Ilaris 150 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ilaris 150 mg/ml injekční roztok Ilaris 150 mg injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ilaris 150 mg/ml injekční roztok v injekční lahvičce Jedna injekční lahvička obsahuje 150 mg kanakinumabu v 1 ml roztoku. Ilaris 150 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 150 mg kanakinumabu v 1 ml roztoku. Kanakinumab je humánní monoklonální protilátka vytvořená rekombinantní DNA technologií v myších myelomech Sp2/0. Pomocné látky se známým účinkem Injekční roztok obsahuje 0,4 mg/ml polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Injekční roztok (injekce) v předplněném peru (SensoReady pero). Roztok je čirý až opalizující, bezbarvý až slabě hnědožlutý s pH přibližně 6,5 a osmolalitou 350450 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Syndromy periodických horeček Ilaris je indikován k léčbě následujících autoinflamatorních syndromů periodických horeček u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let: Kryopyrin-asociované periodické syndromy (CAPS) Přípravek Ilaris je indikován k léčbě kryopyrin-asociovaných periodických syndromů (CAPS), včetně:

Muckle-Wellsova syndromu (MWS);

multisystémového zánětlivého onemocnění se začátkem v novorozeneckém věku (NOMID) / chronického infantilního neurologického kožního a kloubního syndromu (CINCA);

těžkých forem familiárního chladového autozánětlivého syndromu (FCAS) / familiární chladové kopřivky (FCU) projevující se dalšími známkami a příznaky mimo chladem indukovanou kopřivku. Periodický syndrom asociovaný s receptorem pro tumor nekrotizující faktor (TRAPS) Ilaris je indikován k léčbě periodického syndromu asociovaného s receptorem pro tumor nekrotizující faktor (TNF) (TRAPS).

Syndrom hyperimunoglobulinemie D (HIDS) / deficit mevalonátkinázy (MKD) Ilaris je indikován k léčbě syndromu hyperimunoglobulinemie D (HIDS) / deficitu mevalonátkinázy (MKD). Familiární středomořská horečka (FMF) Ilaris je indikován k léčbě familiární středomořské horečky (FMF). Je-li to vhodné, doporučuje se podávat Ilaris v kombinaci s kolchicinem. Ilaris je také indikován k léčbě následujících onemocnění: Stillova choroba Přípravek Ilaris je indikován k léčbě aktivní Stillovy choroby, včetně Stillovy choroby se začátkem v dospělém věku (AOSD, adult-onset Still’s disease) a systémové juvenilní idiopatické artritidy (SJIA) u pacientů od 2 let, kteří adekvátně neodpověděli na předchozí léčbu nesteroidními antirevmatiky (NSA) a systémovými kortikosteroidy. Přípravek Ilaris může být podáván v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem. Dnavá artritida Přípravek Ilaris je indikován k symptomatické léčbě dospělých pacientů s častými záchvaty dnavé artritidy (nejméně 3 záchvaty během předchozích 12 měsíců) u nichž jsou nesteroidní protizánětlivé přípravky (NSA) a kolchicin kontraindikovány, nejsou tolerovány nebo neposkytují odpovídající léčebnou odpověď, a u nichž není vhodné opakované podávání kortikosteroidů (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

U CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillovy choroby má být léčba zahájena a vedena specialistou se zkušeností s diagnostikou a léčbou v relevantní indikaci. U dnavé artritidy musí mít lékař zkušenost s použitím biologické léčby a přípravek Ilaris musí aplikovat odborný zdravotnický pracovník. Dávkování CAPS: Dospělí, dospívající a děti od 2 let Doporučená počáteční dávka kanakinumabu u pacientů se syndromem CAPS je: Dospělí, dospívající a děti od 4 let:

150 mg u pacientů s tělesnou hmotností >40 kg

2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥15 kg a ≤40 kg

4 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥7,5 kg a <15 kg Děti od 2 do 4 let:

4 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥7,5 kg Dávka se podává jednou za osm týdnů jako jednorázová podkožní injekce. Pokud není u pacientů s počáteční dávkou 150 mg či 2 mg/kg dosaženo dostačující klinické odpovědi (odstranění vyrážky a jiných generalizovaných zánětlivých příznaků) po 7 dnech od zahájení léčby kanakinumabem, je možné zvážit podání druhé dávky 150 mg či 2 mg/kg. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, má být udržován intenzifikovaný dávkovací režim 300 mg či 4 mg/kg každých 8 týdnů. Pokud není dosaženo dostačující klinické odpovědi po 7 dnech od tohoto zvýšení dávky, je možné zvážit podání třetí dávky 300 mg či 4 mg/kg. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, je nutné zvážit na základě individuálního klinického zhodnocení pokračování v intenzifikovaném dávkovacím režimu 600 mg či 8 mg/kg každých 8 týdnů. Pokud není u pacientů s počáteční dávkou 4 mg/kg dosaženo dostačující klinické odpovědi po 7 dnech od zahájení léčby, je možné zvážit podání druhé dávky 4 mg/kg. Pokud je následně dosaženo plné 3

terapeutické odpovědi, je nutné zvážit na základě individuálního klinického zhodnocení pokračování intenzifikovaného dávkovacího režimu 8 mg/kg každých 8 týdnů. Klinické zkušenosti s dávkovacím režimem v intervalu kratším než 4 týdny nebo s dávkami nad 600 mg či 8 mg/kg jsou omezené. CAPS u dětí 2-<4 roky nebo dětí 4 roky 7,5 kg a <15 kg

CAPS u dospělých a dětí 4 roky 15 kg 150 mg či 2 mg/kg

4 mg/kg

Dostačující klinická odpověď po 7 dnech?

Dostačující klinická odpověď po 7 dnech?

Ano

Ne

Udržovací dávka: 150 mg či 2 mg/kg každých 8 týdnů

Je možné zvážit dodatečnou dávku 150 mg či 2 mg/kg

Udržovací dávka 4 mg/kg každých 8 týdnů

Dostačující klinická odpověď po 7 dnech? Ano

Udržovací dávka: 300 mg či 4 mg/kg každých 8 týdnů

Ne

Ano

Ne

Je možné zvážit dodatečnou dávku 4 mg/kg

Plná terapeutická odpověď po 7 dnech, udržovací dávka: 8 mg/kg každých 8 týdnů

Je možné zvážit dodatečnou dávku 300 mg či 4 mg/kg

Plná terapeutická odpověď po 7 dnech, udržovací dávka: 600 mg či 8 mg/kg každých 8 týdnů

TRAPS, HIDS/MKD a FMF: dospělí, dospívající a děti od 2 let Doporučená počáteční dávka kanakinumabu u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF je:

150 mg u pacientů s tělesnou hmotností >40 kg

2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥7,5 kg a ≤40 kg Dávka se podává jednou za čtyři týdny jako jednorázová podkožní injekce.

Pokud není dosaženo dostačující klinické odpovědi po 7 dnech od zahájení léčby, je možné zvážit podání druhé dávky 150 mg nebo 2 mg/kg kanakinumabu. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, má být udržován intenzifikovaný dávkovací režim 300 mg (nebo 4 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) každé 4 týdny. U pacientů bez klinického zlepšení se doporučuje, aby ošetřující lékař znovu zvážil pokračování v léčbě kanakinumabem. TRAPS, HIDS/MKD a FMF u pacientů s tělesnou hmotností >40 kg

TRAPS, HIDS/MKD a FMF u pacientů s tělesnou hmotností ≥7,5 kg a ≤40 kg

150 mg

2 mg/kg

Dostačující klinická odpověď po 7 dnech?

Dostačující klinická odpověď po 7 dnech?

Ano

Udržovací dávka: 150 mg každé 4 týdny

Ne

Ano

Je možné zvážit dodatečnou dávku 150 mg

Udržovací dávka 2 mg/kg každé 4 týdny

Pokud je dosaženo plné terapeutické odpovědi, udržovací dávka: 300 mg každé 4 týdny

Ne

Je možné zvážit dodatečnou dávku 2 mg/kg

Pokud je dosaženo plné terapeutické odpovědi, udržovací dávka: 4 mg/kg každé 4 týdny

Stillova choroba (SJIA a AOSD) Doporučená dávka kanakinumabu u pacientů se Stillovou chorobou a tělesnou hmotností ≥7,5 kg je 4 mg/kg (až do maximální dávky 300 mg) podávané jednou za čtyři týdny jako podkožní injekce. U pacientů bez klinického zlepšení se doporučuje, aby ošetřující lékař znovu zvážil pokračování v léčbě kanakinumabem. Dnavá artritida Je nutné zahájit nebo optimalizovat řízení hyperurikemie za pomoci vhodné léčby snižující hladinu urátů (ULT). Kanakinumab se používá k zvládání záchvatů dnavé artritidy jako terapie on-demand. Doporučená dávka kanakinumabu u dospělých pacientů s dnavou artritidou je 150 mg podaných podkožně v jedné dávce během záchvatu. Pro dosažení maximálního účinku se doporučuje podat kanakinumab co nejdříve po nástupu záchvatu dnavé artritidy. Doporučuje se, aby pacienti, kteří neodpovídají na zahajovací léčbu, nebyli kanakinumabem léčeni opakovaně. U pacientů s terapeutickou odpovědí vyžadujících opakovanou léčbu musí před podáním další dávky uběhnout nejméně 12 týdnů (viz bod 5.2).

5. Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání injekce u pacientů s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF nebo Stillovou chorobou (AOSD nebo SJIA), je třeba ji podat co nejdříve bez čekání na další plánovanou dávku. Další dávky se mají podávat v doporučených intervalech. Speciální populace Pediatrická populace CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF Bezpečnost a účinnost kanakinumabu u CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF pacientů do 2 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. SJIA Bezpečnost a účinnost kanakinumabu u SJIA pacientů do 2 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Dnavá artritida Neexistuje žádné relevantní použití kanakinumabu u pediatrické populace v indikaci dnavá artritida. Starší pacienti Úprava dávky není nutná. Jaterní poškození Kanakinumab nebyl studován u pacientů s jaterním poškozením. Nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Ledvinné poškození U pacientů s poškozenou funkcí ledvin není potřeba upravovat dávkování. Nicméně klinické zkušenosti s léčbou těchto pacientů jsou omezené. Karta pacienta Všichni lékaři předepisující Ilaris musí být obeznámeni s SPC a musí informovat pacienty/pečovatele o kartě pacienta, která popisuje, co dělat, pokud se u pacienta objeví jakýkoli příznak infekce nebo syndromu aktivace makrofágů (MAS) nebo v případě očkování před léčbou. Lékař poskytne kartu pacienta každému pacientovi/pečovateli. Způsob podání K subkutánnímu podání. Vhodná místa pro aplikaci jsou: horní část stehna, břicho, horní část paže nebo hýždě. Při každé aplikaci se doporučuje zvolit jiné místo vpichu, aby se předešlo bolesti. Je nutné vyhnout se místům s porušenou kůží, místům s pohmožděním nebo s vyrážkou. Je nutné vyhnout se aplikaci injekce do jizvy, protože to může vést k nedostatečné účinnosti kanakinumabu. Injekční lahvička Jedna injekční lahvička je určena k jednorázovému použití jako jedna dávka pro jednoho pacienta. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillova choroba (AOSD a SJIA) Po řádném proškolení ve správné injekční technice mohou pacienti nebo jejich pečovatelé aplikovat kanakinumab, pokud lékař usoudí, že je to vhodné a je zároveň zajištěn odpovídající lékařský dohled (viz bod 6.6). Návod k podání tohoto léčivého přípravku je uveden v bodě 6.6.

6. Předplněné pero

Perem se nesmí třepat. Jedno předplněné pero je určeno k jednorázovému použití jako jedna dávka pro jednoho pacienta. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillova choroba (AOSD a SJIA) Po řádném proškolení ve správné injekční technice mohou dospělí a dospívající pacienti starší než 12 let s hmotností vyšší než 40 kg nebo jejich pečovatelé aplikovat kanakinumab, pokud lékař usoudí, že je to vhodné a je zároveň zajištěn odpovídající lékařský dohled. Dospívající pacienti mohou při samoaplikaci potřebovat dohled dospělé pečující osoby (viz bod 6.6). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Infekce Léčba kanakinumabem je spojena se zvýšenou incidencí závažných infekcí. Pacienti musí být pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky infekcí během a po léčbě kanakinumabem (viz bod 4.8). Lékaři musí být opatrní při podávání kanakinumabu pacientům s infekcemi, anamnézou opakovaných infekcí či chorobami, které je činí náchylnými k infekcím. Léčba CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillovy choroby (SJIA a AOSD) Léčba kanakinumabem nesmí být zahájena nebo se nesmí v léčbě pokračovat u pacientů se závažnými infekcemi vyžadujícími lékařský zásah. Léčba dnavé artritidy Kanakinumab nesmí být podáván během aktivní infekce. Současné použití kanakinumabu a inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) se nedoporučuje, protože se tak může zvýšit riziko závažných infekcí (viz bod 4.5). Během léčby kanakinumabem byly hlášeny izolované případy nezvyklých nebo oportunních infekcí (včetně aspergilózy, atypické mykobakteriální infekce, herpes zoster). Příčinnou souvislost mezi kanakinumabem a těmito infekcemi nelze vyloučit. Tuberkulózní screening U přibližně 12% pacientů se syndromem CAPS testovaných v klinických hodnoceních tuberkulinovým kožním testem PPD (purifikovaný proteinový derivát) byl zaznamenán pozitivní výsledek testu během léčby kanakinumabem bez klinického průkazu latentní či aktivní infekce tuberkulózou. Není známo, zda užití inhibitorů interleukinu-1 (IL-1) jako je kanakinumab zvyšuje riziko reaktivace tuberkulózy. Před zahájením léčby musí být všichni pacienti vyšetřeni na aktivní a latentní infekci tuberkulózy. Zvláště u starších pacientů se doporučuje, aby toto vyšetření zahrnovalo detailní anamnézu. U všech pacientů se doporučuje provést vhodné skríningové testy (např. tuberkulinový kožní test, obsah interferonu gama nebo rentgen hrudníku, mohou se uplatnit lokální doporučení). Pacienti musí být pečlivě sledováni kvůli známkám a příznakům tuberkulózy během a po léčbě

7. kanakinumabem. Všichni pacienti musí být instruováni, aby vyhledali lékaře, pokud se během léčby

kanakinumabem objeví známky nebo příznaky tuberkulózy (např. přetrvávající kašel, ztráta hmotnosti, subfebrilie). V případě konverze z negativního na pozitivní tuberkulinový kožní test, obzvláště u pacientů s vysokým rizikem, mají být zváženy alternativní metody screeningu na tuberkulózu. Neutropenie a leukopenie Neutropenie (absolutní počet neutrofilů [ANC]1,5 x 109/l) a leukopenie byly pozorovány u léčivých přípravků inhibujících IL-1, včetně kanakinumabu. Léčba kanakinumabem nemá být u pacientů s neutropenií nebo leukopenií zahajována. Doporučuje se vyhodnotit počet bílých krvinek (WBC) včetně neutrofilů před zahájením léčby a opět po jednom až dvou měsících. U chronické nebo opakované léčby se rovněž doporučuje vyhodnocovat WBC periodicky během léčby. Pokud se pacient stane neutropenickým nebo leukopenickým, je zapotřebí pečlivě monitorovat WBC a je nutné zvážit přerušení léčby. Malignity U pacientů léčených kanakinumabem byly hlášeny případy malignit. Riziko vzniku maligního onemocnění při anti-interleukin-1 (IL-1) terapii není známo. Hypersenzitivní reakce Byly hlášeny případy hypersenzitivních reakcí na kanakinumab. Většina těchto příhod byla mírné intenzity. Během klinického vývoje kanakinumabu nebyly u více než 2 600 pacientů hlášeny anafylaktoidní nebo anafylaktické reakce související s léčbou s kanakinumabem. Nicméně riziko závažných hypersenzitivních reakcí, které není u injekčních preparátů neobvyklé, nemůže být zcela vyloučeno (viz bod 4.3). Jaterní funkce V klinických hodnoceních byly hlášeny přechodné asymptomatické případy elevace sérových aminotransferáz nebo bilirubinu (viz bod 4.8). Očkování Údaje o riziku sekundárního přenosu infekce živými (oslabenými) vakcínami u pacientů léčených kanakinumabem nejsou k dispozici. Proto živé vakcíny nesmějí být podávány současně s kanakinumabem, pokud přínos jasně nepřeváží rizika (viz bod 4.5). Před zahájením léčby kanakinumabem se doporučuje dospělým i pediatrickým pacientům absolvovat všechna očkování, včetně pneumokokové vakcíny a inaktivované chřipkové vakcíny (viz bod 4.5). Mutace genu NLRP3 u pacientů s CAPS (SJIA a AOSD) Klinické zkušenosti u pacientů s CAPS bez potvrzené mutace genu NLRP3 jsou omezené. Syndrom aktivace makrofágů u pacientů se Stillovou chorobou Syndrom aktivace makrofágů (MAS) je známá, život ohrožující porucha, která se může vyvinout u pacientů s revmatickým onemocněním, zejména se Stillovou chorobou. Pokud se MAS objeví nebo je podezření na jeho výskyt, je nutné diagnostikovat a zahájit léčbu co možná nejdříve. Lékaři musí věnovat pozornost příznakům infekce nebo zhoršování Stillovy choroby, protože ty jsou známými spouštěči MAS. Podle zkušeností z klinických studií se nezdá, že by kanakinumab zvyšoval četnost výskytu MAS u pacientů se Stillovou chorobou, definitivní závěry však nelze učinit.

