Hizentra 200 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Hizentra 200 mg/ml injekční roztok k subkutánnímu podání Hizentra 200 mg/ml injekční roztok k subkutánnímu podání v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Immunoglobulinum humanum normale (SCIg) Jeden ml obsahuje: Immunoglobulinum humanum normale ........................................................................................ 200 mg (čistota: minimálně 98 % je imunoglobulin typu G (IgG)) Injekční lahvičky Jedna 5ml injekční lahvička s roztokem obsahuje: immunoglobulinum humanum normale 1 g Jedna 10ml injekční lahvička s roztokem obsahuje: immunoglobulinum humanum normale 2 g Jedna 20ml injekční lahvička s roztokem obsahuje: immunoglobulinum humanum normale 4 g Jedna 50ml injekční lahvička s roztokem obsahuje: immunoglobulinum humanum normale 10 g Předplněné injekční stříkačky Jedna předplněná injekční stříkačka s 5 ml roztoku obsahuje: immunoglobulinum humanum normale 1g Jedna předplněná injekční stříkačka s 10 ml roztoku obsahuje: immunoglobulinum humanum normale 2g Jedna předplněná injekční stříkačka s 20 ml roztoku obsahuje: immunoglobinum humanum normale 4g Jedna předplněná injekční stříkačka s 50 ml roztoku obsahuje: immunoglobinum humanum normale 10 g Rozdělení podtříd IgG (přibližné hodnoty): IgG1 ............ 69 % IgG2 ............ 26 % IgG3 ............ 3 % IgG4 ............ 2 % Maximální obsah IgA je 50 mikrogramů/ml. Vyrobeno z plazmy lidských dárců. Pomocné látky se známým účinkem Přípravek Hizentra obsahuje přibližně 250 mmol/l (rozmezí: 210 až 290) prolinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok pro subkutánní podání. Roztok je čirý a světle žlutý nebo světle hnědý. Přípravek Hizentra má přibližnou osmolalitu 380 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace 2

Substituční léčba u dospělých, dětí a dospívajících (0 až 18 let) u: Syndromů primární imunodeficience s poruchou tvorby protilátek (viz bod 4.4). Sekundární imunodeficience (SID) u pacientů se závažnými nebo opakujícími se infekcemi, neúčinnou antimikrobiální léčbou a buď prokázaným selháním specifických protilátek (PSAF)* nebo sérovou hladinou IgG < 4 g/l. *PSAF = neschopnost dosáhnout alespoň dvojnásobného zvýšení titru protilátek IgG po pneumokokové polysacharidové a polypeptidové antigenní vakcíně. Imunomodulační terapie u dospělých, dětí a dospívajících (0-18 let): přípravek Hizentra je indikován k léčbě pacientů s chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatií (CIDP) jako udržovací léčba po stabilizaci pomocí intravenózního imunoglobulinu (IVIg). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování a režim dávkování závisí na indikaci. Léčba musí být zahájena a monitorována pod dohledem zdravotnického pracovníka se zkušeností s léčbou imunodeficience/CIDP s SCIg. Dávkování Dospělí a děti (0-18 let) Substituční léčba Léčivý přípravek musí být podáván subkutánně. U substituční léčby je nutné dávku stanovit individuálně pro každého pacienta v závislosti na klinické odpovědi a minimálních sérových hladinách IgG. Jako vodítko mohou posloužit níže uvedené režimy dávkování. Dávkovací režim by měl zajistit hladinu IgG (měřeno před další infuzí) nejméně 6 g/l nebo v pásmu normálního referenčního rozmezí pro daný věk. Může být nutné podání počáteční dávky minimálně 0,2 až 0,5 g/kg (1,0 až 2,5 ml/kg) tělesné hmotnosti. Tu je případně nutné rozdělit na několik dnů. Po dosažení rovnovážného stavu hladin IgG jsou udržovací dávky podávány v opakovaných intervalech k dosažení kumulativní měsíční dávky řádově 0,4 až 0,8 g/kg (2,0 až 4,0 ml/kg) tělesné hmotnosti. Každá jednotlivá dávka může být injikována do různých anatomických míst. Minimální hladiny by se měly měřit a zhodnotit spolu s klinickou odpovědí pacienta. V závislosti na klinické odpovědi (např. výskyt infekcí) je možné zvážit úpravu dávky anebo intervalu mezi dávkami za účelem dosažení vyšších minimálních hladin. Imunomodulační terapie u CIDP Léčba přípravkem Hizentra se zahajuje 1 týden po poslední infuzi IVIg. Doporučená subkutánní dávka je 0,2 až 0,4 g/kg tělesné hmotnosti za týden podávaná během 1 nebo 2 návštěv během 1 nebo 2 po sobě následujících dnů. Počáteční subkutánní dávka může být konverzí 1:1 z předchozí dávky IVIG (počítáno jako týdenní dávka). Například dávka IVIG 1g/kg podávaná každý 3. týden by se změnila na týdenní dávku přípravku Hizentra 0,33 g/kg. Týdenní dávka může být rozdělena na menší dávky a podávána podle požadovaného počtu dávek na týden. Pro dávkování každý 2. týden se použije dvojnásobek týdenní dávky přípravku Hizentra.

