Ilumetri 100 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ilumetri 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Ilumetri 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Ilumetri 100 mg injekční roztok v předplněném peru Ilumetri 200 mg injekční roztok v předplněném peru.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ilumetri 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 100 mg tildrakizumabu v 1 ml. Ilumetri 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 200 mg tildrakizumabu ve 2 ml. Ilumetri 100 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 100 mg tildrakizumabu v 1 ml. Ilumetri 200 mg injekční roztok v předplněném peru. Jedno předplněné pero obsahuje 200 mg tildrakizumabu ve 2 ml. Tildrakizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1/k, která je produkována buňkami ovárií čínského křečíka (buňky Chinese Hamster Ovary, CHO) rekombinantní DNA technologií. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. Pomocná látka se známým účinkem Ilumetri 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 (E 433). Ilumetri 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 1 mg polysorbátu 80 (E 433). Ilumetri 100 mg injekční roztok v předplněném peru obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 (E 433). Ilumetri 200 mg injekční roztok v předplněném peru obsahuje 1 mg polysorbátu 80 (E 433).

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Roztok je čirý až mírně opalescentní a bezbarvý až nažloutlý. pH roztoku je v rozmezí 5,7-6,3 a osmolalita je mezi 258 a 311 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Ilumetri je indikován k léčbě dospělých se středně závažnou až závažnou ložiskovou (plakovou) psoriázou, kteří jsou kandidáty na systémovou léčbu.

Dávkování a způsob podání

Léčivý přípravek je určen pro použití pod vedením a dohledem lékaře se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou ložiskové psoriázy. Dávkování Doporučená dávka je 100 mg v týdnu 0 a 4 a poté každých 12 týdnů, dávka se podává subkutánní injekcí. U pacientů s větší mírou postižení onemocněním, nebo u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 90 kg, může být podle uvážení lékaře účinnější dávka 200 mg. U pacientů, kteří nereagují na léčbu ani po 28 týdnech, je třeba zvážit vysazení léčby. U pacientů, kteří na léčbu zpočátku částečně reagovali, se odpověď na léčbu může po 28 týdnech zlepšit. Vynechání dávky V případě vynechání dávky má být dávka podána co nejdříve. Poté je třeba pokračovat v dávkování v pravidelnou plánovanou dobu. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Úprava dávkování se nevyžaduje (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin nebo jater Přípravek Ilumetri nebyl u těchto skupin pacientů studován. Nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Další informace o eliminaci tildrakizumabu viz bod 5.2. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Ilumetri u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Tento léčivý přípravek se podává subkutánní injekcí. Místa vpichu se musí střídat. Injekce přípravku Ilumetri se nesmí podávat do oblastí kůže postižených ložiskovou psoriázou, do oblastí citlivých, s podlitinami, zarudlých, zatvrdlých, ztluštělých nebo šupinatých. S injekční stříkačkou nebo perem se nesmí třepat. Jedna injekční stříkačka nebo pero jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Po správném nácviku techniky podání subkutánní injekce si mohou pacienti podávat injekce přípravku Ilumetri sami, pokud lékař rozhodne, že je to vhodné. Lékař však musí zajistit náležité sledování pacientů. Pacienty je třeba poučit, že si musí podat celou dávku tildrakizumabu v souladu s pokyny uvedenými v příbalové informaci. Podrobné pokyny k způsobu podání jsou uvedeny v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Klinicky významná aktivní infekce, např. aktivní tuberkulóza (viz bod 4.4.)