8. Poléková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS syndrom)

U pacientů léčených přípravkem Ilaris byla vzácně hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), převážně u pacientů se systémovou juvenilní idiopatickou artritidou (sJIA). Pacienti s DRESS mohou vyžadovat hospitalizaci, neboť tento stav může vést k úmrtí. Jestliže jsou přítomny známky a příznaky DRESS a není možné stanovit jinou etiologii, je třeba podávání přípravku Ilaris ukončit a zvážit jinou léčbu. Polysorbát 80 Tento léčivý přípravek obsahuje 0,4 mg polysorbátu 80 v 1 ml injekčního roztoku. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Pacient/pečovatel musí být poučen, aby informoval lékaře, pokud on nebo jeho dítě má jakékoli alergie. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi kanakinumabem a dalšími léčivými přípravky nebyly zkoumány ve formálních studiích. Zvýšená incidence závažných infekcí byla spojena s podáváním jiného blokátoru IL-1 v kombinaci s inhibitory TNF. Použití kanakinumabu s TNF inhibitory se nedoporučuje, protože tak může být zvýšeno riziko závažných infekcí. Exprese jaterních enzymů CYP450 může být potlačena cytokiny, které stimulují chronický zánět, jako je interleukin-1 beta (IL-1 beta). Exprese CYP450 tak může být obnovena, když je zahájena léčba účinným inhibitorem cytokinů, jako je například kanakinumab. To je klinicky významné pro substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem, kde je dávka stanovována individuálně. Při zahajování léčby kanakinumabem u pacientů léčených tímto typem léků se doporučuje monitorovat terapeutický efekt nebo stanovit koncentraci léčivé látky a pokud je to nutné, upravit individuální dávku přípravku. Nejsou k dispozici údaje týkající se účinku živé vakcinace nebo sekundárního přenosu infekce živou vakcínou u pacientů léčených kanakinumabem. Živé vakcíny tedy nesmějí být podávány současně s kanakinumabem, pokud přínos jasně nepřeváží rizika. V případě, že je očkování živými vakcínami indikováno po zahájení léčby kanakinumabem, doporučuje se vyčkat nejméně 3 měsíce od poslední injekce kanakinumabu a před injekcí následující (viz bod 4.4). Výsledky studie u zdravých dospělých osob ukázaly, že jednotlivá dávka kanakinumabu 300 mg neovlivnila nástup a trvání protilátkové odezvy po očkování vakcínou proti chřipce nebo vakcínou proti meningokokovým nákazám na bázi glykosylovaných proteinů. Výsledky 56týdenní otevřené studie u CAPS pacientů do 4 let prokázaly, že u všech pacientů, kteří obdrželi standardní neživou dětskou vakcinaci, se vytvořily hladiny ochranných protilátek. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Doporučuje se, aby ženy užívaly účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 3 měsíců od poslední dávky kanakinumabu. Těhotenství O použití kanakinumabu u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené údaje. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky, co se týče reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Riziko pro plod/matku není známo. Doporučuje se tedy, aby ženy, které jsou těhotné nebo si přejí otěhotnět, byly léčeny jen po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.

9. Studie na zvířatech ukázaly, že kanakinumab prochází přes placentu a je detekovatelný v plodu. Údaje

u lidí nejsou k dispozici, ale jelikož je kanakinumab imunoglobulin třídy G (IgG1), očekává se transplacentární průchod. Klinický význam není znám. Nicméně, novorozencům, kteří byli vystaveni kanakinumabu in utero, se nedoporučuje podávat živé vakcíny po dobu 16 týdnů od poslední dávky kanakinumabu podané matce před porodem. Doporučuje se, aby ženy, které dostávaly kanakinumab během těhotenství, byly poučeny, že mají informovat pediatra před jakoukoli vakcinací podanou jejich novorozenci. Kojení Není známo, zda se kanakinumab vylučuje do mateřského mléka. Doporučuje se tedy, aby rozhodnutí, zda kojit během terapie kanakinumabem, bylo učiněno pouze po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika. Studie na zvířatech ukázaly, že murinní protilátka proti murinnímu IL-1 beta neměla žádný nepříznivý vliv na vývoj kojených myších mláďat, a že protilátka byla mláďatům předána (viz bod 5.3). Fertilita Formální studie sledující možný účinek kanakinumabu na lidskou plodnost nebyly provedeny. Kanakinumab neměl žádný vliv na parametry plodnosti u samců kosmanů (C. jacchus). Murinní protilátky proti murinnímu IL-1 beta neměly žádný nepříznivý vliv na fertilitu samců či samic myší (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ilaris má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba přípravkem Ilaris může způsobit závratě/vertigo nebo astenii (viz bod 4.8). Pacienti, u nichž se během léčby přípravkem Ilaris objeví tyto příznaky, musí před činnostmi, které vyžadují úsudek nebo motorické dovednosti, vyčkat do jejich úplného odeznění. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti Nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce převážně horních cest dýchacích. Při dlouhodobém podávání nebyl pozorován vliv na typ nebo četnost nežádoucích účinků. Během léčby kanakinumabem byly u pacientů hlášeny případy hypersenzitivních reakcí (viz body 4.3 a 4.4). Během léčby kanakinumabem byly u pacientů hlášeny oportunní infekce (viz bod 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny dle frekvence výskytu, velmi časté jako první. Frekvence výskytu jsou definovány s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

10. Tabulka 1 Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Třídy orgánových systémů MedDRA Infekce a infestace Velmi časté

Indikace: CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, dnavá artritida

Infekce respiračního traktu (včetně pneumonie, bronchitidy, chřipky, virových infekcí, sinusitidy, rhinitidy, faryngitidy, tonsilitidy, nasofaryngitidy, infekcí horních cest dýchacích) Infekce ucha Celulitida Gastroenteritida Infekce močových cest Časté Vulvovaginální kandidóza Poruchy nervového systému Časté Závrať/vertigo Gastrointestinální poruchy Velmi časté Bolest nadbřišku 1 Méně časté Gastro-esofageální refluxní choroba 2 Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Reakce v místě vpichu Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté Artralgie 1 Časté Muskuloskeletální bolest 1 Bolest zad 2 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Únava/astenie 2 Vyšetření Velmi časté Pokles renální clearance kreatininu 1,3 Proteinurie 1,4 Leukopenie 1,5 Časté Neutropenie 5 Méně časté Pokles počtu trombocytů 5 1 u SJIA 2 u dnavé artritidy 3 na základě odhadované clearance kreatininu, většina byla přechodného charakteru 4 většinou přechodně stopy až 1+ pozitivní bílkovina v moči zjištěné proužkem 5 další informace viz níže

Stillova choroba (SJIA a AOSD) Sdružená analýza SJIA a AOSD Kanakinumab byl v klinických studiích podáván celkem 445 pacientům se SJIA ve věku 2 až <20 let, počítaje v to 321 pacientů ve věku 2 až <12 let, 88 pacientů ve věku 12 až <16 let a 36 pacientů ve věku 16 až <20 let. Sdružená bezpečnostní analýza všech pacientů se SJIA ukázala, že bezpečnostní profil kanakinumabu ve skupině mladých dospělých pacientů se SJIA ve věku od 16 do < 20 let odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů se SJIA ve věku do 16 let. Bezpečnostní profil kanakinumabu u pacientů s AOSD v randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studii (GDE01T) u 36 dospělých pacientů (ve věku 22 až 70 let) byl podobný jako u pacientů se SJIA. Popis vybraných nežádoucích účinků Dlouhodobé údaje a laboratorní abnormality pacientů s CAPS Během klinických studií s kanakinumabem u pacientů s CAPS rostly průměrné hodnoty hemoglobinu a klesaly hodnoty bílých krvinek, neutrofilů a destiček. Vzácně bylo u pacientů s CAPS pozorováno zvýšení aminotransferáz.

U pacientů s CAPS léčených kanakinumabem bylo pozorováno asymptomatické a mírné zvýšení sérového bilirubinu bez současného zvýšení aminotransferáz. V dlouhodobých otevřených studiích s eskalací dávky byly u skupiny s dávkou 600 mg či 8 mg/kg mnohem častěji než u jiných skupin hlášeny infekce (gastroenteritida, infekce dýchacích cest a horních dýchacích cest), zvracení a závrať. Laboratorní abnormality u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF Neutrofily Ačkoli u 6,5 % pacientů (časté) došlo ke snížení počtu neutrofilů na ≥ stupeň 2 a u 9,5 % pacientů došlo ke snížení na stupeň 1, je obecně toto snížení přechodné a infekce spojené s neutropenií nebyly identifikovány jako nežádoucí účinek. Trombocyty Ačkoli u 0,6 % pacientů došlo ke snížení počtu krevních destiček (≥ stupeň 2), nebylo krvácení identifikováno jako nežádoucí účinek. Mírné a přechodné snížení počtu krevních destiček na stupeň 1 se vyskytlo u 15,9 % pacientů bez nežádoucího účinku krvácení. Laboratorní abnormality pacientů se SJIA Hematologie V celém programu SJIA bylo hlášeno přechodné snížení počtu bílých krvinek (WBC) ≤ 0,8 x LLN u 33 pacientů (16,5%). V celém programu SJIA bylo hlášeno přechodné snížení absolutního počtu neutrofilů (ANC) na méně než 1 x 109/l u 12 pacientů (6,0%). V celém programu SJIA bylo pozorováno přechodné snížení počtu krevních destiček (< LLN) u 19 pacientů (9,5%). ALT/AST V celém programu SJIA byly hlášeny hodnoty ALT a/nebo AST vyšší než 3násobek horního limitu normálu (ULN) u 19 pacientů (9,5%). Laboratorní abnormality u pacientů s dnavou artritidou Hematologie Snížení počtu bílých krvinek (WBC) ≤0,8x dolní limit normálních hodnot (LLN) bylo hlášeno u 6,7% pacientů léčených kanakinumabem v porovnání s 1,4% léčených triamcinolon acetonidem. Snížení absolutního počtu neutrofilů (ANC) na méně než 1 x 109/l bylo hlášeno u 2% pacientů v komparativních studiích. Byly též pozorovány izolované případy ANC<0,5 x 109/l (viz bod 4.4). U pacientů s dnavou artritidou byl v klinických studiích s aktivní kontrolou pozorován u kanakinumabu mírný (<LLN a >75 x 109/l) a přechodný pokles počtu krevních destiček s vyšší četností (12,7%) v porovnání s komparátorem (7,7%). Kyselina močová Zvýšení hladiny kyseliny močové (0,7 mg/dl po 12 týdnech a 0,5 mg/dl po 24 týdnech) bylo pozorováno po léčbě kanakinumabem ve srovnávacích studiích u dnavé artritidy. V jiné studii, u pacientů, kteří zahajovali ULT, nebyl vzestup kyseliny močové pozorován. Vzestup kyseliny močové nebyl pozorován v klinických studiích s nednavou populací (viz bod 5.1). ALT/AST U skupiny léčené kanakinumabem byl na konci studie v porovnání se výchozími hodnotami pozorován průměrný a střední nárůst alaninaminotransferázy (ALT) 3,0 U/l, respektive 2,0 U/l, a aspartátaminotransferázy (AST) 2,7 U/l, respektive 2,0 U/l, oproti skupině léčené triamcinolon acetonidem, nicméně četnost klinicky významných změn (≥3x ULN) byla vyšší u pacientů léčených triamcinolon acetonidem (2,5% pro AST i ALT) v porovnání s pacienty léčenými kanakinumabem (1,6% ALT a 0,8% AST). 12