Může být zapotřebí přizpůsobení dávky k dosažení požadované klinické odpovědi. Individuální klinická odpověď pacienta má být primárním hlediskem na úpravu dávky. V případě klinického zhoršení může být dávka zvýšena na doporučenou maximální dávku 0,4 g/kg týdně. Udržovací léčba přípravkem Hizentra u CIDP nebyla ve studiích hodnocena po dobu delší než 18 měsíců. Individualizujte trvání léčby po 18 měsících na základě odpovědi pacienta a prokázání potřeby pokračování léčby. Účinnost přípravku Hizentra byla prokázána ve srovnání s placebem po přechodu z intravenózních imunoglobulinů (IVIG). Přímé srovnávací údaje pro přípravek Hizentra versus IVIG nejsou dostupné. Viz také bod 5.1. Pediatrická populace Dávkování u dětí a dospívajících (0-18 let) není odlišná od dospělých, protože dávkování pro každou indikaci je dáno podle tělesné hmotnosti a přizpůsobeno klinickému výsledku v substituční léčbě indikací. Přípravek Hizentra byl hodnocen u 68 pediatrických pacientů s PID ve věku od 2 do <12 let a u 57 dospívajících ve věku od 12 do <18 let. U dětí nebyly potřebné žádné specifické úpravy dávky pro dosažení požadovaných sérových hladin IgG. Přípravek Hizentra nebyl v klinických studiích hodnocen u pediatrických pacientů s CIDP, kteří jsou mladší 18 let. Starší pacienti Vzhledem k tomu, že je dávkování dáno tělesnou hmotností a je přizpůsobeno klinickému výsledku výše uvedených stavů, nepovažuje se dávkování u starších pacientů za odlišné od subjektů ve věku 18 až 65 let. V klinických studiích byl přípravek Hizentra hodnocen u 13 pacientů s PID ve věku >65 let a nebyla nutná žádná specifická úprava dávky pro dosažení požadovaných hladin IgG v séru. V klinických studiích byl přípravek Hizentra hodnocen u 61 pacientů s CIDP ve věku >65 let a pro dosažení požadovaného klinického výsledku nebyla nutná žádná specifická úprava dávkování. Způsob podání Pouze subkutánní podání. Domácí léčba Subkutánní infuze pro domácí léčbu musí být zahájena a monitorována zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s vedením pacientů v domácí léčbě. Zdravotnický pracovník musí zvolit vhodný způsob infuze (infuze za pomoci infuzního zařízení nebo manuální podání infuze), na základě individuální zdravotní situace a preferencí pacienta. Může být použito infuzní zařízení vhodné pro subkutánní podání imunoglobulinů. Pacient nebo ošetřovatel musí být seznámen s použitím infuzních zařízení, vedení deníku léčby a seznámen s opatřeními, která mají být přijata v případě závažných nežádoucích účinků. Přípravek Hizentra je možné podávat jako infuzi do míst jako je břicho, stehna, paže a/nebo laterální část kyčle. Současně lze použít více než jedno infuzní zařízení. Množství přípravku podaného do konkrétního místa se může lišit. U kojenců a dětí lze místo infuze měnit po podání každých 5-15 ml. U dospělých mohou být dávky podávány až do 50 ml/místo. Počet míst pro podání infuze není omezen. Vzdálenost mezi místy podání infuze má být nejméně 5 cm. Rychlost infuze Hizentra může být podána pomocí:

• infuzního zařízení nebo
• injekční stříkačky. Doporučená úvodní rychlost infuze závisí na individuálních potřebách pacienta. Podání infuze pomocí infuzního zařízení Počáteční rychlost infuze nemá přesáhnout 20 ml/hod/místo. 4

Pokud je dobře tolerována (viz také bod 4.4), může být pak rychlost infuze postupně zvýšená na 35 ml/hod/místo pro následující dvě infuze. Poté, pokud pacient toleruje počáteční infuze při plné dávce na jedno místo a při maximální rychlosti, lze na základě uvážení pacienta a rozhodnutí zdravotnických pracovníků zvážit zvýšení rychlosti po sobě jdoucích infuzí. Manuální podání infuze Doporučená počáteční rychlost infuze nemá přesáhnout 0,5 ml/min/místo (30 ml/hod/místo). Pokud je dobře tolerována (viz také bod 4.4), může být rychlost infuze zvýšena až na 2,0 ml/min/místo (120 ml/hod/místo). Poté, pokud pacient toleruje počáteční infuzi při plné dávce na jedno místo a při maximální rychlosti, lze na základě uvážení pacienta a rozhodnutí zdravotnických pracovníků zvážit zvýšení rychlosti po sobě jdoucích infuzí. Pro umožnění infuze s vyšším průtokem pacientům může být vyžadována velikost jehly 24 nebo větší průměr jehly (tj. nižší číslo velikosti jehly). Použití menších jehel (tj. vyšší číslo velikosti jehly) může ztížit manuální podání přípravku Hizentra. Jednu injekční stříkačku lze použít pouze na jedno místo podání infuze. Je-li vyžadováno podání další injekční stříkačky s přípravkem Hizentra, má být použita nová sterilní injekční jehla a místo infuze má být změněno. Pokud se přípravek Hizentra podá manuálně použitím předplněné injekční stříkačky, doporučuje se použít 5ml, 10ml nebo 20ml předplněná injekční stříkačka. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4). Pacienti s hyperprolinémií typu I nebo II. Hizentra se nesmí podávat intravaskulárně. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Přípravek Hizentra je určen pouze pro subkutánní podání. Pokud je přípravek Hizentra náhodně aplikován do žíly, může u pacienta vyvolat šok. Je třeba dodržovat rychlost infuze uvedenou v bodě 4.2. Po dobu podávání infuze je třeba pacienty pečlivě sledovat a věnovat pozornost případnému výskytu jakýchkoliv nežádoucích účinků. Určité nežádoucí účinky se mohou objevit častěji u pacientů, kteří dostávají normální lidský imunoglobulin poprvé, nebo vzácně, když je přípravek s normálním lidským imunoglobulinem změněn nebo pokud byla léčba přerušena na více než osm týdnů. Často je možné se vyhnout potenciálním komplikacím ujištěním se, že pacienti: nejsou citliví na normální lidský imunoglobulin tak, že nejprve aplikujeme přípravek pomalu injekcí (viz bod 4.2); jsou během období infuze pozorně monitorováni s ohledem na jakékoliv příznaky. Zejména pacienti, kteří nebyli dříve léčeni normálním lidským imunoglobulinem, pacienti převedení z alternativního přípravku, anebo pokud uběhla dlouhá doba od předchozí infuze, by měli být během první infuze a po dobu první hodiny po první infuzi monitorováni, aby se zjistily potenciální nežádoucí reakce. Všichni ostatní pacienti by měli být pozorováni po dobu nejméně 20 minut po podání. Podezření na alergické nebo anafylaktické reakce vyžaduje okamžité přerušení podání injekce. V případě šoku je třeba poskytnout standardní protišokovou léčbu.

