Galafold 123 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Galafold 123 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tobolka obsahuje migalastatum 123 mg ve formě migalastati hydrochloridum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka. Tvrdá tobolka velikosti 2 (6,4 x 18,0 mm) s neprůhledným modrým víčkem a neprůhledným bílým tělem s označením „A1001“ vytištěným černým inkoustem obsahující bílý až světle hnědý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Galafold je indikován k dlouhodobé léčbě dospělých a dospívajících ve věku od 12 let s potvrzenou diagnózou Fabryho nemoci (deficit α-galaktosidázy A), kteří vykazují příslušnou mutaci (viz tabulky v bodě 5.1). 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Galafold musí zahájit a sledovat specializovaný lékař se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou Fabryho nemoci. Přípravek Galafold není určen k současnému užívání s enzymovou substituční terapií (viz bod 4.4). Dávkování Doporučené dávkování je 123 mg migalastatu (1 tobolka) užívaného jednou za dva dny ve stejnou denní dobu. Vynechaná dávka Přípravek Galafold se nemá užívat ve dvou po sobě následujících dnech. Pokud dojde k úplnému vynechání dávky pro daný den, má si pacient vynechanou dávku přípravku Galafold vzít pouze v případě, že ji užije do 12 hodin od doby, kdy si ji měl jako obvykle vzít. Pokud už uplynulo více než 12 hodin, má pacient pokračovat v užívání přípravku Galafold až další plánovaný den a čas užívání podle režimu dávkování jednou za dva dny. Zvláštní populace Starší pacienti S ohledem na věk není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).
VV-LAB-003877 - V1.0
Porucha funkce ledvin Užívání přípravku Galafold se nedoporučuje u pacientů s Fabryho nemocí, kteří mají odhadovanou hodnotu GFR nižší než 30 ml/min/1,73 m2 (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování přípravku Galafold (viz bod 5.2). Pediatrická populace Dospívající ve věku ≥ 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 45 kg 123 mg migalastatu (1 tobolka) užívaného jednou za dva dny ve stejnou denní dobu (viz bod 5.2). Děti < 12 let Bezpečnost a účinnost přípravku Galafold u dětí mladších 12 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Expozice přípravku Galafold se při užití spolu s jídlem snižuje přibližně o 40 % a s kávou o 60 % (viz body 4.5 a 5.2). Pacient nemá jíst a užívat kofein alespoň 2 hodiny před a 2 hodiny po užití přípravku Galafold, tzn. že má být minimálně 4 hodiny nalačno (viz bod 4.5). Během 4 hodin lačnění je možné pít vodu (čistou, ochucenou, slazenou), ovocné džusy bez dužniny a sycené nápoje bez kofeinu. Přípravek Galafold je třeba užívat každý druhý den ve stejnou dobu, aby byly zajištěny optimální přínosy pro pacienta. Tobolky je třeba polykat vcelku. Tobolky se nelámou, nedrtí ani nežvýkají. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
U pacientů, u nichž byla zahájena léčba migalastatem nebo kteří byli na tuto léčbu převedeni, se doporučuje pravidelně sledovat funkci ledvin, echokardiografické parametry a biochemické markery (každých 6 měsíců). V případě významného klinického zhoršení je nutné zvážit další klinické hodnocení nebo přerušení léčby přípravkem Galafold. Přípravek Galafold není indikován k použití u pacientů s nepředmětnými mutacemi (viz bod 5.1). U pacientů léčených tímto přípravkem nebylo zaznamenáno snížení proteinurie. Použití přípravku Galafold se nedoporučuje u pacientů se závažnou renální insuficiencí definovanou jako odhadovaná hodnota GFR nižší než 30 ml/min/1,732 (viz bod 5.2). Z omezených údajů vyplývá, že současné podání jedné dávky migalastatu a infuze standardní enzymové substituční terapie zvyšuje expozici agalsidáze až pětkrát. Z této studie rovněž vyplynulo, že agalsidáza 3
VV-LAB-003877 - V1.0
nemá žádný účinek na farmakokinetiku migalastatu. Přípravek Galafold není určen k současnému užívání s enzymovou substituční terapií. Pediatrická populace Tobolky migalastatu o síle 123 mg nejsou určeny pro děti (≥ 12 let) s tělesnou hmotností nižší než 45 kg (viz bod 5.2). 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Na základě in vitro údajů migalastat neindukuje CYP1A2, 2B6 či 3A4. Migalastat navíc není inhibitorem ani substrátem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 či 3A4/5. Migalastat není substrátem MDR1 nebo BCRP, ani není inhibitorem lidských efluxních transportérů BCRP, MDR1 nebo BSEP. Rovněž není substrátem pro MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 a OCT2, ani inhibitorem lidských transportérů zpětného vychytávání OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2-K. Účinek jiných léků na migalastat Současné podávání migalastatu a kofeinu snižuje systémovou expozici migalastatu (AUC a C max), čímž může dojít k snížení účinnosti přípravku Galafold (viz bod 5.2). Je třeba se vyhýbat souběžnému podávání přípravku Galafold s kofeinem, a to tak, že se kofein nemá užívat po dobu alespoň 2 hodin před a 2 hodiny po užití přípravku Galafold (viz bod 4.2). 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy, které mohou otěhotnět / mužská a ženská antikoncepce Podávání přípravku Galafold se u žen, které mohou otěhotnět a které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Těhotenství Údaje o podávání přípravku Galafold těhotným ženám jsou omezené. U králíků byla vývojová toxicita zaznamenána pouze u dávek, které jsou pro matku toxické (viz bod 5.3). Podávání přípravku Galafold se v těhotenství nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se přípravek Galafold vylučuje do lidského mateřského mléka. Ukázalo se nicméně, že migalastat se vylučuje do mléka laktujících samic potkanů. Riziko v souvislosti s expozicí migalastatu u kojených dětí tedy nelze vyloučit. Je nutné učinit rozhodnutí, zda přestat kojit, anebo přerušit léčbu přípravkem Galafold, a to s ohledem na přínosy kojení pro dítě ve srovnání s přínosy léčby pro matku. Fertilita Účinky přípravku Galafold na fertilitu nebyly u lidí zkoumány. S léčbou migalastatem ve všech hodnocených dávkách byla u samců potkanů asociována přechodná a plně reverzibilní neplodnost. Úplná reverzibilita byla zaznamenána 4 týdny po vysazení dávek. Podobné předklinické výsledky byly zaznamenány v souvislosti s léčbou jinými iminocukry (viz bod 5.3). Migalastad neměl vliv na fertilitu samic potkanů. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Galafold nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4
VV-LAB-003877 - V1.0
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějším nežádoucím účinkem byla bolest hlavy, která se vyskytovala přibližně u 10 % pacientů užívajících přípravek Galafold. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence pro každou třídu orgánových systémů. Tabulka 1: Nežádoucí účinky přípravku Galafold Třídy orgánových systémů
Frekvence
Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému
Časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté
Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření
Nežádoucí účinek (preferovaný termín) Deprese Bolest hlavy Parestezie, závratě, hypestezie Vertigo Palpitace Dyspnoe, epistaxe
Časté
Časté
Průjem, nauzea, bolest břicha, zácpa, sucho v ústech, nucení na stolici, dyspepsie Vyrážka, pruritus Angioedém* Svalové spasmy, myalgie, tortikolis, bolest v končetině Proteinurie
Časté
Únava, bolest
Časté
Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti
Časté Méně časté Časté
* Hlášeno na základě údajů ze sledování po uvedení na trh
Populace dospívajících Bezpečnostní hodnocení u 21 dospívajících (ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 45 kg) vychází z bezpečnostních údajů za 1 rok z otevřené klinické studie AT1001-020, v němž subjekty dostaly stejné dávkování jako dospělí (viz bod 5.2). U dospívajících nebyly ve srovnání s dospělými subjekty pozorovány žádné věkově specifické rozdíly v nežádoucích účincích. Na základě těchto údajů se předpokládá, že četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků budou u dospívajících stejné jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
5. VV-LAB-003877 - V1.0
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
V případě předávkování se doporučuje všeobecná lékařská péče. Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v souvislosti s užíváním přípravku Galafold v dávkách do 1 250 mg byla bolest hlavy a v dávkách do 2 000 mg závratě. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX14 Fabryho nemoc je progresivní porucha lysozomálního střádání vázaná na X chromozom, která postihuje muže i ženy. Mutace v genu GLA způsobující Fabryho nemoc mají za následek deficit lysozomálního enzymu -galaktosidázy A (α-Gal A), který je nezbytný pro metabolismus glykosfingolipidového substrátu (např. GL-3, lyso-Gb3). Snížená aktivita α-Gal A je tudíž asociována s progresivní akumulací substrátu ve zranitelných orgánech a tkáních, což vede k morbiditě a mortalitě spojené s Fabryho nemocí. Mechanismus účinku Některé mutace GLA mohou vyvolávat tvorbu abnormálně složených a nestabilních mutantních forem α-Gal A. Migalastat je farmakologický šaperon navržený pro selektivní a reverzibilní vazbu s vysokou afinitou na aktivní místa některých mutantních forem α-Gal A s genotypy označovanými jako předmětné mutace. Navázání migalastatu stabilizuje tyto mutantní formy α-Gal A v endoplazmatickém retikulu a zprostředkovává jejich řádný transport do lysozomů. Po vstupu do lysozomů obnovuje disociace migalastatu aktivitu α-Gal A, což vede ke katabolismu GL-3 a souvisejících substrátů. Mutace GLA, které jsou z hlediska léčby přípravkem Galafold předmětné, jsou uvedeny níže v tabulce 2. Zdravotničtí pracovníci naleznou mutace GLA rovněž na adrese www.galafoldamenabilitytable.com. Uvedené změny nukleotidů znamenají potenciální změny sekvence DNA, jejichž výsledkem jsou mutace aminokyselin. Mutace aminokyselin (změna sekvence proteinů) je při stanovení významu nejdůležitější. Pokud je dvojitá mutace přítomna na stejném chromozomu (u mužů i u žen), je pacient způsobilý pro léčbu, pokud je dvojitá mutace uvedena v tabulce 2 v rámci jedné položky (např. D55V/Q57L). Pokud je dvojitá mutace přítomna na různých chromozomech (pouze u žen), je pacientka způsobilá pro léčbu, pokud je v tabulce 2 uvedena kterákoli z daných dvou mutací.