Triglyceridy Ve studiích dnavé artritidy s aktivní kontrolou byl průměrný nárůst triglyceridů +33,5 mg/dl u pacientů léčených kanakinumabem v porovnání s mírným poklesem -3,1 mg/dl u triamcinolon acetonidu. Četnost pacientů se zvýšením triglyceridů >5x horní limit normálních hodnot (ULN) byla 2,4% u kanakinumabu a 0,7% u triamcinolon acetonidu. Klinický význam tohoto nálezu není znám. Dlouhodobé údaje z observační studie V dlouhodobé studii vycházející z dat získaných z registrů bylo kanakinumabem (expozice kanakinumabu průměrně 3,8 roku) v běžné klinické praxi léčeno celkem 243 pacientů s CAPS (85 pediatrických pacientů ve věku ≥2 až ≤17 let a 158 dospělých pacientů ≥18 let). Bezpečnostní profil kanakinumabu pozorovaný v této skupině pacientů při dlouhodobé léčbě odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v intervenčních studiích u pacientů s CAPS. Pediatrická populace V intervenčních klinických studiích užívalo kanakinumab 80 dětských pacientů s CAPS (ve věku 2-17 let). Celkově nebyly u pediatrických pacientů pozorovány klinicky významné rozdíly v bezpečnosti a tolerabilitě kanakinumabu v porovnání s celou CAPS populací (zahrnující dospělé a pediatrické pacienty, N=211), včetně celkové frekvence a závažnosti infekčních epizod. Nejčastěji hlášenými příhodami byly infekce horních cest dýchacích. Šest pediatrických pacientů do 2 let bylo navíc hodnoceno v malé otevřené klinické studii. Bezpečnostní profil kanakinumabu se jevil podobně jako u pacientů starších 2 let. V 16týdenní studii užívalo kanakinumab 102 pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF (ve věku 2-17 let). Celkově nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu a profilu snášenlivosti kanakinumabu u pediatrických pacientů v porovnání s celkovou populací. Starší pacienti Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů ≥65 let věku se významně neliší. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním jsou omezené. V časných fázích klinických studií užívali pacienti a zdraví dobrovolníci dávky až 10 mg/kg podávané intravenózně nebo subkutánně bez známek akutní toxicity. V případě předávkování se doporučuje u pacienta monitorování jakýchkoli známek nebo příznaků nežádoucích účinků a neprodlené zahájení vhodné symptomatické léčby. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC08

Mechanismus účinku Kanakinumab je humánní monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu-1 beta (IL-1 beta) isotypu IgG1/κ. Kanakinumab se s vysokou afinitou specificky váže na lidský IL-1 beta a neutralizuje biologickou aktivitu lidského IL-1 beta blokádou jeho interakce s receptory pro IL-1, čímž zabraňuje IL-1 beta indukované aktivaci genů a tvorbě zánětlivých mediátorů. Farmakodynamické účinky CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF Pacienti s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF, kteří měli nekontrolovanou nadprodukci IL-1 beta, vykazovali v klinických studiích rychlou a trvalou odpověď na léčbu kanakinumabem, tj. laboratorní hodnoty jako vysoký C-reaktivní protein (CRP) a sérový amyloid A (SAA), vysoký počet neutrofilů a destiček a leukocytóza se rychle vrátily k normálním hodnotám. Stillova choroba (SJIA a AOSD) Stillova choroba se začátkem v dospělém věku a systémová juvenilní idiopatická artritida jsou těžké autozánětlivé choroby, vyvolané nezralou imunitou prostřednictvím prozánětlivých cytokinů, z nichž klíčový je IL-1-beta. Obecné projevy SJIA a AOSD zahrnují horečku, vyrážku, hepatosplenomegalii, lymfadenopatii, polyserositidu a artritidu. Léčba kanakinumabem znamenala rychlé a trvalé zlepšení kloubních a systémových projevů SJIA s významným snížením počtu zanícených kloubů, rychlým odezněním horečky a redukcí ukazatelů zánětu akutní fáze u většiny pacientů (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Dnavá artritida Záchvat dnavé artritidy je vyvolán urátovými krystaly (monohydrát sodné soli kyseliny močové) v kloubu a okolní tkáni, které nutí rezidentní makrofágy k produkcí IL-1 beta prostřednictvím „NALP3 zánětlivého“ komplexu. Aktivace makrofágů a současná nadprodukce IL-1 beta má za následek akutní bolestivou zánětlivou odpověď. Jiné aktivátory vlastního imunitního systému jako endogenní agonisté signálních receptorů mohou přispět k transkripční aktivaci IL-1 beta genu, která startuje záchvat dnavé artritidy. Po podání kanakinumabu zánětlivé markery CRP nebo SAA a známky akutního zánětu (např. bolest, otok, zarudnutí) v postiženém kloubu rychle ustupují. Klinická účinnost a bezpečnost CAPS Účinnost a bezpečnost kanakinumabu byla prokázána u celkem 211 dospělých a pediatrických pacientů s různým stupněm závažnosti choroby a různými fenotypy CAPS (včetně FCAS/FCU, MWS a NOMID/CINCA). Do pivotní studie byli zařazeni pouze pacienti s potvrzenou mutací NLRP3. Ve studii fáze I/II měla léčba kanakinumabem rychlý nástup účinku s vymizením či klinicky významným zlepšením příznaků během jednoho dne po podání dávky. Laboratorní parametry, jako je vysoká hladina CRP a SAA, vysoký počet neutrofilů a krevních destiček, se normalizovaly během dnů po injekci kanakinumabu. Pivotní studie sestávala z 48týdenního multicentrického klinického hodnocení rozděleného do tří částí, tj. 8týdenní otevřené části (Část I), 24týdenní randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované části s odnětím (Část II), následované 16týdenní otevřenou částí (Část III). Cílem studie bylo zhodnotit účinnost, bezpečnost a snášenlivost kanakinumabu (150 mg nebo 2 mg/kg každých 8 týdnů) u pacientů s CAPS.

Část I: Kompletní klinická a laboratorní odpověď na kanakinumab (definovaná jako komposit celkového zhodnocení autozánětlivé a kožní choroby lékařem ≤ minimální a CRP či SAA hodnoty <10 mg/litr) byla pozorována u 97% pacientů a objevila se během 7 dnů od zahájení léčby. Signifikantní zlepšení bylo pozorováno v lékařově hodnocení aktivity autozánětlivé 14

choroby: celkové zhodnocení aktivity autozánětlivé choroby, zhodnocení kožní choroby (kopřivková kožní vyrážka), artralgií, myalgií, bolestí hlavy/migrén, konjunktivitid, únavy/malátnosti, zhodnocení dalších souvisejících symptomů a pacientovo hodnocení symptomů.

Část II: V období odnětí v pivotní studii byl primární sledovaný cíl definován jako podíl pacientů s relapsem/vzplanutím choroby: u žádného (0%) z pacientů randomizovaných do skupiny léčené kanakinumabem nedošlo ke vzplanutí v porovnání s 81% pacientů léčených placebem.

Část III: Pacienti léčení v části II placebem, u nichž došlo ke vzplanutí, znovu dosáhli a udrželi klinickou a sérologickou odpověď po vstupu do otevřené pokračovací fáze s kanakinumabem.

