Gardasil 9

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gardasil 9 injekční suspenze. Gardasil 9 injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce. 9valentní vakcína proti lidskému papilomaviru (rekombinantní, adsorbovaná)

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 dávka (0,5 ml) obsahuje přibližně: Papillomaviri humani1 typi 6 proteinum L12,3 Papillomaviri humani1 typi 11 proteinum L12,3 Papillomaviri humani1 typi 16 proteinum L12,3 Papillomaviri humani1 typi 18 proteinum L12,3 Papillomaviri humani1 typi 31 proteinum L12,3 Papillomaviri humani1 typi 33 proteinum L12,3 Papillomaviri humani1 typi 45 proteinum L12,3 Papillomaviri humani1 typi 52 proteinum L12,3 Papillomaviri humani1 typi 58 proteinum L12,3

30 mikrogramů 40 mikrogramů 60 mikrogramů 40 mikrogramů 20 mikrogramů 20 mikrogramů 20 mikrogramů 20 mikrogramů 20 mikrogramů

lidský papilomavirus = HPV L1 protein ve formě viru podobných částic vyrobený v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (kmen 1895)) rekombinantní DNA technologií

3. adsorbovaný na amorfním síran-hydroxyfosforečnanu hlinitém jako adjuvanciu (0,5 miligramu Al)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze Čirá tekutina s bílou sraženinou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Gardasil 9 je indikován k aktivní imunizaci jedinců ve věku od 9 let proti následujícím HPV onemocněním: premaligní léze a cervikální, vulvální, vaginální a anální karcinomy způsobené HPV typy

obsaženými ve vakcíně,

genitální bradavice (Condyloma acuminata) způsobené specifickými HPV typy. Pro důležité informace o údajích podporujících tyto indikace viz body 4.4 a 5.1.

Použití přípravku Gardasil 9 musí být v souladu s oficiálními doporučeními. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jedinci ve věku 9 až 14 let včetně v době podání první injekce Přípravek Gardasil 9 lze podat podle dvoudávkového schématu (0, 6-12 měsíců) (viz bod 5.1). Druhá dávka se má podat 5 až 13 měsíců po první dávce. Pokud je druhá dávka podána dříve než 5 měsíců po první dávce, vždy se má podat třetí dávka. 2

Přípravek Gardasil 9 lze podat podle třídávkového schématu (0, 2, 6 měsíců). Druhá dávka se má podat nejméně jeden měsíc po první dávce a třetí dávka se má podat nejméně 3 měsíce po druhé dávce. Všechny tři dávky mají být podány v průběhu jednoho roku. Jedinci ve věku 15 let a starší v době podání první injekce Přípravek Gardasil 9 se má podat podle třídávkového schématu (0, 2, 6 měsíců).

Druhá dávka se má podat nejméně jeden měsíc po první dávce a třetí dávka se má podat nejméně 3 měsíce po druhé dávce. Všechny tři dávky mají být podány v průběhu jednoho roku. Použití přípravku Gardasil 9 má být v souladu s oficiálními doporučeními. Doporučuje se, aby jedinci, kteří dostanou jako 1. dávku přípravek Gardasil 9, dokončili očkovací schéma přípravkem Gardasil 9 (viz bod 4.4). Potřeba posilovací dávky nebyla stanovena. Studie se smíšeným (zaměnitelným) režimem vakcín nebyly s přípravkem Gardasil 9 provedeny.

Jedinci dříve očkovaní v 3dávkovém schématu kvadrivalentní vakcínou proti HPV typům 6, 11, 16 a 18 (Gardasil), dále označovanou jako qHPV vakcína, mohou dostat 3 dávky přípravku Gardasil 9 (viz bod 5.1). qHPV vakcína byla také v některých zemích známa jako Silgard. Pediatrická populace (děti ve věku  9 let) Bezpečnost a účinnost přípravku Gardasil 9 u dětí ve věku méně než 9 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 5.1). Způsob podání Vakcínu je nutno aplikovat intramuskulární injekcí. Preferovaným místem aplikace je oblast deltového svalu horní paže nebo horní anterolaterální oblast stehna.

Přípravek Gardasil 9 nesmí být aplikován intravaskulárně, subkutánně nebo intradermálně. Vakcína nesmí být smíchána s žádnou jinou vakcínou ani roztokem v jedné injekční stříkačce. Pro instrukce k zacházení s vakcínou před podáním viz bod 6.6.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Jedinci s hypersenzitivní reakcí po předchozí aplikaci přípravku Gardasil 9 nebo Gardasil/Silgard

nesmí dostat přípravek Gardasil 9. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Při rozhodování o očkování daného jedince je třeba vzít v úvahu riziko předchozí expozice HPV a potenciální přínos očkování. Stejně jako u všech injekčně podávaných vakcín musí být okamžitě k dispozici odpovídající lékařská péče a dohled pro případ vzácných anafylaktických reakcí po podání vakcíny.

Zejména u dospívajících může v důsledku psychogenní reakce na vpich jehly dojít po jakémkoliv očkování, nebo dokonce i před ním, k synkopě (mdlobám), někdy doprovázené pádem. Při probírání se z mdlob se mohou objevit některé neurologické projevy, jako jsou přechodné poruchy vidění, parestezie a tonicko-klonické pohyby končetin. Proto mají být očkovaní jedinci sledováni přibližně 15 minut po podání vakcíny. Je důležité provést taková opatření, aby se zamezilo zranění v důsledku mdlob. U jedinců s akutním závažným febrilním onemocněním je třeba očkování odložit. Nicméně méně

závažné infekce jako mírný zánět horních cest dýchacích nebo horečka nízkého stupně nejsou kontraindikací k imunizaci.

Stejně jako u jakékoliv vakcíny nemusí očkování přípravkem Gardasil 9 zajistit ochranu všem očkovaným. Vakcína chrání pouze proti onemocněním, která jsou způsobená typy HPV, na které je vakcína zaměřena (viz bod 5.1). Proto je nezbytné i nadále používat vhodná opatření proti sexuálně přenosným onemocněním. Vakcína je pouze k profylaktickému použití a nemá žádný účinek na aktivní infekci HPV nebo klinicky prokázané onemocnění. Neprokázalo se, že by vakcína měla terapeutický účinek. Vakcína proto není určena k léčbě cervikálního, vulválního, vaginálního a análního karcinomu a cervikálních, vulválních, vaginálních a análních dysplastických lézí vysokého stupně nebo genitálních bradavic. Není také určena k prevenci progrese jiných zjištěných lézí souvisejících s HPV.