6. VV-LAB-003877 - V1.0
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.7C>G c.8T>C c.[11G>T; 620A>C] c.13A>G c.15C>G c.16C>A c.16C>T c.17C>A c.17C>G c.17C>T c.19G>A c.20A>T c.21A>T c.22C>A c.23T>A c.23T>C c.25C>T c.26A>G c.26A>T c.27T>A c.28C>A c.28C>G c.29T>A c.29T>C c.29T>G c.31G>A c.31G>C c.31G>T c.32G>A c.32G>T c.34T>A c.34T>C c.34T>G c.35G>A c.37G>A c.37G>C c.38C>A c.38C>G c.40C>G c.40C>T c.41T>A c.43G>A c.44C>G c.49C>A c.49C>G c.49C>T c.50G>A c.50G>C
Změna nukleotidu (krátký) c.C7G c.T8C c.G11T/A620C c.A13G c.C15G c.C16A c.C16T c.C17A c.C17G c.C17T c.G19A c.A20T c.A21T c.C22A c.T23A c.T23C c.C25T c.A26G c.A26T c.T27A c.C28A c.C28G c.T29A c.T29C c.T29G c.G31A c.G31C c.G31T c.G32A c.G32T c.T34A c.T34C c.T34G c.G35A c.G37A c.G37C c.C38A c.C38G c.C40G c.C40T c.T41A c.G43A c.C44G c.C49A c.C49G c.C49T c.G50A c.G50C
7. VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence L3V L3P R4M/Y207S N5D N5K P6T P6S P6Q P6R P6L E7K E7V E7D L8I L8Q L8P H9Y H9R H9L H9Q L10M L10V L10Q L10P L10R G11S G11R G11C G11D G11V C12S C12R C12G C12Y A13T A13P A13E A13G L14V L14F L14H A15T A15G R17S R17G R17C R17H R17P
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.52T>A c.53T>G c.54C>G c.58G>C c.59C>A c.59C>G c.62T>A c.64G>A c.64G>C c.64G>T c.65T>C c.65T>G c.67T>A c.67T>C c.[70T>A; 1255A>G] c.70T>C nebo c.70T>A c.70T>G c.71G>C c.72G>C nebo c.72G>T c.73G>C c.77T>A c.79C>A c.79C>G c.79C>T c.80C>T c.82G>C c.82G>T c.83G>A c.85G>C c.86C>A c.86C>G c.86C>T c.88A>G c.94C>A c.94C>G c.95T>A c.95T>C c.95T>G c.97G>C c.97G>T c.98A>C c.98A>G c.98A>T c.99C>G c.100A>C c.100A>G c.101A>C c.101A>G c.102T>G nebo c.102T>A c.103G>C nebo c.103G>A
Změna nukleotidu (krátký) c.T52A c.T53G c.C54G c.G58C c.C59A c.C59G c.T62A c.G64A c.G64C c.G64T c.T65C c.T65G c.T67A c.T67C c.T70A/A1255G c.T70C nebo c.T70A c.T70G c.G71C c.G72C nebo c.G72T c.G73C c.T77A c.C79A c.C79G c.C79T c.C80T c.G82C c.G82T c.G83A c.G85C c.C86A c.C86G c.C86T c.A88G c.C94A c.C94G c.T95A c.T95C c.T95G c.G97C c.G97T c.A98C c.A98G c.A98T c.C99G c.A100C c.A100G c.A101C c.A101G c.T102G nebo c.T102A c.G103C nebo c.G103A
8. VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence F18I F18C F18L A20P A20D A20G L21H V22I V22L V22F V22A V22G S23T S23P W24R/N419D W24R W24G W24S W24C D25H I26N P27T P27A P27S P27L G28R G28W G28E A29P A29D A29G A29V R30G L32M L32V L32Q L32P L32R D33H D33Y D33A D33G D33V D33E N34H N34D N34T N34S N34K G35R
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.104G>A c.104G>C c.104G>T c.106T>A c.106T>G c.107T>C c.107T>G c.108G>C nebo c.108G>T c.109G>A c.109G>T c.110C>A c.110C>G c.110C>T c.112A>G c.112A>T c.113G>T c.114G>C c.115A>G c.115A>T c.116C>A c.116C>G c.116C>T c.121A>G c.122C>A c.122C>G c.122C>T c.124A>C nebo c.124A>T c.124A>G c.125T>A c.125T>C c.125T>G c.126G>A nebo c.126G>C nebo c.126G>T c.128G>C c.133C>A c.133C>G c.136C>A c.136C>G c.137A>C c.138C>G c.142G>C c.143A>C c.149T>A c.151A>G c.152T>A c.152T>C c.152T>G c.153G>A nebo c.153G>T nebo c.153G>C c.157A>C
Změna nukleotidu (krátký) c.G104A c.G104C c.G104T c.T106A c.T106G c.T107C c.T107G c.G108C nebo c.G108T c.G109A c.G109T c.C110A c.C110G c.C110T c.A112G c.A112T c.G113T c.G114C c.A115G c.A115T c.C116A c.C116G c.C116T c.A121G c.C122A c.C122G c.C122T c.A124C nebo c.A124T c.A124G c.T125A c.T125C c.T125G c.G126A nebo c.G126C nebo c.G126T c.G128C c.C133A c.C133G c.C136A c.C136G c.A137C c.C138G c.G142C c.A143C c.T149A c.A151G c.T152A c.T152C c.T152G c.G153A nebo c.G153T nebo c.G153C c.A157C
9. VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence G35E G35A G35V L36M L36V L36S L36W L36F A37T A37S A37E A37G A37V R38G R38W R38M R38S T39A T39S T39K T39R T39M T41A T41N T41S T41I M42L M42V M42K M42T M42R M42I G43A L45M L45V H46N H46D H46P H46Q E48Q E48A F50Y M51V M51K M51T M51R M51I N53H
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.[157A>C; 158A>T] c.157A>G c.157A>T c.158A>C c.158A>G c.158A>T c.159C>G nebo c.159C>A c.160C>G c.[160C>G; 937G>T] c.160C>T c.161T>A c.161T>C c.161T>G c.163G>C c.163G>T c.164A>C c.164A>G c.164A>T c.[164A>T; 170A>T] c.165C>G c.167G>A c.167G>T c.168C>G c.170A>G c.170A>T c.172G>A c.175G>A c.175G>C c.176A>C c.176A>G c.176A>T c.177G>C c.178C>A c.178C>G c.178C>T c.179C>A c.179C>G c.179C>T c.182A>T c.183T>A c.184_185insTAG c.184T>C c.184T>G c.185C>A c.185C>G c.185C>T c.190A>C c.190A>G c.193A>G c.193A>T
Změna nukleotidu (krátký) c.A157C/A158T c.A157G c.A157T c.A158C c.A158G c.A158T c.C159G nebo c.C159A c.C160G c.C160G/G937T c.C160T c.T161A c.T161C c.T161G c.G163C c.G163T c.A164C c.A164G c.A164T c.A164T/A170T c.C165G c.G167A c.G167T c.C168G c.A170G c.A170T c.G172A c.G175A c.G175C c.A176C c.A176G c.A176T c.G177C c.C178A c.C178G c.C178T c.C179A c.C179G c.C179T c.A182T c.T183A c.184_185insTAG c.T184C c.T184G c.C185A c.C185G c.C185T c.A190C c.A190G c.A193G c.A193T
10. VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence N53L N53D N53Y N53T N53S N53I N53K L54V L54V/D313Y L54F L54H L54P L54R D55H D55Y D55A D55G D55V D55V/Q57L D55E C56Y C56F C56W Q57R Q57L E58K E59K E59Q E59A E59G E59V E59D P60T P60A P60S P60Q P60R P60L D61V D61E S62delinsLA S62P S62A S62Y S62C S62F I64L I64V S65G S65C
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.195T>A c.196G>A c.197A>G c.197A>T c.198G>C c.199A>C c.199A>G c.200A>C c.200A>T c.201G>C c.202C>A c.205T>A c.206T>A c.207C>A nebo c.207C>G c.208A>T c.209T>A c.209T>G c.210G>C c.211G>C c.212A>C c.212A>G c.212A>T c.213G>C c.214A>G c.214A>T c.215T>C c.216G>A nebo c.216G>T nebo c.216G>C c.217G>A c.217G>T c.218C>T c.[218C>T; 525C>G] c.220G>A c.221A>G c.221A>T c.222G>C c.223C>T c.224T>C c.226A>G c.227T>C c.229G>A c.229G>C c.232T>C c.233C>T c.235G>A c.235G>C c.236A>C c.236A>G c.236A>T c.237A>T
Změna nukleotidu (krátký) c.T195A c.G196A c.A197G c.A197T c.G198C c.A199C c.A199G c.A200C c.A200T c.G201C c.C202A c.T205A c.T206A c.C207A nebo c.C207G c.A208T c.T209A c.T209G c.G210C c.G211C c.A212C c.A212G c.A212T c.G213C c.A214G c.A214T c.T215C c.G216A nebo c.G216T nebo c.G216C c.G217A c.G217T c.C218T c.C218T/C525G c.G220A c.A221G c.A221T c.G222C c.C223T c.T224C c.A226G c.T227C c.G229A c.G229C c.T232C c.C233T c.G235A c.G235C c.A236C c.A236G c.A236T c.A237T 11
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence S65R E66K E66G E66V E66D K67Q K67E K67T K67M K67N L68I F69I F69Y F69L M70L M70K M70R M70I E71Q E71A E71G E71V E71D M72V M72L M72T M72I A73T A73S A73V A73V/D175E E74K E74G E74V E74D L75F L75P M76V M76T V77I V77L S78P S78L E79K E79Q E79A E79G E79V E79D
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.238G>A c.238G>T c.239G>A c.239G>C c.239G>T c.242G>T c.244A>G c.245A>C c.245A>G c.245A>T c.246G>C c.247G>A c.248A>C c.248A>G c.248A>T c.249T>A c.250G>A c.250G>C c.250G>T c.251C>A c.251C>G c.251C>T c.253G>A c.[253G>A; 254G>A] c.[253G>A; 254G>T; 255T>G] c.253G>C c.253G>T c.254G>A c.254G>C c.257A>T c.260A>G c.261G>C nebo c.261G>T c.262T>A c.262T>C c.263A>C c.263A>G c.265C>G c.265C>T c.271A>C c.271A>T c.272T>C c.272T>G c.273T>G c.286A>G c.286A>T c.287T>C c.288G>A nebo c.288G>T nebo c.288G>C c.289G>A c.289G>C
Změna nukleotidu (krátký) c.G238A c.G238T c.G239A c.G239C c.G239T c.G242T c.A244G c.A245C c.A245G c.A245T c.G246C c.G247A c.A248C c.A248G c.A248T c.T249A c.G250A c.G250C c.G250T c.C251A c.C251G c.C251T c.G253A c.G253A/G254A c.G253A/G254T/T255G c.G253C c.G253T c.G254A c.G254C c.A257T c.A260G c.G261C nebo c.G261T c.T262A c.T262C c.A263C c.A263G c.C265G c.C265T c.A271C c.A271T c.T272C c.T272G c.T273G c.A286G c.A286T c.T287C c.G288A nebo c.G288T nebo c.G288C c.G289A c.G289C 12
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence G80S G80C G80D G80A G80V W81L K82E K82T K82R K82M K82N D83N D83A D83G D83V D83E A84T A84P A84S A84E A84G A84V G85S G85N G85M G85R G85C G85D G85A Y86F E87G E87D Y88N Y88H Y88S Y88C L89V L89F I91L I91F I91T I91S I91M M96V M96L M96T M96I A97T A97P
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.289G>T c.290C>A c.290C>T c.293C>A c.293C>G c.293C>T c.295C>G c.296A>C c.296A>G c.296A>T c.301G>C c.302A>C c.302A>G c.302A>T c.303T>A c.304T>A c.304T>C c.304T>G c.305C>T c.310G>A c.311G>A c.311G>C c.311G>T c.313A>G c.314G>A c.314G>C c.314G>T c.316C>A c.316C>G c.316C>T c.317T>A c.317T>C c.319C>A c.319C>G c.320A>G c.321G>C c.322G>A c.323C>A c.323C>T c.325G>A c.325G>C c.325G>T c.326A>C c.326A>G c.327C>G c.328C>A c.334C>G c.335G>A c.335G>T c.337T>A