Tabulka 2 Souhrn účinnosti v klinickém hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná část s odnětím (část II) Klinické hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná část s odnětím (část II) Kanakinumab Placebo N=15 N=16 hodnota p n(%) n(%) Primární sledovaný parametr (vzplanutí) Podíl pacientů se vzplanutím z části II Ukazatele zánětu * C-reaktivní protein, mg/l Sérový amyloid A, mg/l * průměrná (medián) změna od začátku části II

0 (0%)

13 (81%)

<0,001

1,10 (0,40) 2,27 (-0,20)

19,93 (10,50) 71,09 (14,35)

<0,001 0,002

Byly provedeny dvě otevřené, nekontrolované, dlouhodobé studie fáze III. Jedna sledovala bezpečnost, tolerabilitu a účinnost kanakinumabu u pacientů s CAPS. Celková doba léčby se pohyboval v rozmezí od 6 měsíců do 2 let. Druhá otevřená studie s kanakinumabem hodnotila účinnost a bezpečnost u japonských pacientů s CAPS pro dobu 24 týdnů s extenzí až do 48 týdnů. Primárním cílem bylo zhodnocení podílu pacientů bez relapsů v týdnu 24, včetně pacientů, u nichž byla zvýšena dávka. V souhrnné analýze účinnosti těchto dvou studií dosáhlo 65,6% pacientů, kteří dosud nebyli léčeni kanakinumabem, kompletní odpovědi při dávce 150 mg či 2 mg/kg, zatímco 85,2% pacientů dosáhlo odpovědi při jakékoliv dávce. Z pacientů léčených dávkou 600 mg či 8 mg/kg (nebo ještě vyšší) dosáhlo kompletní odpovědi 43,8%. U pacientů ve věku 2 až <4 roky dosáhlo kompletní odpovědi menší množství (57,1%) než u starších pediatrických a dospělých pacientů. Z pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi, si 89,3% udrželo odpověď bez relapsů. Zkušenost získaná u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi po eskalaci dávky na 600 mg (8 mg/kg) každých 8 týdnů naznačuje, že vyšší dávka může přinést prospěch pacientům, kteří nedosáhli kompletní odpovědi nebo ji neudrželi při doporučených dávkách (150 mg či 2 mg/kg u pacientů s hmotností ≥15 kg a ≤40 kg). Zvýšená dávka byla mnohem častěji podávána pacientům ve věku 2 až <4 roky a pacientům se symptomem NOMID/CINCA v porovnání s FCAS nebo MWS. Byla provedena 6letá observační studie vycházející z dat získaných z registrů k získání údajů o dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léčby kanakinumabem u pediatrických a dospělých pacientů s CAPS v běžné klinické praxi. Studie zahrnovala 243 pacientů s CAPS (včetně 85 pacientů do 18 let). Aktivita onemocnění byla hodnocena jako žádná nebo mírná/střední u více než 90 % pacientů při všech kontrolách ve studii od počátku sledování a medián sérologických markerů zánětu (CRP a SAA) byl v normě (<10 mg/litr) při všech kontrolách od počátku sledování. I když přibližně 22 % pacientů, kteří dostávali kanakinumab, vyžadovalo úpravu dávky, pouze malé procento pacientů (1,2 %) ukončilo léčbu kanakinumabem z důvodu nedostatečného terapeutického účinku. 15

Pediatrická populace Intervenční klinická hodnocení CAPS s kanakinumabem zahrnovala celkem 80 dětských pacientů ve věku od 2 do 17 let (přibližně polovina z nich byla léčena dávkou určenou v mg/kg). Celkově se neprojevily klinicky významné rozdíly v účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti kanakinumabu u pediatrických pacientů v porovnání s celou CAPS populací. U většiny pediatrických pacientů došlo ke zlepšení klinických příznaků a objektivních markerů zánětu (např. SAA nebo CRP). Ke stanovení účinnosti, bezpečnosti a tolerability kanakinumabu u pediatrických CAPS pacientů ve věku ≤4 roky byla provedena 56-týdenní otevřená studie. Bylo hodnoceno 17 pacientů (včetně 6 pacientů mladších 2 let), kteří užívali podle hmotnosti stanovené počáteční dávky 2-8 mg/kg. Studie rovněž sledovala vliv kanakinumabu na vývoj protilátek ke standardním dětským vakcínám. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších 2 let v porovnání s pacienty staršími 2 let. U všech pacientů, kteří obdrželi standardní neživou dětskou vakcinaci (N=7), se vytvořily hladiny ochranných protilátek. TRAPS, HIDS/MKD a FMF Účinnost a bezpečnost kanakinumabu při léčbě TRAPS, HIDS/MKD a FMF byla prokázána v jedné pivotní studii fáze III o 4 částech (N2301) sestávajících ze tří samostatných skupin onemocnění.

Část I: pacienti v každé skupině onemocnění ve věku od 2 let vstoupili do 12týdenní screeningové části, během které byli hodnoceni dle počátku vzplanutí onemocnění.

Část II: pacienti na počátku vzplanutí byli randomizováni do 16týdenního, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného období léčby, během kterého dostávali každé 4 týdny buď 150 mg kanakinumabu (2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) subkutánně (s.c.) nebo placebo. Pacienti ve věku 28 dní až 2 roky mohli vstoupit přímo do otevřeného ramene části II jako nerandomizovaní pacienti (a byli vyjmuti z primární analýzy účinnosti).

Část III: pacienti, kteří dokončili 16týdenní léčbu a byli klasifikováni jako respondéři, byli znovu randomizováni do 24týdenního dvojitě zaslepeného období vymývaní léčby, během kterého dostávali každých 8 týdnů kanakinumab 150 mg (2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) s.c. nebo placebo.

Část IV: všichni pacienti z části III léčení kanakinumabem byli vhodní pro vstup do 72týdenního otevřeného období prodloužení léčby. Celkem bylo zařazeno 185 pacientů starších 28 dnů a celkem 181 pacientů starších 2 let bylo randomizováno do části II studie. Primárním parametrem účinnosti v randomizovaném období léčby (část II) byl podíl respondérů v rámci každé skupiny onemocnění, u nichž 15. den došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění a kteří neprodělali nové vzplanutí onemocnění po zbytek 16týdenního období léčby (definováno jako úplná odpověď). Ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění bylo definováno jako dosažení Celkového hodnocení lékařem (Physician’s Global Assessment – PGA) skóre aktivity onemocnění <2 („minimální nebo žádné onemocnění“) a CRP v normálním rozmezí (≤10 mg/l) nebo snížené o ≥70 % od zahájení léčby. Nové vzplanutí bylo definováno jako PGA skóre ≥2 („slabé, mírné nebo závažné onemocnění“) a CRP ≥30 mg/l. Sekundární parametry účinnosti, všechny na základě výsledků v 16. týdnu (konec části II), zahrnovaly podíl pacientů, kteří dosáhli PGA skóre <2, podíl pacientů se sérovou remisí (definováno jako CRP ≤10 mg/l) a podíl pacientů s normalizovanou hladinou SAA (definováno jako SAA ≤10 mg/l). Kanakinumab prokázal superioritu ve srovnání s placebem v primárním parametru účinnosti ve všech třech skupinách onemocnění. Kanakinumab rovněž prokázal superioritu ve srovnání s placebem v sekundárním parametru účinnosti PGA <2 a CRP ≤10 mg/l ve všech třech skupinách. V 16. týdnu měl normalizovanou hladinu SAA (≤10 mg/l) větší podíl pacientů léčených kanakinumabem v porovnání s placebem ve všech třech skupinách se statisticky významným rozdílem pozorovaným u pacientů s TRAPS (viz tabulka 3 s výsledky studie).

Tabulka 3 Tabulkový souhrn účinnosti ve studii fáze III, pivotní, randomizované, placebem kontrolované období léčby (část II) Studie fáze III, pivotní, randomizované, placebem kontrolované období léčby (část II) Kanakinumab Placebo n/N (%) n/N (%) p-hodnota Primární parametr účinnosti (aktivita onemocnění) – podíl pacientů, u nichž 15. den došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění a kteří neprodělali nové vzplanutí onemocnění po zbytek 16týdenního období léčby FMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) <0,0001* HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020* TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050* Sekundární parametry účinnosti (markery onemocnění a zánětu) PGA <2 FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) <0,0001** HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006** TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028** C-reaktivní protein ≤10 mg/l FMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) <0,0001** HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0.0010** TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0.0149** Sérový amyloid A ≤10 mg/l FMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286 HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778 TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235** n=počet respondérů; N=počet hodnocených pacientů * udává statistickou významnost (jednostranná) při hladině 0,025 podle Fisherova exaktního testu ** udává statistickou významnost (jednostranná) při hladině 0,025 podle modelu logistické regrese s léčebnou skupinou a výchozími hodnotami PGA, CRP a SAA jako vysvětlující proměnné pro každou skupinu onemocnění Zvýšení dávky (up-titration) V části II studie dostávali pacienti léčení kanakinumabem v případě přetrvávající aktivity onemocnění další dávku 150 mg /nebo 2 mg/kg u pacientů ≤40 kg během prvního měsíce. Tato dodatečná dávka mohla být podána již 7 dní po první dávce. Všichni pacienti se zvýšenou dávkou zůstali na zvýšené dávce 300 mg (nebo 4 mg/kg u pacientů ≤40 kg) každé 4 týdny. V exploratorní analýze primárního parametru účinnosti bylo pozorováno, že u pacientů s nedostatečnou odpovědí po první dávce a zvýšením dávky na 300 mg během prvního měsíce (nebo 4 mg/kg) následně každé 4 týdny došlo k potlačení vzplanutí, redukci aktivity onemocnění a k normalizaci hladin CRP a SAA. Pediatrická populace Do studie byli zařazeni dva pacienti s HIDS/MKD ve věku 28 dní až 2 roky, kteří užívali kanakinumab. U jednoho pacienta došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění do 15. dne po podání jednotlivé dávky kanakinumabu 2 mg/kg, ale léčba byla přerušena po této první dávce kvůli závažným nežádoucím účinkům (pancytopenie a selhání jater). Tento pacient vstupoval do studie s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury a ve stavu s aktivní abnormální funkcí jater. Druhý pacient obdržel počáteční dávku kanakinumabu 2 mg/kg a dodatečnou dávku 2 mg/kg ve 3. týdnu a dávka byla následně zvýšena v 5. týdnu na dávku 4 mg/kg podávanou každé 4 týdny až do konce části II studie. Ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění bylo dosaženo do 5. týdne a pacient do konce části II studie (16. týden) neprodělal nové vzplanutí onemocnění. Stillova choroba (SJIA a AOSD) SJIA Účinnost kanakinumabu v léčbě aktivní SJIA byla hodnocena ve dvou pivotních studiích fáze III (G2305 a G2301). Zařazení pacienti byli ve věku 2 až 20 let (průměrný věk 8,5 roku a průměrná doba 17

