Ikervis 1 mg/ml

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

IKERVIS 1 mg/ml oční kapky, emulze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml emulze obsahuje ciclosporinum 1 mg (ciclosporin). Pomocná látka se známým účinkem: Jeden ml emulze obsahuje 0,05 mg cetalkonium-chloridu (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, emulze. Mléčně bílá emulze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutická indikace

Léčba závažné keratitidy u dospělých pacientů se syndromem suchého oka, který se nezlepšil navzdory léčbě umělými slzami (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit oftalmolog nebo zdravotník s odbornou kvalifikací v oftalmologii. Dávkování Doporučená dávka je jedna kapka do postiženého oka (očí) jednou denně večer před spaním. Odpověď na léčbu je nutné přehodnotit nejméně jednou za 6 měsíců. Pokud je dávka vynechána, léčba pokračuje následující den jako obvykle. Pacienty je zapotřebí poučit, aby nepodávali více než jednu kapku do postiženého oka (očí). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Populace starších pacientů byla v klinických studiích hodnocena. Není zapotřebí žádná úprava dávek. Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater Účinek cyklosporinu nebyl u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin studován. U těchto populací však nejsou třeba žádná zvláštní opatření. Pediatrická populace Použití cyklosporinu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let není relevantní při léčbě závažné keratitidy u pacientů se syndromem suchého oka, který se nezlepšil navzdory léčbě umělými slzami.

Způsob podání Oční podání. Opatření, která je nutno učinit před podáním léčivého přípravku Pacienty je nutné upozornit, aby si nejprve omyli ruce. Před instilací je zapotřebí jednodávkovým obalem jemně zatřepat. Pouze pro jednorázové použití. Jeden jednodávkový obal dostačuje na léčbu obou očí. Jakoukoliv nepoužitou emulzi je nutno ihned zlikvidovat. Pacienty je nutné upozornit, aby používali nazolakrimální okluzi a zavřeli víčka na 2 minuty po vkápnutí do oka, aby se snížila systémová absorpce. Omezí se tak rovněž celkové nežádoucí účinky a zvýší se lokální účinnost přípravku. Jestliže se používá více než jeden lokálně aplikovaný oční léčivý přípravek, léčivé přípravky se musí podávat jednotlivě v rozpětí nejméně 15 minut po sobě. Přípravek IKERVIS je zapotřebí podávat poslední (viz bod 4.4). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Okulární či periokulární malignity nebo premaligní stavy. Aktivní nebo suspektní okulární či periokulární infekce. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek IKERVIS nebyl studován u pacientů s diagnózou herpes zoster ophthalmicus v anamnéze, a proto se u těchto pacientů má používat s opatrností. Kontaktní čočky Podávání u pacientů s kontaktními čočkami nebylo studováno. Doporučuje se pečlivě sledovat pacienty se závažnou keratitidou. Kontaktní čočky je třeba před instilací očních kapek večer před usnutím vyjmout a po probuzení je možné je opět nasadit. Souběžná terapie Zkušenosti s použitím cyklosporinu při léčbě pacientů s glaukomem jsou omezené. Při souběžné léčbě těchto pacientů přípravkem IKERVIS je nutné zajistit pravidelné klinické sledování zvláště u betablokátorů, o nichž je známo, že snižují sekreci slz. Účinky na imunitní systém Oční léčivé přípravky ovlivňující imunitní systém, včetně cyklosporinu, mohou ovlivňovat obranyschopnost hostitele proti lokálním infekcím a malignitám. Proto se doporučuje pravidelné vyšetření oka (očí), např. nejméně jednou za 6 měsíců, pokud se přípravek IKERVIS používá roky. Přípravek obsahuje cetalkonium-chlorid Přípravek IKERVIS obsahuje cetalkonium-chlorid. Před instilací tohoto léčivého přípravku vyjměte kontaktní čočky a po probuzení je možné je opět nasadit. Cetalkonium-chlorid způsobuje podráždění očí. Pacienti mají být sledováni v případě dlouhodobé léčby. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem IKERVIS.