Změna nukleotidu (krátký) c.G289T c.C290A c.C290T c.C293A c.C293G c.C293T c.C295G c.A296C c.A296G c.A296T c.G301C c.A302C c.A302G c.A302T c.T303A c.T304A c.T304C c.T304G c.C305T c.G310A c.G311A c.G311C c.G311T c.A313G c.G314A c.G314C c.G314T c.C316A c.C316G c.C316T c.T317A c.T317C c.C319A c.C319G c.A320G c.G321C c.G322A c.C323A c.C323T c.G325A c.G325C c.G325T c.A326C c.A326G c.C327G c.C328A c.C334G c.G335A c.G335T c.T337A 13
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence A97S A97D A97V P98H P98R P98L Q99E Q99P Q99R Q99L D101H D101A D101G D101V D101E S102T S102P S102A S102L G104S G104D G104A G104V R105G R105K R105T R105I L106I L106V L106F L106H L106P Q107K Q107E Q107R Q107H A108T A108E A108V D109N D109H D109Y D109A D109G D109E P110T R112G R112H R112L F113I
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.337T>C nebo c.339T>A nebo c.339T>G c.337T>G c.338T>A c.341C>T c.343C>A c.343C>G c.346G>C c.350T>C c.351T>G c.352C>T c.361G>A c.362C>T c.367T>A c.367T>G c.368A>C c.368A>G c.368A>T c.370G>A c.371T>G c.373C>A c.373C>G c.373C>T c.374A>G c.374A>T c.376A>G c.376A>T c.377G>T c.379A>G c.383G>A c.383G>C c.385C>G c.388A>C c.389A>T c.390G>C c.391C>G c.397A>C c.397A>G c.397A>T c.398T>C c.399T>G c.[399T>G; 434T>C] c.403G>A c.403G>T c.404C>A c.404C>G c.404C>T c.406G>A c.407A>C c.407A>T
Změna nukleotidu (krátký) c.T337C nebo c.T339A nebo c.T339G c.T337G c.T338A c.C341T c.C343A c.C343G c.G346C c.T350C c.T351G c.C352T c.G361A c.C362T c.T367A c.T367G c.A368C c.A368G c.A368T c.G370A c.T371G c.C373A c.C373G c.C373T c.A374G c.A374T c.A376G c.A376T c.G377T c.A379G c.G383A c.G383C c.C385G c.A388C c.A389T c.G390C c.C391G c.A397C c.A397G c.A397T c.T398C c.T399G c.T399G/T434C c.G403A c.G403T c.C404A c.C404G c.C404T c.G406A c.A407C c.A407T 14
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence F113L F113V F113Y P114L H115N H115D G116R I117T I117M R118C A121T A121V Y123N Y123D Y123S Y123C Y123F V124I V124G H125N H125D H125Y H125R H125L S126G S126C S126I K127E G128E G128A L129V K130Q K130M K130N L131V I133L I133V I133F I133T I133M I133M/F145S A135T A135S A135E A135G A135V D136N D136A D136V
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.408T>A nebo c.408T>G c.409G>A c.409G>C c.410T>A c.410T>C c.410T>G c.413G>C c.415A>C c.415A>T c.416A>G c.416A>T c.417T>A c.418A>C c.418A>G c.419A>C c.419A>G c.419A>T c.420A>T c.421A>T c.427G>A c.428C>A c.428C>G c.428C>T c.430G>A c.430G>C c.430G>T c.431G>A c.431G>C c.431G>T c.433T>G c.434T>A c.434T>C c.434T>G c.435C>G c.436C>A c.436C>G c.436C>T c.437C>A c.437C>G c.437C>T c.440G>C c.442A>G c.442A>T c.443G>C c.446T>G c.449G>A c.449G>T c.451T>G c.452A>C c.452A>G
Změna nukleotidu (krátký) c.T408A nebo c.T408G c.G409A c.G409C c.T410A c.T410C c.T410G c.G413C c.A415C c.A415T c.A416G c.A416T c.T417A c.A418C c.A418G c.A419C c.A419G c.A419T c.A420T c.A421T c.G427A c.C428A c.C428G c.C428T c.G430A c.G430C c.G430T c.G431A c.G431C c.G431T c.T433G c.T434A c.T434C c.T434G c.C435G c.C436A c.C436G c.C436T c.C437A c.C437G c.C437T c.G440C c.A442G c.A442T c.G443C c.T446G c.G449A c.G449T c.T451G c.A452C c.A452G 15
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence D136E V137I V137L V137D V137A V137G G138A N139H N139Y N139S N139I N139K K140Q K140E K140T K140R K140I K140N T141S A143T A143E A143G A143V G144S G144R G144C G144D G144A G144V F145V F145Y F145S F145C F145L P146T P146A P146S P146H P146R P146L G147A S148G S148C S148T F149C G150E G150V Y151D Y151S Y151C
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.454T>A c.454T>C c.454T>G c.455A>C c.455A>G c.455A>T c.457G>A c.457G>C c.457G>T c.458A>C c.458A>T c.465T>A nebo c.465T>G c.466G>A c.466G>T c.467C>G c.467C>T c.469C>A c.469C>G c.470A>C c.470A>T c.471G>C nebo c.471G>T c.472A>G c.472A>T c.473C>A c.473C>T c.475T>A c.475T>G c.476T>A c.476T>G c.477T>A c.478G>A c.478G>T c.479C>A c.479C>G c.479C>T c.481G>A c.481G>C c.481G>T c.482A>T c.484T>G c.485G>C c.490G>A c.490G>T c.491T>C c.493G>A c.493G>C c.494A>C c.494A>G c.495T>A c.496_497delinsTC
Změna nukleotidu (krátký) c.T454A c.T454C c.T454G c.A455C c.A455G c.A455T c.G457A c.G457C c.G457T c.A458C c.A458T c.T465A nebo c.T465G c.G466A c.G466T c.C467G c.C467T c.C469A c.C469G c.A470C c.A470T c.G471C nebo c.G471T c.A472G c.A472T c.C473A c.C473T c.T475A c.T475G c.T476A c.T476G c.T477A c.G478A c.G478T c.C479A c.C479G c.C479T c.G481A c.G481C c.G481T c.A482T c.T484G c.G485C c.G490A c.G490T c.T491C c.G493A c.G493C c.A494C c.A494G c.T495A c.496_497delinsTC 16
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence Y152N Y152H Y152D Y152S Y152C Y152F D153N D153H D153Y D153A D153V D155E A156T A156S A156G A156V Q157K Q157E Q157P Q157L Q157H T158A T158S T158N T158I F159I F159V F159Y F159C F159L A160T A160S A160D A160G A160V D161N D161H D161Y D161V W162G W162S V164I V164L V164A D165N D165H D165A D165G D165E L166S
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.496C>A c.496C>G c.[496C>G; 497T>G] c.497T>A c.499C>A c.499C>G c.505T>A c.505T>G c.506T>A c.506T>C c.506T>G c.507T>A c.511G>A c.512G>C c.512G>T c.517T>C c.518A>C c.518A>G c.518A>T c.520T>C c.520T>G c.523G>C c.523G>T c.524A>G c.524A>T c.525C>G nebo c.525C>A c.526A>T c.528T>A c.529T>A c.529T>G c.530T>C c.530T>G c.531G>C c.532G>A c.532G>C c.533A>C c.533A>G c.538T>A c.538T>G c.539T>C c.539T>G c.540G>C nebo c.540G>T c.541G>A c.541G>C c.542C>T c.544G>T c.545A>C c.545A>G c.545A>T c.546T>A
Změna nukleotidu (krátký) c.C496A c.C496G c.C496G/T497G c.T497A c.C499A c.C499G c.T505A c.T505G c.T506A c.T506C c.T506G c.T507A c.G511A c.G512C c.G512T c.T517C c.A518C c.A518G c.A518T c.T520C c.T520G c.G523C c.G523T c.A524G c.A524T c.C525G nebo c.C525A c.A526T c.T528A c.T529A c.T529G c.T530C c.T530G c.G531C c.G532A c.G532C c.A533C c.A533G c.T538A c.T538G c.T539C c.T539G c.G540C nebo c.G540T c.G541A c.G541C c.C542T c.G544T c.A545C c.A545G c.A545T c.T546A 17
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence L166M L166V L166G L166Q L167I L167V F169I F169V F169Y F169S F169C F169L G171S G171A G171V Y173H Y173S Y173C Y173F C174R C174G D175H D175Y D175G D175V D175E S176C S176R L177M L177V L177S L177W L177F E178K E178Q E178A E178G L180M L180V L180S L180W L180F A181T A181P A181V D182Y D182A D182G D182V D182E
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.548G>A c.548G>C c.550T>A c.550T>C c.551A>C c.551A>G c.551A>T c.553A>C c.553A>G c.554A>C c.554A>T c.555G>C c.556C>A c.556C>G c.556C>T c.557A>T c.558C>G c.559_564dup c.559A>T c.559A>G c.560T>C c.561G>T nebo c.561G>A nebo c.561G>C c.562T>A c.562T>C c.562T>G c.563C>A c.563C>G c.563C>T c.565T>G c.566T>C c.567G>C nebo c.567G>T c.568G>A c.568G>T c.569C>A c.569C>G c.569C>T c.571C>A c.571C>G c.572T>A c.574A>C c.574A>G c.575A>C c.575A>G c.576T>A c.577A>G c.577A>T c.578G>C c.578G>T c.[578G>T; 936G>C]
Změna nukleotidu (krátký) c.G548A c.G548C c.T550A c.T550C c.A551C c.A551G c.A551T c.A553C c.A553G c.A554C c.A554T c.G555C c.C556A c.C556G c.C556T c.A557T c.C558G c.559_564dup c.A559T c.A559G c.T560C c.G561T nebo c.G561A nebo c.G561C c.T562A c.T562C c.T562G c.C563A c.C563G c.C563T c.T565G c.T566C c.G567C nebo c.G567T c.G568A c.G568T c.C569A c.C569G c.C569T c.C571A c.C571G c.T572A c.A574C c.A574G c.A575C c.A575G c.T576A c.A577G c.A577T c.G578C c.G578T c.G578T/G936C 18
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence G183D G183A Y184N Y184H Y184S Y184C Y184F K185Q K185E K185T K185M K185N H186N H186D H186Y H186L H186Q p.M187_S188dup M187L M187V M187T M187I S188T S188P S188A S188Y S188C S188F L189V L189S L189F A190T A190S A190D A190G A190V L191M L191V L191Q N192H N192D N192T N192S N192K R193G R193W R193T R193M R193M/Q312H
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.580A>C c.580A>G c.580A>T nebo c.581C>G c.581C>A c.581C>T c.583G>A c.583G>C c.583G>T c.584G>T c.586A>G c.587G>A c.587G>C c.587G>T c.589A>G c.589A>T c.590G>A c.590G>C c.590G>T c.593T>C c.593T>G c.594T>G c.595G>A c.595G>C c.596T>A c.596T>C c.596T>G c.598T>A c.599A>C c.599A>G c.601T>A c.601T>G c.602C>A c.602C>G c.602C>T c.[602C>T; 937G>T] c.607G>C c.608A>C c.608A>G c.608A>T c.609G>C nebo c.609G>T c.610T>G c.611G>C c.611G>T c.613C>A c.613C>T c.614C>T c.616C>A c.616C>G c.616C>T c.617T>A