5. Hypersenzitivita

Pravé alergické reakce jsou vzácné. Mohou se objevit zejména u pacientů s protilátkami anti-IgA, kteří by měli být léčeni zvlášť opatrně. Pacienti s anti-IgA protilátkami, u nichž zůstane léčba subkutánními IgG přípravky jedinou možností, mají být léčeni přípravkem Hizentra pouze pod důkladným lékařským dohledem. Vzácně může normální lidský imunoglobulin vyvolat pokles krevního tlaku s anafylaktickou reakcí, dokonce i u pacientů, kteří snášeli předcházející léčbu normálním lidským imunoglobulinem. Tromboembolie Arteriální a venózní tromboembolické příhody zahrnovaly infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu, hlubokou žilní trombózu a plicní embolizaci související s použitím imunoglobulinů. Opatrnost je nutná u pacientů s preexistujícími rizikovými faktory pro trombotické příhody (jako je pokročilý věk, hypertenze, diabetes mellitus a anamnéza cévních onemocnění nebo trombotických epizod, pacienti se získanými nebo vrozenými trombofilními poruchami, dlouhodobě imobilizovaní pacienti, pacienti se závažnou hypovolemií, pacienti s onemocněními, která zvyšují viskozitu krve). Pacienti by měli být informováni o prvních příznacích tromboembolických příhod, mezi které patří dušnost, bolest a otok končetiny, ložiskové neurologické deficity a bolest na hrudníku a mělo by jim být doporučeno, aby při výskytu těchto příznaků ihned kontaktovali svého lékaře. Před podáním imunoglobulinů by pacienti měli být dostatečně hydratováni. Syndrom aseptické meningitidy (AMS) AMS byl hlášen v souvislosti s použitím IVIg nebo SCIg. Syndrom zpravidla začíná do několika hodin až 2 dní po léčbě imunoglobulinem. AMS je charakterizován následujícími známkami a příznaky: závažné bolesti hlavy, ztuhlá šíje, ospalost, horečka, světloplachost, nevolnost a zvracení. Pacienti se známkami a příznaky AMS by měli být důkladně neurologicky vyšetřeni, včetně vyšetření mozkomíšního moku, aby byly vyloučeny jiné příčiny meningitidy. Přerušení léčby imunoglobulinem může do několika dní vést k remisi AMS bez následků. Informace o bezpečnosti s ohledem na přenosné patogeny Standardní opatření k prevenci infekcí při používání léčivých přípravků připravených z lidské krve nebo plazmy zahrnují výběr dárců, screening jednotlivých odebraných vzorků a poolů plazmy s ohledem na přítomnost specifických ukazatelů infekce a použití účinných výrobních procesů k inaktivaci nebo odstranění virů. Vzhledem k tomu není možné zcela vyloučit možnost přenosu infekčních agens, pokud je léčivý přípravek vyroben z lidské krve nebo plazmy. Toto také platí u dosud neznámých nebo nově vznikajících virů a u jiných patogenů. Použitá opatření jsou považována za účinná pro obalené viry, jako je HIV, HBV a HCV, a pro neobalené viry HAV a parvovirus B19. Existují však uspokojivé klinické zkušenosti, že virus hepatitidy A nebo parvovirus B19 se s imunoglobuliny nepřenáší a současně se předpokládá, že obsah protilátek představuje důležitý příspěvek k virové bezpečnosti. Interference se sérologickým vyšetřením Po infuzi imunoglobulinu může přechodný vzestup různých pasivně přenosných protilátek v krvi pacienta způsobit falešně pozitivní výsledky sérologických testů. Pasivní přenos protilátek proti antigenům erytrocytů, například A, B, D, může narušovat některé sérologické testy na vyšetření alo-protilátek červených krvinek (např. Coombsův test). Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce/stříkačce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