Přípravek Gardasil 9 nezabrání lézím způsobeným typem HPV obsaženým ve vakcíně u jedinců již infikovaných tímto HPV typem v době očkování. Očkování nenahrazuje rutinní cervikální screening. Protože žádná vakcína nemá 100% účinnost a přípravek Gardasil 9 neposkytne ochranu proti všem typům HPV nebo proti infekci HPV přítomné v době očkování, zůstává cervikální screening kriticky důležitý a musí probíhat v souladu s lokálními doporučeními. Nejsou k dispozici žádné údaje ohledně použití přípravku Gardasil 9 u jedinců s poruchou imunitní odpovědi. Bezpečnost a imunogenita qHPV vakcíny byla hodnocena u jedinců ve věku 7 až 12 let, o kterých je známo, že jsou infikováni virem lidské imunodeficience (HIV) (viz bod 5.1). Jedinci s poruchou imunitní odpovědi v důsledku užívání účinné imunosupresivní léčby, genetické poruchy, infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo dalších příčin nemusí na vakcínu reagovat. U jedinců s trombocytopenií nebo jakoukoliv jinou poruchou srážlivosti musí být tato vakcína aplikována s opatrností kvůli možnému krvácení po intramuskulární aplikaci. V současnosti probíhají dlouhodobé ověřovací studie mající za cíl stanovit délku trvání ochrany (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se bezpečnosti, imunogenity nebo účinnosti, které by podpořily zaměnitelnost přípravku Gardasil 9 s bivalentní nebo kvadrivalentní vakcínou proti HPV. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost a imunogenita u jedinců, kteří dostali imunoglobuliny nebo krevní deriváty v průběhu 3 měsíců před očkováním, nebyla v klinických studiích hodnocena.

Použití s dalšími vakcínami Přípravek Gardasil 9 může být podán současně s kombinovanou posilovací (booster) vakcínou obsahující difterii (d) a tetanus (T) buď s pertusí [acelulární komponenta] (ap) a/nebo s poliomyelitis [inaktivovaná] (IPV) (vakcíny dTap, dT-IPV, dTap-IPV) bez významné interference s protilátkovou

odpovědí na kteroukoli ze složek kterékoli z vakcín. Toto je založeno na výsledcích klinické studie, kde byla s první dávkou přípravku Gardasil 9 podána kombinovaná vakcína dTap-IPV (viz bod 4.8). Použití s hormonální antikoncepcí V klinických studiích 60,2 % žen ve věku 16 až 26 let, kterým byl aplikován přípravek Gardasil 9, užívalo v průběhu očkovací fáze klinické studie hormonální antikoncepci. Nezdálo se, že by užívání hormonální antikoncepce ovlivňovalo typově specifickou imunitní odpověď na přípravek Gardasil 9.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Poregistrační data ze souboru těhotných žen nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu přípravku Gardasil 9, pokud byl podán během těhotenství. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Šestiletý těhotenský registr přípravku Gardasil 9 prospektivně sledoval 180 žen, z nichž 69 byla těhotenství se známými výsledky. Frekvence samovolných potratů a závažných vrozených vad byly u 4,3 % těhotenství (3/69) a 4,5 % živě narozených dětí (3/67). Tyto frekvence byly v souladu s odhadovanými frekvencemi pozadí. Tato data podporují podobná zjištění z pětiletého registru těhotenství pro qHPV vakcínu, do kterého bylo zahrnuto 1 640 těhotenství se známými výsledky. Nicméně tyto údaje nejsou považovány za dostačující pro to, aby mohlo být použití přípravku Gardasil 9 doporučeno v průběhu těhotenství. Očkování musí být odloženo až do ukončení těhotenství (viz bod 5.1). Kojení

Přípravek Gardasil 9 lze během kojení aplikovat. Celkem 92 žen kojilo v průběhu očkovací fáze v klinických studiích zahrnující ženy ve věku 16 až 26 let s přípravkem Gardasil 9. V těchto studiích byla imunogenita vakcíny mezi kojícími a nekojícími ženami srovnatelná. Navíc byl profil nežádoucích účinků u kojících žen srovnatelný s profilem

nežádoucích účinků u všech žen ve studii, kterým byl podán přípravek Gardasil. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky, které by souvisely s vakcínou, u novorozenců, kteří byli kojeni v průběhu očkovací fáze klinické studie. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje u lidí ohledně účinku přípravku Gardasil 9 na fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Gardasil 9 nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně některé z účinků zmíněných v bodě 4.8 „Nežádoucí účinky“ mohou dočasně ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu V 7 klinických studiích byl jedincům aplikován přípravek Gardasil 9 v den zařazení do studie a přibližně 2 a 6 měsíců poté. Bezpečnost byla hodnocena dohledem pomocí očkovacích kartiček po dobu 14 dní po každé injekci přípravku Gardasil 9. Celkem 15 776 jedincům (10 495 jedinců ve věku 16 až 26 let a 5 281 dospívajících ve věku 9 až 15 let při zařazení do studie) byl podán přípravek Gardasil 9. Několik jedinců (0,1 %) skončilo kvůli nežádoucím účinkům. V jedné z těchto klinických studií, která zahrnula 1 053 zdravých dospívajících ve věku 11 až 15 let, se ukázalo, že pokud došlo k aplikaci první dávky přípravku Gardasil 9 současně s posilovací dávkou kombinované vakcíny proti difterii, tetanu, pertusi [acelulární komponenta] a poliomyelitidě [inaktivované], bylo hlášeno více nežádoucích účinků, jako jsou reakce v místě aplikace injekce (otok, erytém), bolest hlavy a pyrexie. Pozorované rozdíly byly  10 % a u většiny subjektů byly hlášené nežádoucí účinky mírné až střední intenzity (viz bod 4.5). V klinické studii, která zahrnovala 640 jedinců ve věku od 27 do 45 let a 570 jedinců ve věku od 16 do 26 let, kteří dostávali Gardasil 9, byl bezpečnostní profil Gardasilu 9 mezi těmito dvěma skupinami srovnatelný.

Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými po aplikaci přípravku Gardasil 9 byly reakce v místě aplikace injekce (84,8 % očkovaných jedinců v průběhu 5 dnů po některé z očkovacích návštěv) a bolest hlavy (13,2 % očkovaných jedinců v průběhu 15 dnů následujících po některé z očkovacích návštěv). Tyto nežádoucí účinky byly obvykle mírné nebo středně závažné. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou kategorizovány podle frekvence za využití následující zvyklosti:

Velmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100 až <1/10) Méně časté (≥1/1 000 až <1/100) Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Klinické studie Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky považované za alespoň pravděpodobně související s očkováním a pozorované u příjemců přípravku Gardasil 9 s frekvencí nejméně 1,0 % v 7 klinických studiích (PN 001, 002, 003, 005, 006, 007 a 009, N=15 776 jedinců) (ohledně popisu klinických studií viz bod 5.1). Poregistrační zkušenosti Tabulka 1 rovněž zahrnuje nežádoucí účinky, které byly spontánně hlášeny během poregistračního používání přípravku Gardasil 9 na celém světě. Frekvence jejich výskytu byly odhadnuty na základě relevantních klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky po podání přípravku Gardasil 9 v klinických studiích a nežádoucí účinky z poregistračních údajů Frekvence Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Poruchy nervového systému