Změna nukleotidu (krátký) c.A580C c.A580G c.A580T nebo c.C581G c.C581A c.C581T c.G583A c.G583C c.G583T c.G584T c.A586G c.G587A c.G587C c.G587T c.A589G c.A589T c.G590A c.G590C c.G590T c.T593C c.T593G c.T594G c.G595A c.G595C c.T596A c.T596C c.T596G c.T598A c.A599C c.A599G c.T601A c.T601G c.C602A c.C602G c.C602T c.C602T/G937T c.G607C c.A608C c.A608G c.A608T c.G609C nebo c.G609T c.T610G c.G611C c.G611T c.C613A c.C613T c.C614T c.C616A c.C616G c.C616T c.T617A 19
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence T194P T194A T194S T194N T194I G195S G195R G195C G195V R196G R196K R196T R196I S197G S197C S197N S197T S197I I198T I198S I198M V199M V199L V199E V199A V199G Y200N Y200S Y200C S201T S201A S201Y S201C S201F S201F/D313Y E203Q E203A E203G E203V E203D W204G W204S W204L P205T P205S P205L L206I L206V L206F L206H
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.617T>G c.619T>C c.620A>C c.620A>T c.623T>A c.623T>G c.625T>A c.625T>G c.627G>C c.628C>A c.628C>T c.629C>A c.629C>T c.631T>C c.631T>G c.632T>A c.632T>C c.632T>G c.635A>C c.636A>T c.637A>C c.637A>G c.638A>G c.638A>T c.640C>A c.640C>G c.640C>T c.641C>A c.641C>G c.641C>T c.643A>C c.643A>G c.643A>T c.644A>C c.644A>G c.[644A>G; 937G>T] c.644A>T c.645T>A c.646T>A c.646T>C c.646T>G c.647A>C c.647A>G c.647A>T c.649A>C c.649A>G c.649A>T c.650C>A c.650C>G c.650C>T
Změna nukleotidu (krátký) c.T617G c.T619C c.A620C c.A620T c.T623A c.T623G c.T625A c.T625G c.G627C c.C628A c.C628T c.C629A c.C629T c.T631C c.T631G c.T632A c.T632C c.T632G c.A635C c.A636T c.A637C c.A637G c.A638G c.A638T c.C640A c.C640G c.C640T c.C641A c.C641G c.C641T c.A643C c.A643G c.A643T c.A644C c.A644G c.A644G/G937T c.A644T c.T645A c.T646A c.T646C c.T646G c.A647C c.A647G c.A647T c.A649C c.A649G c.A649T c.C650A c.C650G c.C650T 20
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence L206R Y207H Y207S Y207F M208K M208R W209R W209G W209C P210T P210S P210H P210L F211L F211V F211Y F211S F211C Q212P Q212H K213Q K213E K213R K213M P214T P214A P214S P214H P214R P214L N215H N215D N215Y N215T N215S N215S/D313Y N215I N215K Y216N Y216H Y216D Y216S Y216C Y216F T217P T217A T217S T217K T217R T217I
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.652G>A c.652G>C c.653A>C c.653A>G c.653A>T c.654A>T c.655A>C c.655A>T c.656T>A c.656T>C c.656T>G c.657C>G c.659G>A c.659G>C c.659G>T c.661C>A c.661C>G c.662A>C c.662A>G c.662A>T c.663G>C c.664T>A c.664T>C c.664T>G c.665A>C c.665A>G c.670A>C c.671A>C c.671A>G c.673C>G c.679C>G c.682A>C c.682A>G c.683A>C c.683A>G c.683A>T c.685T>A c.686T>A c.686T>C c.687T>A nebo c.687T>G c.688G>C c.689C>A c.689C>G c.689C>T c.694A>C c.694A>G c.695T>C c.696T>G c.698A>C c.698A>G
Změna nukleotidu (krátký) c.G652A c.G652C c.A653C c.A653G c.A653T c.A654T c.A655C c.A655T c.T656A c.T656C c.T656G c.C657G c.G659A c.G659C c.G659T c.C661A c.C661G c.A662C c.A662G c.A662T c.G663C c.T664A c.T664C c.T664G c.A665C c.A665G c.A670C c.A671C c.A671G c.C673G c.C679G c.A682C c.A682G c.A683C c.A683G c.A683T c.T685A c.T686A c.T686C c.T687A nebo c.T687G c.G688C c.C689A c.C689G c.C689T c.A694C c.A694G c.T695C c.T696G c.A698C c.A698G 21
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence E218K E218Q E218A E218G E218V E218D I219L I219F I219N I219T I219S I219M R220Q R220P R220L Q221K Q221E Q221P Q221R Q221L Q221H Y222N Y222H Y222D Y222S Y222C N224H N224T N224S H225D R227G N228H N228D N228T N228S N228I F229I F229Y F229S F229L A230P A230D A230G A230V I232L I232V I232T I232M D233A D233G
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.698A>T c.699T>A c.703T>A c.703T>G c.710A>T c.712A>G c.712A>T c.713G>A c.713G>C c.713G>T c.715A>T c.716T>C c.717A>G c.718A>G c.719A>G c.719A>T c.720G>C nebo c.720G>T c.721A>T c.722G>C c.722G>T c.724A>C c.724A>G c.724A>T c.725T>A c.725T>C c.725T>G c.726C>G c.727T>A c.727T>G c.728T>C c.728T>G c.729G>C nebo c.729G>T c.730G>A c.730G>C c.730G>T c.731A>C c.731A>G c.731A>T c.732C>G c.733T>G c.735G>C c.736A>G c.737C>A c.737C>G c.737C>T c.739T>A c.739T>G c.740C>A c.740C>G c.740C>T
Změna nukleotidu (krátký) c.A698T c.T699A c.T703A c.T703G c.A710T c.A712G c.A712T c.G713A c.G713C c.G713T c.A715T c.T716C c.A717G c.A718G c.A719G c.A719T c.G720C nebo c.G720T c.A721T c.G722C c.G722T c.A724C c.A724G c.A724T c.T725A c.T725C c.T725G c.C726G c.T727A c.T727G c.T728C c.T728G c.G729C nebo c.G729T c.G730A c.G730C c.G730T c.A731C c.A731G c.A731T c.C732G c.T733G c.G735C c.A736G c.C737A c.C737G c.C737T c.T739A c.T739G c.C740A c.C740G c.C740T 22
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence D233V D233E S235T S235A K237I S238G S238C S238N S238T S238I I239L I239T I239M K240E K240R K240M K240N S241C S241T S241I I242L I242V I242F I242N I242T I242S I242M L243M L243V L243S L243W L243F D244N D244H D244Y D244A D244G D244V D244E W245G W245C T246A T246K T246R T246I S247T S247A S247Y S247C S247F
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.742T>G c.743T>A c.743T>G c.744T>A c.745A>C c.745A>G c.745A>T c.746A>C c.746A>G c.746A>T c.747C>G nebo c.747C>A c.748C>A c.748C>G c.749A>C c.749A>G c.749A>T c.750G>C c.751G>A c.751G>C c.752A>G c.752A>T c.754A>G c.757A>G c.757A>T c.758T>A c.758T>C c.758T>G c.760-762delGTT nebo c.761-763del c.760G>T c.761T>A c.761T>C c.761T>G c.763G>A c.763G>C c.763G>T c.764A>C c.764A>T c.765T>A c.766G>C c.767T>A c.767T>G c.769G>A c.769G>C c.769G>T c.770C>G c.770C>T c.772G>C nebo c.772G>A c.773G>A c.773G>T
Změna nukleotidu (krátký) c.T742G c.T743A c.T743G c.T744A c.A745C c.A745G c.A745T c.A746C c.A746G c.A746T c.C747G nebo c.C747A c.C748A c.C748G c.A749C c.A749G c.A749T c.G750C c.G751A c.G751C c.A752G c.A752T c.A754G c.A757G c.A757T c.T758A c.T758C c.T758G c.760_762delGTT nebo c.761_763del c.G760T c.T761A c.T761C c.T761G c.G763A c.G763C c.G763T c.A764C c.A764T c.T765A c.G766C c.T767A c.T767G c.G769A c.G769C c.G769T c.C770G c.C770T c.G772C nebo c.G772A c.G773A c.G773T 23
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence F248V F248Y F248C F248L N249H N249D N249Y N249T N249S N249I N249K Q250K Q250E Q250P Q250R Q250L Q250H E251K E251Q E251G E251V R252G I253V I253F I253N I253T I253S p.V254del V254F V254D V254A V254G D255N D255H D255Y D255A D255V D255E V256L V256D V256G A257T A257P A257S A257G A257V G258R G258E G258V
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.775C>A c.775C>G c.775C>T c.776C>A c.776C>G c.776C>T c.778G>T c.779G>A c.779G>C c.781G>A c.781G>C c.781G>T c.782G>C c.787A>C c.788A>C c.788A>G c.790G>A c.790G>C c.790G>T c.793C>G c.794C>A c.794C>T c.799A>G c.799A>T c.800T>C c.802T>A c.804A>T c.805G>A c.805G>C c.806T>C c.808A>C c.808A>G c.809T>C c.809T>G c.810T>G c.811G>A c.[811G>A; 937G>T] c.812G>A c.812G>C c.814A>G c.818T>A c.823C>A c.823C>G c.827G>A c.827G>C c.829T>G c.830G>T c.831G>T nebo c.831G>C c.832A>T c.833A>T
Změna nukleotidu (krátký) c.C775A c.C775G c.C775T c.C776A c.C776G c.C776T c.G778T c.G779A c.G779C c.G781A c.G781C c.G781T c.G782C c.A787C c.A788C c.A788G c.G790A c.G790C c.G790T c.C793G c.C794A c.C794T c.A799G c.A799T c.T800C c.T802A c.A804T c.G805A c.G805C c.T806C c.A808C c.A808G c.T809C c.T809G c.T810G c.G811A c.G811A/G937T c.G812A c.G812C c.A814G c.T818A c.C823A c.C823G c.G827A c.G827C c.T829G c.G830T c.G831T nebo c.G831C c.A832T c.A833T 24
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence P259T P259A P259S P259Q P259R P259L G260W G260E G260A G261S G261R G261C G261A N263H N263T N263S D264N D264H D264Y P265A P265Q P265L M267V M267L M267T L268I L268F V269M V269L V269A I270L I270V I270T I270S I270M G271S G271S/D313Y G271D G271A N272D F273Y L275I L275V S276N S276T W277G W277L W277C N278Y N278I
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.835C>G c.838C>A c.839A>G c.839A>T c.840A>T nebo c.840A>C c.841G>C c.842T>A c.842T>C c.842T>G c.844A>G c.844A>T c.845C>T c.847C>G c.848A>T c.849G>C c.850A>G c.850A>T c.851T>C c.852G>C c.853G>A c.854C>G c.854C>T c.856C>G c.856C>T c.857T>A c.860G>T c.862G>C c.862G>T c.863C>G c.863C>T c.865A>C c.865A>G c.866T>C c.866T>G c.868A>C nebo c.868A>T c.868A>G c.869T>C c.870G>A nebo c.870G>C nebo c.870G>T c.871G>A c.871G>T c.872C>G c.874G>T c.875C>G c.877C>A c.880T>A c.880T>G c.881T>C c.882A>T c.883T>A