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, je třeba pečlivě zaznamenat název a číslo šarže podávaného přípravku. Infekce Tildrakizumab může potenciálně zvyšovat riziko infekce (viz bod 4.8). Je třeba pečlivě zvážit použití tildrakizumabu u pacientů s chronickou infekcí nebo anamnézou recidivující nebo nedávné závažné infekce. Pacientům musí být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou známky či příznaky svědčící o přítomnosti klinicky relevantní chronické nebo akutní infekce. Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, pacient má být pečlivě sledován a tildrakizumab nemá být až do vyléčení infekce podáván (viz bod 4.3). Vyšetření na tuberkulózu před léčbou Před zahájením léčby mají být pacienti vyšetřeni s ohledem na výskyt tuberkulózy (TBC). Pacienti používající tildrakizumab mají být během léčby a po léčbě pečlivě monitorováni, zda nevykazují známky a příznaky aktivní TBC. Před zahájením léčby u pacientů s latentní nebo aktivní TBC v anamnéze, u nichž nelze potvrdit adekvátní průběh léčby, je třeba zvážit protituberkulózní léčbu. Hypersenzitivita Pokud se objeví závažná hypersenzitivní reakce, musí se tildrakizumab okamžitě přestat podávat a musí se zahájit příslušná léčba (viz bod 4.3). Vakcinace Před zahájením léčby tildrakizumabem je třeba zvážit provedení veškeré příslušné imunizace v souladu s aktuálními pokyny k imunizaci. Pokud byl pacient očkován živou virovou nebo bakteriální vakcínou, doporučuje se před zahájením léčby tildrakizumabem počkat nejméně 4 týdny. Pacienti léčení tildrakizumabem nemají během léčby a nejméně po dobu 17 týdnů po léčbě dostávat živé vakcíny (viz bod 4.5). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vakcíny Nejsou dostupné žádné údaje o odpovědi na podání živé nebo inaktivované vakcíny. Živé vakcíny se nemají podávat současně s tildrakizumabem (viz bod 4.4). Interakce s cytochromem P450 Nepředpokládá se souběžné podávání léčivých přípravků ovlivňujících farmakokinetiku tildrakizumabu, protože tento přípravek je odstraňován z těla obecnými procesy proteinového katabolismu bez přispění enzymů cytochromu P450 (CYP450) a není eliminován renální ani hepatální cestou. Dále tildrakizumab neovlivňuje farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány enzymy cytochromu CYP450, a to ani prostřednictvím přímých, či nepřímých mechanismů (viz bod 5.2).

Interakce s jinými imunosupresivy nebo fototerapií Bezpečnost a účinnost tildrakizumabu v kombinaci s jinými imunosupresivy, včetně biologických přípravků nebo fototerapie, nebyla hodnocena. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné předplněné injekční stříkačce nebo předplněném peru s obsahem 100 mg a 1 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné předplněné injekční stříkačce nebo předplněném peru s obsahem 200 mg, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu nejméně 17 týdnů po ukončení léčby používat účinnou metodu antikoncepce. Těhotenství Údaje o podávání tildrakizumabu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Ilumetri v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se tildrakizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u makaků ukázaly zanedbatelné hladiny přípravku Ilumetri v mléku 28. den po narození (viz bod 5.3). U člověka mohou být během několika prvních dní po narození protilátky přeneseny mateřským mlékem do těla novorozence. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze za toto krátké období vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Ilumetri. Fertilita Vliv přípravku Ilumetri na lidskou fertilitu nebyl hodnocen. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ilumetri nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou infekce horních cest dýchacích (12,6 %), bolest hlavy (4,0 %), průjem (1,6 %), gastroenteritida (1,5 %), bolest zad (1,5 %), nauzea (1,3 %) a bolest v místě injekce (1,3 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky z klinických hodnocení (tabulka 1) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a podle frekvence s použitím následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až

5. < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000);

a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Tabulka 1. Seznam nežádoucích účinků Třída orgánových systémů podle databáze MedDRA Infekce a infestace Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Preferovaný termín

Kategorie frekvence

Infekce horních dýchacích cesta Bolest hlavy Gastroenteritida Průjem Nauzea Bolest zad Bolest v místě injekce

Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté

aVčetně nazofaryngitidy.