trvání nemoci před zahájením léčby 3,5 roku) s aktivní chorobou definovanou jako dva a více kloubů s aktivní artritidou, s horečkou a zvýšeným CRP. Studie G2305 Studie G2305 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 4týdenní studie hodnotící krátkodobou účinnost kanakinumabu u 84 pacientů randomizovaných mezi dávku 4 mg/kg (až do 300 mg) kanakinumabu a placebo. Primárním cílem byl podíl pacientů v den 15, kteří dosáhli nejméně 30% zlepšení v pediatrickém kritériu odpovědi dle American College of Rheumatology (ACR) adaptovaném zahrnutím absence horečky. Léčba kanakinumabem zlepšila všechna pediatrická skóre odpovědi dle ACR v porovnání s placebem ve dnech 15 a 29 (Tabulka 4). Tabulka 4 Pediatrická odpověď dle ACR a stav choroby ve dnech 15 a 29 Den 15 Den 29 Kanakinumab Placebo Kanakinumab Placebo N=43 N=41 N=43 N=41 ACR30 84% 10% 81% 10% ACR50 67% 5% 79% 5% ACR70 61% 2% 67% 2% ACR90 42% 0% 47% 2% ACR100 33% 0% 33% 2% Inaktivní choroba 33% 0% 30% 0% Rozdíl v léčbě u všech skóre dle ACR byl statisticky významný (p ≤ 0,0001) Výsledky komponent adaptovaného pediatrického kritéria dle ACR, které zahrnovalo systémové a artritické komponenty, byly konzistentní s celkovou odpovědí dle ACR. V den 15 činil medián změny od hodnot před léčbou v počtu kloubů s aktivní artritidou a omezeným rozsahem hybnosti -67% a -73% u kanakinumabu (N=43), v porovnání s mediánem změny 0% a 0% u placeba (N=41). Průměrná změna ve skóre bolesti hodnocené pacientem (0-100 mm vizuální analogové škály) v den 15 byla -50,0 mm u kanakinumabu (N=43), v porovnání s +4,5 mm u placeba (N=25). Průměrná změna ve skóre bolesti u pacientů léčených kanakinumabem byla konzistentní v den 29. Studie G2301 Studie G2301 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prevence vzplanutí při léčbě kanakinumabem. Studie se skládala ze dvou částí se dvěma nezávislými cílovými parametry (úspěšné snížení dávky steroidů a čas do vzplanutí). V části I (otevřená) bylo zařazeno 177 pacientů, kteří dostával 4 mg/kg (až do 300 mg) kanakinumabu každé 4 týdny až do 32 týdnů. Pacienti v části II (dvojitě zaslepená) dostávali buď kanakinumab 4 mg/kg nebo placebo každé 4 týdny až do 37 případů vzplanutí. Snižování dávky kortikosteroidů: Z celkového množství 128 pacientů, kteří se účastnili části I s užíváním kortikosteroidů, se 92 pokusilo o snížení dávky kortikosteroidů. Padesát sedm (62%) z 92 pacientů, kteří se pokusili o snížení, bylo schopno úspěšně snížit dávku kortikosteroidů a 42 (46%) kortikosteroidy zcela vysadilo. Doba do vzplanutí: Pacienti užívající kanakinumab v části II měli o 64% snížené riziko vzplanutí v porovnání se skupinou na placebu (hazard ratio 0,36; 95% CI: 0,17 – 0,75; p=0,0032). U šedesáti tří ze 100 pacientů, kteří vstoupili do části II, nedošlo ke vzplanutí po dobu sledování (až do maxima 80 týdnů), nezávisle na zařazení do skupiny s placebem nebo kanakinumabem. Výsledky studií G2305 a G2301 s ohledem na zdravotní stav a kvalitu života Léčba kanakinumabem znamenala klinicky relevantní zlepšení fyzických funkcí a kvality života pacientů. Ve studii G2305 činilo průměrné zlepšení Childhood Health Assessment Questionnaire Least Squares 0,69 u kanakinumabu v porovnání s placebem, což představuje 3,6násobek minimálního klinicky významného rozdílu 0,19 (p=0,0002). Medián zlepšení z hodnot před léčbou do konce části I studie G2301 činil 0,88 (79%). Statisticky významné zlepšení Child Health Questionnaire-PF50 skóre 18

bylo hlášeno u kanakinumabu v porovnání s placebem ve studii G2305 (fyzický stav p=0,0012; psychosociální pohoda p=0,0017). Sdružená analýza bezpečnosti Údaje z prvních 12 týdnů léčby kanakinumabem ze studií G2305, G2301 a pokračovací studie byly sdruženy kvůli hodnocení zachování účinnosti. Tato data prokázala podobné zlepšení adaptovaného pediatrického ACR skóre od základních hodnot do týdne 12 a jejich komponent v porovnání s těmi pozorovanými v placebem kontrolované studii (G2305). V týdnu 12 byly adaptované pediatrické odpovědí ACR30, 50, 70, 90 a 100: 70%, 69%, 61%, 49% a 30% a 28% pacientů mělo inaktivní chorobu (N=178). Důkazy z klinických studií, jakkoli omezené, naznačují, že pacienti neodpovídající na léčbu tocilizumabem nebo anakinrou mohou odpovídat na léčbu kanakinumabem. Studie G2301E1 Účinnost pozorovaná ve studiích G2305 a G2301 zůstala zachována v otevřené dlouhodobé pokračovací studii G2301E1. Z 270 pacientů se SJIA ve studii bylo 147 pacientů léčeno kanakinumabem ve studiích G2305 nebo G2301 (kohorta I) a 123 pacientů byli kanakinumab naivní pacienti (kohorta II). Medián doby trvání léčby byl u pacientů v kohortě I 3,2 roku (až 5,2 roku) a u pacientů v kohortě II 1,8 roku (až 2,8 roku). V prodloužené studii dostávali všichni pacienti kanakinumab 4 mg/kg (až do maxima 300 mg) každé 4 týdny. V obou skupinách pacientů, kteří byli dobře kontrolovanými respondéry (retrospektivně definovanými adaptovanou pediatrickou odpovědí ACR ≥ 90) a kteří nevyžadovali souběžný kortikosteroid, bylo povoleno snížit dávku kanakinumabu na 2 mg/kg každé 4 týdny (62/270; 23 %). Studie G2306 Studie G2306 byla otevřená studie, která hodnotila zachování léčebné odpovědi po snížení dávky kanakinumabu (2 mg/kg každé 4 týdny) nebo při prodloužení intervalu mezi dávkami (4 mg/kg každých 8 týdnů) u pacientů se SJIA, kteří užívali Ilaris 4 mg/kg každé 4 týdny. Sedmdesát pět pacientů ve věku 2 roky až 22 let, u kterých se onemocnění udrželo v neaktivním stavu po alespoň 6 po sobě jdoucích měsíců (klinická remise) na monoterapii kanakinumabem, včetně pacientů, u kterých byl zachován neaktivní stav nemoci při přerušení současně podávaných kortikosteroidů a/nebo metotrexátu užívaného po alespoň 4 týdny, bylo randomizováno do ramene s kanakinumabem 2 mg/kg každé 4 týdny (n=38) nebo s kanakinumabem 4 mg/kg každých 8 týdnů (n=37). Po 24 týdnech byl u 71 % (27/38) pacientů, kteří dostávali sníženou dávku (2 mg/kg každé 4 týdny) a 84 % (31/37) pacientů, kteří dostávali dávky v prodlouženém intervalu (4 mg/kg každých 8 týdnů) zachován neaktivní stav nemoci po dobu 6 měsíců. Z pacientů v klinické remisi, kteří pokračovali v dalším snižování dávky (1 mg/kg každé 4 týdny) nebo v dalším prodlužování intervalu mezi dávkami (4 mg/kg každých 12 týdnů) byl u 93 % (26/28) pacientů a 91 % (30/33) pacientů, v uvedeném pořadí, zachován neaktivní stav nemoci po dobu 6 měsíců. Pacientům, u kterých byl zachován neaktivní stav nemoci po dobu dalších 6 měsíců při tomto nejnižším dávkovacím režimu, bylo povoleno kanakinumab vysadit. Celkově u 33 % (25/75) pacientů randomizovaných do ramene se sníženou dávkou nebo do ramene s prodlouženým intervalem mezi dávkami bylo možné ukončit léčbu kanakinumabem a byl u nich zachován neaktivní stav nemoci po dobu 6 měsíců. Poměr nežádoucích příhod v obou léčebných ramenech byl podobný poměru nežádoucích příhod pozorovanému u pacientů léčených kanakinumabem 4 mg/kg každé 4 týdny. AOSD Účinnost kanakinumabu 4 mg/kg (až do maxima 300 mg) podávaného každé 4 týdny u pacientů s AOSD v randomizované, dvojitě slepé placebem kontrolované studii u 36 pacientů (ve věku 22 až 70 let) byla srovnatelná s účinností pozorovanou u pacientů se SJIA. Ve studii GDE01T vykázal vyšší podíl pacientů (12/18, 66,7 %) ve skupině s kanakinumabem než ve skupině s placebem (7/17, 41,2 %) oproti základnímu Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate (DAS28-ESR)> 1,2 ve 12. týdnu, který nedosáhl statistické významnosti (poměr šancí 2,86, rozdíl v léčbě [%] 25,49 [95% CI: 9,43, 55,80]). Ve 4. týdnu již 7 z 18 pacientů (38,9 %) léčených kanakinumabem dosáhlo remise DAS28-ESR oproti 2 ze 17 pacientů (11,8 %) na placebu. Tyto údaje jsou v souladu s výsledky sdružené analýzy účinnosti 418 pacientů se SJIA, která ukázala, že účinnost kanakinumabu v 19