Lymfadenopatie*

Méně časté Vzácné

Hypersenzitivita*

Není známo

Anafylaktické reakce*

Velmi časté Časté Méně časté

Závrať Synkopa, někdy doprovázená tonicko-

Bolest hlavy

klonickými pohyby* Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní

Nauzea

Časté Méně časté Méně časté Méně časté

Zvracení*

Kopřivka* Artralgie*, myalgie*

soustavy a pojivové tkáně V místě aplikace injekce: bolest, otok, erytém

Velmi časté

Pyrexie, únava, V místě aplikace injekce: pruritus, tvorba

Celkové poruchy a reakce v místě Časté aplikace

modřin Méně časté

Astenie*, zimnice*, malátnost*, zduření v místě podání injekce*

*Nežádoucí účinky hlášeny během poregistračního používání přípravku Gardasil 9. Jejich frekvence byla odhadnuta na základě relevantních klinických studií. U nežádoucích účinků, které nebyly sledovány v rámci klinických studií, je uvedena frekvence „Není známo“.

qHPV vakcína Tabulka 2 zahrnuje nežádoucí účinky, které byly spontánně hlášeny během používání qHPV vakcíny po jejím uvedení na trh. Zkušenosti s bezpečností qHPV vakcíny po uvedení na trh jsou relevantní pro přípravek Gardasil 9, protože obě vakcíny obsahují L1 proteiny 4 stejných HPV typů.

Protože tyto události byly hlášeny dobrovolně v populaci neznámé velikosti, není možné spolehlivě určit jejich frekvenci nebo určit u všech událostí jejich příčinnou souvislost s expozicí vakcíně. Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené po uvedení qHPV vakcíny na trh Frekvence Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Infekce a infestace

Není známo

Celulitida v místě aplikace injekce

Poruchy krve a lymfatického systému

Není známo

Idiopatická trombocytopenická purpura

Poruchy imunitního systému

Není známo

Anafylaktoidní reakce, bronchospasmus

Poruchy nervového systému

Není známo

Akutní diseminovaná encefalomyelitida, Guillainův-Barrého syndrom

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Žádné případy předávkování nebyly hlášeny. 7

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, vakcíny proti papilomaviru, ATC kód: J07BM03 Mechanismus účinku

Přípravek Gardasil 9 je adjuvovaná neinfekční rekombinantní 9valentní vakcína. Je vyrobena z vysoce čištěných viru podobných částic hlavního L1 proteinu kapsidy ze 4 stejných typů HPV (6, 11, 16, 18) jako v qHPV vakcíny a z 5 dalších typů HPV (31, 33, 45, 52, 58). Jako adjuvans je použitý stejný amorfní síran-hydroxyfosforečnan hlinitý jako u qHPV vakcíny. Viru podobné částice nemohou infikovat buňku, nemohou se reprodukovat nebo způsobit onemocnění. Předpokládá se, že účinnost viru podobných částic L1 proteinu je zprostředkována rozvojem humorální imunitní odpovědi. Genotypy obsažené v této vakcíně zahrnující HPV typy 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58 budou dále označované jako vakcinační typy HPV. Na základě epidemiologických studií se očekává, že přípravek Gardasil 9 ochrání před typy HPV, které způsobují přibližně: 90 % cervikálních karcinomů, více než 95 % adenokarcinomů in situ (AIS), 75-85 % středních a těžkých cervikálních intraepiteliálních neoplazií (CIN 2/3), 85-90 % vulválních karcinomů souvisejících s HPV, 90-95 % středních a těžkých vulválních intraepiteliálních neoplazií souvisejících s HPV (VIN 2/3), 80-85 % vaginálních karcinomů souvisejících s HPV, 75-85 % středních a těžkých vaginálních intraepiteliálních neoplazií (VaIN 2/3) souvisejících s HPV, 90-95 % análních karcinomů souvisejících s HPV, 85-90 % středních a těžkých análních intraepiteliálních neoplazií (AIN 2/3) a 90 % genitálních bradavic.

Indikace přípravku Gardasil 9 je založena na:

průkazu účinnosti qHPV vakcíny v prevenci perzistentní infekce a nemoci související s HPV typu 6, 11, 16 a 18 u žen ve věku 16 až 45 let a u mužů ve věku 16 až 26 let.

průkazu stejné nebo vyšší imunogenitě přípravku Gardasil 9 u dívek ve věku 9 až 15 let a u žen a mužů ve věku 16 až 26 let v porovnání s imunogenitou qHPV vakcíny pro HPV typy 6, 11, 16 a 18; proto lze usuzovat, že účinnost přípravku Gardasil 9 proti perzistentní infekci a onemocnění souvisejícím s HPV typy 6, 11, 16 nebo 18 je srovnatelná s účinností qHPV vakcíny.

průkazu účinnosti proti perzistentní infekci a onemocnění souvisejícím s HPV typy 31, 33, 45, 52 a 58 u dívek a žen ve věku 16 až 26 let; a

průkazu stejné nebo vyšší imunogenity proti HPV typům obsaženým v přípravku Gardasil 9 u chlapců a dívek ve věku 9 až 15 let, u mužů ve věku 16 až 26 let a u žen ve věku 27 až 45 let v porovnání s dívkami a ženami ve věku 16 až 26 let.

Klinické studie s přípravkem Gardasil 9

Účinnost a/nebo imunogenita přípravku Gardasil 9 byla hodnocena v deseti klinických studiích. Klinické studie srovnávající účinnost přípravku Gardasil 9 proti placebu nebyly povoleny, protože očkování proti HPV je v mnoha zemích doporučováno a zavedeno k ochraně proti HPV infekci a onemocnění. Proto pivotní klinická studie (Protokol 001) hodnotila účinnost přípravku Gardasil 9 proti qHPV vakcíně jako komparátoru.

Účinnost proti HPV typu 6, 11, 16 a 18 byla primárně hodnocena s využitím interpolační techniky, která prokázala srovnatelnou imunogenitu (měřeno jako GMT) přípravku Gardasil 9 v porovnání s qHPV vakcínou (Protokol 001, GDS01C/Protokol 009 a GDS07C/Protokol 020).

V pivotní studii podle Protokolu 001 byla účinnost přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 31, 33, 45, 52 a 58 hodnocena v porovnání s qHPV vakcínou u žen ve věku 16 až 26 let (n = 14 204: 7 099 obdrželo přípravek Gardasil 9; 7 105 obdrželo qHPV vakcínu). V Protokolu 002 byla hodnocena imunogenita přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku 9 až 15 let a u žen ve věku 16 až 26 let (n = 3 066: 1 932 dívek, 666 chlapců a 468 žen obdrželo přípravek Gardasil 9). V Protokolu 003 byla hodnocena imunogenita přípravku Gardasil 9 u mužů ve věku 16 až 26 let a u žen ve věku 16 až 26 let (n =2 515: 1 103 heterosexuálních mužů (HM), 313 mužů, kteří mají sex s muži (MSM) a 1 099 žen obdrželo přípravek Gardasil 9). V protokolu 004 byla hodnocena imunogenita Gardasilu 9 u žen ve věku 16 až 45 let (n = 1 210: 640 žen ve věku 27 až 45 let a 570 žen ve věku 16 až 26 let).