Dlouhodobá bezpečnost Bezpečnostní profil tildrakizumabu pozorovaný během dlouhodobých prodlužovacích období reSURFACE 1 a reSURFACE 2 odpovídal bezpečnostnímu profilu dvojitě zaslepených období. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických hodnoceních byly bezpečně podány dávky až 10 mg/kg intravenózně. V případě předávkování se doporučuje sledovat u pacienta výskyt známek či příznaků nežádoucích účinků a okamžitě zahájit vhodnou symptomatickou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Immunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC17 Mechanismus účinku Tildrakizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1/k, která se specificky váže na proteinovou podjednotku p19 cytokinu interleukinu-23 (IL-23) bez vazby na IL-12 a inhibuje její interakce s receptorem pro IL-23. IL-23 je přirozeně se vyskytující cytokin, který se podílí na normálních zánětlivých a imunitních reakcích. Tildrakizumab inhibuje uvolňování prozánětlivých cytokinů a chemokinů.

6. Klinická účinnost a bezpečnost

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie reSURFACE 1 a reSURFACE 2 zahrnovala celkem 1 862 pacientů ve věku 18 let a starších s ložiskovou psoriázou, kteří měli minimálně 10% postižení tělesného povrchu, skóre celkového hodnocení lékařem (Physician Global Assessment, PGA) ≥ 3 při celkovém hodnocení (tloušťka plaku, erytém a tvorba šupin) psoriázy na stupnici závažnosti od 0 do 5, skóre indexu plochy postižení a závažnosti psoriázy (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12 a byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou léčbu. V těchto studiích byli pacienti randomizováni buď do skupiny s placebem, nebo do skupiny s tildrakizumabem (zahrnující dávkování 200 mg a 100 mg v týdnu 0., 4. týdnu a poté každých dvanáct týdnů [Q12W]), nejvýše 52 nebo 64 týdnů. Ve studii s aktivním komparátorem (reSURFACE 2) byli pacienti také randomizováni pro podání etanerceptu 50 mg dvakrát týdně po dobu 12 týdnů a poté jednou týdně po dobu nejvýše 28 týdnů. Pacienti, kteří nereagovali na léčbu etanerceptem (< 75% snížení PASI oproti výchozí hodnotě), byli převedeni na tildrakizumab 200 mg Q12W až po dobu 52 týdnů, zatímco pacienti, kteří reagovali na etanercept, byli ze studie vyřazeni. Způsobilí pacienti, kteří dokončili dvojitě zaslepené období studií reSURFACE 1 a reSURFACE 2 s ≥ 50% zlepšením PASI oproti výchozímu stavu, se mohli zúčastnit otevřených prodloužených fází těchto studií, aby se zhodnotila dlouhodobá bezpečnost a zachování účinnosti kontinuální léčby tildrakizumabem. Pacienti, kteří vstoupili do prodlužovacích období studií reSURFACE 1 a reSURFACE 2, pokračovali v léčbě stejnou dávkou tildrakizumabu, 100 mg nebo 200 mg, kterou dostávali v 64., resp. 52. týdnu. K dispozici jsou údaje až za 6 let sledování. Celkové demografické a výchozí charakteristiky ve studiích reSURFACE 1 a reSURFACE 2 byly mezi jednotlivými klinickými hodnoceními konzistentní. Pacienti byli ve věku 18 až 82 let, průměrný věk byl 45,9 roku. Medián výchozí hodnoty skóre PASI byl v rozmezí 17,7 až 18,4 roku napříč léčebnými skupinami. Výchozí hodnota skóre PGA byla významná nebo závažného stupně u 33,4 % pacientů. Ze všech pacientů 35,8 % podstoupilo v rámci léčby ložiskové psoriázy předchozí fototerapii, 41,1 % předchozí konvenční systémovou terapii, 16,7 % předchozí biologickou terapii. Celkem 15,4 % pacientů v těchto studiích mělo v anamnéze psoriatickou artritidu. Průměrná výchozí hodnota Dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) byla v rozmezí od 13,0 do 14,8. Studie reSURFACE 1 a reSURFACE 2 hodnotily změny oproti výchozímu stavu v týdnu 12 jako dva koprimární cílové parametry: 1) PASI 75 a 2) PGA „0“ (čistá) nebo „1“ (minimální), při nejméně 2bodovém zlepšení oproti výchozímu stavu. Jiné hodnocené výsledky zahrnovaly podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 90, PASI 100, podíl pacientů, kteří dosáhli DLQI 0 nebo 1, a přetrvání účinnosti po dobu až 52/64 týdnů. Výsledky získané v týdnu 12, 28 a později (až do týdne 64 ve studii reSURFACE 1 a až do týdne 52 ve studii reSURFACE 2) jsou uvedeny v tabulce 2 a tabulce 3. Tabulka 2. Souhrn míry odpovědi ve studiích reSURFACE 1 a reSURFACE 2 reSURFACE1 Počet pacientů PASI 75a (%) PGA stupně „čistá‟ nebo „minimální‟ se zlepšením o ≥ 2 stupně oproti výchozímu stavua (%) PASI 90 (%) PASI 100 (%)

