Filsuvez

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Filsuvez gel

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden g gelu obsahuje 100 mg extraktu (ve formě suchého čištěného extraktu) z Betula pendula Roth, Betula pubescens Ehrh. a kříženců obou druhů, cortex (odpovídá 0,5–1,0 g březové kůry), včetně 84– 95 mg triterpenů vypočtených jako součet betulinu, kyseliny betulinové, erytrodiolu, lupeolu a kyseliny oleanolové. Extrakční rozpouštědlo: n-heptan Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Gel Bezbarvý až slabě nažloutlý, opalizující, nevodný gel.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba ran v částečné tloušťce kůže spojených s dystrofickou a junkční bulózní epidermolýzou (EB) u pacientů od 6 měsíců věku. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Gel je třeba aplikovat na povrch rány v tloušťce přibližně 1 mm a překrýt sterilním neadhezivním obvazem na ránu nebo nanést na obvaz tak, aby byl v přímém kontaktu s ránou. Gel se musí nanášet v dostatečném množství. Nesmí se vtírat. Gel je třeba nanášet opakovaně při každé výměně obvazu. Maximální celková plocha ošetřené rány v klinických studiích byla 5 300 cm2 s mediánem celkové plochy rány 735 cm2. Pokud po použití přípravku příznaky přetrvávají nebo se zhoršují nebo pokud dojde ke komplikaci v ráně, je třeba před pokračováním léčby pacientův stav podrobně klinicky zhodnotit a poté pravidelně přehodnocovat. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin nebo jater U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly s přípravkem Filsuvez provedeny žádné studie. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater se nepředpokládá žádná úprava dávky ani zvláštní opatření (viz bod 5.2). Starší pacienti Není nutná úprava dávkování. Pediatrická populace Dávkování u pediatrických pacientů (od 6 měsíců věku) je stejné jako u dospělých. Bezpečnost a účinnost přípravku Filsuvez u dětí mladších 6 měsíců nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Pouze kožní podání. Filsuvez se nanáší na očištěné rány. Tento léčivý přípravek není určen k oftalmologickému použití a nesmí být nanášen na sliznice. Jedna tuba je určena pouze k jednorázovému použití. Po použití je nutné tubu zlikvidovat. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku/léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita U pacientů léčených přípravkem Filsuvez se vyskytla hypersenzitivita (viz bod 4.8). Pokud se objeví známky a příznaky lokální nebo systémové hypersenzitivity, je třeba přípravek Filsuvez okamžitě vysadit a zahájit vhodnou léčbu. Infekce rány Gel je sterilní. Avšak infekce rány je významnou a závažnou komplikací, která se může během hojení rány vyskytnout. V případě infekce se doporučuje léčbu přerušit. Může být nutná další obvyklá léčba (viz bod 4.5). Po odeznění infekce je možné v léčbě pokračovat. Spinocelulární karcinom kůže a další kožní malignity U pacientů s dystrofickou EB (DEB) a junkční EB (JEB) může být zvýšené riziko vzniku spinocelulárního karcinomu kůže. Přestože dosud nebylo v souvislosti s přípravkem Filsuvez zaznamenáno zvýšené riziko kožních malignit, teoretické zvýšené riziko kožních malignit v souvislosti s používáním přípravku Filsuvez nelze vyloučit. V případě diagnózy spinocelulárního karcinomu kůže nebo jiných kožních malignit je třeba léčbu postižené oblasti přerušit. Použití u dominantní dystrofické EB (DDEB) a junkční EB (JEB) Množství klinických údajů o použití u pacientů s DDEB a JEB je omezené (viz bod 5.1). Je třeba pravidelně vyhodnocovat stav pacienta, aby bylo možné posoudit přínos pokračující léčby. Alergie na pyl břízy Přípravek Filsuvez je pro osoby alergické na pyl břízy bezpečný, protože v léčivém přípravku nejsou tyto alergeny přítomny. Náhodné zasažení očí V případě zasažení očí je třeba přípravek odstranit vyplachováním oka. 4.5.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vzhledem k tomu, že systémová expozice hlavní složce betulinu po kožní aplikaci je zanedbatelná, neočekává se žádná interakce se systémovou léčbou. Interakce s lokálními přípravky nebyly v klinických studiích zkoumány. Jiné lokální přípravky se nemají současně s přípravkem Filsuvez používat, ale mají se používat podle klinické potřeby postupně nebo střídavě.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku Filsuvez těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Systémová expozice přípravku Filsuvez je zanedbatelná, a proto se žádné účinky na těhotenství neočekávají. Přípravek Filsuvez lze v těhotenství podávat. Kojení Není známo, zda se extrakt z březové kůry/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Systémová expozice přípravku Filsuvez je u kojící matky zanedbatelná, a proto nejsou očekávány žádné účinky na kojeného novorozence/dítě. Přípravek Filsuvez lze v období kojení podávat, pokud není ošetřována oblast prsou. Fertilita U samců a samic potkanů, kterým byl podáván extrakt z březové kůry, nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na fertilitu. Systémová expozice je zanedbatelná, a proto se žádné účinky na fertilitu u lidí neočekávají. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Filsuvez nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly komplikace v ráně (u 11,6 % pacientů s EB a 2,9 % pacientů s jinými ranami v částečné tloušťce kůže (PTW)), reakce v místě aplikace (u 5,8 % pacientů s EB), infekce v ráně (u 4,0 % pacientů s EB), pruritus (u 3,1 % pacientů s EB a 1,3 % pacientů s jinými PTW), bolest kůže (u 2,5 % pacientů s jinými PTW) a hypersenzitivní reakce (u 1,3 % pacientů s EB). Mezi reakcemi hlášenými u pacientů s EB a u pacientů s jinými PTW nebyly žádné klinicky významné rozdíly. Tabulkový seznam nežádoucích účinků V následující tabulce jsou nežádoucí účinky uvedeny podle třídy orgánů systému MedDRA a preferovaného termínu. V každé kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥ 1/10), časté ≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V tabulce 1 jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třída orgánových Velmi časté systémů Infekce a infestace Poruchy imunitního systému Poruchy kůže Komplikace hojení a podkožní tkáně rány*