Protokoly 005 a 007 hodnotily současné podání přípravku Gardasil 9 s rutinně doporučovanými vakcínami u dívek a chlapců ve věku 11 až 15 let (n = 2 295). Protokol 006 hodnotil podání přípravku Gardasil 9 dívkám a ženám ve věku 12 až 26 let dříve očkovaných qHPV vakcínou (n = 921; 615 obdrželo přípravek Gardasil 9 a 306 placebo). V GDS01C/Protokolu 009 byla hodnocena imunogenita přípravku Gardasil 9 u dívek ve věku 9 až 15 let (n = 600; 300 obdrželo přípravek Gardasil 9 a 300 obdrželo qHPV vakcínu). V GDS07C/Protokolu 020 byla hodnocena imunogenita přípravku Gardasil 9 u mužů ve věku 16 až 26 let (n = 500; 249 obdrželo přípravek Gardasil 9 a 251 obdrželo qHPV vakcínu). V Protokolu 010 se hodnotila imunogenita 2 dávek přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let a 3 dávek přípravku Gardasil 9 u dívek ve věku 9 až 14 let a žen ve věku 16 až 26 let (n = 1 518; 753 dívek; 451 chlapců a 314 žen).

Studie podporující účinnost přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 6, 11, 16, 18

Účinnost qHPV vakcíny proti HPV typům 6, 11, 16, 18 V klinických studiích v PPE populaci (léčené podle protokolu; Per Protocol Efficacy) byly prokázány účinnost a dlouhodobá účinnost qHPV vakcíny proti cílovým parametrům onemocnění spojených s HPV typu 6, 11, 16 a 18. PPE populace zahrnovala jedince, kterým byly v základní studii podány všechny 3 dávky qHPV vakcíny během jednoho roku od zařazení a u kterých nedošlo k velkým odchylkám od protokolu studie, před první dávkou byli séronegativní na relevantní typy HPV (typy 6, 11, 16 a 18). Subjekty ve věku 16 let a starší při zařazení do základní studie byly od doby před podáním 1. dávky do uplynutí jednoho měsíce od podání 3. dávky (7. měsíc) PCR negativní na relevantní typy HPV.

Účinnost u žen ve věku 16 až 26 let (n = 20 541) proti CIN2/3, AIS a cervikálním karcinomům spojeným s HPV typu 16 a 18 byla 98,2 % (95% CI: 93,5; 99,8) na základě následného sledování po dobu až 4 roky (medián 3,6 roku), účinnost proti onemocněním spojeným s HPV typy 6, 11, 16 nebo 18 byla 96,0 % (95% CI: 92,3; 98,2) pro CIN nebo AIS, 100 % (95% CI: 67,2; 100) pro VIN 2/3, 100 % (95% CI: 55,4; 100) pro VaIN 2/3 a 99,0 % (95% CI: 96,2; 99,9) pro genitální bradavice. U žen ve věku 24 až 45 let (n = 3 817) byla účinnost proti perzistentní infekci, genitálním bradavicím, vulválním a vaginálním lézím, CIN jakéhokoliv stupně, AIS a cervikálním karcinomům souvisejícím s HPV typy 6, 11, 16 a 18 88,7 % (95% interval spolehlivosti: 78,1; 94,8).

U mužů ve věku 16 až 26 let (n = 4 055) byla účinnost proti onemocněním způsobeným HPV typu 6, 11, 16 nebo 18 74,9 % (95% CI: 8,8; 95,4) pro AIN 2/3 (medián trvání následného sledování 2,15 let),

100,0 % (95% CI: -52,1; 100) pro penilní / perineální / perianální intraepiteliální neoplazie (PIN) 1/2/3 a 89,3 % (95% CI: 65,3; 97,9) pro genitální bradavice (medián trvání následného sledování 4 roky). V dlouhodobé, rozšířené, registrační studii, v níž byly sledovány ženy ve věku 16 až 23 let (n = 2 121), nebyly za dobu až přibližně 14 let zaznamenány žádné případy CIN vysokého stupně. V této studii bylo statisticky prokázáno trvání ochrany po dobu přibližně 12 let. V dlouhodobých rozšířených klinických studiích nebyly pozorovány žádné případy intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně a genitálních bradavic: po dobu 10,7 roku u dívek (n = 369) a 10,6 roku u chlapců (n = 326), jimž bylo v době očkování 9 až 15 let (medián doby následného sledování byl 10,0 roku u dívek a 9,9 roku u chlapců) po dobu 11,5 roku u mužů (n = 917), kteří byli v době očkování ve věku 16 až 26 let (medián doby následného sledování byl 9,5 roku), a po dobu 10,1 roku u žen (n = 685), které byly v době očkování ve věku 24 až 45 let (medián doby následného sledování byl 8,7 roku).

Interpolace imunogenity z qHPV vakcíny na přípravek Gardasil 9 pro HPV typy 6, 11, 16 a 18

Srovnání přípravku Gardasil 9 a qHPV vakcíny s ohledem na HPV typy 6, 11, 16 a 18 bylo provedeno v populaci žen ve věku 16 až 26 let z Protokolu 001, u dívek ve věku 9 až 15 let z GDS01C/Protokolu 009 a u mužů ve věku 16 až 26 let z GDS07C/Protokolu 020. Statistická analýza non-inferiority byla provedena v 7. měsíci srovnáním GMT cLIA anti-HPV 6, antiHPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18 mezi jedinci, kterým byl podán přípravek Gardasil 9, a jedinci, kterým byl podán Gardasil. Imunitní odpovědi, měřeny jako GMT, pro Gardasil 9 nebyly menší než imunitní odpovědi na přípravek Gardasil (tabulka 3). V klinických studiích se 98,2 % až 100 % těch, kteří dostali přípravek Gardasil 9, stalo v 7. měsíci ve všech testovaných skupinách séropozitivními na protilátky proti všem 9 typům obsaženým ve vakcíně. V Protokolu 001 byly geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti HPV typům 6, 11, 16 a 18 u subjektů, jimž byla podána qHPV vakcína nebo Gardasil 9, srovnatelné po dobu alespoň 3,5 roku.