200 mg

Týden 12 (2 dávky)* 100 mg Placebo Etanercept

Týden 28 (3 dávky)* 200 mg 100 mg Etanercept

308 62,3†b

309 63,8†b

154 5,8b

298 81,9c

299 80,4c

59,1†b

57,9†b

7,1b

69,1c

66,0c

35,4†b 14,0†b

34,6†b 13,9†b

2,6b 1,3b

59,0c 31,5c

51,6c 23,5c

7. Skóre DLQI 0 nebo 1 (%) reSURFACE2

Počet pacientů PASI 75a (%) PGA stupně „čistá‟ nebo „minimální‟ se zlepšením o ≥ 2 stupně oproti výchozímu stavua (%) PASI 90 (%) PASI 100 (%) Skóre DLQI 0 nebo 1 (%)

200 mg 44,2†

Týden 12 (2 dávky)* 100 mg Placebo Etanercept 41,5 † 5,3

Týden 28 (3 dávky)* 200 mg 100 mg Etanercept 56,7c 52,4c

314 65,6†‡b

307 61,2†‡b

156 5,8b

313 48,2b

299 72,6‡b

294 73,5‡b

289 53,6b

59,2†¥b

54,7†b

4,5b

47,6b

69,2‡b

64,6‡b

45,3b

36,6†‡b 11,8†‡b 47,4†¥

38,8†‡b 12,4†‡b 40,2†

1,3b 0 8,0

21,4b 4,8b 35,5

57,7‡c 27,0‡c 65,0‡c

55,5‡c 22,8‡c 54,1‡c

29,4 c 10,7c 39,4c

a Koprimární cílový parametr účinnosti v týdnu 12. b Korekce non-respondérů za chybějící údaje.

c Žádná korekce za chybějící údaje. *Počet podaných dávek se týká pouze skupin s tildrakizumabem. n = počet pacientů v úplné analytické sestavě, pro kterou jsou k dispozici údaje, po případné korekci v uplatnitelných případech. p-hodnoty vypočítané pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu stratifikovaného podle tělesné hmotnosti (≤ 90 kg, > 90 kg) a předchozí expozice biologické terapii psoriázy (ano/ne). † p ≤ 0,001 oproti placebu; ‡ p ≤ 0,001 oproti etanerceptu; ¥ p ≤ 0,05 oproti etanerceptu.

Udržení odpovědi Tabulka 3 obsahuje údaje o udržení odpovědi ve studiích reSURFACE 1 a reSURFACE 2. Obrázek 1 znázorňuje udržení a dlouhodobost odpovědi PASI 90 v čase. Tabulka 3. Udržení odpovědi ve studiích reSURFACE 1 a reSURFACE 2

reSURFACE 1 Počet pacientů PGA stupně „čistá‟ nebo „minimální‟ se zlepšením o ≥ 2 stupně oproti výchozímu stavu (%) PASI 90 (%) PASI 100 (%) reSURFACE 2 Počet pacientů PGA stupně „čistá‟ nebo „minimální‟ se zlepšením o ≥ 2 stupně oproti výchozímu stavu (%) PASI 90 (%) PASI 100 (%)