Kombinace s jinými léčivými přípravky, které ovlivňují imunitní systém Společné podávání přípravku IKERVIS s očními kapkami obsahujícími kortikosteroidy by mohlo zesilovat účinky cyklosporinu na imunitní systém (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/ženy používající antikoncepci Podávání přípravku IKERVIS se u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, nedoporučuje. Těhotenství Údaje o podávání přípravku IKERVIS těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po systémovém podání cyklosporinu při expozici dostatečně převyšující maximální expozici u člověka. To svědčí o malém významu při klinickém použití přípravku IKERVIS. Podávání přípravku IKERVIS se v těhotenství nedoporučuje, pokud potenciální přínos pro matku nepřeváží nad riziky pro plod. Kojení Po perorálním podání se cyklosporin vylučuje do mateřského mléka. Informace o účincích cyklosporinu na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Při terapeutických dávkách cyklosporinu v očních kapkách však není pravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce obsaženo dostatečné množství. Na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku IKERVIS. Fertilita Údaje o účincích přípravku IKERVIS na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. U zvířat, která dostávala cyklosporin intravenózně, nebylo hlášeno žádné zhoršení fertility (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek IKERVIS má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Tento léčivý přípravek může vyvolat dočasně rozmazané vidění nebo jiné poruchy vidění, které mohou ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Pacienty je proto zapotřebí upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud není vidění opět ostré. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolest oka (19,0 %), podráždění oka (17,5 %), oční hyperemie (5,5 %), zvýšené slzení (4,9 %), a erytém očního víčka (1,7 %), které jsou obvykle přechodné a vyskytovaly se během instilace. Tyto nežádoucí účinky jsou ve shodě s účinky, které byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků V klinických studiích nebo během používání po uvedení přípravku na trh byly pozorovány následující nežádoucí účinky uvedené níže. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů a frekvence při použití následujících kategorií: velmi časté (1/10); časté (1/100 až <1/10); méně časté (1/1 000 až <1/100); vzácné (1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů Infekce a infestace

Frekvence

Nežádoucí účinky

Méně časté

Poruchy oka

Velmi časté

Méně časté

Bakteriální keratitida, Herpes zoster ophthalmicus Bolest oka Podráždění oka Erytém očních víček, Zvýšené slzení, Oční hyperemie, Rozmazané vidění, Edém očních víček, Hyperemie spojivek, Pruritus oka Edém spojivek, Porucha slzení, Výtok z očí, Podráždění spojivek, Konjunktivitida, Pocit cizího tělesa v oku, Oční depozitum, Keratitida, Blefaritida, Chalazion, Infiltráty rohovky, Zjizvení rohovky, Pruritus očních víček, Iridocyklitida, Oční diskomfort Reakce v místě instilace

Méně časté

Bolest hlavy

Časté

Méně časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Poruchy nervového systému

Popis vybraných nežádoucích účinků Bolest oka Byla často hlášeným lokálním nežádoucím účinkem spojeným s používáním přípravku IKERVIS během klinických studií. Pravděpodobně ji lze připsat na vrub cyklosporinu. Generalizované a lokální infekce Pacienti, kteří podstupují imunosupresivní terapie včetně podávání cyklosporinu, jsou ve zvýšené míře ohroženi infekcemi. Mohou se vyskytovat jak generalizované, tak lokalizované infekce. Mohou se také zhoršit již dříve existující infekce (viz bod 4.3). Případy infekcí byly méně často hlášeny ve spojení s používáním přípravku IKERVIS. Je nutno provést preventivní opatření ke snížení systémové absorpce (viz bod 4.2).

5. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Po očním podání je nepravděpodobné, že by došlo k lokálnímu předávkování. Jestliže dojde k předávkování přípravkem IKERVIS, léčba má být symptomatická a podpůrná. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, jiná oftalmologika, ATC kód: S01XA18. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Cyklosporin (rovněž známý jako cyklosporin A) je imunomodulátor tvořený cyklickým polypeptidem s imunosupresivními vlastnostmi. Prokázalo se, že prodlužuje přežití alogenních transplantátů u zvířat a významně zlepšil přežití všech typů štěpů při transplantaci solidních orgánů u člověka. Rovněž se prokázalo, že cyklosporin má protizánětlivý účinek. Studie se zvířaty naznačují, že cyklosporin inhibuje rozvoj reakcí mediovaných buňkou. Bylo prokázáno, že cyklosporin inhibuje tvorbu a/nebo uvolňování prozánětlivých cytokinů, včetně interleukinu 2 (IL-2) nebo T-buněčného růstového faktoru (TCGF) Je rovněž známo, že reguluje uvolňování protizánětlivých cytokinů směrem ke zvýšení. Ukazuje se, že cyklosporin blokuje lymfocyty spočívající ve fázi G0 nebo G1 buněčného cyklu. Veškeré dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin specificky a reverzibilně působí na lymfocyty a nepotlačuje hematopoezu ani nemá žádný účinek na funkci fagocytárních buněk. U pacientů se syndromem suchého oka možná bude zapotřebí vzít v úvahu onemocnění se zánětlivým imunologickým mechanismem, kdy je po očním podání cyklosporin pasivně absorbován do infiltrátů T-lymfocytů v rohovce a spojivce a inaktivuje kalcineurinovou fosfatázu. Cyklosporinem indukovaná inaktivace kalcineurinu inhibuje defosforylaci transkripčního faktoru NF-AT a brání translokaci NF-AT do jádra, čímž blokuje uvolnění prozánětlivých cytokinů, jako je IL-2. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku IKERVIS byly hodnoceny ve dvou randomizovaných dvojitě maskovaných, vehikulem kontrolovaných, klinických studiích u dospělých pacientů se syndromem suchého oka (suchou keratokonjunktivitidou), kteří splňovali kritéria Mezinárodního pracovního semináře pro suché oko (International Dry Eye Workshop). Ve 12měsíčním, klíčovém, dvojitě maskovaném, vehikulem kontrolované klinické studii (studie SANSIKA), 246 pacientů se syndromem suchého oka (DED) se závažnou keratitidou (definovanou jako skóre barvení rohovky fluoresceinem (corneal fluorescein staining, CFS) 4 na modifikované Oxfordské stupnici), tito pacienti byly randomizováni pro jednu kapku přípravku IKERVIS, nebo vehikula denně před usnutím po 6 měsíců. Pacienti randomizovaní do skupiny s vehikulem byli převedeni na přípravek IKERVIS po 6 měsících. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří do 6. měsíce dosáhli nejméně dvoustupňového zlepšení keratitidy (CFS) a 30% zlepšení symptomů měřeného pomocí indexu poškození povrchu oka (Ocular Surface Disease Index, OSDI). Podíl respondérů ve skupině s přípravkem IKERVIS byl 28,6 % v porovnání s 23,1 % ve skupině s vehikulem. Rozdíl nebyl statisticky signifikantní (p=0,326). Závažnost keratitidy hodnocená barvením CFS se významně zvýšila od výchozího stavu do 6. měsíce přípravkem IKERVIS v porovnání s vehikulem (průměrná změna oproti výchozímu stavu byla -1,764 u přípravku IKERVIS vs.-1,418 s vehikulem, p=0,037). Podíl pacientů léčených přípravkem IKERVIS

6. s 3stupňovým zlepšením skóre CFS v 6. měsíci (ze 4 na 1) byl 28,8 % v porovnání s 9,6 % u subjektů