Tabulka 3: Srovnání imunitní odpovědi (na základě cLIA) mezi přípravkem Gardasil 9 a qHPV vakcínou proti HPV typům 6, 11, 16 a 18 v PPI (Per Protocol Immunogenicity)* populaci dívek ve věku 9 až 15 let a u žen a mužů ve věku 16 až 26 let

Gardasil 9 POPULACE

N (n)

GMT (95% CI) mMU§/ml

Protilátky proti HPV 6 Dívky 300 1 679,4 ve věku 9 až (273) (1 518,9; 1 856,9) 15 let 6 792 893,1 Ženy ve věku 16 až 26 let (3 993) (871,7; 915,1) Muži ve věku 249 758,3 16 až 26 let (228) (665,9; 863,4) Protilátky proti HPV 11 Dívky 300 1 315,6 ve věku 9 až (273) (1 183,8; 1 462,0) 15 let 6 792 666,3 Ženy ve věku 16 až 26 let (3 995) (649,6; 683,4) Muži ve věku 249 681,7 16 až 26 let (228) (608,9; 763,4) Protilátky proti HPV 16 Dívky 300 6 739,5 ve věku 9 až (276) (6 134,5; 7 404,1) 15 let Ženy ve věku 6 792 3 131,1 16 až 26 let (4 032) (3 057,1; 3 206,9) 249 3 924,1 Muži ve věku 16 až 26 let (234) (3 513,8; 4 382,3) Protilátky proti HPV 18 Dívky 300 1 956,6 ve věku 9 až (276) (1 737,3; 2 203,7) 15 let 6 792 804,6 Ženy ve věku (4 539) (782,7; 827,1) 16 až 26 let 249 884,3 Muži ve věku 16 až 26 let (234) (766,4; 1 020,4)

qHPV vakcína

Gardasil 9/ qHPV vakcína

N (n)

GMT (95% CI) mMU§/ml

300 (261)

1 565,9 (1 412,2; 1 736,3)

1,07

(0,93; 1,23)

6 795 (3 975)

875,2 (854,2; 896,8)

1,02

(0,99; 1,06)¶

251 (226)

618,4 (554,0; 690,3)

1,23

(1,04; 1,45)¶

300 (261)

1 417,3 (1 274,2; 1 576,5)

0,93

(0,80; 1,08)

6 795 (3 982)

830,0 (809,2; 851,4)

0,80

(0,77; 0,83)¶

251 (226)

769,1 (683,5; 865,3)

0,89

(0,76; 1,04)¶

300 (270)

6 887,4 (6 220,8; 7 625,5)

0,97

(0,85; 1,11)¶

6 795 (4 062)

3 156,6 (3 082,3; 3 232,7)

0,99

(0,96; 1,03)¶

251 (237)

3 787,9 (3 378,4; 4 247,0)

1,04

(0,89; 1,21)¶

300 (269)

1 795,6 (1 567,2; 2 057,3)

1,08

(0,91; 1,29)¶

6 795 (4 541)

678,7 (660,2; 697,7)

1,19

(1,14; 1,23)¶

251 (236)

790,9 (683,0; 915,7)

1,12

(0,91; 1,37)¶

Poměr GMT

(95% CI)#

*PPI populace sestávala z jedinců, kteří obdrželi všechny tři dávky očkování v předem stanovených časových rozmezích, neměli větší odchylky od protokolu studie, dodrželi předem stanovená kritéria pro rozestup návštěv v 6. a 7. měsíci, byli séronegativní k příslušnému (příslušným) HPV typu (typům) (typy 6, 11, 16 a 18) a ženy ve věku 16 až 26 let byly PCR negativní na příslušný(é) typ(y) HPV před 1. dávkou až 1 měsíc po 3. dávce (7.

měsíc). §

mMU = milli-Merck units Hodnota p <0,001. # Pro prokázání non-inferiority bylo třeba, aby dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro poměr GMT byla vyšší než 0,67. CI = interval spolehlivosti GMT = geometrické střední hodnoty titrů (Geometric Mean Titres) cLIA = kompetitivní imunologické stanovení na bázi Luminexu (Competitive Luminex Immunoassay) N = počet jedinců randomizovaných do příslušné očkovací skupiny, kteří dostali nejméně jednu injekci n = počet jedinců přispívajících k analýze ¶

Studie podporující účinnost přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 31, 33, 45, 52 a 58 Účinnost přípravku Gardasil 9 u žen ve věku 16 až 26 let byla hodnocena v aktivním komparátorem kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii (Protokol 001), která zahrnovala celkem 14 204 žen (Gardasil 9 = 7 099; qHPV vakcína = 7 105). Subjekty byly sledovány 67 měsíců po 3. dávce s mediánem délky sledování 43 měsíců po podání 3. dávky. Přípravek Gardasil 9 byl účinný v prevenci přetrvávající infekce a onemocnění souvisejících s HPV typy 31, 33, 45, 52 a 58 (tabulka 4). Přípravek Gardasil 9 rovněž snižoval incidenci abnormalit Pap testu, cervikálních zákroků a zákroků na vnějších genitáliích (tj. biopsií) a konečných terapeutických zákroků na děložním čípku souvisejících s HPV 31, 33, 45, 52 a 58 (tabulka 4). Tabulka 4: Analýza účinnosti přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 31, 33, 45, 52 a 58 v PPE‡

populaci žen ve věku 16 až 26 let

Onemocnění jako cílový ukazatel

n

CIN 2/3, AIS, cervikální karcinom, VIN 2/3, VaIN 2/3, vulvální karcinom a vaginální karcinom související s HPV 31, 33, 45, 52, 58α

Kvadrivalentní HPV vakcína N = 7105

Gardasil 9 N = 7099

Počet případů*

n

Počet případů*

% účinnosti** (95% CI)

97,4 (85,0; 99,9) 97,1 (83,5; 99,9) 96,9 (81,5; 99,8) 100 (39,4; 100)

CIN 2/3 nebo AIS související s HPV 31, 33, 45, 52, 58α CIN 2 související s HPV 31, 33, 45, 52, 58

CIN 3 související s HPV 31, 33, 45, 52, 58

100,0 (-71,5; 100,0)

96,0 (94,6; 97,1)

96,7 (95,1; 97,9)

92,9 (90,2; 95,1)

90,2 (75,0; 96,8)

VIN 2/3, VaIN 2/3 související s HPV 31, 33, 45, 52, 58 Infekce související s HPV 31, 33, 45, 52, 58

přetrvávající ≥6 měsíců§

Infekce související s HPV 31, 33, 45, 52, 58 ¶

přetrvávající ≥12 měsíců ASC-US HR-HPV pozitivní nebo zhoršená

abnormalita Pap# související s HPV 31, 33, 45, 52, 58 Konečné terapeutické zákroky na děložním

čípku související s HPV 31, 33, 45, 52, 58† ‡

PPE populace sestávala z jedinců, kteří obdrželi všechny tři dávky očkování v průběhu 1 roku po zařazení do studie, neměli větší odchylky od protokolu studie, byli před 1. dávkou naivní (PCR negativní a séronegativní) k příslušnému (příslušným) HPV typu (typům) (typy 31, 33, 45, 52 a 58) a kteří byli nadále PCR negativní na příslušný(é) typ(y) HPV 1 měsíc po 3. dávce (7. měsíc). N = počet jedinců randomizovaných do jednotlivých očkovacích skupin, kteří obdrželi alespoň 1 injekci n = počet jedinců přispívajících k analýze § Přetrvávající infekce detekovaná ve vzorcích ze dvou nebo více po sobě jdoucích návštěv s 6měsíčním (rozestup návštěv ±1 měsíc) odstupem. ¶ Přetrvávající infekce detekovaná ve vzorcích ze tří nebo více po sobě jdoucích návštěv s 6měsíčním (rozestup návštěv ±1 měsíc) odstupem. #