6. Pediatrická populace

Stejná varování a bezpečnostní opatření se vztahují na pediatrickou populaci. Starší pacienti Stejná varování a bezpečnostní opatření se vztahují na starší pacienty. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Oslabené živé virové vakcíny Podání imunoglobulinu může po dobu 6 týdnů až 3 měsíců snížit účinnost oslabených živých virových vakcín, jako např. vakcin proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám a planým neštovicím. Mezi podáním tohoto léčivého přípravku a vakcinací oslabenou živou virovou vakcínou má uplynout interval 3 měsíců. V případě spalniček může toto snížení účinnosti trvat až 1 rok. Proto by měli být pacienti očkovaní proti spalničkám vyšetřeni na protilátky. Pediatrická populace Ke stejným interakcím může docházet u pediatrické populace. Starší pacienti Ke stejným interakcím může docházet u starších pacientů. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje z prospektivních klinických studií o použití normálního lidského imunoglobulinu u těhotných žen jsou omezené. Proto by se měl přípravek Hizentra podávat těhotným ženám jen se zvýšenou opatrností. Na základě klinických zkušeností s podáváním imunoglobulinů nelze očekávat žádné nepříznivé ovlivnění průběhu těhotenství nebo ovlivnění plodu a novorozence. Pokračující léčba těhotných žen zajišťuje pasivní imunitu pro novorozence. Kojení Údaje z prospektivních klinických studií o použití normálního lidského imunoglobulinu u kojících žen jsou omezené. Proto by měl být přípravek Hizentra podáván kojícím matkám pouze s opatrností. Klinické zkušenosti s imunoglobuliny však naznačují, že nelze očekávat žádné škodlivé vlivy na novorozence. Imunoglobuliny jsou vylučovány do mateřského mléka a mohou přispívat k přenosu ochranných protilátek na novorozence. Fertilita Na základě klinických zkušeností s podáváním imunoglobulinů nelze očekávat žádné nepříznivé ovlivnění fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Hizentra má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, např. závrať (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se během léčby vyskytnou nežádoucí účinky, by měli počkat, před jízdou nebo obsluhou strojů do vymizení těchto účinků. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Občas se mohou objevit nežádoucí účinky, jako je třes, bolesti hlavy, horečka, zvracení, alergické reakce, nauzea, artralgie, nízký krevní tlak a středně silné bolesti dolní části zad.

7. Vzácně může normální lidský imunoglobulin způsobovat náhlý pokles krevního tlaku a v ojedinělých

případech anafylaktický šok, a to dokonce i v tom případě, že pacient nemá v anamnéze známou přecitlivělost na předchozí podání. Lokální reakce v místě infuze: otok, bolestivost, zarudnutí, zatvrdnutí tkáně, místní proteplení, svědění, modřiny a vyrážka. Informace o bezpečnosti s ohledem na přenosné patogeny viz bod 4.4. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky (NÚ) u přípravku Hizentra byly zaznamenány v 7 klinických studiích fáze III u pacientů s primárním imunodeficitem (n = 231), ve 2 klinických studiích fáze IV u pacientů s PID (n = 74), v 1 klinické studii fáze III (n = 115) a v 1 rozšířené klinické studii (n = 82) u pacientů s CIDP (celkem n = 502 pacientů; 26 646 infuzí). NÚ hlášené v těchto klinických studiích jsou shrnuty a kategorizovány dle třídy orgánových systémů databáze MedDRA (SOC a preferované termíny úrovní) a frekvence uvedené níže. Frekvence na jednoho pacienta nebo na jednu infuzi byla hodnocena za použití následujících kritérií: Velmi časté (≥1/10), Časté (≥1/100 až <1/10), Méně časté (≥1/1000 až <1/100), Vzácné (≥1/10000 až <1/1000), Velmi vzácné (<1/10000). U spontánních postmarketingových NÚ je frekvence hlášení zařazena jako neznámá. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

8. Frekvence nežádoucích účinků (NÚ) spojená s přípravkem Hizentra získaná z klinických studií

a po uvedení přípravku na trh, míra četnosti hlášení na jednoho pacienta nebo na jednu infuzi Třída orgánových systémů (SOC) dle MedDRA Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému

Srdeční poruchy Cévní poruchy Gastrointestinál níporuchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

NÚ (preferovaný termín dle MedDRA, PT)

Hypersenzitivita Anafylaktické reakce

Kategorie frekvence NÚ na jednoho pacienta Méně časté Není známo

Kategorie frekvence NÚ na jednu infuzi Vzácné Není známo

Bolest hlavy Závrať, migréna Třes (včetně psychomotorické hyperaktivity)

Velmi časté Časté Méně časté

Méně časté Vzácné Vzácné

Aseptická meningitida

Méně časté

Pocit pálení Tachykardie

Není známo Méně časté

Hypertenze Začervenání Embolické a trombotické příhody Průjem, bolest břicha Nauzea, zvracení Vyrážka Pruritus, kopřivka Bolest svalů a kostí, artralgie Svalové spasmy, svalová slabost

Časté Méně časté Není známo Časté Časté Velmi časté Časté Časté Méně časté

Velmi vzácné Není známo Velmi vzácné Vzácné Vzácné Není známo Méně časté Vzácné Méně časté Vzácné Méně časté Vzácné