Dlouhodobá odpověďa,b 200 mg 100 mg Týden 28 Týden 64 Týden 28 Týden 64 116 114 115 112 80,2

76,3

80,9

61,6

70,7 38,8 Týden 28 108

74,6 40,4 Týden 52 105

65,2 25,2 Týden 28 213

58,0 32,1 Týden 52 204

88,0

84,8

84,0

79,4

75,0 34,3

81,9 46,7

74,2 30,2

78,4 35,3

a Dlouhodobá odpověď u pacientů, kteří byli respondéry (dosáhli nejméně PASI 75) tildrakizumabu v týdnu 28. b Žádná korekce za chybějící údaje.

8. Obrázek 1. Udržení a trvání odpovědi PASI 90. Podíl pacientů s odpovědí PASI 90 v průběhu času

až do týdne 64 (úplná analytická sestava část 3*)

Respondéři (%)

T4

T8

T12 T16 T22 T28 T32 T36 T40 T44 T48 T52 T56 T60 T64 tildrakizumabum 100 mg --> Placebo** tildrakizumabum 100 mg tildrakizumabum 200 mg --> Placebo** tildrakizumabum 200 mg

Pacienti randomizovaní pro 100 mg tildrakizumabu nebo 200 mg tildrakizumabu v části 1, kteří byli respondéry PASI 75 v týdnu 28 (reSURFACE 1). *Žádná korekce za chybějící údaje. **Tito pacienti byly v týdnu 28 převedeni na placebo.

9. Z pacientů, kteří dokončili dvojitě zaslepené období, vstoupilo do prodlouženého období 506 (79 %)

pacientů ze studie reSURFACE 1 a 730 (97 %) pacientů ze studie reSURFACE 2. Ve všech studiích si nejméně 76 % pacientů, kteří měli na konci dvojitě zaslepeného období odpověď PASI 90, udrželo odpověď PASI 90 i během prodlužovacího období, kdy léčba tildrakizumabem 100 mg nebo 200 mg pokračovala po dobu 192 týdnů (obrázek 2 a obrázek 3). Obrázek 2.

Procento pacientů, kteří si v otevřeném prodloužení studie reSURFACE 1 udrželi odpověď PASI 90 (úplný soubor analýz, prodloužené období*)

*Mezi respondenty PASI 90 na konci dvojitě zaslepené studie. Bez imputace chybějících údajů. Poznámka: Týden návštěvy je nominální, protože účastníci studie měli od 64. týdne možnost zahájit prodloužení přibližně do 12 týdnů.

Obrázek 3.

Procento pacientů, kteří si v otevřeném prodloužení studie reSURFACE 2 udrželi odpověď PASI 90 (úplný soubor analýz, prodloužené období*)

*Mezi respondenty PASI 90 na konci dvojitě zaslepené studie. Žádná imputace chybějících údajů.

Kvalita života / výsledky hlášené pacientem V týdnu 12 a napříč studiemi byl tildrakizumab spojen se statisticky významným zlepšením kvality života související se zdravím (Health-related Quality of Life), hodnocené podle DLQI (tabulka 2). Zlepšení se

10. v průběhu času udrželo, přičemž v týdnu 52 mělo 63,7 % (100 mg) a 73,3 % (200 mg) pacientů ve studii