podskupině pacientů se SJIA ve věku 16 až <20 let (n=34) byla konzistentní s účinností pozorovanou u pacientů mladších než 16 let (n=384). Dnavá artritida Účinnost kanakinumabu v léčbě akutních záchvatů dnavé artritidy byla demonstrována ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených studií s aktivní kontrolou u pacientů s častými záchvaty dnavé artritidy (≥3 záchvaty během předchozích 12 měsíců), kteří nemohli užívat NSA nebo kolchicin (z důvodu kontraindikace, nesnášenlivosti nebo nedostatečné účinnosti). Studie byly 12-týdenní následované 12-týdenní extenzí s dvojím zaslepením. Celkem 225 pacientů bylo léčeno kanakinumabem 150 mg subkutánně a 229 pacientů bylo léčeno triamcinolon acetonidem (TA) 40 mg intramuskulárně na začátku studie, poté po novém záchvatu. Průměrný počet záchvatů dnavé artritidy v předchozích 12 měsících byl 6,5. Přes 85% pacientů mělo komorbidity, včetně hypertenze (60%), diabetu (15%), ischemické choroby srdeční (12%) a chronického onemocnění ledvin stupně ≥3 (25%). U přibližně jedné třetiny pacientů (76 [33,8%] ve skupině léčené kanakinumabem a 84 [36,7%] ve skupině léčené triamcinolon-acetonidem) byla doložena nemožnost (intolerance, kontraindikace nebo nedostatečná odpověď) užívat současně NSA a kolchicin. Současná léčba s ULT byla při zahájení hlášena u 42% pacientů. Primárními cíli byly: (i) intenzita bolesti při dnavé artritidě (visuální analogová škála, VAS) 72 hodin po podání dávky, a (ii) doba do prvního dalšího záchvatu dnavé artritidy. U celé studijní populace byla intenzita bolesti statisticky významně nižší u kanakinumabu 150 mg v porovnání s triamcinolon acetonidem po 72 hodinách. Kanakinumab rovněž snižoval riziko následných záchvatů (viz Tabulka 5). Účinnost u pacientů neschopných užívat NSA a kolchicin a s vhodnou ULT, selhávající ULT nebo s kontraindikací ULT (N=101) byly konzistentní s celou studijní populací se statisticky významným rozdílem v intenzitě bolesti po 72 hodinách v porovnání s triamcinolon acetonidem (-10,2 mm, p=0,0208) a v redukci rizika následných záchvatů (Hazard ratio 0,39, p=0,0047 po 24 týdnech). Účinnost u více vymezené podskupiny současných uživatelů ULT (N=62) je uvedena v Tabulce 5. Léčba kanakinumabem vyvolala snížení bolesti a redukovala riziko následných záchvatů u pacientů léčených ULT a neschopných užívat současně NSA a kolchicin, ačkoliv pozorované rozdíly v léčbě v porovnání s triamcinolon acetonidem byly méně výrazné než u celé studijní populace. Tabulka 5 Účinnost u celé studijní populace a u podskupiny pacientů současné léčených ULT a neschopných užívat současně NSA a kolchicin Účinnost

Celá studijní populace; N=454

Neschopní užívat současně NSA a kolchicin; léčba ULT N=62 Léčba záchvatů dnavé artritidy měřená intenzitou bolesti (VAS) po 72 h LS průměrný rozdíl oproti -10,7 -3,8 triamcinolon acetonidu CI (-15,4, -6,0) (-16,7, 9,1) 1-stranná hodnota p p < 0,0001* p=0,2798 Redukce rizika následných záchvatů dnavé artritidy měřené dobou k novému vzplanutí (24 týdnů) Hazard ratio oproti triamcinolon 0,44 0,71 acetonidu CI (0,32, 0,60) (0,29, 1,77) 1-stranná hodnota p p < 0,0001* p=0,2337 * signifikantní hodnota p ≤ 0,025 Hodnocení bezpečnosti ukázalo zvýšenou četnost nežádoucích příhod u kanakinumabu v porovnání s triamcinolon acetonidem, se 66% oproti 53% pacientů hlásících jakoukoli nežádoucí příhodu a 20% oproti 10% pacientů hlásících nežádoucí příhodu charakteru infekce během 24 týdnů. 20

Starší pacienti Celkově byl profil kanakinumabu ohledně účinnosti, bezpečnosti a tolerance u starších pacientů ≥65 let věku srovnatelný s pacienty <65 let věku. Pacienti s léčbou snižující hladinu urátů (ULT) V klinických studiích byl kanakinumab bezpečně podáván s ULT. V celé studijní populaci měli pacienti léčení ULT méně výrazné rozdíly v redukci bolesti a redukci rizika následných záchvatů dnavé artritidy v porovnání s pacienty bez léčby ULT. Imunogenita Protilátky proti kanakinumabu byly pozorovány u přibližně 1,5%, 3% a 2% pacientů léčených kanakinumabem pro CAPS, SJIA, respektive dnavou artritidu. Nebyly detekovány neutralizující protilátky. Nebyla pozorována korelace mezi vznikem protilátek a klinickou odpovědí nebo výskytem nežádoucích účinků. Žádné protilátky proti kanakinumabu nebyly pozorovány u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF po 16týdenní léčbě dávkami 150 mg a 300 mg. Rovněž nebyly pozorovány protilátky proti kanakinumabu u pacientů s AOSD. Detekce imunitní odpovědi je vysoce závislá na citlivosti a specifitě použitého testu a testovacích podmínek. Z těchto důvodů může být srovnání výskytu protilátek proti kanakinumabu s výskytem protilátek proti jiným přípravkům zavádějící. Pediatrická populace Držitel rozhodnutí o registraci dokončil čtyři plány pediatrického výzkumu pro kanakinumab (pro CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD a TRAPS). Tento souhrn údajů o přípravku byl aktualizován a zahrnuje výsledky studií s kanakinumabem u pediatrické populace. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s kanakinumabem u všech podskupin pediatrické populace u dnavé artritidy (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

CAPS Absorpce Maximálních sérových koncentrací kanakinumabu (Cmax) bylo dosaženo přibližně 7 dní po jednotlivém podkožním podání 150 mg dospělým pacientům s CAPS. Průměrný terminální poločas byl 26 dní. Průměrné hodnoty Cmax a plochy pod křivkou extrapolovanou do nekonečna (AUCinf) po jednorázovém podkožním podání 150 mg u typického dospělého pacienta s CAPS (70 kg) byly 15,9 µg/ml a 708 µg*d/ml. Absolutní biologická dostupnost podkožně podaného kanakinumabu byla odhadnuta na 66%. Parametry expozice (jako je AUC a Cmax) rostly v závislosti na dávce v dávkovém rozmezí 0,30 až 10,0 mg/kg podávaném v intravenózní infúzi nebo 150 až 600 mg ve formě subkutánní injekce. Predikované hodnoty expozice v ustáleném stavu (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) po subkutánním podání 150 mg (nebo 2 mg/kg) každých 8 týdnů byly mírně zvýšené u hmotnostní kategorie 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) v porovnání s hmotnostními kategoriemi <40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) a >70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Očekávaný poměr akumulace byl 1,3násobný po 6 měsících subkutánního podávání 150 mg kanakinumabu každých 8 týdnů.

