Jorveza 1 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Jorveza 0,5 mg tablety dispergovatelné v ústech Jorveza 1 mg tablety dispergovatelné v ústech

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jorveza 0,5 mg tablety dispergovatelné v ústech Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje budesonidum 0,5 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna 0,5mg tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 26 mg sodíku. Jorveza 1 mg tablety dispergovatelné v ústech Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje budesonidum 1 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna 1mg tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 26 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta dispergovatelná v ústech Jorveza 0,5 mg tablety dispergovatelné v ústech Bílé, kulaté, ploché tablety dispergovatelné v ústech o průměru 7,1 mm a tloušťce 2,2 mm. Na jedné straně mají vyraženo „0.5“. Jorveza 1 mg tablety dispergovatelné v ústech Bílé, kulaté, ploché tablety dispergovatelné v ústech o průměru 7,1 mm a tloušťce 2,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Jorveza je indikován k léčbě eozinofilní ezofagitidy u dospělých (ve věku od 18 let). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu tímto léčivým přípravkem má zahájit gastroenterolog nebo lékař, který má zkušenosti s diagnózou a léčbou eozinofilní ezofagitidy. Dávkování Navození remise Doporučená denní dávka je 2 mg budesonidu jako jedna 1mg tableta užívaná ráno a jedna 1mg tableta užívaná večer.

Indukční léčba obvykle trvá 6 týdnů. U pacientů, jejichž odpověď na léčbu během těchto 6 týdnů nebyla dostatečná, lze léčbu prodloužit až na 12 týdnů. Udržení remise Doporučená denní dávka je 1 mg budesonidu jako jedna 0,5mg tableta užívaná ráno a jedna 0,5mg tableta užívaná večer nebo 2 mg budesonidu jako jedna 1mg tableta užívaná ráno a jedna 1mg tableta užívaná večer, v závislosti na individuální klinické potřebě pacienta. Udržovací dávka 1 mg budesonidu užívaná dvakrát denně se doporučuje pacientům s dlouhodobým onemocněním v anamnéze a/nebo s velkým rozsahem ezofageálního zánětu v akutním stavu onemocnění; viz také bod 5.1. Dobu trvání udržovací léčby stanoví ošetřující lékař. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin V současnosti nejsou dostupné žádné údaje pro pacienty s poruchou funkce ledvin. Jelikož se budesonid nevylučuje ledvinami, pacienty s lehkou až středně těžkou poruchou lze s opatrností léčit stejnými dávkami jako pacienty bez poruchy funkce ledvin. Budesonid se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Porucha funkce jater Během léčby pacientů s poruchou funkce jater jinými léčivými přípravky obsahujícími budesonid došlo ke zvýšení hladiny budesonidu. Není však k dispozici žádná systematická studie hodnotící různé stupně poruchy funkce jater. Pacienti s poruchou funkce jater nemají být tímto přípravkem léčeni (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Jorveza tablety dispergovatelné v ústech u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Pro pediatrické pacienty s eozinofilní ezofagitidou je k dispozici přípravek Jorveza 0,2 mg/ml perorální suspenze. Způsob podání Perorální podání. Tableta dispergovatelná v ústech se má užít ihned po vyjmutí z blistrového obalu. Tableta dispergovatelná v ústech se má užívat po jídle. Má se vložit na špičku jazyka a opatrně přitisknout na horní patro úst, kde se pak rozpadne. To obvykle trvá nejméně dvě minuty, ale může to trvat až 20 minut. Šumivý proces tablety začne poté, kdy se přípravek Jorveza dostane do kontaktu se slinami a stimuluje jejich další tvorbu. Zatímco se tableta dispergovatelná v ústech rozpadá, sliny obsahující budesonid se mají po troškách polykat. Tablety dispergovatelné v ústech se nemají užívat s jídlem ani zapíjet tekutinou. Před jídlem, pitím nebo prováděním dentální hygieny je nutno dodržet přestávku alespoň 30 minut. Jakékoli perorální roztoky, spreje nebo žvýkací tablety se mají použít nejméně 30 minut před podáním přípravku Jorveza nebo 30 minut po jeho podání. Tablety dispergovatelné v ústech se nemají žvýkat ani polykat nerozpuštěné. Tato opatření zaručují optimální expozici ezofageální sliznice léčivé látce díky využití adhezních vlastností mucinů ve slinách.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Infekce Suprese zánětlivé odpovědi a imunitních funkcí zvyšuje vnímavost organismu k infekcím a jejich závažnost. Symptomy infekce mohou být atypické nebo skryté. V klinických studiích provedených s přípravkem Jorveza byly s vysokou frekvencí (viz bod 4.8) pozorovány orální, orofaryngeální a ezofageální kandidové infekce. Je-li to indikováno, lze symptomatickou kandidózu dutiny ústní a krku léčit lokálními nebo systémovými antimykotiky a přitom pokračovat v léčbě přípravkem Jorveza. Varicella, herpes zoster a spalničky mohou mít u pacientů léčených glukokortikoidy závažnější průběh. U pacientů, kteří tato onemocnění neprodělali, je třeba zkontrolovat stav očkování a vynaložit zvláštní opatrnost, aby nedošlo k expozici. Vakcíny Je třeba se vyvarovat současného podávání živých vakcín a glukokortikoidů, neboť je pravděpodobné, že by to snížilo imunitní odpověď na vakcínu. Tvorba protilátek po podání jiných vakcín může být snížena. Zvláštní populace Pacienti s tuberkulózou, hypertenzí, diabetem mellitem, osteoporózou, peptickým vředem, glaukomem, kataraktou a výskytem diabetu či glaukomu v rodinné anamnéze mohou být vystaveni zvýšenému riziku výskytu nežádoucích účinků systémových glukokortikoidů (viz níže a bod 4.8) a mají být proto monitorováni s ohledem na výskyt takových účinků. Snížená funkce jater může mít vliv na eliminaci budesonidu, a způsobit tak vyšší systémovou expozici. Riziko nežádoucích účinků (systémové účinky glukokortikoidů) bude vyšší. Nejsou však k dispozici žádné systematické údaje. Pacienti s poruchou funkce jater nemají být proto léčeni. Systémový účinek glukokortikoidů Může se projevit systémový účinek glukokortikoidů (např. Cushingův syndrom, adrenální suprese růstová retardace, katarakta, glaukom, řídnutí kostí a široká škála psychiatrických poruch (viz také bod 4.8). Uvedené nežádoucí účinky závisí na délce léčby, souběžné a předchozí léčbě glukokortikoidy a individuální citlivosti. Angioedém Při užívání přípravku Jorveza byly hlášeny případy angioedému, většinou v rámci alergických reakcí, které zahrnovaly vyrážku a svědění. Pokud jsou pozorovány známky angioedému, má být léčba ukončena. Porucha zraku U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