Papanicolaouův test

CI = interval spolehlivosti ASC-US = atypické skvamózní buňky nej istého významu HR = vysoké riziko * Počet jedinců s nejméně jednou návštěvou v rámci následného pozorování po 7. měsíci ** Subjekty byly sledovány po dobu až 67 měsíců po 3. dávce (medián 43 měsíců po 3. dávce). α V PPE populaci nebyly diagnostikovány žádné případy cervi kálního karcinomu, VIN 2/3, vulválního a vaginálního karcinomu. 12

†

Kličková excize (LEEP) nebo konizace

Další hodnocení účinnosti přípravku Gardasil 9 proti vakcinačním typům HPV Jelikož účinnost přípravku Gardasil 9 nemohla být hodnocena proti placebu, byly provedeny následující průzkumné analýzy. Vyhodnocení účinnosti přípravku Gardasil 9 proti cervikálním onemocněním vysokého stupně způsobeným vakcinačními typy HPV v PPE populaci Účinnost přípravku Gardasil 9 proti CIN 2 a horším souvisejícím s vakcinačními typy HPV byla v porovnání s qHPV vakcínou 94,4 % (95% interval spolehlivosti: 78,8; 99,0) s 2/5 952 versus 36/5 947 případy. Účinnost přípravku Gardasil 9 proti CIN 3 souvisejícím s vakcinačními typy HPV v porovnání s qHPV vakcínou byla 100 % (95% interval spolehlivosti: 46,3; 100,0) s 0/5 952 versus 8/5 947 případy.

Vliv přípravku Gardasil 9 na cervikální biopsii a konečné terapeutické zákroky související s vakcinačními typy HPV v PPE populaci Účinnost přípravku Gardasil 9 proti cervikálním biopsiím souvisejícím s vakcinačními typy HPV v porovnání s qHPV vakcínou byla 95,9 % (95% interval spolehlivosti: 92,7; 97,9) s 11/6 016 versus 262/6 018 případy. Účinnost přípravku Gardasil 9 proti konečným terapeutickým zákrokům na děložním čípku (zahrnující kličkovou excizi (LEEP) nebo konizaci) souvisejícím s vakcinačními typy HPV v porovnání s qHPV vakcínou byla 90,7 % (95% interval spolehlivosti: 76,3; 97,0) s 4/6 016 versus 43/6 018 případy.

Studie dlouhodobé účinnosti Podskupina subjektů je dlouhodobě sledována 10 až 14 let po očkování přípravkem Gardasil 9 s ohledem na bezpečnost, imunogenitu a účinnost proti klinickým onemocněním spojeným s HPV typy obsaženými ve vakcíně. V dlouhodobých prodlouženích klinických studií podle Protokolů 001 a 002 byla pozorována účinnost v PPE populaci. PPE populace zahrnovala jedince: kteří dostali všechny 3 dávky očkování během 1 roku zahrnutí do studie, bez velkých odchylek od protokolu studie, kteří byli séronegativní na relevantní vakcinační typy HPV před podáním první dávky, patřili do

skupiny žen ve věku 16 až 26 let, byli PCR negativní na relevantní vakcinační typy HPV od doby před podáním první dávky do uplynutí jednoho měsíce po 3. dávce (7. měsíc). V registrační studii podle Protokolu 001 nebyly u žen (n = 1 628), kterým bylo v době očkování přípravkem Gardasil 9 16 až 26 let, po dobu 13,6 roku po podání 3. dávky (medián trvání následného sledování 10,4 roku) pozorovány žádné případy CIN vysokého stupně související s vakcinačními typy HPV. V prodloužení studie podle Protokolu 002 nebyly u dívek (n = 872) nebo chlapců (n = 262), kterým bylo 9 až 15 let v době očkování přípravkem Gardasil 9, po dobu 11,0 let po podání 3. dávky (medián trvání následného sledování 10,0 let) u dívek a po dobu 10,6 roku po podání 3. dávky (medián trvání následného sledování 9,9 roku) u chlapců pozorovány žádné případy intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně a genitálních bradavic související s vakcinačními typy HPV. Během studie byly pozorovány míry výskytu 6měsíčních perzistentních infekcí souvisejících s vakcinačními typy HPV 52,4 na 10 000 osoboroků u dívek a 54,6 na 10 000 osoboroků u chlapců. Tyto míry výskytu byly v rozmezí očekávané míry výskytu u očkovaných kohort podobného věku (na základě výsledků z předchozích studií účinnosti vakcíny Gardasil 9 a qHPV vakcíny). Imunogenita

Minimální titr protilátek proti HPV, který poskytuje ochrannou účinnost, nebyl stanoven.

Imunogenita každého typu HPV byla zhodnocena pomocí typově specifických imunologických testů s využitím typově specifických standardů. V těchto testech byly měřeny protilátky proti neutralizujícím epitopům každého typu HPV. Stupnice pro tyto testy jsou jedinečné pro každý typ HPV, proto srovnání mezi jednotlivými typy a s dalšími testy nejsou vhodná. Imunitní odpověď na přípravek Gardasil 9 v 7. měsíci

Imunogenita byla měřena 1) jako procento jedinců, kteří byli séropozitivní na protilátky proti příslušným typům HPV obsaženým ve vakcíně a 2) pomocí geometrických středních hodnot titru (GMT).