Změna nukleotidu (krátký) c.C835G c.C838A c.A839G c.A839T c.A840T nebo c.A840C c.G841C c.T842A c.T842C c.T842G c.A844G c.A844T c.C845T c.C847G c.A848T c.G849C c.A850G c.A850T c.T851C c.G852C c.G853A c.C854G c.C854T c.C856G c.C856T c.T857A c.G860T c.G862C c.G862T c.C863G c.C863T c.A865C c.A865G c.T866C c.T866G c.A868C nebo c.A868T c.A868G c.T869C c.G870A nebo c.G870C nebo c.G870T c.G871A c.G871T c.C872G c.G874T c.C875G c.C877A c.T880A c.T880G c.T881C c.A882T c.T883A 25
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence Q279E Q280K Q280R Q280L Q280H V281L V281E V281A V281G T282A T282S T282I Q283E Q283L Q283H M284V M284L M284T M284I A285T A285G A285V L286V L286F L286H W287L A288P A288S A288G A288V I289L I289V I289T I289S M290L M290V M290T M290I A291T A291S A291G A292S A292G P293T L294I L294V L294S L294F F295I
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.883T>G c.884T>A c.884T>C c.884T>G c.886A>G c.886A>T nebo c.886A>C c.887T>C c.888G>A nebo c.888G>T nebo c.888G>C c.889T>A c.892A>G c.893A>C c.893A>G c.893A>T c.895G>A c.895G>C c.897C>G nebo c.897C>A c.898C>A c.898C>G c.898C>T c.899T>C c.901C>G c.902G>A c.902G>C c.902G>T c.904C>A c.904C>G c.904C>T c.905A>T c.907A>G c.907A>T c.908T>A c.908T>C c.908T>G c.911G>A c.911G>C c.911G>T c.916C>G c.917A>C c.917A>T c.919G>A c.919G>C c.919G>T c.920C>A c.920C>G c.920C>T c.922A>C c.922A>G c.923A>G c.923A>T
Změna nukleotidu (krátký) c.T883G c.T884A c.T884C c.T884G c.A886G c.A886T nebo c.A886C c.T887C c.G888A nebo c.G888T nebo c.G888C c.T889A c.A892G c.A893C c.A893G c.A893T c.G895A c.G895C c.C897G nebo c.C897A c.C898A c.C898G c.C898T c.T899C c.C901G c.G902A c.G902C c.G902T c.C904A c.C904G c.C904T c.A905T c.A907G c.A907T c.T908A c.T908C c.T908G c.G911A c.G911C c.G911T c.C916G c.A917C c.A917T c.G919A c.G919C c.G919T c.C920A c.C920G c.C920T c.A922C c.A922G c.A923G c.A923T 26
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence F295V F295Y F295S F295C M296V M296L M296T M296I S297T N298D N298T N298S N298I D299N D299H D299E L300I L300V L300F L300P R301G R301Q R301P R301L H302N H302D H302Y H302L I303V I303F I303N I303T I303S S304N S304T S304I Q306E Q306P Q306L A307T A307P A307S A307D A307G A307V K308Q K308E K308R K308I
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.924A>T nebo c.924A>C c.925G>A c.925G>C c.926C>A c.926C>T c.928C>A c.928C>G c.928C>T c.931C>A c.931C>G c.934C>A c.934C>G c.935A>G c.935A>T c.936G>T nebo c.936G>C c.937G>T c.[937G>T; 1232G>A] c.938A>G c.938A>T c.939T>A c.940A>G c.941A>C c.941A>T c.942G>C c.943G>A c.943G>C c.943G>T c.944A>C c.944A>G c.944A>T c.946G>A c.946G>C c.947T>C c.947T>G c.949A>C c.949A>G c.950T>C c.951T>G c.952G>A c.952G>C c.953C>A c.953C>T c.955A>T c.956T>C c.957C>G c.958A>C c.959A>C c.959A>G c.959A>T c.961C>A
Změna nukleotidu (krátký) c.A924T nebo c.A924C c.G925A c.G925C c.C926A c.C926T c.C928A c.C928G c.C928T c.C931A c.C931G c.C934A c.C934G c.A935G c.A935T c.G936T nebo c.G936C c.G937T c.G937T/G1232A c.A938G c.A938T c.T939A c.A940G c.A941C c.A941T c.G942C c.G943A c.G943C c.G943T c.A944C c.A944G c.A944T c.G946A c.G946C c.T947C c.T947G c.A949C c.A949G c.T950C c.T951G c.G952A c.G952C c.C953A c.C953T c.A955T c.T956C c.C957G c.A958C c.A959C c.A959G c.A959T c.C961A 27
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence K308N A309T A309P A309D A309V L310I L310V L310F L311I L311V Q312K Q312E Q312R Q312L Q312H D313Y D313Y/G411D D313G D313V D313E K314E K314T K314M K314N D315N D315H D315Y D315A D315G D315V V316I V316L V316A V316G I317L I317V I317T I317M A318T A318P A318D A318V I319F I319T I319M N320H N320T N320S N320I Q321K
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.962A>G c.962A>T c.963G>C nebo c.963G>T c.964G>A c.964G>C c.965A>C c.965A>T c.966C>A nebo c.966C>G c.967C>A c.968C>G c.970T>G c.971T>G c.973G>A c.973G>C c.973G>T c.974G>C c.974G>T c.976A>C c.976A>G c.977A>C c.977A>G c.977A>T c.978G>C nebo c.978G>T c.979C>G c.980A>C c.980A>T c.981A>T nebo c.981A>C c.983G>C c.985T>A c.985T>C c.985T>G c.986A>G c.986A>T c.988C>A c.988C>G c.989A>C c.989A>G c.990G>C c.991C>G c.992T>A c.992T>C c.992T>G c.994A>G c.995G>C c.995G>T c.996A>T c.997C>G c.998A>C c.998A>T c.1000G>C
Změna nukleotidu (krátký) c.A962G c.A962T c.G963C nebo c.G963T c.G964A c.G964C c.A965C c.A965T c.C966A nebo c.C966G c.C967A c.C968G c.T970G c.T971G c.G973A c.G973C c.G973T c.G974C c.G974T c.A976C c.A976G c.A977C c.A977G c.A977T c.G978C nebo c.G978T c.C979G c.A980C c.A980T c.A981T nebo c.A981C c.G983C c.T985A c.T985C c.T985G c.A986G c.A986T c.C988A c.C988G c.A989C c.A989G c.G990C c.C991G c.T992A c.T992C c.T992G c.A994G c.G995C c.G995T c.A996T c.C997G c.A998C c.A998T c.G1000C 28
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence Q321R Q321L Q321H D322N D322H D322A D322V D322E P323T P323R L324V L324W G325S G325R G325C G325A G325V K326Q K326E K326T K326R K326M K326N Q327E Q327P Q327L Q327H G328A Y329N Y329H Y329D Y329C Y329F Q330K Q330E Q330P Q330R Q330H L331V L331H L331P L331R R332G R332T R332I R332S Q333E Q333P Q333L G334R
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.1001G>A c.1001G>T c.1003G>T c.1004A>C c.1004A>G c.1004A>T c.1005C>G c.1006A>G c.1006A>T c.1007A>C c.1007A>G c.1007A>T c.1009T>G c.1010T>A c.1010T>C c.1010T>G c.1011T>A c.1012G>A c.1013A>C c.1013A>G c.1013A>T c.1014A>T c.1015G>A c.1016T>A c.1016T>C c.1021G>C c.1022A>C c.1027C>A c.1027C>G c.1027C>T c.1028C>T c.1030C>G c.1030C>T c.1031T>G c.1033T>C c.1036G>T c.1037G>A c.1037G>C c.1037G>T c.1039T>A c.1043C>A c.1046G>C c.1046G>T c.1047G>C c.1048G>A c.1048G>T c.1049C>G c.1049C>T c.1052T>A c.1052T>C
Změna nukleotidu (krátký) c.G1001A c.G1001T c.G1003T c.A1004C c.A1004G c.A1004T c.C1005G c.A1006G c.A1006T c.A1007C c.A1007G c.A1007T c.T1009G c.T1010A c.T1010C c.T1010G c.T1011A c.G1012A c.A1013C c.A1013G c.A1013T c.A1014T c.G1015A c.T1016A c.T1016C c.G1021C c.A1022C c.C1027A c.C1027G c.C1027T c.C1028T c.C1030G c.C1030T c.T1031G c.T1033C c.G1036T c.G1037A c.G1037C c.G1037T c.T1039A c.C1043A c.G1046C c.G1046T c.G1047C c.G1048A c.G1048T c.C1049G c.C1049T c.T1052A c.T1052C 29
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence G334E G334V D335Y D335A D335G D335V D335E N336D N336Y N336T N336S N336I F337V F337Y F337S F337C F337L E338K E338A E338G E338V E338D V339M V339E V339A E341Q E341A P343T P343A P343S P343L L344V L344F L344R S345P G346C G346D G346A G346V L347I A348D W349S W349L W349C A350T A350S A350G A350V V351E V351A
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.1054G>A c.1054G>T c.1055C>G c.1055C>T c.1057A>T c.1058T>A c.1058T>C c.1061T>A c.1061T>G c.1063A>C c.1063A>G c.1063A>T c.1064A>G c.1066C>G c.1066C>T c.1067G>A c.1067G>C c.1067G>T c.1069C>G c.1072G>C c.1073A>C c.1073A>G c.1074G>T nebo c.1074G>C c.1075A>C c.1075A>G c.1075A>T c.1076T>A c.1076T>C c.1076T>G c.1078G>A c.1078G>C c.1078G>T c.1079G>A c.1079G>C c.1082G>A c.1082G>C c.1084C>A c.1084C>G c.1084C>T c.1085C>A c.1085C>G c.1085C>T c.1087C>A c.1087C>G c.1087C>T c.1088G>A c.1088G>T c.1090T>C c.1091C>G c.1093T>A
Změna nukleotidu (krátký) c.G1054A c.G1054T c.C1055G c.C1055T c.A1057T c.T1058A c.T1058C c.T1061A c.T1061G c.A1063C c.A1063G c.A1063T c.A1064G c.C1066G c.C1066T c.G1067A c.G1067C c.G1067T c.C1069G c.G1072C c.A1073C c.A1073G c.G1074T nebo c.G1074C c.A1075C c.A1075G c.A1075T c.T1076A c.T1076C c.T1076G c.G1078A c.G1078C c.G1078T c.G1079A c.G1079C c.G1082A c.G1082C c.C1084A c.C1084G c.C1084T c.C1085A c.C1085G c.C1085T c.C1087A c.C1087G c.C1087T c.G1088A c.G1088T c.T1090C c.C1091G c.T1093A 30
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence A352T A352S A352G A352V M353L M353K M353T I354K I354R N355H N355D N355Y N355S R356G R356W R356Q R356P R356L Q357E E358Q E358A E358G E358D I359L I359V I359F I359N I359T I359S G360S G360R G360C G360D G360A G361E G361A P362T P362A P362S P362H P362R P362L R363S R363G R363C R363H R363L S364P S364C Y365N
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.1093T>G c.1094A>C c.1094A>T c.1096A>C c.1096A>T c.1097C>A c.1097C>T c.1099A>C c.1099A>T c.1101C>G c.1102G>A c.1102G>C c.1103C>G c.1105G>A c.1105G>C c.1105G>T c.1106T>C c.1106T>G c.1108G>A c.1108G>C c.1109C>A c.1109C>G c.1109C>T c.1111T>A c.1112C>G c.1117G>A c.1117G>T c.1118G>C c.1120A>G c.1121A>C c.1121A>G c.1121A>T c.1123G>C c.1124G>A c.1124G>C c.1126G>A c.1126G>C c.1127T>A c.1127T>G c.1129G>A c.1129G>C c.1129G>T c.1130C>G c.1135A>G c.1136A>C c.1136A>T c.1137T>A c.1138C>A c.1138C>G c.1139C>A