Ostatní Glukokortikoidy mohou vyvolat supresi osy hypotalamus-hypofýza-kůra nadledvin a snížit tak odpověď na stres. Proto je u pacientů, kteří podstupují chirurgický výkon nebo jsou vystaveni jinému stresu, doporučována doplňková systémovou léčba glukokortikoidy. Pacienti léčení budesonidem nemají být současně léčeni ketokonazolem nebo jinými inhibitory CYP3A (viz bod 4.5.). Interference se sérologickými testy Vzhledem k tomu, že funkce kůry nadledvin může být při léčbě budesonidem potlačena, může ACTH stimulační test k diagnóze hypofyzární insuficience vykazovat falešné výsledky (nízké hodnoty). Obsah sodíku Přípravek Jorveza 0,5 mg a 1 mg tablety dispergovatelné v ústech obsahuje 52 mg sodíku v jedné denní dávce, což odpovídá 2,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 Očekává se, že souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A, jako je ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, klarithromycin, kobicistat a grapefruitová šťáva, může způsobit výrazné zvýšení plazmatické koncentrace budesonidu a zvýšit riziko systémových nežádoucích účinků. Proto je nutné vyvarovat se souběžného používání, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. Ketokonazol v dávce 200 mg jednou denně perorálně zvyšuje při současném podávání plazmatickou koncentraci budesonidu (jednotlivá dávka 3 mg) přibližně 6x. Pokud byl ketokonazol podáván přibližně v intervalu 12 hodin po budesonidu, plazmatická koncentrace budesonidu se zvýšila přibližně 3x. Estrogeny a perorální kontraceptiva Zvýšené plazmatické koncentrace a potencovaný účinek glukokortikoidů byly zaznamenány u žen, které současně užívaly estrogeny nebo perorální kontraceptiva. Žádný podobný účinek však nebyl pozorován při podávání budesonidu a současném užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv obsahujících nižší dávku hormonů. Srdeční glykosidy Účinky glykosidů mohou být potencovány deficiencí draslíku, což je možný a známý nežádoucí účinek glukokortikoidů. Diuretika Souběžné užívání glukokortikoidů může vést ke zvýšenému vylučování draslíku a zhoršení hypokalemie.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Přípravek Jorveza nemá být užíván během těhotenství, pokud pro to nejsou závažné důvody. K dispozici je jen málo údajů o vlivu budesonidu na těhotenství po jeho perorálním podání u lidí. Ačkoli údaje o inhalačním podání budesonidu u velkého množství exponovaných těhotných žen neprokazují žádné nežádoucí účinky, maximální plazmatická koncentrace budesonidu po podání přípravku Jorveza ve srovnání s inhalačním podáním budesonidu se očekává vyšší. Bylo prokázáno, že u březích zvířat budesonid, tak jako ostatní glukokortikoidy, způsobil abnormality při fetálním vývoji (viz bod 5.3). Relevance těchto nálezů pro člověka nebyla stanovena. Kojení Budesonid se vylučuje do lidského mateřského mléka (jsou k dispozici údaje o vylučování po inhalačním podání budesonidu). Nicméně po perorálním užití terapeutické dávky přípravku Jorveza je předpokládán pouze malý vliv na kojené dítě. Na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Jorveza. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu budesonidu na fertilitu u člověka. Ve studiích na zvířatech neměla léčba budesonidem žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Jorveza nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu V klinických studiích přípravku Jorveza byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky mykotické infekce úst, hltanu a jícnu. V klinických studiích BUL-1/EEA a BUL-2/EER se u celkem 44 z 268 pacientů (16,4 %) vystavených účinku přípravku Jorveza vyskytly případy podezření na mykotické infekce spojené s klinickými symptomy; všechny tyto symptomy byly mírné nebo střední intenzity. Celkový počet hlášení infekce (včetně infekcí bez příznaků diagnostikovaných při endoskopickém a histologickém vyšetření) byl 92; infekce se vyskytly u 72 z 268 pacientů (26,9 %). Frekvence nežádoucích účinků včetně lokální kandidózy se nezvýšila ani během dlouhodobé léčby přípravkem Jorveza v délce až 3 roky (48 týdnů ve studii BUL-2/EER následovaných 96týdenním obdobím otevřené léčby). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Níže uvedená tabulka představuje nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích s přípravkem Jorveza. Tyto údaje jsou klasifikovány na základě tříd orgánových systémů dle MedDRA a frekvence. Frekvence je definována jako nežádoucí účinky velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů dle MedDRA Infekce a infestace

Velmi časté

Časté

Ezofageální kandidóza, orální a/nebo

Méně časté Nazofaryngeální faryngitida

orofaryngeální kandidóza Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Porucha spánku Bolest hlavy, dysgeuzie Suché oko

Refluxní choroba jícnu, nauzea, orální parestezie, dyspepsie, bolest horní poloviny břicha, sucho v ústech, glosodynie, porucha jazyka, herpes úst

Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Angioedém Úzkost, agitovanost Závrať Hypertenze Kašel, sucho v krku, orofaryngeální bolest Bolest břicha, břišní distenze, dysfagie, erozivní gastritida, žaludeční vřed, edém rtů, bolest dásní Vyrážka, kopřivka

Únava

Pocit cizího tělesa

Snížená hladina kortizolu v krvi

Osteokalcin snížený, tělesná hmotnost zvýšená

Při podávání přípravku Jorveza se rovněž mohou vyskytnout (frekvence není známo) následující známé nežádoucí účinky dané třídy léčiv (kortikosteroidy, budesonid). Třída orgánových systémů dle MedDRA Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka

Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinky Zvýšené riziko infekcí Cushingův syndrom, adrenální suprese, růstová retardace u dětí Hypokalemie, hyperglykemie Deprese, podrážděnost, euforie, psychomotorická hyperaktivita, agresivita Pseudotumor cerebri, včetně edému papily u dospívajících Glaukom, katarakta (včetně subkapsulární katarakty), rozmazané vidění, centrální serózní chorioretinopatie (CSCR) (viz také bod 4.4) Zvýšené riziko trombózy, vaskulitida (abstinenční syndrom po dlouhodobé léčbě) Duodenální vřed, pankreatitida, zácpa Alergický exantém, petechie, zpomalené hojení ran, kontaktní dermatitida, ekchymóza Bolest svalů a kloubů, svalová slabost a fascikulace, osteoporóza, osteonekróza Malátnost