hodnocení léčených vehikulem, ale jednalo se o analýzu post-hoc, která omezuje robustnost tohoto výsledku. Prospěšný účinek na keratitidu se udržovat v otevřené fázi studie od 6. do 12. měsíce. Průměrná změna oproti výchozímu stavu na 100bodové škále OSDI byla −13,6 u přípravku IKERVIS a −14,1 u vehikula v 6. měsíci (p=0,858). Navíc nebylo u přípravku IKERVIS pozorováno žádné zlepšení v porovnání s vehikulem v 6. měsíci u jiných sekundárních cílových parametrů včetně skóre očních obtíží, Schirmerova testu, souběžného používání umělých slz, globálního hodnocení účinnosti zkoušejícím, doby rozložení slzné vrstvy, barvení lisaminovou zelení, skóre kvality života a osmolarity slzné vrstvy. Snížení zánětu povrchu oka hodnocené expresí humánního leukocitního antigenu-DR (HLA-DR) (výzkumný cílový parametr) bylo pozorováno v 6. měsíci ve prospěch přípravku IKERVIS (p=0,021). V 6měsíčním, dvojitě maskovaném, vehikulem kontrolovaném, podpůrném klinickém hodnocení (studie SICCANOVE), 492 DED pacientů se středně až vysoce závažnou keratitidou (definovanou jako skóre CFS od 2 do 4) bylo rovněž randomizováno na přípravek IKERVIS nebo vehikulum denně před usnutím po 6 měsíců. Společné primární cílové parametry zahrnovaly změnu skóre CFS a změnu globálního skóre očních obtíží nesouvisejících s instilací hodnoceného léku a byly oba měřeny v 6. měsíci. Byl pozorován malý, ale statisticky významný rozdíl ve zlepšení CFS mezi léčebnými skupinami v 6. měsíci ve prospěch přípravku IKERVIS (a to u průměrné změny oproti výchozímu stavu v CFS -1,05 u přípravku IKERVIS a -0,82 u vehikula, p=0,009). Průměrná změna oproti výchozímu stavu u skóre očních obtíží (hodnocená pomocí vizuální analogové škály) byl -12,82 u přípravku IKERVIS a -11,21 u vehikula (p=0.808). V obou studiích nebylo pozorováno významné zlepšení příznaků po 6 měsících léčby u přípravku IKERVIS v porovnání s vehikulem, ať již se použila vizuálních analogová škála, nebo OSDI. V obou studiích měla Sjögrenův syndrom průměrně jedna třetina pacientů; pokud jde o celkovou populaci, bylo v této podskupině pacientů pozorováno statistické zlepšení CFS ve prospěch přípravku IKERVIS. Při dokončení studie SANSIKA (12měsíční studie) byli pacienti požádáni o vstup do studie následující po SANSIKA. Tato studie byla otevřená, nerandomizovaná, jednoramenná, 24měsíční prodloužená studie původní studie Sansika. Ve studii následující po SANSIKA pacienti alternativně dostávali léčbu přípravkem IKERVIS nebo byli bez léčby v závislosti na skóre CFS (pacienti dostávali IKERVIS, když došlo ke zhoršení keratitidy). Tato studie byla navržena ke sledování dlouhodobé účinnosti a míry relapsu u pacientů, kteří předtím dostávali přípravek IKERVIS. Primárním cílem studie bylo vyhodnotit dobu trvání zlepšení po přerušení léčby přípravkem IKERVIS, jakmile se pacient zlepšil oproti výchozímu stavu ve studii SANSIKA (tj. zlepšení nejméně o 2 stupně na upravené Oxfordské stupnici). Bylo zařazeno 67 pacientů (37,9 % ze 177 pacientů, kteří ukončili účast ve studii Sansika). Po 24měsíčním období nezaznamenalo 61,3 % z 62 pacientů zahrnutých do populace primární účinnosti relaps na základě skóre CFS. Procento pacientů, u nichž došlo k rekurenci závažné keratitidy bylo 35 % u pacientů léčených přípravkem IKERVIS 12 měsíců a 48 % pacientů léčených 6 měsíců ve studii SANSIKA. Na základě prvního kvartilu (medián nebylo možné odhadnout kvůli malému počtu relapsů) doba do relapsu (zpět na stupeň CFS 4) byla ≤224 dnů u pacientů dříve léčených 12 měsíců přípravkem IKERVIS a ≤175 dnů u pacientů léčených 6 měsíců. Pacienti strávili více času na stupni 2 CFS (medián doby 12,7 týdne/rok) a stupni 1 (medián doby 6,6 týdnů/rok) než na stupni 3 CFS (medián doby 2,4 týdne/rok) stupních 4 a 5 CFS (medián doby 0 týdne/rok). Hodnocení příznaků DED pomocí VAS ukázalo zhoršení diskomfortu pacienta od doby prvního přerušení léčby do doby jejího opětovného zahájení s výjimkou bolesti, která zůstala relativně nízká a stabilní. Medián globálního skóre VAS vzrostl od doby, kdy byla léčba poprvé zastavena (23,3 %) do doby obnovení léčby (45,1 %). U jiných sekundárních cílových parametrů (TBUT, barvení lisaminovou zelení a Schirmerův test, NEI,-VFQ a EQ-5d) nebyly v průběhu prodloužené studie pozorovány žádné signifikantní změny.

7. Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem IKERVIS u všech podskupin pediatrické populace se syndromem suchého oka (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Formální farmakokinetické studie s přípravkem IKERVIS u lidí nebyly provedeny. Koncentrace přípravku IKERVIS v krvi byly měřeny pomocí specifické analýzy vysokotlakou kapalinovou chromatografií a hmotnostní spektrometrií. Koncentrace cyklosporinu v plazmě byly měřeny u 374 pacientů ve dvou studiích účinnosti před podáním a za 6 měsíců (studie SICCANOVE a studie SANSIKA) a za 12 měsíců léčby (studie SANSIKA). Po 6 měsících instilace do očí přípravku IKERVIS jednou za den mělo 327 pacientů hodnoty pod dolní mezí detekce (0,050 ng/ml) a 35 pacientů bylo pod dolní mezí kvantifikace (0,100 ng/ml). Měřitelné hodnoty nepřekračující 0,206 ng/ml byly naměřeny u osmi pacientů a hodnoty byly považovány za zanedbatelné. Tři pacienti měli hodnoty nad horní mezí kvantifikace (5 ng/ml), ovšem pacienti již užívali cyklosporin perorálně ve stabilní dávce, což dovoloval protokol studie. Po 12 měsících léčby byly tyto hodnoty pod dolní mezí detekce u 56 pacientů a pod dolní mezí kvantifikace u 19 pacientů. Sedm pacientů mělo měřitelné hodnoty (od 0,105 do 1,27 ng/ml), ale všechny hodnoty byly považovány za zanedbatelné. Dva pacienti měli hodnoty nad horní mezí kvantifikace, ovšem pacienti již užívali cyklosporin perorálně ve stabilní dávce při zařazení studie. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, fototoxicity a fotoalergie, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze u systémového podání nebo po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Triacylglyceroly se středním řetězcem Cetalkonium-chlorid Glycerol Tyloxapol Poloxamer 188 Hydroxid sodný (k úpravě pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem. Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Po otevření hliníkových váčků je třeba uchovávat jednodávkové obaly ve váčcích, aby byly chráněny před světlem a nedocházelo k odpařování. Zlikvidujte jakýkoliv jednotlivý otevřený jednodávkový obal se zbývající emulzí bezprostředně po použití. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek IKERVIS je dodáván v 0,3ml jednodávkových obalech z nízkohustotního polyethylenu (LDPE) vložených do uzavřeného lamináto-hliníkového váčku. Jeden váček obsahuje pět jednodávkových obalů. Velikost balení: 30 a 90 jednodávkových obalů. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

SANTEN Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/990/001 EU/1/15/990/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. března 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 9. března 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

IKERVIS 1 mg/ml oční kapky, emulze 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, emulze. Mléčně bílá emulze. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutická indikace

Léčba závažné keratitidy u dospělých pacientů se syndromem suchého oka, který se nezlepšil navzdory léčbě umělými slzami (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit oftalmolog nebo zdravotník s odbornou kvalifikací v oftalmologii. Dávkování Doporučená dávka je jedna kapka do postiženého oka(očí) jednou denně večer před spaním. Odpověď na léčbu je nutné přehodnotit nejméně jednou za 6 měsíců. Pokud je dávka vynechána, léčba pokračuje následující den jako obvykle. Pacienty je zapotřebí poučit, aby nepodávali více než jednu kapku do postiženého oka(očí). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Populace starších pacientů byla v klinických studiích hodnocena. Není zapotřebí žádná úprava dávek. Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater Účinek cyklosporinu nebyl u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin studován. U těchto populací však nejsou třeba žádná zvláštní opatření. Pediatrická populace Neexistuje žádné relevantní použití cyklosporinu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let v léčbě závažné keratitidy u pacientů se syndromem suchého oka, který se nezlepšil navzdory léčbě umělými slzami.

Způsob podání Oční podání. Opatření, která je nutno učinit před podáním léčivého přípravku Pacienty je nutné upozornit, aby si nejprve omyli ruce. Před instilací je zapotřebí lahvičkou jemně zatřepat. Pacienty je nutné upozornit, aby používali nazolakrimální okluzi a zavřeli víčka na 2 minuty po vkápnutí do oka, aby se snížila systémová absorpce. Omezí se tak rovněž celkové nežádoucí účinky a zvýší se lokální účinnost přípravku. Jestliže se používá více než jeden lokálně aplikovaný oční léčivý přípravek, léčivé přípravky se musí podávat jednotlivě s odstupem nejméně 15 minut. Přípravek IKERVIS je zapotřebí podávat poslední (viz bod 4.4). Pacienti mají být informováni o správném zacházení s vícedávkovým balením. Návod k použití viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek IKERVIS nebyl studován u pacientů s diagnózou herpes zoster ophthalmicus v anamnéze, a proto se u těchto pacientů má používat s opatrností. Kontaktní čočky Podávání u pacientů s kontaktními čočkami nebylo studováno. Doporučuje se pečlivě sledovat pacienty se závažnou keratitidou. Kontaktní čočky je třeba před instilací očních kapek večer před usnutím vyjmout a po probuzení je možné je opět nasadit. Souběžná terapie Zkušenosti s použitím cyklosporinu při léčbě pacientů s glaukomem jsou omezené. Při souběžné léčbě těchto pacientů přípravkem IKERVIS je nutné zajistit pravidelné klinické sledování zvláště při léčbě betablokátory, o nichž je známo, že snižují sekreci slz. Účinky na imunitní systém Oční léčivé přípravky ovlivňující imunitní systém, včetně cyklosporinu, mohou ovlivňovat obranyschopnost hostitele proti lokálním infekcím a malignitám. Proto se doporučuje pravidelné vyšetření oka (očí), např. nejméně jednou za 6 měsíců, pokud se přípravek IKERVIS používá roky. Přípravek obsahuje cetalkonium-chlorid Přípravek IKERVIS obsahuje cetalkonium-chlorid. Před instilací tohoto léčivého přípravku pacient vyjme kontaktní čočky a po probuzení je možné je opět nasadit. Cetalkonium-chlorid způsobuje podráždění očí. Pacienti mají být sledováni v případě dlouhodobé léčby. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem IKERVIS.

Kombinace s jinými léčivými přípravky, které ovlivňují imunitní systém Společné podávání přípravku IKERVIS s očními kapkami obsahujícími kortikosteroidy by mohlo potencovat účinky cyklosporinu na imunitní systém (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/ženy používající antikoncepci Podávání přípravku IKERVIS se u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, nedoporučuje. Těhotenství Údaje o podávání přípravku IKERVIS těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po systémovém podání cyklosporinu při expozici dostatečně převyšující maximální expozici u člověka. To svědčí o malém významu při klinickém použití přípravku IKERVIS. Podávání přípravku IKERVIS se v těhotenství nedoporučuje, pokud potenciální přínos pro matku nepřeváží nad riziky pro plod. Kojení Po perorálním podání se cyklosporin vylučuje do mateřského mléka. Informace o účincích cyklosporinu na kojené novorozence/děti jsou nedostatečné. Při terapeutických dávkách cyklosporinu v očních kapkách však není pravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce obsaženo dostatečné množství. Na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku IKERVIS. Fertilita Údaje o účincích přípravku IKERVIS na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. U zvířat, která dostávala cyklosporin intravenózně, nebylo hlášeno žádné zhoršení fertility (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Frekvence

Nežádoucí účinky

Méně časté

Poruchy oka

Velmi časté

Méně časté

Bakteriální keratitida, Herpes zoster ophthalmicus Bolest oka Podráždění oka Erytém očních víček Zvýšené slzení Oční hyperemie Rozmazané vidění Edém očních víček Hyperemie spojivek Pruritus oka Edém spojivek Porucha slzení Výtok z očí Iritace spojivek Konjunktivitida Pocit cizího tělíska v oku Oční depozitum Keratitida Blefaritida Chalazion Infiltráty rohovky Zjizvení rohovky Pruritus očních víček Iridocyklitida Oční diskomfort Reakce v místě instilace

Méně časté

Bolest hlavy

Časté

Méně časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Poruchy nervového systému

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Po očním podání je nepravděpodobné, že by došlo k lokálnímu předávkování. Jestliže dojde k předávkování přípravkem IKERVIS, léčba má být symptomatická a podpůrná. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, jiná oftalmologika, ATC kód: S01XA18. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Cyklosporin (rovněž známý jako cyklosporin A) je imunomodulátor tvořený cyklickým polypeptidem s imunosupresivními vlastnostmi. Prokázalo se, že prodlužuje přežití alogenních transplantátů u zvířat a významně zlepšil přežití všech typů štěpů při transplantaci solidních orgánů u člověka. Rovněž se prokázalo, že cyklosporin má protizánětlivý účinek. Studie se zvířaty naznačují, že cyklosporin inhibuje rozvoj reakcí mediovaných buňami. Bylo prokázáno, že cyklosporin inhibuje tvorbu a/nebo uvolňování prozánětlivých cytokinů, včetně interleukinu 2 (IL-2) nebo T-buněčného růstového faktoru (TCGF) Je rovněž známo, že reguluje uvolňování protizánětlivých cytokinů směrem ke zvýšení. Ukazuje se, že cyklosporin blokuje lymfocyty spočívající ve fázi G0 nebo G1 buněčného cyklu. Veškeré dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin specificky a reverzibilně působí na lymfocyty a nepotlačuje hematopoezu ani nemá žádný účinek na funkci fagocytárních buněk. U pacientů se syndromem suchého oka možná bude zapotřebí vzít v úvahu onemocnění se zánětlivým imunologickým mechanismem, kdy je po očním podání cyklosporin pasivně absorbován do infiltrátů T-lymfocytů v rohovce a spojivce a inaktivuje kalcineurinovou fosfatázu. Cyklosporinem indukovaná inaktivace kalcineurinu inhibuje defosforylaci transkripčního faktoru NF-AT a brání translokaci NF-AT do jádra, čímž blokuje uvolnění prozánětlivých cytokinů, jako je IL-2. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku IKERVIS byly hodnoceny ve dvou randomizovaných dvojitě maskovaných, vehikulem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů se syndromem suchého oka (suchou keratokonjunktivitidou), kteří splňovali kritéria Mezinárodního pracovního semináře pro suché oko (International Dry Eye Workshop). Ve 12měsíční, pivotní, dvojitě maskované, vehikulem kontrolované klinické studii (studie SANSIKA), 246 pacientů se syndromem suchého oka (DED) se závažnou keratitidou (definovanou jako skóre barvení rohovky fluoresceinem (corneal fluorescein staining, CFS) 4 na modifikované Oxfordské stupnici), tito pacienti byli randomizováni k aplikaci jedné kapky přípravku IKERVIS, nebo vehikula denně před usnutím po 6 měsíců. Pacienti randomizovaní do skupiny s vehikulem byli převedeni na přípravek IKERVIS po 6 měsících. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří do 6. měsíce dosáhli nejméně dvoustupňového zlepšení keratitidy (CFS) a 30% zlepšení symptomů měřeného pomocí indexu poškození povrchu oka (Ocular Surface Disease Index, OSDI). Podíl respondérů ve skupině s přípravkem IKERVIS byl 28,6 % v porovnání s 23,1 % ve skupině s vehikulem. Rozdíl nebyl statisticky signifikantní (p=0,326). Závažnost keratitidy hodnocená barvením CFS se významně zvýšila od výchozího stavu do 6. měsíce přípravkem IKERVIS v porovnání s vehikulem (průměrná změna oproti výchozímu stavu byla -1,764 u přípravku IKERVIS vs.-1,418 s vehikulem, p=0,037). Podíl pacientů léčených přípravkem IKERVIS 14

s 3stupňovým zlepšením skóre CFS v 6. měsíci (ze 4 na 1) byl 28,8 % v porovnání s 9,6 % u subjektů hodnocení léčených vehikulem, ale jednalo se o analýzu post-hoc, která omezuje robustnost tohoto výsledku. Prospěšný účinek na keratitidu se udržovat v otevřené fázi studie od 6. do 12. měsíce. Průměrná změna oproti výchozímu stavu na 100bodové škále OSDI byla −13,6 u přípravku IKERVIS a −14,1 u vehikula v 6. měsíci (p=0,858). Navíc nebylo u přípravku IKERVIS pozorováno žádné zlepšení v porovnání s vehikulem v 6. měsíci u jiných sekundárních cílových parametrů včetně skóre očních obtíží, Schirmerova testu, souběžného používání umělých slz, globálního hodnocení účinnosti zkoušejícím, doby rozložení slzné vrstvy, barvení lisaminovou zelení, skóre kvality života a osmolarity slzné vrstvy. Snížení zánětu povrchu oka hodnocené expresí humánního leukocitního antigenu-DR (HLA-DR) (výzkumný cílový parametr) bylo pozorováno v 6. měsíci ve prospěch přípravku IKERVIS (p=0,021). V 6měsíční, dvojitě maskované, vehikulem kontrolované, podpůrné klinické studii (studie SICCANOVE), 492 DED pacientů se středně až vysoce závažnou keratitidou (definovanou jako skóre CFS od 2 do 4) bylo rovněž randomizováno k aplikaci přípravku IKERVIS nebo vehikula denně před usnutím po 6 měsíců. Společné primární cílové parametry zahrnovaly změnu skóre CFS a změnu globálního skóre očních obtíží nesouvisejících s instilací hodnoceného léku a byly oba měřeny v 6. měsíci. Byl pozorován malý, ale statisticky významný rozdíl ve zlepšení CFS mezi léčebnými skupinami v 6. měsíci ve prospěch přípravku IKERVIS (a to u průměrné změny oproti výchozímu stavu v CFS -1,05 u přípravku IKERVIS a -0,82 u vehikula, p=0,009). Průměrná změna oproti výchozímu stavu u skóre očních obtíží (hodnocená pomocí vizuální analogové škály) byl -12,82 u přípravku IKERVIS a -11,21 u vehikula (p=0.808). V obou studiích nebylo pozorováno významné zlepšení příznaků po 6 měsících léčby u přípravku IKERVIS v porovnání s vehikulem, ať již se použila vizuálních analogová škála, nebo OSDI. V obou studiích měla Sjögrenův syndrom průměrně jedna třetina pacientů; pokud jde o celkovou populaci, bylo v této podskupině pacientů pozorováno statistické zlepšení CFS ve prospěch přípravku IKERVIS. Při dokončení studie SANSIKA (12měsíční studie) byli pacienti požádáni o vstup do studie následující po studii SANSIKA. Tato studie byla otevřená, nerandomizovaná, jednoramenná, 24měsíční prodloužená studie původní studie Sansika. Ve studii následující po studii SANSIKA pacienti alternativně dostávali léčbu přípravkem IKERVIS nebo byli bez léčby v závislosti na skóre CFS (pacienti dostávali IKERVIS, když došlo ke zhoršení keratitidy). Tato studie byla navržena ke sledování dlouhodobé účinnosti a míry relapsu u pacientů, kteří předtím dostávali přípravek IKERVIS. Primárním cílem studie bylo vyhodnotit dobu trvání zlepšení po přerušení léčby přípravkem IKERVIS, jakmile se pacient zlepšil oproti výchozímu stavu ve studii SANSIKA (tj. zlepšení nejméně o 2 stupně na upravené Oxfordské stupnici). Bylo zařazeno 67 pacientů (37,9 % ze 177 pacientů, kteří ukončili účast ve studii Sansika). Po 24měsíčním období nezaznamenalo 61,3 % z 62 pacientů zahrnutých do populace primární účinnosti relaps na základě skóre CFS. Procento pacientů, u nichž došlo k rekurenci závažné keratitidy bylo 35 % u pacientů léčených přípravkem IKERVIS 12 měsíců a 48 % pacientů léčených 6 měsíců ve studii SANSIKA. Na základě prvního kvartilu (medián nebylo možné odhadnout kvůli malému počtu relapsů) doba do relapsu (zpět na stupeň CFS 4) byla ≤224 dnů u pacientů dříve léčených 12 měsíců přípravkem IKERVIS a ≤175 dnů u pacientů léčených 6 měsíců. Pacienti strávili více času na stupni 2 CFS (medián doby 12,7 týdne/rok) a stupni 1 (medián doby 6,6 týdnů/rok) než na stupni 3 CFS (medián doby 2,4 týdne/rok) stupních 4 a 5 CFS (medián doby 0 týdne/rok). Hodnocení příznaků DED pomocí VAS ukázalo zhoršení diskomfortu pacienta od doby prvního přerušení léčby do doby jejího opětovného zahájení s výjimkou bolesti, která zůstala relativně nízká a stabilní. Medián globálního skóre VAS vzrostl od doby, kdy byla léčba poprvé zastavena (23,3 %) do doby obnovení léčby (45,1 %). U jiných sekundárních cílových parametrů (TBUT, barvení lisaminovou zelení a Schirmerův test, NEI,-VFQ a EQ-5d) nebyly v průběhu prodloužené studie pozorovány žádné signifikantní změny.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem IKERVIS u všech podskupin pediatrické populace se syndromem suchého oka (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Triacylglyceroly se středním řetězcem Cetalkonium-chlorid Glycerol Tyloxapol Poloxamer 188 Hydroxid sodný (k úpravě pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. Po prvním otevření je použitelnost lahvičky 3 měsíce. Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 16

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem. Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3 6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek IKERVIS je dodáván v bílé lahvičce z nízkohustotního polyethylenu (LDPE) s bílým uzávěrem garantujícím neporušenost obalu. K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku o objemu 5 ml s náplní 2,5 ml, krabička obsahující 1 lahvičku o objemu 11 ml s náplní 4,5 ml nebo krabička obsahující 1 lahvičku o objemu 11 ml s náplní 7 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití Před podáním očních kapek     

Před otevřením lahvičky si pacient umyje ruce. Tento léčivý přípravek nemá použít, pokud si všimne, že je pečeť garantující neporušenost obalu na hrdle lahvičky porušená ještě před jejím prvním použitím. Při prvním použití lahvičky před vkápnutím kapky do oka si má pacient nacvičit použití lahvičky tak, že ji pomalu zmáčkne, aby vytlačil(a) jednu kapku mimo oko. Když si je jistý, že dokáže podat vždy jen jednu kapku, najde si pohodlnou pozici pro vkápnutí kapek (může sedět, ležet na zádech nebo stát před zrcadlem). Vždy, když otevře novou lahvičku, první kapku odkápne mimo pro aktivaci lahvičky.

Podávání 1.

Lahvičku pacient lehce protřepe. Drží lahvičku přímo pod uzávěrem. Uzávěrem otočí pro otevření lahvičky. Špičkou lahvičky se nesmí ničeho dotknout, aby nedošlo ke kontaminaci emulze.

Mírně zakloní hlavu a drží lahvičku nad okem.

Stáhne dolní víčko od oka a podívá se směrem nahoru. Stiskne opatrně střed lahvičky a nechá kapku kápnout do oka. Může trvat pár vteřin, než po stisknutí lahvičky kapka spadne. Lahvičku nemá stlačovat příliš silně. 17

Pacient zavře oko a asi na dvě minuty tlačí prstem na vnitřní koutek oka. Díky tomu se léčivý přípravek nedostane do jiných částí těla.

Opakuje pokyny ve 2.–4. kroku pro podání kapky do druhého oka, pokud k tomu dostane pacient pokyn. V některých případech je potřeba léčit pouze jedno oko a lékař pacientovi poradí, zda se ho to týká a které oko vyžaduje léčbu.

Po každém použití a před opětovným nakapáním je třeba lahvičkou jednou zatřepat směrem dolů, aniž se pacient dotkne hrotu kapátka, aby se z hrotu odstranily zbytky emulze. To je nezbytné k zajištění podání následných kapek.

Pacient otře případnou přebývající emulzi z kůže okolo oka.

Na konci doby použitelnosti přípravku by v lahvičce mohlo zůstat trochu emulze. Tento zbytek léčivého přípravku, který zůstal v lahvičce po ukončení léčby, se nepoužije. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

SANTEN Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Finsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/990/003 EU/1/15/990/004 EU/1/15/990/005 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. března 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 9. března 2020 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Ikervis.