Reakce v místě podání infuze Únava (včetně malátnosti), pyrexie Bolest na hrudi, onemocnění podobné chřipce, bolest Zimnice (včetně hypotermie) Vřed na místě infuze Zvýšení kreatininu v krvi

Velmi časté Časté Časté

Velmi časté Méně časté Vzácné

Méně časté Není známo Méně časté

Vzácné Není známo Vzácné

Pediatrická populace Klinické studie s přípravkem Hizentra ukázaly podobný celkový bezpečnostní profil u pediatrických a dospělých pacientů s PID. Přípravek Hizentra nebyl hodnocen v klinických studiích u pediatrických pacientů s CIDP, kteří byli mladší 18 let. Starší pacienti Stejné nežádoucí účinky se mohou vyskytovat u starších pacientů. Informace dostupné z klinických studií neukázaly žádný rozdíl v bezpečnostním profilu pacientů ve věku ≥65 let než u mladších pacientů. Postmarketingové zkušenosti s přípravkem Hizentra u pacientů ≥65 let ukazují celkově podobný bezpečnostní profil v této věkové skupině, jako u mladších pacientů. Podrobnosti o rizikových faktorech a doporučení ohledně sledování viz bod 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

9. Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Důsledky předávkování nejsou známé. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunní séra a imunoglobuliny: imunoglobuliny, normální lidské, pro extravaskulární podání, ATC kód: J06BA01. Normální lidský imunoglobulin obsahuje převážně imunoglobulin G (IgG) se širokým spektrem protilátek proti různým infekčním agens. Normální lidský imunoglobulin obsahuje protilátky IgG přítomné v normální populaci. Obvykle se připravuje z plazmatických poolů nejméně od 1 000 dárců. Má distribuci podtříd imunoglobulinu G proporčně blízkou distribuci v přirozené lidské plazmě. Podáváním odpovídajících dávek tohoto léčivého přípravku lze normalizovat abnormálně nízké hladiny imunoglobulinu G. Mechanismus účinku Při imunodeficitu mohou adekvátní dávky přípravku Hizentra obnovit abnormálně nízké hladiny protilátek imunoglobulinu G do normálního rozmezí, a tak pomáhat proti infekcím. Mechanismus účinku u jiných indikací než substituční terapie není zcela objasněn, ale zahrnuje imunomodulační účinky. PID V evropské pivotní prospektivní otevřené jednoramenné a multicentrické studii bylo přípravkem Hizentra léčeno celkem 51 subjektů se syndromem primární imunodeficience ve věku mezi 3 a 60 lety po dobu maximálně 41 týdnů. Průměrná dávka podaná každý týden byla 0,12 g/kg tělesné hmotnosti (t.hm.). Během léčebného období tím byly dosaženy minimální hladiny IgG s průměrnými koncentracemi 7,99 – 8,25 g/l. Subjekty obdržely celkem 1831 infuzí přípravku Hizentra týdně. V americké prospektivní otevřené jednoramenné a multicentrické studii bylo přípravkem Hizentra léčeno celkem 49 subjektů se syndromem primární imunodeficience ve věku mezi 5 a 72 lety po dobu maximálně 15 měsíců. Průměrná dávka podaná každý týden byla 0,23 g/kg t.hm. Během léčebného období tím byly dosaženy setrvalé minimální hladiny IgG s průměrnými koncentracemi 12,53 g/l. Subjekty obdržely celkem 2264 infuzí přípravku Hizentra týdně. V průběhu období účinnosti nebyly u subjektů, které dostávaly přípravek Hizentra v klinických studiích, hlášeny žádné závažné bakteriální infekce. Pro posouzení bezpečnosti a snášenlivosti vyšších rychlostí infuze podávané manuálně a pomocí pumpy bylo 49 subjektů s PID ve věku 2 až 75 let zařazeno do otevřené, multicentrické, s paralelním ramenem, nerandomizované studie fáze IV HILO (Hizentra Label Optimization) a léčeno přípravkem Hizentra po dobu nejméně 12 týdnů (11 pediatrických pacientů ve věku 2 až <18 let, 35 dospělých pacientů ve věku 18 až 65 let a 3 starší pacienti ve věku >65 let). V první skupině pacientů, která dostávala přípravek Hizentra pomocí manuálního podání (n = 16), byly podávány 2 až 7 infuzí týdně s průtokem 30, 60 a 120 ml/hod/místo (viz bod 4.2). Ve druhé skupině pacientů, která dostávala přípravek Hizentra pomocí pumpy (n = 18), byly podávány týdenní infuze přípravku Hizentra s průtokem 25, 50, 75 a 100 ml hod/místo. Ve třetí skupině byly dále hodnoceny objemy infuze 25, 40 a 50 ml na jedno místo podání při podávání týdenních dávek přípravku Hizentra pomocí pumpy (n = 15). Ve všech třech skupinách byl každý parametr infuze používán po dobu 4 týdnů, po kterých

10. subjekty, které úspěšně dokončily požadovaný minimální počet validních infuzí, mohly přejít na další vyšší infuzní parametr.