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případech krátkodobého předávkování není nutná žádná urgentní lékařská péče. Specifické antidotum neexistuje. Následná léčba má být symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiaroika, střevní protizánětlivá a protiinfekční léčiva, kortikosteroidy působící lokálně, ATC kód: A07EA06 Mechanismus účinku Budesonid je nehalogenovaný glukokortikoid, jenž má zejména protizánětlivý účinek realizovaný prostřednictvím vazby na glukokortikoidové receptory. Při léčbě eozinofilní ezofagitidy přípravkem Jorveza inhibuje budesonid antigeny stimulovanou sekreci řady prozánětlivých signálních molekul, jako jsou thymický stromální lymfopoetin, interleukin 13 a eotaxin 3, v ezofageálním epitelu. Výsledkem je signifikantní zmenšení eozinofilního zánětlivého infiltrátu v jícnu. Klinická účinnost a bezpečnost V randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené klinické studii fáze III (BUL-1/EEA), do níž bylo zařazeno 88 dospělých pacientů s aktivní eozinofilní ezofagitidou (randomizační poměr 2:1), vedlo podávání dávky 1 mg budesonidu dvakrát denně ve formě tablety dispergovatelné v ústech po dobu 6 týdnů ke klinicko-patologické remisi (definované současně jako maximální hodnota < 16 eozinofilů/mm2 v zorném poli při velkém rozlišení u ezofageální biopsie a žádné nebo jen minimální symptomy dysfagie nebo bolesti při polykání) u 34 z 59 pacientů (57,6 %) oproti 0 z 29 pacientů (0 %) ve skupině s placebem. Otevřená rozšířená studie léčby budesonidem v dávce 1 mg ve formě tablety dispergovatelné v ústech podávané dvakrát denně po dobu dalších 6 týdnů pacientům, u nichž ve dvojitě zaslepené fázi studie k remisi nedošlo, zvýšila počet pacientů s klinickopatologickou remisí na 84,7 %. V randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené klinické studii fáze III (BUL-2/EER), do níž bylo zařazeno 204 dospělých pacientů s eozinofilní ezofagitidou v klinicko-patologické remisi, byli pacienti randomizováni k léčbě, při které jim byla po dobu 48 týdnů podávána dávka 0,5 mg budesonidu dvakrát denně (BID), 1 mg budesonidu BID nebo placebo (ve všech případech podávané ve formě tablety dispergovatelné v ústech). Primárním cílovým parametrem byl počet pacientů bez selhání léčby; selhání léčby bylo definováno jako klinický relaps (závažnost dysfagie nebo bolesti při polykání ≥ 4 body na numerické hodnoticí stupnici 0–10) a/nebo histologický relaps (maximální hodnota ≥ 48 eozinofilů/mm2 v zorném poli při velkém rozlišení) a/nebo nahromadění potravy vyžadující endoskopický zákrok a/nebo nutnost endoskopické dilatace a/nebo předčasné odstoupení z jakékoli příčiny. Ve 48. týdnu nedošlo k selhání léčby u výrazně vyššího počtu pacientů ze skupiny 0,5 mg BID (73,5 %) a ze skupiny 1 mg BID (75,0 %) ve srovnání se skupinou s placebem (4,4 %). Nejpřísnější sekundární cílový parametr „hluboká remise onemocnění“, tj. hluboká klinická, hluboká endoskopická a histologická remise, vykazoval klinicky relevantní vyšší účinnost ve skupině, která dostávala 1 mg BID (52,9 %), ve srovnání se skupinou, která dostávala 0,5 mg BID (39,7 %). To naznačuje, že vyšší dávka budesonidu je přínosná při dosažení a udržení hluboké remise onemocnění. Po dvojitě zaslepeném období následovala volitelná otevřená léčba v délce 96 týdnů s užíváním doporučené dávky 0,5 mg budesonidu BID, resp. až 1 mg budesonidu BID. Přes 80 % pacientů si během 96týdenního období udrželo klinickou remisi (definovanou jako týdenní hodnota indexu aktivity eozinofilní ezofagitidy – Pro (Eosinophilic Esophagitis Activity Index-Pro) ≤ 20). Pouze u 2 pacientů ze 166 (1,2 %) došlo k impakci jídla. Kromě toho si hlubokou histologickou remisi 8

(0 eozinofilů/mm2 v zorném poli při velkém rozlišení při všech biopsiích) od počátku studie BUL-2/EER až do konce léčby v 96týdenním otevřeném období udrželo 40 pacientů ze 49 (81,6 %). Během období až 3 let (tj. 96 týdnů otevřené léčby přípravkem Jorveza následující po 48týdenní dvojitě zaslepené udržovací léčbě přípravkem Jorveza) nebyla pozorována ztráta účinnosti. Informace o pozorovaných nežádoucích účincích jsou uvedeny v bodě 4.8. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po podání přípravku Jorveza se budesonid rychle absorbuje. Farmakokinetické údaje získané po podání jednorázových dávek 1 mg budesonidu zdravým subjektům ve dvou různých studiích nalačno vykazují medián doby zpoždění 0,17 hodiny (rozmezí 0,00 – 0,52 hodiny) a medián doby do dosažení nejvyšší koncentrace v plazmě 1,00–1,22 hodiny (rozmezí 0,50 – 2,00 hodiny). Průměrná nejvyšší hodnota koncentrace v plazmě byla 0,44–0,49 ng/ml (rozmezí 0,18–1,05 ng/ml) a hodnota plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC0-∞) byla 1,50–2,23 hod*ng/ml (rozmezí 0,81– 5,14 hr*ng/ml). U pacientů s eozinofilní ezofagitidou jsou k dispozici farmakokinetické údaje získané po podání jednorázové dávky 4 mg budesonidu nalačno: Medián doby zpoždění byl 0,00 hodin (rozmezí 0,00 – 0,17 hodiny), medián doby do dosažení nejvyšší koncentrace v plazmě byl 1,00 hodina (rozmezí 0,67 – 2,00 hodiny). Nejvyšší hodnota koncentrace v plazmě byla 2,56 ± 1,36 ng/ml a hodnota AUC0-12 8,96 ± 4,21 hod*ng/ml. Ve srovnání se zdravými subjekty vykazovali pacienti 35% zvýšení hodnoty nejvyšší koncentrace v plazmě a 60% zvýšení hodnoty AUC0-12. U systémové expozice (Cmax a AUC) byla prokázána proporcionalita dávky od 0,5 mg tablet dispergovatelných v ústech do 1 mg tablet dispergovatelných v ústech. Distribuce Po perorálním podání 1 mg budesonidu zdravým subjektům byl zdánlivý distribuční objem 35,52 ± 14,94 1/kg, po podání 4 mg budesonidu pacientům s eozinofilní ezofagitidou šlo o hodnotu 42,46 ± 23,90 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je průměrně 85–90 %. Biotransformace Ve srovnání se zdravými subjekty je metabolismus budesonidu u pacientů s eozinofilní ezofagitidou snížený, což vede ke zvýšené koncentraci budesonidu v plazmě. Budesonid podléhá extenzivní biotransformaci prostřednictvím CYP3A4 ve sliznici tenkého střeva a v játrech za vzniku metabolitů s nízkou glukokortikoidovou aktivitou. Ve srovnání s budesonidem je glukokortikoidová aktivita hlavních metabolitů 6beta-hydroxybudesonidu a 16 alfa-hydroxy-prednisolonu menší než 1 %. CYP3A5 se na metabolismu budesonidu nijak výrazně nepodílí. Eliminace Medián eliminačního poločasu je u zdravých osob 2 – 3 hodiny (po podání 1 mg budesonidu) a u pacientů s eozinofilní ezofagitidou 4 – 5 hodin (po podání 4 mg budesonidu). Clearance budesonidu je u zdravých osob přibližně 13 – 15 1/hod/kg, u pacientů s eozinofilní ezofagitidou 6,54 ± 4,4 l/hod/kg. Budesonid je vylučován i ledvinami, ovšem pouze v malém množství (pokud vůbec). V moči byly zjištěny pouze metabolity budesonidu, avšak žádný budesonid.