Distribuce Kanakinumab se váže na sérový IL-1 beta. Distribuční objem (Vss) kanakinumabu se mění v závislosti na tělesné hmotnosti. Distribuční objem byl odhadnut na 6,2 litru u pacienta s CAPS s tělesnou hmotností 70 kg. Eliminace Zdánlivá clearance (CL/F) se zvyšuje s tělesnou hmotností. Clearance byla odhadnuta na 0,17 l/den u CAPS pacienta s hmotností 70 kg a 0,11 l/den u pacienta se SJIA a hmotností 33 kg. Po korekci na tělesnou hmotnost nebyly pozorovány žádné klinicky signifikantní rozdíly ve farmakokinetice kanakinumabu u pacientů s CAPS a SJIA. Známky zrychlené clearance nebo na čase závislé změny farmakokinetických vlastností kanakinumabu po opakovaném podávání nebyly pozorovány. Po korekci na tělesnou hmotnost nebyly pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví či věku. TRAPS, HIDS/MKD a FMF Biologická dostupnost u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMA nebyla samostatně stanovena. Zřejmá clearance (CL/F) u populace s TRAPS, HIDS/MKD a FMF při tělesné hmotnosti 55 kg (0,14 l/d) byla srovnatelná s populací s CAPS při tělesné hmotnosti 70 kg (0,17 l/d). Zřejmý distribuční objem (V/F) byl 4,96 l při tělesné hmotnosti 55 kg. Po opakovaném subkutánním podání 150 mg každé 4 týdny byla očekávaná minimální koncentrace v 16.týdnu (Cmin) 15,4 ± 6,6 g/ml. Očekávaný ustálený stav AUCtau byl 636,7 ± 260,2 μg*d/ml. Stillova choroba (SJIA a AOSD) Biologická dostupnost u pacientů se SJIA nebyla stanovena. Zdánlivá clearance na kilogram tělesné hmotnosti (CL/F na kg) byla srovnatelná u populace CAPS i SJIA (0,004 l/den na kg). Zdánlivý distribuční objem na kilogram tělesné hmotnosti (V/F na kg) byl 0,14 l/kg. Skrovné údaje o farmakokinetice (PK) u pacientů s AOSD naznačují podobnou PK kanakinumabu v porovnání se SJIA a jinými populacemi pacientů. Po opakovaném podání dávky 4 mg/kg každé 4 týdny byl poměr akumulace kanakinumabu u pacientů se SJIA 1,6násobný. Rovnovážného stavu bylo dosaženo po 110 dnech. Celkový odhadnutý průměr (±SD) pro Cmin,ss, Cmax,ss a AUC,ss4w činil 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml a 696,1±326,5 μg*d/ml. AUC byla 692, 615, 707 a 742 µg*d/ml pro věkové skupiny 2-3, 4-5, 6-11 a 12-19 let. Při stratifikaci skupin podle tělesné hmotnosti byl pozorován nižší (30-40%) medián expozice u Cmin,ss (11,4 vs 19 µg/ml) a AUCss (594 vs 880 µg*d/ml) u nižší hmotnostní kategorie (≤ 40 kg) v porovnání s vyšší hmotnostní kategorií (> 40 kg). Podle modelové farmakokinetické analýzy byla farmakokinetika kanakinumabu u mladých dospělých pacientů ve věku od 16 do 20 let se SJIA obdobná jako u pacientů ve věku do 16 let. Vyčíslená expozice kanakinumabu v ustáleném stavu při dávce 4 mg/kg (maximálně 300 mg) u pacientů starších 20 let byla srovnatelná s pacienty se SJIA ve věku do 20 let. Populace s dnavou artritidou Biologická dostupnost u pacientů s dnavou artritidou nebyla samostatně stanovena. Zdánlivá clearance na kilogram tělesné hmotnosti (CL/F na kg) byla u populace s dnou a CAPS srovnatelná (0,004 l/d/kg). Průměrná expozice u typického pacienta s dnavou artritidou (93 kg) po jednorázovém podkožním podání dávky 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml a AUCinf: 495 µg*d/ml) byla nižší než u typického70 kg pacienta s CAPS (15,9 µg/ml a 708 µg*d/ml). Tento nález je konzistentní s pozorovaným nárůstem CL/F s tělesnou hmotností.

Očekávaný poměr akumulace byl 1,1násobný po 6 měsících subkutánního podávání 150 mg kanakinumabu každých 12 týdnů. Pediatrická populace Maximálních koncentrací kanakinumabu bylo dosaženo mezi 2 a 7 dny (Tmax) po jednorázovém podkožním podání 150 mg nebo 2 mg/kg kanakinumabu pediatrickým pacientům ve věku 4 roky a starším. Terminální poločas se pohyboval od 22,9 do 25,7 dnů, podobně jako farmakokinetické vlastnosti pozorované u dospělých. Na základě analýzy farmakokinetického modelu populace bylo zjištěno, že farmakokinetika kanakinumabu u dětí ve věku 2 až <4 roky byla podobná jako u pacientů ve věku 4 let a starších. Očekávalo se, že rychlost absorpce po subkutánním podání bude s věkem klesat a bude vyšší u mladších subjektů. V souladu s tímto předpokladem byl Tmax nižší (3,6 dne) u mladších pacientů se SJIA (2-3 roky) v porovnání se staršími pacienty se SJIA s (12-19 let; Tmax 6 dní). Biologická dostupnost (AUCss) nebyla ovlivněna. Další farmakokinetická analýza ukázala, že farmakokinetika kanakinumabu u 6 pediatrických CAPS pacientů mladších 2 let byla podobná farmakokinetice u pediatrických pacientů ve věku 2-4 let. Na základě analýzy farmakokinetického modelování populace byly očekávané expozice po dávce 2 mg/kg srovnatelné napříč pediatrickými věkovými skupinami s CAPS, byly však přibližně o 40% nižší u pediatrických pacientů s velmi nízkou tělesnou hmotností (např. 10 kg) než u dospělých pacientů (dávka 150 mg). To je v souladu s pozorovanou vyšší expozicí u pacientů s CAPS ve skupinách s vyšší tělesnou hmotností. U TRAPS, HIDS/MKD a FMF byly parametry expozice (minimální koncentrace) po subkutánním podání kanakinumabu 2 mg/kg každé 4 týdny srovnatelné napříč věkovými skupinami od 2 do <20 let. Farmakokinetické vlastnosti jsou podobné u CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a SJIA pediatrické populace. Starší pacienti Mezi farmakokinetickými parametry odvozenými od clearance nebo distribučního objemu u starších pacientů a dospělých <65 let věku nebyl pozorován rozdíl. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií zkřížené reaktivity, toxicity po opakovaném podávání, imunotoxicity, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Formální studie kancerogenicity nebyly s kanakinumabem provedeny. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421) Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 23

Doba použitelnosti

Injekční lahvička 3 roky. Po prvním otevření musí být z mikrobiologického hlediska přípravek použit okamžitě. Předplněné pero 3 roky. Po vyjmutí z chladničky spotřebujte do 14 dnů (nejpozději však do data použitelnosti uvedeného na krabičce za EXP). Uchovávejte při teplotě do 30°C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Injekční lahvička Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněné pero Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Po vyjmutí z chladničky spotřebujte do 14 dnů (nejpozději však do data použitelnosti uvedeného na krabičce za EXP). Uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička Injekční roztok v lahvičce (sklo typu I) se zátkou (laminovaná chlorbutylová guma) a odtrhovacím víčkem (hliník). Balení obsahuje 1 lahvičku. Předplněné pero Injekční roztok v předplněném peru dodávaný v předplněné injekční stříkačce na jedno použití sestavené do pera trojúhelníkového tvaru s průhledným okénkem a štítkem. Předplněná injekční stříkačka uvnitř pera je 1ml skleněná injekční stříkačka se zasazenou jehlou (27 G x 0,5 palce) a pevným krytem jehly obsahujícím směs styren-butadienového kaučuku, uzavřená silikonovou pryžovou pístovou zátkou zalaminovanou fólií. Balení obsahuje 1 předplněné pero. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvička Přípravek Ilaris 150 mg/ml injekční roztok je dodáván v jednorázově použitelné lahvičce pro jednoho pacienta. 24

Návod k podání Před podáním nechte lahvičku ohřát při pokojové teplotě. Roztok má být téměř prostý viditelných částí a čirý až opalizující. Roztok má být bezbarvý nebo může mít slabě hnědožlutý nádech. Za použití jehly 18 G nebo 21 G x 2 palce (nebo podobné dostupné na trhu) a 1ml stříkačky pečlivě natáhněte požadovaný objem v závislosti na dávce, která má být podána. Jakmile je požadovaný objem natažen, odstraňte jehlu ze stříkačky a nasaďte jehlu 27G x 0,5 palce (nebo podobnou dostupnou na trhu) a aplikujte roztok subkutánně. Podrobný návod k použití je uveden v příbalové informaci. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Předplněné pero Ilaris 150 mg injekční roztok se dodává v předplněném peru na jedno použití. Návod k podání Po vyjmutí z chladničky je třeba předplněné pero nechat během 30 minut dosáhnout pokojové teploty (do 30 °C). Před použitím se doporučuje vizuální kontrola předplněného pera. Roztok musí být čirý až opalizující. Jeho barva může kolísat mezi bezbarvou a slabě hnědožlutou. Mohou být viditelné malé bublinky vzduchu, což je normální. Nepoužívejte, pokud roztok obsahuje viditelné částice nebo je výrazně hnědý. Podrobný návod k použití je uveden v příbalové informaci. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Injekční lahvička EU/1/09/564/004 Předplněné pero EU/1/09/564/005 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. října 2009 Datum posledního prodloužení registrace: 6. června 2019

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu