Iclusig 15 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Iclusig 15 mg potahované tablety Iclusig 30 mg potahované tablety Iclusig 45 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Iclusig 15 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg ponatinibu (ve formě ponatinib-hydrochloridu). Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg monohydrátu laktosy. Iclusig 30 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 30 mg ponatinibu (ve formě ponatinib-hydrochloridu). Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg monohydrátu laktosy. Iclusig 45 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 45 mg ponatinibu (ve formě ponatinib-hydrochloridu). Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 120 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Iclusig 15 mg potahované tablety Bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 6 mm, s vyraženým označením „A5“ na jedné straně. Iclusig 30 mg potahované tablety Bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 8 mm, s vyraženým označením „C7“ na jedné straně. Iclusig 45 mg potahované tablety Bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 9 mm, s vyraženým označením „AP4“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Iclusig je indikován jako monoterapie u dospělých pacientů:

s chronickou fází, akcelerovanou fází nebo blastickou fází chronické myeloidní leukemie (CML), kteří jsou rezistentní k dasatinibu nebo nilotinibu; kteří netolerují dasatinib nebo 2

nilotinib au nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo kteří mají mutaci T315I s akutní lymfoblastickou leukemií s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+ ALL), kteří jsou rezistentní k dasatinibu; kteří netolerují dasatinib a u nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo kteří mají mutaci T315I.

Iclusig v kombinaci s chemoterapií se sníženou intenzitou je indikován u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL (viz bod 5.1). Iclusig je indikován jako monoterapie u pediatrických pacientů ve věku 6 let nebo starších:

s chronickou fází chronické myeloidní leukemie (CP-CML), kteří jsou rezistentní k dasatinibu nebo nilotinibu; kteří netolerují dasatinib nebo nilotinib a u nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo kteří mají mutaci T315I. Viz hodnocení kardiovaskulárního stavu pacienta před zahájením léčby v bodě 4.2 a situace, kdy může být zvažována jiná léčba v bodě 4.4. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s leukemií. Během léčby lze použít hematologickou podporu, jako jsou například transfuze trombocytů a podávání hematopoetických růstových faktorů, pokud je to z klinického hlediska indikováno. Před zahájením léčby ponatinibem je třeba zhodnotit kardiovaskulární stav pacienta, včetně anamnézy a klinického vyšetření, a aktivně ovlivňovat kardiovaskulární rizikové faktory. Během léčby ponatinibem je třeba kardiovaskulární stav nadále sledovat a je třeba optimalizovat léčebnou a podpůrnou terapii s ohledem na podmínky, které přispívají ke kardiovaskulárnímu riziku. Dávkování Dospělí pacienti s CML a akutní lymfoblastickou leukemií s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+ ALL) dříve léčení jinými inhibitory tyrosinkinázy (TKI) nebo pacienti s mutací T315I: Doporučená zahajovací dávka ponatinibu je 45 mg jednou denně. Léčba má pokračovat, dokud se u pacienta neobjeví známky progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. U pacientů musí být sledována odpověď podle standardních klinických postupů. Pokud nebylo dosaženo kompletní hematologické odpovědi do 3 měsíců (90 dnů), je třeba zvážit ukončení podávání ponatinibu. Riziko vzniku arteriální okluze má pravděpodobně vztah k dávce. Je třeba zvážit snížení dávky přípravku Iclusig na 15 mg u pacientů s chronickou fází (chronic phase, CP) CML, kteří dosáhli molekulární odpovědi (MR2 tj. ≤ 1 % BCR-ABL1IS), po zvážení následujících faktorů pro hodnocení jednotlivého pacienta: kardiovaskulární riziko, nežádoucí účinky léčby ponatinibem, doba do dosažení odpovědi a hladiny transkriptů BCR-ABL (viz body 4.4 a 5.1). Jestliže dávku snížíte, doporučuje se pečlivě sledovat odpověď. U pacientů se ztrátou odpovědi lze dávku přípravku Iclusig znovu zvýšit na dříve tolerovanou dávku 30 mg nebo 45 mg perorálně jednou denně. Léčba přípravkem Iclusig má pokračovat, dokud nedojde ke ztrátě odpovědi po opětovném zvýšení dávky nebo k nepřijatelné toxicitě. Dospělí pacienti s nově diagnostikovanou Ph+ ALL léčení v kombinaci s chemoterapií: Doporučená zahajovací dávka ponatinibu je 30 mg jednou denně v kombinaci s chemoterapií, se snížením dávky na 15 mg jednou denně po dosažení kompletní odpovědi s negativitou minimálního reziduálního onemocnění (MRD) (≤ 0,01 % BCR-ABL1) na konci indukční fáze.

U pacientů se ztrátou MRD negativity lze dávku ponatinibu znovu zvýšit na dříve tolerovanou dávku až do 30 mg jednou denně. Po ukončení léčby ponatinibem v kombinaci s chemoterapií se má pokračovat v léčbě ponatinibem v monoterapii, dokud nedojde ke ztrátě odpovědi po opětovném zvýšení dávky nebo k nepřijatelné toxicitě (viz bod 5.1). Profylaxe nebo léčba postižení CNS, indukce steroidy, léčba anti-CD20 u pacientů s CD20+ nebo případně chemoterapie se mají řídit příslušnými souhrny údajů o přípravku a standardními klinickými postupy. Pokud po dokončení indukční fáze nebylo dosaženo kompletní molekulární odpovědi, je třeba zvážit ukončení podávání ponatinibu. Pediatričtí pacienti s CP-CML: Ponatinib se podává perorálně jednou denně ve formě buď potahovaných tablet Iclusig, nebo tvrdých tobolek Iclusig. Doporučená počáteční dávka se u každého pediatrického pacienta stanovuje individuálně na základě tělesné hmotnosti (viz tabulka 1): Tabulka 1 Doporučená počáteční dávka a snížená dávka po dosažení molekulární odpovědi u pediatrických pacientů s CP-CML Tělesná Doporučená Doporučená hmotnost počáteční dávka snížená dávka v mg (jednou v mg (jednou denně) denně) > 45 kg 45 mg 15 mg > 30 kg až 45 kg 30 mg 10 mg 15 kg až 30 kg 15 mg 5 mg Léčba má pokračovat, dokud se u pacienta neobjeví známky progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. U pacientů musí být sledována odpověď podle standardních klinických postupů. Podobně jako u dospělých má riziko vzniku arteriální okluze pravděpodobně vztah k dávce. Je třeba zvážit snížení dávky přípravku Iclusig podle tabulky 1 u pediatrických pacientů s CP-CML, kteří dosáhli molekulární odpovědi, po zvážení následujících faktorů pro hodnocení jednotlivého pacienta: kardiovaskulární riziko, nežádoucí účinky léčby ponatinibem, doba do dosažení odpovědi a hladiny transkriptů BCR-ABL (viz body 4.4 a 5.1). Jestliže dávku snížíte, doporučuje se pečlivě sledovat odpověď. U pacientů se ztrátou odpovědi lze dávku přípravku Iclusig znovu zvýšit na dříve tolerovanou denní dávku. Léčba přípravkem Iclusig má pokračovat, dokud nedojde ke ztrátě odpovědi po opětovném zvýšení dávky nebo k nepřijatelné toxicitě. Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A Při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3A je třeba zvážit snížení počáteční dávky přípravku Iclusig u dospělých na 30 mg a u pediatrických pacientů podle tabulky 2 níže (viz bod 4.4). Tabulka 2 Doporučená počáteční dávka u pediatrických pacientů při souběžném podávání silných inhibitorů CYP3A Tělesná hmotnost Doporučená počáteční dávka v mg (jednou denně) > 45 kg 30 mg > 30 kg až 45 kg 20 mg 15 kg až 30 kg 10 mg

Léčba toxicity Při projevech hematologické a jiné než hematologické toxicity léčby je třeba zvážit úpravu dávkování nebo přerušení podávání přípravku Iclusig. V případě těžkých nežádoucích účinků je nutno léčbu vysadit. Je-li přípravek Iclusig podáván v kombinaci s chemoterapií, má se u chemoterapeutických léčivých přípravků uplatnit standardní snižování dávek, viz jejich příslušné souhrny údajů o přípravku a standardní klinické postupy. U pacientů, jejichž nežádoucí účinky odezněly nebo jsou mírnější, lze zvážit opětovné zahájení podávání přípravku Iclusig a zvyšování dávky zpět na denní dávku užívanou před výskytem nežádoucího účinku, pokud je to z klinického hlediska vhodné. Myelosuprese Přehled úprav dávkování při neutropenii a trombocytopenii nesouvisející s leukemií u dospělých pacientů je uveden v tabulce 3 a u pediatrických pacientů v tabulce 4. Tabulka 3: Úpravy dávkování při myelosupresi u dospělých pacientů Počáteční dávka První výskyt: ponatinibu 45 mg

Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu jednou denně ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít znovu podávat stejnou dávku ANC* < 1,0 x 109/l Rekurence při dávce 45 mg: nebo
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu trombocyty ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu < 50 x 109/l ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 30 mg Rekurence při dávce 30 mg:
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 15 mg *ANC = Absolutní počet neutrofilů

Tabulka 4 Úpravy dávkování při myelosupresi u pediatrických pacientů Počáteční dávka První výskyt: ponatinibu 45 mg

Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu jednou denně ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít znovu podávat stejnou dávku ANC* < 1,0 x 109/l Rekurence při dávce 45 mg: nebo
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu trombocyty ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu 9 < 50 x 10 /l ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 30 mg Rekurence při dávce 30 mg:
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 15 mg 9 Počáteční dávka ANC* < 1,0 x 10 /l První výskyt: ponatinibu 30 mg nebo
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu jednou denně trombocyty ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu 9 < 50 x 10 /l ≥ 75 x 109/l začít znovu podávat stejnou dávku Rekurence při dávce 30 mg:
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 20 mg

5. Počáteční dávka ponatinibu 15 mg jednou denně

Rekurence při dávce 20 mg:

Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 10 mg První výskyt:
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít znovu podávat stejnou dávku Rekurence při dávce 15 mg:
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 10 mg Rekurence při dávce 10 mg:
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 5 mg

ANC* < 1,0 x 109/l nebo trombocyty < 50 x 109/l

*ANC = Absolutní počet neutrofilů

Arteriální okluze a žilní tromboembolie U pacienta s podezřením na vznik arteriální okluzivní příhody nebo žilní tromboembolie je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig po odeznění příhody má vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 4.8). K riziku vzniku arteriálních okluzivních příhod může přispívat hypertenze. Pokud hypertenze není kontrolována léčbou, je třeba podávání přípravku Iclusig dočasně přerušit. Pankreatitida Přehled doporučených úprav při nežádoucích účincích na pankreas u dospělých pacientů je uveden v tabulce 5 a u pediatrických pacientů v tabulce 6. Tabulka 5: Úpravy dávkování při pankreatitidě a zvýšené hladině lipázy u dospělých Počáteční dávka Pankreatitida 2. stupně ponatinibu 45 mg a/nebo zvýšení hladiny jednou denně lipázy 2. stupně (> 1,5– Pokračovat v podávání stejné dávky 2,0 x IULN nebo > 2,0– 5,0 x IULN a asymptomatické) Výskyt při dávce 45 mg:

Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 30 mg Asymptomatické Výskyt při dávce 30 mg: zvýšení hladiny lipázy
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 3. stupně (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 15 mg (> 5,0 x IULN*) Výskyt při dávce 15 mg:
Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Výskyt při dávce 45 mg:
Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na Pankreatitida 3. stupně < stupeň 2 začít podávat dávku 30 mg nebo symptomatické Výskyt při dávce 30 mg: zvýšení hladiny lipázy 3. stupně (> 2,0–
Přerušit do úplného vymizení příznaků a 5,0 x IULN) po zotavení zvýšené hladiny lipázy na < stupeň 2 začít podávat dávku 15 mg Výskyt při dávce 15 mg:

6. Pankreatitida 4. stupně nebo zvýšení hladiny lipázy 4. stupně

(> 5,0 x IULN a symptomatické)

Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Ukončit

*IULN = horní hranice normy v příslušném zdravotnickém zařízení

Tabulka 6: Úpravy dávkování při pankreatitidě a zvýšené hladině lipázy u pediatrických pacientů Počáteční dávka Pankreatitida 2. stupně ponatinibu 45 mg a/nebo zvýšení hladiny jednou denně lipázy 2. stupně (> 1,5– Pokračovat v podávání stejné dávky 2,0 x IULN nebo > 2,0– 5,0 x IULN a asymptomatické) Výskyt při dávce 45 mg:

Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 30 mg Asymptomatické zvýšení Výskyt při dávce 30 mg: hladiny lipázy 3. stupně
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (> 5,0 x IULN*) (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 15 mg Výskyt při dávce 15 mg:
Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Výskyt při dávce 45 mg:
Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na < stupeň 2 začít podávat dávku 30 mg Pankreatitida 3. stupně Výskyt při dávce 30 mg: nebo symptomatické zvýšení hladiny lipázy
Přerušit do úplného vymizení příznaků a 3. stupně (> 2,0– po zotavení zvýšené hladiny lipázy na 5,0 x IULN < stupeň 2 začít podávat dávku 15 mg Výskyt při dávce 15 mg:
Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Pankreatitida 4. stupně nebo zvýšení hladiny lipázy 4. stupně Ukončit (> 5,0 x IULN a symptomatické) Počáteční dávka Pankreatitida 2. stupně ponatinibu 30 mg a/nebo zvýšení hladiny jednou denně lipázy 2. stupně (> 1,5– Pokračovat v podávání stejné dávky 2,0 x IULN nebo > 2,0– 5,0 x IULN a asymptomatické) Výskyt při dávce 30 mg:
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 20 mg Asymptomatické zvýšení hladiny lipázy 3. stupně Výskyt při dávce 20 mg: (> 5,0 x IULN*)
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 10 mg Výskyt při dávce 10 mg:

7. Pankreatitida 3. stupně nebo symptomatické zvýšení hladiny lipázy

3. stupně (> 2,0– 5,0 x IULN)

Počáteční dávka ponatinibu 15 mg jednou denně

Pankreatitida 4. stupně nebo zvýšení hladiny lipázy 4. stupně (> 5,0 x IULN a symptomatické) Pankreatitida 2. stupně a/nebo zvýšení hladiny lipázy 2. stupně (> 1,5– 2,0 x IULN nebo > 2,0– 5,0 x IULN a asymptomatické)

Asymptomatické zvýšení hladiny lipázy 3. stupně (> 5,0 x IULN*)

Pankreatitida 3. stupně nebo symptomatické zvýšení hladiny lipázy 3. stupně (> 2,0– 5,0 x IULN)

Pankreatitida 4. stupně nebo zvýšení hladiny lipázy 4. stupně (> 5,0 x IULN a symptomatické)

Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Výskyt při dávce 30 mg:

Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na < stupeň 2 začít podávat dávku 20 mg Výskyt při dávce 20 mg:
Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na < stupeň 2 začít podávat dávku 10 mg Výskyt při dávce 10 mg: Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Ukončit

Pokračovat v podávání stejné dávky

Výskyt při dávce 15 mg:

Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 10 mg Výskyt při dávce 10 mg:
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 5 mg Výskyt při dávce 5 mg: Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Výskyt při dávce 15 mg:
Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na < stupeň 2 začít podávat dávku 10 mg Výskyt při dávce 10 mg:
Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na < stupeň 2 začít podávat dávku 5 mg Výskyt při dávce 5 mg: Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Podávání přípravku Iclusig je třeba ukončit

IULN = horní hranice normy v příslušném zdravotnickém zařízení

Jaterní toxicita Může být nutné přerušení nebo ukončení podávání přípravku popsané u dospělých pacientů v tabulce 7 a u pediatrických pacientů v tabulce 8.

8. Tabulka 7 Doporučené úpravy dávkování při jaterní toxicitě u dospělých

Počáteční dávka Zvýšení hodnot jaterních Výskyt při dávce 45 mg: ponatinibu 45 mg jednou aminotransferáz

Přerušit Iclusig a sledovat funkci denně > 3× ULN* jater
Po zotavení na ≤ stupeň 1 Persistující stupeň 2 (déle (< 3× ULN) nebo po návratu ke než 7 dní) stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 30 mg Stupeň 3 nebo vyšší Výskyt při dávce 30 mg:
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 15 mg Výskyt při dávce 15 mg:
Ukončit Zvýšení AST nebo ALT Ukončit ≥ 3× ULN současně se zvýšením bilirubinu > 2× ULN a alkalické fosfatázy < 2× ULN *ULN = horní hranice normy laboratoře

Tabulka 8 Doporučené úpravy dávkování při jaterní toxicitě u pediatrických pacientů Počáteční dávka Zvýšení hodnot jaterních Výskyt při dávce 45 mg: ponatinibu 45 mg jednou aminotransferáz

Přerušit Iclusig a sledovat funkci denně > 3× ULN* jater
Po zotavení na ≤ stupeň 1 Persistující stupeň 2 (déle (< 3× ULN) nebo po návratu ke než 7 dní) stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 30 mg Stupeň 3 nebo vyšší Výskyt při dávce 30 mg:
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 15 mg Výskyt při dávce 15 mg:
Ukončit Zvýšení AST nebo ALT Ukončit ≥ 3× ULN současně se zvýšením bilirubinu > 2× ULN a alkalické fosfatázy < 2× ULN Počáteční dávka Zvýšení hodnot jaterních Výskyt při dávce 30 mg: ponatinibu 30 mg jednou aminotransferáz
Přerušit Iclusig a sledovat funkci denně > 3× ULN* jater
Po zotavení na ≤ stupeň 1 Persistující stupeň 2 (déle (< 3× ULN) nebo po návratu ke než 7 dní) stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 20 mg Stupeň 3 nebo vyšší Výskyt při dávce 20 mg:
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 10 mg Výskyt při dávce 10 mg: Ukončit

9. Počáteční dávka ponatinibu 15 mg jednou denně

Zvýšení AST nebo ALT ≥ 3× ULN současně se zvýšením bilirubinu > 2× ULN a alkalické fosfatázy < 2× ULN Zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz > 3× ULN* Persistující stupeň 2 (déle než 7 dní) Stupeň 3 nebo vyšší

Zvýšení AST nebo ALT ≥ 3× ULN současně se zvýšením bilirubinu > 2× ULN a alkalické fosfatázy < 2× ULN

Ukončit

Výskyt při dávce 15 mg:

Přerušit Iclusig a sledovat funkci jater
Po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 3× ULN) nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 10 mg Výskyt při dávce 10 mg:
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 3× ULN) nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 5 mg Výskyt při dávce 5 mg: Ukončit Ukončit

*ULN = horní hranice normy laboratoře

Starší pacienti Ze 732 pacientů zařazených do klinických studií PACE a OPTIC s přípravkem Iclusig bylo 191 (26 %) pacientů ve věku ≥ 65 roků. Ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let je u starších pacientů vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná žádná úprava dávky. Porucha funkce jater Pacienti s poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou počáteční dávku. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin Vylučování ledvinami není hlavní cestou eliminace ponatinibu z organismu. Přípravek Iclusig nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti s odhadovanou clearance kreatininu ≥ 50 ml/min by měli být schopni bezpečně užívat Iclusig bez úpravy dávkování. Při podávání přípravku Iclusig pacientům s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo pacientům v terminálním stádiu onemocnění ledvin se doporučuje opatrnost. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig v monoterapii u dětí mladších 6 let nebyla dosud stanovena. Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig v kombinaci s chemoterapií u dětí nebyla dosud stanovena (viz bod 5.1). Způsob podání Iclusig je určen k perorálnímu podání. Iclusig lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Iclusig je dostupný ve formě potahovaných tablet a tvrdých tobolek. Tablety se polykají celé. Tablety se nemají drtit ani rozpouštět.

10. Pro dávky, které nemohou být dosaženy užitím potahovaných tablet, nebo pro pediatrické pacienty,

kteří nejsou schopni spolknout potahované tablety, jsou k dispozici 5mg tvrdé tobolky. Tvrdé tobolky lze polykat celé, ale pro pacienty, kteří je nejsou schopni spolknout, lze tobolky otevřít a obsah lze dispergovat v měkké stravě (jablečné pyré nebo jogurt) a směs je třeba ihned užít. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Důležité nežádoucí účinky Myelosuprese Přípravek Iclusig bývá spojován se závažnou (stupeň 3 nebo 4 podle obecných terminologických kritérií definujících nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events), používaných americkým Národním onkologickým institutem (National Cancer Institute)) trombocytopenií, neutropenií a anémií. U většiny pacientů se stupněm 3 nebo 4 došlo ke snížení počtu trombocytů, anémii nebo neutropenii během prvních 3 měsíců léčby. Četnost těchto příhod je vyšší u pacientů s akcelerovanou fází CML (APCML) nebo blastickou fází CML (BPCML) nebo Ph+ ALL než u pacientů s chronickou fází CML (CPCML). Po dobu prvních 3 měsíců je třeba každé 2 týdny vyšetřovat krevní obraz; poté se vyšetřuje jednou měsíčně nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla obecně reverzibilní a obvykle ustoupila po dočasném vysazení nebo snížení dávky přípravku Iclusig (viz bod 4.2). Arteriální okluze U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytly arteriální okluze, včetně fatálního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, retinální arteriální okluze spojené v některých případech s trvalým zhoršením nebo ztrátou zraku, stenózy velkých mozkových tepen, závažné ischemické choroby dolních končetin, stenózy renální arterie (související se zhoršující se, labilní nebo rezistentní hypertenzí) a potřeba urgentních revaskularizačních výkonů. Tyto příhody se vyskytly u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory i bez nich, včetně pacientů ve věku 50 let nebo mladších. Nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze se vyskytovaly častěji se zvyšujícím se věkem a u pacientů s ischemií, hypertenzí, diabetem nebo hyperlipidemií v anamnéze. Riziko vzniku arteriální okluze má pravděpodobně vztah k dávce. (viz body 4.8 a 5.1). Během klinického vývoje se vyskytly arteriální okluze jako nežádoucí účinek včetně závažných účinků (viz bod 4.8). U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody. Pacientům s infarktem myokardu, revaskularizací nebo cévní mozkovou příhodou v anamnéze se má Iclusig podávat pouze tehdy, pokud možný přínos léčby převažuje nad možným rizikem (viz body 4.2 a 4.8). U těchto pacientů je třeba před zahájením léčby ponatinibem zvážit také jiné možnosti léčby. Před zahájením léčby ponatinibem je třeba zhodnotit kardiovaskulární stav pacienta, včetně anamnézy a klinického vyšetření, a aktivně ovlivňovat kardiovaskulární rizikové faktory. Během léčby ponatinibem je třeba kardiovaskulární stav nadále sledovat a je třeba optimalizovat léčebnou a podpůrnou terapii s ohledem na podmínky, které přispívají ke kardiovaskulárnímu riziku. Bezpečnost léčby ponatinibem nebyla studována u pacientů s fibrilací síní. Je třeba sledovat výskyt známek arteriální okluze, a pokud dojde ke zhoršení zraku nebo se objeví rozmazané vidění, je třeba provést oční vyšetření (včetně vyšetření očního pozadí). V případě arteriální okluze je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig má vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.2 a 4.8).

Žilní tromboembolie Během klinického vývoje se vyskytly žilní tromboembolie jako nežádoucí účinek včetně závažných účinků (viz bod 4.8). Je třeba sledovat výskyt známek tromboembolie. V případě tromboembolie je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig má vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.2 a 4.8). U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytla retinální venózní okluze, která byla v některých případech spojena s trvalým zhoršením nebo ztrátou zraku. Pokud dojde ke zhoršení zraku nebo se objeví rozmazané vidění, je třeba provést oční vyšetření (včetně vyšetření očního pozadí). Hypertenze K riziku vzniku arteriálních trombotických příhod včetně stenózy renální arterie může přispívat hypertenze. Během léčby přípravkem Iclusig je třeba sledovat a hodnotit krevní tlak při každé lékařské kontrole a hypertenzi je třeba léčit až do normalizace. Pokud hypertenze není kontrolována léčbou, je třeba podávání přípravku Iclusig dočasně přerušit (viz bod 4.2). V případě významné zhoršující se, labilní nebo rezistentní hypertenze je třeba léčbu přerušit a zvážit vyšetření na stenózu renální arterie. U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo při léčbě ke vzniku hypertenze (včetně hypertenzní krize). Pacienti mohou vyžadovat urgentní lékařský zásah v případě hypertenze spojené se zmateností, bolestmi hlavy, bolestmi na hrudi nebo dušností. Aneurysmata a arteriální disekce Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Iclusig toto riziko pečlivě zvážit. Městnavé srdeční selhání U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo ke vzniku fatálního a závažného srdečního selhání nebo dysfunkce levé srdeční komory, včetně příhod souvisejících s předchozími příhodami v podobě cévní okluze. U pacientů je třeba soustavně sledovat známky či příznaky svědčící pro přítomnost srdečního selhání a ty je třeba léčit podle klinické indikace, včetně přerušení léčby přípravkem Iclusig. U pacientů s rozvojem závažného srdečního selhání je třeba zvážit ukončení léčby ponatinibem (viz body 4.2 a 4.8). Pankreatitida a sérová lipáza Přípravek Iclusig bývá rovněž spojován s pankreatitidou. Četnost výskytu pankreatitidy je vyšší v prvních 2 měsících používání. V prvních 2 měsících kontrolujte sérovou lipázu každé 2 týdny, později v pravidelných intervalech. Může být potřebné přerušení užívání přípravku nebo snížení dávek. Jestliže je zvýšení hladiny lipázy provázeno břišními příznaky, podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a pacienty vyšetřit, zda nemají známky pankreatitidy (viz bod 4.2). U pacientů s pankreatitidou nebo zvýšenou konzumací alkoholu v anamnéze se doporučuje opatrnost. Pacienty se závažnou nebo velmi závažnou hypetriacylglycerolemií je nutno správně léčit, aby se riziko pankreatitidy snížilo. Hepatotoxicita Podávání přípravku Iclusig může vést ke zvýšení hladin ALT, AST, bilirubinu a alkalické fosfatázy. U většiny pacientů, u nichž došlo k hepatotoxické příhodě, se první příhoda objevila během prvního roku léčby. Byly zaznamenány případy jaterního selhání (včetně případů s fatálním zakončením). Testy jaterních funkcí mají být prováděny před zahájením léčby a sledovány v pravidelných intervalech podle klinické indikace. Je-li ponatinib užíván v kombinaci s chemoterapeutickými látkami, o nichž je rovněž známo, že jsou spojeny s poruchou jaterních funkcí, má být pečlivě sledována funkce jater (viz bod 4.8).

Hemoragie U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo ke vzniku závažné hemoragie, včetně fatálních případů. Incidence závažných krvácivých příhod byla vyšší u pacientů s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL. Nejčastěji hlášenými krvácivými příhodami stupně 3/4 bylo gastrointestinální krvácení a subdurální hematom. K většině krvácivých příhod, nikoli však ke všem, došlo u pacientů s trombocytopenií stupně 3/4. Při závažné nebo těžké hemoragii je třeba léčbu přípravkem Iclusig přerušit a vyhodnotit stav pacienta. Reaktivace hepatitidy B U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta. Před zahájením léčby přípravkem Iclusig mají být pacienti vyšetření na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Iclusig, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8). Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Iclusig hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES). PRES je neurologická porucha, která se může projevovat známkami a příznaky, jako jsou křeče, bolest hlavy, snížená bdělost, změněné mentální funkce, ztráta zraku a jiné zrakové a neurologické poruchy. Pokud je tato porucha diagnostikována, přerušte léčbu přípravkem Iclusig a pokračujte v ní teprve po jejím odeznění a jen tehdy, pokud pokračování léčby převáží rizika PRES. Pediatrická populace U pediatrických pacientů léčených inhibitory tyrosinkinázy (TKI) cílenými na BCR-ABL bylo pozorováno zpomalení růstu. Vzhledem k pravděpodobnému mechanismu účinku a předpokládané souvislosti TKI se zpomalením růstu se doporučuje pečlivé sledování růstu pediatrických pacientů léčených ponatinibem. Interakce s jinými léčivými přípravky Při souběžném podávání přípravku Iclusig a středně silných a silných inhibitorů CYP3A a středně silných a silných induktorů CYP3A je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.5). Při souběžném podávání ponatinibu se substráty P-gp nebo BCRP se doporučuje pečlivý lékařský dohled (viz bod 4.5). Souběžné podávání ponatinibu s antikoagulačními látkami u pacientů s rizikem krvácivých příhod vyžaduje opatrnost (viz „Myelosuprese“ a „Hemoragie“). Formální studie ponatinibu v kombinaci s antikoagulačními léčivými přípravky nebyly provedeny. U pacientů s Ph+ ALL se při souběžném podávání ponatinibu s chemoterapií (viz bod 5.1) může zvýšit výskyt nežádoucích účinků, např. hepatotoxicity, myelosuprese nebo jiných (viz bod 4.8). Při použití ponatinibu v kombinaci s chemoterapií je nutná zvláštní opatrnost. Prodloužení intervalu QT Potenciál přípravku Iclusig pro prodloužení intervalu QT byl hodnocen u 39 pacientů s leukemií a nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení intervalu QT (viz bod 5.1). Dosud však nebyla provedena důkladná studie zaměřená na interval QT; proto nelze vyloučit klinicky významný vliv na interval QT.

Zvláštní populace pacientů Porucha funkce jater Pacienti s poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou počáteční dávku. Při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater je však třeba opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce ledvin Při podávání přípravku Iclusig pacientům s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo pacientům v terminálním stádiu onemocnění ledvin se doporučuje opatrnost (viz bod 4.2). Laktosa Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě nebo tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mohou zvyšovat koncentrace ponatinibu v séru Inhibitory CYP3A Ponatinib je metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Souběžné podání jednorázové perorální dávky 15 mg přípravku Iclusig při užívání ketokonazolu (400 mg denně), který je silným inhibitorem CYP3A, mělo za následek mírné zvýšení systémové expozice ponatinibu, přičemž hodnoty AUC0-∞ a Cmax pro ponatinib byly o 78 % resp. 47 % vyšší než hodnoty pozorované při podávání samotného ponatinibu. Je třeba postupovat s opatrností a zvážit snížení počáteční dávky přípravku Iclusig u dospělých na 30 mg při současném podávání silných inhibitorů CYP3A, což je např. klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin, troleandomycin, vorikonazol a grapefruitová šťáva. U pediatrických pacientů je třeba zvážit snížení počáteční dávky, jak je popsáno v bodě 4.2. Látky, které mohou snižovat koncentrace ponatinibu v séru Induktory CYP3A Při podání jednorázové dávky 45 mg přípravku Iclusig v kombinaci se silným induktorem CYP3A rifampicinem (600 mg denně) 19 zdravým dobrovolníkům se snížila AUC0-∞ ponatinibu o 62 % a Cmax o 42 % ve srovnání s podáváním samotného ponatinibu. Při léčbě ponatinibem je třeba se vyvarovat podávání silných induktorů CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a třezalka tečkovaná) a v případě jejich potřeby hledat alternativní přípravky – s výjimkou případů, kdy přínos kombinace převáží možné riziko podexpozice ponatinibu. Látky, jejichž koncentrace v séru mohou být vlivem ponatinibu změněny Substráty transportérů Ponatinib je inhibitorem P-gp a BCRP in vitro. Ponatinib proto může mít potenciál pro zvyšování plazmatických koncentrací souběžně podávaných substrátů P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin, pravastatin) nebo BCRP (např. methotrexát, rosuvastatin, sulfasalazin) a může zvyšovat jejich

terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání ponatinibu s těmito léčivými přípravky se doporučuje pečlivý lékařský dohled. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Ženám ve fertilním věku léčeným přípravkem Iclusig je třeba doporučit, aby neotěhotněly, mužům léčeným přípravkem Iclusig je třeba doporučit, aby během léčby nepočali dítě. Během léčby je nutno používat účinnou metodu antikoncepce. Vliv ponatinibu na účinky systémové hormonální antikoncepce není znám. Proto je třeba používat alternativní nebo další antikoncepční metodu navíc. Těhotenství Na základě omezených údajů o účincích na člověka (méně než 50 známých výsledků těhotenství) byly hlášeny případy vrozeného megakolon (Hirschsprungova nemoc) u dětí narozených ženám vystaveným ponatinibu během prvního trimestru. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Iclusig lze v těhotenství používat pouze tehdy, pokud klinický stav ženy vyžaduje léčbu ponatinibem. Pokud je přípravek užíván v těhotenství, pacientka musí být informována o potenciálním riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se Iclusig vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě dostupných farmakodynamických a toxikologických údajů nelze vyloučit, že se Iclusig může vylučovat do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby přípravkem Iclusig přerušeno. Fertilita Údaje o účinku ponatinibu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Při podávání ponatinibu potkanům byly pozorovány účinky na samičí fertilitu, samčí fertilita nebyla ovlivněna (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění pro fertilitu u člověka není znám. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Iclusig má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. S přípravkem Iclusig jsou spojovány nežádoucí účinky jako je letargie, závratě a rozmazané vidění. Proto se při řízení nebo obsluhování strojů doporučuje opatrnost. 4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 13 % pacientů, cerebrovaskulární okluze u 9 % pacientů a periferní cévní okluze u 11 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Celkově se nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze vyskytly u 25 % pacientů léčených přípravkem Iclusig v klinickém hodnocení PACE fáze 2 s následným sledováním minimálně po dobu 64 měsíců, přičemž závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 20 % pacientů. U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody. Žilní tromboembolické reakce se vyskytly u 6 % pacientů (četnosti vzniku při léčbě). Výskyt tromboembolických příhod je vyšší u pacientů s Ph+ ALL nebo BP-CML než u pacientů s AP-CML nebo CP-CML. Žádné případy venózní okluze nebyly fatální. Po uplynutí minimální doby následného sledování 64 měsíců činil výskyt nežádoucích účinků, které vedly k přerušení léčby, 20 % u CP-CML, 11 % u AP-CML, 15 % u BP-CML a 9 % u Ph+ ALL. Dříve léčení pacienti s CP-CML (studie OPTIC) V klinickém hodnocení OPTIC fáze 2 (viz bod 5.1) se nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze vyskytly celkem u 13,8 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (kohorta s dávkou 45 mg), přičemž ve 2 případech byly fatální, a závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 8,5 % pacientů (kohorta s dávkou 45 mg). Nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze, cerebrovaskulární okluze a periferní cévní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 5,3 %; 4,3 %; resp. 4,3 % pacienů léčených přípravkem Iclusig (kohorta s dávkou 45 mg). U 1 z 94 pacientů v kohortě s dávkou 45 mg se vyskytla žilní tromboembolické reakce (okluze retinální žíly 1. stupně). Pacienti s nově diagnostikovanou Ph+ ALL (studie PhALLCON) Příhody myelosuprese byly ve studii PhALLCON hlášeny u 83 % pacientů léčených ponatinibem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly trombocytopenie (47 %), neutropenie (44 %) a anémie (44 %). K příhodám hepatotoxicity došlo u 64 % pacientů. Celkově byla pozorována vyšší incidence myelosuprese spojené s chemoterapií (febrilní neutropenie, pyrexie, pneumonie a sepse), jakož i periferní senzorické neuropatie a stomatitidy než při použití samotného ponatinibu. Tabulkové přehledy nežádoucích účinků Četnosti nežádoucích účinků přípravku Iclusig v monoterapii jsou uvedeny v tabulce 9 a jsou založeny na 449 pacientech s CML a Ph+ ALL exponovaných ponatinibu v klinickém hodnocení PACE fáze 2 a 94 pacientech s CML exponovaných ponatinibu (s počáteční dávkou 45 mg) v klinickém hodnocení OPTIC fáze 2 při mediánu délky následného sledování 77,93 měsíců. Četnosti nežádoucích účinků přípravku Iclusig v kombinaci s chemoterapií jsou uvedeny v tabulce 10 a jsou založeny na 163 pacientech s nově diagnostikovanou Ph+ ALL exponovaných ponatinibu v kombinaci s chemoterapií se sníženou intenzitou, po níž pokračovala léčba přípravkem Iclusig v monoterapii v klinickém hodnocení fáze 3 PhALLCON. Informace o hlavních charakteristikách pacientů v těchto klinických hodnoceních viz bod 5.1. Přehled nežádoucích účinků je uveden podle tříd orgánových systémů a podle četnosti. Kategorie četností jsou velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 9:

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů s CML a Ph+ ALL nebo u pacientů s mutací T315I – četnost uváděná podle incidence nežádoucích účinků vzniklých při léčbě Třída orgánového systému Četnost Nežádoucí účinky Velmi časté infekce horních cest dýchacích pneumonie, sepse, Infekce a infestace folikulitida, Časté flegmóna, herpes zoster anémie, Velmi časté trombocytopenie, neutropenie pancytopenie, Poruchy krve a lymfatického febrilní neutropenie, systému leukopenie, lymfocytopenie, Časté eozinofilie zvýšený počet neutrofilů myelosuprese Endokrinní poruchy Časté hypotyreózaa snížení chuti k jídlu, Velmi časté hypertriacylglycerolemie, hypercholesterolemie dehydratace, retence tekutin, hypokalcemie, hyperglykemie, hyperurikemie, Poruchy metabolismu hypofosfatemie, a výživy hypokalemie, Časté snížení tělesné hmotnosti, hyponatremie, dyslipidemie, porušená glukózová tolerance, zvýšený lipoprotein o nízké hustotě, zvýšení tělesné hmotnosti, syndrom nádorového rozpadu Velmi časté insomnie Psychiatrické poruchy Časté úzkost bolest hlavy, Velmi časté závrať cévní mozková příhoda, mozkový infarkt, periferní neuropatie, letargie, Poruchy nervového systému migréna, hyperestezie, Časté hypestezie, parestezie, tranzitorní ischemická ataka, porucha nervus facialis, stenóza arteria carotis

Třída orgánového systému

Četnost

Nežádoucí účinky stenóza mozkové tepny, krvácení do mozku, intrakraniální krvácení, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie* rozmazané vidění, suché oko, periorbitální edém, otok očních víček, konjunktivitida, zhoršení zraku, blefaritida, bolest oka, oční hyperemie okluze retinální žíly trombóza retinální žíly, okluze retinální žíly srdeční selhání, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, angina pectoris, perikardiální výpotek, fibrilace síní, snížení ejekční frakce, akutní koronární syndrom, flutter síní, bradykardie, palpitace, tachykardie, dysfunkce levé srdeční komory, hypertrofie levé srdeční komory, sinusová bradykardie, zvýšený NT-proBNP, nestabilní angína pectoris, ischemie myokardu, supraventrikulární extrasystoly, komorové extrasystoly, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, chronické srdeční selhání, zvýšený mozkový natriuretický peptid kardiální diskomfort, ischemická kardiomyopatie, spasmus koronární tepny

Méně časté

Poruchy oka

Časté

Méně časté

Časté Srdeční poruchy

Méně časté

Třída orgánového systému

Četnost Velmi časté

Nežádoucí účinky

hypertenze ischemická choroba dolních končetin, periferní ischemie, stenóza periferní tepny, intermitentní klaudikace, hluboká žilní trombóza, návaly horka, zčervenání, hypertenzní krize špatný periferní oběh, infarkt sleziny, žilní embolie, žilní trombóza, stenóza renální arterie aneurysmata, arteriální disekce dyspnoe, kašel plicní embolie, pleurální výpotek, epistaxe, dysfonie, plicní hypertenze, orofaryngeální bolest, produktivní kašel bolest břicha, průjem, zvracení, zácpa, nauzea, zvýšení hladiny lipázy pankreatitida, zvýšení hladiny amylázy v krvi, gastroezofageální refluxní choroba, stomatitida, dyspepsie, abdominální distenze, břišní diskomfort, sucho v ústech, krvácení do žaludku, gastritida, orofaryngeální bolest, žaludeční vřed, krvácení z dásní

Časté Cévní poruchy Méně časté

Není známo Velmi časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Velmi časté

Gastrointestinální poruchy Časté

Třída orgánového systému

Četnost

Nežádoucí účinky zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšené aminotransferázy, hepatotoxicita zvýšení hladiny krevního bilirubinu, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšení aminotransferáz jaterní selhání, žloutenka vyrážka, suchá kůže, pruritus svědivá vyrážka, exfoliativní vyrážka, erytém, alopecie, kožní exfoliace, noční pocení, hyperhidróza, petechie, ekchymóza, bolest kůže, exfoliativní dermatitida, hyperkeratóza, hyperpigmentace kůže, akné, akneiformní dermatitida, ekzém, keratosis pilaris, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, kontuze, pityriasis rubra pilaris, erytematózní vyrážka, pustulózní vyrážka, panikulitida (včetně erythema nodosum), dermatitida, papulózní vyrážka, erythema multiforme, alergická dermatitida, kožní papilom, psoriaziformní dermatitida bolest kostí, artralgie, myalgie, bolest v končetinách, bolest zad, svalové spazmy muskuloskeletální bolest, bolest šíje, muskuloskeletální bolest na hrudi, bolest na hrudi, svalová slabost, muskuloskeletální ztuhlost, bolest páteře, tendinitida

Velmi časté Poruchy jater a žlučových cest

Časté Méně časté Velmi časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Velmi časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté

Třída orgánového systému Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu

Četnost

Nežádoucí účinky

Časté

proteinurie

Časté

Velmi časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté

Vyšetření

Časté

* Spontánní hlášení po uvedení přípravku na trh a Hypotyreóza zahrnuje hypotyreózu a primární hypotyreózu

erektilní dysfunkce, amenorea únava, astenie, periferní edémy, pyrexie, bolest zimnice, chřipkovité onemocnění, bolest na hrudi jiného než kardiálního původu, hmatná rezistence, otok obličeje zvýšený C-reaktivní protein, hypoalbuminemie

Tabulka 10:

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL ve studii PhALLCON – četnost uváděná podle incidence nežádoucích účinků vzniklých při léčbě Ponatinib v kombinaci s chemoterapií se sníženou intenzitou Třída orgánového systému Četnost

Infekce a infestace

Nežádoucí účinky pneumonie, konjunktivitida, sepse, septický šok, infekce při neutropenii trombocytopenie, anémie, neutropenie, febrilní neutropenie, leukopenie, leukocytóza myelosuprese, lymfopenie, cytopenie, agranulocytóza hypokalemie, hyperglykemie, hypokalcemie, hypofosfatemie, hyperurikemie snížení chuti k jídlu, hypertriacylglycerolemie, hyponatremie, hypoalbuminemie, hypercholesterolemie, dyslipidemie, retence tekutin

Časté

Velmi časté Poruchy krve a lymfatického systému Časté

Velmi časté Poruchy metabolismu a výživy Časté

Psychiatrické poruchy

Velmi časté

insomnie 21

Třída orgánového systému

Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Ponatinib v kombinaci s chemoterapií se sníženou intenzitou

Četnost

Nežádoucí účinky bolest hlavy, periferní neuropatie, parestezie, periferní senzorická neuropatie, závrať hypestezie konjunktivální hemoragie okluze retinální žíly tachykardie, palpitace, perikardiální výpotek, fibrilace síní, sinusová bradykardie, angína pectoris srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání hypertenze hluboká žilní trombóza, povrchová žilní trombóza, embolizace periferní okluzivní nemoc tepen, chladná akra končetin, trombóza kašel dyspnoe, orofaryngeální bolest, pleurální výpotek, dysfonie, plicní embolie zácpa, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem, bolest břicha, bolest horní poloviny břicha dyspepsie, břišní distenze, břišní diskomfort, pankreatitida, gastritida, akutní pankreatitida krvácení úst

Velmi časté Časté Časté Méně časté

Časté Srdeční poruchy Méně časté Velmi časté Cévní poruchy

Časté Méně časté Velmi časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Velmi časté

Gastrointestinální poruchy Časté

Méně časté

Třída orgánového systému

Poruchy jater a žlučových cest

Ponatinib v kombinaci s chemoterapií se sníženou intenzitou

Četnost

Méně časté

Nežádoucí účinky hepatotoxicita, hyperbilirubinemie, zvýšení aminotransferáz, toxická hepatitida poškození jater způsobené léky, hepatobiliární onemocnění, poškození jater vyrážka, suchá kůže pruritus, alopecie, makulopapulózní vyrážka bolest zad, bolest v končetině, artralgie, myalgie bolest kostí, bolest šíje, svalové spazmy pyrexie, únava, astenie, periferní edém bolest na hrudi, bolest zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny lipázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšení hladiny laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny amylázy zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, snížení hladiny fibrinogenu v krvi, zvýšený C-reaktivní protein, zvýšený počet neutrofilů, snížená celková bílkovina, zvýšený počet trombocytů, zvýšený mozkový natriuretický peptid, zvýšený troponin I snížená ejekční frakce

Méně časté

subdurální hematom

Časté

Méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté Časté

Velmi časté

Časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté Časté

Velmi časté

Vyšetření Časté

Poranění, otravy a procedurální komplikace

nebo mladších. Nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze se vyskytovaly častěji se zvyšujícím se věkem a u pacientů s ischemií, hypertenzí, diabetem nebo hyperlipidemií v anamnéze. V klinickém hodnocení PACE fáze 2 (viz bod 5.1) s následným sledováním minimálně po dobu 64 měsíců se nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze, cerebrovaskulární okluze a periferní cévní okluze (četnosti výskytu při léčbě) vyskytly u 13 %, 9 %, resp. 11 % pacientů léčených přípravkem Iclusig. Celkově se nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze vyskytly u 25 % pacientů léčených přípravkem Iclusig v klinickém hodnocení PACE fáze 2, přičemž závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 20 % pacientů. U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody. Medián doby do výskytu první kardiovaskulární okluze v klinickém hodnocení PACE byl 351 dní, u cerebrovaskulární okluze 611 dní a u periferní cévní okluze pak 605 dní. Žilní tromboembolické reakce (četnosti výskytu při léčbě) se vyskytly u 6 % pacientů. V klinickém hodnocení OPTIC fáze 2 (viz bod 5.1) s mediánem délky sledování 77,9 měsíců se nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze, cerebrovaskulární okluze a periferní cévní okluze (četnosti vzniku při léčbě) vyskytly u 5,3 %;4,3 %; resp. 4,3 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (kohorta s dávkou 45 mg). Celkově se nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze vyskytly u 13,8 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (kohorta s dávkou 45 mg), přičemž závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 8,5 % pacientů (kohorta s dávkou 45 mg). Medián doby do výskytu první kardiovaskulární okluze v klinickém hodnocení OPTIC byl 473 dní, u cerebrovaskulární okluze 356 dní a u periferní cévní okluze pak 108 dní. U 1 z 94 pacientů v kohortě s dávkou 45 mg v klinickém hodnocení OPTIC se vyskytla žilní tromboembolické reakce. V klinickém hodnocení fáze 3 PhALLCON (viz bod 5.1) s mediánem délky sledování 20,43 měsíců se nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze, cerebrovaskulární okluze a periferní cévní okluze (četnosti vzniku při léčbě) vyskytly u 1,2 %;0,6 %; resp. 0,6 % pacientů léčených ponatinibem v kombinaci s chemoterapií. Žilní tromboembolické příhody se ve studii PhALLCON vyskytly u 12 % pacientů léčených ponatinibem v kombinaci s chemoterapií. Myelosuprese Ve studii PACE byla ve všech populacích pacientů často hlášena myelosuprese. Četnost výskytu trombocytopenie, neutropenie a anémie stupně 3 nebo 4 byla vyšší u pacientů s AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL než u pacientů s CP-CML (viz tabulka 11). Myelosuprese byla hlášena u pacientů s normálními výchozími laboratorními hodnotami i u pacientů s již přítomnými laboratorními abnormalitami. Přerušení léčby kvůli myelosupresi nebylo časté (trombocytopenie 4 %, neutropenie a anémie každá < 1 %). Příhody myelosuprese byly hlášeny u 83 % pacientů léčených ponatinibem ve studii PhALLCON, u 63 % pacientů léčených ponatinibem ve studii OPTIC (kohorta s dávkou 45 mg) a u 60 % pacientů léčených ponatinibem ve studii PACE. Hepatotoxicita K příhodám hepatotoxicity došlo u 64 % pacientů léčených ponatinibem v kombinaci s chemoterapií ve studii PhALLCON, u 28 % pacientů léčených ponatinibem ve studii OPTIC (kohorta se 45 mg) a u 30 % pacientů léčených ponatinibem ve studii PACE (viz bod 4.4). Reaktivace hepatitidy B V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR) U některých inhibitorů tyrosinkinázy BCR-ABL byly hlášeny závažné kožní reakce (např. Stevens-Johnsonův syndrom). Pacienti musí být upozorněni na to, aby podezření na kožní reakce ihned hlásili, zejména pokud budou tyto reakce spojeny s tvorbou puchýřů, olupováním, postižením sliznic nebo systémovými příznaky. Tabulka 11 Incidence klinicky významných laboratorních abnormalit stupně 3/4* u ≥ 2 % pacientů ve kterékoli skupině onemocnění z klinického hodnocení fáze 2 (n = 449): minimální doba následného sledování 64 měsíců u všech pacientů pokračujících v léčbě Laboratorní test Všichni CP-CML AP-CML BP-CML/Ph+ pacienti (n = 270) (n = 85) ALL (n = 94) (n = 449) (%) (%) (%) (%) Hematologie Trombocytopenie (snížený počet 40 35 49 46 trombocytů) Neutropenie (snížený absolutní 34 23 52 52 počet neutrofilů – ANC) Leukopenie (snížený počet 25 12 37 53 leukocytů – WBC) Anémie (snížený Hgb) 20 8 31 46 Lymfopenie 17 10 25 28 Biochemie Zvýšená lipáza 14 14 13 14 Snížený fosfor 10 10 13 9 Zvýšená glukóza 7 8 13 1 Zvýšená ALT 6 4 8 7 Snížený sodík 5 6 6 2 Zvýšená AST 4 3 5 3 Zvýšená amyláza 4 4 4 3 Snížený draslík 2 <1 6 2 Zvýšený draslík 2 2 1 3 Zvýšená alkalická fosfatáza 2 1 4 2 Bilirubin 1 <1 2 1 Snížený vápník 1 <1 2 1 ALT = alaninaminotransferáza, ANC = absolutní počet neutrofilů, AST = aspartátaminotransferáza, Hgb = hemoglobin, WBC = počet leukocytů. *Uváděno podle obecných terminologických kritérií definujících nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events), verze 4.0, používaných americkým Národním onkologickým ústavem (National Cancer Institute).

Pediatrická populace Bezpečnost ponatinibu podávaného v monoterapii u pediatrických pacientů byla hodnocena v otevřené jednoramenné studii fáze 1/2, do níž bylo zařazeno 61 pediatrických účastníků (věk ≥ 1 až < 18 let) s recidivující nebo refrakterní leukemií, lymfomem či solidním nádorem (viz bod 5.1). Zjištěný bezpečnostní profil ponatinibu podávaného v monoterapii u pediatrických pacientů byl obecně srovnatelný s bezpečnostním profilem pozorovaným u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování 25

V klinických hodnoceních byla uváděna sporadická hlášení neúmyslných předávkování přípravkem Iclusig. Jednotlivé dávky 165 mg a odhadovaná dávka 540 mg u dvou pacientů nevedly ke klinicky významným nežádoucím účinkům. Několik dávek 90 mg denně, podávaných po dobu 12 dní, mělo u pacienta za následek pneumonii, systémovou zánětlivou odpověď, fibrilaci síní a asymptomatický, středně závažný perikardiální výpotek. Léčba byla přerušena, nežádoucí účinky ustoupily a bylo obnoveno podávání dávky 45 mg přípravku Iclusig jednou denně. Při předávkování přípravku Iclusig je nutno pacienta pozorovat a podat vhodnou podpůrnou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA05 Mechanismus účinku Ponatinib je silný inhibitor všech typů BCR-ABL („pan-inhibitor“) se strukturálními prvky, jako je trojná vazba mezi uhlíkovými atomy, které umožňují vysokoafinitní vazbu k nativnímu BCR-ABL a k mutantním formám ABL kinázy. Farmakodynamické účinky Ponatinib inhibuje tyrozinkinázovou aktivitu ABL a ABL s mutací T315I při hodnotách IC50 0,4 resp. 2,0 nM. Při testování na buňkách byl ponatinib účinný i při rezistenci na imatinib, dasatinib a nilotinib, zprostředkované mutacemi v kinázové doméně BCR-ABL. V předklinických studiích mutageneze byla koncentrace ponatinibu 40 nM zjištěna jako dostatečná pro inhibici životaschopnosti buněk exprimujících všechny testované mutantní formy BCR-ABL ve > 50 % (včetně mutace T315I) a pro potlačení výskytu mutantních klonů. V testech akcelerované mutageneze na buňkách nebyla zjištěna žádná mutace BCR-ABL, která by mohla vyvolat rezistenci ke koncentraci ponatinibu 40 nM. U myší, které měly nádory exprimující nativní BCR-ABL nebo mutaci T315I, způsoboval ponatinib zmenšení nádoru a prodlužoval přežití. Při dávkách 30 mg nebo vyšších byly minimální („trough“) koncentrace ponatinibu v plazmě při ustáleném stavu zpravidla vyšší než 21 ng/ml (40 nM). Při dávkách 15 mg nebo vyšších 32 ze 34 pacientů (94 %) vykazovalo v mononukleárních buňkách v periferní krvi ≥ 50 % snížení fosforylace CRK-like (CRKL), což je biomarker inhibice BCR-ABL. Ponatinib způsobuje inhibici aktivity jiných klinicky významných kináz při hodnotách IC50 nižších než 20 nM a na buněčné úrovni vykazuje aktivitu proti RET, FLT3 a KIT a členům rodin kináz FGFR, PDGFR a VEGFR. Elektrofyziologické vyšetření srdce Potenciál přípravku Iclusig pro prodloužení intervalu QT byl vyhodnocen u 39 pacientů s leukemií, kteří jednou denně užívali dávku 30 mg, 45 mg nebo 60 mg přípravku Iclusig. Bylo provedeno sériové trojnásobné vyšetření EKG ve výchozím okamžiku a v ustáleném stavu s cílem vyhodnotit účinek ponatinibu na intervaly QT. Ve studii nebyly zjištěny žádné klinicky významné změny průměrného intervalu QTc (tj. > 20 ms) oproti výchozí hodnotě. Navíc farmakokineticko-farmakodynamické modely ukazují na nepřítomnost vztahu mezi expozicí a účinkem při odhadované průměrné změně QTcF –6,4 ms (horní hranice intervalu spolehlivosti –0,9 ms) při Cmax pro skupinu užívající dávku 60 mg. Klinická účinnost a bezpečnost Pacienti s CML a Ph+ ALL dříve léčení jinými inhibitory tyrosinkinázy (TKI) nebo pacienti s mutací T315I: Klinické hodnocení PACE Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig u pacientů s CML a Ph+ ALL, kteří vykazovali intoleranci nebo rezistenci k předchozí léčbě inhibitorem tyrozinkinázy (TKI), byly vyhodnoceny v otevřené mezinárodní multicentrické studii s jedním ramenem. Všem pacientům bylo podáváno 45 mg přípravku Iclusig jednou denně s možností snížení dávky a přerušení podávání dávek a následného 26

obnovení podávání a opětovného zvýšení dávek. Pacienti byli zařazeni do jedné z šesti kohort podle fáze onemocnění (CP-CML; AP-CML; nebo BP-CML/Ph+ ALL), rezistence nebo intolerance (R/I) k dasatinibu či nilotinibu, a podle přítomnosti mutace T315I. Rezistence u CP-CML byla definována jako nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), malé cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců) při užívání dasatinibu nebo nilotinibu. Pacienti s CP-CML, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi nebo vzniku mutace kinázové domény při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi nebo k progresi do AP-CML nebo BP-CML ve kterémkoli okamžiku při užívání dasatinibu či nilotinibu, byli rovněž považováni za rezistentní. Rezistence u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla definována jako nedosažení velké hematologické odpovědi (AP-CML do 3 měsíců, BP-CML/Ph+ ALL do 1 měsíce), ztráta velké hematologické odpovědi (kdykoli), nebo vznik mutace kinázové domény při nepřítomnosti velké hematologické odpovědi při užívání dasatinibu či nilotinibu. Intolerance byla definována jako přerušení užívání dasatinibu nebo nilotinibu kvůli toxicitě i přes optimální léčbu při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi u pacientů s CP CML nebo velké hematologické odpovědi u pacientů s AP CML, BP CML nebo Ph+ ALL. Primárním cílovým parametrem účinnosti u CP-CML byla velká cytogenetická odpověď (MCyR; major cytogenetic response), která zahrnovala kompletní a parciální cytogenetickou odpověď (CCyR a PCyR) do 12 měsíců. Sekundárním cílovým parametrem účinnosti u CP-CML byla kompletní hematologická odpověď (CHR; complete haematological response) a velká molekulární odpověď (MMR; major molecular response). Primárním cílovým parametrem účinnosti u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla velká hematologická odpověď (MaHR; major haematological response), definovaná jako kompletní hematologická odpověď (CHR) nebo žádné známky leukemie (NEL; no evidence of leukaemia). Sekundárními cílovými parametry účinnosti u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byly MCyR a MMR. Další sekundární cílové parametry účinnosti pro všechny pacienty zahrnovaly: potvrzenou MCyR, čas do odpovědi, délku trvání odpovědi, přežití bez progrese a celkové přežití. Rovněž byly provedeny post-hoc analýzy za účelem vyhodnocení vztahu mezi výsledky krátkodobější cytogenetické odpovědi (MCyR) a molekulární odpovědi (MMR) a dlouhodobějšími výsledky přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS), udržení odpovědi (MCyR a MMR) po snížení dávek a PFS a OS podle stavu arteriální okluze. Do studie bylo zahrnuto 449 pacientů, z nichž 444 bylo vhodných pro analýzu: 267 pacientů s CP-CML (kohorta R/I: n = 203, kohorta T315I: n = 64), 83 pacientů s AP-CML (kohorta R/I: n = 65, kohorta T315I: n = 18), 62 pacientů s BP-CML (kohorta R/I: n = 38, kohorta T315I: n = 24) a 32 pacientů s Ph+ ALL (kohorta R/I: n = 10, kohorta T315I: n = 22). Předchozí MCyR nebo lepší odpovědi (MCyR, MMR nebo CMR) na dasatinib nebo nilotinib bylo dosaženo pouze u 26 % pacientů s CP-CML a předchozí MaHR nebo lepší odpovědi (MaHR, MCyR, MMR nebo CMR) bylo dosaženo pouze u 21 % pacientů s AP-CML a 24 % pacientů s BP-CML/Ph+ALL. Výchozí demografické charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 12 níže.

Tabulka 12 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění pro klinické hodnocení PACE Celková bezpečnostní Charakteristiky pacientů při vstupu do studie populace n = 449 Věk Medián, rok (rozsah) 59 (18 - 94) Pohlaví, n (%) Muž 238 (53 %) Etnikum, n (%) Asijské 59 (13 %) Černošské/Afroameričané 25 (6 %) Bílé 352 (78 %) Jiné 13 (3 %) Stav výkonnosti (ECOG), n (%) ECOG = 0 nebo 1 414 (92 %) Anamnéza onemocnění Medián doby od stanovení diagnózy do podání první dávky, počet roků (rozsah) 6,09 (0,33 – 28,47) Rezistence na předchozí léčbu TKIa*, n (%) 374 (88 %) Předchozí léčba TKI – počet režimů, n (%) 1 32 (7 %) 2 155 (35 %) ≥3 262 (58 %) b Při vstupu zjištěna mutace BCR-ABL, n (%) Žádná 198 (44 %) 1 192 (43 %) ≥2 54 (12 %) Komorbidity Hypertenze 159 (35 %) Diabetes mellitus 57 (13 %) Hypercholesterolemie 100 (22 %) Ischemická choroba srdeční v anamnéze 67 (15 %) a*

z 427 pacientů uvádějících předchozí léčbu TKI buď dasatinibem, nebo nilotinibem U pacientů, u nichž byla při vstupu do klinického hodnocení zjištěna minimálně jedna mutace v kinázové doméně BCR-ABL, se v 37 % případů jednalo o jedinečné mutace. b

Celkově 55 % pacientů mělo při vstupu jednu nebo více mutací kinázové domény BCR-ABL. Nejčastěji se jednalo o tyto mutace: T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) a F359V (4 %). U 67 % pacientů s CP-CML v kohortě R/I nebyly při vstupu do studie zjištěny žádné mutace. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13, tabulce 14 a tabulce 15.

Tabulka 13 Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo intolerancí Celkem Rezistence nebo intolerance (n = 267) R/I T315I kohorta kohorta (n = 203) (n = 64) Cytogenetická odpověď Velká (MCyR) a % 55 % 51 % 70 % (95% CI) (49-62) (44-58) (58-81) Kompletní (CCyR) % 46 % 40 % 66 % (95% CI) (40-52) (33-47) (53-77) Velká molekulární odpověď b % 40 % 35 % 58 % (95% CI) (35-47) (28-42) (45-70) a

Primárním cílovým parametrem pro kohorty CP-CML byla MCyR, která kombinuje kompletní (žádné detekovatelné Ph+ buňky) a parciální (1 % až 35 % Ph+ buněk) cytogenetickou odpověď. b Měřeno v periferní krvi. Definováno jako poměr ≤ 0,1 % transkriptů BCR-ABL ku transkriptům ABL na mezinárodní škále (International Scale, IS) (tj. ≤ 0,1 % BCR-ABLIS; u pacientů musí být přítomen transkript b2a2/b3a2 (p210)) v periferní krvi, při měření kvantitativní reverzně transkripční polymerázovou řetězovou reakcí (qRT PCR). Uzávěrka dat v databázi k 6. únoru 2017.

Pacienti s CP-CML, kteří byli dříve léčeni méně TKI, dosáhli vyšší cytogenetické, hematologické a molekulární odpovědi. Z pacientů s CP-CML léčených dříve jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi TKI dosáhlo 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) resp. 58 % (7/12) pacientů MCyR při užívání přípravku Iclusig. Medián intenzity dávky činil 28 mg/den neboli 63 % očekávané dávky 45 mg. Z pacientů s CP-CML, u nichž nebyla při vstupu do studie zjištěna žádná mutace, dosáhlo 49 % (66/136) pacientů MCyR. U všech mutací BCR-ABL, zjištěných u více než jednoho pacienta s CP-CML při vstupu do studie, bylo po léčbě přípravkem Iclusig dosaženo MCyR. U pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MCyR, byl medián doby do MCyR 2,8 měsíce (rozsah: 1,6 až 11,3 měsíce) a u pacientů, kteří dosáhli MMR, byl medián doby do MMR 5,5 měsíce (rozsah: 1,8 až 55,5 měsíce). V době aktualizovaného hlášení byli všichni pacienti pokračující v léčbě sledováni minimálně po dobu 64 měsíců a nebylo dosud dosaženo mediánu trvání MCyR a MMR. Podle Kaplanova-Meierova odhadu (projekce) si tuto odpověď ve 48 měsících udrží 82 % (95% CI: [74 % - 88 %]) pacientů (medián léčby 32,2 měsíce) s CP-CML, kteří dosáhli MCyR, a 61 % (95% CI: [51 % – 70 %]) pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MMR, si tuto odpověď udrží v 36 měsících. Při prodloužení doby analýzy na 5 let se pravděpodobnost, že si všichni pacienti s CP-CML udrží MCyR a MMR, dále nezměnila. Při minimální době následného sledování 64 měsíců došlo u 3,4 % (9/267) pacientů s CP-CML k transformaci jejich onemocnění na AP-CML nebo BP-CML. U pacientů s CP-CML celkem (n = 267) ani u pacientů s CP-CML v kohortě R/I A (n = 203) a pacientů v kohortě T315I B (n = 64) nebylo dosud dosaženo mediánu OS. U celé skupiny s onemocněním CP-CML se pravděpodobnost přežití po 2, 3, 4, a 5 letech odhaduje na 86,0 %, 81,2 %, 76,9 % resp. 73,3 %, jak je znázorněno na obrázku 1.

Obrázek 1 – Kaplanův-Meierův odhad celkového přežití v populaci s CP-CML (léčená populace)

U pacientů s CP-CML, kteří dosáhli odpovědi MCyR nebo MMR během prvního roku léčby, se statisticky významně zlepšilo přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) v porovnání s těmi pacienty, kteří nedosáhli milníků léčby. MCyR při mezníku 3 měsíců silně a statisticky významně korelovala s PFS (p < 0,0001) a OS (p = 0,0006). Statistické významnosti bylo dosaženo při korelaci PFS (p = < 0,0001) a OS (p = 0,0012) s MCyR při mezníku 12 měsíců. Tabulka 14

Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s CML v pokročilé fázi s rezistencí nebo intolerancí

Výskyt hematologické odpovědi Velkáa (MaHR) % (95% CI) Kompletníb (CHR) % (95% CI) Velká cytogenetická odpověďc % (95% CI)

Fáze akcelerace CML Celkem Rezistence nebo (n = 83) intolerance R/I T315I Kohort Kohort a a (n = 65) (n = 18)

Blastická fáze CML Celkem Rezistence nebo (n = 62) intolerance R/I T315I Kohorta Kohort (n = 38) a (n = 24)

57 % (45-68)

57 % (44-69)

56 % (31-79)

31 % (20-44)

32 % (18-49)

29 % (13-51)

51 % (39-62)

49 % (37-62)

56 % (31-79)

21 % (12-33)

24 % (11-40)

17 % (5-37)

39 % (28-50)

34 % (23-47)

56 % (31-79)

23 % (13-35)

18 % (8-34)

29 % (13-51)

Primárním cílovým parametrem v kohortách AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla MaHR, což je kombinace kompletní hematologické odpovědi (CHR) a žádných známek leukemie (NEL). b CHR: Počet leukocytů (WBC) ≤ místní horní limit normy (ULN), absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty nebo promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, bazofily v periferní krvi < 5 %, nepřítomnost extramedulárního postižení (včetně nezvětšených jater a sleziny). c MCyR je kombinací kompletní (žádné detekovatelné Ph+ buňky) a parciální (1 % až 35 % Ph+ buněk) cytogenetické odpovědi. Uzávěrka dat v databázi k 6. únoru 2017. a

Medián intenzity dávky činil 32 mg/den u pacientů s AP-CML.

Tabulka 15

Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s Ph+ ALL s rezistencí nebo intolerancí Celkem Rezistence nebo intolerance (n = 32) R/I T315I kohorta kohorta (n = 10) (n = 22) Výskyt hematologické odpovědi Velkáa (MaHR) % 41 % 50 % 36 % (95% CI) (24-59) (19-81) (17-59) Kompletníb (CHR) % 34 % 40 % 32 % (95% CI) (19-53) (12-74) (14-55) Velká cytogenetická odpověďc % 47 % 60 % 41 % (95% CI) (29-65) (26-88) (21-64) a

Medián intenzity dávky činil 44 mg/den u pacientů s BP CML/Ph+ ALL. U pacientů s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL, kteří dosáhli MaHR, byl medián doby do dosažení MaHR 0,7 měsíce (rozsah 0,4 až 5,8 měsíce), 1,0 měsíce (rozsah 0,4 až 3,7 měsíce) resp. 0,7 měsíce (rozsah 0,4 až 5,5 měsíce). V době aktualizovaného hlášení byli všichni pacienti pokračující v léčbě sledováni minimálně po dobu 64 měsíců a odhadovaný medián trvání MaHR u pacientů s AP-CML (medián trvání léčby 19,4 měsíce), BP-CML (medián trvání léčby 2,9 měsíce) a Ph+ ALL (medián trvání léčby 2,7 měsíce) byl 12,9 měsíce (rozsah: 1,2 až 68,4 měsíce), 6,0 měsíce (rozsah: 1,8 až 59,6 měsíce) resp. 3,2 měsíce (rozsah: 1,8 až 12,8 měsíce). U všech pacientů v klinickém hodnocení PACE fáze 2 vztah mezi intenzitou dávky a bezpečností ukazoval na významný nárůst výskytu nežádoucích účinků ≥ 3 stupně závažnosti (srdeční selhání, arteriální trombóza, hypertenze, trombocytopenie, pankreatitida, neutropenie, vyrážka, zvýšení hladin ALT, zvýšení hladin AST, zvýšení hladin lipázy, myelosuprese, artralgie) v rozsahu dávek od 15 do 45 mg jednou denně. Analýzou vztahu mezi intenzitou dávky a bezpečností v klinickém hodnocení PACE fáze 2 bylo zjištěno, že po úpravě podle kovariát byla celková intenzita dávky významně asociována se zvýšeným rizikem arteriální okluze, při poměru šancí přibližně 1,6 pro zvýšení o každých 15 mg. Navíc výsledky logistické regresní analýzy údajů o pacientech v klinickém hodnocení fáze 1 svědčí pro vztah mezi systémovou expozicí (AUC) a výskytem arteriálních trombotických příhod. Proto se očekává, že snížení dávky sníží riziko příhod cévní okluze, analýza však naznačila, že u vyšších dávek může být přítomen „přenosový“ (carry over) efekt, takže by mohlo trvat až několik měsíců, než se snížení dávky projeví snížením rizika. Jiné kovariáty, které se v této analýze vyznačují statisticky významnou asociací s výskytem cévní okluze, jsou ischémie v anamnéze a věk.

Snížení dávek u pacientů s CP-CML V klinickém hodnocení PACE fáze 2 bylo doporučeno snížení dávek po výskytu nežádoucích účinků. V tomto klinickém hodnocení byla uplatněna další doporučení prospektivního snížení dávek u všech pacientů s CP-CML při nepřítomnosti nežádoucích účinků s cílem snížit riziko cévní okluze. Při minimálním období následného sledování 48 měsíců a přibližně 2 roky po doporučení prospektivního snížení dávek pokračovalo v léčbě 110 pacientů s CP-CML. U většiny z těchto pokračujících pacientů (82/110 pacientů; 75 %) bylo hlášeno, že při poslední dávce dostávali 15 mg, zatímco 24/110 pacientů (22 %) dostávalo 30 mg a 4/110 (4 %) dostávali dávku 45 mg. V době zahájení uzavření studie (minimální doba následného sledování 64 měsíců a více než 3 roky po doporučení prospektivního snížení dávek) pokračovalo v léčbě 99 pacientů s CP-CML a 77 (78 %) těchto pacientů užívalo dávku 15 mg jako svou poslední dávku ve studii. Bezpečnost V klinickém hodnocení PACE fáze 2 dosáhlo MCyR 86 pacientů s CP-CML při dávce 45 mg, po snížení dávky na 30 mg, většinou z důvodu nežádoucích účinků, dosáhlo MCyR 45 pacientů s CP-CML. Nežádoucí účinky v podobě cévní okluze se vyskytly u 44 z těchto 131 pacientů. K většině těchto příhod došlo při dávce, při níž pacient dosáhl MCyR; k menšímu počtu příhod došlo po snížení dávky. Tabulka 16

První nežádoucí účinky v podobě cévní okluze u pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MCyR při dávce 45 mg nebo 30 mg (výtah z dat ze dne 7. dubna 2014) Aktuální dávka při vzniku prvního nežádoucího účinku v podobě cévní okluze 45 mg 30 mg 15 mg MCyR dosaženo při 45 mg 19 6 0 (n = 86) MCyR dosaženo při 30 mg 1 13 5 (n = 45)

Medián doby do výskytu první kardiovaskulární okluze byl 351 dní, u cerebrovaskulární okluze 611 dní a u periferní cévní okluze pak 605 dní. Při úpravě expozice byl výskyt první kardiovaskulární okluze největší během prvních dvou let následného sledování a klesal s klesající intenzitou denní dávky (dle doporučení prospektivního snížení dávek). K riziku arteriální okluze mohou rovněž přispívat jiné faktory než dávka. Účinnost Z klinického hodnocení PACE fáze 2 jsou k dispozici údaje o udržování odpovědi (MCyR a MMR) pro všechny pacienty s CP-CML, jimž byla z libovolného důvodu snížena dávka. Tabulka 17 uvádí údaje pro pacienty, kteří dosáhli MCyR a MMR při dávce 45 mg; podobné údaje jsou k dispozici pro pacienty, kteří dosáhli MCyR a MMR při dávce 30 mg. Většina pacientů, jimž byla snížena dávka, si udržela odpověď (MCyR a MMR) po celou aktuálně dostupnou dobu sledování. U části pacientů na základě individuálního posouzení přínosů a rizik nebyla dávka snížena vůbec.

Tabulka 17

Udržování odpovědi u pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MCyR nebo MMR při dávce 45 mg (výtah z dat ze dne 6. února 2017) MCyR dosaženo MMR dosaženo při 45 mg (n = 86) při 45 mg (n = 63) Počet Udržování Počet Udržování pacientů MCyR pacientů MMR Žádné snížení dávky 19 13 (68 %) 18 11 (61 %) Pouze snížení dávky na 15 13 (87 %) 5 3 (60 %) 30 mg ≥ 3 měsíce po snížení dávky na 12 10 (83 %) 3 2 (67 %) 30 mg ≥ 6 měsíců po snížení dávky na 11 9 (82 %) 3 2 (67 %) 30 mg ≥ 12 měsíců po snížení dávky 8 7 (88 %) 3 2 (67 %) na 30 mg ≥ 18 měsíců po snížení dávky 7 6 (86 %) 2 2 (100 %) na 30 mg ≥ 24 měsíců po snížení dávky 6 6 (100 %) 2 2 (100 %) na 30 mg ≥ 36 měsíců po snížení dávky 1 1 (100 %) --na 30 mg Jakékoli snížení dávky na 52 51 (98 %) 40 36 (90 %) 15 mg ≥ 3 měsíce po snížení dávky na 49 49 (100 %) 39 36 (92 %) 15 mg ≥ 6 měsíců po snížení dávky na 47 47 (100 %) 37 35 (95 %) 15 mg ≥ 12 měsíců po snížení dávky 44 44 (100 %) 34 33 (97 %) na 15 mg ≥ 18 měsíců po snížení dávky 38 38 (100 %) 29 29 (100 %) na 15 mg ≥ 24 měsíců po snížení dávky 32 32 (100 %) 23 23 (100 %) na 15 mg ≥ 36 měsíců po snížení dávky 8 8 (100 %) 4 4 (100 %) na 15 mg

Antileukemická aktivita přípravku Iclusig byla rovněž vyhodnocena ve studii fáze 1 se zvyšováním dávek, do které bylo zařazeno 65 pacientů s CML a Ph+ ALL; tato studie je ukončena. Ze 43 pacientů s CP-CML dosáhlo 31 pacientů s CP-CML MCyR při mediánu délky sledování 55,5 měsíce (rozsah: 1,7 až 91,4 měsíce). V době hlášení bylo 25 pacientů s CP-CML v MCyR (mediánu trvání MCyR ještě nebylo dosaženo). Otevřené randomizované klinické hodnocení OPTIC fáze 2 Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig byly hodnoceny v klinickém hodnocení OPTIC fáze 2, což je klinické hodnocení optimalizace dávky. Způsobilými pacienty byli pacienti s onemocněním CP-CML považovaným za rezistentní nejméně ke 2 předchozím léčbám inhibitory kinázy nebo pacienti s mutací T315I. Rezistence u CP-CML při předchozí léčbě inhibitory kinázy byla definována buď jako nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), malé cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců), nebo vznik nové mutace kinázové domény BCR-ABL1, nebo nová klonální evoluce. Při vstupu do klinického hodnocení museli mít pacienti > 1 % BCR-ABL1IS (podle polymerázové řetězové reakce v reálném čase). Pacienti dostávali jednu ze tří počátečních dávek: 45 mg perorálně jednou denně, 30 mg perorálně jednou denně, nebo15 mg perorálně jednou denně. U pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg nebo 30 mg, byla dávka po dosažení ≤ 1 % BCR-ABL1IS povinně snížena na 15 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla molekulární odpověď na základě dosažení ≤ 1 % BCR-ABL1IS do 12 měsíců. U všech pacientů bylo dosaženo 12měsíčního časového bodu (primárního parametru) do 34

uzávěrky údajů pro primární analýzu. Medián délky sledování u kohorty s dávkou 45 mg (n = 94) činil 77,9 měsíců. (95% CI: 72,4; 84,0). Níže jsou popsány pouze výsledky účinnosti u doporučené počáteční dávky 45 mg. Přípravek Iclusig byl podáván celkem 282 pacientům: 94 pacientů dostávalo počáteční dávku 45 mg, 94 pacientů dostávalo počáteční dávku 30 mg a 94 pacientů dostávalo počáteční dávku 15 mg. V tabulce 18 jsou popsány výchozí demografické charakteristiky pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg. Tabulka 18 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění pro klinické hodnocení OPTIC Charakteristiky pacientů při vstupu do studie Věk Medián, roky (rozsah) Pohlaví, n (%) Muž Etnikum, n (%) Bílé Asijské Jiné / není známo Černošské nebo Afroameričané Stav výkonnosti (ECOG), n (%) ECOG 0 nebo 1 Anamnéza onemocnění Medián doby od stanovení diagnózy do podání první dávky, počet roků (rozsah) Rezistence na předchozí léčbu inhibitorem kinázy, n (%) Přítomnost jedné nebo více mutací kinázové domény BCR-ABL, n (%) Předchozí léčba inhibitorem kinázy – počet režimů, n (%) 1 2 ≥3 Mutace T315I při vstupu Komorbidity Hypertenze Diabetes mellitus Hypercholesterolemie Ischemická choroba srdeční v anamnéze

Iclusig 45 mg → 15 mg (n = 94) 46 (19 až 81) 50 (53 %) 73 (78 %) 16 (17 %) 4 (4 %) 1 (1 %) 93 (99 %) 5,5 (1 až 21) 92 (98 %) 41 (44 %) 1 (1 %) 43 (46 %) 50 (53 %) 25 (27 %) 29 (31 %) 5 (5 %) 3 (3 %) 3 (3 %)

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 19. Primárního cílového parametru bylo dosaženo u pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg. Celkem u 44 % pacientů se při vstupu do studie vyskytovala jedna nebo více mutací kinázové domény BCR-ABL, přičemž nejčastější byla mutace T315I (27 %). Analýza podskupin na základě výchozího stavu mutace T315I ukázala po 2 měsících u pacientů s mutací T315I a bez ní podobné míry ≤ 1 % BCR-ABL1IS (viz tabulka 19 níže). Při vstupu do studie nebyly zjištěny žádné mutace u 54 % pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg. Při mediánu doby následného sledování po dobu 6,5 let u pacientů s CP-CML činil podíl pacientů, u nichž došlo k transformaci onemocnění na AP-CML nebo BP-CML, 11,7 %, resp. 3,2 %.

Tabulka 19

Výsledky účinnosti u pacientů s CP-CML, kteří dostávali Iclusig v počáteční dávce 45 mg v klinickém hodnocení OPTIC fáze 2 Iclusig 45 mg → 15 mg (N = 93)(a)

Molekulární odpověď do 12 měsíců(b) Celkem ≤ 1 % míra BCR-ABL1IS % (n/N) 44 % (41/93) (98,3 % CI)(c) (32 %, 57 %) Pacienti s mutací T315I % (n/N) 44 % (11/25) (95% CI) (24 %, 65 %) Pacienti bez mutace T315I % (n/N) 44 % (29/66)(d) (95% CI) (32 %, 57 %) Cytogenetická odpověď do 12 měsíců Velká (MCyR)(e) % (n/N) 48 % (44/91)(f) (95% CI) (38 %, 59 %) Pacienti s mutací T315I % (n/N) 52 % (13/25) (95% CI) (31 %, 72 %) Pacienti bez mutace T315I % (n/N) 46 % (30/65)(g) (95% CI) (34 %, 59 %) (a) Populace ITT (N = 93) definovaná jako pacienti s transkripty b2a2/b3a2 BCR ABL1. (b) Primárním cílovým parametrem byla míra ≤ 1 % BCR-ABL1IS do 12 měsíců. Definováno jako poměr ≤ 1 % transkriptů BCR ABL ku transkriptům ABL na mezinárodní škále (Interational Scale, IS) (tj. ≤ 1 % BCR-ABLIS; u pacientů musí být přítomen transkript b2a2/b3a2 (p210)) v periferní krvi, při měření kvantitativní reverzně transkripční polymerázovou řetězovou reakcí (qRT PCR). (c) 98,3 % CI je vypočteno pomocí binomické přesné (Clopper-Pearsonovy) metody. (d) U dvou z 93 pacientů nebylo provedeno výchozí posouzení mutací a tito pacienti byli z hodnocení odpovědi na základě analýzy mutací vyloučeni. (e) Sekundárním cílovým parametrem byla MCyR do 12 měsíců, která kombinuje kompletní (žádné detekovatelné Ph+ buňky) a parciální (1 % až 35 % Ph+ buněk nejméně ve 20 metastázách) cytogenetickou odpověď. (f) Analýza vychází z cytogenetické populace ITT (N = 91) definované jako pacienti, u kterých bylo provedeno výchozí cytogenetické posouzení s nejméně 20 vyšetřenými metastázami. Jeden pacient, který měl kompletní cytogenetickou odpověď na začátku studie, byl z analýzy vyloučen. (g) U jednoho z 93 pacientů nebylo provedeno výchozí posouzení mutací a tento pacient byl z hodnocení odpovědi na základě analýzy mutací vyloučen.

Sekundárními cílovými parametry byly kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) do 12 měsíců, velká molekulární odpověď (MMR) do 12 a 24 měsíců, kompletní hematologická odpověď do 3 měsíců, čas do odpovědi, délka trvání odpovědi, udržení odpovědi, přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Dále byla hodnocena míra molekulární odpovědi, a to při každé návštěvě pacienta v intervalu 3 měsíce po dobu 36 měsíců na základě dosažení hodnoty ≤ 1 % BCR-ABL1IS.

Do 12 měsíců dosáhlo 34 % (32/93), resp. 17 % (16/93) pacientů CCyR, resp. MMR. Do 24 měsíců dosáhlo 34 % (18/75) pacientů MMR. Mediánu doby trvání MMR dosud nebylo dosaženo.
Medián doby léčby ponatinibem činil 31 měsíců.
Ze 45 pacientů, kterým byla po dosažení ≤ 1 % BCR-ABLIS snížena dávka ze 45 mg na 15 mg, byla u 25 pacientů (55,6 %) zachována odpověď při snížené dávce po dobu nejméně jednoho roku. Z těchto 25 pacientů byla u 16 pacientů (64 %) zachována odpověď při dávce 15 mg po dobu přesahující 60 měsíců. Mediánu doby trvání odpovědi (MR2) nebylo dosaženo. Pravděpodobnost zachování odpovědi MR2 do 60 měsíců byla 68,8 % (95%CI, 53,9; 79,8).
Míra molekulární odpovědi (≤ 1 % BCR-ABLIS) do 60 měsíců u pacientů s mutací T315I činila 64,0 % (95% CI, 42,5; 82,0) a u pacientů bez mutace T315I činila 59,1 % (95% CI, 46,3; 71,0).

Míra molekulární odpovědi (≤ 1 % BCR-ABL1IS) do 12 měsíců byla nižší u pacientů, kteří absolvovali ≤ 2 předchozí léčby TKI, než u pacientů, kteří absolvovali ≥ 3 předchozí léčby TKI (40 %, resp. 48 %).

Pacienti s nově diagnostikovanou Ph+ ALL Klinické hodnocení PhALLCON Účinnost přípravku Iclusig v kombinaci s chemoterapií se sníženou intenzitou, po níž pokračovala léčba přípravkem Iclusig v monoterapii, byla hodnocena v randomizovaném, léčivou látkou kontrolovaném multicentrickém otevřeném klinickém hodnocení PhALLCON. Způsobilými pacienty byli pacienti s nově diagnostikovanou Ph+ ALL. Randomizace byla stratifikována podle věku v době zahájení indukční léčby (18 až < 45 let; ≥ 45 až < 60 let a ≥ 60 let). Pacienti byli randomizováni (v poměru 2:1) k léčbě buď přípravkem Iclusig v dávce 30 mg perorálně jednou denně, nebo imatinibem v dávce 600 mg perorálně jednou denně, v kombinaci s 20 cykly chemoterapeutického režimu, po němž následovala léčba přípravkem Iclusig nebo imatinibem v monoterapii. Po dokončení indukční fáze a dosažení kompletní odpovědi s MRD negativitou byla dávka přípravku Iclusig snížena na 15 mg jednou denně. Pokud pacient kdykoli po snížení dávky na základě léčebné odpovědi na 15 mg ztratil MRD negativitu, bylo povoleno opětovné zvýšení dávky na 30 mg jednou denně. Pokračování léčby v rámci studie bylo podle uvážení zkoušejícího umožněno pouze pacientům, kteří na konci indukce dosáhli kompletní odpovědi nebo neúplné kompletní remise (CRi) s MRD negativitou. Fáze studie a léčebné režimy

Indukční fáze: Pacienti dostávali tři 28denní cykly přípravku Iclusig v počáteční dávce 30 mg perorálně jednou denně nebo imatinibu v počáteční dávce 600 mg perorálně jednou denně podávaných od 1. do 28. dne 1. až 3. cyklu léčebného režimu v kombinaci s: o vinkristinem: 1,4 mg/m2 i.v. v 1. a 14. den, maximální dávka 2 mg, a o dexametazonem: Pacienti < 60 let dostávali 40 mg perorálně v 1. až 4. den a v 11. až 14. den. Pacienti ≥ 60 let: 20 mg perorálně v 1. až 4. den a v 11. až 14. den.
Konsolidační fáze (střídání methotrexátu a cytarabinu): Pacienti dostávali šest 28denních cyklů přípravku Iclusig, počínaje dávkou odpovídající poslední dávce v indukční fázi, přičemž dávka byla upravena na základě výsledků dosažení MRD negativní kompletní odpovědi, nebo imatinibu, počínaje dávkou odpovídající poslední dávce v indukční fázi; léčba byla podávána od 1. do 28. dne 4. až 9. cyklu léčebného režimu v kombinaci s: o methotrexátem: Pacienti < 60 let dostali 1 000 mg/m² i.v., v 1. den formou 24hodinové infuze. Pacienti ≥ 60 let dostali 250 mg/m² i.v., v 1. den formou 24hodinové infuze. Záchranná léčba: kyselina folinová. 4., 6. a 8. cyklus studie. o cytarabinem: Pacienti < 60 let dostali 1 000 mg/m² i.v. formou 2hodinové infuze, každých 12 hodin, v 1., 3. a 5. den. Pacienti ≥ 60 let dostali 250 mg/m² i.v. formou 2hodinové infuze, každých 12 hodin, v 1., 3. a 5. den. 5., 7. a 9. cyklus studie.
Udržovací fáze: Pacienti dostávali jedenáct 28denních cyklů přípravku Iclusig, počínaje dávkou odpovídající poslední dávce v konsolidační fázi, přičemž dávka byla upravena na základě výsledků dosažení MRD negativní kompletní odpovědi, nebo imatinibu, počínaje dávkou odpovídající poslední dávce v konsolidační fázi; léčba byla podávána od 1. do 28. dne 10. až 20. cyklu léčebného režimu v kombinaci s: o vinkristinem: 1,4 mg/m2 i.v. podávaných injekčně po dobu 1 minuty v 1. den každého cyklu udržovací fáze, 1 injekce měsíčně; maximální dávka 2 mg a o prednisonem: Pacienti < 60 let: 200 mg denně, perorálně, v 1. až 5. den. Pacienti ≥ 60 let až 69 let: 100 mg denně, perorálně, v 1. až 5. den. Pacienti ≥ 70 let: 50 mg denně, perorálně, v 1. až 5. den. Po dokončení 20 cyklů léčby přípravkem Iclusig nebo imatinibem v kombinaci s chemoterapií pokračovali pacienti v léčbě přípravkem Iclusig (21 %) nebo imatinibem (9 %) v monoterapii až do relapsu po kompletní remisi (CR), progrese onemocnění (PD), podstoupení transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT), zahájení alternativní léčby nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Základní demografické charakteristiky randomizované populace jsou uvedeny v tabulce 20. 37

Tabulka 20 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění pro klinické hodnocení PhALLCON Iclusig Imatinib Charakteristiky pacientů při vstupu do 30 mg → 15 mg 600 mg studie s chemoterapií s chemoterapií (n = 164) (n = 81) Věk (roky) Medián, roky (rozsah) Věková kategorie(a), n (%) 18 až < 45 lets 45 až < 60 lets ≥ 60 let Pohlaví, n (%) Žena Etnikum, n (%) Bílé Neuvedeno Asijské Černošské nebo Afroameričané Stav výkonnosti (ECOG), n (%) 0 1 2 Anamnéza onemocnění Přítomnost BCR-ABL1 dominantních variant p190 nebo p210, n (%) Bez extramedulárního onemocnění, n (%) Medián, počet leukocytů(b) (rozsah) Medián, leukemické blasty v kostní dřeni (%) Komorbidity, n (%) Hypertenze Diabetes mellitus Dyslipidemie

54 (19 až 82)

52 (19 až 75)

58 (35 %) 45 (27 %) 61 (37 %)

29 (36 %) 22 (27 %) 30 (37 %)

90 (55 %)

43 (53 %)

104 (63 %) 28 (17 %) 20 (12 %) 9 (5 %)

62 (77 %) 2 (3 %) 11 (14 %) 4 (5 %)

72 (44 %) 85 (52 %) 7 (4 %)

33 (41 %) 43 (53 %) 5 (6 %)

154 (94 %)

78 (96 %)

154 (94 %) 4,37 (0,4 až 197) 80 %

78 (96 %) 3,21 (0,2 až 81) 75 %

58 (35 %) 39 (24 %) 29 (18 %)

30 (37 %) 24 (30 %) 23 (28 %)

(a) Randomizace byla stratifikována podle věku (18 až < 45 let; ≥45 až < 60 let a ≥ 60 let) (b) Počet leukoccytů vyjádřený v 10⁹/l

Hlavním ukazatelem účinnosti bylo dosažení kompletní odpovědi s MRD negativitou na konci indukční fáze. MRD negativita byla definována jako hodnota ≤ 0,01 % BCR-ABL1 stanovená v centrální laboratoři. Stav kompletní odpovědi byl definován jako přítomnost < 5 % blastů v kostní dřeni, absence extramedulárního onemocnění a hematologické zotavení po dobu alespoň 4 týdnů dle posouzení zkoušejícího. Populace pacientů pro analýzu kompletní odpovědi s MRD negativitou a molekulární odpovědi zahrnovala 232 randomizovaných pacientů, u nichž byla analýzou v centrální laboratoři stanovena BCR-ABL1 dominantní varianta p190 nebo p210 (154 pacientů v rameni s přípravkem Iclusig a 78 pacientů v rameni s imatinibem). Hlavním sekundárním ukazatelem účinnosti bylo přežití bez příhody (EFS; event-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního výskytu některé z následujících příhod: nedosažení kompletní odpovědi do konce indukce, relaps po kompletní remisi nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Populace pacientů, u níž bylo hodnoceno EFS, zahrnovala 245 randomizovaných pacientů v populaci ITT, z nichž 164 pacientů bylo randomizováno do ramene s přípravkem Iclusig (včetně 1 pacienta, který zemřel na onemocnění covid před podáním první dávky) a 81 pacientů do ramene s imatinibem, není-li uvedeno jinak. Celková míra provedených HSCT činila 34 % (56/164) v rameni s přípravkem Iclusig oproti 48 % (39/81) v rameni s imatinibem.

Medián délky sledování celkového přežití činil 20,43 měsíce (95% CI: 18,39; 23,93) v rameni s přípravkem Iclusig a 18,14 měsíce (95% CI: 13,86; 24,25) v rameni s imatinibem. Ve studii byla prokázána statisticky významně vyšší míra kompletní odpovědi s MRD negativitou na konci indukční fáze u pacientů randomizovaných do ramene s přípravkem Iclusig než u pacientů v rameni s imatinibem. K datu ukončení sběru údajů nebyly výsledky hlavního sekundárního ukazatele účinnosti – přežití bez příhody (EFS) – ještě kompletní, přičemž bylo dosaženo 33,5 % požadovaných příhod pro konečnou analýzu (34/164 příhod v rameni s přípravkem Iclusig a 24/81 příhod v rameni s imatinibem). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 21. Tabulka 21 Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ ALL v klinickém hodnocení PhALLCON(a) Iclusig 30 mg → 15 mg s chemoterapií (n = 154) Kompletní odpověď s MRD negativitou(b) na konci indukce Dosaženo na konci indukce % (n/N) 34,4 % (53/154) Rozdíl rizik (95% CI)(c) 0,18 (0,06; 0,29) Hodnota p(d) 0,0021 Relativní riziko (95% CI)(e) 2,06 (1,19; 3,56)

Imatinib 600 mg s chemoterapií (n = 78) 16,7 % (13/78)

MRD: minimální reziduální onemocnění; CR: kompletní odpověď; MR: molekulární odpověď; BCR-ABL1: fúzní gen BCR-ABL1 (breakpoint cluster region–Abelson). (a) Na základě 232 randomizovaných pacientů, u nichž byla na začátku studie analýzou v centrální laboratoři stanovena BCR-ABL1 dominantní varianta p190 nebo p210. (b) Míra MRD negativní kompletní odpovědi je definována jako podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo MRD negativní kompletní odpovědi (≤ 0,01 % BCR-ABL1/ABL1 nebo nedetekovatelné transkripty BCR-ABL1 v cDNA při ≥ 10 000 transkriptech ABL1 a splnění kritérií pro kompletní odpověď). (c) Rozdíl a 95% CI: upravené riziko pro ICLUSIG – upravené riziko pro imatinib a jeho 95% CI. (d) Hodnota p je stanovena pomocí Cochranova-Mantelova-Haenszelova (CMH) chí-kvadrát testu se stratifikací podle randomizačních vrstev (věk): 18 až < 45 let, ≥ 45 až < 60 let a ≥ 60 let (e) Upravené relativní riziko a jeho 95% CI jsou stanoveny metodou CMH, jak je uvedeno v poznámce [d].

Pediatrická populace CP-CML V otevřené jednoramenné studii fáze 1/2 (Studie 102) u pediatrické populace byla hodnocena snášenlivost, bezpečnost, farmakokinetika/farmakodynamika a účinnost perorálně podávaného ponatinibu u 61 pediatrických účastníků (věk ≥ 1 až < 18 let) s recidivující nebo refrakterní leukemií, lymfomem či solidním nádorem, včetně rozšířené kohorty pacientů s CP-CML. Ponatinibem bylo léčeno celkem 10 pacientů ve věku 6 až < 18 let s CP-CML, kteří byli rezistentní vůči alespoň jedné předchozí léčbě TKI cílené na BCR-ABL nebo ji netolerovali, nebo kteří měli mutaci kinázové domény T315I. U účastníků s CP-CML činil medián doby expozice ponatinibu 533 dní (rozmezí: 72–1 100) a medián průměrné denní dávky byl 40,59 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti u účastníků s CP-CML byla MCyR po 12 měsících hodnocená konvenční cytogenetikou nebo metodou FISH. Sekundárními cílovými parametry byly CHR po 6 měsících, CCyR po 12 měsících, velká molekulární odpověď (MMR) po 12 měsících, TTR, DoR, PFS a OS. Všichni účastníci s CP-CML (100 %) byli dříve léčeni TKI cílenými na BCR-ABL.

U těchto účastníků činila míra velké cytogenetické odpovědi (MCyR; Major Cytogenetic Response Rate) po 12 měsících 90,0 %. Kompletní hematologické odpovědi (CHR) po 6 měsících bylo dosaženo u 90 % pacientů, přičemž medián doby do CyR činil 1 měsíc a do MR 2,83 měsíce. Profil klinické účinnosti a bezpečnosti ponatinibu u pediatrických pacientů s CP-CML odpovídal profilu pozorovanému u dospělých pacientů s CP-CML. Ph+ALL V jednoramenné otevřené multicentrické studii fáze 1/2 (Studie 1501) u 11 pediatrických účastníků ve věku 9–17 let byla hodnocena bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a účinnost ponatinibu podávaného v kombinaci s multimodální chemoterapií k léčbě Ph+ ALL u dětí s onemocněním Ph+ ALL, Ph+ MPAL nebo Ph-like ALL, jejichž onemocnění relabovalo nebo bylo rezistentní či intolerantní alespoň k 1 předchozí terapii obsahující TKI cílené na BCR-ABL, nebo s onemocněním Ph+ ALL s mutací T315I. Ve studii u pediatrických účastníků s relabující nebo refrakterní Ph+ ALL léčených ponatinibem v kombinaci s intenzivním čtyřsložkovým indukčním chemoterapeutickým režimem (PEGasparagináza, daunorubicin, dexamethason a vinkristin) bylo prokázáno, že ponatinib podávaný jednou denně v kombinaci s intenzivní čtyřsložkovou chemoterapií není u těchto pacientů tolerován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Maximální koncentrace ponatinibu v plazmě jsou pozorovány přibližně za 4 hodiny po perorálním podání. V rozsahu klinicky významných dávek, které byly u pacientů hodnoceny (15 mg až 60 mg), vykazoval ponatinib nárůst Cmax a AUC přímo úměrný dávce. Geometrický průměr (CV%) Cmax a AUC(0-τ) při expozicích dosahovaných v ustáleném stavu při dávce ponatinibu 45 mg denně byly 77 ng/ml (50 %) resp. 1296 ng•h/ml (48 %). Po jídle s vysokým nebo nízkým obsahem tuků se plazmatické expozice ponatinibu nelišily od podmínek nalačno (Cmax a AUC). Přípravek Iclusig lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Podávání přípravku Iclusig se silným inhibitorem sekrece žaludečních kyselin způsobilo mírný pokles Cmax ponatinibu, zatímco AUC0-∞ bylo beze změn. Distribuce Ponatinib se ve velké míře (> 99 %) in vitro váže na plazmatické proteiny. Poměr koncentrací ponatinibu krev/plazma je 0,96. Ponatinib není ze svých vazebných míst vytěsňován při současném podávání ibuprofenu, nifedipinu, propranololu, kyseliny salicylové nebo warfarinu. Při denních dávkách 45 mg je geometrický průměr (CV%) zdánlivých distribučních objemů v ustáleném stavu 1 101 litrů (94 %), což nasvědčuje, že ponatinib je rozsáhle distribuován v extravaskulárním prostoru. Studie in vitro nasvědčují, že ponatinib buď není substrátem nebo je slabým substrátem P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP). Ponatinib není substrátem lidských polypeptidů transportujících organické anionty OATP1B1, OATP1B3 a transportéru organických kationtů OCT-1. Biotransformace Ponatinib je esterázami a/nebo amidázami metabolizován na neaktivní karboxylovou kyselinu a CYP3A4 na N-desmethylmetabolit, který je 4krát méně účinný než ponatinib. Karboxylová kyselina a N-desmethylmetabolit představují 58 % resp. 2 % hladin ponatinibu v oběhovém systému. Při terapeutických koncentracích v séru ponatinib nezpůsoboval in vitro inhibici OATP1B1 nebo OATP1B3, OCT1 či OCT2, transportérů organických aniontů OAT1 nebo OAT3, ani exportní pumpy žlučových solí (BSEP). Proto je nepravděpodobné, že by v důsledku ponatinibem zprostředkované inhibice substrátů těchto transportérů docházelo ke klinickým interakcím s léčivými přípravky. Podle studií in vitro je nepravděpodobné, že by v důsledku ponatinibem zprostředkované inhibice metabolismu substrátů enzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A nebo CYP2D6 docházelo ke klinickým interakcím s léčivými přípravky. Podle studie in vitro na lidských hepatocytech je také nepravděpodobné, že by v důsledku ponatinibem zprostředkované indukce metabolismu substrátů enzymů CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A docházelo ke klinickým interakcím s léčivými přípravky. 40

Eliminace Po jedné a více dávkách 45 mg přípravku Iclusig byl konečný poločas eliminace ponatinibu 22 hodin a ustáleného stavu bylo v typickém případě dosaženo za 1 týden nepřetržitého podávání. Při dávkování jednou denně se plazmatické expozice ponatinibu mezi první dávkou a ustáleným stavem zvýšily přibližně 1,5krát. I když se plazmatické expozice ponatinibu při nepřetržitém podávání zvýšily na hladiny ustáleného stavu, analýza farmakokinetiky u jednotlivých populací předpokládá omezené zvýšení zdánlivé clearance po perorálním podání za první dva týdny nepřetržitého podávání, které není považováno za klinicky významné. Ponatinib je eliminován převážně stolicí. Po jedné perorální dávce ponatinibu značené [14C] se objevilo přibližně 87 % dávky radioaktivity ve stolici a přibližně 5 % v moči. 24 % podané dávky ve stolici resp. < 1 % podané dávky v moči připadalo na nezměněný ponatinib; zbytek dávky připadal na metabolity. Porucha funkce ledvin Přípravek Iclusig nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Ačkoli vylučování ledvinami není hlavní cestou eliminace ponatinibu z organismu, nebyl dosud stanoven potenciál středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin k ovlivnění eliminace játry (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Po podání jednorázové dávky 30 mg ponatinibu pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a zdravým dobrovolníkům s normální jaterní funkcí bylo Cmax ponatinibu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater a zdravých dobrovolníků podobné. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater bylo Cmax a AUC0-∞ nižší a poločas eliminace byl delší u pacientů s lehkou, středně těžkou i těžkou poruchou funkce jater, nikoli však klinicky významně odlišný od hodnot zdravých dobrovolníků s normální funkcí jater. Údaje ze studií in vitro neprokázaly rozdíl ve vazbě na plazmatické bílkoviny mezi vzorky plazmy od zdravých subjektů a vzorky od subjektů s (lehkou, středně těžkou a těžkou) poruchou funkce jater. Žádné velké rozdíly mezi osobami s normálními funkcemi jater a pacienty s různým stupněm poruchy funkce jater nebyly ve farmakokinetice ponatinibu pozorovány. Snížení počáteční dávky přípravku u pacientů s poruchou funkce jater není nutné (viz body 4.2 a 4.4). Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4). Podávání přípravku Iclusig v dávkách vyšších než 30 mg pacientům s poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre A, B a C) nebylo hodnoceno. Vnitřní faktory ovlivňující farmakokinetiku ponatinibu Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící vliv pohlaví, věku, etnika a tělesné hmotnosti na farmakokinetiku ponatinibu. Z provedené integrované populační farmakokinetické analýzy ponatinibu vyplývá, že věk může být prediktivním faktorem variability zdánlivé clearance ponatinibu po perorálním podání (CL/F). Pohlaví, etnikum a tělesná hmotnost nebyly prediktory vysvětlujícími variabilitu farmakokinetiky ponatinibu mezi jednotlivými pacienty. Pediatrická populace Po podávání ponatinibu 61 pediatrickým pacientům jednou denně v dávce podle tělesné hmotnosti bylo zjištěno, že expozice ponatinibu v ustáleném stavu je srovnatelná s expozicí u dospělých pacientů léčených dávkou 45 mg jednou denně. Farmakokinetická expozice ponatinibu po opakovaném podání se u pediatrických pacientů ve věku od 6 do < 12 let a ve věku od ≥ 12 do < 18 let jevila jako srovnatelná. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Přípravek Iclusig byl hodnocen ve farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, reprodukční toxicity, fototoxicity a kancerogenity.

Ponatinib neměl genotoxické vlastnosti při hodnocení pomocí standardních systémů in vitro a in vivo. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici po klinickém podání, a které mohou být důležité pro klinické použití, jsou popsány níže. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a makaků (Macaca fascicularis) byla pozorována deplece lymfoidních orgánů. Prokázalo se, že účinky byly po přerušení léčby reverzibilní. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů byly zaznamenány hyperplastické nebo hypoplastické změny chondrocytů v růstové ploténce. U potkanů byly po chronickém podávání zjištěny ve žlázách předkožky a klitorisu zánětlivé změny, provázené zvýšením počtů neutrofilů, monocytů, eosinofilů a hladin fibrinogenu. Ve studiích toxicity na makacích (Macaca fascicularis) byly pozorovány kožní změny ve formě krust, hyperkeratózy nebo erytému. Ve studiích toxicity na potkanech byla pozorována suchá kůže, olupující se v šupinách. V jedné studii na potkanech byly u zvířat léčených dávkami 5 a 10 mg/kg ponatinibu pozorovány difuzní edém rohovky s infiltrací neutrofily a hyperplastické změny epitelu čočky, které svědčily pro mírnou fototoxickou reakci. U makaků (Macaca fascicularis) byly ve studii toxicity po podání jednorázové dávky 5 a 45 mg/kg a ve 4týdenní studii toxicity po opakovaném podávání při dávkách 1, 2,5 a 5 mg/kg u jednotlivých zvířat zaznamenány systolické srdeční šelesty bez makroskopických nebo mikroskopických korelátů. Klinický význam těchto nálezů není znám. U makaků (Macaca fascicularis) byla ve 4týdenní studii toxicity po opakovaném podávání pozorována atrofie folikulů štítné žlázy, která byla většinou provázena snížením hladin T3 a tendencí ke zvýšeným hladinám TSH. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání makakům (Macaca fascicularis) byly zaznamenány mikroskopické nálezy související s ponatinibem na vaječnících (zvýšený výskyt atrezie folikulů) a varlatech (minimální degenerace zárodečných buněk) u zvířat léčených dávkou ponatinibu 5 mg/kg. Ve farmakologických studiích bezpečnosti na potkanech ponatinib v dávkách 3, 10 a 30 mg/kg způsoboval zvýšenou produkci moči a exkreci elektrolytů a způsoboval snížené vyprazdňování žaludku. U potkanů byla při dávkách toxických pro matku pozorována embryofetální toxicita v podobě postimplantačních ztrát, snížené hmotnosti plodů a vícečetných změn měkkých tkání a kostry. Vícečetné změny měkkých tkání a kostry byly rovněž pozorovány při dávkách, které nejsou toxické pro matku. Ve studii fertility u samců a samic potkanů došlo k poklesu parametrů samičí fertility při dávkách odpovídajících expozici po klinickém podání u člověka. U samic potkanů byly hlášeny důkazy předimplantační a postimplantační ztráty embryí, ponatinib tedy může poškodit samičí fertilitu. U samců potkanů nedošlo k žádnému ovlivnění parametrů fertility. Klinický význam těchto zjištění pro fertilitu u člověka není znám. U mláďat potkanů, kterým byla podávána dávka 3 mg/kg/den, byla pozorována mortalita související se zánětlivými účinky a snížené přibývání hmotnosti při dávkách 0,75, 1,5 a 3 mg/kg/den před odstavením (ukončením kojení) a časně po odstavení. Ponatinib neměl nepříznivé účinky na významné parametry vývoje ve studii toxicity u mláďat.

Ve dvouleté studii kancerogenity u samců a samic potkanů nemělo perorální podávání ponatinibu v dávkách 0,05, 0,1 a 0,2 mg/kg/den u samců a 0,2 a 0,4 mg/kg/den u samic žádné tumorigenní účinky. Při dávce 0,8 mg/kg/den byla u samic hladina plazmatické expozice obecně nižší nebo ekvivalentní expozici u člověka při rozsahu dávky od 15 mg do 45 mg denně. Při této dávce byla pozorována statisticky významná zvýšená incidence dlaždicobuněčného karcinomu klitorisu. Klinický význam tohoto zjištění pro člověka není znám. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Mastek Makrogol Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. . Lahvička obsahuje jednu uzavřenou nádobku s vysoušedlem typu molekulového síta. Nádobku ponechte v lahvičce. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Iclusig 15 mg potahované tablety Lahvičky z polyethylenu o vysoké denzitě (HDPE) se šroubovacím uzávěrem, obsahující 30, 60 nebo 180 potahovaných tablet, spolu s jednou plastovou nádobkou naplněnou vysoušedlem s molekulárním sítem. potahovaných tablet, spolu s jednou plastovou nádobkou naplněnou vysoušedlem typu molekulového síta.

Iclusig 30 mg potahované tablety Lahvičky z polyethylenu o vysoké denzitě (HDPE) se šroubovacím uzávěrem, obsahující 30 potahovaných tablet, spolu s jednou plastovou nádobkou naplněnou vysoušedlem s molekulárním sítem. Iclusig 45 mg potahované tablety Lahvičky z polyethylenu o vysoké denzitě (HDPE) se šroubovacím uzávěrem, obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet, spolu s jednou plastovou nádobkou naplněnou vysoušedlem s molekulárním sítem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Iclusig 15 mg potahované tablety EU/1/13/839/001 EU/1/13/839/002 EU/1/13/839/005 Iclusig 30 mg potahované tablety EU/1/13/839/006 Iclusig 45 mg potahované tablety EU/1/13/839/003 EU/1/13/839/004 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. července 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 8. února 2018 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Iclusig 5 mg tvrdé tobolky 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 5 mg ponatinibu (ve formě ponatinib-hydrochloridu). Pomocné látky se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 35 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka) Neprůhledná bílá tvrdá tobolka bez označení o průměru přibližně 6 mm a délce přibližně 17,6 mm. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Iclusig je indikován jako monoterapie u pediatrických pacientů ve věku 6 let nebo starších:

Dávkování a způsob podání

Tabulka 1 Doporučená počáteční dávka a snížená dávka po dosažení molekulární odpovědi u pediatrických pacientů s CP-CML Tělesná Doporučená Doporučená hmotnost počáteční dávka snížená dávka v mg (jednou v mg (jednou denně) denně) > 45 kg 45 mg 15 mg > 30 kg až 45 kg 30 mg 10 mg 15 kg až 30 kg 15 mg 5 mg Léčba má pokračovat, dokud se u pacienta neobjeví známky progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. U pacientů musí být sledována odpověď podle standardních klinických postupů. Podobně jako u dospělých má riziko vzniku arteriální okluze pravděpodobně vztah k dávce. Je třeba zvážit snížení dávky přípravku Iclusig podle tabulky 1 u pediatrických pacientů s CP-CML, kteří dosáhli molekulární odpovědi, po zvážení následujících faktorů pro hodnocení jednotlivého pacienta: kardiovaskulární riziko, nežádoucí účinky léčby ponatinibem, doba do dosažení odpovědi a hladiny transkriptů BCR-ABL (viz body 4.4 a 5.1). Jestliže dávku snížíte, doporučuje se pečlivě sledovat odpověď. U pacientů se ztrátou odpovědi lze dávku přípravku Iclusig znovu zvýšit na dříve tolerovanou denní dávku. Léčba přípravkem Iclusig má pokračovat, dokud nedojde ke ztrátě odpovědi po opětovném zvýšení dávky nebo k nepřijatelné toxicitě. Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A Při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3A je třeba zvážit snížení počáteční dávky přípravku Iclusig u pediatrických pacientů podle tabulky 2 níže (viz bod 4.4). Tabulka 2 Doporučená počáteční dávka u pediatrických pacientů při souběžném podávání silných inhibitorů CYP3A Tělesná hmotnost Doporučená počáteční dávka v mg (jednou denně) > 45 kg 30 mg > 30 kg až 45 kg 20 mg 15 kg až 30 kg 10 mg Léčba toxicity Při projevech hematologické a jiné než hematologické toxicity léčby je třeba zvážit úpravu dávkování nebo přerušení podávání přípravku Iclusig. V případě těžkých nežádoucích účinků je nutno léčbu vysadit. U pacientů, jejichž nežádoucí účinky odezněly nebo jsou mírnější, lze zvážit opětovné zahájení podávání přípravku Iclusig a zvyšování dávky zpět na denní dávku užívanou před výskytem nežádoucího účinku, pokud je to z klinického hlediska vhodné. Myelosuprese Přehled úprav dávkování při neutropenii a trombocytopenii nesouvisející s leukemií u pediatrických pacientů je uveden v tabulce 3.

Tabulka 3 Úpravy dávkování při myelosupresi u pediatrických pacientů Počáteční dávka První výskyt: ponatinibu 45 mg

Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu jednou denně ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít znovu podávat stejnou dávku ANC* < 1,0 x 109/l Rekurence při dávce 45 mg: nebo
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu trombocyty ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu < 50 x 109/l ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 30 mg Rekurence při dávce 30 mg:
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 15 mg Počáteční dávka ANC* < 1,0 x 109/l První výskyt: ponatinibu 30 mg nebo
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu jednou denně trombocyty ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu 9 < 50 x 10 /l ≥ 75 x 109/l začít znovu podávat stejnou dávku Rekurence při dávce 30 mg:
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 20 mg Rekurence při dávce 20 mg:
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 10 mg Počáteční dávka ANC* < 1,0 x 109/l První výskyt: ponatinibu 15 mg nebo
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu jednou denně trombocyty ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu 9 < 50 x 10 /l ≥ 75 x 109/l začít znovu podávat stejnou dávku Rekurence při dávce 15 mg:
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 10 mg Rekurence při dávce 10 mg:
Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l začít podávat dávku 5 mg *ANC = Absolutní počet neutrofilů Arteriální okluze a žilní tromboembolie U pacienta s podezřením na vznik arteriální okluzivní příhody nebo žilní tromboembolie je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig po odeznění příhody má vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 4.8). K riziku vzniku arteriálních okluzivních příhod může přispívat hypertenze. Pokud hypertenze není kontrolována léčbou, je třeba podávání přípravku Iclusig dočasně přerušit. Pankreatitida Přehled doporučených úprav při nežádoucích účincích na pankreas u pediatrických pacientů je uveden v tabulce 4.

Tabulka 4: Úpravy dávkování při pankreatitidě a zvýšené hladině lipázy u pediatrických pacientů Počáteční dávka Pankreatitida 2. stupně ponatinibu 45 mg a/nebo zvýšení hladiny jednou denně lipázy 2. stupně (> 1,5– Pokračovat v podávání stejné dávky 2,0 x IULN nebo > 2,0– 5,0 x IULN a asymptomatické) Výskyt při dávce 45 mg:

Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 30 mg Výskyt při dávce 30 mg: Asymptomatické zvýšení hladiny lipázy 3. stupně
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (> 5,0 x IULN*) (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 15 mg Výskyt při dávce 15 mg:
Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Výskyt při dávce 45 mg:
Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na < stupeň 2 začít podávat dávku 30 mg Pankreatitida 3. stupně Výskyt při dávce 30 mg: nebo symptomatické zvýšení hladiny lipázy
Přerušit do úplného vymizení příznaků a 3. stupně (> 2,0– po zotavení zvýšené hladiny lipázy na 5,0 x IULN < stupeň 2 začít podávat dávku 15 mg Výskyt při dávce 15 mg:
Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Pankreatitida 4. stupně nebo zvýšení hladiny lipázy 4. stupně Ukončit (> 5,0 x IULN a symptomatické) Počáteční dávka Pankreatitida 2. stupně ponatinibu 30 mg a/nebo zvýšení hladiny jednou denně lipázy 2. stupně (> 1,5– Pokračovat v podávání stejné dávky 2,0 x IULN nebo > 2,0– 5,0 x IULN a asymptomatické) Výskyt při dávce 30 mg:
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 20 mg Asymptomatické zvýšení Výskyt při dávce 20 mg: hladiny lipázy 3. stupně
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (> 5,0 x IULN*) (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 10 mg Výskyt při dávce 10 mg: Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Výskyt při dávce 30 mg: Pankreatitida 3. stupně nebo symptomatické
Přerušit do úplného vymizení příznaků a zvýšení hladiny lipázy po zotavení zvýšené hladiny lipázy na 3. stupně (> 2,0– < stupeň 2 začít podávat dávku 20 mg 5,0 x IULN) Výskyt při dávce 20 mg:

Počáteční dávka ponatinibu 15 mg jednou denně

Asymptomatické zvýšení hladiny lipázy 3. stupně (> 5,0 x IULN*)

Pankreatitida 3. stupně nebo symptomatické zvýšení hladiny lipázy 3. stupně (> 2,0– 5,0 x IULN)

Pankreatitida 4. stupně nebo zvýšení hladiny lipázy 4. stupně (> 5,0 x IULN a symptomatické)

Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na < stupeň 2 začít podávat dávku 10 mg Výskyt při dávce 10 mg: Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Ukončit

Pokračovat v podávání stejné dávky

Výskyt při dávce 15 mg:

Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 10 mg Výskyt při dávce 10 mg:
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začít podávat dávku 5 mg Výskyt při dávce 5 mg: Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Výskyt při dávce 15 mg:
Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na < stupeň 2 začít podávat dávku 10 mg Výskyt při dávce 10 mg:
Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na < stupeň 2 začít podávat dávku 5 mg Výskyt při dávce 5 mg: Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Podávání přípravku Iclusig je třeba ukončit

IULN = horní hranice normy v příslušném zdravotnickém zařízení

Jaterní toxicita Může být nutné přerušení nebo ukončení podávání přípravku u pediatrických pacientů popsané v tabulce 5.

Tabulka 5 Doporučené úpravy dávkování při jaterní toxicitě u pediatrických pacientů Počáteční dávka Zvýšení hodnot jaterních Výskyt při dávce 45 mg: ponatinibu 45 mg jednou aminotransferáz

Přerušit Iclusig a sledovat funkci denně > 3× ULN* jater
Po zotavení na ≤ stupeň 1 Persistující stupeň 2 (déle (< 3× ULN) nebo po návratu ke než 7 dní) stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 30 mg Stupeň 3 nebo vyšší Výskyt při dávce 30 mg:
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 15 mg Výskyt při dávce 15 mg:
Ukončit Zvýšení AST nebo ALT Ukončit ≥ 3× ULN současně se zvýšením bilirubinu > 2× ULN a alkalické fosfatázy < 2× ULN Počáteční dávka Zvýšení hodnot jaterních Výskyt při dávce 30 mg: ponatinibu 30 mg jednou aminotransferáz
Přerušit Iclusig a sledovat funkci denně > 3× ULN* jater
Po zotavení na ≤ stupeň 1 Persistující stupeň 2 (déle (< 3× ULN) nebo po návratu ke než 7 dní) stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 20 mg Stupeň 3 nebo vyšší Výskyt při dávce 20 mg:
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 10 mg Výskyt při dávce 10 mg: Ukončit Zvýšení AST nebo ALT Ukončit ≥ 3× ULN současně se zvýšením bilirubinu > 2× ULN a alkalické fosfatázy < 2× ULN Počáteční dávka Zvýšení hodnot jaterních Výskyt při dávce 15 mg: ponatinibu 15 mg jednou aminotransferáz
Přerušit Iclusig a sledovat funkci denně > 3× ULN* jater
Po zotavení na ≤ stupeň 1 Persistující stupeň 2 (déle (< 3× ULN) nebo po návratu ke než 7 dní) stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 10 mg Stupeň 3 nebo vyšší Výskyt při dávce 10 mg:
Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 3× ULN) nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 5 mg Výskyt při dávce 5 mg: Ukončit

Zvýšení AST nebo ALT ≥ 3× ULN současně se zvýšením bilirubinu > 2× ULN a alkalické fosfatázy < 2× ULN

Ukončit

*ULN = horní hranice normy laboratoře

Starší pacienti Ze 732 pacientů zařazených do klinických studií PACE a OPTIC s přípravkem Iclusig bylo 191 (26 %) pacientů ve věku ≥ 65 roků. Ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let je u starších pacientů vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná žádná úprava dávky. Porucha funkce jater Pacienti s poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou počáteční dávku. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin Vylučování ledvinami není hlavní cestou eliminace ponatinibu z organismu. Přípravek Iclusig nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti s odhadovanou clearance kreatininu ≥ 50 ml/min by měli být schopni bezpečně užívat Iclusig bez úpravy dávkování. Při podávání přípravku Iclusig pacientům s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo pacientům v terminálním stádiu onemocnění ledvin se doporučuje opatrnost. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig v monoterapii u dětí mladších 6 let nebyla dosud stanovena. Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig v kombinaci s chemoterapií u dětí nebyla dosud stanovena (viz bod 5.1). Způsob podání Iclusig je určen k perorálnímu podání. Iclusig lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Iclusig je dostupný ve formě potahovaných tablet a tvrdých tobolek. Pro dávky, které nemohou být dosaženy užitím potahovaných tablet, nebo pro pediatrické pacienty, kteří nejsou schopni spolknout potahované tablety, jsou k dispozici 5mg tvrdé tobolky. Tvrdé tobolky lze polykat celé, ale pro pacienty, kteří je nejsou schopni spolknout, lze tobolky otevřít a obsah lze dispergovat v měkké stravě (jablečné pyré nebo jogurt) a směs je třeba ihned užít. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

byla obecně reverzibilní a obvykle ustoupila po dočasném vysazení nebo snížení dávky přípravku Iclusig (viz bod 4.2). Arteriální okluze U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytly arteriální okluze, včetně fatálního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, retinální arteriální okluze spojené v některých případech s trvalým zhoršením nebo ztrátou zraku, stenózy velkých mozkových tepen, závažné ischemické choroby dolních končetin, stenózy renální arterie (související se zhoršující se, labilní nebo rezistentní hypertenzí) a potřeba urgentních revaskularizačních výkonů. Tyto příhody se vyskytly u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory i bez nich, včetně pacientů ve věku 50 let nebo mladších. Nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze se vyskytovaly častěji se zvyšujícím se věkem a u pacientů s ischemií, hypertenzí, diabetem nebo hyperlipidemií v anamnéze. Riziko vzniku arteriální okluze má pravděpodobně vztah k dávce (viz body 4.8 a 5.1). Během klinického vývoje se vyskytly arteriální okluze jako nežádoucí účinek včetně závažných účinků (viz bod 4.8). U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody. Pacientům s infarktem myokardu, revaskularizací nebo cévní mozkovou příhodou v anamnéze se má Iclusig podávat pouze tehdy, pokud možný přínos léčby převažuje nad možným rizikem (viz body 4.2 a 4.8). U těchto pacientů je třeba před zahájením léčby ponatinibem zvážit také jiné možnosti léčby. Před zahájením léčby ponatinibem je třeba zhodnotit kardiovaskulární stav pacienta, včetně anamnézy a klinického vyšetření, a aktivně ovlivňovat kardiovaskulární rizikové faktory. Během léčby ponatinibem je třeba kardiovaskulární stav nadále sledovat a je třeba optimalizovat léčebnou a podpůrnou terapii s ohledem na podmínky, které přispívají ke kardiovaskulárnímu riziku. Bezpečnost léčby ponatinibem nebyla studována u pacientů s fibrilací síní. Je třeba sledovat výskyt známek arteriální okluze, a pokud dojde ke zhoršení zraku nebo se objeví rozmazané vidění, je třeba provést oční vyšetření (včetně vyšetření očního pozadí). V případě arteriální okluze je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig má vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.2 a 4.8). Žilní tromboembolie Během klinického vývoje se vyskytly žilní tromboembolie jako nežádoucí účinek včetně závažných účinků (viz bod 4.8). Je třeba sledovat výskyt známek tromboembolie. V případě tromboembolie je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig má vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.2 a 4.8). U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytla retinální venózní okluze, která byla v některých případech spojena s trvalým zhoršením nebo ztrátou zraku. Pokud dojde ke zhoršení zraku nebo se objeví rozmazané vidění, je třeba provést oční vyšetření (včetně vyšetření očního pozadí). Hypertenze K riziku vzniku arteriálních trombotických příhod včetně stenózy renální arterie může přispívat hypertenze. Během léčby přípravkem Iclusig je třeba sledovat a hodnotit krevní tlak při každé lékařské kontrole a hypertenzi je třeba léčit až do normalizace. Pokud hypertenze není kontrolována léčbou, je třeba podávání přípravku Iclusig dočasně přerušit (viz bod 4.2). V případě významné zhoršující se, labilní nebo rezistentní hypertenze je třeba léčbu přerušit a zvážit vyšetření na stenózu renální arterie. U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo při léčbě ke vzniku hypertenze (včetně hypertenzní krize). Pacienti mohou vyžadovat urgentní lékařský zásah v případě hypertenze spojené se zmateností, bolestmi hlavy, bolestmi na hrudi nebo dušností. 52

Aneurysmata a arteriální disekce Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Iclusig toto riziko pečlivě zvážit. Městnavé srdeční selhání U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo ke vzniku fatálního a závažného srdečního selhání nebo dysfunkce levé srdeční komory, včetně příhod souvisejících s předchozími příhodami v podobě cévní okluze. U pacientů je třeba soustavně sledovat známky či příznaky svědčící pro přítomnost srdečního selhání a ty je třeba léčit podle klinické indikace, včetně přerušení léčby přípravkem Iclusig. U pacientů s rozvojem závažného srdečního selhání je třeba zvážit ukončení léčby ponatinibem (viz body 4.2 a 4.8). Pankreatitida a sérová lipáza Přípravek Iclusig bývá rovněž spojován s pankreatitidou. Četnost výskytu pankreatitidy je vyšší v prvních 2 měsících používání. V prvních 2 měsících kontrolujte sérovou lipázu každé 2 týdny, později v pravidelných intervalech. Může být potřebné přerušení užívání přípravku nebo snížení dávek. Jestliže je zvýšení hladiny lipázy provázeno břišními příznaky, podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a pacienty vyšetřit, zda nemají známky pankreatitidy (viz bod 4.2). U pacientů s pankreatitidou nebo zvýšenou konzumací alkoholu v anamnéze se doporučuje opatrnost. Pacienty se závažnou nebo velmi závažnou hypertriacylglycerolemií je nutno správně léčit, aby se riziko pankreatitidy snížilo. Hepatotoxicita Podávání přípravku Iclusig může vést ke zvýšení hladin ALT, AST, bilirubinu a alkalické fosfatázy. U většiny pacientů, u nichž došlo k hepatotoxické příhodě, se první příhoda objevila během prvního roku léčby. Byly zaznamenány případy jaterního selhání (včetně případů s fatálním zakončením). Testy jaterních funkcí mají být prováděny před zahájením léčby a sledovány v pravidelných intervalech podle klinické indikace. Je-li ponatinib užíván v kombinaci s chemoterapeutickými látkami, o nichž je rovněž známo, že jsou spojeny s poruchou jaterních funkcí, má být pečlivě sledována funkce jater (viz bod 4.8). Hemoragie U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo ke vzniku závažné hemoragie, včetně fatálních případů. Incidence závažných krvácivých příhod byla vyšší u pacientů s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL. Nejčastěji hlášenými krvácivými příhodami stupně 3/4 bylo gastrointestinální krvácení a subdurální hematom. K většině krvácivých příhod, nikoli však ke všem, došlo u pacientů s trombocytopenií stupně 3/4. Při závažné nebo těžké hemoragii je třeba léčbu přípravkem Iclusig přerušit a vyhodnotit stav pacienta. Reaktivace hepatitidy B U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta. Před zahájením léčby přípravkem Iclusig mají být pacienti vyšetření na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Iclusig, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Iclusig hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES). PRES je neurologická porucha, která se může projevovat známkami a příznaky, jako jsou křeče, bolest hlavy, snížená bdělost, změněné mentální funkce, ztráta zraku a jiné zrakové a neurologické poruchy. Pokud je tato porucha diagnostikována, přerušte léčbu přípravkem Iclusig a pokračujte v ní teprve po jejím odeznění a jen tehdy, pokud pokračování léčby převáží rizika PRES. Pediatrická populace U pediatrických pacientů léčených inhibitory tyrosinkinázy (TKI) cílenými na BCR-ABL bylo pozorováno zpomalení růstu. Vzhledem k pravděpodobnému mechanismu účinku a předpokládané souvislosti TKI se zpomalením růstu se doporučuje pečlivé sledování růstu pediatrických pacientů léčených ponatinibem. Interakce s jinými léčivými přípravky Při souběžném podávání přípravku Iclusig a středně silných a silných inhibitorů CYP3A a středně silných a silných induktorů CYP3A je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.5). Při souběžném podávání ponatinibu se substráty P-gp nebo BCRP se doporučuje pečlivý lékařský dohled (viz bod 4.5). Souběžné podávání ponatinibu s antikoagulačními látkami u pacientů s rizikem krvácivých příhod vyžaduje opatrnost (viz „Myelosuprese“ a „Hemoragie“). Formální studie ponatinibu v kombinaci s antikoagulačními léčivými přípravky nebyly provedeny. U pacientů s Ph+ ALL se při souběžném podávání ponatinibu s chemoterapií (viz bod 5.1) může zvýšit výskyt nežádoucích účinků, např. hepatotoxicity, myelosuprese nebo jiných (viz bod 4.8). Při použití ponatinibu v kombinaci s chemoterapií je nutná zvláštní opatrnost. Prodloužení intervalu QT Potenciál přípravku Iclusig pro prodloužení intervalu QT byl hodnocen u 39 pacientů s leukemií a nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení intervalu QT (viz bod 5.1). Dosud však nebyla provedena důkladná studie zaměřená na interval QT; proto nelze vyloučit klinicky významný vliv na interval QT. Zvláštní populace pacientů Porucha funkce jater Pacienti s poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou počáteční dávku. Při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater je však třeba opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce ledvin Při podávání přípravku Iclusig pacientům s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo pacientům v terminálním stádiu onemocnění ledvin se doporučuje opatrnost (viz bod 4.2). Laktosa Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě nebo tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fertilita, těhotenství a kojení

Kojení Není známo, zda se Iclusig vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě dostupných farmakodynamických a toxikologických údajů nelze vyloučit, že se Iclusig může vylučovat do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby přípravkem Iclusig přerušeno. Fertilita Údaje o účinku ponatinibu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Při podávání ponatinibu potkanům byly pozorovány účinky na samičí fertilitu, samčí fertilita nebyla ovlivněna (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění pro fertilitu u člověka není znám. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti Pacienti s dříve léčenou CML nebo Ph+ALL nebo pacienti s mutací T315I (studie PACE) V klinickém hodnocení PACE fáze 2 (viz bod 5.1) byly nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (četnosti vzniku při léčbě) pneumonie (7,3 %), pankreatitida (5,8 %), bolest břicha (4,7 %), fibrilace síní (4,5 %), pyrexie (4,5 %), infarkt myokardu (4,0 %), ischemická choroba dolních končetin (3,8 %), anémie (3,8 %), angina pectoris (3,3 %), snížení počtu trombocytů (3,1 %), febrilní neutropenie (2,9 %), hypertenze (2,9 %), ischemická choroba srdeční (2,7 %), městnavé srdeční selhání (2,4 %), cévní mozková příhoda (2,4 %), sepse (2,4 %), flegmóna (2,2 %), akutní poškození ledvin (2,0 %), infekce močových cest (2,0 %) a zvýšení hladiny lipázy (2,0 %). Závažné nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 10 % pacientů, cerebrovaskulární okluze u 7 % pacientů a periferní cévní okluze u 9 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Závažné nežádoucí účinky v podobě venózní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 5 % pacientů. Nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 13 % pacientů, cerebrovaskulární okluze u 9 % pacientů a periferní cévní okluze u 11 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Celkově se nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze vyskytly u 25 % pacientů léčených přípravkem Iclusig v klinickém hodnocení PACE fáze 2 s následným sledováním minimálně po dobu 64 měsíců, přičemž závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 20 % pacientů. U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody. Žilní tromboembolické reakce se vyskytly u 6 % pacientů (četnosti vzniku při léčbě). Výskyt tromboembolických příhod je vyšší u pacientů s Ph+ ALL nebo BP-CML než u pacientů s AP-CML nebo CP-CML. Žádné případy venózní okluze nebyly fatální. Po uplynutí minimální doby následného sledování 64 měsíců činil výskyt nežádoucích účinků, které vedly k přerušení léčby, 20 % u CP-CML, 11 % u AP-CML, 15 % u BP-CML a 9 % u Ph+ ALL. Dříve léčení pacienti s CP-CML (studie OPTIC) V klinickém hodnocení OPTIC fáze 2 (viz bod 5.1) se nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze vyskytly celkem u 13,8 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (kohorta s dávkou 45 mg), přičemž ve 2 případech byly fatální, a závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 8,5 % pacientů (kohorta s dávkou 45 mg). Nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze, cerebrovaskulární okluze a periferní cévní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 5,3 %; 4,3 %; resp. 4,3 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (kohorta s dávkou 45 mg). U 1 z 94 pacientů v kohortě s dávkou 45 mg se vyskytla žilní tromboembolické reakce (okluze retinální žíly 1. stupně).

Pacienti s nově diagnostikovanou Ph+ ALL (studie PhALLCON) Příhody myelosuprese byly ve studii PhALLCON hlášeny u 83 % pacientů léčených ponatinibem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly trombocytopenie (47 %), neutropenie (44 %) a anémie (44 %). K příhodám hepatotoxicity došlo u 64 % pacientů. Celkově byla pozorována vyšší incidence myelosuprese spojené s chemoterapií (febrilní neutropenie, pyrexie, pneumonie a sepse), jakož i periferní senzorické neuropatie a stomatitidy než při použití samotného ponatinibu. Tabulkové přehledy nežádoucích účinků Četnosti nežádoucích účinků přípravku Iclusig v monoterapii jsou uvedeny v tabulce 6 a jsou založeny na 449 pacientech s CML a Ph+ ALL exponovaných ponatinibu v klinickém hodnocení PACE fáze 2 a 94 pacientech s CML exponovaných ponatinibu (s počáteční dávkou 45 mg) v klinickém hodnocení OPTIC fáze 2 při mediánu délky následného sledování 77,93 měsíců. Četnosti nežádoucích účinků přípravku Iclusig v kombinaci s chemoterapií jsou uvedeny v tabulce 7 a jsou založeny na 163 pacientech s nově diagnostikovanou Ph+ ALL exponovaných ponatinibu v kombinaci s chemoterapií se sníženou intenzitou, po níž pokračovala léčba přípravkem Iclusig v monoterapii v klinickém hodnocení fáze 3 PhALLCON. Informace o hlavních charakteristikách pacientů v těchto klinických hodnoceních viz bod 5.1. Přehled nežádoucích účinků je uveden podle tříd orgánových systémů a podle četnosti. Kategorie četností jsou velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 6:

Třída orgánového systému

Četnost

Nežádoucí účinky dehydratace, retence tekutin, hypokalcemie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypofosfatemie, hypokalemie, snížení tělesné hmotnosti, hyponatremie, dyslipidemie, porušená glukózová tolerance, zvýšený lipoprotein o nízké hustotě, zvýšení tělesné hmotnosti, syndrom nádorového rozpadu insomnie úzkost bolest hlavy, závrať cévní mozková příhoda, mozkový infarkt, periferní neuropatie, letargie, migréna, hyperestezie, hypestezie, parestezie, tranzitorní ischemická ataka, porucha nervus facialis, stenóza arteria carotis stenóza mozkové tepny, krvácení do mozku, intrakraniální krvácení, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie* rozmazané vidění, suché oko, periorbitální edém, otok očních víček, konjunktivitida, zhoršení zraku, blefaritida, bolest oka, oční hyperemie okluze retinální žíly trombóza retinální žíly, okluze retinální žíly

Časté

Psychiatrické poruchy

Velmi časté Časté Velmi časté

Časté Poruchy nervového systému

Méně časté

Poruchy oka

Časté

Méně časté

Třída orgánového systému

Četnost

Nežádoucí účinky srdeční selhání, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, angina pectoris, perikardiální výpotek, fibrilace síní, snížení ejekční frakce, akutní koronární syndrom, flutter síní, bradykardie, palpitace, tachykardie, dysfunkce levé srdeční komory, hypertrofie levé srdeční komory, sinusová bradykardie, zvýšený NT-proBNP, nestabilní angína pectoris, ischemie myokardu, supraventrikulární extrasystoly, komorové extrasystoly, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, chronické srdeční selhání, zvýšený mozkový natriuretický peptid kardiální diskomfort, ischemická kardiomyopatie, spasmus koronární tepny hypertenze ischemická choroba dolních končetin, periferní ischemie, stenóza periferní tepny, intermitentní klaudikace, hluboká žilní trombóza, návaly horka, zčervenání, hypertenzní krize špatný periferní oběh, infarkt sleziny, žilní embolie, žilní trombóza, stenóza renální arterie aneurysmata, arteriální disekce dyspnoe, kašel plicní embolie, pleurální výpotek, epistaxe, dysfonie, plicní hypertenze, orofaryngeální bolest, produktivní kašel

Časté Srdeční poruchy

Méně časté Velmi časté

Časté Cévní poruchy

Méně časté

Není známo Velmi časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Třída orgánového systému

Četnost

Nežádoucí účinky bolest břicha, průjem, zvracení, zácpa, nauzea, zvýšení hladiny lipázy pankreatitida, zvýšení hladiny amylázy v krvi, gastroezofageální refluxní choroba, stomatitida, dyspepsie, abdominální distenze, břišní diskomfort, sucho v ústech, krvácení do žaludku, gastritida, orofaryngeální bolest, žaludeční vřed, krvácení z dásní zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšené aminotransferázy, hepatotoxicita zvýšení hladiny krevního bilirubinu, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšení aminotransferáz jaterní selhání, žloutenka vyrážka, suchá kůže, pruritus

Velmi časté

Gastrointestinální poruchy Časté

Velmi časté Poruchy jater a žlučových cest

Časté Méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Třída orgánového systému

Četnost

Nežádoucí účinky svědivá vyrážka, exfoliativní vyrážka, erytém, alopecie, kožní exfoliace, noční pocení, hyperhidróza, petechie, ekchymóza, bolest kůže, exfoliativní dermatitida, hyperkeratóza, hyperpigmentace kůže, akné, akneiformní dermatitida, ekzém, keratosis pilaris, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, kontuze, pityriasis rubra pilaris, erytematózní vyrážka, pustulózní vyrážka, panikulitida (včetně erythema nodosum), dermatitida, papulózní vyrážka, erythema multiforme, alergická dermatitida, kožní papilom, psoriaziformní dermatitida bolest kostí, artralgie, myalgie, bolest v končetinách, bolest zad, svalové spazmy muskuloskeletální bolest, bolest šíje, muskuloskeletální bolest na hrudi, bolest na hrudi, svalová slabost, muskuloskeletální ztuhlost, bolest páteře, tendinitida

Časté

Velmi časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté

Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

proteinurie erektilní dysfunkce, amenorea únava, astenie, periferní edémy, pyrexie, bolest

Časté

Velmi časté

Třída orgánového systému

Četnost

Nežádoucí účinky

Časté

Vyšetření

Časté

* Spontánní hlášení po uvedení přípravku na trh a Hypotyreóza zahrnuje hypotyreózu a primární hypotyreózu

zimnice, chřipkovité onemocnění, bolest na hrudi jiného než kardiálního původu, hmatná rezistence, otok obličeje zvýšený C-reaktivní protein, hypoalbuminemie

Tabulka 7:

Infekce a infestace

Časté

Velmi časté Poruchy krve a lymfatického systému Časté

Velmi časté Poruchy metabolismu a výživy Časté

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Velmi časté

insomnie bolest hlavy, periferní neuropatie, parestezie, periferní senzorická neuropatie, závrať hypestezie konjunktivální hemoragie okluze retinální žíly

Velmi časté Časté Časté Méně časté 62

Třída orgánového systému

Ponatinib v kombinaci s chemoterapií se sníženou intenzitou

Četnost

Nežádoucí účinky tachykardie, palpitace, perikardiální výpotek, fibrilace síní, sinusová bradykardie, angína pectoris srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání hypertenze hluboká žilní trombóza, povrchová žilní trombóza, embolizace periferní okluzivní nemoc tepen, chladná akra končetin, trombóza kašel dyspnoe, orofaryngeální bolest, pleurální výpotek, dysfonie, plicní embolie zácpa, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem, bolest břicha, bolest horní poloviny břicha dyspepsie, břišní distenze, břišní diskomfort, pankreatitida, gastritida, akutní pankreatitida krvácení úst hepatotoxicita, hyperbilirubinemie, zvýšení aminotransferáz, toxická hepatitida poškození jater způsobené léky, hepatobiliární onemocnění, poškození jater vyrážka, suchá kůže pruritus, alopecie, makulopapulózní vyrážka bolest zad, bolest v končetině, artralgie, myalgie

Časté Srdeční poruchy Méně časté Velmi časté Cévní poruchy

Časté Méně časté Velmi časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Velmi časté

Gastrointestinální poruchy Časté

Méně časté

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté Časté

Velmi časté

Třída orgánového systému

Ponatinib v kombinaci s chemoterapií se sníženou intenzitou

Četnost

Méně časté

Nežádoucí účinky bolest kostí, bolest šíje, svalové spazmy pyrexie, únava, astenie, periferní edém bolest na hrudi, bolest zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny lipázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšení hladiny laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny amylázy zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, snížení hladiny fibrinogenu v krvi, zvýšený C-reaktivní protein, zvýšený počet neutrofilů, snížená celková bílkovina, zvýšený počet trombocytů, zvýšený mozkový natriuretický peptid, zvýšený troponin I snížená ejekční frakce

Méně časté

subdurální hematom

Časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté Časté

Velmi časté

Vyšetření Časté

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Popis vybraných nežádoucích účinků Cévní okluze (viz bod 4.2 a 4.4). U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytla závažná cévní okluze, včetně kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních a periferních cévních příhod a žilních trombotických příhod. Tyto příhody se vyskytly u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory i bez nich, včetně pacientů ve věku 50 let nebo mladších. Nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze se vyskytovaly častěji se zvyšujícím se věkem a u pacientů s ischemií, hypertenzí, diabetem nebo hyperlipidemií v anamnéze. V klinickém hodnocení PACE fáze 2 (viz bod 5.1) s následným sledováním minimálně po dobu 64 měsíců se nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze, cerebrovaskulární okluze a periferní cévní okluze (četnosti výskytu při léčbě) vyskytly u 13 %, 9 %, resp. 11 % pacientů léčených přípravkem Iclusig. Celkově se nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze vyskytly u 25 % pacientů léčených přípravkem Iclusig v klinickém hodnocení PACE fáze 2, přičemž závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 20 % pacientů. U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody. Medián doby do výskytu první kardiovaskulární okluze v klinickém hodnocení PACE byl 351 dní, u cerebrovaskulární okluze 611 dní a u periferní cévní okluze pak 605 dní. Žilní tromboembolické reakce (četnosti výskytu při léčbě) se vyskytly u 6 % pacientů. V klinickém hodnocení OPTIC fáze 2 (viz bod 5.1) s mediánem délky sledování 77,9 měsíců se nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze, cerebrovaskulární okluze a periferní cévní okluze (četnosti vzniku při léčbě) vyskytly u 5,3 %; 4,3 %; resp. 4,3 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (kohorta s dávkou 45 mg). Celkově se nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze vyskytly u 13,8 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (kohorta s dávkou 45 mg), přičemž závažné 64

nežádoucí účinky se vyskytly u 8,5 % pacientů (kohorta s dávkou 45 mg). Medián doby do výskytu první kardiovaskulární okluze v klinickém hodnocení OPTIC byl 473 dní, u cerebrovaskulární okluze 356 dní a u periferní cévní okluze pak 108 dní. U 1 z 94 pacientů v kohortě s dávkou 45 mg v klinickém hodnocení OPTIC se vyskytla žilní tromboembolické reakce. V klinickém hodnocení fáze 3 PhALLCON (viz bod 5.1) s mediánem délky sledování 20,43 měsíců se nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze, cerebrovaskulární okluze a periferní cévní okluze (četnosti vzniku při léčbě) vyskytly u 1,2 %; 0,6 %; resp. 0,6 % pacientů léčených ponatinibem v kombinaci s chemoterapií. Žilní tromboembolické příhody se ve studii PhALLCON vyskytly u 12 % pacientů léčených ponatinibem v kombinaci s chemoterapií. Myelosuprese Ve studii PACE byla ve všech populacích pacientů často hlášena myelosuprese. Četnost výskytu trombocytopenie, neutropenie a anémie stupně 3 nebo 4 byla vyšší u pacientů s AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL než u pacientů s CP-CML (viz tabulka 8). Myelosuprese byla hlášena u pacientů s normálními výchozími laboratorními hodnotami i u pacientů s již přítomnými laboratorními abnormalitami. Přerušení léčby kvůli myelosupresi nebylo časté (trombocytopenie 4 %, neutropenie a anémie každá < 1 %). Příhody myelosuprese byly hlášeny u 83 % pacientů léčených ponatinibem ve studii PhALLCON, u 63 % pacientů léčených ponatinibem ve studii OPTIC (kohorta s dávkou 45 mg) a u 60 % pacientů léčených ponatinibem ve studii PACE. Hepatotoxicita K příhodám hepatotoxicity došlo u 64 % pacientů léčených ponatinibem v kombinaci s chemoterapií ve studii PhALLCON, u 28 % pacientů léčených ponatinibem ve studii OPTIC (kohorta s dávkou 45 mg) a u 30 % pacientů léčených ponatinibem ve studii PACE (viz bod 4.4). Reaktivace hepatitidy B V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4). Závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR) U některých inhibitorů tyrosinkinázy BCR-ABL byly hlášeny závažné kožní reakce (např. Stevensův-Johnsonův syndrom). Pacienti musí být upozorněni na to, aby podezření na kožní reakce ihned hlásili, zejména pokud budou tyto reakce spojeny s tvorbou puchýřů, olupováním, postižením sliznic nebo systémovými příznaky.

Tabulka 8 Incidence klinicky významných laboratorních abnormalit stupně 3/4* u ≥ 2 % pacientů ve kterékoli skupině onemocnění z klinického hodnocení fáze 2 (n = 449): minimální doba následného sledování 64 měsíců u všech pacientů pokračujících v léčbě Laboratorní test Všichni CP-CML AP-CML BP-CML/Ph+ pacienti (n = 270) (n = 85) ALL (n = 94) (n = 449) (%) (%) (%) (%) Hematologie Trombocytopenie (snížený počet 40 35 49 46 trombocytů) Neutropenie (snížený absolutní 34 23 52 52 počet neutrofilů – ANC) Leukopenie (snížený počet 25 12 37 53 leukocytů – WBC) Anémie (snížený Hgb) 20 8 31 46 Lymfopenie 17 10 25 28 Biochemie Zvýšená lipáza 14 14 13 14 Snížený fosfor 10 10 13 9 Zvýšená glukóza 7 8 13 1 Zvýšená ALT 6 4 8 7 Snížený sodík 5 6 6 2 Zvýšená AST 4 3 5 3 Zvýšená amyláza 4 4 4 3 Snížený draslík 2 <1 6 2 Zvýšený draslík 2 2 1 3 Zvýšená alkalická fosfatáza 2 1 4 2 Bilirubin 1 <1 2 1 Snížený vápník 1 <1 2 1 ALT = alaninaminotransferáza, ANC = absolutní počet neutrofilů, AST = aspartátaminotransferáza, Hgb = hemoglobin, WBC = počet leukocytů. *Uváděno podle obecných terminologických kritérií definujících nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events), verze 4.0, používaných americkým Národním onkologickým ústavem (National Cancer Institute).

Předávkování

obnoveno podávání dávky 45 mg přípravku Iclusig jednou denně. Při předávkování přípravku Iclusig je nutno pacienta pozorovat a podat vhodnou podpůrnou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA05 Mechanismus účinku Ponatinib je silný inhibitor všech typů BCR-ABL („pan-inhibitor“) se strukturálními prvky, jako je trojná vazba mezi uhlíkovými atomy, které umožňují vysokoafinitní vazbu k nativnímu BCR-ABL a k mutantním formám ABL kinázy. Farmakodynamické účinky Ponatinib inhibuje tyrozinkinázovou aktivitu ABL a ABL s mutací T315I při hodnotách IC50 0,4 resp. 2,0 nM. Při testování na buňkách byl ponatinib účinný i při rezistenci na imatinib, dasatinib a nilotinib, zprostředkované mutacemi v kinázové doméně BCR-ABL. V předklinických studiích mutageneze byla koncentrace ponatinibu 40 nM zjištěna jako dostatečná pro inhibici životaschopnosti buněk exprimujících všechny testované mutantní formy BCR-ABL ve > 50 % (včetně mutace T315I) a pro potlačení výskytu mutantních klonů. V testech akcelerované mutageneze na buňkách nebyla zjištěna žádná mutace BCR-ABL, která by mohla vyvolat rezistenci ke koncentraci ponatinibu 40 nM. U myší, které měly nádory exprimující nativní BCR-ABL nebo BCR-ABL s mutací T315I, způsoboval ponatinib zmenšení nádoru a prodlužoval přežití. Při dávkách 30 mg nebo vyšších byly minimální („trough“) koncentrace ponatinibu v plazmě při ustáleném stavu zpravidla vyšší než 21 ng/ml (40 nM). Při dávkách 15 mg nebo vyšších 32 ze 34 pacientů (94 %) vykazovalo v mononukleárních buňkách v periferní krvi ≥ 50% snížení fosforylace CRK-like (CRKL), což je biomarker inhibice BCR-ABL. Ponatinib způsobuje inhibici aktivity jiných klinicky významných kináz při hodnotách IC50 nižších než 20 nM a na buněčné úrovni vykazuje aktivitu proti RET, FLT3 a KIT a členům rodin kináz FGFR, PDGFR a VEGFR. Elektrofyziologické vyšetření srdce Potenciál přípravku Iclusig pro prodloužení intervalu QT byl vyhodnocen u 39 pacientů s leukemií, kteří jednou denně užívali dávku 30 mg, 45 mg nebo 60 mg přípravku Iclusig. Bylo provedeno sériové trojnásobné vyšetření EKG ve výchozím okamžiku a v ustáleném stavu s cílem vyhodnotit účinek ponatinibu na intervaly QT. Ve studii nebyly zjištěny žádné klinicky významné změny průměrného intervalu QTc (tj. > 20 ms) oproti výchozí hodnotě. Navíc farmakokineticko-farmakodynamické modely ukazují na nepřítomnost vztahu mezi expozicí a účinkem při odhadované průměrné změně QTcF –6,4 ms (horní hranice intervalu spolehlivosti –0,9 ms) při Cmax pro skupinu užívající dávku 60 mg. Klinická účinnost a bezpečnost Pacienti s CML a Ph+ ALL dříve léčení jinými inhibitory tyrosinkinázy (TKI) nebo pacienti s mutací T315I: Klinické hodnocení PACE Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig u pacientů s CML a Ph+ ALL, kteří vykazovali intoleranci nebo rezistenci k předchozí léčbě inhibitorem tyrozinkinázy (TKI), byly vyhodnoceny v otevřené mezinárodní multicentrické studii s jedním ramenem. Všem pacientům bylo podáváno 45 mg přípravku Iclusig jednou denně s možností snížení dávky a přerušení podávání dávek a následného obnovení podávání a opětovného zvýšení dávek. Pacienti byli zařazeni do jedné z šesti kohort podle fáze onemocnění (CP-CML; AP-CML; nebo BP-CML/Ph+ ALL), rezistence nebo intolerance (R/I) k dasatinibu či nilotinibu, a podle přítomnosti mutace T315I.

Rezistence u CP-CML byla definována jako nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), malé cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců) při užívání dasatinibu nebo nilotinibu. Pacienti s CP-CML, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi nebo vzniku mutace kinázové domény při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi nebo k progresi do AP-CML nebo BP-CML ve kterémkoli okamžiku při užívání dasatinibu či nilotinibu, byli rovněž považováni za rezistentní. Rezistence u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla definována jako nedosažení velké hematologické odpovědi (AP-CML do 3 měsíců, BP-CML/Ph+ ALL do 1 měsíce), ztráta velké hematologické odpovědi (kdykoli), nebo vznik mutace kinázové domény při nepřítomnosti velké hematologické odpovědi při užívání dasatinibu či nilotinibu. Intolerance byla definována jako přerušení užívání dasatinibu nebo nilotinibu kvůli toxicitě i přes optimální léčbu při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi u pacientů s CP CML nebo velké hematologické odpovědi u pacientů s AP CML, BP CML nebo Ph+ ALL. Primárním cílovým parametrem účinnosti u CP-CML byla velká cytogenetická odpověď (MCyR; major cytogenetic response), která zahrnovala kompletní a parciální cytogenetickou odpověď (CCyR a PCyR) do 12 měsíců. Sekundárním cílovým parametrem účinnosti u CP-CML byla kompletní hematologická odpověď (CHR; complete haematological response) a velká molekulární odpověď (MMR; major molecular response). Primárním cílovým parametrem účinnosti u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla velká hematologická odpověď (MaHR; major haematological response), definovaná jako kompletní hematologická odpověď (CHR) nebo žádné známky leukemie (NEL; no evidence of leukaemia). Sekundárními cílovými parametry účinnosti u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byly MCyR a MMR. Další sekundární cílové parametry účinnosti pro všechny pacienty zahrnovaly: potvrzenou MCyR, čas do odpovědi, délku trvání odpovědi, přežití bez progrese a celkové přežití. Rovněž byly provedeny post-hoc analýzy za účelem vyhodnocení vztahu mezi výsledky krátkodobější cytogenetické odpovědi (MCyR) a molekulární odpovědi (MMR) a dlouhodobějšími výsledky přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS), udržení odpovědi (MCyR a MMR) po snížení dávek, a PFS a OS podle stavu arteriální okluze. Do studie bylo zahrnuto 449 pacientů, z nichž 444 bylo vhodných pro analýzu: 267 pacientů s CP-CML (kohorta R/I: n = 203, kohorta T315I: n = 64), 83 pacientů s AP-CML (kohorta R/I: n = 65, kohorta T315I: n = 18), 62 pacientů s BP-CML (kohorta R/I: n = 38, kohorta T315I: n = 24) a 32 pacientů s Ph+ ALL (kohorta R/I: n = 10, kohorta T315I: n = 22). Předchozí MCyR nebo lepší odpovědi (MCyR, MMR nebo CMR) na dasatinib nebo nilotinib bylo dosaženo pouze u 26 % pacientů s CP-CML a předchozí MaHR nebo lepší odpovědi (MaHR, MCyR, MMR nebo CMR) bylo dosaženo pouze u 21 % pacientů s AP-CML a 24 % pacientů s BP-CML/Ph+ALL. Výchozí demografické charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 9 níže.

Tabulka 9 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění pro klinické hodnocení PACE Celková bezpečnostní Charakteristiky pacientů při vstupu do studie populace n = 449 Věk Medián, roky (rozsah) 59 (18 - 94) Pohlaví, n (%) Muž 238 (53 %) Etnikum, n (%) Asijské 59 (13 %) Černošské/Afroameričané 25 (6 %) Bílé 352 (78 %) Jiné 13 (3 %) Stav výkonnosti (ECOG), n (%) ECOG = 0 nebo 1 414 (92 %) Anamnéza onemocnění Medián doby od stanovení diagnózy do podání první dávky, počet roků (rozsah) 6,09 (0,33 – 28,47) Rezistence na předchozí léčbu TKIa*, n (%) 374 (88 %) Předchozí léčba TKI – počet režimů, n (%) 1 32 (7 %) 2 155 (35 %) ≥3 262 (58 %) b Při vstupu zjištěna mutace BCR-ABL, n (%) Žádná 198 (44 %) 1 192 (43 %) ≥2 54 (12 %) Komorbidity Hypertenze 159 (35 %) Diabetes mellitus 57 (13 %) Hypercholesterolemie 100 (22 %) Ischemická choroba srdeční v anamnéze 67 (15 %) a*

z 427 pacientů uvádějících předchozí léčbu TKI buď s dasatinibem, nebo nilotinibem U pacientů, u nichž byla při vstupu do klinického hodnocení zjištěna minimálně jedna mutace v kinázové doméně BCR-ABL, se v 37 % případů jednalo o jedinečné mutace. b

Tabulka 10 Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo intolerancí Celkem Rezistence nebo intolerance (n = 267) R/I T315I kohorta kohorta (n = 203) (n = 64) Cytogenetická odpověď Velká (MCyR) a % 55 % 51 % 70 % (95% CI) (49-62) (44-58) (58-81) Kompletní (CCyR) % 46 % 40 % 66 % (95% CI) (40-52) (33-47) (53-77) Velká molekulární odpověď b % 40 % 35 % 58 % (95% CI) (35-47) (28-42) (45-70) a

Obrázek 1 – Kaplanův-Meierův odhad celkového přežití v populaci s CP-CML (léčená populace)

Tabulka 11

Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s CML v pokročilé fázi s rezistencí nebo intolerancí Fáze akcelerace CML Blastická fáze CML Celkem Rezistence nebo Celkem Rezistence nebo (n = 83) intolerance (n = 62) intolerance R/I T315I R/I T315I Kohort Kohort Kohorta Kohort a a (n = 38) a (n = 65) (n = 18) (n = 24) Výskyt hematologické odpovědi Velkáa (MaHR) % 57 % 57 % 56 % 31 % 32 % 29 % (95% CI) (45-68) (44-69) (31-79) (20-44) (18-49) (13-51) Kompletníb (CHR) % 51 % 49 % 56 % 21 % 24 % 17 % (95% CI) (39-62) (37-62) (31-79) (12-33) (11-40) (5-37) Velká cytogenetická odpověďc % 39 % 34 % 56 % 23 % 18 % 29 % (95% CI) (28-50) (23-47) (31-79) (13-35) (8-34) (13-51)

Medián intenzity dávky činil 32 mg/den u pacientů s AP-CML.

Tabulka 12

Snížení dávek u pacientů s CP-CML V klinickém hodnocení PACE fáze 2 bylo doporučeno snížení dávek po výskytu nežádoucích účinků. V tomto klinickém hodnocení byla uplatněna další doporučení prospektivního snížení dávek u všech pacientů s CP-CML při nepřítomnosti nežádoucích účinků s cílem snížit riziko cévní okluze. Při minimálním období následného sledování 48 měsíců, a přibližně 2 roky po doporučení prospektivního snížení dávek pokračovalo v léčbě 110 pacientů s CP-CML. U většiny z těchto pokračujících pacientů (82/110 pacientů; 75 %) bylo hlášeno, že při poslední dávce dostávali 15 mg, zatímco 24/110 pacientů (22 %) dostávalo dávku 30 mg a 4/110 (4 %) dostávali dávku 45 mg. V době zahájení uzavření studie (minimální doba následného sledování 64 měsíců a více než 3 roky po doporučení prospektivního snížení dávek) pokračovalo v léčbě 99 pacientů s CP-CML a 77 (78 %) těchto pacientů užívalo dávku 15 mg jako svou poslední dávku ve studii. Bezpečnost V klinickém hodnocení PACE fáze 2 dosáhlo MCyR 86 pacientů s CP-CML při dávce 45 mg, po snížení dávky na 30 mg, většinou z důvodu nežádoucích účinků, dosáhlo MCyR 45 pacientů s CP-CML. Nežádoucí účinky v podobě cévní okluze se vyskytly u 44 z těchto 131 pacientů. K většině těchto příhod došlo při dávce, při níž pacient dosáhl MCyR; k menšímu počtu příhod došlo po snížení dávky. Tabulka 13

Medián doby do výskytu první kardiovaskulární okluze byl 351 dní, u cerebrovaskulární okluze 611 dní a u periferní cévní okluze pak 605 dní. Při úpravě expozice byl výskyt první kardiovaskulární okluze největší během prvních dvou let následného sledování a klesal s klesající intenzitou denní dávky (dle doporučení prospektivního snížení dávek). K riziku arteriální okluze mohou rovněž přispívat jiné faktory než dávka. Účinnost Z klinického hodnocení PACE fáze 2 jsou k dispozici údaje o udržování odpovědi (MCyR a MMR) pro všechny pacienty s CP-CML, jimž byla z libovolného důvodu snížena dávka. Tabulka 14 uvádí údaje pro pacienty, kteří dosáhli MCyR a MMR při dávce 45 mg; podobné údaje jsou k dispozici pro pacienty, kteří dosáhli MCyR a MMR při dávce 30 mg. Většina pacientů, jimž byla snížena dávka, si udržela odpověď (MCyR a MMR) po celou aktuálně dostupnou dobu sledování. U části pacientů na základě individuálního posouzení přínosů a rizik nebyla dávka snížena vůbec.

Tabulka 14

Antileukemická aktivita přípravku Iclusig byla rovněž vyhodnocena ve studii fáze 1 se zvyšováním dávek, do které bylo zařazeno 65 pacientů s CML a Ph+ ALL; tato studie je ukončena. Ze 43 pacientů s CP-CML dosáhlo 31 pacientů s CP-CML MCyR při mediánu délky sledování 55,5 měsíce (rozsah: 1,7 až 91,4 měsíce). V době hlášení bylo 25 pacientů s CP-CML v MCyR (mediánu trvání MCyR ještě nebylo dosaženo). Otevřené randomizované klinické hodnocení OPTIC fáze 2 Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig byly hodnoceny v klinickém hodnocení OPTIC fáze 2, což je klinické hodnocení optimalizace dávky. Způsobilými pacienty byli pacienti s onemocněním CP-CML považovaným za rezistentní nejméně ke 2 předchozím léčbám inhibitory kinázy nebo pacienti s mutací T315I. Rezistence u CP-CML při předchozí léčbě inhibitory kinázy byla definována buď jako nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), malé cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců), nebo vznik nové mutace kinázové domény BCR-ABL1, nebo nová klonální evoluce. Při vstupu do klinického hodnocení museli mít pacienti > 1 % BCR-ABL1IS ( podle polymerázové řetězové reakce v reálném čase). Pacienti dostávali jednu ze tří počátečních dávek: 45 mg perorálně jednou denně, 30 mg perorálně jednou denně, nebo 15 mg perorálně jednou denně. U pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg nebo 30 mg, byla dávka po dosažení ≤ 1 % BCR-ABL1IS povinně snížena na 15 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla molekulární odpověď na základě dosažení ≤ 1 % BCR-ABL1IS do 12 měsíců. U všech pacientů bylo dosaženo 12měsíčního časového bodu (primárního parametru) do 75

uzávěrky údajů pro primární analýzu. Medián délky sledování u kohorty s dávkou 45 mg (n = 94) činil 77,9 měsíců. (95% CI: 72,4; 84,0). Níže jsou popsány pouze výsledky účinnosti u doporučené počáteční dávky 45 mg. Přípravek Iclusig byl podáván celkem 282 pacientům: 94 pacientů dostávalo počáteční dávku 45 mg, 94 pacientů dostávalo počáteční dávku 30 mg a 94 pacientů dostávalo počáteční dávku 15 mg. V tabulce 15 jsou popsány výchozí demografické charakteristiky pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg. Tabulka 15 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění pro klinické hodnocení OPTIC Charakteristiky pacientů při vstupu do studie Věk Medián, roky (rozsah) Pohlaví, n (%) Muž Etnikum, n (%) Bílé Asijské Jiné / není známo Černošské nebo Afroameričané Stav výkonnosti (ECOG), n (%) ECOG 0 nebo 1 Anamnéza onemocnění Medián doby od stanovení diagnózy do podání první dávky, počet roků (rozsah) Rezistence na předchozí léčbu inhibitorem kinázy, n (%) Přítomnost jedné nebo více mutací kinázové domény BCR-ABL, n (%) Předchozí léčba inhibitorem kinázy – počet režimů, n (%) 1 2 ≥3 Mutace T315I při vstupu Komorbidity Hypertenze Diabetes mellitus Hypercholesterolemie Ischemická choroba srdeční v anamnéze

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 16. Primárního cílového parametru bylo dosaženo u pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg. Celkem u 44 % pacientů se při vstupu do studie vyskytovala jedna nebo více mutací kinázové domény BCR-ABL, přičemž nejčastější byla mutace T315I (27 %). Analýza podskupin na základě výchozího stavu mutace T315I ukázala po 2 měsících u pacientů s mutací T315I a bez ní podobné míry ≤ 1 % BCR-ABL1IS (viz tabulka 16 níže). Při vstupu do studie nebyly zjištěny žádné mutace u 54 % pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg. Při mediánu doby následného sledování po dobu 6,5 let u pacientů s CP-CML činil podíl pacientů, u nichž došlo k transformaci onemocnění na AP-CML nebo BP-CML, 11,7 %, resp. 3,2 %.

Tabulka 16

Výsledky účinnosti u pacientů s CP-CML, kteří dostávali Iclusig v počáteční dávce 45 mg v klinickém hodnocení OPTIC fáze 2 Iclusig 45 mg → 15 mg (N = 93)(a)

Do 12 měsíců dosáhlo 34 % (32/93), resp. 17 % (16/93) pacientů CCyR, resp. MMR. Do 24 měsíců dosáhlo 34 % (18/75) pacientů MMR. Mediánu doby trvání MMR dosud nebylo dosaženo.
Medián doby léčby ponatinibem činil 31 měsíců.
Ze 45 pacientů, kterým byla po dosažení ≤ 1 % BCR-ABLIS snížena dávka ze 45 mg na 15 mg, byla u 25 pacientů (55,6 %) zachována odpověď při snížené dávce po dobu nejméně jednoho roku. Z těchto 25 pacientů byla u 16 pacientů (64 %) zachována odpověď při dávce 15 mg po dobu přesahující 60 měsíců. Mediánu doby trvání odpovědi (MR2) nebylo dosaženo. Pravděpodobnost zachování odpovědi MR2 do 60 měsíců byla 68,8 % (95% CI, 53,9; 79,8).
Míra molekulární odpovědi (≤ 1 % BCR-ABLIS) do 60 měsíců u pacientů s mutací T315I činila 64,0 % (95% CI, 42,5; 82,0) a u pacientů bez mutace T315I činila 59,1 % (95% CI, 46,3; 71,0).

Indukční fáze: Pacienti dostávali tři 28denní cykly přípravku Iclusig v počáteční dávce 30 mg perorálně jednou denně nebo imatinibu v počáteční dávce 600 mg perorálně jednou denně podávaných od 1. do 28. dne 1. až 3. cyklu léčebného režimu v kombinaci s: o vinkristinem: 1,4 mg/m2 i.v. v 1. a 14. den, maximální dávka 2 mg, a o dexamethasonem: Pacienti < 60 let dostávali 40 mg perorálně v 1. až 4. den a v 11. až 14. den. Pacienti ≥ 60 let: 20 mg perorálně v 1. až 4. den a v 11. až 14. den.
Konsolidační fáze (střídání methotrexátu a cytarabinu): Pacienti dostávali šest 28denních cyklů přípravku Iclusig, počínaje dávkou odpovídající poslední dávce v indukční fázi, přičemž dávka byla upravena na základě výsledků dosažení MRD negativní kompletní odpovědi, nebo imatinibu, počínaje dávkou odpovídající poslední dávce v indukční fázi; léčba byla podávána od 1. do 28. dne 4. až 9. cyklu léčebného režimu v kombinaci s: o methotrexátem: Pacienti < 60 let dostali 1 000 mg/m² i.v., v 1. den formou 24hodinové infuze. Pacienti ≥ 60 let dostali 250 mg/m² i.v., v 1. den formou 24hodinové infuze. Záchranná léčba: kyselina folinová. 4., 6. a 8. cyklus studie. o cytarabinem: Pacienti < 60 let dostali 1 000 mg/m² i.v. formou 2hodinové infuze, každých 12 hodin, v 1., 3. a 5. den. Pacienti ≥ 60 let dostali 250 mg/m² i.v. formou 2hodinové infuze, každých 12 hodin, v 1., 3. a 5. den. 5., 7. a 9. cyklus studie.
Udržovací fáze: Pacienti dostávali jedenáct 28denních cyklů přípravku Iclusig, počínaje dávkou odpovídající poslední dávce v konsolidační fázi, přičemž dávka byla upravena na základě výsledků dosažení MRD negativní kompletní odpovědi, nebo imatinibu, počínaje dávkou odpovídající poslední dávce v konsolidační fázi; léčba byla podávána od 1. do 28. dne 10. až 20. cyklu léčebného režimu v kombinaci s: o vinkristinem: 1,4 mg/m2 i.v. podávaných injekčně po dobu 1 minuty v 1. den každého cyklu udržovací fáze, 1 injekce měsíčně; maximální dávka 2 mg a o prednisonem: Pacienti < 60 let: 200 mg denně, perorálně, v 1. až 5. den. Pacienti ≥ 60 let až 69 let: 100 mg denně, perorálně, v 1. až 5. den. Pacienti ≥ 70 let: 50 mg denně, perorálně, v 1. až 5. den. Po dokončení 20 cyklů léčby přípravkem Iclusig nebo imatinibem v kombinaci s chemoterapií pokračovali pacienti v léčbě přípravkem Iclusig (21 %) nebo imatinibem (9 %) v monoterapii až do relapsu po kompletní remisi (CR), progrese onemocnění (PD), podstoupení transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT), zahájení alternativní léčby nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Základní demografické charakteristiky randomizované populace jsou uvedeny v tabulce 17. 78

Tabulka 17 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění pro klinické hodnocení PhALLCON Iclusig Imatinib Charakteristiky pacientů při vstupu do 30 mg → 15 mg 600 mg studie s chemoterapií s chemoterapií (n = 164) (n = 81) Věk (roky) Medián, roky (rozsah) Věková kategorie(a), n (%) 18 až < 45 lets 45 až < 60 lets ≥ 60 let Pohlaví, n (%) Žena Etnikum, n (%) Bílé Neuvedeno Asijské Černošské nebo Afroameričané Stav výkonnosti (ECOG), n (%) 0 1 2 Anamnéza onemocnění Přítomnost BCR-ABL1 dominantních variant p190 nebo p210, n (%) Bez extramedulárního onemocnění, n (%) Medián, počet leukocytů(b) (rozsah) Medián, leukemické blasty v kostní dřeni (%) Komorbidity, n (%) Hypertenze Diabetes mellitus Dyslipidemie

54 (19 až 82)

52 (19 až 75)

58 (35 %) 45 (27 %) 61 (37 %)

29 (36 %) 22 (27 %) 30 (37 %)

90 (55 %)

43 (53 %)

104 (63 %) 28 (17 %) 20 (12 %) 9 (5 %)

62 (77 %) 2 (3 %) 11 (14 %) 4 (5 %)

72 (44 %) 85 (52 %) 7 (4 %)

33 (41 %) 43 (53 %) 5 (6 %)

154 (94 %)

78 (96 %)

154 (94 %) 4,37 (0,4 až 197) 80 %

78 (96 %) 3,21 (0,2 až 81) 75 %

58 (35 %) 39 (24 %) 29 (18 %)

30 (37 %) 24 (30 %) 23 (28 %)

(a) Randomizace byla stratifikována podle věku (18 až < 45 let; ≥45 až < 60 let a ≥ 60 let) (b) Počet leukoccytů vyjádřený v 10⁹/l

Medián délky sledování celkového přežití činil 20,43 měsíce (95% CI: 18,39; 23,93) v rameni s přípravkem Iclusig a 18,14 měsíce (95% CI: 13,86; 24,25) v rameni s imatinibem. Ve studii byla prokázána statisticky významně vyšší míra kompletní odpovědi s MRD negativitou na konci indukční fáze u pacientů randomizovaných do ramene s přípravkem Iclusig než u pacientů v rameni s imatinibem. K datu ukončení sběru údajů nebyly výsledky hlavního sekundárního ukazatele účinnosti – přežití bez příhody (EFS) – ještě kompletní, přičemž bylo dosaženo 33,5 % požadovaných příhod pro konečnou analýzu (34/164 příhod v rameni s přípravkem Iclusig a 24/81 příhod v rameni s imatinibem). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 18. Tabulka 18 Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ ALL v klinickém hodnocení PhALLCON(a) Iclusig 30 mg → 15 mg s chemoterapií (n = 154) Kompletní odpověď s MRD negativitou(b) na konci indukce Dosaženo na konci indukce % (n/N) 34,4 % (53/154) Rozdíl rizik (95% CI)(c) 0,18 (0,06; 0,29) Hodnota p(d) 0,0021 Relativní riziko (95% CI)(e) 2,06 (1,19; 3,56)

Imatinib 600 mg s chemoterapií (n = 78) 16,7 % (13/78)

MRD: minimální reziduální onemocnění; CR: kompletní odpověď; MR: molekulární odpověď; BCR-ABL1: fúzní gen BCR-ABL1 (breakpoint cluster region–Abelson). (a) Na základě 232 randomizovaných pacientů, u nichž byla na začátku studie analýzou v centrální laboratoři stanovena BCR-ABL1 dominantní varianta p190 nebo p210. (b) Míra MRD negativní kompletní odpovědi je definována jako podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo MRD negativní kompletní odpovědi (≤ 0,01 % BCR-ABL1/ABL1 nebo nedetekovatelné transkripty BCR-ABL1 v cDNA při ≥ 10 000 transkriptech ABL1 a splnění kritérií pro kompletní odpověď). (c) Rozdíl a 95% CI: upravené riziko pro ICLUSIG – upravené riziko pro imatinib a jeho 95 % CI. (d) Hodnota p je stanovena pomocí Cochranova-Mantelova-Haenszelova (CMH) chí-kvadrát testu se stratifikací podle randomizačních vrstev (věk): 18 až < 45 let, ≥ 45 až < 60 let a ≥ 60 let (e) Upravené relativní riziko a jeho 95% CI jsou stanoveny metodou CMH, jak je uvedeno v poznámce [d].

medián doby do CyR činil 1 měsíc a do MR 2,83 měsíce. Profil klinické účinnosti a bezpečnosti ponatinibu u pediatrických pacientů s CP-CML odpovídal profilu pozorovanému u dospělých pacientů s CP-CML. Ph+ALL V jednoramenné otevřené multicentrické studii fáze 1/2 (Studie 1501) u 11 pediatrických účastníků ve věku 9–17 let byla hodnocena bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a účinnost ponatinibu podávaného v kombinaci s multimodální chemoterapií k léčbě Ph+ ALL u dětí s onemocněním Ph+ ALL, Ph+ MPAL nebo Ph-like ALL, jejichž onemocnění relabovalo nebo bylo rezistentní či intolerantní alespoň k 1 předchozí terapii obsahující TKI cílené na BCR-ABL, nebo s onemocněním Ph+ ALL s mutací T315I. Ve studii u pediatrických účastníků s relabující nebo refrakterní Ph+ ALL léčených ponatinibem v kombinaci s intenzivním čtyřsložkovým indukčním chemoterapeutickým režimem (PEGasparagináza, daunorubicin, dexamethason a vinkristin) bylo prokázáno, že ponatinib podávaný jednou denně v kombinaci s intenzivní čtyřsložkovou chemoterapií není u těchto pacientů tolerován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Přípravek Iclusig byl hodnocen ve farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, reprodukční toxicity, fototoxicity a kancerogenity. Ponatinib neměl genotoxické vlastnosti při hodnocení pomocí standardních systémů in vitro a in vivo. 82

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici po klinickém podání, a které mohou být důležité pro klinické použití, jsou popsány níže. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a makaků (Macaca fascicularis) byla pozorována deplece lymfoidních orgánů. Prokázalo se, že účinky byly po přerušení léčby reverzibilní. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů byly zaznamenány hyperplastické nebo hypoplastické změny chondrocytů v růstové ploténce. U potkanů byly po chronickém podávání zjištěny ve žlázách předkožky a klitorisu zánětlivé změny, provázené zvýšením počtů neutrofilů, monocytů, eosinofilů a hladin fibrinogenu. Ve studiích toxicity na makacích (Macaca fascicularis) byly pozorovány kožní změny ve formě krust, hyperkeratózy nebo erytému. Ve studiích toxicity na potkanech byla pozorována suchá kůže, olupující se v šupinách. V jedné studii na potkanech byly u zvířat léčených dávkami 5 a 10 mg/kg ponatinibu pozorovány difuzní edém rohovky s infiltrací neutrofily a hyperplastické změny epitelu čočky, které svědčily pro mírnou fototoxickou reakci. U makaků (Macaca fascicularis) byly ve studii toxicity po podání jednorázové dávky 5 a 45 mg/kg a ve 4týdenní studii toxicity po opakovaném podávání při dávkách 1, 2,5 a 5 mg/kg u jednotlivých zvířat zaznamenány systolické srdeční šelesty bez makroskopických nebo mikroskopických korelátů. Klinický význam těchto nálezů není znám. U makaků (Macaca fascicularis) byla ve 4týdenní studii toxicity po opakovaném podávání pozorována atrofie folikulů štítné žlázy, která byla většinou provázena snížením hladin T3 a tendencí ke zvýšeným hladinám TSH. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání makakům (Macaca fascicularis) byly zaznamenány mikroskopické nálezy související s ponatinibem na vaječnících (zvýšený výskyt atrezie folikulů) a varlatech (minimální degenerace zárodečných buněk) u zvířat léčených dávkou ponatinibu 5 mg/kg. Ve farmakologických studiích bezpečnosti na potkanech ponatinib v dávkách 3, 10 a 30 mg/kg způsoboval zvýšenou produkci moči a exkreci elektrolytů a způsoboval snížené vyprazdňování žaludku. U potkanů byla při dávkách toxických pro matku pozorována embryofetální toxicita v podobě postimplantačních ztrát, snížené hmotnosti plodů a vícečetných změn měkkých tkání a kostry. Vícečetné změny měkkých tkání a kostry byly rovněž pozorovány při dávkách, které nejsou toxické pro matku. Ve studii fertility u samců a samic potkanů došlo k poklesu parametrů samičí fertility při dávkách odpovídajících expozici po klinickém podání u člověka. U samic potkanů byly hlášeny důkazy předimplantační a postimplantační ztráty embryí, ponatinib tedy může poškodit samičí fertilitu. U samců potkanů nedošlo k žádnému ovlivnění parametrů fertility. Klinický význam těchto zjištění pro fertilitu u člověka není znám. U mláďat potkanů, kterým byla podávána dávka 3 mg/kg/den, byla pozorována mortalita související se zánětlivými účinky a snížené přibývání hmotnosti při dávkách 0,75, 1,5 a 3 mg/kg/den před odstavením (ukončením kojení) a časně po odstavení. Ponatinib neměl nepříznivé účinky na významné parametry vývoje ve studii toxicity u mláďat. Ve dvouleté studii kancerogenity u samců a samic potkanů nemělo perorální podávání ponatinibu v dávkách 0,05, 0,1 a 0,2 mg/kg/den u samců a 0,2 a 0,4 mg/kg/den u samic žádné tumorigenní 83

účinky. Při dávce 0,8 mg/kg/den byla u samic hladina plazmatické expozice obecně nižší nebo ekvivalentní expozici u člověka při rozsahu dávky od 15 mg do 45 mg denně. Při této dávce byla pozorována statisticky významná zvýšená incidence dlaždicobuněčného karcinomu klitorisu. Klinický význam tohoto zjištění pro člověka není znám. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Mastek Makrogol Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Obal tobolky Hypromelóza Oxid titaničitý (E 171) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

1 rok 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvička obsahuje jednu uzavřenou nádobku s vysoušedlem s molekulárním sítem. Nádobku ponechte v lahvičce. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z polyethylenu o vysoké denzitě (HDPE) se šroubovacím uzávěrem, obsahující 30 tvrdých tobolek, spolu s jednou plastovou nádobkou naplněnou vysoušedlem s molekulárním sítem. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/839/007 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. července 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 8. února 2018 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Iclusig.