Časté

Méně časté

Infekce rány Hypersenzitivní reakce* Pruritus

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě aplikace (např. bolest v místě aplikace a pruritus v místě aplikace). Komplikace hojení rány*a

Dermatitidaa Pruritická vyrážkaa Purpuraa Bolesta

Poranění, otravy Sekrece z rány a procedurální komplikace * Viz Popis vybraných nežádoucích účinků. a Nežádoucí účinky pozorované ve studiích u pacientů s popáleninami stupně 2a nebo s kožními štěpy s dělenou tloušťkou. Popis vybraných nežádoucích účinků Hypersenzitivita Během klinických studií u pacientů s EB byly pozorovány časté případy reakcí podobné hypersenzitivitě. K těmto reakcím patří vyrážka, kopřivka a ekzém, které byly u 1,3 % pacientů mírné a u 0,4 % pacientů závažné. Konkrétní doporučení viz bod 4.4. Reakce v místě aplikace Mírné nebo středně závažné reakce v místě aplikace jsou běžné a zahrnují bolest v místě aplikace a svědění v místě aplikace. Komplikace hojení rány Ve studiích s pacienty s EB zahrnovaly komplikace hojení rány různé druhy lokálních komplikací, např. zvětšení rány, opětovné otevření rány, bolestivost rány nebo krvácení rány. Ve studiích u pacientů s popáleninami nebo s kožními štěpy s dělenou tloušťkou zahrnovaly komplikace hojení rány různé druhy lokálních komplikací, např. postprocedurální komplikace, nekrózu rány, sekreci z rány, zhoršené hojení nebo zánět rány. Pediatrická populace 70 % (n = 156) pacientů randomizovaných do pivotní studie (viz bod 5.1) bylo mladších 18 let s mediánem věku 12 let. 8 % (n = 17) pacientů bylo mladších 4 let a 2 pacienti byli mladší 1 roku. Nežádoucí účinky pozorované u celkové populace byly obdobné těm, které byly hlášeny u pediatrické populace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Předávkování přípravkem Filsuvez je nepravděpodobné. Při každodenním používání maximálního množství 69 g po dobu delší než 90 dnů nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Nebyly získány žádné údaje ohledně účinku náhodného požití přípravku Filsuvez. Další léčba má probíhat podle klinické indikace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu ran a vředů, jiná léčiva podporující tvorbu jizev; ATC kód: D03AX13. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Buněčné kultivační testy s lidskými primárními keratinocyty a fibroblasty a ex vivo studie s prasečí kůží prokazují, že extrakt, včetně hlavní složky betulinu, moduluje zánětlivé mediátory a je spojen s aktivací intracelulárních drah, o nichž je známo, že se podílejí na diferenciaci a migraci keratinocytů, hojení a uzavírání ran. Přesný mechanismus účinku přípravku Filsuvez při hojení ran není znám. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Filsuvez při léčbě ran s částečnou tloušťkou spojených s dědičnou EB byly hodnoceny v hlavní globální randomizované dvojitě zaslepené kontrolované studii fáze 3 u dospělých a dětí (studie BEB-13; EASE). Pacienti s DEB a JEB byli randomizováni v poměru 1:1 a dostávali přípravek Filsuvez (n = 109), nebo zaslepený kontrolní gel (obsahující čištěný slunečnicový olej, včelí vosk, žlutý a karnaubský vosk) (n = 114) a byli poučeni, aby si hodnocený přípravek aplikovali ve vrstvě přibližně 1 mm na všechny rány při každé výměně obvazu (každé 1 až 4 dny) po dobu 90 dnů. Při randomizaci byla zkoušejícím pro vyhodnocení primárního cílového parametru účinnosti vybrána jedna rána jako cílová. Cílová rána byla definována jako rána s částečnou tloušťkou o povrchové ploše 10–50 cm2, přítomná 21 dnů až 9 měsíců před vstupními vyšetřeními. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s prvním úplným uzavřením cílové rány do 45. dne během 90denní dvojitě zaslepené fáze studie. Po skončení dvojitě zaslepené fáze přešli pacienti do 24měsíční otevřené fáze studie, během níž byly přípravkem Filsuvez ošetřovány všechny rány. Medián věku u 223 randomizovaných pacientů byl 12 let (rozmezí: 6 měsíců až 81 let), 70 % jich bylo mladších 18 let a 8 % pacientů bylo mladších 4 let. 60 % randomizovaných pacientů byli muži. Z těchto 223 pacientů mělo 195 DEB, z toho 175 pacientů mělo recidivující DEB (RDEB) a 20 dominantní DEB (DDEB), celkem 26 pacientů mělo JEB. Ve dvojitě zaslepené fázi si většina pacientů hodnocený přípravek aplikovala na všechny rány buď denně, nebo jednou za dva dny (70 až 78 %). U černošských a asijských pacientů jsou k dispozici jen omezené údaje. Výsledky, včetně primárního cílového parametru, jsou uvedeny v tabulce 2.

6. Tabulka 2: Výsledky účinnosti (studie BEB-13; 90denní dvojitě zaslepená fáze, kompletní analytický soubor)

Parametr účinnosti Filsuvez Kontrolní gel Hodnota p n = 109 n = 114 Podíl pacientů s prvním úplným uzavřením cílové rány do 45 dnů 41,3 % 28,9 % 0,013 Podle podtypu EB RDEB (n = 175) 44,0 % 26,2 % 0,008 DDEB (n = 20) 50,0 % 50,0 % 0,844 JEB (n = 26) 18,2 % 26,7 % 0,522 Podíl pacientů s prvním úplným uzavřením cílové rány do 90 dnů* 50,5 % 43,9 % 0,296 * Klíčový sekundární cílový parametr Medián denního rozmezí expozice pro všechny pacienty ve dvojitě zaslepené i otevřené fázi společně je uveden v tabulce 3. Medián délky léčby přípravkem Filsuvez u všech pacientů ve dvojitě zaslepené i otevřené fázi je 733 dnů s maximem 931 dnů. Tabulka 3: Medián denního a kumulativního rozmezí expozice a počtu tub použitých měsíčně ve dvojitě zaslepené i otevřené fázi společně – všichni pacienti a pacienti podle věkové kategorie. Všichni 0 let až 4 roky až 12 až ≥ 18 let pacienti < 4 roky < 12 let < 18 let Medián denního 10 15 10 10 9 rozmezí expozice (počet gramů za den) Medián 6 117 8 240 7 660 5 769 3 467 kumulativního rozmezí expozice (v gramech)