Přípravek Gardasil 9 indukoval silnou protilátkovou odpověď na HPV typy 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58, měřeno v 7. měsíci ve studiích podle Protokolu 001, 002, 004, 005, 007 a GDS01C/Protokolu 009. V klinických studiích se v 7. měsíci 99,2 % až 100 % jedinců ve všech testovaných skupinách, kteří dostali přípravek Gardasil 9, stalo séropozitivními na protilátky na všech 9 typů HPV obsažených ve vakcíně. Geometrické střední hodnoty titrů byly vyšší u dívek a u chlapců než u žen ve věku 16 až 26 let a vyšší u chlapců než u dívek a žen. Pozorované geometrické střední hodnoty titrů byly nižší u žen ve věku 27 až 45 let (Protokol 004) než u žen ve věku 16 až 26 let, jak se očekávalo. Protilátkové odpovědi proti HPV v 7. měsíci byly v kombinované databázi studií imunogenity přípravku Gardasil 9 u dívek/chlapců ve věku 9 až 15 let srovnatelné s protilátkovými odpověďmi proti HPV u žen ve věku 16 až 26 let. Na základě této interpolace imunogenity je odvozena účinnost přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku 9 až 15 let. Ve studii podle Protokolu 003 byly geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti vakcinačním typům HPV v 7. měsíci u chlapců a mužů ve věku 16 až 26 let (HM) srovnatelné s geometrickými středními hodnotami titrů protilátek proti HPV u dívek a žen ve věku 16 až 26 let. Podobně jako u qHPV vakcíny, byla také pozorována vysoká imunogenita u mužů majících sex s muži, i když byla nižší než u heterosexuálních mužů. Ve studii podle Protokolu 020/GDS07C byly geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti HPV v 7. měsíci u chlapců a mužů ve věku 16 až 26 let (HM) srovnatelné s geometrickými středními hodnotami titrů protilátek proti HPV u chlapců a mužů ve věku 16 až 26 let, jimž byla podána qHPV vakcína proti HPV typu 6, 11, 16 a 18. Tyto výsledky podporují účinnost přípravku Gardasil 9 v mužské populaci. V Protokolu 004 byly geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti vakcinačním typům HPV v 7. měsíci mezi ženami ve věku 27 až 45 let non-inferiorní oproti geometrickým středním hodnotám titrů u žen ve věku 16 až 26 let proti vakcinačním typům HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58, a byly v rozmezí 0,66 až 0,73. V post hoc analýze byly geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti vakcinačním typům HPV 6 a 11 0,81 a 0,76. Tyto výsledky podporují účinnost Gardasilu 9 u žen ve věku 27 až 45 let.

Perzistence imunitní odpovědi na přípravek Gardasil 9 V dlouhodobých prodlouženích klinických studií podle Protokolů 001 a 002 byla pozorována perzistence protilátkové odpovědi po dobu alespoň 5 let u žen ve věku 16 až 26 let v době očkování přípravkem Gardasil 9,

v závislosti na typu HPV bylo 78 % až 100 % subjektů séropozitivních, nicméně účinnost vakcíny byla u všech subjektů zachována až do konce studie (až 67 měsíců po 3. dávce, medián trvání následného sledování byl 43 měsíců po 3. dávce), bez ohledu na stav séropozitivity na kterýkoli typ HPV obsažený ve vakcíně. po dobu alespoň 10 let u chlapců a dívek ve věku 9 až 15 let v době očkování přípravkem

Gardasil 9, v závislosti na typu HPV bylo 81 % až 98 % subjektů séropozitivních.

Důkaz anamnestické odpovědi (imunitní paměť) Důkaz anamnestické odpovědi se objevil u očkovaných žen, které byly před očkováním séropozitivní na příslušný vakcinační typ (příslušné vakcinační typy) HPV. Navíc se u žen (n = 150), které dostaly 3 dávky přípravku Gardasil 9 ve studii podle Protokolu 001 a provokační dávku po 5 letech, projevila rychlá a silná anamnestická odpověď, která převyšovala hodnoty GMT protilátek proti HPV pozorované 1 měsíc po 3. dávce. Podání přípravku Gardasil 9 jedincům dříve očkovaným qHPV vakcínou Protokol 006 hodnotil imunogenitu přípravku Gardasil 9 u 921 dívek a žen (ve věku 12 až 26 let), které byly předtím očkovány qHPV vakcínou. U subjektů, kterým byl podán přípravek Gardasil 9 poté, co dostali 3 dávky qHPV vakcíny, bylo alespoň 12měsíční rozmezí mezi dokončením očkování qHPV vakcínou a začátkem očkování přípravkem Gardasil 9 v třídávkovém schématu (časový interval

se pohyboval mezi přibližně 12 a 36 měsíci). Séropozitivita na protilátky proti vakcinačním typům HPV se v 7. měsíci u jedinců v PPE populaci, kteří dostali přípravek Gardasil 9, pohybovala od 98,3 % do 100 %. Geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti HPV typům 6, 11, 16, 18 byly vyšší než u populace, která předtím nebyla očkována qHPV vakcínou v jiné studii, zatímco geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti HPV typům 31, 33, 45, 52 a 58 byly nižší. Klinický význam těchto pozorování není znám.

Imunogenita u jedinců infikovaných HIV

U jedinců infikovaných HIV nebyly provedeny žádné klinické studie s přípravkem Gardasil 9. Studie dokumentující bezpečnost a imunogenitu qHPV vakcíny byla provedena u 126 jedinců infikovaných HIV ve věku od 7 do 12 let s výchozím procentem CD4 ≥ 15 a alespoň 3 měsíci trojkombinační antiretrovirové terapie (HAART) u jedinců s procentem CD4  25 (z nichž 96 byla aplikována qHPV vakcína). K sérokonverzi proti všem čtyřem antigenům došlo u více než 96 % jedinců. GMT byly poněkud nižší než ty hlášené u jedinců neinfikovaných HIV stejného věku v ostatních studiích. Klinický význam nižší odpovědi není znám. Bezpečnostní profil byl podobný tomu u jedinců neinfikovaných HIV v ostatních studiích. Procento CD4 nebo plazmatická hladina HIV RNA nebyly očkováním ovlivněny. Imunitní odpověď na přípravek Gardasil 9 při použití dvoudávkového schématu u jedinců ve věku 9 až 14 let V Protokolu 010 se po očkování přípravkem Gardasil 9 měřily protilátkové odpovědi na 9 HPV typů u následujících kohort: dívky a chlapci ve věku 9 až 14 let, kterým byly podány 2 dávky v 6měsíčním nebo 12měsíčním intervalu (± 1 měsíc); dívky ve věku 9 až 14 let, kterým byly podány 3 dávky (0, 2, 6 měsíců); a ženy ve věku 16 až 26 let, kterým byly podány 3 dávky (0, 2, 6 měsíců). Jeden měsíc po podání poslední dávky určeného dávkovacího režimu byla séropozitivita na protilátky proti 9 typům HPV obsaženým ve vakcíně zaznamenána u 97,9 % až 100 % subjektů napříč všemi skupinami. GMT byly pro každý z 9 typů HPV vyšší u dívek a chlapců, kterým byly podány 2 dávky přípravku Gardasil 9 (buď v 0. a 6. měsíci, nebo v 0. a 12. měsíci), než u dívek a žen ve věku 16 až 26 let, kterým byly podány 3 dávky přípravku Gardasil 9 (v 0., 2. a 6. měsíci). Na základě této interpolace imunogenity byla vyvozena účinnost dvoudávkového schématu přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let. V téže studii u dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let byly po měsíci od poslední dávky vakcíny u dvoudávkového schématu u některých typů HPV obsažených ve vakcíně zaznamenány nižší GMT než u třídávkového schématu (tj. HPV typu 18, 31, 45 a 52 při podání v 0. a 6. měsíci a HPV typu 45 při podání v 0. a 12. měsíci). Klinický význam těchto zjištění není znám.