Porucha funkce jater Odpovídající podíl budesonidu je metabolizován v játrech prostřednictvím CYP3A4. Systémová expozice budesonidu je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater podstatně vyšší. S přípravkem Jorveza nebyly provedeny žádné studie u pacientů s poruchou funkce jater. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje ze studií akutní, subchronické a chronické toxicity s budesonidem prokázaly atrofii thymu a kůry nadledvin, a zvláště snížení počtu lymfocytů. Ani při pokusech in vitro, ani in vivo budesonid nevykazoval mutagenní účinky. Chronické studie toxicity budesonidu u potkanů ukázaly lehce zvýšený počet bazofilních jaterních ložisek. Ve studiích karcinogenity byla zvýšena incidence primárních hepatocelulárních neoplasmat, astrocytomů (u samců) a tumorů mléčné žlázy (u samic). Tyto tumory se pravděpodobně vyvinuly vlivem účinku specifických steroidních receptorů, zvýšeným metabolickým zatížením jater a anabolickými účinky na játra, které jsou také známy z toxikologických studií u potkanů s jinými glukokortikoidy, a proto jsou u potkanů tyto projevy považovány za druhový účinek. Budesonid neměl u potkaních samic žádný vliv na fertilitu. Tak jako u jiných glukokortikoidů podávání budesonidu březím samicím způsobilo úmrtí plodu a abnormality fetálního vývoje (menší počet narozených mláďat, růstová retardace plodů během nitroděložního vývoje a abnormality skeletu). Některé glukokortikoidy způsobily rozštěp patra u zvířat. Klinická relevance těchto nálezů pro člověka nebyla dosud stanovena (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jorveza 0,5 mg a 1 mg tablety dispergovatelné v ústech Natrium-hydrogen-citrát Sodná sůl dokusátu Makrogol (6000) Magnesium-stearát Mannitol (E 421) Natrium-dihydrogen-citrát Povidon (K25) Hydrogenuhličitan sodný Sukralosa 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Druh obalu a obsah balení

Alu/Alu blistr. Jorveza 0,5 mg tablety dispergovatelné v ústech Velikosti balení: 20, 60, 90, 100 nebo 200 tablet dispergovatelných v ústech. Jorveza 1 mg tablety dispergovatelné v ústech Velikosti balení: 20, 30, 60, 90, 100 nebo 200 tablet dispergovatelných v ústech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Německo Tel: 0049 (0) 761 1514-0 Fax: +49 (0)761 1514-321 E-mail: zentrale@drfalkpharma.de

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Jorveza 1 mg tablety dispergovatelné v ústech EU/1/17/1254/001 EU/1/17/1254/002 EU/1/17/1254/003 EU/1/17/1254/004 EU/1/17/1254/005 EU/1/17/1254/006 Jorveza 0,5 mg tablety dispergovatelné v ústech EU/1/17/1254/007 EU/1/17/1254/008 EU/1/17/1254/009 EU/1/17/1254/010 EU/1/17/1254/011

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 08. ledna 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 27. září 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Jorveza 0,2 mg/ml perorální suspenze

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorální suspenze obsahuje 0,2 mg budesonidu. Jedna lahvička o objemu 165 ml obsahuje 33 mg budesonidu. Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml perorální suspenze obsahuje 100 mg sacharózy a 0,86 mg natrium-benzoátu (E 211). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Perorální suspenze. Bělavá, viskózní suspenze. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Jorveza 0,2 mg/ml perorální suspenze je indikován k léčbě eozinofilní ezofagitidy u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 17 let. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu tímto léčivým přípravkem má zahájit gastroenterolog nebo lékař, který má zkušenosti s diagnózou a léčbou eozinofilní ezofagitidy. Dospělé pacienty s eozinofilní ezofagitidou lze léčit budesonidem ve formě tablet dispergovatelných v ústech. Dávkování Navození remise Děti ve věku 2 roky až 11 let Doporučená denní dávka je 1 mg budesonidu podávaná jako dvě samostatné dávky denně: jedna dávka 2,5 ml suspenze (což odpovídá 0,5 mg budesonidu) ráno a jedna dávka 2,5 ml suspenze (což odpovídá 0,5 mg budesonidu) večer. Dospívající ve věku 12 až 17 let Doporučená denní dávka je 2 mg budesonidu podávaná jako dvě samostatné dávky denně: jedna dávka 5 ml suspenze (což odpovídá 1 mg budesonidu) ráno a jedna dávka 5 ml suspenze (což odpovídá 1 mg budesonidu) večer. Indukční léčba obvykle trvá 12 týdnů. U pacientů, jejichž odpověď na léčbu v rámci těchto 12 týdnů nebyla dostatečná, lze léčbu prodloužit až na 24 týdnů. U pacientů s dlouhodobým nebo rozsáhlým onemocněním a s vyšší aktivitou onemocnění je vyšší pravděpodobnost, že budou potřebovat prodlouženou fázi navození.