Změna nukleotidu (krátký) c.T1093G c.A1094C c.A1094T c.A1096C c.A1096T c.C1097A c.C1097T c.A1099C c.A1099T c.C1101G c.G1102A c.G1102C c.C1103G c.G1105A c.G1105C c.G1105T c.T1106C c.T1106G c.G1108A c.G1108C c.C1109A c.C1109G c.C1109T c.T1111A c.C1112G c.G1117A c.G1117T c.G1118C c.A1120G c.A1121C c.A1121G c.A1121T c.G1123C c.G1124A c.G1124C c.G1126A c.G1126C c.T1127A c.T1127G c.G1129A c.G1129C c.G1129T c.C1130G c.A1135G c.A1136C c.A1136T c.T1137A c.C1138A c.C1138G c.C1139A 31
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence Y365D Y365S Y365F T366P T366S T366N T366I I367L I367F I367M A368T A368P A368G V369I V369L V369F V369A V369G A370T A370P A370D A370G A370V S371T S371C G373S G373C G373A K374E K374T K374R K374I G375R G375E G375A V376M V376L V376E V376G A377T A377P A377S A377G N379D N379T N379I N379K P380T P380A P380H
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.1139C>G c.1139C>T c.1142C>A c.1147T>A c.1148T>A c.1148T>G c.1150A>T c.1151T>C c.1152C>G c.1153A>G c.1154C>T c.1156C>A c.1157A>T c.1158G>C c.1159C>A c.1159C>T c.1160T>A c.1160T>G c.1162C>A c.1162C>G c.1162C>T c.1163T>A c.1163T>G c.1168G>A c.1171A>C c.1171A>G c.1172A>C c.1172A>G c.1172A>T c.1173A>T c.1174A>G c.1174A>T c.1175G>A c.1175G>C c.1175G>T c.1177A>C c.1177A>G c.1178A>C c.1179G>C c.1180C>A c.1181T>A c.1181T>C c.1181T>G c.1183G>C c.1184G>A c.1184G>C c.1186T>A c.1186T>G c.1187T>G c.1188C>G
Změna nukleotidu (krátký) c.C1139G c.C1139T c.C1142A c.T1147A c.T1148A c.T1148G c.A1150T c.T1151C c.C1152G c.A1153G c.C1154T c.C1156A c.A1157T c.G1158C c.C1159A c.C1159T c.T1160A c.T1160G c.C1162A c.C1162G c.C1162T c.T1163A c.T1163G c.G1168A c.A1171C c.A1171G c.A1172C c.A1172G c.A1172T c.A1173T c.A1174G c.A1174T c.G1175A c.G1175C c.G1175T c.A1177C c.A1177G c.A1178C c.G1179C c.C1180A c.T1181A c.T1181C c.T1181G c.G1183C c.G1184A c.G1184C c.T1186A c.T1186G c.T1187G c.C1188G 32
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence P380R P380L A381D F383I F383Y F383C I384F I384T I384M T385A T385I Q386K Q386L Q386H L387I L387F L387H L387R L388I L388V L388F L388H L388R V390M K391Q K391E K391T K391R K391I K391N R392G R392W R392K R392T R392M K393Q K393E K393T K393N L394I L394Q L394P L394R G395R G395E G395A F396I F396V F396C F396L
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.1189T>A c.1189T>C c.1190A>C c.1190A>G c.1190A>T c.1192G>A c.1192G>C c.1193A>G c.1195T>A c.1195T>G c.1198A>C c.1198A>G c.1198A>T c.1199C>A c.1199C>T c.1201T>A c.1201T>G c.1202_1203insGACTTC c.1202C>T c.1204A>G c.1204A>T c.1205G>C c.1205G>T c.1206G>C c.1207T>G c.1208T>C c.1209A>T c.1210A>G c.1211G>A c.1211G>C c.1211G>T c.1212A>T c.1213A>G c.1216C>G c.1217A>T c.1218C>G c.1219A>T c.1220T>C c.1221A>G c.1222A>C c.1222A>G c.1222A>T c.1223A>C c.1225C>A c.1225C>G c.1225C>T c.1226C>T c.1228A>G
Změna nukleotidu (krátký) c.T1189A c.T1189C c.A1190C c.A1190G c.A1190T c.G1192A c.G1192C c.A1193G c.T1195A c.T1195G c.A1198C c.A1198G c.A1198T c.C1199A c.C1199T c.T1201A c.T1201G c.1202_1203insGACTTC c.C1202T c.A1204G c.A1204T c.G1205C c.G1205T c.G1206C c.T1207G c.T1208C c.A1209T c.A1210G c.G1211A c.G1211C c.G1211T c.A1212T c.A1213G c.C1216G c.A1217T c.C1218G c.A1219T c.T1220C c.A1221G c.A1222C c.A1222G c.A1222T c.A1223C c.C1225A c.C1225G c.C1225T c.C1226T c.A1228G 33
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence Y397N Y397H Y397S Y397C Y397F E398K E398Q E398G W399R W399G T400P T400A T400S T400N T400I S401T S401A p.T400_S401dup S401L R402G R402W R402T R402M R402S L403V L403S L403F R404G R404K R404T R404I R404S S405G H406D H406L H406Q I407L I407T I407M N408H N408D N408Y N408T P409T P409A P409S P409L T410A
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.1228A>T c.1229C>T c.1231G>A c.1231G>T c.1232G>A c.1232G>C c.1232G>T c.1234A>C c.1234A>G c.1234A>T c.1235C>A c.1235C>T c.1237G>A c.1237G>T c.1238T>G c.1240T>G c.1242G>C c.1243C>A c.1244T>A c.1246C>G c.1247A>T c.1248G>C c.1249C>A c.1252G>A c.1252G>C c.1253A>C c.1253A>G c.1254A>T c.1255A>G c.1255A>T c.1256A>C c.1256A>G c.1256A>T c.1258A>C c.1258A>T c.1259C>A c.1259C>G c.1261A>G c.1261A>T c.1262T>A c.1262T>C c.1262T>G c.1263G>C c.1265A>C c.1267A>T c.1268T>A c.1268T>C c.1269G>C c.1271C>T c.1275A>C
Změna nukleotidu (krátký) c.A1228T c.C1229T c.G1231A c.G1231T c.G1232A c.G1232C c.G1232T c.A1234C c.A1234G c.A1234T c.C1235A c.C1235T c.G1237A c.G1237T c.T1238G c.T1240G c.G1242C c.C1243A c.T1244A c.C1246G c.A1247T c.G1248C c.C1249A c.G1252A c.G1252C c.A1253C c.A1253G c.A1254T c.A1255G c.A1255T c.A1256C c.A1256G c.A1256T c.A1258C c.A1258T c.C1259A c.C1259G c.A1261G c.A1261T c.T1262A c.T1262C c.T1262G c.G1263C c.A1265C c.A1267T c.T1268A c.T1268C c.G1269C c.C1271T c.A1275C 34
VV-LAB-003877 - V1.0
Změna proteinové sekvence T410S T410I G411S G411C G411D G411A G411V T412P T412A T412S T412N T412I V413I V413F V413G L414V L414F L415I L415H Q416E Q416L Q416H L417I E418K E418Q E418A E418G E418D N419D N419Y N419T N419S N419I T420P T420S T420K T420R M421V M421L M421K M421T M421R M421I Q422P M423L M423K M423T M423I S424L L425F
Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat) Změna nukleotidu (dlouho) c.1279G>A c.1286T>G
Změna nukleotidu (krátký) c.G1279A c.T1286G
Změna proteinové sekvence D427N L429R
Farmakodynamické účinky Léčba přípravkem Galafold ve farmakodynamických studiích fáze 2 obvykle vedla u většiny pacientů ke zvýšení endogenní aktivity α-Gal A v bílých krvinkách, v kůži a ledvinách. U pacientů s předmětnými mutacemi došlo ke snížení hladin GL-3 v moči a intersticiálních kapilárách ledvin. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Galafold byla hodnocena ve dvou pivotních klinických studiích fáze 3 a ve dvou otevřených prodloužených klinických studiích. Všichni pacienti užívali doporučenou dávku 123 mg přípravku Galafold každý druhý den. První klinická studie fáze 3 (ATTRACT) byla randomizovaná, otevřená studie s účinným srovnávacím přípravkem, která hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Galafold ve srovnání s enzymovou substituční terapií (agalsidáza beta, agalsidáza alfa) u 52 pacientů mužského i ženského pohlaví s Fabryho nemocí a předmětnými mutacemi, kteří před zařazením do klinické studie podstoupili enzymovou substituční terapii (klinická studie u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií). Klinická studie byla rozdělena do dvou fází. Během první fáze (18 měsíců) byli pacienti, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, randomizováni do skupiny převedené z enzymové substituční terapie na přípravek Galafold nebo do skupiny pokračující v enzymové substituční terapii. Druhou fází bylo volitelné 12měsíční otevřené prodloužení, ve kterém dostávali všichni pacienti přípravek Galafold. Druhá klinická studie fáze 3 (FACETS) byla 6měsíční, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (až do 6. měsíce) s 18měsíční otevřenou fází, která hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Galafold u 50 pacientů mužského i ženského pohlaví s Fabryho nemocí a předmětnými mutacemi, kteří v minulosti enzymovou substituční terapii buď nepodstoupili, nebo tuto léčbu přestali užívat po dobu alespoň 6 měsíců (studie u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií). První otevřená prodloužená klinická studie (AT1001-041) zahrnovala pacienty ze studií fáze 2 a 3 a už byla dokončena. Průměrná délka expozice účinkům obchodované dávky migalastatu 123 mg jednou denně u pacientů, kteří studii AT1001-041 dokončili, byla 3,57 (± 1,23) roku (n = 85). Maximální délka expozice byla 5,6 let. Druhé otevřené prodloužené klinické studie (AT1001-042) se účastnili pacienti, kteří buď do ní byli převedeni z otevřené prodloužené studie AT1001-041 nebo přímo ze studie ATTRACT fáze 3. Průměrná délka expozice účinkům obchodované dávky přípravku Galafold 123 mg každý druhý den u pacientů v této studii byla 32,3 (± 12,3) měsíce (n = 82). Maximální délka expozice byla 51,9 měsíce. Funkce ledvin V klinické studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, zůstala funkce ledvin stabilní až po dobu 18 měsíců léčby přípravkem Galafold. Průměrná anualizovaná rychlost změny eGFR CKD2 EPI byla -0,40 ml/min/1,73 m (95% CI: -2,272, 1,478; n=34) ve skupině léčené přípravkem Galafold ve srovnání s -1,03 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -3,636, 1,575; n=18) ve skupině léčené enzymovou substituční terapií. Průměrná anualizovaná četnost změny od výchozího stavu v eGFRCKD-EPI u pacientů léčených po dobu 30 měsíců přípravkem Galafod byla -1,72 ml/min/1,73m 2 (95% CI: -2,653, -0,782; n=31).