reSURFACE 1 a 68,8 % (100 mg) a 72,4 % (200 mg) ve studii reSURFACE 2, kteří byli respondéry PASI 75 v týdnu 28, DLQI 0 nebo 1. Ložisková psoriáza v oblasti vlasové pokožky Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost a bezpečnost tildrakizumabu u 231 pacientů se středně závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou v oblasti vlasové pokožky definovanou hodnotou modifikovaného skóre celkového hodnocení zkoušejícím lékařem (Investigator’s Global Assessment, IGA) (mod) 2011 pro vlasovou pokožku ≥ 3, skóre indexu závažnosti psoriázy v oblasti vlasové pokožky (Psoriasis Scalp Severity Index , PSSI) ≥ 12 a postižením ≥ 30 % povrchu vlasové pokožky (scalp surface area, SSA) ve výchozím stavu. V 16. týdnu byla léčba tildrakizumabem spojena se statisticky významným zlepšením oproti placebu jak z hlediska cílového parametru odpovědi pouze vlasové pokožky se skórem 0 nebo 1 podle IGA mod 2011 (49 % oproti 7 %), tak cílového parametru odpovědi PSSI 90 (56 % oproti 4 %). Tyto účinky byly zachovány u pacientů dostávajících tildrakizumab, kteří pokračovali v léčbě do 52. týdne. Psoriáza nehtů Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost a bezpečnost tildrakizumabu u 99 dospělých se středně závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou nehtů, definovanou jako modifikované skóre závažnosti psoriázy nehtů (modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI) ≥ 20 a nejméně 50% destrukcí nehtů. Pacienti byli randomizováni do skupiny s tildrakizumabem v dávce 100 mg podávaným v týdnu 0, týdnu 4 a poté každých 12 týdnů, nebo do skupiny s placebem po dobu až 28 týdnů. Tildrakizumab prokázal statisticky významný léčebný přínos u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou nehtů (tabulka 4). Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve 28. týdnu Cílový parametr

a

mNAPSI 75, n (%) Průměrná změna celkového skóre mNAPSI pro nehty na rukou

Tildrakizumab 100 mg každých 12 týdnů n = 51 13 (25,5)a -21,8

Placebo n = 48 2 (4,2)a -7,7

Rozdíl v odpovědi (95% IS) 22,0 % (7,97, 36,06)b -14,1 (-19,86, -8,42)c

Imputace non-respondérů pro chybějící data. Rozdíl v odpovědi a IS byly vypočteny metodou Miettinena-Nurminena a stratifikovány podle tělesné hmotnosti a předchozí expozice anti-TNF přípravkům. c Model MMRM zahrnoval fixní účinky na léčbu, návštěvy, interakci léčby podle návštěv, předchozí užívání inhibitorů TNF-alfa, třídu tělesné hmotnosti a předchozí expozice anti-TNF přípravkům. b

Imunogenita V souhrnných analýzách studií fáze 2b a fáze 3 si 7,3 % pacientů léčených tildrakizumabem do 64. týdne vytvořilo protilátky proti tildrakizumabu. U pacientů, kteří si vytvořili protilátky proti tildrakizumabu, mělo 38 % (22 z 57 pacientů) neutralizující protilátky. Jedná se o 2,8 % všech pacientů, kteří dostávají tildrakizumab.