Medián počtu tub použitých měsíčně 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Systémová expozice hlavní složce betulinu byla hodnocena na začátku studie BEB-13 a pravidelně v jejím průběhu bioanalytickou metodou suché krevní kapky. Koncentrace betulinu v žilní krvi byla u velké většiny subjektů pod hranicí kvantifikace (10 ng/ml). U menšiny subjektů byly pozorovány měřitelné koncentrace betulinu v žilní krvi, což naznačuje, že dochází k minimální absorpci lokálně podávaného betulinu. Tyto koncentrace ve venózní krvi, nepřesahující 207 ng/ml, byly podobné koncentracím, pozorovaným při požití potravin obsahujících betulin. Distribuce Vazba betulinu na plazmatické proteiny je > 99,9 %. Metabolismus Metabolismus betulinu in vitro byl hodnocen v suspenzi lidských hepatocytů, v níž bylo 99 % betulinu zcela metabolizováno během pěti hodin. Nejhojněji se vyskytující metabolit in vitro vznikal oxidací, methylací a sulfatací. Další tři metabolity vznikly sulfatací nebo glukuronidací. Předpokládá se, že v celkovém jaterním metabolismu betulinu hrají převážnou roli jiné než CYP enzymatické cesty (75 %), zatímco cesty zprostředkované CYP (25 %) jsou řízeny především izoenzymem CYP3A4/5.

7. Betulin vykazoval přímou inhibici CYP2C8 (testovaný substrát amodiakin) a CYP3A (testované

substráty testosteron a midazolam) s hodnotami IC50 0,60 µM (266 ng/ml), 0,17 µM (75 ng/ml) a 0,62 µM (275 ng/ml) v lidském hepatocytu. Kromě toho betulin způsoboval velmi mírnou (2,7násobnou) indukci mRNA CYP3A4. Nicméně vzhledem k zanedbatelné systémové expozici se neočekává žádná interakce se systémovou léčbou. Eliminace Nebyly provedeny žádné studie eliminace in vivo. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, reprodukční a vývojové toxicity a fototoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Po 4týdenní lokální léčbě přípravkem Filsuvez gel bylo u miniprasat pozorováno několik reakcí v místě podání, včetně zánětlivých účinků, lymfo-histiocytární infiltrace zánětlivých buněk a hyperplazie epitelu. Po 9měsíční kožní léčbě byla u miniprasat pozorována epidermální hyperplazie, ortokeratotická hyperkeratóza, dermální lymfocytární a/nebo neutrofilní infiltrace a u některých zvířat pustuly ve stratum corneum. Studie genotoxicity in vitro byly negativní. Další studie genotoxixity nebo karcinogenity nebyly provedeny. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Čištěný slunečnicový olej 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. Po otevření musí být přípravek okamžitě použit a po použití zlikvidován. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Bílá vytlačovací hliníková tuba, uvnitř potažená epoxido-fenolickým nátěrem, s těsnicí hmotou v ohybu. Tuba je uzavřena hliníkovou membránou garantující neporušenost obalu, a je opatřena bílým polypropylenovým šroubovacím uzávěrem. Tuba je balena do krabičky. Velikosti balení: 1, 10 a 30 tub s 23,4 g gelu Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Filsuvez gel, tuba 23,4 g EU/1/22/1652/002 EU/1/22/1652/004 EU/1/22/1652/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. června 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.