VV-LAB-003877 - V1.0
V klinické studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií a v otevřené prodloužené fázi studie zůstala funkce ledvin stabilní po dobu max. 5 let léčby přípravkem Galafold. Po průměrně 3,4 letech léčby dosahovala průměrná anualizovaná rychlost změny eGFRCKD-EPI hodnoty -0,74 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -1,89, 0,40; n = 41). V průběhu úvodní 6měsíční placebem kontrolované fáze nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly. Údaje pro anualizovanou rychlost změny eGFRCKD-EPI byly sloučeny od pacientů dosud neléčených enzymovou substituční terapií a pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, s předmětnými mutacemi; výsledky ukázaly trvanlivost stabilizace renálních funkcí po dobu až 8,6 roku pro anualizovanou rychlost změny. Po průměrné době trvání 5,2 roku měli pacienti dosud neléčení enzymovou substituční terapií průměrnou anualizovanou rychlost změny oproti výchozímu stavu -1,71 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: -2,83, -0,60; n = 47). Po průměrné době trvání 4,3 roku měli pacienti, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, střední anualizovanou rychlost změny oproti výchozímu stavu -1,78 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -3,76, 0,20; n = 49). Index hmoty levé komory (LVMi) V klinické studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, došlo po 18 měsících léčby přípravkem Galafold ke statisticky významnému snížení indexu LVMi (p < 0,05). Počáteční hodnoty byly 95,3 g/m2 pro rameno přípravku Galafold a 92,9 g/m2 pro rameno ERT a průměrná změna oproti výchozímu stavu v ukazateli LVMi v měsíci 18 byla -6,6 (95% CI: -11,0, -2,1; n=31) pro přípravek Galafold a -2,0 (95% CI: -11,0, 7,0; n=13) pro ERT. Změna LVMi (g/m 2) od počátku do 18. měsíce studie u pacientů s hypertrofií levé komory (ženy s počáteční hodnotou LVMi > 95 g/m2 a muži s počáteční hodnotou LVMi > 115 g/m2) dosahovala -8,4 (95% CI: -15,7, 2,6; n=13) při léčbě přípravkem Galafold a 4,5 (95% CI: -10,7, 18,4; n=5) při enzymové substituční terapii. Po 30 měsících léčby přípravkem Galafold byla průměrná změna LVMi od počátku -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3; n=28) a průměrná změna LVMi od počátku u pacientů s hypertrofií levé srdeční komory při výchozím stavu byla -10,0 (95% CI: -16,6, -3,3; n=10). V klinické studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií vedla léčba přípravkem Galafold ke statisticky významnému snížení LVMi (p < 0,05), přičemž průměrná změna počáteční hodnoty LVMi dosahovala 18. až 24. měsíc studie -7,7 (95% CI: -15,4, -0,01; n=27). Po sledování v rámci otevřené prodloužené studie dosahovala průměrná změna počáteční hodnoty LVMi 36. měsíc studie -8,3 (95% CI: -17,1, 0,4; n=25) a 48. měsíc studie -9,1 (95% CI: -20,3, 2,0; n = 18). Průměrná změna počáteční hodnoty LVMi 18. a 24. měsíc u pacientů s hypertrofií levé komory na počátku studie (ženy s počáteční hodnotou LVMi > 95 g/m2 a muži s počáteční hodnotou LVMi > 115 g/m2) dosahovala -18,6 (95% CI: -38,2, 1,0; n=8). Po sledování v rámci otevřené prodloužené studie průměrná změna počáteční hodnoty LVMi u pacientů s hypertrofií levé komory dosahovala ve 36. měsíci studie -30,0 (95% CI: -57,9, -2,2; n = 4) a ve 48. měsíci studie -33,1 (95% CI: -60,9, -5,4; n=4). V průběhu úvodní 6měsíční placebem kontrolované fáze nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly LVMi. Po sledování v rámci otevřené prodloužené klinické studie AT1001-042 měla průměrná změna LVMi od výchozího stavu ve studii AT1001-042 hodnotu 1,2 g/m2 (95% CI: -5,3, 7,7; n = 15) u pacientů, kteří již měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, a -5,6 g/m2 (95% CI: -28,5, 17,2; n = 4) u pacientů dosud neléčených enzymovou substituční terapií, a to při léčbě pacientů přípravkem Galafold po dobu průměrně 2,4 roku (až 4,0 roky) a 2,9 roku (až 4,3 roku). Substrát onemocnění V klinické studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, se plazmatické hladiny lyso-Gb3 mírně zvýšily, ale přetrvávaly nízké u pacientů s předmětnými mutacemi léčenými přípravkem Galafold po dobu 30 měsíců trvání studie. Plazmatické hladiny lyso-Gb3 také zůstaly nízké u pacientů, kteří byli enzymovou substituční terapií nadále léčeni až po dobu 18 měsíců. V klinické studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií bylo v souvislosti s léčbou přípravkem Galafold u pacientů s předmětnými mutacemi prokázáno statisticky významné snížení plazmatických koncentrací lyso-Gb3 a inkluzí GL-3 v intersticiálních kapilárách ledvin. Ve srovnání s 36
VV-LAB-003877 - V1.0
placebem (+0,07 ± 0,13; +14 %) bylo u pacientů náhodně vybraných do skupiny léčené přípravkem Galafold ve fázi 1 zaznamenáno v 6. měsíci studie statisticky významné výraznější snížení (±SEM) průměrného ukládání GL-3 v intersticiálních kapilárách (-0,25 ± 0,10; -39 %) (p=0,008). U pacientů náhodně vybraných do skupiny léčené placebem ve fázi 1, kteří byli po 6 měsících převedeni na léčbu přípravkem Galafold (fáze 2), bylo ve 12. měsíci studie rovněž zaznamenáno statisticky významné snížení inkluzí GL-3 v intersticiálních kapilárách (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p=0,014). V průběhu 12měsíční léčby přípravkem Galafold bylo u mnoha typů renálních buněk (podocytů, mezangiálních buněk a glomerulárních endoteliálních buněk) pozorováno snížení hladin GL-3. Smíšené klinické výsledky V rámci klinické studie u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, ukázaly analýzy smíšených klinických výsledků, které zahrnovaly renální, kardiální a cerebrovaskulární příhody nebo úmrtí, že frekvence příhod zaznamenaná ve skupině léčené přípravkem Galafold byla 29 % v porovnání s 44 % ve skupině léčené enzymovou substituční terapií po dobu 18 měsíců. Frekvence příhod u pacientů léčených přípravkem Galafold po dobu 30 měsíců (32 %) byla podobná jako v 18měsíční fázi. Výsledky hlášené pacienty – stupnice hodnocení gastrointestinálních příznaků V klinické studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií analýzy stupnice hodnocení gastrointestinálních příznaků prokázaly, že ve srovnání s placebem byla léčba přípravkem Galafold od počátku do 6. měsíce studie asociována se statisticky významným (p < 0,05) zlepšením, pokud jde o průjem a reflux u pacientů, kteří na začátku studie vykazovali příznaky. V průběhu otevřené prodloužené fáze bylo v souvislosti s průjmem a zažívacími potížemi od počátku studie zaznamenáno statisticky významné (p < 0,05) zlepšení a v souvislosti se zácpou zlepšující se trend. Pediatrická populace Ve studii AT1001-020, jednoleté, otevřené, nekontrolované multicentrické studii fáze 3b byla hodnocena bezpečnost, farmakokinetika (FK), farmakodynamika (FD) a účinnost léčby migalastatem u 21 dospívajících pacientů s Fabryho nemocí (ve věku od 12 do < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 45 kg), kteří měli předmětné mutace genu kódujícího α-galaktosidázu A (GLA). Subjekty buď dosud nebyly léčeny enzymovou substituční terapií (ERT), nebo ukončily ERT nejméně 14 dnů před screeningem. Průměrný počet let od stanovení diagnózy Fabryho nemoci byl 9,6 (± 4,25) roku. Po 1 roce byly výsledky účinnosti u dospívajících se stejným režimem dávkování jako pro dospělé konzistentní, co se týče renálních, kardiálních a farmakodynamických výsledků i odpovědí v oblasti pacienty hlášených výsledků. Celková změna průměrné hodnoty (SD) oproti výchozímu stavu v eGFR byla -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m2 (n = 19). Celková změna průměrné hodnoty (SD) oproti výchozímu stavu pro LVMi byla -3,9 (13,5) g/m2 (n = 18). Hodnota LVMi poklesla u 10 subjektů a zvýšila se u 8 subjektů, ale po 12 měsících zůstala u všech subjektů v normálním rozmezí. Výchozí plazmatická hladina lyso-Gb 3 byla 12,00 ng/ml a celková změna průměrné hodnoty (SD) oproti výchozímu stavu v plazmatické hladině lysoGb3 byla 0,06 (32,9) (n = 19). U subjektů neléčených enzymovou substituční terapií bylo pozorováno snížení koncentrace lyso-Gb3 v plazmě oproti výchozímu stavu (medián -2,23 ng/ml, n = 9) a hladiny zůstaly relativně stabilní u subjektů léčených enzymovou substituční terapií (medián 0,54 ng/ml, n = 10). Ve výsledcích hlášených pacienty nebyly žádné výrazné změny. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Galafold u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě Fabryho nemoci (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