V souhrnných analýzách studií fáze 3 si 8,3 % pacientů léčených tildrakizumabem do 420. týdne léčby vytvořilo protilátky proti tildrakizumabu. U pacientů léčených tildrakizumabem, kteří si vytvořili protilátky proti tildrakizumabu, mělo 35 % (36 pacientů ze 102) protilátky klasifikované jako neutralizující, to představuje 2,9 % všech pacientů léčených tildrakizumabem. Tvorba neutralizačních protilátek proti tildrakizumabu byla spojena s nižšími sérovými koncentracemi tildrakizumabu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ilumetri u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě ložiskové psoriázy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Subkutánní léková forma tildrakizumabu vykazovala absolutní biologickou dostupnost v rozmezí od 73 % (90% IS: 46 % – 115 %, 200 mg subkutánní oproti 3 mg/kg intravenózní) do 80 % (90% IS: 62% – 103 %, 50 mg subkutánní oproti 0,5 mg/kg intravenózní) u zdravých jedinců na základě porovnání jedné dávky napříč studií. Maximální koncentrace bylo dosaženo za 6,2 dne po injekci. Farmakokinetická analýza populace zjistila o 31 % vyšší biologickou dostupnost u zdravých jedinců oproti pacientům. V ustáleném stavu byly po podání 100 mg tildrakizumabu pacientům se středně závažnou až závažnou plakovou psoriázou geometrické průměry (variační koeficient v % [% CV]) hodnot AUC0-τ 305 µg·den/ml (41 %) a Cmax 8,1 µg/ml (34 %), resp. 612 µg·den/ml (40 %) a 16,3 µg·den/ml (33 %) po podání 200 mg. Distribuce Tildrakizumab má omezenou extravaskulární distribuci s hodnotami distribučního objemu (Vd) od 76,9 do 106 ml/kg. Biotransformace Tildrakizumab je katabolizován na aminokyseliny v běžném procesu odbourávání proteinů. Metabolické dráhy malých molekul (např. enzymy CYP450, glukuronosyltransferázy) se na jeho clearance nepodílejí. Eliminace Hodnoty clearance u pacientů s ložiskovou psoriázou byly 2,04 až 2,52 ml/den/kg a poločas clearence byl 23,4 dne (23 % hodnot clearance). Linearita/nelinearita Tildrakizumab vykazoval po subkutánním podání u pacientů s ložiskovou psoriázou farmakokinetiku přímo úměrnou dávce v dávkovém rozmezí od 50 mg do 400 mg, přičemž clearance byla nezávislá na dávce. Ustáleného stavu je dosaženo za 16 týdnů při klinickém režimu podání v týdnu 0, 4 a poté každých 12 týdnů, při 1,1násobné akumulaci nezávislé na dávce při expozici mezi týdnem 1 a týdnem 12.

Farmakokinetika zvláštních skupin pacientů Starší pacienti Populační farmakokinetická analýza ukázala, že věk neměl u dospělých pacientů s plakovou psoriázou klinicky významný vliv na clearance tildrakizumabu. Po podání 100 mg nebo 200 mg tildrakizumabu měli pacienti ve věku 65 let nebo starší (n=81, resp. 82) podobnou clearance tildrakizumabu ve srovnání s pacienty, kterým bylo méně než 65 let (n=884). Porucha funkce ledvin a jater Nebylo provedeno žádné formální klinické hodnocení vlivu poruchy funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku tildrakizumabu. Tildrakizumab je katabolizován na aminokyseliny v běžném procesu odbourávání proteinů a není eliminován renální ani hepatální cestou. Tělesná hmotnost Z populačního farmakokinetického modelu vyplynulo, že expozice klesá se zvyšující se tělesnou hmotností. Geometrický průměr expozice (AUC0-τ v ustáleném stavu) u dospělých pacientů s tělesnou hmotností > 90 kg po podání dávky 100 mg nebo 200 mg subkutánně byl odhadován zhruba o 30 % nižší než u dospělých pacientů s tělesnou hmotností ≤ 90 kg (viz bod 4.2). Lékové interakce Výsledky studie lékových interakcí, provedené u pacientů s ložiskovou psoriázou, naznačují, že tildrakizumab neměl žádný klinicky významný účinek na enzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Proto tildrakizumab nemá vliv na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků, metabolizovaných enzymy ze skupiny cytochromů (CYP) (viz bod 4.5). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie mutagenity a karcinogenity na zvířatech nebyly u tildrakizumabu provedeny. Studie na modelech myších tumorů prokázaly, že selektivní inhibice IL-23p19 nezvyšuje riziko karcinogenity. Vylučování přípravku do mateřského mléka u makaků bylo zanedbatelné. Za jeden měsíc po porodu byl poměr mateřské mléko/sérum ≤ 0,002. Bylo prokázáno, že tildrakizumab prochází placentární bariérou. Po opakovaném podání březím makakům byly koncentrace v séru u plodu měřitelné, ale studie reprodukční toxicity nezjistily žádné nepříznivé účinky. U samců a samic makaků, kterým byl podáván tildrakizumab v dávkách, které vedly k > 100krát vyšší expozici než při doporučené klinické dávce u člověka (podle AUC), nebyly pozorovány žádné účinky na parametry související s fertilitou, jako jsou reprodukční orgány, délka menstruačního cyklu a/nebo hormony. Ve studii prenatální a postnatální vývojové toxicity u opic nebylo pozorováno žádné související zvýšení potratů při 85krát vyšších expozicích, než je expozice u člověka při doporučené dávce. Nebyly zjištěny žádné škodlivé účinky na novorozence při expozici matky až 9krát vyšší, než je expozice u člověka při doporučené dávce. Dvě úmrtí novorozených mláďat opic, kterým byl podáván tildrakizumab při expozici matky 85krát vyšší expozici, než je expozice u člověka při doporučené dávce, byla přičítána možné virové infekci a jejich souvislost s léčbou byla považována za nejistou. Klinický význam těchto zjištění není znám. 13