Primárním cílovým ukazatelem bylo procento subjektů reagujících na vyšší parametr infuze: Skupina 1. průtoky při manuálním podání 2. průtoky s pomocí pumpy 3. objemy s pomocí pumpy

30 ml /hod/místo 100.0 % 25 ml /hod/místo 77.8 % 25 ml/místo 86.7 %

Parametr infuze a stupeň odpovědi (%) 60 ml 120 ml /hod/místo /hod/místo 100.0 % 87.5 % 50 ml 75 ml 100 ml /hod/místo /hod/místo /hod/místo 77.8 % 66.7 % 61.1 % 40 ml/místo 50 ml/místo 73.3 % 73.3 %

Odpověď: ve skupině s podáním infuze pomocí pumpy u subjektů, u kterých byly na základě infuzních parametrů validně podány ≥3 infuze ze 4; ve skupině manuálního podání infuze u subjektů, u kterých bylo na základě infuzních paramertů validně podáno ≥60 % infuzí. Infuze byla považována za validní, pokud bylo dosaženo ≥95 % plánovaného průtoku/objemu na 1 místo podání infuze.

Celkově byl počet infuzí bez závažných lokálních reakcí oproti celkovému počtu infuzí (snášenlivost) ≥0,98 ve všech skupinách pro všechny parametry infuze. Žádné klinicky relevantní rozdíly v minimálních sérových koncentracích IgG mezi základní hodnotou v den 1 a na konci studie nebyly pozorovány u žádného subjektu. CIDP Bezpečnost, účinnost a snášenlivost přípravku Hizentra u pacientů s CIDP byla hodnocena v multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii PATH [Polyneuropatie a léčba přípravkem Hizentra] fáze III s paralelní skupinou. 172 dospělých s definovanou nebo pravděpodobnou CIDP, kteří byli dříve léčeni a odpovídali na IVIg, bylo randomizováno do skupiny s týdenními dávkami přípravku Hizentra 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti, týdenními dávkami přípravku Hizentra 0,4 g/kg tělesné hmotnosti nebo placebo skupiny a sledováno během následujících 24 týdnů. Průměrná délka expozice byla 118,9 dní ve skupině s přípravkem Hizentra 0,2 g/kg tělesné hmotnosti a 129 dní ve skupině s přípravkem Hizentra 0,4 g/kg tělesné hmotnosti (maximální expozice do 167 dní ve skupině s přípravkem Hizentra 0,2 g/kg tělesné hmotnosti a 166 dní ve skupině s přípravkem Hizentra 0,4 g/kg tělesné hmotnosti). U subjektů se obecně používaly paralelně 4 infúzní místa (paralelně až 8 míst). Celkem bylo 57 subjektům ve skupině s placebem podáno 1514 infuzí, 57 subjektům ve skupině s přípravkem Hizentra 0,2 g/kg tělesné hmotnosti podáno 2007 infuzí a 58 subjektům ve skupině s přípravkem Hizentra 0,4 g/kg tělesné hmotnosti podáno 2218 infuzí (celkově 5739 infuzí). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento subjektů, kteří měli relaps CIDP (definováno jako ≥ 1 bodový nárůst Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment score [INCAT] ve srovnání s výchozí hodnotou) nebo byli z jakéhokoli jiného důvodu vyloučeni z léčby přípravkem Hizentra v tomto období. Obě dávky přípravku Hizentra prokázaly převahu ve srovnání s placebem pro primární cílový parametr. Statisticky významné nižší procento subjektů léčených přípravkem Hizentra, 32,8 % pro 0,4g/kg tělesné hmotnosti a 38,6 % pro 0,2 g/kg tělesné hmotnosti mělo relaps CIDP nebo bylo z jiných důvodů vyloučeno oproti 63,2 % subjektů léčených placebem (p <0,001; placebo: p = 0,007). V případě pouze relapsu byly míry relapsu CIDP 19,0 % pro skupinu s přípravkem Hizentra 0,4 g/kg tělesné hmotnosti a 33,3 % pro skupinu s přípravkem Hizentra 0,2 g/kg tělesné hmotnosti oproti 56,1 % pro skupinu s placebem (p <0,001; placebo: p = 0,012). Proto během období léčby do 24 týdnů přípravek Hizentra zabránil relapsu u 81 % subjektů ve skupině s 0,4 g/kg tělesné hmotnosti a u 67 % subjektů ve skupině s 0,2 g/kg tělesné hmotnosti, zatímco ve skupině s placebem zůstalo bez relapsu 44 % subjektů.

Čas do relapsu CIDP (obrázek 1) byl vyhodnocen a odpovídající pravděpodobnosti relapsu CIDP na základě Kaplan-Meierovy odhadu byly: placebo, 58,8 %; přípravek Hizentra 0,2/kg tělesné hmotnosti, 35,0 %; a přípravek Hizentra 0,4 g/kg tělesné hmotnosti, 22,4 %. Poměry rizika (95 % CI) pro nižší dávku ve srovnání s placebem byly 0,48 (0,27, 0,85) a vyšší dávku 0,25 (0,12, 0,49). Rozdíl pozorovaný mezi skupinami s přípravkem Hizentra 0,2 g/kg tělesné hmotnosti a 0,4 g/kg tělesné hmotnosti nedosáhl statistické významnosti. Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka času k relapsu CIDP