U dívek a chlapců, kterým byly podány 2 dávky v 6měsíčním nebo 12měsíčním intervalu (+/- 1 měsíc) bylo trvání protilátkové odpovědi prokázáno po dobu 36 měsíců. V závislosti na typu HPV bylo 81 % až 99 % dívek a chlapců, kterým byly podány 2 dávky v 6měsíčním intervalu, a 88 % až 100 % dívek a chlapců, kterým byly podány 2 dávky v 12měsíčním intervalu, séropozitivních. V 36. měsíci nebyly GMT dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let, kterým byly podány 2 dávky v 6měsíčním intervalu (+/1 měsíc), horší než GMT žen ve věku 16 až 26 let, kterým byly podány 3 dávky přípravku Gardasil 9. V klinické studii byla perzistence protilátkové odpovědi u dívek ve věku 9 až 13 let, kterým byly podány 2 dávky qHPV vakcíny, prokázána po dobu nejméně 10 let.

Trvání ochrany přípravkem Gardasil 9 podaným v dvoudávkovém schématu nebylo stanoveno. Těhotenství Specifické studie s přípravkem Gardasil 9 u těhotných žen nebyly provedeny. qHPV vakcína byla použita jako aktivní kontrola v programu klinického vývoje přípravku Gardasil 9. V klinickém vývoji přípravku Gardasil 9 2586 žen (1347 ve skupině s přípravkem Gardasil 9 vs. 1239 ve skupině s qHPV vakcínou) uvedlo alespoň jedno těhotenství. Typ anomálií nebo podíl těhotenství s nežádoucím dopadem na jedince, který obdržel přípravek Gardasil 9 nebo qHPV vakcínu, byl srovnatelný a konzistentní s běžnou populací (viz bod 4.6).

Prevence juvenilní rekurentní respirační papilomatózy (RRP) očkováním dívek a žen ve fertilním věku Juvenilní RRP je způsobena infekcí horních cest dýchacích především HPV typu 6 a 11, získanou vertikálním přenosem (z matky na dítě) během porodu. Pozorovací studie v USA a Austrálii ukázaly, že zavedení kvadrivalentní HPV vakcíny od roku 2006 vedlo k poklesu výskytu juvenilní RRP na úrovni populace.

Farmakokinetické vlastnosti

Neuplatňuje se. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů, která zahrnovala vyhodnocení jednorázové toxicity a lokální snášenlivosti, neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka.

Podání přípravku Gardasil 9 samicím potkanů nemělo žádný vliv na páření, fertilitu nebo na embryonální/fetální vývoj.

Podání přípravku Gardasil 9 samicím potkanů nemělo žádný vliv na vývoj, chování, reprodukční schopnosti nebo fertilitu potomstva. Protilátky proti všem 9 typům HPV byly v průběhu březosti a laktace přeneseny na potomstvo.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Histidin Polysorbát 80 (E433) Dekahydrát tetraboritanu sodného (E285) Voda pro injekci Adjuvans viz bod 2. 16

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

Doba použitelnosti

3 roky

Zvláštní opatření pro uchovávání

Gardasil 9 injekční suspenze:

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek Gardasil 9 musí být po vyjmutí z lednice podán co nejdříve je to možné. Stabilitní údaje naznačují, že složky vakcíny jsou stabilní po dobu 96 hodin, pokud jsou uchovávány při teplotách od 8 °C do 40 °C nebo po dobu 72 hodin, pokud jsou uchovávány při teplotách od 0 °C do 2 °C. Po uplynutí této doby musí být přípravek Gardasil 9 použit nebo zlikvidován. Tyto informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky v případě dočasného teplotního výkyvu. Gardasil 9 injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek Gardasil 9 musí být po vyjmutí z lednice podán co nejdříve je to možné. Stabilitní údaje naznačují, že složky vakcíny jsou stabilní po dobu 96 hodin, pokud jsou uchovávány při teplotách od 8 °C do 40 °C nebo po dobu 72 hodin, pokud jsou uchovávány při teplotách od 0 °C do 2 °C. Po uplynutí této doby musí být přípravek Gardasil 9 použit nebo zlikvidován. Tyto informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky v případě dočasného teplotního výkyvu.

Druh obalu a obsah balení

Gardasil 9 injekční suspenze 0,5 ml suspenze v injekční lahvičce (sklo) se zátkou (halobutyl) a plastovým odnímatelným víčkem (hliníkový pertl) ve velikosti balení po 1 ks. Gardasil 9 injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce 0,5 ml suspenze v předplněné injekční stříkačce (sklo) s pístem se zarážkou (silikonizovaný bromobutylelastomer potažený přípravkem FluroTec) a krytem hrotu (syntetická směs izoprenu a bromobutylu) ve velikosti balení po 1 ks nebo 10 ks s jehlami nebo ve velikosti balení po 10 ks bez jehel.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Gardasil 9 injekční suspenze

Přípravek Gardasil 9 může před protřepáním vypadat jako čirá tekutina s bílou sraženinou. Před použitím dobře protřepejte, aby vznikla suspenze. Po důkladném protřepání je tekutina bílá, zakalená.

Před podáním suspenzi vizuálně zkontrolujte kvůli výskytu pevných částic a změně barvy. Pokud jsou přítomny částice nebo se objeví změna barvy, vakcínu zlikvidujte.

Pomocí sterilní jehly a injekční stříkačky natáhněte z injekční lahvičky 0,5ml dávku vakcíny.

Okamžitě aplikujte intramuskulární (i.m.) injekcí, přednostně do deltového svalu horní paže nebo horní anterolaterální oblasti stehna. Vakcína se musí použít ve stavu, v jakém byla dodána. Má se použít celá doporučená dávka vakcíny.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Gardasil 9 injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce

Přípravek Gardasil 9 může před protřepáním vypadat jako čirá tekutina s bílou sraženinou. Před použitím předplněnou injekční stříkačku dobře protřepejte, aby vznikla suspenze. Po důkladném protřepání je tekutina bílá, zakalená.

Před podáním suspenzi vizuálně zkontrolujte kvůli výskytu pevných částic a změně barvy. Pokud jsou přítomny částice nebo se objeví změna barvy, vakcínu zlikvidujte. Vyberte injekční jehlu vhodnou k intramuskulární (i.m.) aplikaci podle velikosti pacienta a podle jeho hmotnosti.

V balení s jehlami jsou pro každou injekční stříkačku k dispozici 2 injekční jehly rozdílné délky.

Připevněte jehlu otočením ve směru hodinových ručiček, dokud není jehla bezpečně připojena na injekční stříkačce. Podejte celou dávku podle standardního postupu.

Okamžitě aplikujte intramuskulární (i.m.) injekcí, přednostně do deltového svalu horní paže nebo horní anterolaterální oblasti stehna. Vakcína se musí použít ve stavu, v jakém byla dodána. Má se použít celá doporučená dávka vakcíny.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/1007/001 EU/1/15/1007/002 EU/1/15/1007/003 EU/1/15/1007/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. června 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 16. ledna 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.