VV-LAB-003877 - V1.0
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Absolutní biologická dostupnost (AUC) jedné perorální dávky 150 mg migalastat-hydrochloridu nebo jedné dvouhodinové intravenózní infuze 150 mg migalastat-hydrochloridu činila přibližně 75 %. Po podání jedné perorální dávky 150 mg roztoku migalastat-hydrochloridu bylo maximální plazmatické koncentrace dosaženo přibližně za 3 hodiny. Plazmatická expozice migalastatu (AUC0-∞) a Cmax vykazovaly nárůst úměrný dávce při perorálních dávkách migalastat-hydrochloridu od 50 do 1 250 mg u dospělých. Podání migalastatu spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku, hodinu před jídlem s vysokým obsahem tuku nebo lehkým jídlem nebo hodinu po podání lehkého jídla vedlo ve srovnání se stavem nalačno k významnému snížení průměrné hodnoty celkové expozice migalastatu (AUC0-∞) o 37 až 42 % a snížení průměrné hodnoty maximální expozice migalastatu (Cmax) o 15 až 40 % (viz bod 4.2). Ve srovnání s užitím jedné dávky migalastatu s vodou vedlo jeho užití s kávou obsahující přibližně 190 mg kofeinu k výraznému snížení systémové expozice migalastatu (snížení průměrné hodnoty AUC 0-∞ o 55 % a snížení průměrné hodnoty Cmax o 60 %). Ve srovnání s vodou nemělo podání kofeinu vliv na rychlost absorpce (tmax) migalastatu. Při užití migalastatu s přírodními (sacharóza) nebo umělými (aspartam nebo acesulfam K) sladidly nebyl pozorován žádný účinek (viz body 4.2 a 4.5). Distribuce U zdravých dobrovolníků se objem distribuce (Vz/F) migalastatu po podání rostoucích jednotlivých perorálních dávek (25 až 675 mg migalastat-hydrochloridu) pohyboval v rozmezí od 77 do 133 l, z čehož vyplývá jeho rovnoměrná distribuce do tkání, která převyšuje hodnotu celkové tělesné tekutiny (42 litrů). Po podání [14C]-migalastat-hydrochloridu v koncentračním rozmezí mezi 1 a 100 M nebyla zjištěna žádná vazba na plazmatické bílkoviny. Biotransformace Na základě in vivo údajů je migalastat substrátem pro UGT, přičemž se jedná o vedlejší eliminační cestu. Migalastat není substrátem pro P-glykoprotein (P-gP) in vitro a považuje se za nepravděpodobné, že by migalastat podléhal lékovým interakcím s cytochromem P450s. Z farmakokinetické studie u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví se 150 mg [14C]-migalastat-hydrochloridu vyplynulo, že 99 % radioaktivně značené dávky pronikající do plazmy je složeno z nezměněného migalastatu (77 %) a 3 dehydrogenovaných O-glukuronid konjugovaných metabolitů, M1 až M3 (13 %). Přibližně 9 % celkové radioaktivity nebylo možné určit. Eliminace Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví se150 mg [14C]-migalastat-hydrochloridu bylo zjištěno, že přibližně 77 % radioaktivně značené dávky proniká do moči, 55 % této dávky se vyloučilo jako nezměněný migalastat a 5 % jako kombinované metabolity M1, M2 a M3. Přibližně 3 % celkové radioaktivity vzorku bylo ve formě neidentifikovaných složek. Přibližně 20 % celkové radioaktivně značené dávky se vyloučilo do stolice, přičemž nezměněná forma migalastatu byla jedinou zkoumanou složkou. V návaznosti na podání rostoucích jednotlivých perorálních dávek (25 až 675 mg migalastat-hydrochloridu) nebyly pozorovány žádné tendence s ohledem na clearance, CL/F. Při dávce 150 mg byla hodnota CL/F přibližně 11 až 14 l/hodinu. Při podání stejných dávek dosahoval průměrný poločas eliminace (t 1/2) přibližně 3 až 5 hodin.
VV-LAB-003877 - V1.0
Zvláštní populace Pacienti s poruchou funkce ledvin Přípravek Galafold nebyl zkoumán u pacientů s Fabryho nemocí a GFR nižší než 30 ml/min/1,73 m 2. Ve studii jedné dávky přípravku Galafold u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří netrpěli Fabryho nemocí, došlo ke zvýšení expozice o 4,3násobek u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m2). Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie. S ohledem na metabolismus a cesty exkrece se nepředpokládá, že snížená funkce jater ovlivňuje farmakokinetiku migalastatu. Starší pacienti (> 65 let) Klinické studie přípravku Galafold zahrnovaly nízký počet pacientů ve věku od 65 let. Vliv věku byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze plazmatické clearance migalastatu u zkoumané populace pacientů neléčených enzymovou substituční terapií. Rozdíl v clearance mezi pacienty s Fabryho nemocí ve věku ≥ 65 let a < 65 let byl 20 %, což nebylo považováno za klinicky významné. Pediatrická populace Farmakokinetika migalastatu byla charakterizována u 20 dospívajících subjektů (12 až < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 45 kg) s Fabryho nemocí, kterým bylo podáno stejné dávkování jako dospělým (123mg tobolka migalastatu jednou za dva dny) v otevřené klinické studii fáze 3b (AT1001-020). Posouzení bioekvivalence expozice bylo simulováno u dospívajících subjektů (12 až < 18 let) s tělesnou hmotností ≥ 45 kg, kterým byl podáván migalastat v dávce 123 mg jednou za dva dny, ve srovnání s dospělými, kterým bylo podáváno stejné dávkování. AUCtau odvozené z modelu bylo u dospívajících subjektů (12 až < 18 let) podobné expozicím u dospělých. Pohlaví Farmakokinetické vlastnosti migalastatu nevykazovaly významné rozdíly mezi pohlavími ve skupině zdravých dobrovolníků ani u pacientů s Fabryho nemocí. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Z neklinických údajů získaných na základě studií zkoumajících podání jedné a opakovaných dávek nevyplývá žádné zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou přechodné a plně reverzibilní neplodnosti zaznamenané u samců potkanů v souvislosti s léčbou migalastatem. Neplodnost asociovaná s léčbou migalastatem byla hlášena v souvislosti s klinicky relevantními expozicemi. Úplná reverzibilita byla zaznamenána 4 týdny po vysazení dávek. Podobné předklinické výsledky byly zaznamenány v souvislosti s léčbou jinými iminocukry. Ve studii embryo-fetální toxicity u králíků byly v souvislosti s dávkami asociovanými s mateřskou toxicitou pozorovány úmrtí embrya/plodu, pokles průměrné hmotnosti plodu, opožděná osifikace a mírně zvýšená incidence drobných kostních abnormalit. Ve 104týdenní studii kancerogenity byla u samců zaznamenána zvýšená incidence adenomů z buněk pankreatických ostrůvků u dávek 19krát vyšších než expozice (AUC) v souvislosti s klinicky účinnou dávkou. Jedná se o běžný spontánní nádor u samců potkanů, kteří jsou krmeni ad libitum. S ohledem na neexistenci podobných poznatků u samic, jakož i nálezů ve studiích genotoxicity nebo kancerogenity u myší s Tg.rasH2 a preneoplastických pankreatických nálezů u hlodavců nebo opic se tyto výsledky zaznamenané u samců potkanů nepovažují za související s léčbou a jejich význam pro člověka není znám.
VV-LAB-003877 - V1.0
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Obsah tobolky Předbobtnalý škrob (kukuřičný) Magnesium-stearát Obal tobolky Želatina Oxid titaničitý (E171) Indigokarmín (E132) Černý inkoust Šelak Černý oxid železitý Hydroxid draselný 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
4 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5
Druh obalu a obsah balení
PVC / PCTFE / PVC/Al blistr. Velikost balení: 14 tobolek. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublin D15 AKK1 Irsko Tel.: +353 (0) 1 588 0836 Fax: +353 (0) 1 588 6851 40
VV-LAB-003877 - V1.0
e-mail: info@amicusrx.co.uk 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/15/1082/001 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. května 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 11. února 2021
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.