U subjektů v obou dávkových skupinách s přípravkem Hizentra zůstaly stabilní hodnoty různých skóre účinnosti (INCAT skóre, střední síla uchopení a Medical Research Council [MRC] součtové skóre), zatímco u subjektů ve skupině s placebem se tato skóre zhoršila. U subjektů ve skupině s vysokou dávkou přípravku Hizentra zůstalo stabilní Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) percentilové skóre. U subjektů v obou dávkových skupinách přípravku Hizentra zůstaly stabilní elektrofyziologické parametry. Rozšířená multicentrická 48týdenní otevřená studie fáze III zahrnovala 82 pacientů s CIDP ze studie PATH. Prodloužená studie zkoumala dlouhodobou bezpečnost a účinnost udržovací léčby přípravkem Hizentra ve dvou týdenních dávkách, 0,2 g/kg a 0,4 g/kg tělesné hmotnosti. Vzhledem k návrhu studie by stejný subjekt mohl během studie obdržet obě dávky; 72 pacientů dostalo dávky 0,4 g/kg a 73 pacientů dostalo dávky 0,2 g/kg během období hodnocení účinnosti. Průměrná doba hodnocení účinnosti byla 125,8 dní (rozsah: 1-330) v dávce 0,2 g/kg a 196,1 dne (rozsah: 1-330) v skupině s tělesnou hmotností 0,4 g/kg. Pacienti, kteří ukončili PATH studii bez relapsu na dávce 0,4 g/kg tělesné hmotnosti a kteří tuto dávku původně dostávali v prodloužené studii, měli frekvenci relapsu 5,6 % (1/18 pacientů). U všech pacientů, kteří dostávali 0,4 g/kg tělesné hmotnosti v prodloužené PATH studii, došlo k relapsu u 9,7 % (7/72 pacientů). Pacienti, kteří dokončili PATH studii bez relapsu na dávce 0,2 g/kg tělesné hmotnosti a kteří tuto dávku původně dostávali v prodloužené studii, měli frekvenci relapsu 50 % (3/6 pacientů). U všech pacientů, kteří dostali 0,2 g/kg tělesné hmotnosti v prodloužené studii, 47,9 % (35/73 pacientů) došlo k relapsu. V prodloužené studii u 67,9 % pacientů (19/28 pacientů) nedošlo k relapsu, pokud měli nižší titraci a byla jim podávána dávka od 0,4 g/kg do 12

0,2 g/kg tělesné hmotnosti. Tito pacienti studii dokončili. Ve všech 9 případech relapsu došlo k úpravě do původního stavu do 4 týdnů po léčbě dávkou 0,4 g/kg tělesné hmotnosti. Síla uchopení, MRC součtové skóre, a R-ODS percentilové skóre zůstaly stabilní ve srovnání se svými výchozími hodnotami u pacientů, u kterých nikdy nedošlo k relapsu v prodloužené studii. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Hizentra byla stanovena u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let. Přípravek Hizentra byl hodnocen u 68 pediatrických pacientů s PID od 2 do <12 let a u 57 pediatrických pacientů ve věku 12 až 18 let. Nebyly zjištěny žádné rozdíly ve farmakokinetice, bezpečnosti a účinnosti léčby ve srovnání s dospělými. Pro dosažení požadovaných hladin IgG v séru nebyly nezbytné žádné úpravy pediatrické dávky. Mezi dospělými a pediatrickými pacienty s PID nebyly ve studiích zjištěny žádné rozdíly ve farmakodynamických vlastnostech. Přípravek Hizentra nebyl v klinických studiích hodnocen u pediatrických pacientů s CIDP, kteří jsou mladší 18 let. Starší pacienti Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti u subjektů s PID ve věku >65 let a subjektů s PID od 18 do 65 let. V klinických studiích byl přípravek Hizentra hodnocen u 13 pacientů s PID ve věku >65 let. Celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti nebyly pozorovány u pacientů s CIDP >65 let a subjektů CIDP ve věku 18 až 65 let. V klinických studiích s pacienty s CIDP bylo léčeno přípravkem Hizentra 61 subjektů ve věku >65 let. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorbce a distribuce Po subkutánním podání přípravku Hizentra jsou vrcholové sérové hladiny dosaženy asi po 2 dnech. Eliminace IgG a komplexy IgG jsou odbourávány v buňkách retikuloendotelového systému. PID V klinické studii fáze III s přípravkem Hizentra (n = 46) dosáhly subjekty setrvalé minimální hladiny (medián 8,1 g/l) během 29 týdnů, když dostávaly týdenní dávky, jejichž medián činil 0,06 až 0,24 g/kg t.hm. Simulace empirickými populačními farmakokinetickými modely nasvědčuje, že porovnatelných hladin expozice IgG (AUC0-14dní, Cmin 14dní) lze dosáhnout, pokud je přípravek Hizentra v udržovací léčbě podáván subkutánně každé dva týdny v dávce, která je dvojnásobkem týdenní dávky. Tyto simulace dále nasvědčují, že srovnatelných minimálních hladin IgG v séru lze dosáhnout, jestliže je týdenní udržovací dávka přípravku Hizentra podávána v úměrných množstvích častěji než jednou týdně (např. 2krát týdně, 3krát týdně, 5krát týdně nebo denně). Simulace 2-3 vynechaných denních dávek vedla k poklesu hladiny IgG, jehož medián činil ≤4 %, v séru ve srovnání s konzistentním denním dávkováním. Jestliže byly vynechané dávky po obnovení denního dávkování nahrazeny, medián koncentračního profilu byl obnoven do 2 až 3 dní. Pokud však vynechané dávky nebyly po obnovení dávkování nahrazeny, trvalo 5-6 týdnů, než se minimální hladiny IgG vrátily do ustáleného stavu. Pediatrická populace Ve farmakokinetických parametrech mezi dospělými a pediatrickými pacienty s PID nebyly ve studii pozorovány žádné rozdíly. Starší pacienti Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly ve farmakokinetických parametrech mezi subjekty s PID ve věku >65 let a subjekty ve věku 18 až 65 let. 13