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 80 (E 433) Sacharóza Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Neotevřené injekční stříkačky nebo pera přípravku Ilumetri lze vyjmout z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 °C po jedno období max. 30 dnů. Po vyjmutí z chladničky a uchovávání za uvedených podmínek přípravek zlikvidujte po uplynutí 30 dnů nebo data použitelnosti vytištěného na obalu, pokud nastane dříve. Na krabičce je políčko na datum, do kterého se zapisuje datum vyjmutí z chladničky. Uchovávejte injekční stříkačku nebo pero ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neprotřepávejte. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Ilumetri 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce ze skla třídy I s jehlou z nerezové ocele o velikosti 29G x ½ palce (13 mm), chráněné krytkou a pevným chráničem z polypropylenu s fluorpolymerovou laminací, pístová zátka, sestaveno do celku zajišťujícího pasivní ochranu. Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka nebo balení obsahující 2 předplněné injekční stříkačky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Ilumetri 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce ze skla třídy I s jehlou z nerezové ocele o velikosti 27G x ½ palce (13 mm), chráněné krytkou a pevným chráničem z polypropylenu s fluorpolymerovou laminací, pístová zátka, sestaveno do celku zajišťujícího pasivní ochranu. Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka.

Ilumetri 100 mg injekční roztok v předplněném peru 1ml předplněná injekční stříkačka sestávající z válce stříkačky ze skla třídy I s nasazenou/připevněnou injekční jehlou a pevným chráničem jehly a sterilní pístovou zátkou připravenou k použití. Velikost balení: 1 předplněné pero. Ilumetri 200 mg injekční roztok v předplněném peru 2ml předplněná injekční stříkačka sestávající z válce stříkačky ze skla třídy I s nasazenou/připevněnou injekční jehlou a pevným chráničem jehly a sterilní pístovou zátkou připravenou k použití. Velikost balení: 1 předplněné pero. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Ilumetri je sterilní injekční roztok v předplněné injekční stříkačce nebo předplněném peru. Injekční stříkačky a pera jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Netřepejte jimi ani je nevystavujte mrazu. Injekční stříkačku o obsahu 100 mg a 200 mg nebo pero o obsahu 100 mg je nutno vyjmout z chladničky 30 minut před použitím, aby dosáhly pokojové teploty (max. 25 °C). Pero o obsahu 200 mg je nutno vyjmout z chladničky 45 minut před podáním injekce, aby dosáhlo pokojové teploty (max 25 ºC). Před použitím se doporučuje injekční stříkačku nebo pero vizuálně zkontrolovat. Může se v nich vyskytovat malá vzduchová bublina: to je normální. Přípravek nepoužívejte, jestliže tekutina obsahuje snadno viditelné částice, je zakalená nebo zřetelně hnědá. Návod k použití, který je přiložen k příbalové informaci, se musí pečlivě dodržovat. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Almirall, S.A. Ronda General Mitre, 151 08022 Barcelona Španělsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1323/001 EU/1/18/1323/002 EU/1/18/1323/003 EU/1/18/1323/004 EU/1/18/1323/005 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. září 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 24. července 2023 15

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.