Udržení remise Děti ve věku 2 roky až 11 let Doporučená denní dávka je 0,5 mg budesonidu podávaná jako jedna dávka 2,5 ml suspenze (což odpovídá 0,5 mg budesonidu) ráno, v závislosti na individuální klinické potřebě pacienta. Udržovací dávka 0,5 mg budesonidu dvakrát denně se doporučuje pacientům s dlouhodobým onemocněním v anamnéze a/nebo s velkým rozsahem ezofageálního zánětu v akutním stavu onemocnění, viz také bod 5.1. Dospívající ve věku 12 až 17 let Doporučená denní dávka je 1 mg budesonidu podávaná jako jedna dávka 5 ml suspenze (což odpovídá 1 mg budesonidu) ráno, v závislosti na individuální klinické potřebě pacienta. Udržovací dávka 1 mg budesonidu užívaná dvakrát denně se doporučuje pacientům s dlouhodobým onemocněním v anamnéze a/nebo s velkým rozsahem ezofageálního zánětu v akutním stavu onemocnění; viz také bod 5.1. Dobu trvání udržovací léčby stanoví ošetřující lékař. Po dlouhodobé léčbě je nutné dávku snižovat postupně. Pokud symptomy přetrvávají nebo se vrátí, doporučuje se provádět kontrolní endoskopická vyšetření. Kromě toho se doporučuje v souladu se stávajícími klinickými pokyny provádět následná endoskopická vyšetření, neboť symptomy nemusí spolehlivě predikovat histologickou aktivitu onemocnění. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin V současnosti nejsou dostupné žádné údaje pro dospělé nebo pediatrické pacienty s poruchou funkce ledvin. Jelikož se budesonid nevylučuje ledvinami, pacienty s lehkou až středně těžkou poruchou lze s opatrností léčit stejnými dávkami jako pacienty bez poruchy funkce ledvin. Budesonid se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Porucha funkce jater Během léčby pacientů s poruchou funkce jater jinými léčivými přípravky obsahujícími budesonid došlo ke zvýšení hladiny budesonidu. Není však k dispozici žádná systematická studie hodnotící různé stupně poruchy funkce jater. Pacienti s poruchou funkce jater nemají být tímto přípravkem léčeni (viz bod 5.2). Způsob podání Perorální podání. Perorální suspenze se má užívat po jídle. K odměření a podání dávky perorální suspenze se má používat pouze stříkačka pro perorální podání, která je přiložena k přípravku. Nemá se používat žádná jiná odměrka. Suspenzi je třeba před použitím dobře protřepat. Lahvička se otevře tak, že se víčko pevně zatlačí dolů a současně otočí proti směru hodinových ručiček. Stříkačka pro perorální podání se musí zasunout do lahvičky tak, aby dobře těsnila, a píst stříkačky stlačit zcela dolů. Lahvička se pak musí otočit dnem vzhůru, stříkačka pro perorální podání pevně přidržet a opatrně přitom naplnit na potřebnou úroveň. Po skončení se lahvička musí znovu otočit dnem dolů a stříkačka pro perorální podání opatrně odšroubovat od lahvičky. Ihned poté je nutné vložit hrot stříkačky pacientovi do úst a stlačit píst zcela dolů. Pacient pak má spolknout všechnu suspenzi obsaženou ve stříkačce pro perorální podání. Víčko je nutné našroubovat zpět na lahvičku. Po každém podání se musí píst vyjmout z válce stříkačky, obě části vypláchnout studenou vodou a nechat na vzduchu uschnout. Před dalším použitím je nutné píst znovu zasunout do válce stříkačky. 14

Po dobu nejméně 30 minut po užití perorální suspenze se nemá pít, jíst nebo provádět ústní hygiena (např. čištění zubů a vyplachování ústní dutiny). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Infekce Suprese zánětlivé odpovědi a imunitních funkcí zvyšuje vnímavost organismu k infekcím a jejich závažnost. Symptomy infekce mohou být atypické nebo skryté. V klinických studiích provedených s budesonidem ve formě tablet dispergovatelných v ústech a perorální suspenze byly velmi často pozorovány orální, orofaryngeální a ezofageální kandidové infekce. V klinické studii provedené s budesonidem ve formě perorální suspenze však byla frekvence poněkud nižší (viz bod 4.8). Je-li to indikováno, lze symptomatickou kandidózu dutiny ústní a krku léčit lokálními nebo systémovými antimykotiky a přitom pokračovat v léčbě budesonidem ve formě perorální suspenze. Varicella, herpes zoster a spalničky mohou mít u pacientů léčených glukokortikoidy závažnější průběh. U pacientů, kteří tato onemocnění neprodělali, je třeba zkontrolovat stav očkování a vynaložit zvláštní opatrnost, aby nedošlo k expozici. Vakcíny Je třeba se vyvarovat současného podávání živých vakcín a glukokortikoidů, neboť je pravděpodobné, že by to snížilo imunitní odpověď na vakcínu. Tvorba protilátek po podání jiných vakcín může být snížena. Systémový účinek glukokortikoidů a souběžná onemocnění Může se projevit systémový účinek glukokortikoidů (např. Cushingův syndrom, adrenální suprese růstová retardace, katarakta, glaukom, řídnutí kostí a široká škála psychiatrických poruch (viz také bod 4.8). Uvedené nežádoucí účinky závisí na délce léčby, souběžné a předchozí léčbě glukokortikoidy a individuální citlivosti. Pacienti s tuberkulózou, hypertenzí, diabetem mellitem, osteoporózou, peptickým vředem, glaukomem, kataraktou a výskytem diabetu či glaukomu v rodinné anamnéze mohou být vystaveni zvýšenému riziku výskytu nežádoucích účinků systémových glukokortikoidů (viz níže a bod 4.8) a výskyt takových účinků je proto třeba u nich monitorovat. Angioedém Při užívání budesonidu ve formě tablet dispergovatelných v ústech byly hlášeny případy angioedému, většinou v rámci alergických reakcí, které zahrnovaly vyrážku a svědění. Pokud jsou pozorovány známky angioedému, má být léčba ukončena. Porucha zraku U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta,

glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů. Růst a monitorování Doporučuje se pravidelně monitorovat tělesnou výšku dětí, které podstupují dlouhodobou léčbu budesonidem. Jestliže dojde ke zpomalení růstu, je třeba pečlivě zvážit přínos léčby kortikosteroidy a potenciální rizika poruchy růstu. Bude-li rozhodnuto v léčbě budesonidem pokračovat, je třeba dávku snížit na nejnižší možnou úroveň, při níž lze udržet účinnou kontrolu onemocnění. Účinky na osu hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin (HPA) Glukokortikoidy mohou vyvolat supresi osy HPA a snížit tak odpověď na stres. Proto je u pacientů, kteří podstupují chirurgický výkon nebo jsou vystaveni jinému stresu, doporučována doplňková systémovou léčba glukokortikoidy. Inhibitory CYP3A4 Pacienti léčení budesonidem nemají být současně léčeni ketokonazolem nebo jinými inhibitory CYP3A (viz bod 4.5.). Interference se stimulačním testem ACTH Vzhledem k tomu, že funkce kůry nadledvin může být při léčbě budesonidem potlačena, může ACTH stimulační test k diagnóze hypofyzární insuficience vykazovat falešné výsledky (nízké hodnoty). Informace o pomocných látkách Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom ml perorální suspenze, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Natrium-benzoát Tento léčivý přípravek obsahuje 0,86 mg natrium-benzoátu v jednom ml perorální suspenze. Sacharóza Tento léčivý přípravek obsahuje 100 mg sacharózy v jednom ml perorální suspenze. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharózo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat. Sacharóza může být škodlivá pro zuby. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Estrogeny a perorální kontraceptiva Zvýšené plazmatické koncentrace a potencovaný účinek glukokortikoidů byly zaznamenány u žen, které současně užívaly estrogeny nebo perorální kontraceptiva. Žádný podobný účinek však nebyl pozorován při podávání budesonidu a současném užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv obsahujících nižší dávku hormonů. Srdeční glykosidy Účinky glykosidů mohou být potencovány deficiencí draslíku, což je možný a známý nežádoucí účinek glukokortikoidů. Diuretika Souběžné užívání glukokortikoidů může vést ke zvýšenému vylučování draslíku a zhoršení hypokalemie. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Budesonid nemá být užíván během těhotenství, pokud pro to nejsou závažné důvody. K dispozici je jen málo údajů o vlivu budesonidu na těhotenství po jeho perorálním podání u lidí. Ačkoli údaje o inhalačním podání budesonidu u velkého množství exponovaných těhotných žen neprokazují žádné nežádoucí účinky, maximální plazmatická koncentrace budesonidu po podání přípravku Jorveza ve srovnání s inhalačním podáním budesonidu se očekává vyšší. Bylo prokázáno, že u březích zvířat budesonid, tak jako ostatní glukokortikoidy, způsobil abnormality při fetálním vývoji (viz bod 5.3). Relevance těchto nálezů pro člověka nebyla stanovena. Kojení Budesonid se vylučuje do lidského mateřského mléka (jsou k dispozici údaje o vylučování po inhalačním podání budesonidu). Nicméně po perorálním užití terapeutické dávky budesonidu je předpokládán pouze malý vliv na kojené dítě. Na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání budesonidu. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu budesonidu na fertilitu u člověka. Ve studiích na zvířatech neměla léčba budesonidem žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tento léčivý přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Děti a dospívající ve věku 2 roky až 17 let V pediatrické klinické studii PEDEOS-1 (BUU-5/EEA) s perorální suspenzí obsahující 0,2 mg/ml budesonidu se u 8 % pacientů napříč všemi skupinami dávkování bez ohledu na dávku budesonidu vyskytly lokální mykotické infekce (kandidóza, projevující se klinicky nebo potvrzená histologicky).

Všechny případy byly nezávažné, zpravidla mírné intenzity, obecně nenarušovaly běžné denní aktivity a neměly vliv na účinek léčby. Dospělí ve věku 18 let a starší V klinických studiích přípravku Jorveza tablety dispergovatelné v ústech 0,5 mg a 1 mg byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky mykotické infekce úst, hltanu a jícnu. V klinických studiích BUL-1/EEA a BUL-2/EER se u celkem 44 z 268 dospělých pacientů (16,4 %) vystavených účinku tablet dispergovatelných v ústech vyskytly případy podezření na mykotické infekce spojené s klinickými symptomy; všechny tyto symptomy byly mírné nebo střední intenzity. Celkový počet hlášení infekce (včetně infekcí bez příznaků diagnostikovaných při endoskopickém a histologickém vyšetření) byl 92; infekce se vyskytly u 72 z 268 pacientů (26,9 %). Frekvence nežádoucích účinků včetně lokální kandidózy se nezvýšila ani během dlouhodobé léčby tabletami dispergovatelnými v ústech v délce až 3 roky (48 týdnů ve studii BUL-2/EER následovaných 96týdenním obdobím otevřené léčby). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Níže uvedená tabulka představuje nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích s budesonidem ve formě tablet dispergovatelných v ústech 0,5 mg a 1 mg a ve formě perorální suspenze 0,2 mg/ml. Tyto údaje jsou klasifikovány na základě tříd orgánových systémů dle MedDRA a frekvence. Frekvence je definována jako nežádoucí účinky velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů dle MedDRA Infekce a infestace

Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Velmi časté

Časté

Ezofageální kandidóza, orální a/nebo orofaryngeální kandidóza

Méně časté Nazofaryngeální faryngitida

Porucha spánku Bolest hlavy, dysgeuzie Suché oko

Refluxní choroba jícnu, nauzea, orální parestezie, dyspepsie, bolest horní poloviny břicha, sucho v ústech, glosodynie, porucha jazyka, herpes úst

Únava

Pocit cizího tělesa

Snížená hladina kortizolu v krvi

Osteokalcin snížený, tělesná hmotnost zvýšená

Při podávání tohoto léčivého přípravku se rovněž mohou vyskytnout (frekvence není známo) následující známé nežádoucí účinky dané třídy léčiv (kortikosteroidy, budesonid). 18

Třída orgánových systémů dle MedDRA Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka

Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případech krátkodobého předávkování není nutná žádná urgentní lékařská péče. Specifické antidotum neexistuje. Následná léčba má být symptomatická a podpůrná. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Klinická účinnost a bezpečnost Dospělí ve věku 18 let a starší V randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené klinické studii fáze III (BUL-1/EEA), do níž bylo zařazeno 88 dospělých pacientů s aktivní eozinofilní ezofagitidou (randomizační poměr 2:1), vedlo podávání dávky 1 mg budesonidu dvakrát denně ve formě tablety dispergovatelné v ústech po dobu 6 týdnů ke klinicko-patologické remisi (definované současně jako maximální hodnota < 16 eozinofilů/mm2 v zorném poli při velkém rozlišení u ezofageální biopsie a žádné nebo jen minimální symptomy dysfagie nebo bolesti při polykání) u 34 z 59 pacientů (57,6 %) oproti 0 z 29 pacientů (0 %) ve skupině s placebem. Otevřená rozšířená studie léčby budesonidem v dávce 1 mg ve formě tablety dispergovatelné v ústech podávané dvakrát denně po dobu dalších 6 týdnů pacientům, u nichž ve dvojitě zaslepené fázi studie k remisi nedošlo, zvýšila počet pacientů s klinickopatologickou remisí na 84,7 %. V randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené klinické studii fáze III (BUL-2/EER), do níž bylo zařazeno 204 dospělých pacientů s eozinofilní ezofagitidou v klinicko-patologické remisi, byli pacienti randomizováni k léčbě, při které jim byla po dobu 48 týdnů podávána dávka 0,5 mg budesonidu dvakrát denně (BID), 1 mg budesonidu BID nebo placebo (ve všech případech podávané ve formě tablety dispergovatelné v ústech). Primárním cílovým parametrem byl počet pacientů bez selhání léčby; selhání léčby bylo definováno jako klinický relaps (závažnost dysfagie nebo bolesti při polykání ≥ 4 body na numerické hodnoticí stupnici 0-10) a/nebo histologický relaps (maximální hodnota ≥ 48 eozinofilů/mm2 v zorném poli při velkém rozlišení) a/nebo nahromadění potravy vyžadující endoskopický zákrok a/nebo nutnost endoskopické dilatace a/nebo předčasné odstoupení z jakékoli příčiny. Ve 48. týdnu nedošlo k selhání léčby u výrazně vyššího počtu pacientů ze skupiny 0,5 mg BID (73,5 %) a ze skupiny 1 mg BID (75,0 %) ve srovnání se skupinou s placebem (4,4 %). Nejpřísnější sekundární cílový parametr „hluboká remise onemocnění“, tj. hluboká klinická, hluboká endoskopická a histologická remise, vykazoval klinicky relevantní vyšší účinnost ve skupině, která dostávala 1 mg BID (52,9 %), ve srovnání se skupinou, která dostávala 0,5 mg BID (39,7 %). To naznačuje, že vyšší dávka budesonidu je přínosná při dosažení a udržení hluboké remise onemocnění. Po dvojitě zaslepeném období následovala volitelná otevřená léčba v délce 96 týdnů s užíváním doporučené dávky 0,5 mg budesonidu BID, resp. až 1 mg budesonidu BID (v obou případech budesonidu ve formě tablet dispergovatelných v ústech). Přes 80 % pacientů si během 96týdenního období udrželo klinickou remisi (definovanou jako týdenní hodnota indexu aktivity eozinofilní ezofagitidy – Pro (Eosinophilic Esophagitis Activity Index-Pro) ≤ 20). Pouze u 2 pacientů ze 166 (1,2 %) došlo k impakci jídla. Kromě toho si hlubokou histologickou remisi (0 eozinofilů/mm2 v zorném poli při velkém rozlišení při všech biopsiích) od počátku studie BUL-2/EER až do konce léčby v 96týdenním otevřeném období udrželo 40 pacientů ze 49 (81,6 %). Během období až 3 let (tj. 96 týdnů otevřené léčby budesonidem ve formě tablet dispergovatelných v ústech následující po 48týdenní dvojitě zaslepené udržovací léčbě) nebyla pozorována ztráta účinnosti. Děti a dospívající ve věku 2 roky až 17 let U 76 pediatrických pacientů (2 roky až 17 let) s aktivní eozinofilní ezofagitidou byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze II/III s názvem BUU-5/EEA (PEDEOS-1), která srovnávala 12týdenní perorální léčbu dvěma různými denními dávkami budesonidu ve formě perorální suspenze 0,2 mg/ml s placebem 1) ve skupině s vysokou dávkou (BOS-H, 2 roky až 11 let: 0,5 mg budesonidu dvakrát denně; 12 až 17 let: 1,0 mg budesonidu dvakrát denně), 2) ve skupině s nízkou dávkou (BOS-L; 2 roky až 11 let: 0,5 mg budesonidu jednou denně ráno; 12 až 17 let: 1,0 mg budesonidu jednou denně ráno) a 3) ve skupině se suspenzí placeba. Primárním cílovým parametrem byl počet pacientů s patologickou remisí (maximální hodnota < 16 eozinofilů/mm2 v zorném poli při velkém rozlišení [tj. < 5 eozinofilů/mm2 v zorném poli při velkém rozlišení]) a snížení klinické odpovědi (≥ 30 %) v celkovém skóre symptomů pediatrické eozinofilní ezofagitidy (Paediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Scores, PEESS v. 2.0) ve 20

12. týdnu. Cílového parametru dosáhlo výrazně více pacientů ze skupiny BOS-H (69,2 %) a skupiny BOS-L (46,2 %) než ze skupiny s placebem (0,0 %) (soubor pro plnou analýzu z dvojitě zaslepené fáze, FAS-DB, p < 0,0001). Dávka BOS-H indukovala na rozdíl od dávky BOS-L (61,5 %) a placeba (0 %) histologickou remisi u téměř všech léčených pacientů (88,5 %), a to a nezávisle na lokalizaci, rozsahu či závažnosti ezofageálního zánětu a rovněž v obou věkových podskupinách. Ve 12. týdnu nebyl zjištěn žádný významný či klinicky významný rozdíl v klinické odpovědi (klíčový sekundární cílový parametr). To se zdůvodňuje především vysokou mírou odpovědi na placebo; toto zjištění však naznačuje, že redukce symptomů nemusí spolehlivě předvídat histologickou odpověď. Po dvojitě zaslepené fázi následovala volitelná 12týdenní otevřená indukční fáze s dávkou BOS-H pro pacienty, kteří příslušně neodpověděli na dávku BOS-H, BOS-L nebo placebo ve dvojitě zaslepené fázi. Po dodatečných 12 týdnech indukční léčby dávkou BOS-H přešlo 45 z 52 pacientů (86,5 %) do patologické remise související s klinickou odpovědí. Pacienti, kteří odpověděli na indukční léčbu, mohli absolvovat dalších 24 týdnů otevřené léčby dávkou BOS-L s možností eskalace na dávku BOS-H. V této fázi byla dávka BOS vysoce účinná při udržení a dalším posílení klinické remise dosažené během indukční léčby. Ve vztahu k histologické remisi nejsou k dispozici žádné výsledky, neboť ve fázi prodloužení nebyla provedena žádná histologická vyšetření. Informace o pozorovaných nežádoucích účincích jsou uvedeny v bodě 4.8. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po podání přípravku Jorveza 0,2 mg/ml perorální suspenze se budesonid rychle absorbuje. Farmakokinetické údaje získané po podání jednorázové dávky 1 mg budesonidu zdravým subjektům ve dvou různých studiích nalačno vykazují medián doby zpoždění 0,00-0,08 hodiny (rozmezí 0,00-0,17 hodiny) a medián doby do dosažení nejvyšší koncentrace v plazmě 0,7-1,00 hodiny (rozmezí 0,33-1,75 hodiny). Průměrná nejvyšší hodnota koncentrace v plazmě (Cmax) byla 0,39-0,41 ng/ml (rozmezí 0,09-0,90 ng/ml) a hodnota plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC0-∞) byla 1,47-1,49 hod*ng/ml (rozmezí 0,53-3,85 hod*ng/ml). Po podání perorální suspenze po jídle se ve srovnání s podáním nalačno hodnota Cmax budesonidu snížila o 36 %-41 %, hodnota Tmax se ale zvýšila o 0,90-1,25 h. Nebyl zaznamenán žádný účinek konzumace jídla na hodnotu AUC0-∞. Po podávání 5 ml perorální suspenze po dobu 7 dnů dvakrát denně vykazoval budesonid ve srovnání s jednorázovou dávkou kumulaci přibližně 15 % ve vztahu k rozsahu expozice (AUC0-24,ss). Ukázalo se, že u pediatrických pacientů s eozinofilní ezofagitidou (ve věku 2 roky až 17 let) byla biologická dostupnost budesonidu z perorální suspenze přibližně o 60 % nižší než u zdravých dospělých dobrovolníků. Pediatričtí pacienti ve věku 2 roky až 5 let vykazovali oproti starším věkovým skupinám poněkud vyšší parametry mediánu expozice (AUC a Cmax), rozmezí expozice však bylo u mladších dětí zcela v rámci hodnot expozice simulovaných u dalších věkových skupin. Ve srovnání se zdravými dospělými subjekty vykazovali naproti tomu dospělí pacienti s eozinofilní ezofagitidou léčení budesonidem ve formě tablet dispergovatelných v ústech 35% zvýšení hodnoty nejvyšší koncentrace v plazmě a 60% zvýšení hodnoty AUC0-12. Distribuce Po perorálním podání 1 mg budesonidu zdravým dospělým subjektům byl zdánlivý distribuční objem 35,52 ± 14,94 1/kg, po podání 4 mg budesonidu dospělým pacientům s eozinofilní ezofagitidou šlo o hodnotu 42,46 ± 23,90 l/kg (FK údaje pro budesonid ve formě tablet dispergovatelných v ústech). Vazba na plazmatické bílkoviny je průměrně 85-90 %.

Biotransformace Ve srovnání se zdravými subjekty je metabolismus budesonidu u dospělých pacientů s eozinofilní ezofagitidou snížený, což vede ke zvýšené koncentraci budesonidu v plazmě. Budesonid podléhá extenzivní biotransformaci prostřednictvím CYP3A4 ve sliznici tenkého střeva a v játrech za vzniku metabolitů s nízkou glukokortikoidovou aktivitou. Ve srovnání s budesonidem je glukokortikoidová aktivita hlavních metabolitů 6beta-hydroxybudesonidu a 16 alfa-hydroxyprednisolonu menší než 1 %. CYP3A5 se na metabolismu budesonidu nijak výrazně nepodílí. Eliminace Medián eliminačního poločasu u zdravých subjektů činí 4,05-4,50 hodiny (rozmezí 2,38-5,47 hodiny). Budesonid je vylučován i ledvinami, ovšem pouze v malém množství (pokud vůbec). V moči byly zjištěny pouze metabolity budesonidu, avšak žádný budesonid. Porucha funkce jater Odpovídající podíl budesonidu je metabolizován v játrech prostřednictvím CYP3A4. Systémová expozice budesonidu je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater podstatně vyšší. S přípravkem Jorveza nebyly provedeny žádné studie u pacientů s poruchou funkce jater. Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na FK budesonidu nebyl hodnocen v k tomu určené klinické studii. Použití budesonidu se proto u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nedoporučuje. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje ze studií akutní, subchronické a chronické toxicity s budesonidem prokázaly atrofii thymu a kůry nadledvin, a zvláště snížení počtu lymfocytů. Ani při pokusech in vitro, ani in vivo budesonid nevykazoval mutagenní účinky. Chronické studie toxicity budesonidu u potkanů ukázaly lehce zvýšený počet bazofilních jaterních ložisek. Ve studiích karcinogenity byla zvýšena incidence primárních hepatocelulárních neoplasmat, astrocytomů (u samců) a tumorů mléčné žlázy (u samic). Tyto tumory se pravděpodobně vyvinuly vlivem účinku specifických steroidních receptorů, zvýšeným metabolickým zatížením jater a anabolickými účinky na játra, které jsou také známy z toxikologických studií u potkanů s jinými glukokortikoidy, a proto jsou u potkanů tyto projevy považovány za účinek dané třídy léčiv. Budesonid neměl u potkaních samic žádný vliv na fertilitu. Tak jako u jiných glukokortikoidů podávání budesonidu březím samicím způsobilo úmrtí plodu a abnormality fetálního vývoje (menší počet narozených mláďat, růstová retardace plodů během nitroděložního vývoje a abnormality skeletu). Některé glukokortikoidy způsobily rozštěp patra u zvířat. Klinická relevance těchto nálezů pro člověka nebyla dosud stanovena (viz bod 4.6).

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Sacharóza Čištěná voda Natrium-benzoát (E 211) Dinatrium-edetát Kyselina citronová Methylcelulóza 1 500 Aroma černého rybízu 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. Po prvním otevření: Spotřebujte do 6 týdnů. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička o objemu 200 ml z foukaného skla třídy III hnědé barvy. Dětský bezpečnostní uzávěr Bílé vroubkované víčko (PP) s bezbarvým šroubovacím uzávěrem (HDPE) a vnitřním bezbarvým omezovačem průtoku (LDPE). Po prvním otevření zůstává omezovač průtoku v hrdle lahvičky a umožňuje zavedení stříkačky pro perorální podání, aby bylo možné natáhnout suspenzi. Stříkačka pro perorální podání Stříkačka pro perorální podání s označením CE, kterou tvoří bezbarvý válec (PP) s bezbarvým šroubovacím uzávěrem (HDPE), stupnicí pro 2,5 ml a 5 ml a bílý píst (HDPE). Velikost balení Jedna lahvička obsahující 165 ml perorální suspenze s jednou stříkačkou pro perorální podání se stupnicí. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg im Breisgau Německo Tel: 0049 (0) 761 1514-0 Fax: +49 (0)761 1514-321 E-mail: zentrale@drfalkpharma.de

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1254/012

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. ledna 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 27. září 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Jorveza.