CIDP Ve studii PATH dosáhly subjekty (n = 172) trvalé minimální hladiny v průběhu 24 týdnů, když dostávali týdenní dávky 0,2 g/kg tělesné hmotnosti a 0,4 g/kg tělesné hmotnosti. Průměrná (SD) minimální koncentrace IgG po léčbě přípravkem Hizentra ve skupině s 0,4 g/kg tělesné hmotnosti byla 20,4 (3,24) g/l a 15,4 (3,06) g/l ve skupině s 0,2 g/kg tělesné hmotnosti. Simulace s populačněfarmakokinetickými modely ve studii PATH naznačují, že při podávání dvojnásobné týdenní dávky přípravku Hizentra každé dva týdny subjektům s CIDP se dosáhne srovnatelná expozice IgG (Cmax, AUC0-14dní, Cmin, 14 dní). Tyto simulace dále naznačují, že srovnatelná expozice IgG se odpovídajícím způsobem dosáhne, když je týdenní udržovací dávka přípravku Hizentra v populaci pacientů s CIDP rozdělena do více častějších dávek (2 až 7krát za týden). Pediatrická populace Přípravek Hizentra nebyl v klinických studiích hodnocen u pediatrických pacientů s CIDP, kteří jsou mladší 18 let. Starší pacienti Celkové rozdíly ve farmakokinetických parametrech nebyly pozorovány u subjektů s CIDP ve věku >65 let a u subjektů ve věku 18 až 65 let. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Imunoglobuliny jsou normální složkou lidského těla. Prolin je fyziologická neesenciální aminokyselina. Bezpečnost přípravku Hizentra byla hodnocena v různých předklinických studiích, zejména s ohledem na pomocnou látku prolin. Neklinické údaje neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka založené na bezpečnostní farmakologii a studiích toxicity. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prolin Polysorbát 80 Voda pro injekci Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH) 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být používán v kombinaci s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců Jakmile byla injekční lahvička otevřena nebo blistr s předplněnou injekční stříkačkou otevřen, roztok má být okamžitě spotřebován. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce nebo předplněnou injekční stříkačku v blistru a v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření viz bod 6.3. 14

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvičky 5, 10 nebo 20 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) a 50 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy II), se zátkou (halobutyl), víčkem (hliníkový uzávěr) a odtrhovacím diskem (plastový). Velikosti balení pro 1, 10 nebo 20 injekčních lahviček: 1 g / 5 ml 2 g / 10 ml 4 g / 20 ml 10 g / 50 ml Předplněné injekční stříkačky 5, 10, 20 nebo 50 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (cyklo-olefin-kopolymer (COC)) v blistru s kyslíkovým absorpčním sáčkem. Velikosti balení pro 1 předplněnou injekční stříkačku: 1 g / 5 ml 2 g / 10 ml 4 g / 20 ml 10 g / 50 ml Velikosti balení pro 10 předplněných injekčních stříkaček: 1 g / 5 ml 2 g / 10 ml 4 g/ 20 ml 10 g / 50 ml Velikosti balení pro 20 předplněných injekčních stříkaček: 2 g / 10ml 4 g / 20ml Tampóny s alkoholem, injekční jehly ani další spotřební materiál nejsou obsaženy v balení. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Hizentra se dodává jako roztok v injekčních lahvičkách na jedno použití nebo v předplněných injekčních stříkačkách na jedno použití. Přípravek Hizentra se má použít nebo infundovat co nejdříve po otevření injekční lahvičky nebo blistru s předplněnou injekční stříkačkou. Nepoužívejte přípravek Hizentra, pokud je lahvička nebo blistr předplněné injekční stříkačky otevřený nebo poškozený. Před použitím se musí léčivý přípravek zahřát na pokojovou teplotu nebo teplotu těla. Roztok by měl být čirý a světle žlutý nebo světle hnědý. Roztok, který je zakalený nebo obsahuje částice, se nesmí použít. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, odpad a kyslíkový absorpční sáček musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 15

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Injekční lahvičky EU/1/11/687/001 EU/1/11/687/002 EU/1/11/687/003 EU/1/11/687/004 EU/1/11/687/005 EU/1/11/687/006 EU/1/11/687/010 EU/1/11/687/011 EU/1/11/687/012 EU/1/11/687/013 EU/1/11/687/014 Předplněné injekční stříkačky EU/1/11/687/015 EU/1/11/687/016 EU/1/11/687/017 EU/1/11/687/018 EU/1/11/687/019 EU/1/11/687/020 EU/1/11/687/021 EU/1/11/687/022 EU/1/11/687/023 EU/1/11/687/024 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. dubna 2011 Datum prvního prodloužení registrace: 18. února 2016 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.