny, ale u žádných jiných druhů tento následek pozorován nebyl. 20

V souladu s farmakologickým účinkem ketokonazolu byly pozorovány účinky na nadledviny a pohlavní žlázy u potkanů a psů. Po opakovaném podání ketokonazolu byly u potkanů a psů hlášeny zvýšené hladiny jaterních enzymů a histologické změny v játrech spočívající v akumulaci lipofuscinu v hepatocytech v souvislosti s dávkou. Elektrofyziologické studie ukázaly, že ketokonazol inhibuje rychle se aktivující složku usměrňovače aktivity draslíkového kanálu, prodlužuje potenciální trvání tohoto působení a může prodloužit QT interval. U psů však nebyly zaznamenány žádné změny na EKG při denních dávkách až 40 mg/kg po dobu 12 měsíců, Nebyla prokázána genotoxicita ketokonazolu in vitro ani in vivo. Avšak genotoxický potenciál nebyl řádně stanoven pro navrhované dávkování při léčbě endogenního Cushingova syndromu. Ketokonazol není karcinogenní. V reprodukčních studiích ketokonazol zhoršil fertilitu jak samců, tak i samic. Dávky 25 mg/kg u samců potkanů a psů způsobovaly abnormality spermií a sníženou fertilitu potkanů. Ketokonazol v dávkách do 40 mg/kg neměl vliv na fertilitu samic potkanů, avšak dávky 75 mg/kg a vyšší snižovaly míru březosti u potkanů a počet implantací. Dávky 80 a 160 mg/kg potlačovaly ovulaci u nedospělých samic potkanů. Ketokonazol v dávkách 40 mg/kg/den a vyšších prokázal embryotoxicitu a teratogenitu u potkanů a králíků. Pozorované teratogenní účinky převážně zahrnovaly deformace kostry, včetně rozštěpu patra, brachydaktylie, ektrodaktylie a syndaktylie. Podávání přípravku mladým potkanům po 30 dní od 21. dne věku zpomalilo nástup puberty. Nelze proto vyloučit vliv na lidskou reprodukci. Studie prováděné na březích samicích potkanů a morčat s 3H-ketokonazolem prokázaly, že ketokonazol prochází placentou. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob Monohydrát laktózy Povidon Mikrokrystalická celulóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/Alu blistr s 10 tabletami Balení obsahuje 60 tablet (6 blistrů po 10 tabletách).

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Esteve Pharmaceuticals S.A. Passeig de La Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/14/965/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 31 červenec 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.